DK143131B - Fremgangsmaade til fremstilling af morfolinderivater - Google Patents

Description

143131

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af morfolinderivater, som har værdifulde terapeutiske egenskaber, fortrinsvis centralnervedepres-serende og thymoleptiske egenskaber.

5 I engelsk patent nr. 1.138.405 er beskrevet morfolinderivater med formlen 1

R

A 3

XOCH^'^r N-R

V

i2 1 2 hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, betyder hy- 3 drogen eller alkylradikaler, R er hydrogen eller et alkyl-, 10 alkenyl- eller cykloalkylradikal, og X er et arylradikal, der eventuelt kan være substitueret, og syreadditionssalt deraf.

Disse forbindelser siges at have de ovennævnte værdifulde terapeutiske egenskaber, og der beskrives følgende fremgangsmåder til deres fremstilling, 15 (1) reduktion af en forbindelse af formlen R1 XOCH2Y^\n.r3 0^.00 R2 ved hjælp af et komplekst metalhydrid, f.eks. lithiumalumini= umhydrid, og 3 (2) i det tilfælde, hvor R er hydrogen, fjernelse af a~aryl= 20 alkylradikalet fra en forbindelse af formlen R1 ΧΟΟΗ2η^\_κ4

V

4 2 143131 hvor R er et α-arylalkylradikal, enten (a) ved katalytisk hydrogenolyse, eller (b) ved at omsætte udgangsmaterialet med et alkylchlorformiat og derefter hydrolysere det fremkomne alkoxycarbonylderivat.

5 En af fremgangsmåderne lider af den ulempe, at den indebærer brug af et komplekst metalhydrid , f.eks. lithiumaluminiumhy= drid, hvilket hydrid er farligt på grund af brandfare og/eller eksplosionsfare, især når det anvendes i stor målestok egnet til industriel fremstilling.

10 Det har nu vist sig, at de nævnte morfolinderivater bekvemt kan fås ved en hidtil ukendt kemis.k proces af let tilgængelige udgangsmaterialer under betingelser, som ikke er farlige på grund af brandfare eller eksplosionsfare, når de anvendes i stor målestok.

15 Ifølge opfindelsen angives en fremgangsmåde til fremstilling af morfolinderivater med den almene formel X°CH2-

O

hvor X er et usubstitueret phenyl-, napthyl-, indanyl- eller tetrahy= dronapthylradikal eller et phenylradikal, som bærer en eller 20 to substituenter valgt blandt halogenatomer og alkyl-, alk= oxy- og alkylthioradikaler, hver med op til 10 carbonatomer, og phenyl og phenoxyradikaler og phenylalkoxyradikaler med op til 10 carbonatomer, eller syreadditionssaltene deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at enfbrbindel- 25 se af formlen

XOCH2CH-CH2 II

3 1 A3 13 1 hvor X har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse af formlen

h2nch2ch2z III

hvor Z er et halogenatom eller et sulfonyloxyradikal med form-5 len -0S020R, hvor R er hydrogen eller et lavere alkylradikal, eller et syreadditionssalt deraf, i nærværelse af et alkalieller jordalkalimetalhydroxid, hvorefter, hvis morfolinderi-vatet ønskes i form af et syreadditionssalt, dette omsættes med en syre.

10 Som nævnt er X et usubstitueret phenyl- eller naphthylradikal eller et phenylradikal, der er substitueret med en eller to substituenter valgt blandt halogenatomer, f.eks. fluor-, chlor-og bromatomer, og alkyl-, alkoxy- og alkylthioradikaler, hver med op til 10 carbonatomer, f.eks. methyl-, ethyl-, isopro= 15 pyI"/ n-butyl-, t-butyl-, t-amyl-, methoxy-, ethoxy-, n-pro= poxy-, isopropoxy-, n-butoxy-, isobutoxy-, n-heptyloxy og methylthioradikaler, eller phenyl- eller phenoxyradikaler eller phenylalkoxyradikaler, med op til 10 carbonatomer, f.eks. et benzyloxyradikal, eller et indanylradikal, f.eks. et 4-in= 20 danyl- eller 5-indanylradikal, eller et tetrahydronaphthylradi= kal, f.eks. et 5,6,7,8-tetrahydro-l-naphtyl- eller 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylradikal.

Egnede syreadditionssalte af morfolinderivaterne, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er f.eks.

25 syreadditionssalte af uorganiske eller organiske syrer, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, phosphater, sul= fater, oxalater, lactater, tartrater, acetater, glukonater, salicylater, citrater, askorbater, benzoater, Ø-naphthoater, adipater eller 1,1-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoater), el-30 ler syreadditionssalte afledt af sure syntetiske harpikser, f.eks. sulfonerede polystyrolharpikser, f.eks. "Zeo-Karb" 225 ("Zeo-Karb" er et varemærke).

4 143131

En egnet værdi for Z er f.eks. et chlor- eller bromatom eller et sulfonyloxyradikal med formlen -OSC^OR, hvor R er hydrogen eller et methyl- eller ethylradikal.

Et egnet syreadditionssalt af udgangsmaterialet af formlen 5 III er et salt med en mineralsyre, f.eks. et hydrochlorid, hydrobromid eller sulfat.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres i et fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks. vand, eller en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol 10 eller ethylenglykol, eller en ether, f.eks. diethylether, te= trahydrofuran eller dioxan, eller en aromatisk kulbrinte, f. eks. benzol eller toluol, eller en blanding af ethvert af de ovennævnte opløsningsmidler, f.eks. vandig ethanol, vandig methanol, vandig dioxan eller tofasesystemet vand-toluol.

15 Den kan udføres ved omgivelsernes temperatur eller ved en forhøjet temperatur, f.eks. ved en temperatur op til kogepunktet af opløsningsmidlet eller fortyndingsmidlet, f.eks. ved en temperatur mellem 0 og 100°C, f.eks. mellem 40 og 60°C. Som et alkalimetalhydroxid eller jordalkalimetalhydroxid til brug 20 ved fremgangsmåden, kan f.eks. nævnes hydroxidet af natrium, kalium eller barium.

Foretrukne betingelser for udførelse af fremgangsmåden er ifølge opfindelsen, at en blanding bestående af et ækvivalent af et epoxid af formlen II, og mellem 3 og 20 ækvivalenter 25 af en forbindelse af formlen III, og ca. samme antal ækvivalenter af et alkali- eller jordalkalimetalhydroxid som ækvivalenter af forbindelsen af formlen III, i et vandigt fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel holdes ved en temperatur mellem 40 og 50°C i mindst 30 minutter, og derefter 30 mindst 10 ækvivalenter af nævnte base tilsættes, og blandingen holdes ved en temperatur mellem 40 og 55°C i mellem henholdsvis 72 og 12 timer.

Særligt foretrukne forbindelser, der kan fremstilles ved frem- 143131 5 gangsmåden ifølge opfindelsen, er 2-(o-ethoxyphenoxymethyl) morfolin, der har thymoleptisk virkning, og 2-(m-methoxyphe= noxymethyl)morfolin, der har centralnervedepresserende virkning.

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere af føl gende eksempler.

Eksempel 1.

En blanding af 19,4 g rå (83%) 1,2-epoxy-3-(o-ethoxyphenoxy) propan, 70,5 g 2-aminoethylhydrogensulfat, 40,0 g natriumhy= 10 droxid, 400 ml ethanol og 200 ml vand omrøres ved 60°C i 18 timer og inddampes så til tørhed. Remanensen opløses i 200 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 150 ml diethyl= ether hver gang. De forenede ekstrakter tørres over magnium= sulfat og inddampes til tørhed. Det rå produkt (21,5 g) op-15 løses i 20 ml isopropanol, der tilsættes 10,5 ml koncentreret vandig saltsyre og 75 ml ethylacetat, og blandingen afkøles. Blandingen filtreres, og derved fås som fast produkt 2-(o-e= thoxyphenoxymethyl)morfolin hydrochlorid, smeltepunkt 179-182° C (8,6 g, 38% udbytte beregnet på samlet mængde anvendt epo= 20 xid).

Eksempel 2.

En blanding af 10 g rå (83%) 1,2-epoxy-3-(o-ethoxyphenoxy) propan, 23,2 g 2-chlorethylamin hydrochlorid, 20 g natrium= hydroxid, 200 ml ethanol og 100 ml vand holdes ved 60- 65°C 25 i 24 timer. Reaktionsblandingen syrnes med koncentreret van dig saltsyre, ethanolen fjernes ved destillation, og den tilbageblevne vandige opløsning ekstraheres med 100 ml ethylace= tat, idet ekstrakten kasseres. Det vandige lag gøres basisk med vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres to gange 30 med ether (200 ml hver gang). De forenende ekstrakter tørres 6 143131 med vandfri magniumsulfat og inddampes så til tørhed. Derved fås en rå base (6,0 g), hvoraf 2,0 g kromatograferes på silikagel (100 g) under anvendelse som eluant først af chloro= form og derpå af en 10 rumfangs% opløsning af methanol i chlo= 5 roform. Elueringens forløb følges ved tyndtlagskromatografi.

De relevante fraktioner af eluatet forenes og inddampes til tørhed, og remanensen opløses i 15 ml ethylacetat. En 10% w/v opløsning af chlorbrinte i isopropanol tilsættes dråbevis, indtil opløsningen er sur, og opløsningen afkøles og filtreres.

10 Derved fås 2-(o-ethoxyphenoxymethyl)morfolin hydrochlorid, smeltepunkt 179-183°C (0,35 g).

t

Eksempel 3.

En opløsning af 52,3 g rå (86,1%) l,2-epoxy-3-(m-methoxyphe= noxy)propan i 250 ml methanol sættes til en opløsning af 352,5 15 g 2-aminoethylhydrogensulfat i 141 ml 70% w/v vandig natrium= hydroxidopløsning, og blandingen omrøres kraftigt ved 55°C i 1 time. Der tilsættes yderligere 250 ml 70% w/v vandig natriumhydroxid, og blandingen omrøres kraftigt ved 55°C i 12 timer. 500 ml toluol og 1 liter vand tilsættes, og blandingen 20 omrøres kraftigt, og toluollaget fraskilles og ekstraheres med 500 ml vandig 2N svovlsyre. Den sure ekstrakt gøres alkalisk med vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen ekstraheres to gange med toluol (300 ml hver gang). De forenede toluolekstrakter vaskes med vand og inddampes til tørhed 25 under reduceret tryk, og remanensen (50,3 g) destilleres.

Derved fås 41,3 g 2-(m-methoxyphenoxymethyl)morfolin (udbytte 74% beregnet på samlet mængde anvendt epoxid), kogepunkt 114°C/0,02 mm.

Eksempel 4.

30 1 ækvivalent af en opløsning af 1,2-epoxy-3-(substitueret phe= noxypropan), 3 ækvivalenter 2-aminoethylhydrogensulfat og 3 ækvivalenter natriumhydroxid i en blanding af vand (5 ml for hvert gram natriumhydroxid) og dioxan (8 ml for hvert gram na= 143131 7 triumhydroxid) opvarmes under tilbagesvaling i 90 minutter.

Der tilsættes natriumhydroxid (10 ækvivalenter i form af en 70% w/v vandig opløsning), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer. Blandingen afkøles og ekstraheres to 5 gange med toluol, og de forenede toluolekstrakter ekstrahe res to gange med vandig 2N svovlsyre. De forenede sure ekstrakter gøres alkaliske med vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen ekstraheres to gange med toluol. De forenede toluolekstrakter vaskes med vand, og toluolen fjernes ved 10 inddampning under reduceret tryk. Remanensen opløses i ethyl= acetat, og opløsningen kromatograferes på en søjle af silika-gel, idet der som eluant først anvendes ethylacetat og derefter en blanding af ethylacetat og ethanol (4:1 efter rumfang). Elueringens forløb følges ved tyndtlagskromatografi, og de re-15 levante fraktioner af eluatet forenes og inddampes til tør hed. Remanensen opløses i methanol, og opløsningen sættes til en opløsning af oxalsyre i methanol. Der tilsættes e= thylacetat, og blandingen afkøles, indtil krystallisationen er fuldendt. Blandingen filtreres, og det faste produkt vas-20 kes med ethylacetat og tørres.

Følgende 2-aryloxymethylmorfolinhydrogenoxalater fås på den ovenfor beskrevne almene måde aryloxygruppe Smp.(°C) o-methylphenoxy 119 o-chlorphenoxy 143 p-chlorphenoxy 164 naphth-1 -y 1 oxy 161 o-methyltiophenoxy 174-177 o-benzyloxyphenoxy 164-167 1A 313 1 8

Den som udgangsmateriale anvendte l,2-epoxy-3-(substitueret phenoxy)propan kan fås på følgende måde:

En opløsning af 1 ækvivalent af den på ønsket måde substituerede phenol, 1,5 ækvivalenter epichlorhydrin og 1,2 ækviva-5 lenter natriumhydroxid i vand (10 ml for hvert gram natrium= hydroxid) omrøres ved 20°C i 16 timer. Blandingen ekstraheres to gange med ethylendichlorid, og de forenede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed. Det rå epoxid fremkommet som en olieagtig remanens anvendes uden yderligere rensning. Mængden 10 af epoxid i det rå materiale kan beregnes ved at tilsætte en kendt mængde af en opløsning af vandig saltsyre i dioxan til en aliquo del af det rå epoxid og bedømme den mængde saltsyre, som kræves til titrering af overskuddet af saltsyre over for methanolisk natriumhydroxidopløsning.

15 Eksempel 5.

Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 4, gentages under anvendelse af andre l,2-epoxy-3-phenoxypropaner og 2-aminoe= thylhydrogensulfat som udgangsmaterialer, og produktet omdannes til det ønskede hydrochlorid eller hydrogenoxalat på sæd-20 vanlig måde, og derved fås de forbindelser, som er beskrevet i følgende tabel:

Claims (4)

143131 λ χ-OCH Ί- Xj X salt Smp.(°C) Krystallisations opløsningsmiddel 2-biphenylyl hydrochlorid 159-163 methanol/ethylacetat m-tolyl hydrogen 157-160 methanol/ethylacetat oxalat m-chlorphe= hydrogen 144-147 methanol/ethylacetat nyl oxolat m-ethoxyphe= hydrogen 155-157 methanol/ethylacetat nyl oxalat m-phenoxy= hydrogen 132-134 ethanol phenyl oxalat 5,6,7,8- hydrogen 186-189 methanol/ethylacetat tetrahydro- oxalat naphth-l-yl 2.5- dimethyl= hydrogen 118-119 ethanol/ether phenyl oxalat 3.5- dimethyl= hydrochlo= 156-158 methanol/ethylacetat phenyl rid Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af morfolinderivater med den almene formel XOCH2-{ ^N-H I v/ hvor X er et usubstitueret phenyl-, naphthyl-, indanyl- eller tetrahydronaphthylradikal eller et phenylradikal, som bærer en eller to substituenter valgt blandt halogenatomer og alkyl-, alkoxy- og alkylthioradikaler, hver med op til 10 10 carbonatomer, og phenyl- og phenoxyradikaler og phenylal= koxyradikaler med op til 10 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse 143131 af formlen /A XOCH2CH-CH2 II hvor X har den ovennævnte betydning/ omsættes med en forbindelse af formlen h2nch2ch2z III 5 hvor Z er et halogenatom eller et sulfonyloxyradikal med formlen -0S020R, hvor R er hydrogen eller et lavere alkylradikal, eller et syreadditionssalt deraf, i nærværelse af et alkalieller jordalkalimatalhydroxid, hvorefter, hvis morfolinderi= vatet ønskes i form af et syreadditionssalt, dette omsættes med en syre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en blanding bestående af et ækvivalent af et epoxid af formlen II, og mellem 3 og 20 ækvivalenter af en forbindelse af formlen III, og ca. samme antal ækvivalenter af et 15 alkali- eller jordalkalimetalhydroxid som ækvivalenter af forbindelsen af formlen III i et vandigt fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel holdes ved en temperatur mellem 40 eller 50°C i mindst 30 minutter, og derefter mindst 10 ækvivalenter af nævnte base tilsættes, og blandingen holdes 20 ved en'temperatur mellem 40 og 55°C i mellem henholdsvis 72 og 12 timer.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af 2-(o-ethoxyphenoxymethyl)morfolin eller et syreadditionssalt deraf, kendete gnet ved, at X er et o-ethyoxyphe= 25 nylradikal.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af 2-(m-methoxyphenoxymethyl)morfolin eller et syreadditions=