HU224913B1 - Tiofén-klórmetilezés és a kapott vegyület továbbalakítása - Google Patents
Tiofén-klórmetilezés és a kapott vegyület továbbalakítása Download PDFInfo
- Publication number
- HU224913B1 HU224913B1 HU0400076A HUP0400076A HU224913B1 HU 224913 B1 HU224913 B1 HU 224913B1 HU 0400076 A HU0400076 A HU 0400076A HU P0400076 A HUP0400076 A HU P0400076A HU 224913 B1 HU224913 B1 HU 224913B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrochloric acid
- thiophene
- process according
- Prior art date
Links
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title claims abstract description 26
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CS1 CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 7
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- KKWWFYAKOFXBEY-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC=1C=CSC=1 KKWWFYAKOFXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OJBWNBCXVFAMEX-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=C(CCl)S1 OJBWNBCXVFAMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC=1C=CSC=1 GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOIVULVUCVIERM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-1-thiophen-2-ylethyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1C(CCl)C1=CC=CS1 JOIVULVUCVIERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GLUICOUMQHTMTJ-UHFFFAOYSA-N [5-(chloromethyl)thiophen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(CCl)S1 GLUICOUMQHTMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003107 drug analog Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 1
- WZMPOCLULGAHJR-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ol Chemical compound OC1=CC=CS1 WZMPOCLULGAHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERSKCAGZCXYMC-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ol Chemical compound OC=1C=CSC=1 HERSKCAGZCXYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Klórmetilezési eljárás
Jelen találmány tárgyát az (I) képletű
IL^JL-CH2- Cl (i)
2-klór-metil-tiofén és belőle a (II) képletű — CH 2 - c ΞΞ N (II)
2-tienil-acetonitril előállítására szolgáló, tiofénből kiinduló új eljárás képezi.
Az (I), illetve (II) képletű vegyületek értékes gyógyszeripari intermedierek. Például a belőlük előállított (III) képletű
Itgl— CH 2 CH 2 NH 2 (iii)
2-tienil-etil-amin számos gyógyszerhatóanyag-szintézis kiindulási vegyülete.
Az (I) képletű vegyület régóta ismert [Berichte, 19 s. 636 (1886)]. Légköri nyomáson 175 °C-on forró, olajos, színtelen folyadék. Erősen izgatja a bőrt és a nyálkahártyákat. Bomlékony vegyület, hajlamos a robbanásszerű bomlásra és polimerizálódásra.
Az (I) képletű vegyület sósavval és formaldehiddel történő klórmetilezéssel előállítható tiofénből, azonban jelentős mennyiségű nehezen elválasztható melléktermék keletkezik a reakcióban [J. Amer. Chem. Soc. 64 (3) p 477 (1942)], a reakció hozama gyenge [Org. Synth. Coll. 3 p 197(1955)].
A klórmetilezés hozamának és az így nyert (I) képletű vegyület tisztaságának növelésére több próbálkozás is történt.
A 2527680 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint tömény vizes sósavoldatot és vizes formaldehidoldatot elegyítettek hidegen, telítették sósavgázzal, majd ezt adták fokozatosan a tiofénhez -10 °C-on úgy, hogy a hőmérsékletet a reakcióelegyben nem engedték +1 °C-nál feljebb emelkedni. A reakcióelegyet, mely víz hozzáadása után kétfázisú lett, szétválasztották, a szerves fázisból és frakcionált desztillációval nyerték ki az (I) képletű vegyületet 61,8% hozammal. Jelentős 20-28% mennyiségű melléktermék keletkezett, mely elsősorban bisz-2-klór-metil-tiofénből állt, ezzel volt szennyezett a nyert (I) képletű célvegyület is.
A 4501903 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint tiofén, formaldehid és tömény sósav elegyéhez (-5 °C)-(-10 °C) között erős keverés mellett száraz sósavgázt vezettek 1 mól tiofénre számított meghatározott nagyságú 0,3 mól/óra-1,5 mól/óra sebességgel. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígították, állni hagyták (-10 °C)-(-5 °C) között, majd a szétváló fázisok közül a szerves fázis 60-75% (I) képletű vegyületet tartalmazott. Az (I) képletű vegyület tiofénre számított hozama 65-75% között ingadozott.
A kapott (I) képletű vegyület a következő szennyezéseket tartalmazta: 2,5-diklór-metil-tiofén, klór-metilbisztienil-metán, bisztienil-metán, tiofén és polimerek.
A fenti szennyezők, valamint a 2-klór-metil-5hidroxi-metil-tiofén, a (IV) képletű
3-klór-metil-tiofén, illetve 2-tienil-metanol jelen vannak a technika állásából ismert bármely klórmetilezési eljárással előállított (I) képletű vegyületben.
A felsorolt szennyezők az (I) képletű vegyület izolálás nélküli továbbalakítását a (II) képletű vegyületté megnehezítik, mivel jelentős kátrányosodást okoznak, másrészt a 3-nitrilszármazék nehezen elválasztható, nagyon hasonló forrpontú szennyezés.
Továbbá a (IV) képletű vegyület a különböző gyógyszerhatóanyag-analógokká alakul, és ennek elválasztása a szintézisek során, illetve a racém gyógyszerhatóanyag rezolválása során, a sóképzéskor, illetve a végtermék tisztítása folyamán rendkívül nehézkes. Ezért a (IV) képletű 3-klór-metil-tiofén, illetve nitril- és aminszármazéka már a korai gyógyszerhatóanyag-intermedierekben (I, II, III képletű vegyületek) sem lehet 0,3 tömegszázaléknál nagyobb mennyiségben jelen.
Az (I) képletű vegyület izolálása és vákuumdesztillációval való tisztítása a vegyület fenti tulajdonságai miatt kockázatos és nem elég hatékony.
A fentiek ismeretében célul tűztük ki, hogy olyan eljárást találjunk, ami jóval tisztább, 0,3 tömeg%-nál kevesebb (IV) képletű 3-klór-metil-tiofént tartalmazó (I) képletű vegyületet eredményez, az (I) képletű vegyület izolálását elkerülhetővé teszi, és biztosítja a kátránymentes (II) képletű vegyület előállítását.
Továbbá cél volt olyan eljárás létrehozása, mellyel az erős kevertetést, kétfázisú rendszer létrejöttét, az emulzióképződést elkerüljük az eljárás folyamán, valamint annak elkerülése is célunk volt, hogy a sósavgáz bevezetésének sebességétől függően a reakció hozama ingadozzon.
További cél volt, hogy az új eljárás hozama javuljon az ismert eljárásokhoz képest, és méretnövelhető legyen a termék minőségének romlása nélkül.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha ketocsoportot tartalmazó vegyület jelenlétében végezzük a tiofén klórmetilezését, akkor lényegesen tisztább (I) képletű vegyületet nyerünk, aminek (IV) képletű 3-klór-metil-tiofén-tartalma jóval alatta marad a 0,3 tömeg%-os határnak, mely adott esetben izolálás nélkül a ketocsoportot tartalmazó vegyület jelenlétében zavaró kátrányképződés nélkül a (II) képletű vegyületté alakítható. A találmány szerinti eljárás hozama és technológiai jellemzői is a kitűzött célnak megfelelőek.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy a tiofént ketocsoportot tartalmazó egy vagy több vegyület jelenlétében klórmetilezzük.
HU 224 913 Β1
Ketocsoportot tartalmazó vegyületként előnyösen olyan vegyületeket alkalmazhatunk, melyek olvadáspontja -15 °C alatti és forráspontja 250 °C alatti. Ilyen vegyületek például a dimetil-keton, dietil-keton, dipropil-keton, metil-etil-keton, metil-propil-keton, metil-izopropil-keton, metil-butil-keton, metil-izobutil-keton, metilterc-butil-keton, metil-pentil-keton és a metil-hexil-keton.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott klórmetilező reagensek előnyösen a tömény vizes sósav, a sósavgáz és a formaldehid vagy polimerizátuma, például a paraformaldehid.
A klórmetilezés többféleképpen kivitelezhető a találmány szerint, például a tiofént elegyítjük a ketocsoportot tartalmazó vegyülettel, és ezt az elegyet adagoljuk vizes tömény sósavoldat és paraformaldehid keverékéhez, majd sósavgázt vezetünk a reakcióelegybe. De eljárhatunk úgy is, hogy a ketocsoportot tartalmazó vegyület és a tiofén elegyét sósavgázzal telítjük, és ehhez adjuk a formaldehid- és sósavoldat elegyet. Ez az eljárásváltozat nagy volumenű gyártásnál különösen előnyös.
A klórmetilezési reakciót -15 °C és +20 °C között előnyös lefolytatni, a 0 °C és +10 °C közötti hőmérséklet-tartomány a legelőnyösebb.
A reagensek és a tiofén mólaránya a klórmetilezésben szokásosan alkalmazott arányoknak felel meg, előnyös a következő mólarány: tiofén:vizes sósavoldat:sósavgáz:paraformaldehid=1,0:(1,0-1,3):(0,75-1,0):1,0.
A tiofén és a ketocsoportot tartalmazó vegyület térfogataránya széles tartományban változhat, előnyös az 1 térfogategység tiofénre jutó 1-3 térfogategység ketocsoportot tartalmazó vegyület, a 2,0-2,6 térfogategység ketocsoportot tartalmazó vegyület pedig a legelőnyösebb térfogatarány.
Egyes ketonok alkalmazásakor előnyös a vizes sósavoldatban szervetlen sókat oldani a reakcióelegy könnyebb megbontása érdekében.
A reakcióelegyből az (I) képletű vegyület önmagában ismert módszerekkel elkülöníthető, vagy izolálás nélkül, előnyösen a reakcióelegy pH-jának semlegesre állítása után a szerves kémiából ismert módszerekkel a (II) képletű vegyületté alakítható, előnyös módszer az alkálifém-cianidokkal, például nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal történő reagáltatás, adott esetben fázistranszfer katalizátor (például tetrabutil-ammónium-halogenidek) jelenlétében.
A (II) képletű vegyületet a reakcióelegyből önmagában ismert módszerekkel nyerhetjük ki.
A (II) képletű vegyület a technika állásából ismert módszerekkel alakítható a (lll) képletű aminná, illetve különböző gyógyszerhatóanyagokká.
A találmány további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk.
Példák
1. példa g (1 mól) tiofén, 168 g metil-izobutil-keton, 100 g (1,0 mól) 37%-os vizes sósav és 30 g (1,0 mól) paraformaldehid (gyártó: Degussa; monomer egységek száma: 4-98) szuszpenziójába 0 °C-5 °C között 6 óra alatt 36,5 g (1 mól) sósavgázt vezettek. A gázbevezetés befejezése után 1 órát keverték 0 °C-5 °C közötti hőmérsékleten az elegyet. Ezután a reakcióelegyet 90 g vízzel meghígították, a szerves fázist 50 g 20 tömeg%-os kálium-karbonáttal semlegesre mosták. A reakcióelegy összetétele gázkromatográfiásán meghatározva terület%-ban: tiofén 30,3, 2-klór-metil-tiofén 61, 3-klór-metil-tiofén 0,2, 2,5-diklór-metil-tiofén 1,1, bisztienil-metán 6,7, klór-metil-bisztienil-metán 0,2. Vákuumban a metil-izobutil-ketont és az el nem reagált tiofént (25 g) ledesztillálták. A kapott (I) képletű nyers 2-klór-metil-tiofén mennyisége 75 g (81%).
2. példa g (1 mól) tiofén és 168 g metil-izobutil-keton (térfogatarányuk=1:2,5) elegyében 0 °C és 15 °C között 27,3 g (0,75 mól) sósavgázt nyelettek el. 130 g (1,25 mól) 37%-os vizes sósavoldatban 30 g (1 mól) paraformaldehidet (gyártó: Degussa; monomer egységek száma: 4-98) oldottak fel 60 °C-on, majd az oldatot 20-25 °C-ra hűtötték, és 4-6 óra alatt a tiofénes elegyhez adagolták a reakcióelegyet 0 °C-(+5) °C közötti hőmérsékleten tartva. Az adagolás befejezése után 90 g vízzel hígították az elegyet, a szerves fázist elválasztották és 50 g 20%-os kálium-karbonát-oldattal mosták. Az el nem reagált tiofént (24 g) és a metil-izobutil-ketont vákuumban ledesztillálták, 74,1 g (80%) 2klór-metil-tiofént kaptak, melynek minősége megegyezett az 1. példában kapott termékével.
3. példa
Mindenben az 1. példa szerint jártak el, de metil-izobutil-keton helyett 168 g acetont alkalmaztak, és a reakcióelegy megbontásához 90 g 30 tömeg%-os kalcium-klorid-oldatot használtak az aceton oldhatósága miatt. 74,6 g (80,5%) 2-klór-metil-tiofént kaptak, melynek minősége az 1. példában kapott termékével megegyezett.
4. példa
Mindenben a 3. példa szerint jártak el, de aceton helyett 168 g metil-etil-ketont alkalmaztak. 74,3 g (80,2%) 2-klór-metil-tiofént kaptak, melynek minősége az 1. példában kapott termékével megegyezett.
5. példa
Az 1. példa szerint jártak el mindenben, azzal az eltéréssel, hogy a 100 g 37%-os vizes sósavoldatban 30 g kalcium-kloridot oldottak fel. Ekkor a 90 g víz hozzáadására nem volt szükség, hanem azonnal a semlegesre mosást végezték el. 74,1 g (80%) 2-klór-metil-tiofént kaptak, melynek minősége megegyezett az 1. példában kapott termékével.
6. példa
A (II) képletű 2-tienil-acetonitril előállítása az (I) képletű 2-klór-metil-tiofén izolálása nélkül.
Az 1. példa szerint eljárva kapott, 20 tömeg%-os kálium-karbonáttal semlegesre mosott és metil-izobu3
HU 224 913 Β1 til-ketontól és a reagálatlan tioféntől elválasztott nyers 2-klór-metil-tiofént 60 °C-on 150 g vízben oldott 49 g (1 mól) nátrium-cianidhoz és 4 g tetrabutil-ammónium-bromidhoz adták. Az elegyet 70 °C-on 4 órát keverték, majd 160 g vizet adtak hozzá, utána 40 °C-on a vizes és a szerves fázist elválasztották. A felső szerves fázist 2-szer 50 g vízzel mosták, majd a keton-tiofén elegyet desztillációval eltávolították.
így egyszer desztillált 2-tienil-acetonitrilt kaptak 64 g (68%) mennyiségben, melynek gázkromatográfiásán meghatározva az összetétele terület%-ban a következő volt:
| 2-tienil-acetonitril | 87,7 |
| 3-tienil-acetonitril | 0,2 |
| 2-tienil-alkohol | 3,7 |
| 3-tienil-alkohol | 0,2 |
| metil-izobutil-keton | 0,4 |
| bisztienil-metán | 1,8 |
| A fenti nyerstermékből vákuumfrakcionálással |
99,5% 2-tienil-acetonitrilt tartalmazó terméket kaptak, melynek 3-tienil-acetonitril-tartalma 0,1% volt.
Claims (4)
1. Eljárás (I) képletű 2-klór-metil-tiofén
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klórmetilezést vizes tömény sósavoldattal, sósavgázzal és paraformaldehiddel végezzük.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a száraz sósavgázt a reakcióelegybe vezetjük, vagy a ketocsoportot tartalmazó vegyületben előzetesen elnyeletve alkalmazzuk.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tiofén, vizes sósavoldat, sósavgáz és paraformaldehid mólaránya 1,0:(1,0-1,3):(0,75-1,0):1,0.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 térfogategység tiofénre számított 1-3, legelőnyösebben 2,0-2,6 térfogategység ketocsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott vizes sósavoldatban valamely szervetlen sót, előnyösen kalcium-kloridot oldunk.
10. Eljárás (II) képletű 2-ciano-metil-tiofén előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással kapott (I) képletű 2-klór-metil-tiofént
ILJ— CH o - Cl (I)
S 2 továbbalakítjuk a (II) képletű 2-ciano-metil-tiofénné.
előállítására tiofén klórmetilezésével, azzal jellemezve, hogy a klórmetilezést ketocsoportot tartalmazó egy vagy több vegyület jelenlétében végezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klórmetilezést dialkil-keton típusú oldószerben végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klórmetilezést acetonban vagy metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klórmetilezést (-15 °C)-(+20 °C) között végezzük.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keletkezett (I) képletű vegyületet izolálás nélkül alakítjuk a (II) képletű vegyületté.
12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott (I) képletű vegyületet vizes alkálifém-cianiddal, adott esetben fázistranszfer katalizátor jelenlétében alakítjuk a (II) képletű vegyületté.
13. Az 1. igénypont szerint előállított (I) képletű vegyület alkalmazása különböző gyógyszerhatóanyagok szintézisében.
14. A 10. igénypont szerint előállított (II) képletű vegyület alkalmazása különböző gyógyszerhatóanyagok szintézisében.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HU2002/000042 WO2002094806A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-05-16 | Chloromethylation of thiophene |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0400076A2 HUP0400076A2 (hu) | 2004-05-28 |
| HUP0400076A3 HUP0400076A3 (en) | 2005-01-28 |
| HU224913B1 true HU224913B1 (hu) | 2006-04-28 |
Family
ID=32321177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0400076A HU224913B1 (hu) | 2002-05-16 | 2002-05-16 | Tiofén-klórmetilezés és a kapott vegyület továbbalakítása |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU224913B1 (hu) |
-
2002
- 2002-05-16 HU HU0400076A patent/HU224913B1/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0400076A2 (hu) | 2004-05-28 |
| HUP0400076A3 (en) | 2005-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2172464B1 (en) | A method for the preparation of the hydrochloride salt from the duloxetine base | |
| HU186374B (en) | Process for producing alkyl-substituted hydrocarbon derivatives | |
| HU224913B1 (hu) | Tiofén-klórmetilezés és a kapott vegyület továbbalakítása | |
| JP4467890B2 (ja) | チオフェンのクロロメチル化 | |
| US4997957A (en) | Process for the production of thiotetronic acid | |
| SU795457A3 (ru) | Способ получени цианистого бензоила | |
| JPH0617351B2 (ja) | Ｎ−（α−アルコキシエチル）−カルボン酸アミドの製造方法 | |
| JPS6133829B2 (hu) | ||
| KR100625649B1 (ko) | β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법 | |
| JPH06199747A (ja) | Ｌ−アラニノールの製造方法 | |
| JP4162891B2 (ja) | テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法 | |
| JPH09132554A (ja) | ４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンの製造方法 | |
| KR900003281B1 (ko) | 2-티오펜 아세트산 유도체의 제조방법 | |
| JP2020533365A (ja) | 医薬の製造に有用な新規化合物 | |
| US20030149278A1 (en) | Method for preparing (+)-biotine | |
| KR100647890B1 (ko) | 세린 알킬에스터 유도체의 제조방법 | |
| KR101106517B1 (ko) | 피페리딘-4-온 유도체의 제조 방법 | |
| HU187762B (en) | Process for preparing of derivatives of beta-pyrones | |
| JPS58162585A (ja) | α−アシルラクトン類の製造方法 | |
| HU225265B1 (en) | Process for producing secondary-alkoxy-1-alkene derivatives | |
| HU202240B (en) | Process for producing optically active carbacycline intermediates | |
| JP2000212125A (ja) | 含フッ素カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JPH0696567B2 (ja) | ４−アルコキシ−２−ブテニルラクトンの製造方法 | |
| KR20050062944A (ko) | 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법 | |
| JPS6137779A (ja) | ５，６‐ジヒドロ‐２ｈ‐チオピラン‐３‐カルボキシアルデヒドの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |