Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren.
Heterocyclische Carbonsäuren der Formel I,
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in welcher
R eine niedere Alkylgruppe.
X Sauerstoff. Schwefel, die Iminogruppe oder die Methyliminogruppe.
Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder die Methylgruppe und
Z1 sowie Z Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde. besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Üdemen und Hypertonien. Diese Verbindungen, z.
B. die 4-Chlor-5-(2 methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure, die 6-Methoxy-5-(2 methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure und die 6-Methyl-5 -(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vermögen am Hund und am Kaninchen bei einer Dosierung von 10 mg/kg p.o. die Harnausscheidung sowie die Ausscheidung der Natriumionen und der Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der Formel I nimmt Z1 die 4- oder 6-Stellung und Z2 die 6- oder 7-Stellung ein.
R, Z1 und Z2 bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl- Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert.-Butylgruppe und Z1 sowie Z2 als niedere Alkoxygruppen beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-. Propoxy-, Isopropoxy- Butoxy- oder die sek.-Butoxygruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der Formel I her, indem man einen Ester der Formel II.
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in welcher R, X, Y, Z1 und Z2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und R1 eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise verseift und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Reaktionsprodukt, das nicht schon in Salzform vorliegt, mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Die Verseifung wird beispielsweise in hydroxyhaltigem Lösungsmittel mit einer Alkali - oder Erdalkalimetallhydroxid- oder carbonatlösung vorgenommen.
Die Ausgangsstoffe der Formel II kann man erhalten, indem man von einer Verbindung der Formel III,
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in welcher R1 eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet und R, X, Y. Z1 und Z2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet, durch Erwärmen in Gegenwart einer schwachen Base in einem hydroxyhaltigen Lösungsmittel das sekundäre Amin abspaltet. Als schwache Basen kommen Natriumacetat und Natriumhydrogencarbonat in Frage, welche die Esterfunktion nicht zu verseifen vermögen. Als Lösungsmittel können vorteilhafterweise niedere Fettsäuren oder Wasser verwendet werden.
Zu den als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel III gelangt man beispielsweise, indem man eine Carbonsäure entsprechend der Formel III unter milden Bedingungen mit einem niederen Alkanol oder mit Benzylalkohol verseift.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV,
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in welcher X, Y. Zl und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R1 eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe bedeutet, mit einem Carbonsäurehalogenid der Formel V
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oder mit einem Carbonsäureanhydrid der Formel VI,
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in welchen R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet, nach Friedel-Crafts umsetzt.
Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom. Geeignete Katalysatoren für die Umsetzung nach Friedel-Crafts sind z. B.: insbesondere Aluminiumchlorid und Zinn-(IV)chlorid, ferner Zinkchlorid, konz. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Pyrophosphorsäure. Die genannten Säuren werden bevorzugt verwendet, wenn das Acylierungsmittel ein Carbonsäureanhydrid ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen.
Man kann als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrocyclohexan oder Nitrobenzol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Methylenchlorid, o-Dichlorbenzol und ferner Schwefelkohlenstoff einsetzen.
Als Ausgangsstoffe der Formel IV eignen sich beispielsweise Verbindungen, deren Reste Y, Z1 und Z2 mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z. B. die Benzofuran-2-carbonsäure [vgl. R. Fittig et al., Ann. Chem. 216, 162 (1883)], die Benzothiophen-2carbonsäure [vgl. P. Friedländer et al., Chem. Ber. 45, 2087 (1912)], die Indol-2-carbonsäure [vgl. W. Madelung, Chem.
Ber. 45, 3521 (1912)], die 4-Chlor-indol-2-carbonsäure (vgl. H. N. Rydon et al., J. Chem. Soc. 1955, 3499), die 1-Methyl-indol-2-carbonsäure [vgl. E. Fischer et al., Chem.
Ber. 16, 2245 (1883)], die 6-Methylbenzofuran-2-carbonsäure [vgl. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)] und die 4,6-Dimethyl-b enzofuran-2-carbonsäure (vgl. F. M.
Dean et al., J. Chem. Soc. 1953, 1250). Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, -wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20-80% einer Verbindung der Formel I.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) Man erwärmt eine Lösung von 6-Methyl-5-(2-methylenbutyryl)-benzofuran-2-carbonsäure-methylester in 5 ml Äthanol auf Rückflusstemperatur, gibt 2 ml 2n. Natronlauge zu und kocht das Gemisch 1 Minute unter Rückfluss weiter, dann wird es mit 70 ml Eiswasser verdünnt. Die Lösung wird dann mit 50 ml Äther gewaschen, die wässrig-alkalische Phase mit Salzsäure auf den pH 2-3 eingestellt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Dann wird der ausgefallene Niederschlag abgenutscht, im Vakuum getrocknet und aus Benzol umkri stallisiert. Man erhält so 0,4 g 6-Methyl-5-(2-methylenbutyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 141-142.
b) Der als Ausgangsmaterial dienende 6-Methyl-5-(2 methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure-methylester kann wie folgt hergestellt werden:
5,0 g wasserfreies Kaliumhydroxid werden in 20 ml Ace ton aufgeschlämmt und unter Rückfluss erwärmt. Zu dieser
Suspension wird während 15 Minuten eine Lösung von 7,5 g
6-Methyl-5-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure und 3,75 ml
Dimethylsulfat in 70 ml Aceton zugetropft, das Reaktions gemisch dann eine weitere Stunde unter Rückfluss gekocht und abgekühlt. Man filtriert dann unlösliche Salze ab, dampft die Acetonlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus
Methanol um und erhält so 7,3 g 6-Methyl-5-butyryl-benzo furan-2-carbonsäure-methylester vom Smp. 91-92 .
c) 5,5 g des in b hergestellten 6-Methyl-5-butyryl-benzo- furan-2-carbonsäure-methylesters werden mit 1,2 g Para formaldehyd und 3,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in 12 ml
Methanol 24 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann wird das
Methanol eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Essigsäure äthylester versetzt und 2 Tage im Eisschrank stehengelassen.
Die dabei erhaltene Kristallmasse wird abfiltriert, aus Acetonitril umkristallisiert und man erhält 2,4 g des 6-Methyl-5 [2- (dimethylaminomethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbon- säure-methylester-hydrochlorids vom Smp. 176-178".
d) 1,2 g des unter c hergestellten 6-Methyl-5-[2-dimethylaminomethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure werden mit 1,2 g Natriumacetat und 20 ml Eisessig 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird der Eisessig im Rotationsverdampfer abgedampft, der Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Äther verteilt, die Ätherschicht nach Waschen mit 100 ml Wasser abgetrennt, mit 100 ml gesättigter.Natriumhydrogencarbonatlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 0,6 g 6-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 85-86".
In analoger Weise zu diesem Beispiel sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden:
2. 5-(2-Methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vomSmp. 128129O.
3. 4-Chlor-(2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure vomSmp. 191192O.
4. 3 ,4-Dichlor-5- (2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure vom Smp. 210-211".
5. 1-Methyl-3,4-dichlor-5-(2-methylen-butyryl)-indol-2- carbonsäure vom Smp. 163-164".
6. 4-Methyl-5-(2-methylen-butyryl) -benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 159-160".
7. 4-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure vom Smp. 194-195".
8. 1 ,4-Dimethyl-5- (2-methylen-butyryl)-indol-2-carbon- säure vom Smp. 180-181".