DE1793049A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsaeuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen CarbonsaeurenInfo
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Description
Verjähren zur Herstellung von neuen heterocyclischen
Carbonsauren
Die vorliegende Erfindung betrifft neuen heterocylische Carbonsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel,
welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen Formel I,
CH2 Zj
R-C-CO- Y
, (D
■ X COOH
Z2
in welcher
R eine niedere AlksLgruppe,
X Sauerstoff, Schwefel, die Lmno:;ruiJpt oder die Methyl-
iminogrunpe,
Y Unsscr s'.off , Halogen bis Atnmnu,: wx 33 oder die M.ithylgrupps. und
Y Unsscr s'.off , Halogen bis Atnmnu,: wx 33 oder die M.ithylgrupps. und
Z1 sowie Z1 \-h\s :·:-:; ir stoff , Ylaloy^j. bis AtOiinaniaiicir \r>, eine niadore
Al.k/1- oder hikoys/vxvt^i'V. bedeuten.
209817/16 7 2
BAD ORIGINAL
sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde', besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen diuretische
und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen,
welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche
v' Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien. Diese
Verbindungen, z.B. die 4-Chlor~5~(2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure,
die 6-Methoxy-5-(2-me'thylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure
und die 6~Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsMure
vermögen am Hund und am Kaninchen bei einer Dosierung von 10 mg/kg p.a. die Harnausscheidung sowie
die Ausscheidung der Natriumionen und der Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen
Formel I nimmt Z, die 4- oder 6-Stellung und Z2 die 6- oder
7-Stellung ein. R, Z, und Z^ bedeuten als niedere Alkylgruppen
beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-
oder die tert. Butyl gruppe und Z-, sowie Z^ als niedere Alkoxygruppen
beispielsweise die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-,
Butoxy-* oder die sek. But oxy gruppe.
209817/1672-
BAD
Zur erfindungsgem'ässen Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I zersetzt man eine Verbindung der
allgemeinen FormeI II, ·
CH9-Am
I H
R - CH - CO ---■■"■ - Y (H)
γ COOH
Z2
in welcher R, X, Y, Z-, und Z« die unter Formel I angegebene *
Bedeutung haben und
Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet,
unter Abspaltung eines Amins der allgemeinen Formel III,
H - Am (III)
in welcher Am die unter Formel II angegebene Bedeutung hat, und führt gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen
oder organischen Base in ein Salz über.
Am kann als Rest einer sekundären organischen Base (j
z.B. die Dime thylamino-s DiMthylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-,
Hexahydro-·IH-azepin-l-yl- oder die Morpholinogruppe sein.
Eine Verbindung der allgemeiner* Formel II wird vorzugsweise
durch Erwärmen in Gegenwart einer schwachen Base in einem liydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel zersetzt. Als
schwache Basen kommen z.B. Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat
in Betrachts sie werden vor zug stiel se in Eisessig bzw.
209817/1672-
•Wasser eingesetzt» ■-, l
Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Man geht
von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV aus« die Ausgangsstoffe
des zweiten erfindungsgemässen Verfahrens sind. Diese
Verbindungen kondensiert man nach Friedel-Crafts mit Hilfe
von Aluminiumchlorid in mit Carbonsäure-*" ■t chlorid der allgemeinen Formel IVa,
R - CH2 - COCl (IVa)
in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, zu
den entsprechenden 5-Alkanoylderivaten. Solche 5-Alkanoylderivate
sind z.B. die 5-Acetyl-, 5-Propionyl-, 5-Butyryl-, S-Valer}1!- '
oder 5-Isovalerylderivate der Benzofuran-2-carbonsäure, der 3
Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure, der Indol-2-carbonsäure oder \
der l-Alkyl-indol-2-carbons'äuren, welche gegebenenfalls durch
die Reste Y, Z, und/oder Z2 substituiert sind. Die genannten !
- 5-Alkanoylderivate werden anschliessend mit Hilfe von Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einer sekundären organischen Base |
in die entsprechenden Mannichderivate tibergeführt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren setzt man
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, !
209817/1672
BAD
- z 1
i - y\ Tf* (IV)
.·' χ·γ ' COOH
in welcher X, Y-,- Z, und Z^ die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen
Formel V. :
CH2 0 .
R-C -C-Q <V>■■■■■■ '"":
' " .
oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel VI,
R | -C - | C | ,'' ° |
R | -C- | C | O |
CH2 | |||
(VI)
in welchen R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und
Q ein Halogan bedeutet,
nach Friedel-Crafts um und führt gewünschtenfalls das Reaktions
produkt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.
Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom. Ge-
eignete Katalysatoren für die Umsetzung nach Friedel-Crafts
- - ■ ■
sind z.B.: insbesondere Aluminiunichlorid und Zinn- (IV) -chlor id,
f er.ner Z Lnkchlorld, konz . Schwo f e 1 s iuir e , Pho sphor säur e , Po Lyphosphori'.aure
oder Pyrophosphor.saure. Die genannten Sauren
2(MiO \.f ./'■!■ Fi 7
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
werden bevorzugt verwendet, wenn das Acylierungsmittel ein
Cartonsäureanhydrid ist. Die Umsetzung xiird vorzugsweise in
einem Lösungsmittel vorgenommen. Man kann als Lösungsmittel
beispielsweise aliphatisch^ oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe,
wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan,
Nitrocyclohexän oder Nitrobenzol,
oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff 3
Aethylenchlorid, Methylenchlorid, ο-Dichlorbenzol und ferner
Schwefelkohlenstoff einsetzen.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV eignen
sich beispielsweise Verbindungen, deren Reste Y, Z-. und Z-mit
den Gruppen übereinstimmen, die anschließend an Formel I
aufgezählt sind. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben,
z.B. die Benzofuran-2-carbonsäure [vgl. R- Fittig
et al., Ann.Chem.' 216, 162 (1883)], die Benzothiophen-2-carbonsäure
[vgl. P. Friedländer et al., Chem.Ber. 45_, 2087 (1912)],
die Indol-2-carbönsäure [vgl. W. Madelung? Chem.Ber. 45_, 3521
(1912)], die 4/Chlor-indol-2-carbonsäure (vgl. H.N. Rydon et al.,
J.Chem.Soc. 1955, 3499), die l-Methyl-indol-2-carbonsäure fvgl.
E. Fischer et al., Chem.Ber. J1O, 2245 (1883)1, die 6-Methylbenzofuran-2-carbonsäure
[vgl. K. von Autors, Ann.Chem. 408,
255 (1915)1 und die 4,6-Dimethyl-benzofurän-2-carbonsäure (vgl.
F.M. Dean et äi/, J.Chem.Soc. 1953, 1250). Weitere Verbindungen
von diesem Typus'können analog "hergestellt werden.
20 9817/167 ?
BAD
_7.
„. Nach eijaeni dristten erfIndungsgepjnässeii ,yeriahren atellt . ^
man die, y erbindungen der_. aJL.lgemeineja^.F.Qrael I -he.r.?: indem .,man.,....
von einer Verbindung der. allgemeinen Formel VII,. . . , ,- r%.rr,}..,,.r
GpOR1.
in welcher R, eine niedere Alkylgruppe oder, die Benzylgruppe
bedeutet und R, X,, Y, Z^ und Z- die unter der allgemeinen
Formel I. angegebene Bedeutung liaben, und Am die unter der.
allgemeinen Formel II angegebene Bedeutung bat, gleichzeitig
die. Estergruppe,und die sekundäre Aminegruppe abspaltet und
gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt.mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt. Diese
Abspaltungikann beispielsweise durch kurzes Aufkochen in wässrige
alkanolischer Lösung, in (Gegenwart einer anorganischen Base wie
z.B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat
vorgenommen werden. . ... . ■ , , ,. - .· ■·
>.?"-Zu den als. Ausgangsstoffe .für dieses Verfahren benötigten
Verbindungen der allgemeinen Formel yil gelangt man beispielsweise,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise unter milden Bedingungen, bei ,welchen
die sekundäre x%ainogruppe nicht abgespaltet wird, mit einem
20981
BAD
niederen Alkanol oder mit Benzylalkohol verestert. Man kann sie
ebenfalls herstellen, indem man von einem niederen Alkylester oder dem Benzylester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
ausgeht und diesen gem'äss Friedel-Crafts mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel IVa kondensiert. Der so erhaltene 5-Alkanoylester wird dann mit Hilfe von Paraformadehyd und einem
sekundären Ainin in das entsprechende Mannichderivat übergeführt, b wie es bei der HerUellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel II beschrieben ist.
Nach einem vierten erfindungsgemessen Verfahren stellt
man die Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man
einen Ester der allgemeinen Formel VIII,
CH2 Z1 - : :
R-C-CO- Y (V111)
t2 ^ C00Ri
| in welcher R, X, Y, Z-, und Z^ die unter der allgemeinen Formel
I angegebene Bedeutung haben und R, die unter der allgemeinen
Formel VII angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise verseift und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Reaktionsprodukt:, das nicht schon in Salzform vorliegt, mit einer anorganischen
oder organischen Base in ein Salz überführt.
Die Verseifung wird beispielsweise in hydroxylhaltigem Lösungsmittel mit einer Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid-
209817/167 2 BAD
oder carbonsatlösung vorgenommen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII kann man erhalten, indem man von einer Verbindung der allgemeinen
Formel VII durch Erwarmen in Gegenwart einer schwachen Base in
einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel das sekundäre Amin abspaltet,
in analoger Weise wie dies beim ersten Verfahren beschrieben ist. Als schwache Basen kommen auch hier Natriumacetat und
Natriumhydrogencarbonat in Frage, welche die Esterfunktion nicht zu ^
verseifen vermögen. Als Lösungsmittel k'dnnen vor teilhaft erweise
niedere Fettsäuren oder Wasser verwendet werden.
Nach einem fünften erfindungsgemässen Verfahren stellt
man die Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man
von einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, , -
J1I γ R-C-CO- ■■-.-■'■■ (-lxy
Q " ' χ ^COOH
V
in welcher R, X, Y, Z1 und Z9 die unter der allgemeinen Formel
JL c*
I angegebene Bedeutung haben und Q die unter der allgemeinen
Formel V angegebene Bedeutung hat, Halogenwasserstoff abspaltet und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt
mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
2898t77167%
BAD ORIGfMAL ,
Als Halogenatom ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Abspaltung des Halogenwasserstoffes geschieht z.B. durch
Kochen in einer organischen Base, wie Kollidin oder Dimethylformamid. Man kann den Halogenwasserstoff jedoch auch abspalten,
indem man die Verbindung der allgemeinen Formel IX in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart von Silberacetat oder in Dimethylformamid in Gegenwart von
Lithiumbromid und Lithiumcarbonat kocht. :r
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IX erhält man
z.B. ausgehend von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV, die Ausgangsstoffe des zweiten erfindungsgemMssen Verfahrens sind.
Diese Carbonsäuren können z.B. nach Friedel-Crafts mit Hilfe von Alumiaiumehlerid—in --Nit-r-obeßzol mit-Gar bensäure chi or id
der allgemeinen Formel IXa,
CH3
R-C- COCl (IXa) >
Q
in welcher R die unter der allgemeinen Formel I und Q die unter der allgemeinen Formel V angegebene Bedeutung haben,
in 5-Stellung aeyliert werden. Man kann sie jedoch auch herstellen
durch Bromierung oder Chlorierung einer gesättigten 5-Alkanoy!verbindung der allgemeinen Formel IXb,
209817/1672
8AD
Fi
/^- '^ COOH
Z2
in welcher R, X, Y, Z-, und Z2 die unter der allgemeinen Formel
I angegebene Bedeutung haben und deren Herstellung schon beim
ersten erfindungsgem'ässen Verfahren(schrieben wurde. Dieses
wird z.B. durch Zugabe der äquimolaren Menge Chlor oder Brom \
zxsc Lösung einer Verbindung der Formel Kb in einem geeigneten
Lösungsmittel wie Eisessig, Nitrobenzol oder einem halogenierten
Kohlenwasserstoff erreicht.
Nach einem sechsten erfindungsgemMssen Verfahren stellt
man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine
Verbindung der allgemeinen Formel X5
Y
R - CH - CO - - . '
R - CH - CO - - . '
lv χ COOH
Z2
Z2
in welcher R2 eine niedere" Alkylgruppe und R, X3 Y, Z--, und Z2
die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, zuerst mit einem niederen Alkylierungsmittel der allgemeinen
Formel Xa,
Formel Xa,
R2-A (Xa)
in \*eIcher R2 die unter der allgemeinen Formel X angegebene
209817/1612 BADORIQINAt. .
Bedeutung hat un-d.Av das, einwertige Anion einer Mineralsäure...
bedeutet, zur ternären Sulföniumverbindung der,allgemeinen- ?
Formel Xb, ^p
CH0-S-(R9>9 A"
! Zl
R - CH - CO ->;■■."*-»--- Y ^ ^b).
-^--^X ;" COOH
Z2
in welcher R, X, Y, Z", und Zo die unter der allgemeinen Formel
I angegebene Bedeutung haben und R., die unter der allgemeinen
Formel X und A die unter der allgemeinen Formel ^s angegebene
Bedeutung hat, umsetzt, und diese Verbindung dann in einer
schwachen Base kocht bis zur Abspaltung der ternären Sulfoniumgruppe.
schwachen Base kocht bis zur Abspaltung der ternären Sulfoniumgruppe.
Als Alkylierungsmittel kommen z.B. Alky!halogenide
sowie Dialkylsulfate in Betracht. Die Abspaltung der ternären Sulfoniumgruppe geht unter den gleichen Bedingungen vor sich, wie die Abspaltung der sekundären Aminogruppe im ersten Verfahren, d.h. durch Erwärmen in Gegenwart einer schwachen Base wie z.B. Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel wie Wasser oder einer niederen Fettsäure.
sowie Dialkylsulfate in Betracht. Die Abspaltung der ternären Sulfoniumgruppe geht unter den gleichen Bedingungen vor sich, wie die Abspaltung der sekundären Aminogruppe im ersten Verfahren, d.h. durch Erwärmen in Gegenwart einer schwachen Base wie z.B. Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel wie Wasser oder einer niederen Fettsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X werden hergestellt, indem man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen
Formel II oder ein.Salz einer solchen Verbindung mit
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einer Halogenwasserstoffsäure mit überschüssigem Nieder-Alkyl Natriumsulfid der allgemeinen Formel Xc,
Na-S-R2 (Xc)
in welcher R9 die unter der allgemeinen Formel X angegebene
Bedeutung hat, in einer gepufferten wässrigen Lösung vom
pH-Bereich 7-9 kocht, bis die sekundäre Aminogruppe durch den Sulfidrest ersetzt ist.
Nach einem siebenten erfindungsgemässen Verfahren stellt ^
man die Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man einer
Verbindung der allgemeinen Formel XI,
GH0SO0-R0 Z1
! 2 2 2 / ν
\ R - CH - GO - - >N~- x
in welcher R, X, Y, Z^, Z9 und R9 die unter Formel I oder X
) angegebene Bedeutung haben, durch Kochen in einem hydroxyl-
] haltigen Lösungsmittel in Gegenwart einer schwachen Base die
\ Alkylsulfongruppe abspaltet.
Als schwache Basen kommen auch in diesem Verfahren z.B.
Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonatlösungen in Frage
• und als Lösungsmittel kann Wasser oder eine niedere Fettsäure
verxvendet werden.
209817/167 2
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel X in einem organischen Lösungsmittel mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure behandelt.
Als Persäuren kommen Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure
etc. in Betracht und als organische Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise niedere Alkanole, Ketone oder
niedere Fettsäuren.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren
Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie
beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate
oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholinj verwendet werden.
Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees,
Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsgemässen
Wirkstoffes, und zwar 20-80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den
Wirkstoff z.B. mit festen pulverformigen Trägerstoffen, wie
Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver
oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine,
209817/1672
BAD ORIQINAl,
gegebenenfalls unterZusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-
oder Calcitsmstearat oder Polyythylenglykolen zu Tabletten oder
zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht, man beispielsweise mit
konzentrierten Zucker lösungen, welche z.B. noch arabischen ;
Gummi* Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit.
einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder .
Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können
Farbstoffe zugefügt werden, 2.B. zur Kennzeichnung verschiedener
Wirkstoffdosen.
:; Me folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von
Tabletten:und Dragees näher erläutern:
a) lOQO g 4-Chlor-5-(2-methylen-*butyryl)-indol-2-carbonsäure
werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke
vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8 g
Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem
Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiums
tearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 101OOO Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100
mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur
feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
. I 3 / S ® f χ
BAD ORIGINAL
b) Aus lOOÖ % 5*(2-Methylen-butyryl)-benzofuran-2*-
earbonsSure, 379 g Lactose und der wässrigen Losung von 6 g
Gelatine stellt man ein Granulat her, dag man nach dem Trocknen
mit IO g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 60 g Kartoffelstärke
und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 101OOO Dragee-Kernen
presst. Diese werden anschliessencj mit einem konzentrierten Sirup aus 533*5 g krist. Saccharose , 20 g Schellack,
75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet, Die erhaltenen
Dragees wiegen je IkO mg und enthalten je lOO mg Wirkstoff.
■
Die nachfolgenden Beispiele er läutern d-ie Herstellung,
der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher · nicht beschriebenen Zwischenprodukten naher, stellen jedoch :
keineswegsί die: einzige Äusführungsform derselben dar. Die' ;
Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben; ' ■ :.
20Sat?/1672
BAD
Beispiel 1 .
a) , 2,5 g ;5-Butyryl~benzofuran-2-carbonsäure warden ifiit-0,5
g Paraformaldehydund 1,0 g Ώΐιηε,ΐϊινί^ΐη-Ι^rochlorid in 20 ml
Dioxan aufgeschlämmt ;und 5 Stunden unter Rühren.und Rückfluss,
gekocht» Man kühlt ,das Reaktionsgemisch ab und dampft es im
Vakuum zur· Trockene ein = Zu dem erhaltenen, rohen 5~(2-Dimethylaminomethyl-butyryli-benzofuran^-carbonsäure-hydr.ochlorid
fügt , man 30 ml Eisessig und 3,0 g wasserfreies Natriumacetat und kocht M
das Gemisch 2 Stunden unter Rückflüsse Anschliessend dampft man
das Lösungsmittel im Vakuum afa, nimmt den Rückstand in 50 ml
Wasser auf und säuert die wässrige Lösung mit konzo Salzsäure' auf
pH 2-3 an. Man rührt die Salzsaure Suspension eine halbe Stunde.
Dann nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit
Wasser, trocknet sie im Vakuum bei 60 und kristallisiert sie aus
Benzol-Heran um» Die erhaltene 5-{2-Methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure
schmilzt bei 128-129 .
Die als Ausgangsstoff verwendete 5~Butyryl-benzofuran- f
2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
b) 5,0 g Benzofuran-2~carbonsäure [vglc Ro Fittig et al.,
Ann.Chem„ 216. 162 (1883)}, in 20 ml Nitrobenzol suspendiert,
werden auf 0° geldihlt» Zu dieser Suspension gibt man 12,0 g
pulverisiertes Aluminiumchlorid portionenweise so zu, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 10 steigt, Dann
fügt man auf einmal 4,0 g Butyrylchlorid ZU0 Das Gemisch wird
209β!7./·-Τβ'7-2
BAD ÖfilGÄl. ■-
■unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, 24-Stunden "bei dieser
Temperatur weitergerührt und dann auf 100 g Eis in 20 ml konz= Salzsäure gegossen» Man extrahiert die salzsaure Suspension
zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester, wäscht die Essigsäur
eäthylesterlö sung mit 50 ml Wasser und extrahiert sie zweimal* mit je 50 ml konz.„ Fatriumhydrogencarbonatlösung«, Man stellt
die Fatriumhydrogencarbonatlösung mit konz« Salzsäure auf pH
ein, rührt das Gemisch 30 Minuten, nutscht das ausgefallene Hon-'
produkt ab, trocknet den Fiederschlag im Vakuum bei 60 und
kristallisiert ihn aus Benzol um„ Man erhält 5-Butyryl-benzofuran-2-carbonsäure
vom Smpo 179-181 .
Seispiel Z ' . .
B g 4-0lilör-indol-2-caTboiisaüre (vgl* Η-.1Ϊ. Rydon et al.,
tT.ChenuSoCb 1955t- 3499) werden in 4Q al Nitrobenzol auf geschäft,
auf 0° gekühlt und 20 g pulverisiertes Aluminiumchlorid portionenweise so zugegeben, dass die !Tesperat-ur nicht über 10 ansteigt
$ Man kühlt die Suspension auf 0 und fügt auf einmal 8 g
2-I-Tethylen-butyrylchlorid zu. Dann wird das Gemisch innerhalb 20
Minuten auf 25° erwärmt, 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt
und auf 200 g Eis sowie 30 ml konzs Salzsäure gegessen.·
Man extrahiert die salzsäure Suspension zweimal art je 100 ral.
Aether« Der Aether extrakt wira mit Wasser gewaschen und zv, eimal
mit je 50 ml konz* liatriumhyärogencarbonaticsiing ausgezogen,.
Man säuert die Matriu-nhydrogencarbonatlösung mit konz* Salzsäure
auf pH 2-3 ,an und extrahiert d-is ausgefallene Rohprodukt mit
Aether. Die Aetherlösung wird^üb.er J-lagnssiumsulfat-getro-ckriet,-eingedampft
und der Rückstand durch Elutionschromatographie ä
(Benzol-Aether-Eisessig 900ϊ80:20) an Silicagel gereinigte Die
erhaltene 4-Chlor-5-{2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure
schmilzt be£ 191-192°. ' ■
209817/Ί6Τ2
BAD ORlGINAl.
■ . 1793Ü49
a) Analog Beispiel la) erhält man ausgehend, yqji der
3»4-Diühlor-5-butyryl-indol-2-carbonsäure mit Parafarm^ldehya
■ und Dimethylamin-hydrochlorid das rohe 3 f4-"DiChIOr-S-(2~dimethy 1-aminomethyl-»butyryl)-indol-2^carbonsäure-hydroohlorid,
das mit Natriumacetat und Eisessig in die 3,4-Dichlor^5-(2~methylen~
butyryl)-indol~2-carb.Gnsäure vom Smp« 210-211° (aus Benzoife
'Essigsäureäthylester) übergeführt wird= Der Ausgangsstoffs die
3,4-Dichlqr-5-butyryl-indQl-2-carbonsäurej, wird wie folgt hergestellt:
b) 29 g 4-öhlor-indol-2-carbonsäure (vgl» HLN» Rydon
et al,, J.ChenioSoc 1955» 3499) werden in 400 ml Aether suspendiert
Zu dieser Suspension tropft man bei Rückfluestemperatur innerhalb
20 Minuten unter Rühren 15 ml Sulfurylchlorid« Das Reaktionsgemisch
wird bei derselben Temperatur 3 Stunden weitergerührt, an~ schliessend abgekühlt und tropfenweise mit 100 ml Wasser ver-
w setzt. Man trennt die Aetherlb'sung von der wässrigen Lösung,
wäscht die organische Phase mit Wasser und extrahiert sie zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogenearbonatlösungo Die
Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit konz„ Salzsäure auf pH 2
angesäuert, die ausgefallene, freie Carbonsäure abfiltri-erxf mit
Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet« Umkristallisieren
aus Benzol-Essigsäureäthylester liefert die reine 3Λ-Diehlor-indol-2-carbonsäure
vom Smp„ 240-241°,
203817/1672
BAD ii
"21 -- 179304S
c) 11,5 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden in
50 ml Nitrobenzol suspendiert= Zu dieser Suspension fügt man
7>5 g Butyrylchlorid zu, kühlt das G-emiseh auf 0 und versetzt
es unter Rühren portionenweise mit 25 gc pulverisiertem Aluminiumchlorid,
so dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 10° ansteigtc Anschliessend wird noch 5 Stunden bei einer Reaktionstemperatur
von 25 weitergerührt ο Dann giesst man die Reaktions
lösung auf 200 g Eis in 40 ml konz„ Salzsäure, fügt 70 ml Benzol
zu und rührt die. Suspension gut durch«. Man filtriert den ausgefallenen
Niederschlag abs trocknet ihn bei 60 im Vakuum vxa «. '
kristallisiert ihn aus Dioxan um. Die erhaltene 5,4
butyryl-indol-2-carbonsäure schmilzt bei 271-272 „
209817/1872
BAD ORIGINAL
a) Analog Beispiel la) erhält man ausgehend von roher l-Methyl-3,4-dichlor-5-butyryl-indol-2-carbonsäure mit Paraforraaldehyd
und Dimethylamin-hydrochlorid das rohe l-Methyl-3»4-dichlor-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-indol-2-carbonsäurehydrochlorid,
das mit. Eisessig und Natriumacetat in die 1-Methyl-
^ 3>4-dichlor-5-(2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure vom
Smp. 163-164° (aus Benzol) übergeführt wird.
Der Ausganga^oi":?,' #iei-Methyi-3y4-dichlor-'5-biityrylindol-2-carbonsäure,
wird wie folgt hergestellt:
to) 29 g 4-öhlor-indol-2-carbonsäure (vgl. E AL· Eydon
et al., J.Ch.em.3oce 1^55» 3499) werden in 300 ml Aceton durch
schwaches Erwärmen gelöst« Diese Lösung versetzt man mit 35 mX
• Dimethylsulfat und tropft das Gemisch innerhalb 30 Minuten unter
Rühren in eine schwach kochende Suspension von 45 g fei& pulveri-"
siertem Kaliumcarbonat in 150 ml Aceton. Dag Rühren unter Rückfluss wird noch weitere 3 Stunden fortgesetzt. Dann befreit man
die Lösung durch Filtrieren von den ausgefallenen Salzen und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man vereexzt den zurück-,
bleibenden, rohen l-Methyl-4-chlor-indol-2-carboriSäure-methyl:~ ..
ester mit 75 ©1 4-n. Natronlauge, 75 ml Wasser und 5Q ml Aethanol;
Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekeoht, abgekühlt,
mit Aether gewaschen und mit konz. Salzsäure vui pH 2 angesäuert.
Man filtriert die ausgefallenen Era stalle ab, wSseiit
~23 - T793049
sie mit Wasser und trocknet sie im Vakuum bei 70°. Das Roh-,produkt
wird aus Dioxan tunkristallisiert, wonach, man die
l-Methyl^-chlor-indol^-earbonsäure vom. Smp. 252-253° erhält.
Die erhaltene Carbonsäure wird analog Beispiel 3b) mit Sulfurylchlorid in die l~Methyl-3$4-äichlor-indQl-2-carbonsäure
vom Smp. 252-253° (aus Dioxan) übergeführt, welche man
mit Butyrylchlorid analog Beispiel Ib) zu der l-Methyl-5»4-dichlor-5-butyryl-indol-2-carbonsäure
(Rohprodukt), umsetzt.
2O9817M672
a) AnalDg Beispiel la) erhält man ausgehend von clef
S'-eajrbonsMiire mit
das rohe 4^M@fhyl
aminomeihy^butyryi) ^ben^ das
mit Eatfitimaeetat in Eisessig in die 4-Methyl*3*(2*methylen*
butyj?yt)*b;en2Qftiran«2-cai?bonsHüre vom Smp, 151-160° (mt$ Ben-·«·
zol^EMigs3ü3?eathylester) übergeführt wird,
P ifer Ausgangsstoff, die 4*Methyl-5-buty*yl-beni©fi#an«
2~ear^onsäure, wird wie folgt hergestellt:
b) lina Suspension von 11 g 2-Methyi«@«ihydro?cy^ben2;-aldehyd
[vgl. 0. Anselmino, Ghem. Ber, 5£, 395 (1917)1 und
11 g wasserfreiem Kaliumearbanat in 40 ml Methylathy!keton
j wird gerührt, unter Rückfluss gekocht und innerhalb 15 Minuten
tropfenweise mit 20 g Brommalonsäuredi'äthy!ester versetzt, Anschliessend
kocht und rührt man das Reaktionsgemisch 7 Stunden
weiter und dampft es dann im Vakuum ein. Zum Rückstand fügt man " eine Lösung von 10 g Kaliumhydroxid in 8 ml Wasser und 80 ml Aetha~
nol, kocht das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss, kühlt es ab, gibt
100 ml Wasser zu und dampft das Aethanol im Vakuum ab. Man s'äuert
die zurückbleibende alkalisch-wässrige Lösung mit 20%iger Schwefelsäure
auf pH 2-3 an, Das ausgefallene kristalline Rohprodukt
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei 60° getrocknet und aus Benzol umkristallisiert, wonach die reine
4-Methyl-TDenzofuran-2-car'bonsäure /bei 189-191 schmilzt»
Die erhaltene Carbonsäure vi-rd analog Beispiel Ib)
mit Butyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in die
^-Methyl-S-butyryl-berizofuran-^-carbonsäure vom Smp» 165-167
(aus Benzol) übergeführt«
209817/1672
Analog Beispiel 2a) erhält man aus 4-Methyl-indol-2-carbonsäure
[vgl. R. Andrisano et al., CA £2, 6313e (1958)';
. 82, 949 (1957)] mit 2-Methylen-butyrylchlorid
in Gegenwart von Aluminiiimchlorid in Nitrolaenzol die 4-Methyl-5-{2-methylen-butyryl)~indol-2-carbonsä"ure
vom Smp,, 194-195 (aus Benzol).
209817/1672
rf/κ!- :-
Beispiel 7 '.'.*'
" a) Analog Beispiel 2a) erhält man aus 1,4-DiEiethylinaol-2-carbonsäure
und 2-Methylen-hutyrylehlorid in Gegenwart von
Äluminiumehlorid in Nitrobenzol die 1,4-Dimethyl-5-(2~methylenbutyryl)-indol-2-earbonsäure
vom Smp« 180-181 (aus Essigsäureäthylester-Benzol).
Der Ausgangsstoff, die 1,4-Dimethyl-indol-2^earbonsäure,
wird wie folgt hergestellt:
b) Man rührt 35 g Kaliumcarbonatf in 100 ml Aceton
suspendiert, bei Rückflusstemperature Tn diese Suspension tropft
man innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 17,5 g 4~Methyl<-indol-2-carbonsäure
[ygl.R.Anarisano et al., (razz.cMfluLtal. 8J, 949 (1957)3
und 25 ml Dimethylsulfat in 150 ml Aceton zu. Das Reaktionsge-iisch
wird 14 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt» der Niederschlag
abfiltriert und mit Aceton gewaschen* Man dampft das Filtrat
im Vakuum ein. Der Rückstand, der rohe 1,4-Dimethyl-indol-2-carbonsäure-methylester,
wird mit 120 ml 2-n» Natronlauge und 60 ml Aethanol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht«, Anschlies3cnd
kühlt man die Lösung ab, stellt das pH auf 2 ein, filtriert die ausgefallene, rohe Garbonsäure ab, wäscht sie mit Wasser und
trocknet sie im Vakuum bei 60°* Nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester-Dioxan
erhält man l»4~Dimetbyl~indol-2~carbonsäure
vom Smp. 236-237 .
209817/1672
BAD ORIGINAL
;-Β.::θ i .-s .;έ>
1 -e .,1 8
''A)1O g 5"
mit Q>82 g Paraformaldehyd und 1., 64 ;g .Dlarethylamin-·
mit Q>82 g Paraformaldehyd und 1., 64 ;g .Dlarethylamin-·
id In 40 ml Dioxan 5 .Stunden unter Rührten, -.am
:Rückfluss gekocht. Dann dampft man das Reaktlonsgemisch Im
Vakuum ein. Zu dem erhaltenen,, rohen ■5--(2-Dim«.,thylamlnom-eüi-yl-
:totyi:ylO--'&-ffle/thyl-;benzafui'"an-'"2---carbOns-äur.e-^hydroch:l-cirid fügt
^ man 5,0,g'.Hatriumacetat sowie 50 ml Eisessig und ko-cht das
_&emis;ch 2 Stunden unter Rückfluss.. Anschliessend dampft man
den -Eisessig im Vakuum ab., nimmt den Rückstand in iOO ml Wasser
auf und säuert die wässrige Lösung mit 'konz... Salzsäure auf
pH -:2-3 an. Die salzsäure Suspension wird eine Stunde bei 20°
gerührt.. Dann riutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, löst
sie in Essigsäureäthylest.er, trocknet die Lösung mit -wasserfreiem
;Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein, Man
kristallisiert den .Rückstand aus wenig EssigsäureäthylesteJ' 1J1")
wonach man die 5— (2-.Methylen-butyryD-6-methyl-<benz.o.furan-2-carbonsäure
vom Smp.. 141-142° erhält.
Die Ausgangsverbindung., die 5-Butyryl-6"methyl-benzofui an···
2-carbOnsäure, wird wie folgt hergestellt:
b) 10,0.g 6-Methyl-benzofurari-2-carbonsäure [vgl. K. von
Auwers, Ann.Chem. _4Ο&., 255 (1915)] werden in 30 ml Kitrobensol
suspendiert. Man versetzt die Suspension portionenweise unter
Eiskühlung so mit 28,0 g Aluminlumclilorj.d, dass eine Reaktion;:-
temperatur von 10° eingehalten v/ird. Dann tropft man innerhalb
209817/167?
BAD ORIGINAL·
30 Minuten bei derselben Temperatur 9,0 g Butyrylehlorid zu.
Anschliessend wird das Gemisch 24 Stunden bei 25° gerührt,
in der Folge auf 300 g Eis und 50 ml konz. Salzsäure gegossen
und die salzsaure Suspension zweimal mit je 300 ml Aether
ausgezogen. Man wäscht die vereinigten Aetherlösungen mit Wasser und extrahiert- sie zweimal mit je 100 ml" gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung. Der Natriumhydrogencarbonatextrakt
wird mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt und M die entstandene Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Man nutscht die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht
sie mit Wasser und löst sie in Essigsäureäthylester. Die· Sssigsäureäthylesterlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Fraktioniertes
Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigsäureäthylester-Dioxan liefert die 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure
vom Smp. 155-157°.
Beispiel 9
a) Analog Beispiel la) erhält man ausgehend von 4,6 g 4,6-Dimethyl-5-butyryl-benzofuran-2~carbonsäure,
1,0 g Paraforraaldehyd und 1,7 5 g Dinethylamln-hydrochlorid .
das rohe 4,6-Dimethyl-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochloridj
das mit 5,0 g Natriumacetat und 50 ml Eisessig in die 4,6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure
vom Smp, 208-2,10 (aus Aethanol) übergeführt wird.
b) Die Ausgangsverbindung, die 4,6-Dimethyl-5~butyrylbenzofuran-2-carbonsäure,
v/ird analog Beispiel Ib) aus 12,3 g 4,6-Dimethyl-benzofuran-2-»carbonsäure (vgl. P.M. Dean
et al., J.Chem.Soc. 1953, 1250-1261) und 10,0 g Butyrylchloriä
mit 25,0 g Aluminiumchlorid hergestellt. Die 4,ö-Dimethy1-5-butyryl~benzofuran-2-carbonsäure
schmilzt nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan bei 190-192°.
BAD
Β ;-e :i S ρ i e I . JLO ·
?a) Analog Beispiel Xa) "erhält roan ausgehend von 5,6 g
:4.~Ghlor-5^butyryl-benzo[b]thlophen-2-~carbonsäure mit .1,2 g
;par;afo;Fm;alöehyd und 2,5 g Dimethylamin^hydrochlorid das rohe
4*C:hlor-5^(2-dimethylamiriomethy.l-butyryl) -benzo [b]thiophen»-2~
ea;rbonsäure*-hydrochlorid, das mit 1,7 g Hatriumacetat und
17 ml -Eisessig in die 4-Chlor-5-(2-methylen-bntyryl)-benzo[b]
thiiophen-2-carbonsäure vom Smp. 239-2 41° (aus Essigester-Dioi-tan)
übergeführt wird..
Die als Ausgangsstoff verwendete 4-Chlor-5~butyr3':lbenzQ[ib]tiiiophen-2-c.arbonsäure
\/ird v/ie folgt hergestellt:
b) Ein siedendes Gemisch von 20,0 g Rhodanin, 37,5 g
wasserfreieni Natriumacetat und 100 ml Eisessig wird Inrierhalb
10 "Minuten tropfenweise mit 22,5 g o-Chlor-benzaldehyd versetzt.
Ansehliessend rührt man das Reaktionsgemisch weitere 20 Kinuten
bei derselben Temperatur und giesst es dann auf 3 Liter Eiswasser. Das rohe 5-(o-Chlor-beriZyliden)-rhodanin fällt aus«
Die Kristalle v/erden abgenutscht und mit 500 ml Wasser- nachgewaschen.
Dann gibt man das feuchte Rohprodukt zu einer Lösung von 25.0 g Katriumhydroxid in 1,8 Liter V/asser.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren gelöst, innerhalb 10 Minuten auf 7 5° erwärmt und diese Temperatur 10 Minuten-.eingehalten.
Dann kühlt man die Lösung auf 1.0° und fügt 65 ml lionz. Salzsäure zu. Die rohe o-Chlor-a-mercaptozimtsäure
fällt aus. Das Rohprodukt wird abgenutscht. mit
209817/1671
BAD ORIQtNAI.
V/asser gewaschen und in 700 ml Aether gelöst. Man trocknet
die Aetherlösung mit v/asser fr ei ein Magnesiumsulfat und dampft
sie im Vakuum ein. Der Rückstand v/ird portionenweise in eine auf 180° erwärmte Lösung von 60 g Jod in 200 ml■Nitrobenzol
innerhalb 2 Minuten eingetragen. Das Eeaktionsgemisch wird
noch 2 Minuten weitergerührt-, dann auf 1 kg Eis gegossen und die erhaltene Suspension zweimal mit je 500 mT Chloroform
extrahiert. Man "schüttelt den Chloroformextrakt zweimal mit je 100 ml Z-n. Natronlauge aus, entfärbt die wässrige
alkalische.Lösung mit Aktivkohle und gesättigter Natrium-sulfitlÖsung,
filtriert die Suspension.und stellt das pH des Plltrats mit konz. Salzsäure auf 2-3 ein. Die rohe Carbonsäure
fällt aus. Sie wird abgenutscht, mit Wasser, gewaschen-und aus
Dioxan-Essigsäureäthylester umkristallisiert, wonach die erhaltene,
reine 4-*Chlor-benzo[1'i]thiophen-2<-carbonsäure bei
246-247° schmilzt.. " ■ . ■"··
c) 9,0 g der gemäss b) erhaltenen Carbonsäure werden analog Beispiel Ib) nach Friedel-Crafts mittels 8,0g'
Butyrylchlorid in Gegenwart von 25,0 g Aluminiurflchlorid in
die 4-Chlor-5-butyryl-benzo[b ]thiophe.'"]»2-carbonsäure vom
Smp. 217-219°" (aus Esslgsäurea'thylester) Übergeführt.
209017/1672
BAD
~ 33 - 17930Λ9
a) Ausgehend von 4,6 g 6-Methyl-5-propionyl-benzo-·
furan-2-carbonsäure, 0,7 g Paraformaldehyd und 1,9 g Dimethylamin-hydroehlorid
erhält man nach dem im Beispiel 8a) beschriebenen Vorgehen, rohes 6-Methyl-5-[ (2-dimethylam.inomethyl)-propionyl]-ben2ofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid,
welches mit 2,5, g Natriumacetat in 23 ml Eisessig in die 6-Methyl-5-(2-methylen-propionyl)-benzofüran-2-carbonsäure
vom Smp. 185-186° (aus Essigsäure-äthylester umkristallisiert) übergeführt wird.
; b) Das Ausgangsmaterial, die S-Propionyl-o-methyl-benzofuran-2-carbonsäure
wird analog Beispiel 8b) aus 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure
(vgl, K.von Auwers, Ann^Chem. 408 (1915) 255)
mit Propionylchlorid und Aluminiumehlorid in Nitrobenzol hergestellt
und schmilzt bei 180-182° nach Umkristallisieren aus
Dioxan*
a) Ausgehend von 6-Methyl-5-valeroyl-benzofuran-2-carbonsäure,
Paraformaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid erhält man gemäss Beispiel 8a) das rohe 6-Methyl-5-[(2-dimethylaminomethyl)
-valeroyl ] -benzofuran-2-carbonsäui'e-hydrochlorid, welches
mit Natriumacefat in Eisessig in die o-Methyl-5-(2-methylen-
valeroyl)-berizofuran-^r-carbonsäure übergeführt Xi/ird. Smp. 160-1.62°
(aus Benzol-Essigaster).
209817/16 72
BAD
BAD
b) Das Ausgangsmaterial, die 6-Methyl-5~valeroyl-benzo-.furan-2-carbonsäure
wird analog Beispiel 8b) aus 6-Methylbenzofuran-2-carbonsäure
(vgl. K.von Auwers, Ann.Chem. 408 (191.5) 255) mit Valeroylchlorid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol hergestellt.
Sie schmilzt bei 154-155° (aus Essigsäure-äthylester).
ft 5
W a) Ausgehend von 6-Methyl-5-Ci^-methylbutyryl)-benzofuran-2-carbonsäure
mit Paraformaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid analog Beispiel la) erhält man das rohe 6-Methyl-5-[2-dimethylaminomethyl-3-methyl-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid,
das mit Natriumacetat in Eisessig in die 6-Methyl-5~ (2-methylen-3-methyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
153-154° (aus Essigsäure-äthylester) übergeführt wird.
b) Die Ausgangsverbindung, die 6-Methyl-5-(3-methyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure
wird analog Beispiel 8b) aus 6-Methyl-"
benzofuran-2-carbons*cäure (vgl. K.von Auwers, Ann.Chem. 408 (1915)
255) mit Isovaleroylchlorid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol hergestellt. Sie schmilzt bei 154-156° (aus Essigester).
■Beispiel 14
a) Ausgehend von 6-Metho:cy-5-propionyl-benzofuran~2-carbonsäure,
Paraformaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid erhält man
2098177167-2
analog Beispiel Ba) das rohe 6-Methoxy-5~[(2-dimethylamino-
-methyl) -propionyl j -benzofuran^-carbonsäure-hydrochlorid, das .
mit Natriumacetat in Eisessig die 6-Methoxy-5-(2-methylenpropionyl)-benzofuran-2-carbonsäure
vom Smp. 165wl67D (aus '
Benzol) übergeführt wird,
b) Die AusgangsVerbindung, die 6-Methoxy-5-propionyl~
benzofuran-2-carbonsäure wurde analalog Beispiel 8b) aus 6-Methoxy-benzofuran-2-carbonsäure
(vgl. W,Will und P.Beck Ber. 1777 (1886)) mit Prqpionylchlorid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol
hergestellt. Sie schmilzt bei 218-220° (aus Essigester).
a) Ausgehend von 6-MethoKy-5-butyryl-benzo£uran-2-carbons'äure,
Par aformal dehyd und Dimethylamin-hydrochlorid erhält man analog Beispiel 8a) das rohe 6-Methoxy~5'[(2-dimethylaminomethyl*-bucyryl)-benzofuran-2-carbons'äure-hydrochlorid,
das mit Katriumacetat in Eisessig in die 6-Methoxy-5-(2-methylenbutyryl)-benzofurane2-carbonsSure^übergeführt
wird. Smp. 153-154° (aus Benzol).
b) Die Ausgangsverbindung, die 6~Methoxy-5-butyrylbenzofuran-2-carbons'äure
wurde aus 6-Methoxy-benzofuran-2-carbonsäure
(vgl. W,Will und P.Beck, Ber.· Ii= 1777 (1886)) mit
But3rry!chlorid und Aluminiumchlorid in Tiitrobenzol hergestellt.
Die 6-Methoxy~5-butyryl-benzofuran-2-carbonsMure schmilzt bei
189-190° (aus Essigester).
BAD OFjpNAL
a) Ausgehend von 6-Aethoxy-5-butyryl-benzofuran~2-carbonsHure,
Paraformaldehyd und Diraethylamin-hydrochlorid erhält
man analog Beispiel 8a) das rohe 6-Aethoxy-5-I(2-dimethylaminomethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsMure-hydrochlorid,
das mit Natriumacetat in Eisessig in die. 6-Äethoxy-5~(2~metbylenbutyryl)~benzofuran-2-carbonsäure
vom Smp. 143-144° (aus Aethanol-Wasser)
übergeführt wird.
b) Die Ausgangsverbindung, die 6-Aethoxy-5~butyrylbenzofuran-2-carbonsäure
V7ird analog Beispiel 8b) aus 6-Aethoxybenzofuran-2-carbonsäure
(vgl. W.Will und P.Beck, Ber> 19 (1886)
1777) mit Buttersäurechlorid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 203-205° (aus
Aethanol).
a) Ausgehend von 6-Aethyl-5-butyryl-benzofüran-2-carbons'äure,
Paraformaldehyd und Dimethylamln-hydrochlorid erhält man analog Beispiel 8a) das rohe 6-Aethyl -5-f(2-dimethylaminomethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsMure-hydrochlorld,
das mit Natriumacetat in Eisessig in die 6- Aethyl -5-(2-methylenbutyryl)-benzofurcm-2-carbonsäure
vom Smp. 121-1.22° (aus Benzol) übergeführt wird.
209817/1672
bad
ifki'J
b) Die Ausgangsverbindung, die 6-Aethyl - 5-butyrylbenzofuran-2-carbonsäure
wird analog Beispiel 8b) aus 6-Aethoxybenzofuran-2-carbons'äure mit Buttersäurechlorid und Aluminiumchlorid
in Nitrcbenzol hergestellt. 6-Aethyl - 5-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure
schmilzt bei 152-153° (aus Essigs'aure-äthylester)
6-Aethyl-benzofuran-2-carbonsMure kann wie folgt hergestellt
werden:
c) 50,0 g m-Aethy!phenol, 55,0 g Aepfelsäure und 100 ml
konz. Schwefelsäure werden unter Rühren langsam auf 130° erwärmt und 20 Minuten bei dieser Temperatur weitergeruhrt. Dann wird
das Reaktionsgemisch auf 2 kg Eis gegossen und mit je 500 ml
Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit 200 ml V/asser und mit 200 ml konz. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das rohe 7-Aethyl-cumarin, wird als Rohprodukt eingesetzt.
d) 30,4 g 7-Aethyl-cumarin werden in 40 ml Chloroform
gelöst und unter Rühren mit 29,0 g Brom in 20 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Man hält die Temperatur des Reakcionsgemisches
durch gelegentliches Kühlen mit einem Eisbad zwischen 20° und 25°. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten
bei Raumtemperatur v/e iter gerührt und im Wasser strahl vakuum bei
50° eingedampft. Man trägt den Rückstand portionenweise; in eine
Lüsang von 80,ü g iCaliuinhydro::ld in 160 :·.\1 Aetlianol ein, dij
209817/167? BAD ORIGINAL
auf 30° erwärmt ist und hält die Reaktionstemperatur auf 30°-
40°*, indem man kühlt. Anschliessend wird das. Reaktionsgemisch
30 Minuten bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 80° gerührt und auf einen Liter Eiswasser gegossen. Man wäscht die wässrige,
alkalische Lösung zweimal mit je 300 ml Aether, säuert sie mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 an und saugt das ausgefallene Rohprodukt
ab. Das Rohprodukt wird aus Aethanol timkristallisiert und im Vakuum bei 80° getrocknet, wonach die erhaltene 6-Aethyl---benzofuran-2-carbonsäure
bei 152-154° schmilzt.
a) Ausgehend von 1,0 g ö-Chlor-S-butyryl-benzofuran-2-carbonsä'ure,
0,16 g Paraformaldehyd und 0,385 g Dimethylamin-hydrochlorid
erhält man analog Beispiel 8a) das rohe 6-Chlor-5-[ (2-Diinethylaminomethyl)-butyryl i-beii2o£uran-2-carfeonsSure'
p8
Die Ausgangsverbindung, die 6-Chlor-5-bntyryi-benzofuran-2-carbonsäure
wird wie folgt hergestellt:
b) 80 g 2-Chlor-4-hydroxy-butyrophetion (vgl. Belgisches
Patent No. 612 755) werden in 400 ml Wasser aufgeschlemmt. Dann
werden 100 ml 4-n. Natronlauge zugegeben. Eine klare Lösung entsteht, die mit 20 g Natriumborhydrid versetzt und anschliessend
5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Dann kühlt man die
Lösung mit Eis und gibt tropfenweise konz. Salzsäure zu bi? ein
209ST7/
ORIGINAL
pH-Wert von 3-4 erreicht; ist. Man rührt die Suspension eine
weitere halbe Stunde, nutscht dann die erhaltenen Kristalle des 3-Chlor-4-(l-hydroxybutyl)-phenols ab, die sofort roh
weiterverwendet wurden.
c) Die feuchte Kristallmasse des 3-Chlor-4-(l-hydroxybutyl)-phenols
wird zu einer Lösung von 200 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser gegeben, die entstandene Lösung auf 70° erwärmt
und während 2 Stunden 150 g Chloroform zugetropft. Die Temperatur des Reaktionsgemisches muss während der Zugabe 70-80° betragen.
Man lässt das Gemisch 20 Minuten bei 70° weiterrühren und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Die dabei ausfallende
gelbe Kristallmasse bestehend aus dem Natriumsalz des 3-Chlor-4-(l-hydroxy-butyl)-2-formyl-phenols
wird abgenutscht, das Filtrat mit konz. Salzsäure auf den pH 2-3 eingestellt, zweimal
mit je 100 ml Aether ausgeschüttelt und die vereinigten Aetherauszüge mit 100 ml Wasser gewaschen, dann mit 200 ml
konz. Natriumhydrogensulfitlösung 10 Stunden gerührt. Dann werden die erhaltenen Kristalle, bestehend aus dem Bisulfit-Addukt
des 3-Chlor-4-(l-hydroxy-butyl)-6-formyl-phenol abgenutscht, mit 50 ml Aether und 50 ml Wasser gewaschen. Dann
schlämmt man die Kristalle in 100 ml Wascer auf, überschüttet mit 100 ml Aether, gibt 15 ml konz.Salzsäure dazu und rührt
das Gemisch 2 Stunden, v/obei die Kristalle in Lösung gehen. Die Aetherschicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen.
209817/167?
BAD ORIGINAL
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus 6,5 g des 3-Chlor-4-(l-hydroxy-butyl)-6-formylphenols,
das roh verwendet wird.
d) 6,5 g des rohen 3-Chlor-4-(1-hydroxy-butyl)-6-formylphenols
werden in 30 ml Methyl-äthylketon gelöst, 4,0 g Pottache zugegeben und das Gemisch unter Rühren auf Rückflusstemperatur
erwärmt. Dann werden während 10 Minuten 8 g Brommalonsäurediäthylä'ther
zugetropft und darauf das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Dann destilliert man das Lösungsmittel
ab, nimmt den Rückstand in 50 ml Wasser auf, gibt konz. Salzsäure
bis pH 3 dazu und schüttelt das Gemisch zweimal mit je 100 ml Aether aus. Die Aetherlösungen v/erden nach Waschen mit 100 ml
Wasser getrocknet über Magnesiumsulfat und eingedampft, der Rückstand mit einer Lösung aus 5 g Kaliumhydroxid, 5 ml Wasser
und 50 ml Aethanol versetzt und das Gemisch 2 Stunden unter
Rückfluss gekocht. Dann wurden 200 ml Wasser zugegeben und die
anfrort :Uu*-
^ wässrig-alkalische Lösung zweimal mit je 100 ml Aether ert.
Die wässrige Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und angea'thert.
Aetherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen und wird aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält so 1,8 g der o-Chlor-S-(1-hydroxybutyl)-benzofuran-2-carbonsäure
vom Smp. 194-196°.
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BAD
e) 1,8 g der ö-Chlor-5-(l-hydroxy-butyl)-be]izo£uran-2-»carbonsäure
werden in 20 ml Aceton gelost, die Lösung auf
0° gekühlt und mit einer Lösung aus 0,54 g CrOo in 0,5 ml kons.
Schwefelsäure und 1,5 ml l/asser versetzt, Das Reaklionsgemisch
wird 30 Minuten gerührt, dann zwischen 100 ml Aether und 100 ml
Wasser verteilt, die Aetherschicht über Magnesiumsulfat: getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand vrird aus Benzol-Essigeste:·: umkristallisiert
und ergibt 1,2 g der 6-Chlor~5-buCyryl-benzof
ur an - 2 - c ar b ο η s aur e vom Smp . 21 h - 215 ° .
Beispi e 1__19_
a) Ausgehend von. 3,6 g ■A-Chlor-5-butyryl-banEoIiiran·-
2-carbonsäure, 0.48 g Parafonnaldehj'd und 1,15 g Dirnethylanrinhydrochlorid
erhält man analog Beispiel '6O) das rohe 4-Chlor-5-[2-(diraethylan'iinoinethyl)
-butyryl j -benzofuran-2-carbon-r/äiirehydrochiorid,
das mit 2,0 g Natriuiiiacetat und 20 ml Eisessig in
die 4«Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofurax? -?-carbon saure vom
Smp, 156-158" (aus Benzol-Essigester) übergeführt v;iid.
Die als Ausgangsmaterial dienende 4-Chlor -5-butyry1-ben2ofuran-2-c^rbonsaure
wird wie folgt hergestellt:
b) Das im Beispiel 18c) als Nebenprodukt erhaltene rohe Liatriurnsalz des 'i-Chlor-4- (i-hydro::y»butyl)«2 -for.^yl-i.'i.aiol^
v;ird in 200 ml Uasser au fge sch lammt, mit Salzsäure auf uli 3
gebracht, zv;eir:ial mit. je 100 ml Aether extrahiert, die A. 'h^r
209817/1672
extrakte mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft, der Rückstand, das rohe 3-Chlor-4-• (l~hydroxy-butyl)~2-formyl-phenol (30 g) wird roh verarbeitet.
c) Analog Beispiel 18d) werden aus 30 g 3-Chlor-4- (ihydroxy-butyl)-2-formyl-phenol
mit 20 g Pottache und 36 g Brommalonsäure-diäthylester
in 100 ml Methyläthy!keton 8,2 g 4-Chlor-5-(l~hydroxy~butyl)'-benzofuran-2-carbonsäure
vom Smp. 173-175° erhalten (aus Benzol-Essigsäure-äthylester) .
d) Analog Beispiel 18e) werden aus 7,6 g 4-Chlor~5-(l-hydroxy~butyl)-be*azo£uran-2~carbonsä*ure
in 80 ml Aceton mit einer Lösung von 2,2 g Chromtrioxid in 6 ml Wasser und 2 ml konz. Schwefelsäure 4,5 g 4-Chlor-5-butyryl-benzofuran-2-carbon~
säure vom Smp. 133-134° (aus Benzol-Essigester) erhalten.
a) Man schmilzt 7$2 g Sjö-Dimethj'l-S-butyryl-benzofuran-
2-carbonsUure-methylesterj 3,3 g Dimethylamin-hydrochlorid und
rührt das Ganze Während 2 Stunden bei 140°. Die dabei erhaltene
Schmelze besteht aus dem rohen 3,6-Dirnethyl-5~(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure-mechylester-hydrochlorid
wird mit einer Lösung von 80 ml 1-n. Natronlauge und 80 ml
Aethanol 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann mit 300 ml Ei-swasser verdünnt und mit konz. Salzsäure auf pH 3 angesäuert.
Der ausgefallene liieiarschlag wird abgenutscht und nach Trocknen
209811/1612 / BAEXiORIGlNAL
1793Ö49
im Vakuum durch Chromatographieren über Silicagel gereinigt.
Die aus Benzol-Heptan umkristallisierte 3,6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbons'äure
schmilzt bei 152-154°.
b) Der als Ausgangsmaterial verwendete 336-Dimethyl~5-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure-methylester
wird wie folgt hergestellt: - -
10,4 g 3,6-Dimethyl-5-bütyryl-benzofuran-2-carbonsaure
werden portionenweise während 30 Minuten in eine kochende
Aufschlämmung von 7 g Kaliud'd in 80 ml Aceton eingetragen.
Gleichzeitig x<rird aus einem Tropf trichter eine Lösung
von 5 ml Dimethyl-sulfat in 30 ml Aceton zum Reaktionsgemisch
getropft. Nach der Zugabe wird das Gemisch noch weitere 3 Stunden
unter Rückfluss gerührt, dann erkalten gelassen, der Niederschlag
abgenutseht und mit 50 ml Aceton ausgewaschen, Filtrat
und Waschflüssigkeit vereinigt eingedampft und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff-Heptan umkristallisiert. Der entstandene
3,6-l)iraethyl-5-butyryl-benzoftiran-2-carbonsäure-methylester
schmilzt bei 101-105°.
c) Die 3,6-Dimethyl-5-butyr3'rl-benzofuran-2-carbons'äure
wird analog Beispiel 8b) aus Sjö-Diraethyl-benzofuran--2-carbonsäure
(vgl. Fries und Finkew±rth} Chem.Ami. 362 (1908)
50) mit Buttersäurechlorid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol
erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 185-187° (aus Benzol-Essigester)
.
2Θ9817/1672
BAD ORIGINAL
a) Man löst 0,5 g 6-Methyl-5-[2-(methylthiomethyi)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure
in 5 ml Aceton, gibt 0,5 g Dimethylsulfat zu und lässt die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen.
Dann dampft man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab, löst
den Rückstand, bestehend aus dem rohen 6-Methyl-5-[2-(dimethylthioniummethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure-methylsulfat
in 5 ml Wasser auf, gibt zu der entstandenen Lösung 2,5 ml gesättigte
NatriumliydrOgencarbonat-Lösung und erwärmt das Reaktionsgemisch
1 Stunde ata Dampfbad. Dann wird die abgekühlte Lösung mit Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert, eine halbe Stunde
bei Raumtemperatur gerührt, die ausgeschiedenen Kristalle abgenütscht, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. 0,3 g
der o-Methyl-S-[2-(methylen)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure
vom Smp. l4l-142° werden erhalten.
b) Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-5-[2-(methyleethiomethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure
wird wie folgt hergestellt:
6,8 g 6-Methyl-5-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid
(Smp. 187-188°) werden in 200 ml Wasser gelöst, 4,04 g Natriumhydrogencarbonat portionenweise
in die Lösung eingetragen und ein ständiger Strom von Methy!mercaptan durch das Gemisch geleitet. Unter weiterer ι
Methylinercaptan-Einleitung wird das Gemisch auf 90° erwärmt
209817/1672
BAD
und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann die Gaseinleitung
unterbrochen, die Lösung abgekühlt, mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 gestellt, der ausgefallene Niederschlag abge-.nutseht,
im Vakuum getrocknet und aus wenig Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält so 5,2c g der 6~Methyl-5~[2-(methylthiomethyl)
-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
151-152°. -
Beispiel 22 ·
a) Man gibt zu 6rMethyl-5-[2-(methylsulfonylmethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure
10 ml Wasser und 5 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarhonat-Lösung und dann wird die
Lösung 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann lässt man
erkalten und säuert die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH 2-3
an. Das Gemisch wird noch 30 Minuten gerührt, dann werden die
ausgefallenen Kristalle abgenutscht, im Vakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 0,5 g der 6-Methyl-=
5-[2-methylenbutyryl]-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 141-142'
b) Die als Ausgangsmaterial dienende 6-Methyl-5-[2-(methyl-sulfonylmethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsSure
wird wie folgt hergestellt:
3,1 g 6-Methyl-5~[2-(methylthiomethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure
( Herstellung siehe Beispiel 21) werden in 15 ml Eisessig auf ge sch lammt, das Gemisch iinter Eiskühlung
209817/1672
BAD
tropfenweise mit 3S6 g 40% Peressigsäure so versetzts dass
die Reaktionstemperatur zwischen 15 und 20° bleibt. Darauf wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann
die ausgefallene Kristallmasse abgenutscht. Aus Essigester-Dioxan
umkristallisiert erhält man 2,8 g der 6-Methyl-5-[2-(methylsulfony!methyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure
vom Smp. 201-203°.
. a) Man erwärmt eine Lösung von 6-Methyl-5-(2-methylenbutyryl)-benzofuran-2-carbonsäure-methy!ester
in 5 ml Aethanol auf Rückflusstemperatur, gibt 2 ml 1-n. Natronlauge zu und kocht
das Gemisch 1 Minute unter Rückfluss weiter, dann wird es mit 70 ml Eiswasser verdünnt. Die Lösung wird dann mit 50 ml Aether
gewaschen, die wässrig-alkalischa Phase mit Salzsäure auf den
pH 2-3 eingestellt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Dann xtfird der ausgefallene Niederschlag abgenutscht, im Vakuum getrocknet
und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 0,4 g
6-Meihyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom
Smp. 141-142°.
b) Der als Ausgangsmaterial dienende 6~Methyi~5-(2- .
methylen-butyryl) -benzof uran-2-.car bonsäure -me thylester kann
wie folgt hergestellt werden:
20 93·!?/1*72
BAD ORIGINAL
5,0 g wasserfreies Kalium- werden in 20 ml Aceton auf-*.-geschlämmt
und unter Rückfluss erwärmt. Zu dieser Suspension wird während 15 Minuten eine Lösung von 7,5 g 6-Methyl~5~butyrylbenzofuran-2-carbonsäure
und 3,75 ml Dimethylsulfat in 70 ml Aceton zugetropft, das Reaktionsgemisch dann eine weitere
Stunde unter Rückfluss gekocht und abgekühlt. Man filtriert
dann unlösliche Salze ab, dampft die Acetonlösung ein und
kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält so 7,3 g
6-Methyl-5-but3^Γyl-benzofuran-2-carbonsäure*·methylester vom Smp.
91-92°.
c) 5,5 g des in b) hergestellten 6-Methyl-5-butyrylbenzofuran-2-*carbonsäure-methylesters
vier den mit 1,2 g Paraformaldehyd und 3,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in 12 ml Methanol
24 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann \?ird das Methanol eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Essigsäure-äthylester versetzt
und 2 Tage im Eissehrank stehen gelassen. Die dabei erhaltene
Kristallmasse wird abfiltriert, aus Acetonitril umkristallisiert, und man erhält 2,4 g des 6-Methyl-5-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure-methylester-hydrochlorid
vom Smp. 176-178°.
d) 1,2 g des unter c) hergestellten 6-Methyl-5-[2-di-
me thy laminome thyl) -butyryl ] -benzofuran~2-carbonsäur e/ werden
mit 1,2 g Natriumacetat und 20 ml Eisessig 2 Stunden unter Rückfluss
gekocht. Dann wird der Eisessig im Rotationsverdampfer
209β17/1672
ORieiNAL INSPECTED
abgedampft, der Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Aether verteilt, die Aetherschicht nach Waschen mit 100 ml
Wasser abgetrennt, mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung/liber
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt
0,6 g 6-Methyl-5-(2-methylen-b.utyryl)-benzofuran-2-carbonsäuremethylester
vom Smp. 85-86°.
™ Beispiel 24
a) Man rührt 1,2 g 6-Methyl-5-(2-brom-2-methyl-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure
in 80 ml absolutem Benzol mit 1,8 g Silberacetat während 4 Stunden unter Rückfluss. Dann
wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 100 g Eis und
10 ml konz. Salzsäure gegossen, gut durchgerührt und vom ausgefallenen
Niederschlag, bestehend aus Silberbromid und Silberchlorid abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit 100 ml Essigsäur
eäthylester nach. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gebracht, die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, und man
erhält 6-Methyl-5-(2-methylen-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure
vom Smp. 185-186°.
209817/167?- ORIGINAL INSPECTED
b) Das Ausgangsmaterial, die 6-Methyl-5-(2-brom-2-methyl-propionyl)-benzofuran-2-carbonsMure
wird wie folgt her- · gestellt:
3,0 g 6-Methyl--5-isobutyryl-benzofuran-2-carbonsäure
werden in 30 ml Eisessig gelöst, zu dieser Lösung gibt man bei 50° während 15 Hinuten tropfenweise 0,7 ml Brom zu. Man
rührt weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur weiter.
Dann wird der Eisessig im Rotationsverdampfer abgedampft und
der Rückstand aus Essigester-Dioxan umkristallisiert. Man erhält so 3,65 g 6-Methyl-5-(2~brom-2-methyl-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure
vom Smp. 231-233°,
c) Die 6-Methyl-5-isobutyryl-benzofuran-2-carbonsäure
wird analog Beispiel 8b) aus 6-Methyl-ben2ofuran-2-carbonsäure (vgl. K.von Auwers, Ann.Chem. 408, (1915) 255) mit Isobutyrylchlorid
und Aluminiumchlorid in Hitrobenzol hergestellt. Sie
schmilzt bei 174-175° (aus Methyläthy!keton). ■
209817/1672
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I,I! I; (D 7^-''St -' ■ COOH ■2in welcher :R eine niedere Älkylgruppe,X Sauerstoff, Schwefel, divi Iminogruppe oder die Methyl-iminogruppe,
Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder dieMethylgruppe und
Ζ-, sowie Zn Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten,und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel ΪΪ7 -209817/1672CH0 -Arf
I,1R - CH - CO -^:>(II)in welcher R, X, Y, Z-, und Z^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, undAm den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet, unter Abspaltung eines Amins der allgemeinen Formel III,H-Am(III)in welcher Am die unter Formel II angegebene Bedeutung hat, zur setzt, und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,ssJ2(IV)^ COOHin welcher X, Y, Z-, und Z? die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel V,CH0 0(V)R-C-C-Q2098*7/1672 BAD ORfGlNAUoder einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel VI,R-C-C^,0 (VI)R-C-C^ι· οCH2 ■in welchen R die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung hat und
Q ein Halogen bedeutet, nach Friedel-Crafts umsetzt und gewünschtenfalls das Reaktionsprbdukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,CH2-Am _Zl-CO ^ T-21'' "1X'' "■ COORin welcher R, X, Y, Z, und Z2 die unter Formel I in Anspruch angegebene Bedeutung haben, und R, eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe bedeutet, durch Verseifung gleichzeitig die sekundäre Aminogruppe und die Estergruppe abspaltet- und gewünschtenfalls das so erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein . Salz überführt,2098-17/1672BAD ORIQtNAL A34. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennelehnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel VIII,Γ2R - CH - CO --Ii Ίί (viii)in welcher R-, eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R, X, Y, Z-. und Z^ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise verseift und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Reaktionsprodukt in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.5. Abänderung des Verfahrens gem'äss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnets dass man von einer' Verbindung dar allgemeinen Formel IX,?H3 ZiR-- Q?- CO Υ-'-'·» h ,I Jh!! (IX)Q ^/'' ■ x-:k- coohin welcher R, X, Y, Z-, und Z^ die unter Formel I in Anspruch angegebene Bedeutung haben und Q ein Halogenatom bedeutet,209817/1672BADe Halogenwasserstoff abspaltet und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.6. Abänderung des Ferfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine ¥erbindung der allgemeinen Formel X,CH2-S-R2 Z1
R-CH-CO -— χ -Yin welcher R, X, Y, Z, und Z2 die unter Formel I in Anspruch angegebene Bedeutung haben und R2 eine nie dere Alkylgruppe bedeutet, zuerst mit einem niederen Älkylierungsmittel der allgemeinen Formel XaR2-A (Xa)in welcher R2 eine niedere Alkylgruppe and A das einwertige Anion einer Mineralsäure bedeutet, zur ternären Sulfoniumverbindung der allgemeinen Formel Xb umsetzt,2^1 ^ ^ R -CH -CO-«-- yi A® (Xb)ORIGINAL INSPECTEDin welcher R, X, Y, Z-. und Z2 die unter Formel I in Anspruch angegebene Bedeutung haben und R^ und A die unter Formel Xaangegebene Bedeutung haben, und diese Verbindung in einerschwachen Base kocht, bis die ternäre Sulfoniumgruppe abge- A spalten ist, und ein so erhaltenes Reaktionsprodukt gewünschtenfalls mit einer anorganischen oder' organischen Base in ein Salz überführt..7* Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einer Verbindung der allgemeinen
Formel XI,R-CH- CO-^V Λ -γ; j (XI)„ ·"' ΧΧ " COOH
Ζ2in welcher R, X, Y, Z^, und Z2 die unter Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, durch Kochen in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel in Gegenwart einer schwachen Base die Alkylsulfongruppe abspaltet und gewünschtenfalls das so erhaltene Reaktionsprodukt " "209817/1672BAD ORIGINALmit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.8. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, X, Y, Z-, und Z? die dort angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.'9. 6-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure.10. 6-Methoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure.11. ir-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure.12. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,CH2-Am1 Z,CR-. CO " . Y (VIII)„^ χ COOH209817/1672BADin welcher R, X, Y, Z, und Zr, die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben undAm1 eine niedere Dialkylaminogruppe oder die 1-Pyrro-lidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yloder die Morpholinogruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.13. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Hypertonien, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R, X, Y, Z-, und Z^ die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen. "14. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Oedemen, I gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R, X, Y, Z-, und Zy die dort angegebene Bedetxtung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls ' weiteren Zuschlagstoffen.Nu/bm/4.7.68209817/1672BAD ORIGINAL
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