Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren.
Heterocyclische Carbonsäuren der Formel I,
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in welcher
R eine niedere Alkylgruppe,
X Sauerstoff. Schwefel, die Iminogruppe oder die Methyliminogruppe,
Y Wasserstoff. Halogen bis Atomnummer 35 oder die Methylgruppe und
Z1 sowie Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Öde- men und Hypertonien. Diese Verbindungen, z. B. die 4-Chlor5-(2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure, die 6-Methoxy 5-(2 -methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure und die 6 -Methyl-5 -(2-methylen-butyryl) -benzofuran-2-carbonsäure vermögen am Hund und am Kaninchen bei einer Dosierung von 10 mg/kg p.o. die Harnausscheidung sowie die Ausscheidung der Natriumionen und der Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der Formel I nimmt Zl die 4- oder 6-Stellung und Z2 die 6- oder 7-Stellung ein.
R, Z1 und Z2 bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert.-Butylgruppe und Zj sowie Z2 als niedere Alkoxygruppen beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-. Butoxy- oder die sek.-Butoxygruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der Formel I her, indem man einer Verbindung der Formel II
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in welcher R, X, Y, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, durch Kochen in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel in Gegenwart einer schwachen Base die Alkylsulfongruppe abspaltet.
Als schwache Basen kommen Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonatlösungen in Frage, und als Lösungsmittel kann Wasser oder eine niedere Fettsäure verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel II können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III
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in welcher R2 eine niedere Alkylgruppe und R, X, Y, Z1 und Z2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure behandelt. Als Persäuren kommen Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure usw. in Betracht und als organische Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise niedere Alkanole, Ketone oder niedere Fettsäuren.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, ind'em man beispielsweise eine Verbindung der Formel IV,
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in welcher R, X, Y, Zl und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure mit überschüssigem Nieder-Alkyl-Natriumsulfid der Formel V, Na-S-R2 (V) in welcher R2 die unter Formel III angegebene Bedeutung hat, in einer gepufferten wässrigen Lösung vom pH-Bereich 7-9 kocht, bis die sekundäre Aminogruppe durch den Sulfidrest ersetzt ist.
Die Verbindungen der Formel IV können ihrerseits wie folgt hergestellt werden:
Man geht von einer Carbonsäure der Formel V aus,
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in welcher X, Y, Zl und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen kann man dann nach Friedel-Crafts z. B. mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol mit einem Carbonsäurechlorid der Formel VI,
R-CH2-COCI (VI) in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, zu den entsprechenden 5-Alkanoylderivaten geben. Solche 5-Alkanoylderivate sind z.
B. die 5-Acetyl-, 5-Propionyl-, 5-Butyryl-, 5-Valeryl- oder 5-Isovalerylderivate der Benzofuran-2-carbonsäure, der B enzo[bjthiophen-2-carbonsäure, der Indol-2-carbonsäure oder der 1-Alkyl-indol-2-carbon- säuren, welche gegebenenfalls durch die Reste Y, Z1 und/oder Z2 substituiert sind. Die genannten 5-Alkanoylderivate werden anschliessend mit Hilfe von Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einer sekundären organischen Base in die entsprechenden Mannichderivate der Formel IV übergeführt.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 2040% einer Verbindung der Formel I.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) Man gibt zu 6-Methyl-5-[2-(methylsulfonylmethyl)- butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure 10 ml Wasser und 5 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann wird die Lösung 11/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann lässt man erkalten und säuert die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 an. Das Gemisch wird noch 30 Minuten gerührt, dann werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht, im Vakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 0,5 g der 6-Methyl-5-[2-methylenbutyryl]-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 141-142.
b) Die als Ausgangsmaterial dienende 6-Methyl-5-[2 (methyl-sulfonylmethyl) -butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
6,8 g 6-Methyl-5-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]- benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid (Smp. 187-188") werden in 200 ml Wasser gelöst, 4,04 g Natriumhydrogencarbonat portionenweise in die Lösung eingetragen und ein ständiger Strom von Methylmercaptan durch das Gemisch geleitet. Unter weiterer Methylmercaptan-Einleitung wird das Gemisch auf 90O erwärmt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann die Gaseinleitung unterbrochen, die Lösung abgekühlt, mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 gestellt, der ausgefallene Niederschlag abgenutscht, im Vakuum getrocknet und aus wenig Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Man erhält so 5,2 g der 6-Methyl-5-[2-(methylthiomethyl)- butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 151-152".
3,1 g 6-Methyl-5 -[2-(methylthiomethyl) -butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure werden in 15 ml Eisessig aufgeschlämmt, das Gemisch unter Eiskühlung tropfenweise mit 3,6 g 40 % Peressigsäure so versetzt, dass die Reaktionstemperatur zwischen 15 und 20O bleibt. Darauf wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann.die ausgefallene Kristallmasse abgenutscht. Aus Essigester-Dioxan umkristallisiert erhält man 2,8 g der 6-Methyl-5-[2-(methylsulfonyl methyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
201-203 .
In analoger Weise zu diesen Beispielen werden die folgenden Verbindungen erhalten:
2. 5-(2-Methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 128-129 .
3. 3 ,4-Dichlor-5-(2-methylen-butyryl) -benzofuran-2- carbonsäurevom Smp. 210-211".
4. l-Methyl3 ,4-dichlor-5 -(2-methylen-butyryl) -indol- 2-carbonsäure vom Smp. 163-164 .
5. 4-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 159-1600.
6. 6-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbon- säure vom Smp. 141-142".
7. 4,6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 208-210 C.
8. 4-Chlor-5-(2-methylen-propionyl)-benzothiophen-2carbonsäure vom Smp. 239-241".
9. 6-Methyl-5-(2-methylen-propionyl) -benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 185-186".
10. 6-Methyl-5-(2-methylen-valeroyl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 160-162".
11. 6-Methyl-5-(2-methylen-3 -methylbutyryl)-benzo- furan-2-carbonsäure vom Smp. 153-154
12. 6-Methoxy-5-(2-methylen-propionyl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 169-170 .
13. 6-Methoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 153-156 .
14. 6-Äthoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 143-144 .
15. 6-Äthyl-5-(2-methylen-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1211220.
16. 6-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 188-189".
17. 4-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 156-158 .
18. 3 ,6-Dimethyl-5 -(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 153-154".