PL69796B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych kwasów karboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych heterocyklicznych kwasów karboksy¬ lowych.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hete¬ rocykliczne kwasy karboksylowe o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, X oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe imi- nowa lub metyloiminowa, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca o liczbie atomowej do 35 albo gru¬ pe metylowa, a Zi i Z2 oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca o liczbie atomowej do 35, albo niz¬ sza grupe alkilowa, lub alkoksylowa oraz sole tych kwasów z nieorganicznymi albo organicznymi za¬ sadami nie byly dotychczas opisane w literaturze.Stwierdzono, ze zwiazki te odznaczaja sie cen¬ nymi wlasciwosciami farmakologicznymi. Wykazu¬ ja one dzialanie moczopedne i saluretyczne, dzieki czemu moga byc stosowane w leczeniu zaklócen, wywolanych nieprawidlowosciami w wydzielaniu elektrolitów, a zwlaszcza chlorku sodowego. Tego rodzaju zaklócenia sa przyczyna obrzeków i nad¬ cisnienia. Zwiazki te, na przyklad kwas 4-chloro- -5/2-metylenobutyrylo/-indolokarboksylowy-2, kwas 6-metoksy-5-/2-metylenobutyrylo/ -benzofuranokar- boksylowy-2 i kwas 6-metylo-5-/2-metylenobuty- rylo/-benzofuranokarboksylowy-2, podawane psom i królikom per os w dawce 10 mg/kg wywoluja znaczne wzmozenie wydzielania moczu, a takze jo¬ nów sodowych i chlorkowych.W heterocyklicznych kwasach karboksylowych o 10 15 20 25 80 wzorze ogólnym 1 grupa Zx moze byc podstawiona w pierscieniu w pozycji 4- lub 6-, a Zj w pozycji 6- lub 7-. Zi i Z2 moga oznaczac nizsze grupy al¬ kilowe, na przyklad metylowa, etylowa, propylo¬ wa, izopropylowa, butylowa lub Ill-rz. butylowa albo nizsze grupy alkoksylowe, na przyklad grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropo- ksylowa, butoksylowa lub Il-rz. butoksylowa.Sposobem iwedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez rozklad zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R, X, Y, Zi i Za maja znaczenie podane dla wzoru 1, a Am ozna¬ cza grupe, wywodzaca sie z drugorzedowej zasady organicznej, pgzebiegajacy z odszczepieniem aminy o wzorze ogólnym 3, w którym Am ma znaczenie podane dla wzoru 2, przy czym otrzymane produk¬ ty mozna ewentualnie przeprowadzic w ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, Am oznaczac moze na przyklad nastepujace gru¬ py, wywodzace sie z drugorzedowych zasad orga¬ nicznych: dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, 1-pirolidynylowa, piperydynowa, szesciowodoro-lH- -azepin-1-ylowa lub morfolinowa.Najdogodniejsza metoda rozkladu zwiazków o wzorze ogólnym 2 polega na ich ogrzewaniu w obecnosci slabych zasad w srodowisku rozpuszczal¬ nika, którego czasteczki zawieraja grupy wodoro¬ tlenowe. Stosowac mozna na przyklad octan lub wodoroweglan sodowy, najkorzystniej w srodowisku lodowatego kwasu octowego lub wody.W7WW*i 69 796 3 Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 wytwa¬ rzac mozna na przyklad w sposób nastepujacy: kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 4, bedace jednoczesnie substancjami wyjsciowymi w proce¬ sie, przebiegajacym wedlug odmiany sposobu we¬ dlug wynalazku, poddaje sie reakcji Friedla-Craft- sa, przebiegajacej w obecnosci chlorku glinowego, w srodowisku nitrobenzenu, z chlorkiem kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym R-CH2-COCl, w którym R ma znaczenie podane dla wzoru 1.Otrzymane pochodne 5-alkanokarbonylowe, takie, jak na przyklad 5-acetylo-, 5-propionylo-, 5-buty- rylo-, 5-walerylo- lub 5-/3-metylobutyrylo/-pochod- ne kwasów benzofuranokarboksylowego-2, benzo /b/-tiofenokarboksylowego-2, indolokarboksylowe- go-2 lub l-metyloindolokarboksylowego-2, ewentu¬ alnie podstawionych grupami Y, Zi i Z2 poddaje sie nastepnie reakcji Mannicha z formaldehydem albo paraformaldehydem i drugorzedowa zasada organiczna.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym X, Y, Zi i Z2 maja znaczenie podane dla wzoru 1 poddaje sie reakcji Friedla-Craftsa z halogenkiem kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 5 lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 6, |w których R ma znaczenie, jak we wzorze 1, a Q oznacza atom chlorowca, przy czym otrzymane produkty mozna ewentualnie przepro¬ wadzic w ich sole z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami.Korzystne jest stosowanie w procesie zwiazków o wzorze ogólnym 5, w których Q oznacza atom chloru lub bromu. Odpowiednimi katalizatorami reakcji Friedla-Craftsa sa w szczególnosci chlorki glinowy i cynowy, a takze chlorek cynkowy, ste¬ zony kwas siarkowy, kwas fosforowy, polifosforo- wy lub pirofosforowy. Stosowanie wymienionych kwasów jest korzystne, jesli jako srodki acylujace stosuje sie bezwodniki kwasowe. Reakcje dogodnie jest prowadzic w srodowisku rozpuszczalników, którymi moga byc na przyklad weglowodory ali¬ fatyczne lub cykloalifatyczne, takie, jak heptan lub cykloheksan, nitrowe pochodne weglowodorów, takie, jak nitrometan, nitrocykloheksan lub nitro¬ benzen, chlorowcowe pochodne weglowodorów, ta¬ kie, jak czterochlorek wegla, chlorek etylenu, chlo¬ rek metylenu lub o-dwuchlorobenzen, a takze siar¬ kowe pochodne weglowodorów.Jako wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 4 stosowac mozna bezposrednio takie, w których Y, Zi i Z2 maja znaczenie, jak we wzorze 1. Zwiazki tego typu sa opisane w literaturze. Naleza do nich na przyklad kwas benzofuranokarboksylowy-2 (R. Fittig i wspólpr., Ann. Chem. 216, 162 (1883), kwas benzotiofenokarboksylowy-2 (R. Friedlander i wspólpr., Chem. Ber. 45. 2087 (1912), kwas indo- lokarboksylowy-2 (W. Madelung, Chem. Ber. 45, 3521 (1912), kwas 4-chloroindolokarboksylowy-2 (H. N. Rydon i wspólpr., J. Chem. Soc. 1955, 3499), kwas l-metyloindolokarboksylowy-2 (E. Fischer i wspólpr., Chem. Ber. 16, 2245 (1883), kwas 6-mety- lobenzofuranokarboksylowy-2 (K, von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915), kwas 4,6-dwumetylo- benzofuranokarboksylowy-2 (F. M. Dean i wspólpr., J. Chem. Soc, 1953, 1250). Inne zwiazki tego typu otrzymywac mozna w sposób analogiczny do opisa¬ nych w literaturze.Inna odmiana sposobu wedlug wynalazku polega 5 na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 7, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe ben¬ zylowa, R, X, Y, Zi i Z2 maja znaczenie, jak we wzorze 1, zas Am ma znaczenie, jak we wzorze 2, odszczepia sie jednoczesnie grupe estrowa i dru- 11 gorzedowa grupe aminowa, przy czym wytworzone produkty mozna ewentualnie przeprowadzic w ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasada¬ mi. Tego typu odszczepienia dokonac mozna na przyklad przez krótkotrwale utrzymywanie w sta- 15 nie wrzenia wodnoalkoholowych roztworów zwiaz¬ ków o wzorze 7 w obecnosci nieorganicznych za¬ sad, na przyklad wodorotlenków lub weglanów metali alkalicznych albo ziem alkalicznych.Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 7 otrzy- 20 mywac mozna na przyklad ze zwiazków o wzorze ogólnym 2, poddajac je w znany sposób estryfika- cji nizszym alkanolem lub alkoholem benzylowym, w lagodnych warunkach, w których nie zachodzi odszczepienie drugorzedowej grupy aminowej. Moz- 25 na je takze wytwarzac, poddajac nizsze estry al¬ kilowe lub estry benzylowe zwiazków o wzorze ogólnym 4 reakcji Friedla-Craftsa ze zwiazkami o wzorze ogólnym R-CH2-COCI. Otrzymane po¬ chodne 5-alkanokarbonylowe poddaje sie nastepnie 30 reakcji Mannicha z paraformaldehydem i drugo¬ rzedowa amina w sposób analogiczny, jak przy syntezie zwiazków o wzorze ogólnym 2.Dalsza odmiana sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 8, w 35 którym R, X, Y, Zi i Z2 maja znaczenie jak we wzorze 1, poddaje sie typowej reakcji zmydlenia, przy czym otrzymane produkty, jesli nie stanowia one soli, mozna ewentualnie przeprowadzic w sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. 40 Reakcje zmydlania przeprowadzic mozna na przyklad w srodowisku rozpuszczalnika, którego czasteczki zawieraja grupy wodorotlenowe, za po¬ moca roztworów wodorotlenków lub weglanów metali alkalicznych albo ziem alkalicznych. 45 Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 8 otrzy¬ mywac mozna przez ogrzewanie zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 7 w obecnosci slabych zasad w sro¬ dowisku rozpuszczalnika, którego czasteczki zawie¬ raja grupy wodorotlenowe, w sposób analogiczny 50 do opisanego w sposobie wedlug wynalazku. Jako slabe zasady stosowac mozna takze i w tym przy¬ padku octan i wodoroweglan sodowy, a wiec zwiazki, nie powodujace zmydlania estru. Korzy¬ stne jest uzycie w charakterze rozpuszczalników B5 nizszych kwasów tluszczowych lub wody.Nastepna odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze ze zwiazków o wzorze ogólnym 9, w którym R, X, Y, Zi i Z2 maja znaczenie, jak we wzorze 1, a Q ma znaczenie, jak we wzorze 5, 60 odszczepia sie chlorowodór, przy czym otrzymane produkty przeprowadzic mozna ewentualnie w ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami.Korzystne jest stosowanie zwiazków, w których Q oznacza atom chloru lub bromu. Odszczepienie g5 chlorowodoru ze zwiazków o wzorze 9 dokonuje69 796 6 sie na przyklad przez ich ogrzewanie w tempera¬ turze wrzenia w srodowisku organicznych zasad, takich, jak kolidyna lub dwumetyloformamid, badz tez w srodowisku organicznych rozpuszczalników, takich, jak benzen lub toluen w obecnosci octanu srebrowego, albo dwumetyloformamidu w obecno¬ sci bromku lub weglanu litowego.Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 9 otrzy¬ mywac mozna na przyklad z kwasów karboksy- lowych o wzorze ogólnym 4 bedacych surowcami w odmianie sposobu wedlug wynalazku. Kwasy te mozna na przyklad acylowac w pozycji 5-, pod¬ dajac je reakcji Friedla-Craftsa z chlorkiem kwa¬ sowym o wzorze ogólnym 9a, w którym R ma znaczenie, jak we wzorze 1, a Q — jak we wzo¬ rze 5, przebiegajacej w obecnosci chlorku glino¬ wego, w srodowisku nitrobenzenu. Zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 9 mozna takze wytwarzac przez bro¬ mowanie lub chlorowanie zwiazków 5-alkanokar- bonylowych o wzorze ogólnym 9b, w którym R, X, P, Zi i Z2 maja znaczenie, jak we wzorze 1, otrzymywanych w sposób, opisany w sposobie we¬ dlug wynalazku. W procesie tym wprowadza sie na przyklad równomolowe ilosci chloru lub bromu do roztworu zwiazku o wzorze ogólnym 9b w od¬ powiednim rozpuszczalniku, takim, jak lodowaty kwas octowy nitrobenzen lub chlorowcopochodne weglowodorów.Inna odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 10, w któ¬ rym R, X, Y, Zi i Z2 maja znaczenie, jak we wzo¬ rze 1, przeprowadza sie dzialaniem srodków alki¬ lujacych o wzorze ogólnym lOa, w którym R2 ma znaczenie, jak we wzorze 10, a A oznacza jedno- wartosciowy anion kwasu mineralnego, w sole sulfoniowe o wzorze ogólnym lOb, w którym R, X, Y, Zi i Z2 maja znaczenie, jak we wzorze 1, r2 _ jak we wzorze 10, zas A — jak we wzorze lOa, a z tych nastepnie odszczepia sie grupe sulfo¬ nowa przez ich utrzymywanie w temperaturze wrzenia w srodowisku slabych zasad.Jako srodki alkilujace stosowac mozna w proce¬ sie na przyklad chlorowcoalkile, a takze siarczany dwualkilowe. Reakcje odszczepiania grupy sulfo- niowej prowadzi sie w warunkach identycznych, jak proces odszczepienia drugorzedowej grupy aminowej w sposobie wedlug wynalazku to znaczy przez ogrzewanie w obecnosci slabych zasad, na przyklad octanu lub wodoroweglanu sodowego, w srodowisku rozpuszczalników, których czasteczki zawieraja grupy wodorotlenowe, takich, jak woda lub nizsze kwasy tluszczowe.Zwiazki o wzorze ogólnym 10 wytwarzac mozna na przyklad ze zwiazków o wzorze ogólnym 2 i nadmiaru soli sodowej nizszego merkaptanu alki¬ lowego o wzorze ogólnym Na-S-R2, w którym R2 ma znaczenie, jak we wzorze 10, utrzymujac ich mieszanine w buforowanym roztworze wodnym o pH = 7—9 w stanie wrzenia, az do wymiany dru¬ gorzedowej grupy aminowej na grupe siarczkowa.Inna odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze ze zwiazków o wzorze ogólnym 11, w którym R, X, Y, Zi i Z2, i R2 maja znaczenie, jak we wzorze 1 lub 10, odszczepia sie grupe alki- losulfonylowa, utrzymujac w stanie wrzenia ich roztwory w rozpuszczalnikach, których czasteczki zawieraja grupy wodorotlenowe, w obecnosci sla¬ bych zasad. Jako slabe zasady stosowac mozna w procesie na przyklad roztwory octanu lub wodo- 5 roweglanu sodowego, a jako rozpuszczalniki — wode lub nizsze kwasy tluszczowe.Zwiazki o wzorze ogólnym 11 mozna otrzymy¬ wac w prosty sposób, dzialajac na zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 10, w srodowisku organicznego roz- io puszczalnika, nadtlenkiem wodoru lub kwasem nadtlenowym. Jako kwasy nadtlenowe stosowac mozna kwas nadmrówkowy, nadoctowy, nadben- zoesowy lub inne, a jako rozpuszczalniki — naj¬ korzystniej nizsze alkohole, ketony lub nizsze kwa- 15 sy tluszczowe.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole moga byc stosowane jako srodki lecznicze, nalepiej doustnie. Sole wytwarza sie z nieorganicz- 20 nych lub organicznych zasad, takich, jak na przy¬ klad wodorotlenki, weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych albo ziem alkalicznych, trójeta- noloamina lub cholina. Dzienne dawki tych sub¬ stancji wynosza 50—1000 mg dla osoby doroslej. 26 Odpowiednie jednostkowe formy uzytkowe leków, takie, jak drazetki lub tabletki powinny zawierac najlepiej 25—500 mg zwiazku, otrzymanego sposo¬ bem wedlug wynalazku (20—80% ciezaru prepara¬ tu). 8o Preparaty farmakologiczne wytwarza sie przez zmieszanie substancji czynnej ze sproszko¬ wanym nosnikiem, takim, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit; skrobia, taka, jak skrobia ziemnia¬ czana, kukurydziana lub amylopektyna, sproszko- 35 wanym blaszencem lub sproszkowana pulpa cytru¬ sowa; pochodnymi celulozy lub zelatyna i ewen¬ tualnie srodkami poslizgowymi, takimi, jak steary¬ niany magnezowy i wapniowy lub glikol poliety¬ lenowy (do wyrobu tabletek i drazetek). Drazetki 40 powleka sie na przyklad stezonym roztworem cu¬ kru, zawierajacym na przyklad dodatki gumy arabskiej, talku i dwutlenku tytanu albo roztwo¬ rem lakieru w latwolotnym organicznym rozpusz¬ czalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. Polewy 45 te moga byc takze barwione, na przyklad w celu znaczenia róznych dawek substancji czynnej.Ponizej podano przepisy szczególowe sporzadza¬ nia tabletek i drazetek. I tak np. w przypadku sporzadzania tabletek, 1000 g kwasu 4-chloro-5- 50 -/2-metylenobutyrylo/-indolokarboksylowego-2 mie¬ sza sie z 550 g laktozy i 292 g skrobi ziemniacza¬ nej, mieszanine zwilza sie wodnym roztworem 8 g zelatyny i granuluje przez sito. Po wysuszeniu granulat miesza sie z 60 g skrobi ziemniaczanej, 55 60 g talku, 10 g stearynianu magnezowego i 20 g koloidalnego dwutlenku krzemu, po czym z otrzy¬ manej mieszaniny wytlacza sie 10 000 tabletek, z których kazda wazy 200 mg i zawiera 100 mg sub¬ stancji czynnej. Tabletki moga byc ewentualnie 60 nacinane w celu ulatwienia ich dzielenia na mniej¬ sze dawki. Natomiast w przypadku sporzadzania drazetek, z 1000 g kwasu 5-/2-metylenobutyrylo/- benzofuranokarboksylowego-2, 379 g laktozy i wod¬ nego roztworu 6 g zelatyny sporzadza sie granu- 65 lat, który po wysuszeniu miesza sie z 10 g kolo-7 idalnego dwutlenku krzemu, 40 g talku, 60 g skro¬ bi ziemniaczanej i 5 g stearynianu magnezowego, po czym z otrzymanej mieszaniny wytlacza sie 10 000 rdzeni drazetek. Rdzenie drazetek powleka sie stezonym syropem sporzadzonym z 533,5 g krystalicznej sacharozy, 20 g szelaku, 75 g gumy arabskiej, 250 £ talku, 20 g koloidalnego dwutlen¬ ku krzemu i 1,5 g barwnika. Otrzymane drazetki waza po 240 mg i zawieraja po 100 mg substancji czynnej.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiaz¬ ków ó wzorze ogólnym 1 oraz produktów posred¬ nich stanowiacych równiez zwiazki nowe, ilustruja ponizej podane przyklady, które nie ograniczaja jednak zakresu stosowania wynalazku. Tempera¬ ture podano w przykladach w skali Celsjusza.Przyklad I. a) Zawiesine 2,3 g kwasu 5-bu- tyrylobenzofuranokarboksylowego-2, 0,5 g parafor- maldehydu i 1,0 g chlorowodorku dwumetyloaminy w 20 ml dioksanu utrzymuje sie w ciagu 5 godzin, przy mieszaniu, w stanie wrzenia. Mieszanine po¬ reakcyjna chlodzi sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Do otrzymanego suro¬ wego chlorowodorku kwasu 5-i2-dwumetyloamino- metylobutyrylo/-benzofuranokarboksylowego-2 do¬ daje sie 30 ml lodowatego kwasu octowego oraz 3,0 g bezwodnego octanu sodowego i calosc utrzy¬ muje w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Roztwór pozostalosci w 50 ml wody za¬ kwasza sie stezonym kwasem solnym do pH = = 2—3. Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu pól godziny, po czym odsacza wytracone kryszta¬ ly, przemywa je woda, suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 60° i przekrystalizowu- je z mieszaniny benzenu z heksanem. Otrzymany kwas 5-/2-metylenobutyrylo/-benzofuranokarboksy- lowy-2 topnieje w temperaturze 128—129°.Wyjsciowy kwas 5-butyrylobenzofuranokarbok- sylowy-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) Zawiesine 5,0 g kwasu benzofuranokarboksy- lowego-2 (paitrz R. Fittig i wspólp., Ann. Chem. 216, 162 (1883) w 20 ml nitrobenzenu chlodzi sie do temperatury 0°, a nastepnie dodaje porcjami 12,0 g sproszkowanego chlorku glinowego, tak, aby tem¬ peratura mieszaniny nie przekroczyla 10°. Wpro¬ wadza sie nastepnie w jednej porcji 4,0 g chlorku butyrylu i calosc ogrzewa przy mieszaniu do tem¬ peratury otoczenia, a po 24-godzinnym mieszaniu w niezmiennej temperaturze wylewa do mieszani¬ ny 100 g lodu i 20 ml stezonego kwasu solnego.Zawiesine w kwasie solnym ekstrahuje sie dwu¬ krotnie 100 ml porcjami octanu etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa sie 50 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie 50 ml porcjami stezonego roztworu wodoroweglanu sodowego. Alkaliczna faze wodna zakwasza sie stezonym kwasem solnym do pH = 3, po czym miesza w ciagu 30 minut i odsa¬ cza wytracony surowy produkt, który nastepnie suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem, w tempe¬ raturze 60° i przekrystalizowuje z benzenu. Otrzy¬ muje sie kwas 5-butyrylobenzófuranokarboksylo- wy-2 o temperaturze topnienia 179—181°.Przyklad II. Zawiesine 8 g kwasu 4-chloro- indolokarboksylowego-2 (patrz H. N. Rydon i 9796 8 wspólpr., J. Chem. Soc, 1955, 3499) w 40 ml nitro¬ benzenu chlodzi sie do temperatury 0° i dodaje porcjami 20 g sproszkowanego-chlorku glinowego, tak, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyla 6 10°, a nastepnie chlodzi do temperatury 0° i do¬ daje 8 g 2-metylenobutyrylu. Calosc ogrzewa sie w ciagu 20 minut do temperatury 25°, po czym miesza w niezmiennej temperaturze w ciagu 45 minut i wylewa do mieszaniny 200 g lodu i 30 ml 10 stezonego kwasu solnego.Zawiesine w kwasie solnym ekstarhuje sie dwu¬ krotnie 100 ml porcjami eteru. Roztwór eterowy przemywa sie woda, a nastepnie ekstrahuje dwu¬ krotnie 50 ml porcjami stezonego roztworu wodo- 1B roweglanu sodowego. Alkaliczna faze wodna za¬ kwasza sie stezonym kwasem solnym do pH=2—3, a wytracony surowy produkt ekstrahuje sie ete¬ rem. Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem magnezowym, po czym zateza. Pozostalosc oczysz- 20 cza sie przez chromatografie na zelu krzemionko¬ wym, przy uzyciu jako roztworu eluujacego mie¬ szaniny benzenu, eteru i kwasu octowego lodowa¬ tego (900 : 80 : 20). Otrzymuje sie kwas 4-chloro-5- -/2-metylenobutyrylo/-indolokarboksylowy-2 o tem- a5 peraturze topnienia 191—192°.Przyklad III. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie la, z kwasu 3,4-dwuchloro- -5-butyryloindokarboksylowego, paraformaldehydu i chlorowodorku dwumetyloaminy otrzymuje sie 80 surowy chlorowodorek kwasu 3,4-diwuchlor0-5-/2- -dwumetyloaminometylobutyrylo/ -indolokarboksy- lowy-2, który przeprowadza sie dzialaniem octanu sodowego i lodowatego kwasu solnego w kwas 3,4-dwuchloro-5-/2-metylenobutyrylo/- indolokarbo- 85 ksylowy-2 o temperaturze topnienia 210—211° (po krystalizacji z mieszaniny benzenu z octanem etylu).Wyjsciowy kwas 3,4-dwuchloro-5-butyryloindolo- karboksylowy-2 wytwarza sie w sposób nastepu- 40 tacy: b) Do zawiesiny 29 g kwasu 4-chloroindolokar- boksylowego-2 (patrz H. N. Rydon i wspólpr., J. Chem. Soc. 1955, 3499) w 40 ml eteru, utrzymy¬ wanej w stanie wrzenia wkrapla sie w ciagu 20 45 minut przy mieszaniu, 15 ml chlorku sulfurylu, po czym miesza w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin, chlodzi i wkrapla 100 ml wody. Warstwe eterowa, po jej oddzieleniu od warstwy wodnej, przemywa sie dwukrotnie 100 ml porcjami nasy- 50 conego roztworu wodoroweglanu sodowego. Faze wodna zakwasza sie stezonym kwasem solnym do pH = 2, a wytracony wolny kwas karboksylowy odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze 60°. Po kry- 55 stalizacji z mieszaniny benzenu z octanem etylu otrzymuje sie czysty kwas 3,4-dwuchlorodndolokar- boksylowy-2 o temperaturze topnienia 240—241°. c) Do zawiesiny 11,5 g kwasu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie Illb, dodaje sie 7,5 g 60 chlorku butyrylu, calosc chlodzi sie do tempera¬ tury 0° i dodaje porcjami, przy mieszaniu, 25 g sproszkowanego chlorku glinowego, tak, abylem- peratura mieszaniny nie przekroczyla 10°. Po 5- godzinnym mieszaniu w temperaturze 25° roz- 65 twór reakcyjny wlewa sie do mieszaniny 200 g9 69 706 10 lodu w 40 ml stezonego kwasu solnego i dodaje 70 ml benzenu. Zawiesine miesza sie starannie, po czym saczy. Osad suszy sie w temperaturze 60°, pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie krysta¬ lizuje z dioksanu. Otrzymany kwas 3,4-dwuchloro- -5-butyryloindolokarboksylowy-2 topnieje w tem¬ peraturze 271*—272°.Przyklad IV. a) W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la, z surowego kwasu l-metylo-3,4-dwuchloro-5- butyryloindolokarboksy- lowego-2, paraformaldehydu i chlorowodorku dwu- metyloaminy otrzymuje sie surowy chlorowodorek kwasu 1-metylo-3,4-dwuchloro-5-/2-dwumetyloami- nometylobutyrylo/-indolokarboksylowego-2, który przeprowadza sie dzialaniem lodowatego kwasu octowego i octanu sodowego w kwas 1-metylo- -3,4-dwuchloro-5-/2-metylenobutyrylo/- indolokar- boksylowy o temperaturze topnienia 163—164° (po krystalizacji z benzenu).Wyjsciowy kwas 1-metylo-3,4-dwuchloro-5-buty- ryloindolokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) 29 g kwasu 4-chloroindolokarboksylowego-2 (patrz H. N. Rydon i wspólpr., J. Chem. Soc. 1955, 3499) rozpuszcza sie w 300 ml acetonu, w nieco podwyzszonej temperaturze. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie 35 ml siarczanu dwumetylu i ca¬ losc wkrapla sie w ciagu 30 minut, przy miesza¬ niu, do zawiesiny 45 g drobnosproszkowanego weglanu potasowego w 150 ml acetonu, utrzymy¬ wanej w stanie lagodnego wrzenia. Po 3-godzin- nym mieszaniu w temperaturze wrzenia wyodreb¬ nia sie wydzielona sól przez saczenie, a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc, stanowiaca surowy ester metylowy kwasu 1-metylo-4-chloroindolokarboksylowego-2, zadaje sie 75 ml 4n roztworu wodorotlenku sodowego, 75 ml wody i 50 ml etanolu.Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 30 minut, po czym chlodzi ja, przemywa eterem i zakwasza stezonym kwasem solnym do pH = 2. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemy¬ wa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 70°. Surowy produkt przekrysta- lizowuje sie z dioksanu, otrzymujac kwas 1-mety- lo-4-chloroindokkarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 252—253°.Otrzymany kwas karboksylowy przeprowadza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Illb, dzialaniem chlorku sulfurylu, w kwas 1-me- tylo-3,4-dwuchloroindolokarboksylowy-2 o tempe¬ raturze topnienia 252—253° (po krystalizacji z dio¬ ksanu), ten zas dzialaniem chlorku butyrylu, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IB — w surowy kwas l-metylo-3,4-dwuchloro-5- -butyryloindolokarboksylowy-2.Przyklad V. a) W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie la, z kwasu 4-metylo-5-bu- tyrylobenzofuranokarboksylowego-2, paraformalde¬ hydu i chlorowodorku dwumetyloaminy otrzymuje sie surowy chlorowodorek kwasu 4-metylo-5-/2- -dwumetyloaminometylobutyrylo/ -benzofuranokar- boksylowego-2, który dzialaniem octanu sodowego w lodowatym kwasie octowym przeprowadza sie w kwas 4-metylo-5-/2-metylenobutyrylo/-benzofu- ranokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 159— 160° (po krystalizacji z mieszaniny benzenu z octa¬ nem etylu).Wyjsciowy kwas 4-metylo-5-butyrylobenzofura- - 5 nokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób naste¬ pujacy: b) Zawiesine 11 g 2-metyl6-6-hydrqksybenzalde- hydu (patrz O. Anselmino, Chem. Ber. 50, 395 (1917) i 11 g bezwodnego weglanu potasowego w 10 40 ml metyloetyloketonu miesza sie, ogrzewa do temperatury wrzenia i wkrapla w ciagu 15 minut 20 g estru dwuetylowego bromomalonowego. .Ca¬ losc utrzymuje sie w stanie wrzenia, przy miesza¬ niu, w ciagu 7 godzin, po czym zateza pod zmniej- !6 szonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie roz¬ twór 10 g wodortlenku potasowego w 8 ml wody i 80 ml etanolu, mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi, dodaje 100 ml wody i odparowuje etanol pod zmniejszo- 2o nym cisnieniem. Pozostaly alkaliczny roztwór wod¬ ny zakwasza sie 209/o roztworem kwasu siarkowe¬ go do pH = 2,3. Wytracone krysztaly surowego produktu odsacza sie, przemywa woda, suszy w temperaturze 60°C, pod zmniejszonym cisnieniem i 25 przekrystalizowuje z benzenu. Otrzymuje sie czysty kwas 4-metylobenzofuranokarboksylowy-2 o tem¬ peraturze topnienia 189—191°.Otrzymany kwas przeprowadza sie dzialaniem chlorku butyrylu w obecnosci chlorku glinowego, 30 w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ib, w kwas 4-metylo-5-butyrylobenzofuranokarbo- ksylowy-2 o temperaturze topnienia 165—167° (po krystalizacji z benzenu).Przyklad VI. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie Ha, z kwasu 4-metylodndolo- karboksylowego-2 (patrz R. Andrisano i wspólpr., Gazz. Chim. Ital. 87, 849 /1957/; CA 52, 6313 /1958/), w reakcji z chlorkiem butyrylu w obecnosci chlor¬ ku glinowego, w srodowisku nitrobenzenu otrzy¬ muje sie kwas 4-metylo-5-/2-metylenohutyrylo/- -indolokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 194—195° (po krystalizacji z benzenu).Przyklad VII. a) W sposób analogiczny do 45 opisanego w przykladzie Ha, z kwasu 1,4-dwume- tyloindolokarboksylowego-2 i chlorku 2-metylobu- tyrylu, w reakcji, przebiegajacej w obecnosci chlor¬ ku glinowego, w srodowisku nitrobenzenu otrzy¬ muje sie kwas, l,4-dwumetylo-5/2-metylenobutyry- B0 lo-/-indolokarboksylowy-2 o temperaturze topnie¬ nia 180—181° (po krystalizacji z mieszaniny octa¬ nu etylu z benzenem).Wyjsciowy kwas, 1,4-dwumetyloindolokarboksylo- wy-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: 55 b) Do mieszanej i utrzymywanej w stanie wrze¬ nia zawiesiny 35 g weglanu potasowego w 100 ml acetonu wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór 17,5 g kwasu 4-metyloindolokarboksylowego-2 (patrz R. Andrisano i wspólpr., Gazz. Chim. Ital. 60 87, 949 /1957/) i 25 ml siarczanu dwumetylu w 150 ml acetonu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 14 godzin, po czym chlodzi, a osad odsacza sie i przemywa acetonem.Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, et a pozostalosc, stanowiaca surowy ester metylowy69 79« 11 12 kwasu l,4-dwuetyloindolokarboksylowego-2, miesza sie ze 120 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego oraz 60 ml etanolu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 30 minut. Roztwór chlodzi sie nastepnie i zakwasza do pH=2. Wytracony surowy kwas od¬ sacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, w temperaturze 60°. Po krystali¬ zacji z mieszaniny octanu etylu i dioksanu otrzy¬ muje sie kwas l,4-dwumetyloindolokarboksylowy-2 o temperaturze 236—237°.Przyklad VIII. a) Mieszanine 4,0 g kwasu 5-butyrylo -6- metylobenzofuranokarboksylowego-2, 0,82 g paraformaldehydu, i 1,64 g chlorowodorku dwumetyloaminy w 40 ml dioksanu utrzymuje sie w ciagu 5 godzin, przy mieszaniu, w stanie wrze¬ nia, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Do otrzymanego surowego chlorowodorku kwasu 5-/2-dwumetyloaminometylobutyrylo/-6-me- tylobenzofuranokarboksylowego-2 dodaje sie 5,0 g octanu sodowego oraz 50 ml lodowatego kwasu octowego i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Odparowuje sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem kwas octowy, a pozosta¬ losc przenosi do 100 ml wody. Roztwór wodny za¬ kwasza sie stezonym kwasem solnym do pH=2—3, a otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu godzi¬ ny w temperaturze 20°.Wytracone krysztaly odsacza sie i rozpuszcza je w octanie etylu. Roztwór w octanie etylu suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z malej ilosci octa¬ nu etylu uzyskujac kwas 5-/2-metylenobutyrylo/- -6-metylobenzofuranokarboksylowy-2 o temperatu¬ rze topnienia 141—142°.Wyjsciowy kwas 5-butyrylo-6-metylobenzofura- nokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób nastepu¬ jacy: b) Do zawiesiny 10,0 g kwasu 6-metylobenzofu- ranokarboksylowego-2 (patrz K. von Auwers, Ann.Chem. 408, 255 /1955/) w 30 ml nitrobenzenu dodaje sie porcjami, chlodzac mieszanine lodem, 28,0 g chlorku glinowego tak, aby utrzymac temperature 10°. W niezmiennej temperaturze wkrapla sie na¬ stepnie w ciagu 90 minut 9,0 g chlorku butyrylu.Calosc miesza w ciagu 24 godzin w temperaturze 25°, po czym wlewa do mieszaniny 300 g lodu i 50 ml stezonego kwasu solnego. Otrzymana zawiesine w roztworze kwasu solnego ekstrahuje sie dwu¬ krotnie 300 ml porcjami eteru.Polaczone roztwory eterowe przemywa sie woda i ekstrahuje dwukrotnie 100 ml porcjami nasyco¬ nego roztworu wodoroweglanu sodowego. Faze wod¬ na zakwasza sie stezonym kwasem solnym do pH=2—3, a otrzymana zawiesine miesza sie w cia¬ gu godziny w temperaturze otoczenia. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa woda i rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór w octanie etylu suszy sie nad bezwodnym siarczanem megnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po frakcjonowanej krystalizacji pozostalosci z mieszaniny octanu etylu i dioksanu otrzymuje sie kwas 5-butylo-6-metylo- benzofuranokarboksylowy-2 o temperaturze top¬ nienia 155—157°.Przyklad IX. a) W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la z 4,6 g kwasu 4,6-dwu- metylo -5- butyrylobenzofuranokarboksylOwego-2, 1,0 g paraformaldehydu i 1,75 'g chlorowodorku dwumetyloaminy otrzymuje sie surowy chlorowo- 5 dorek kwasu 4,6-dwumetylo-5-/2-dwumetyloamino- metylobutyrylo/-benzofuranokarboksylowego-2, któ¬ ry dzialaniem 5,0 g octanu sodowego i 50 ml lodo¬ watego kwasu octowego przeprowadza sie w kwas 4,6-dwumetylo-5-/2-metylenobutyrylo/-benzofurano- 10 karboksylowy-2 o temperaturze topnienia 208—210° (po krystalizacji z etanolu). b) Wyjsciowy kwas 4,6-dwumetylo-5-butyrylo- benzofuranokarboksylowy-2 otrzymuje sie w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie Ib, !5 w reakcji 12,3 g kwasu 4,6-dwumetylobenzofurano- karboksylowego-2 (patrz F. M. Dean i wspólpr., J. Chem. Soc. 1953, 1250—1261) z 10 g chlorku bu¬ tyrylu w obecnosci 25,0 g chlorku glinowego. Po krystalizacji z mieszaniny benzenu i heksanu kwas 20 4,6- dwumetylo-5-butyrylobenzofuranokarboksylo- wy-2 topnieje w temperaturze 190—192°.Przyklad X. a) W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la, z 5,6 g kwasu 4-chlo- ro-5-butyryloberizo/b/-tiofenokarboksylowego-2,1,2 g 25 paraformaldehydu i 2,5 g chlorowodorku dwume¬ tyloaminy otrzymuje sie surowy chlorowodorek kwasu 4-chloro- 5-/2-dwumetyloaminometylobuty - rylo/-benzo/b/-tiofenokarboksylowego-2, który dzia¬ laniem 1,7 g octanu sodowego i 17 ml lodowatego 30 kwasu octowego przeprowadza sie w kwas 4-chlo- ro-5-/2-metylenobutyrylo/-benzo/b/tiofenokarboksy- lowy-2 o temperaturze topnienia 239—241°, (po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i dioksanu).Wyjsciowy kwas 4-chloro-5-butyrylobenzo/b/-tio- 85 fenokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób naste¬ pujacy: b) Do wrzacej mieszaniny 20,0 g rodaniny, 37,5 g bezwodnego octanu sodowego i 100 ml lodowatego kwasu octowego wkrapla sie w ciagu 10 minut 40 22,5 g o-chlorobenzaldehydu. Calosc miesza sie na¬ stepnie w niezmiennej temperaturze w ciagu 20 minut, po czym wylewa do 3 1 lodowatej wody.Wytracone krysztaly surowej 5-/o-chlorobenzyli- deno/-rodaniny odsacza sie i przemywa 500 ml 45 wody. Wilgotny surowy produkt rozpuszcza sie w roztworze 25,0 g wodorotlenku sodowego w 1,8 1 wody, a otrzymany roztwór ogrzewa sie w ciagu 10 minut, przy mieszaniu, do temperatury 75° i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu dalszych 50 10 minut. Roztwór chlodzi sie nastepnie do tempe¬ ratury 10° i dodaje 65 ml stezonego kwasu solnego.Wytracony surowy kwas o-chloro-a-merkaptocy- namonowy odsacza sie, przemywa woda i rozpusz¬ cza w 700 ml eteru. Roztwór eterowy suszy sie 55 nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a na¬ stepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc wprowadza sie porcjami, w ciagu 2 mi¬ nut, do ogrzanego do temperatury 180° roztworu 60 g jodu w 200 ml nitrobenzenu. Calosc miesza 60 sie w ciagu dalszych 2 minut, po czym wylewa na 1 kg lodu. Otrzymana zawiesine ekstrahuje sie dwukrotnie 500 ml porcjami chloroformu, a ekstrakt chloroformowy wytrzasa sie dwukrotnie ze 100 ml porcjami 2n roztworu wodorotlenku so- g5 dowego.13 69 796 14 Wodny alkaliczny roztwór odbarwia sie weglem aktywowanym i nasycanym roztworem siarczynu sodowego, saczy i zakwasza stezonym kwasem sol¬ nym do pH = 2—3. Osad surowego kwasu karbo- ksylowego odsacza sie, przemywa woda i przekry- stalizowuje z mieszaniny dioksanu z octanem ety¬ lu. Otrzymuje sie czysty kwas 4-chlorobenzo/b/tio- fenokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 246—247°. jggj c) 9,0 g kwasu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie Xb, poddaje sie reakcji Friedla- -Craftsa z 8,0 g chlorku butyrylu, prowadzonej w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ib, w obecnosci 25,0 g chlorku glinowego. Otrzymuje sie kwas 4-chloro-5-butyrylobenzo/b/tiofenokarbo- ksylowy-2 o temperaturze topnienia 217—219° (po krystalizacji z octanu etylu).Przyklad XI. a) Z 4,6 g kwasu 6-metylo-5- -propionylobenzofuranokarboksylowego-2, 0,7 g pa¬ raformaldehydu i 1,9 g chlorowodorku dwumetylo- aminy otrzymuje sie, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VIIIa, surowy chlorowo¬ dorek kwasu 6-metylo-5-/2-dwumetyloaminomety- lopropionylo/-benzofuranokarboksylowego-2, który przeprowadza sie nastepnie dzialaniem 2,5 g octa¬ nu sodowego w 25 ml lodowatego kwasu octowego w kwas 6-metylo-5-/2-metylopropionylo/-benzofu- ranokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 185—186° (po krystalizacji z octanu etylu). b) Wyjsciowy kwas 6-metylo-5-propionylobenzo- furanokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VIIIb, w reakcji kwasu 6-metylobenzofuranokarboksylowe- go-2 (patrz K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 /l915/) z chlorkiem propionylu, przebiegajacej w obecnosci chlorku glinowego, w srodowisku nitro¬ benzenu. Produkt po krystalizacji z dioksanu top¬ nieje w temperaturze 180—182°.Przyklad XII. a) Z kwasu 6-metylo-5-wale- rylobenzofuranokarboksylowego-2, paraformaldehy- du i chlorowodorku dwumetyloaminy otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie VIIIa, surowy chlorowodorek kwasu 6-mety- 10-5-/2- dwumetyloaminometylowalerylo/- benzofu- ranokarboksylowego-2, który przeprowadza sie na¬ stepnie dzialaniem octanu sodowego w lodowatym kwasie octowym w kwas 6-metylo-5-/2-metyleno- walerylo/-benzofuranokarboksylowy-2 o tempera¬ turze topnienia 160—162° (po krystalizacji z mie¬ szaniny benzenu z octanem etylu). b) Wyjsciowy kwas 6-metylo-5-walerylobenzofu- ranokarboksylowy-2 otrzymuje sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie Wila, w re¬ akcji kwasu 6-metylobenzofuranokarboksylowego-2 (patrz K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 /1915/) z chlorkiem walerylu, prowadzonej w obecnosci chlorku glinowego, w srodowisku nitrobenzenu. Po krystalizacji octanu etylu produkt topnieje w tem¬ peraturze 154—155°.Przyklad XIII. a) Z kwasu 6-metylo-5-/3- -metylobutyrylo/-benzofuranokarboksylowego-2, pa- raformaldehydu i chlorowodorku dwumetyloaminy otrzymuje sie, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie la, surowy chlorowodorek kwasu 6-metylo-5-/2-dwumetyloaminometylo-3 -metylobu- tyrylo/-benzofuranokarboksylowego-2, który prze¬ prowadza sie nastepnie dzialaniem octanu sodowe¬ go w lodowatym kwasie octowym w kwas 6-me- tylo-5-/2-metyleno-3-metylobutyrylo/ -benzofurano- 5 karboksylowy-2 o temperaturze topnienia 153— 154° (po krystalizacji z octanu etylu). b) Wyjsciowy kwas 6-metylo-5-/3-metylobutyry- lo/-benzofuranokarboksylowy-2 otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie 10 VIIIb, w reakcji kwasu 6-metylobenzofuranokar- boksylowego-2 (patrz K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 /l915/) z chlorkiem 3-metylobutyrylu, prze¬ biegajacej w obecnosci chlorku glinowego, w sro¬ dowisku nitrobenzenu. Po krystalizacji z octanu 1B etylu produkt topnieje w temperaturze 154—156°.Przyklad XIV. Z kwasu 6-metoksy-5- propio- nylobenzofuranokarboksylowego-2, paraformalde- hydu i chlorowodorku dwumetyloaminy otrzymuje sie, w sposób analogiczny do opisanego w przy- 20 kladzie YHIa, surowy chlorowodorek kwasu 6-me- toksy-5-/2-dwumetyloaminometylopropionylo/ -ben- zofuranokarboksylowego-2, który dzialaniem octa¬ nu sodowego w lodowatym kwasie octowym prze¬ prowadza sie w kwas 6-metoksy-5-/2-metyleno- 25 propionylo/-benzofuranokarboksylowy-2 o tempe¬ raturze topnienia 165—167°, (po krystalizacji z benzenu). b) Wyjsciowy kwas 6-metoksy-5-propionyloben- zofuranokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób 80 analogiczny do opisanego w przykladzie VIIIb, w reakcji kwasu 6-metoksybenzofuranokarboksylo- wego-2 (patrz W. Will i P. Beck, Ber. 19, 1777 /1886/) z chlorkiem propionylu, przebiegajacej w obecnosci chlorku glinowego, w srodowisku nitro- 55 benzenu. Po krystalizacji z octanu etylu produkt topnieje w temperaturze 218—220°.Przyklad XV. a) Z kwasu 6-metoksy-5-buty- rylobenzofuranokarboksylowego-2, paraformaldehy- du i chlorowodorku dwumetyloaminy otrzymuje 40 sie, w sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie VIIIa, surowy chlorowodorek kwasu 6-meto- ksy-5-/2-dwumetyloaminometylobutyrylo/- benzofu- ranokarboksylowego-2, który dzialaniem octanu sodowego w lodowatym kwasie octowym przepro- 45 wadza sie nastepnie w kwas 6-metoksy-5-/2-mety- lenobutyrylo/-benzofuranokarboksylowy-2 o tem¬ peraturze -topnienia 153—154° (po krystalizacji z benzenu), b) Wyjsciowy kwas 6-metoksy-5-butyrylobenzo- B0 furanokarboksylowy-2 otrzymuje sie w reakcji kwasu 6-metoksybenzofuranokarboksylowego-2 (patrz W. Will, P. Beck, Ber. 19, 1777 /1886/) z chlorkiem butyrylu, przebiegajacej w obecnosci, chlorku glinowego, w srodowisku nitrobenzenu. 5 5 Kwas 6-metoksy-5-butyrylobenzofuranokarboksylo¬ wy-2 po krystalizacji z octanu etylu topnieje w temperaturze 189—190°.Przyklad XVI. a) Z kwasu 6-etoksy-5-buty- rylobenzofuranokarboksylowego-2, paraformaldehy- to du i chlorowodorku dwumetyloaminy otrzymuje sie, w sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie VIIIa, surowy chlorowodorek kwasu 6-eto- ksy-5-/2-dwumetyloaminometylobutyrylo/-benzofu- ranokarboksylowego-2, który przeprowadza sie na- 66 stepnie dzialaniem octanu sodowego w lodowatym60 706 15 i* Kwasie octowym w kwas 6-etoksy-5-/2-metyleno- butyrylo/-benzofuranokarboksylowy-2 o temperatu¬ rze topnienia 143—144° (po krystalizacji z miesza¬ niny etanolu z woda). b) Wyjsciowy kwas 6-etoksy-5-butyrylobenzofu- ranokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie VIIIb, w re¬ akcji kwasu 6-etoksybenzofuranokarboksylowego-2 (patrz W. Will, P. Beck, Ber. 19, 1777 /1886/) z chlorkiem butyrylu, przebiegajacej w obecnosci chlorku glinowego, w srodowisku nitrobenzenu. Po krystalizacji z etanolu produkt topnieje w tempe¬ raturze 203—205°.Przyklad XVII. a) Z kwasu 6-etylo-5-butyry- lobenzofuranokarboksylowego-2, paraformaldehydu i chlorowodorku dwumetyloaminy otrzymuje sie, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VIIIb, surowy chlorowodorek kwasu 6-etylo-5-/2- -dwumetyloaminometylobutyrylo/ -benzofuranokar- boksylowy-2, który przeprowadza sie nastepnie dzialaniem octanu sodowego w lodowatym kwasie octowym w kwas 6-etylo-5-/2-metylenobutyrylo/- benzofuranokarboksylowy-2 o temperaturze topnie¬ nia 121—122° (po krystalizacji z benzenu). b) Wysciowy kwas 6-etylo-5-butyrylobenzofura- nokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie VIIIb, w reak¬ cji kwasu 6-etylo-5-butyrylobenzofuranpkarboksy- lowego-2 z chlorkiem butyrylu, przebiegajacej w obecnosci chlorku glinowego, w srodowisku nitro¬ benzenu. Kwas 6-etylo-5-butyrylobenzofuranokar- boksylowy-2 po krystalizacji z octanu etylu topnie¬ je w temperaturze 152—153°.Kwas 6-etylobenzofuranokarboksylowy-2 wytwa¬ rza sie w sposób nastepujacy: c) 50,0 g m-etylofenolu, 55,0 g kwasu jablkowe¬ go i 100 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie powoli, przy mieszaniu, do temperatury 130° i utrzymuje te temperature, nie przerywajac mie¬ szania, w ciagu 20 minut. Mieszanine wylewa sie nastepnie na 2 kg lodu i ekstrahuje calosc 500 ml eteru. Ekstrakt eterowy przemywa sie 200 ml wody i 200 ml stezonego wodnego roztworu wodo¬ roweglanu sodowego, po czym suszy nad siarcza¬ nem magnezowym i zateza. Pozostalosc stanowi surowa 7-etylokumaryna. d) 30,4 g 7-etylokumaryny rozpuszcza sie w 40 ml chloroformu, a do uzyskanego roztworu wkrapla sie, przy mieszaniu, roztwór 29,0 g bromu w 20 ml chloroformu. Mieszanine chlodzi sie okre¬ sowo w lazni lodowej, utrzymujac temperature 20—25°, a nastepnie miesza w temperaturze oto¬ czenia w ciagu 20 minut i zateza w temperaturze 50°, pod obnizonym cisnieniem wytworzonym za pomoca pompki wodnej. Pozostalosc przenosi sie porcjami do roztworu 80 g wodorotlenku potaso¬ wego w 160 ml etanolu, ogrzanego do temperatury 30°, chlodzac przy tym mieszanine i utrzymujac temperature 30—40°. Calosc miesza sie nastepnie W ciagu 30 minut w temperaturze otoczenia i 30 minut w temperaturze 80°, po czym wylewa do lodowatej wody. Wodny alkaliczny roztwór prze¬ mywa sie dwukrotnie 300 ml eteru i zakwasza ste¬ zonym kwasem solnym do pH = 2—3. Wytracony surowy produkt odsacza sie, przekrystalizowuje z etanolu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 80°. Otrzymuje sie kwas 6-etyloben- zofuranokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 152^-154°.Przyklad XVIII, a) Z 1,0 g kwasu 6-chloro- -5-butyrylobenzofuranokarboksylowego-2 oraz 0,16 g paraformaldehydu i 0,385 g chlorowodorku dwu¬ metyloaminy otrzymuje sie, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VIIIa, surowy chloro¬ wodorek kwasu 6-chloro-5-/2-dwumetyloaminome- tylobutyrylo/-benzofuranokarboksylowego-2, który przeprowadza sie nastepnie dzialaniem octanu so¬ dowego w lodowatym kwasie octowym w kwas 6-chloro-5-/2-metylenobutyrylo/-benzofuranokarbo- ksylowy-2 o temperaturze topnienia 188—189° (po krystalizacji z mieszaniny benzenu z octanem etylu).Wyjsciowy kwas 6-chloro-5-butyrylobenzofura- nokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób naste¬ pujacy: b) Do zawiesiny 80 g 2-chloro-4-hydroksybutyry- lofenonu (otrzymywanego wedlug belgijskiego opi¬ su patentowego nr 612755) w 400 ml wody dodaje sie 100 ml 4n roztworu wodorotlenku sodowego.Do powstalego klarownego roztworu dodaje sie 20 g borowodorku sodowego i calosc miesza w cia¬ gu 5 godzin w temperaturze otoczenia, po czym chlodzi lodem i wkrapla stezony kwas solny do osiagniecia pH=3—4. Zawiesine miesza sie w ciagu dalszej 0,5 godziny, po czym odsacza sie wytracone krysztaly 3-chloro-4-/l-hydroksybutylo/-fenolu, któ¬ re natychmiast poddaje sie dalszemu przerobowi. c) Wilgotny osad 3-chloro-4-/-l-hydroksybutylo/- -fenolu wprowadza sie do roztworu 200 g wodo¬ rotlenku sodowego w 500 ml wody. Otrzymany roztwór ogrzewa sie do temperatury 70° i wkrapla do niego w ciagu 2 godzin 150 g chloroformu, utrzymujac temperature 70—80°. Calosc miesza sie nastepnie w temperaturze 70° w ciagu dalszych 20 minut, po czym chlodzi do temperatury otocze¬ nia. Wytracony zólty krystaliczny osad soli sodo¬ wej 3-chloro-4-/l-hydroksybutylo/-2-formylofenolu odsacza sie. Przesacz zakwasza sie do pH = 2—3 stezonym kwasem solnym, a nastepnie dwukrotnie wytrzasa ze 100 ml porcjami eteru. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie 100 ml wody i miesza w ciagu 10 godzin z 200 ml wodorosiarczy- nu sodowego. Wytracone krysztaly adduktu wodo- rosiarczynu z 3-chloro-4-/l-hydroksybutylo/-6-for- mylofenolem odsacza sie, przemywa 50 ml eteru i 50 ml wody, a nastepnie sporzadza ich zawiesine w 100 ml wody. Do zawiesiny dodaje sie 100 ml eteru i 15 ml stezonego kwasu solnego. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin, przy czym krysztaly ulegaja rozpuszczeniu. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa 50 ml wody, suszy nad siarczanem magnezowym i zateza. Pozostalosc stanowi 6,5 g 3-chloro-4-/l-hydroksybutylo/-6-formylofenolu, któ¬ ry stosuje sie w procesie bez dalszego oczyszcza¬ nia. d) 6,5 g surowego 3-chloro-4-/l-hydroksybutylo/- -6-formylofenolu rozpuszcza sie w 30 ml metylo- etyloketonu, dodaje sie 4,0 g potazu i ogrzewa przy mieszaniu do wrzenia. Wkrapla sie nastepnie w ciagu 10 minut 8 g estru dwuetylowego kwasu 10 15 20 25 SO 85 40 45 10 55 6017 bromomalonowego i calosc miesza w temperaturze wrzenia w ciagu 5 godzin, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc zadaje sie 50 ml wody, dodaje sie stezonego kwasu solnego do uzy¬ skania pH = 3 i wytrzasa mieszanine dwukrotnie ze 100 ml porcjami eteru. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie 100 ml wody, suszy nad siarczanem ma¬ gnezowym i zateza. Pozostalosc miesza sie z roz¬ tworem 5 g wodorotlenku potasowego i 5 ml wody w 50 ml etanolu i utrzymuje calosc w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Dodaje sie nastepnie 200 ml wody, a wodny alkaliczny roztwór przemy¬ wa sie dwukrotnie 100 ml porcjami eteru, po czym zakwasza stezonym kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe suszy sie i zateza. Po¬ zostalosc, zestalana po odstaniu, przekrystalizowuje sie z benzenu. Otrzymuje sie 1,8 g kwasu 6-chlo- ro-5-/l-hydroksybutylo/-benzofuranokarboksylowe- go-2 o temperaturze topnienia 194—196°. e) 1,8 g kwasu 6-chloro-5-/l-hydroksybutylo/- -benzofuranokarboksylowego-2 rozpuszcza sie w 20 ml acetonu. Otrzymany roztwór chlodzi do tem¬ peratury 0° i dodaje roztwór 0,54 g CrO, w mie¬ szaninie 0,5 ml stezonego kwasu solnego i 1,5 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut i do¬ daje 100 ml eteru oraz 100 ml wody. Warstwe eterowa suszy sie nad siarczanem magnezowym, a nastepnie zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu z octanem etylu. Otrzymuje sie 1,2 g kwasu 6-chloro-5-butyrylobenzofurano- karboksylowego-2 o temperaturze topnienia 214— 215°.Przyklad XIX. a) Z 3,6 g kwasu 4-chloro- -5-butyrylobenzofuranokarboksylowego-2 oraz 0,48 g paraformaldehydu i 1,15 g chlorowodorku dwu- metyloaminy otrzymuje sie, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VIIIb, surowy chloro¬ wodorek kwasu 4-chloro-5-/2-dwumetyloaminome- tylobutyrylo/-benzofuranokarboksylowego-2, który przeprowadza sie nastepnie dzialaniem 2,0 g octa¬ nu sodowego i 20 ml lodowatego kwasu octowego w kwas 4-chloro-5-/2-metylenobutyrylo/-benzofu- ranokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 156— 158° (po krystalizacji z mieszaniny benzenu z octa¬ nem etylu).Wyjsciowy kwas 4-chloro-5-butyrylobenzofurano- karboksylowy-2 wytwarza sie w sposób nastepuja¬ cy: b) Zawiesine 3-chloro-4-/l-hydroksybutylo/-2- -formylofenolu (otrzymanego jako produkt uboczny w procesie, opisanym w przykladzie XVIIIc) w 200 ml wody zakwasza sie kwasem solnym do pH=3 i dwukrotnie ekstrahuje 100 ml porcjami eteru.Roztwór eterowy przemywa sie 100 ml wody, suszy nad siarczanem magnezowym i zateza. Pozostalosc (30 g) stanowi surowy 3-chloro-4-/l-hydroksybutylo/ /-2-formylofenol, który przerabia sie bez dalszego oczyszczania. c) W sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie XVIIId z 30 g 3-chloro-4-/l-hydroksybuty- lo/-2-formylofenolu, 20 g potazu i 36 g estru dwu- etylowego kwasu bromomalonowego, w srodowisku 100 ml metyloetyloketonu, otrzymuje sie 8,2 g kwa¬ su 4-chloro-5-/l-hydroksybutylo/-benzofuranokarbo- 60796 18 ksylowego-2 o temperaturze topnienia 173—175° (po krystalizacji z mieszaniny benzenu z octanem etylu). d) W sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie XVIIIe, z 7,6 g kwasu 4-chloro-5-/l-hy- droksybutylo/-benzofuranokarboksylowego-2 w 80 ml acetonu i roztworu 2,2 g trójtlenku chromu w mieszaninie 6 ml wody i 2 ml stezonego kwasu siarkowego otrzymuje sie 4,5 g kwasu 4-chloro-5- -butyrylobenzofuranokarboksylowego-2 o tempera¬ turze topnienia 133—134° (po krystalizacji z mie¬ szaniny benzenu z octanem etylu).Przyklad XX. a) Stapia sie mieszanine 7,2 g estru metylowego kwasu 3,6-dwumetylo-5-butyry- lobenzofuranokarboksylowego-2, 1,7 g paraformal- dehydu i 3,3 g chlorowodorku dwumetyloaminy, a calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze 140°. Otrzymany stop, stanowiacy surowy chlo¬ rowodorek estru metylowego kwasu 3,6-dwumety- loaminometylobutyrylo/-benzofuranokarboksylowe- go-2, utrzymuje sie wraz z roztworem 80 ml In lu¬ gu sodowego w 80 ml etanolu w ciagu 10 minut w stanie wrzenia, a nastepnie rozciencza 300 ml lodowatej wody i zakwasza stezonym kwasem sol¬ nym do pH=3. Wytracony osad odsacza sie, suszy pod zmniejszonym cisnieniem i oczyszcza przez chromatografie na zelu krzemionkowym. Po kry¬ stalizacji z mieszaniny benzenu i heptanu otrzymu¬ je sie kwas 3,6-dwumetylo-5-/2-metylenobutyrylo/- -benzofuranokarboksylowy-2 o temperaturze top¬ nienia 152—154°. b) Wyjsciowy ester metylowy kwasu 3,6-dwume- tylo-5-butyrylobenzofuranokarboksylowego-2 otrzy¬ muje sie w sposób nastepujacy: 10,4 g kwasu 3,6-dwumetylo-5-butyrylobenzofura- nokarboksylowego-2 dodaje sie porcjami w ciagu 30 minut, do wrzacej zawiesiny 7 g weglanu pota¬ sowego w 80 ml acetonu. Równoczesnie do miesza¬ niny reakcyjnej wkrapla sie roztwór 5 ml siarcza¬ nu dwumetylu w 30 ml acetonu. Calosc miesza sie nastepnie w temperaturze wrzenia w ciagu dal¬ szych 3 godzin, a po ochlodzeniu odsacza sie wy¬ tracony osad. Osad ten odmywa sie 50 ml acetonu, a roztwór z przemycia wraz z przesaczem zateza sie. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszani¬ ny czterochlorku wegla z heptanem, otrzymujac ester metylowy kwasu 3,6-dwumetylo-5-butyrjrlo- benzofuranokarboksylowego-2 o temperaturze top¬ nienia 101—105°. c) Kwas 3,6-dwumetylo-5-butyrylobenzofurano- karboksylowy-2 otrzymuje sie w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie VIIIb, w reakcji 3,6 g kwasu 3,6-dwumetylobenzofuranokarboksylo- wego-2 (patrz Fries i Finkewirth, Chem. Ann. 362, 50 /1908/) z chlorkiem butyrylu, przebiegajacej w obecnosci chlorku glinowego w srodowisku nitro¬ benzenu. Produkt topnieje w temperaturze 185— 187° (po krystalizacji z mieszaniny benzenu z octa¬ nem etylu).Przyklad XXI. a) Rozpuszcza sie 0,5 g kwa¬ su 6-metylo-5-/2-metylotiometylobutyrylo/-benzofu- ranokarboksylowego-2 w 5 ml acetonu, dodaje 0,5 siarczanu dwumetylu i otrzymany roztwór pozo- 65 stawia na trzy doby w temperaturze otoczenia. Od- 20 25 80 85 40 45 50 5*5 «060706 19 20 parowuje sie nastepnie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca pomp¬ ki wodnej, a pozostalosc, stanowiaca surowy mety- losiarczan kwasu 6-metylo-5-/2-dwumetylosulfonio- metylobutyrylo/-benzofuranokarboksylowego-2, roz¬ puszcza sie w 5 ml wody. Do otrzymanego roztwo¬ ru dodaje sie 2,5 ml nasyconego roztworu wodoro¬ weglanu sodowego i ogrzewa mieszanine w ciagu godziny na lazni parowej. Roztwór chlodzi sie na¬ stepnie, zakwasza kwasem solnym do pH=2—3 i miesza calosc w ciagu pól godziny w temperatu¬ rze otoczenia. Wytracone krysztaly odsacza sie, su¬ szy i przekrystalizowuje z benzenu. Otrzymuje sie 0,3 g kwasu 6-metylo-5-/2-metylenobutyrylo/-ben- zofuranokarboksylowego-2 o temperaturze topnie¬ nia 141—142°. b) Wyjsciowy kwas 6-metylo-5-/2-metylotiomety- lobutyrylo/-benzofuranokarboksylowy-2 otrzymuje sie w sposób nastepujacy: 6,8 g chlorowodorku kwasu 6-metylo-5-/2-dwu- metyloaminometylobutyrylo/-benzofuranokarboksy- lowego-2 (temperatura topnienia 187—188°) roz¬ puszcza sie w 200 ml wody, a do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie porcjami 4,04 wodoroweglanu so¬ dowego, przepuszczajac przy tym przez mieszanine reakcyjna silny strumien merkaptanu metylowego.Nie przerywajac przepuszczania merkaptanu mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatury 90° i utrzymu¬ je w tej temperaturze w ciagu 2 godzin. Nastepnie wprowadzanie gazu przerywa sie, roztwór chlodzi i zakwasza stezonym kwasem solnym do pH=2—3.Wytracony osad odsacza sie, suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i przekrystalizowuje z malej ilosci octanu etylu. Otrzymuje sie 5,2 g kwasu 6-metylo- -5-/2-metylotiometylo/-benzofuranokarboksylowego- -2 o temperaturze topnienia 151—152°.Przyklad XXII. a) Kwas 6-metylo-5-/2-me- tylosulfonylornetylobenzofuranokarboksyIowy- 2 za - daje sie 10 ml wody i 5 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, a otrzymany roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 0,5 godzi¬ ny. Po ochlodzeniu roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym do pH=2—3 i miesza w ciagu 30 minut. Wytracone krysztaly odsacza sie, suszy pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z benzenu. Otrzymuje sie 0,5 g kwasu 6-metylo- -5-/2-metylenobutyrylo/-benzofuranokarboksylowe- go-2 o temperaturze topnienia 141—142°. b) Wyjsciowy kwas 6-metylo-5-/2-metylosulfony- lometylobutyrylo/-benzofuranokarboksylowy-2 wy¬ twarza sie w sposób nastepujacy: Do zawiesiny 3,1 g kwasu 6-metylo-5-/2-metylo- tiometylobutyrylo/- benzofuranokarboksylowego -2 (otrzymanego w sposób, opisany w przykladzie XXI) w 15 ml lodowatego kwasu octowego wkrap- la sie, chlodzac mieszanine lodem, 3,6 g 40% kwa¬ su nadoctowego, tak, aby temperatura reakcji wy¬ nosila 15—20°. Calosc miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze otoczenia, po czym odsacza wy¬ tracony krystaliczny osad. Po krystalizacji z mie¬ szaniny octanu etylu z dioksanem otrzymuje sie 2,8 g kwasu 6-metylo-5-/2-metylosulfonylornetylo- butyrylo/-benzofuranokarboksylowego-2 o tempera¬ turze topnienia 201—203°.Przyklad XXIII, a) Roztwór estru metylowe¬ go kwasu 6-metylo-5-/2-metylenobutyrolo/-benzofu- ranokarboksylowego-2 w 5 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia, po czym dodaje sie 2 ml In roztworu wodorotlenku sodowego i calosc utrzymuje w sta- 5 nie wrzenia w ciagu 1 minuty, a nastepnie roz¬ ciencza ja 70 ml lodowatej wody. Roztwór przemy¬ wa sie 50 ml eteru, a alkaliczna faze wodna za¬ kwasza sie kwasem solnym do pH=2—3 i miesza w ciagu 30 minut. Wytracony osad odsacza sie, su- io szy pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizo- * wuje z benzenu. Otrzymuje sie 0,4 g kwasu 6-me- tylo-5-/2-metylenobutyrylo/-benzofuranokarboksy- lowego-2 o temperaturze topnienia 141—142°. b) Wyjsciowy ester metylowy kwasu 6-metylo- 15 -5-/2-metylenobutyrylo/-benzofuranokarboksylowe- go-2 otrzymac mozna w nastepujacy sposób: , Zawiesine 5,0 g bezwodnego weglanu potasowego w 20 ml acetonu ogrzewa sie do wrzenia i wkrapla do niej w ciagu 15 minut roztwór 7,5 g kwasu 6- 20 -metylo-5-butyrylobenzofuranokarboksylowego-2 i 3,75 ml siarczanu dwumetylu w 70 ml acetonu.Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia¬ gu dalszej godziny, po czym chlodzi ja i odsacza nierozpuszczalna sól. Roztwór acetonowy zateza sie, 25 a pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu, uzyskujac 7,3 g estru metylowego kwasu 6-metylo- -5-butyrylobenzofuranokarboksylowego-2 o tempe¬ raturze topnienia 91—92°. c) 5,5 g estru metylowego kwasu 6-metylo-5-bu- 80 tyrylobenzofuranokarboksylowego-2, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XXIIIb, miesza sie wraz z 1,2 g paraformaldehydu, 3,2 g chlorowodor¬ ku dwumetyloaminy i 12 ml metanolu w tempera¬ turze wrzenia, w ciagu 24 godzin. Odparowuje sie 35 nastepnie metanol, do pozostalosci dodaje sie 30 ml octanu etylu i pozostawia na 2 doby w lodów¬ ce. Otrzymany krystaliczny osad odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z acetonitrylu. Uzyskuje sie 2,4 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 6-metyló- 40 - 5 -1%- dwumetyloaminometylobutyrylo/-benzofurano- karboksylowego-2 o temperaturze topnienia 176— 178°. \ d) 1,2 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 6-metylo-5-/2-dwumetyloaminometylobutyrylo/-ben- 45 zofuranokarboksylowego-2, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XXIIIc, utrzymuje sie wraz z 1,2 g octanu sodowego i 20 ml lodowatego kwa¬ su octowego w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia.Kwas octowy odparowuje sie nastepnie w wypar- 50 ce obrotowej, a do pozostalosci dodaje sie 100 ml wody i 100 ml eteru. Warstwe eterowa przemywa sie 100 ml wody, a nastepnie 100 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu magnezowego, suszy i za¬ teza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metano- 55 lu, otrzymujac 0,6 g estru metylowego kwasu 6- -metylo-5-/2-metylenobutyrylo/-benzofuranokarbo- ksylowego-2 o temperaturze topnienia 85—86°.Przyklad XXIV. a) 1,2 g kwasu 6-metylo-5- -/2-metylopropionylo/-benzofuranokarboksylowego- eo -2 w 80 ml bezwodnego benzenu miesza sie z 1,8 g octanu srebra w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia. Calosc wylewa sie nastepnie na miesza¬ nine 100 g lodu i 10 ml stezonego kwasu solnego, miesza starannie i odsacza wytracony osad, skla- 65 dajacy sie z bromku i chlorku srebrowego. Osad21 69 706 22 ten przemywa sie 100 ml octanu etylu. Przesacz, przenosi sie do rozdzielacza. Warstwe organiczna przemywa sie 50 ml wody, suszy nad siarczanem magnezowym i zateza. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z benzenu, otrzymujac kwas 6-metylo-5- -/2-metylenopropionylo/-benzofuranokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 185—186°. b) Wyjsciowy kwas 6-metylo-5-/2-bromo-2-mety- lopropionylo/-benzofuranokarboksylowy-2 wytwa¬ rza sie w sposób nastepujacy: 3,0 g kwasu 6-metylo-5-/2-metylopropionylo/-ben- zofuranokarboksylowego-2 rozpuszcza sie w 30 ml lodowatego kwasu octowego, a do otrzymanego roz¬ tworu wkrapla sie w temperaturze 50°, w ciagu 15 minut, 0,7 ml bromu. Calosc miesza sie w nie¬ zmiennej temperaturze w ciagu 15 minut, po czym odparowuje sie kwas octowy w wyparce obrotowej.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu z dioksanem. Otrzymuje sie 3,65 g kwasu 6-metylo-5-/2-bromo-2-metylopropionylo/- -benzofuranokarboksylowego-2 o temperaturze top¬ nienia 231—233°. c) Kwas 6-metylo-5-/2-metylopropionylo/benzo- furanokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie VlIIb, w reak¬ cji kwasu 6-metylobenzofuranokarboksylowego-2 (patrz K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 /1915/) z chlorkiem 2-metylopropionylu, przebiegajacej w obecnosci chlorku glinowego, w srodowisku nitro¬ benzenu. Produkt topnieje w temperaturze 174— 175° (po krystalizacji z metyloetyloketonu). PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicz¬ nych kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, X oz¬ nacza atom tlenu lub siarki albo grupe iminowa lub metyloiminowa, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca o liczbie atomowej do 35 albo grupe metylowa, a Z± i Z2 oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca o liczbie atomowej do 35 albo nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, X, Y, Zt i Z2 maja znaczenie, jak we wzorze 1, a Am oznacza grupe, wywodzaca sie z drugorzedowej za¬ sady organicznej, rozklada sie z odszczepieniem aminy o wzorze ogólnym 3, w którym Am ma zna¬ czenie, jak we wzorze 2, przez ogrzewanie w obec¬ nosci slabych zasad w srodowisku rozpuszczalnika, którego czasteczki zawieraja grupy wodorotlenowe, a otrzymane produkty przeprowadza sie ewentual¬ nie w ich sole z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi zasadami.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna typa, ze zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym X, Y, Zt i Z2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, pod¬ daje sie reakcji Friedla-Graftsa z halogenkiem kwa- 25 su karboksylowego o wzorze ogólnym 5 lub bez¬ wodnikiem kwasowym o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rych R ma znaczenie, podane w zastrz. 1, zas Q oz¬ nacza atom chlorowca, a otrzymane produkty prze- 5 prowadza sie ewentualnie w ich sole z nieorganicz¬ nymi lub organicznymi zasadami.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 7, w którym R, X, Y, Zj i Z2 maja znaczenie, podane w zastrz. 10 1, Am oznacza grupe drugorzedowej zasady orga¬ nicznej, a Rj oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe benzylowa poddaje sie zmydlaniu, w czasie którego zachodzi jednoczesnie hydroliza estru i od- szczepienie drugorzedowej grupy aminowej, a 15 otrzymane produkty przeprowadza sie ewentualnie w ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi za¬ sadami.

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze estry o wzorze ogólnym 8, w którym Rx 20 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R, X, Y, Z± i Z2 maja znaczenie, podane w zastrz. 1, zmydla sie zna¬ nymi sposobami, a otrzymane produkty przeprowa¬ dza sie ewentualnie w ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami.

5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze ze zwiazków o wzorze ogólnym 9, w któ¬ rym R, X, Y, Z± i Z2 maja znaczenie, podane w zastrz. 1, zas Q oznacza atom chlorowca, odszczepia sie chlorowodór, a otrzymane produkty przeprowa¬ dza sie ewentualnie w ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami.

6. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 10, w którym R, X, Y, Zj i Z2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, poddaje sie reakcji z nizszym srodkiem alkilujacym o wzorze ogólnym lOa, w którym R2 oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, zas A oznacza jednowartosciowy anion wywodzacy sie z kwasu nieorganicznego, a nastep¬ nie wytworzone sole sulfoniowe o wzorze ogólnym lOb, w którym R, X, Y, Z± i Z2 maja znaczenie, podane w zastrz. 1, a R2 ma znaczenie, jak we wzorze lOa, utrzymuje sie w stanie wrzenia w sro¬ dowisku, zawierajacym slabe zasady az do odszcze- pienia grupy sulfoniowej, zas otrzymane produkty przeprowadza sie ewentualnie w ich sole z nie¬ organicznymi lub organicznymi zasadami.

7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze ze zwiazków o wzorze ogólnym 11, w któ¬ rym R, X, Y, Zt i Z2 maja znaczenie, podane w 5 zastrz. 1, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, od¬ szczepia sie grupe alkilosulfonylowa przez utrzymy¬ wanie w stanie wrzenia ich roztworów w rozpu¬ szczalnikach, zawierajacych w czasteczkach grupy wodorotlenowe, w obecnosci stalych zasad, zas otrzymane produkty przeprowadza sie ewentualnie w ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi za¬ sadami. 85 40 45 55 ERRATA powinno byc: Lam 1, wiersz 23 jest: -5/2-metylenobutyrylo -5-2-metylenobutyrylo Lam 5, wiersz 21 jest: X, P, Zi i Z2 powinno byc: X, Y, Zi i Z2 powinno byc: Lam 10, wiersz 46 jest: i chlorku 2-metylobu- i chlorku 2-metylenobu- powinno byc: Lam 11, wiersz 1 jest: kwasu 1,4-dwuetylo- kwasu 1,4-dwumetylo Lam 11, wiersz 10 jest: o temperaturze 236—237°. powinno byc: o temperaturze topnienia 236—237°. powinno byc: Lam 18, wiersz 19 jest: 3,6-dwumety- 3,6-dwumetylo-5-/2-dwumety-12q,24 69796 MKP C07d 5/16 CH2 C-CO^ ^-2 Wzór / CH2-Am I * CH-CO Z 2 Wzdr 2 H-Am Wzór 3 Wzór A COOH :!/Y X"X00H CH2 0 R-C—C-Q Wzór 5 CH2 II R-C-CO- Z, CH2 II JQ R-C-C R-C-Cx I \ CH2 0 Wzór 6 X^C0OR, COOR, Wzór 7 CH« S Ro I 2 \ /Z, R-CH-CO Y X^C00H Wzór 8 CH, I 3 R-C-CO CH3 R-CH-CO X^C00H Wzór 9b Wzór 10 R2-A Wzór 10a ® CH2-S-(R2)2 A 0 COOH Wzór lOb CH2S02-R2 R-CH-CO^ Y COOH Wzór II W.D.Kart. C/52/74, 110 + 15, A4 Cena 10 zl PL PL