DE2138864A1 - Anthrachmonverbindungen, deren Salze und Ester, Verfahren zu ihrer Her stellung und Arzneimittel - Google Patents
Anthrachmonverbindungen, deren Salze und Ester, Verfahren zu ihrer Her stellung und ArzneimittelInfo
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Description
11 An thrachinon verbinungen, deren Salze und Ester, Verfahren zu
ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 5. August 1970, Grossbritannien, Kr. 37724/70 und
Kr. 37725/70
Die Erfindung betrifft neue Anthrachinonverbindungen der allgemeinen
Pormel I
COOH
(D
in der R1 ein Kalogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe
-OR2, in der R2 ein Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis
4 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert
ist, oder eine Gruppe -IfIUR^ bedeutet, in der R^ und R. gleich
oder'verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar-
10988-7/19S«
darstellen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert
ist, oder R? und R. zusammen mit dem Stickstoffatom einen
Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, z.B. eine Piperidino-, Morpholine- oder N-Hethylpipera- ,
zinogruppe, mit der Massgabe, dass Gemische von Stellungeisomeren der Formel I, in der R1 ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe
ist und die nach bekannten Verfahren hergestellt sind, ausgeschlossen sind, sowie deren Salze und Ester.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe ist, ist bekannt.
Es wurde festgestellt, dass dieses bekannte Verfahren zu einem Gemisch aus zwei Isomeren führt. Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der R1 ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe
darstellt, in Form der praktisch reinen Isomeren, sind neu.
Die Erfindung betrifft ferner Salze der Anthrachinonverbindungen
mit anorganischen Basen, z.B. Alkalimetallsalze, wie die Hatriumsalze,
oder organischen Basen, wie Dirnethylaminoäthanol,
und von anorganischen oder organischen Säuren, sowie Ester der An thracüin on verb indungen, wie einfache Alkylester und die in
den Beispielen beschriebenen Ester·
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der
Anthrachinonverbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch
gekennzeichnet ist, dass man eine Anthroncarbonsaure der allgemeinen
Formel II
COOH , . (II)
109887/1988
·» 3 —
in der Y ein Halogenatom, insbesondere ein Fluor- oder Chloratom ist, oxidiert. Vorzugsweise wird.die Oxidation mit Chromsäure
als Oxydationsmittel durchgeführt. Die Anthroncarbonsäure selbst kann durch intramolekulare Acylierung einer entsprechenden
Benzylterephthalsäure oder -isophthalsäure z.B. mittels konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure hergestellt
werden.
Die Benzylterephthalsäure oder -isophthalsäure selbst kann
durch Reduktion des entsprechenden substituierten Benzophenons
der allgemeinen Formel III
COOII
COOH (IH)
y s Halogen
z.B. mit elementarem Phosphor und Jodwasserstoffsäure in Gegenwart
von Essigsäure hergestellt werden. ;
Nachstehend ist die Herstellung der Verbindung V aus der Ver- =
bindung IV und die Herstellung der 7-Fluor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure
VII schematisch erläutert.
109887/1986
IV
COOH
P + HJ
VII
CH2COOH
COOH
CrO,in CH5COOH
COOH
COOH
konz.
VI
COOH
COOH1
Dieses Herstellungsverfahren verläuft eindeutig und gestattet nicht die Bildung isomerer Verbindungen. Es erlaubt die Herstellung
reiner Isomerer, v/as bisher nicht möglich war.
Bei den bisher bekannten Verfahren wurden die entsprechenden halogensubstituierten
Benzophenondicarbonsäuren in rauchender Schwefelsäure nach folgendem Reaktionsschema
O COOH
so.
0OH
130-140° C
0OH
Chlor oder Fluor.
109887/1988
intramolekular acyliert; vergl. N.S. Dokunikhin, B.V. Salov
und A.S. Glagoleva, Zhur Obshchei. Khim., Bd. 34 (1964), Seite
995i Chemical Abstracts Bd. 60 Spalte 15797 und N.S. Dokunikhin,
Z.Z. Moiseeva und S.U. Burenko, Zhur Obshchei. Khim, Bd. 31 (1961), Seite 3985; Chemical Abstracts Bd. 57, Spalte 8516.
Es wurde jedoch gefunden, dass unter diesen Reaktionsbedingungen die 4-Fluorbenzopiienon-2' ,4'- und -2',5'-di car bonsäure zum
gleichen Produkt vom F. 297 bis 3000C cyclisiert, das ein Gemisch
aus 6- und 7-l?luoranthrachinon darstellt. Möglicherweise
werden die Isomeren durch eine UmlagerungsreaVt.lan analog der
Hayashi-Uralagerung bei bestimmten o-Benzoylbenzoesäuren nach
folgendem Reaktionsschema gebildet:
Cl
COOH
COOH
OH
CH,
wobei eine Spiroverbindung als Zwischenprodukt auftritt geinäss |
dem Reaktionsschema:
10088 7/1986
COOH
COOH
COOH
IV
COOH
Ein ähnliches Verhalten wurde bei den entsprechenden 4-Chlorbenzophenondicarbonsäuren
beobachtet. Es wurde gefunden, dass die 2-Chlorbenzophenon~2',4'- und -2f,5f-dicarbonsäure jeweils
zu Gemischen von 5- und e-Chlor-^lO-dihydro-g.lO-dioxoanthracen-2-carbonsäure
cyclisiert·
Nach dem er findung 3gemäs sen Verfahren wird es möglich, die Isomeren
getrennt zu erhalten. Die gefundenen und die in der Literatur beschriebenen Sehmeispunkte von Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
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— 7 ~
Tabelle
Tabelle
5-Cl | Schmelzpunkte in C | 7-Cl | 8-Cl | 6-F | 7-F | |
Rl | 320 308-310 |
6-Cl | 305-307 336-339 |
313-315 323-324 |
323-324 282-284 |
300-302 292-294 |
gefunden vorbe schrieben |
354-355,5 333,5-335 |
|||||
Die Infrarotspektren der vorbeschriebenen Verbindungen zeigen
Absorptionsbanden, von beiden reinen Isomeren, was ein weiteres Anzeichen dafür ist, dass die bekannten Verbindungen Isomerenge~
mische sind*
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Halogenatom,
insbesondere ein Fluoratom ist, sind nicht nur im PCA-Test wirksam, sondern stellen auch wertvolle Zwischenprodukte für die
Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R1 eine Hydroxylgruppe, die Gruppe -OR2 oder
-NR^R, bedeutet.
j 4
j 4
Beispielsweise wird das Halogenanthrachinon mit einem Amin
HNR5R^ oder einem Alkoxid MOR2, wobei M ein Alkalimetallkation, \
z.B. ein Natriumion^bedeutet, zur Umsetzung gebracht. Diese Umsetzung
wird am besten in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50 bis 100°C durchgeführt. Erfindungsgemässe
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^
eine Hydroxylgruppe ist, können aus den entsprechenden Verbindungen mit R-, = ~0s2 nacn üblichen Methoden, wie Erhitzen mit
Bromwasserstoff in Essigsäure unter Rückfluss, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Carboxylgruppe veröötert
ißt, können ebenfalls nach üblichen Verfahren hergestellt
109887/1836
werden»
Die Umwandlung von Verbindungen mit R-, = Halogen in solche mit
R-^ = -0^2 "21^- ~^%^A kann auf jeder geeigneten Stufe erfolgen.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel. Sie
hemmen die Freisetzung von Spasmogenen, wie sie z.B. bei der
Ratte während eines PCA-Teste (Passiver cutaner Anaphylaxietesi)
nach Ogilvie, Brit.J.Immunol., 1967, Bd. 12 (2), Seiten 113-131f
frei werden. 9,10-Dihydro-7-(2-hydroxyäthoxy)-9,10-dioxo-
ist
eanthracen-2~carbonsäure/etwa zwanzigmal wirksamer als üinatriumcromoglycat (Intal w ) im PCA-Test bei der mit dem Antigen der Hematode Nippostrongylis brasiliensis sensibilisierten Ratte.
eanthracen-2~carbonsäure/etwa zwanzigmal wirksamer als üinatriumcromoglycat (Intal w ) im PCA-Test bei der mit dem Antigen der Hematode Nippostrongylis brasiliensis sensibilisierten Ratte.
Diese Verbindungen sind daher wertvoll zur Behandlung von Zuständen,
bei denen die Reaktion von Umweltantigenen mit Antikörpern vom Reagintyp ursächlich eine Rolle spielen, wie z.B.
beim aBergischen Asthma, dem Heuschnupfen, der Urticaria, Ekzemen
oder der Neurodermitis diffusa.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel, die eine ^ Anthrachinonverbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsetoffen enthalten.
Die Arzneimittel können in üblicher Weise hergestellt werden, z.E. als Tabletten, oder in Porra von wässrigen oder öligen Suspensionen,
Lösungen, Emulsionen oder Kapseln. Geeignete Trägerstoffe sind z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat
und/oder Sprengmittel, wie Alginsäure oder Stärke· Magnesiumetearat
kann als ■ Sehmiertttittel verwendet werden. Geeignete Gesohmackekorrigentien
oder Süestoffe sind Saccharose, Dextrose,
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2138884
Glucose oder Glycerin. In Emulsionen können Dispergiermittel, , . wie Natriuracarboxymethylcellulose, verwendet v/erden. Injektionspräparate können mittels physiologisch unbedenklicher Trägeratoff
e und Hilfsstoffe als lösungen oder als Trockeninjektionspräparate
hergestellt werden. Inhalationspräparate können in Form von Aerosolpräparaten in Sprühdosen vorliegen» Die Dosis
des zu verabreichenden Wirkstoffs kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Eine geeignete orale Dosis liegt allgemein bei
5 bis 1500 mg. Die Arzneimittel können vorteilhaft so hergestellt sein, dass sie eine Dosis in diesem Bereich bilden, ent- {
weder als Einzel-Dosierungseinheit oder als eine Anzahl von Dosierungseinheiten.
Bei der Verwendung als Aerosolpräparat kann die Dosierungseinheit dadurch abgemessen werden, dass ein Dosierventil
in der Aerosolpackung vorgesehen wird, so dass diese" beim Gebrauch eine abgemessene Menge liefert. Die derart abge-■
messene Menge kann in der Grössenordnung von 1 bis 10 mg liegen.
Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert.
2-(p-Pluorbenzyl)-i sophthalsäure
2,5 g 2-(p-Fluorbenzoyl)-isophthalsäure, 2,0 g roter Phosphor,
1,5 ml 64 bis 68prozentige Jodwasserstoff säure, 1 ml Wasser lind 50 ml Eisessig wurden 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der
Phosphor wurde abfiltriert und das Filtrat mit Natriummetabisulfit
entfärbt und mit V/asser verdünnt. Die ausgeschiedene Dicarbons%ure
wurde abfiltriert, getrocknet und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g; F. 234 bis 23?°C.
109887/19S6
in ähnlicher Verfahr ens v/ei se wurden aus 2-(4-Fluorbenzoyl)-terephthalsäure
die 2-(4-Fluor benzyl ^terephthalsäure vom
F. 293 bis 297°C; aus 2-(o-Chlor.benzoyl ^isophthalsäure die
2-(p-Chlorbenzyl)-terephthalsäure vom F. 285 bis 287°C; aus
2~(p~Chlorbenzoyl)-isophthalsäure die 2-(o-Chlorbenzyl)-isophthalsäure
vom F. 225 "bis 229°C und aus 2-(o-Chlorbenzoyl)-torephthaisäure
die 2-(q—Chiorbenzyl)-terephthalsäure vom
F. 316 bis 3200C hergestellt.
Beispiel 2
7-Fluor-9 j 10-dihydr o-9»
Eine Lösung von 1,0 g 2-(p-Fluorbenzyl)-isophthalsäure in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen und danach in 25 ral Wasser gegossen. Die
ausgeschiedene Pluoranthronsäure v/urde abfiltriert, getrocknet
und in 100 ml Eisessig suspendiert. ITach Zugabe von 0,5 g Chromtrioxid
wurde das Gemisch 30 Minuten bei 90 C gerührt, filtriert, abgekühlt und in V/asser gegossen. Die erhaltenen blassgelben
Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Dioxan-Essigsäure
umkristallisiert* Ausbeute 0,5 g; P. 300 bis 302#C·
In ähnlicher Verfahrensweise wurden aus 2-(o-Chlorbenzyl^isophthalsäure
die S-Chlor-gflO-dihydro-gjlO-dioxo-anthracen-^-
carbonsäure vom F. 32O°C (Zers.)j aus 2-(p-Chlorbenzyl)-terephthalsäure
die 6-Chlor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure
vom F. 354 bis 355,5°C; aus 2-(p-Chlorbenzyl)-isophthalsäure
die 7-Chlor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-cai>bonsäure
vom F. 3°5 bis 3O7°C; aus 2-(o-Chlorbenzyl)-terephthalsäure
die 8-Chlor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracenr2-oarboiisäu-
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2138S64
re vom Ρ» 313 bis 315 C und aus 2-(4-Pluorbenzyl)-terephthalsäure
die 6-Fluor-9,10~dihydro-9f10-dioxoanthracen-2-carbonsäure
vom P. 321 bis 324°C hergestellt.
9jip-JDihydro--8-inethoxy-9tlO-dioxoanthraceii~2-»carbonsäure
Eine Lösung von 0,8 g 8-Chlor-9flO-dihydro-gjlO-dioxoanthracen-"
2-carbonsäure in 100 ml Dimethylformamid, die 11 ml einer.
1 η Lösung von llatriummethylat in wasserfreiem Methanol enthielt,
wurde 3 Stunden bei 90 C gerührt. Sodann wurde das Gemisch abgelciihlt, in 150 ml 2 n Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat
extrahiert - Der Athylacetatextrakt v/urde eingedampft.
Ausbeute 0,4 g gelbe Kristalle vom P. 3°5 bis 3100C nach dem Umkristallisieren
aus Essigsäure.
Beispiel 4
9,lO-Dihydro-T-niethoxy-gjlO-dioxoanthracen-2-carbonsäure und
deren Salz mit Dimethylaminoäthanol
Eine Lösung von 1 g 7-Fluor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure
in 100 ml Dimethylformamid, die 13 ml einer 0,9 n Lösung von liatriuiraaethylat in wasserfreiem Methanol enthielt,
wurde 30 Hinuten bei 90 C gerührt. Sodann wurde das Gemisch abgekühlt
und in 2 n Salzsäure gegossen. Die ausgefällte Substanz wurde abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute
0,95 g gelbe Kristalle vom P. 272,5 bis 275,5°C
0,9 g der Carbonsäure wurden in 10 ml warmem Dimethylaminoäthanol
gelöst und mit Diäthyläther verdünnt. Es wurde dae 2-Dimethylaiainoäthanolsalz
in gelben Kristallen vom P. 176 .bis 1790C
erhalten.
109807/1986
In ähnlicher Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
9,10-Dihydro-6-methoxy-9,lO-dioxoanthracen-2-carboneäure,
. F. 311,5 bis 314°C, P. des 2-Dimethylaminoäthanolsalaee
237 bis 239°c;
9,10-Dihydro-7-propoxy-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure,
P. 267 bis 27O0C.
9110-Dihydro-7-(2-hydroxyäthoxy)-9.10-di oxoanthracen-2-carbonsäure
0,5 g Natrium wurden in 20 ml Äthylenglykol gelöst. Die lösung
wurde zu einer Lösung von 1,0 g 7-Pluor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure
in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 1000C erhitzt, abgekühlt
und in 150 ml 2 η Salzsäure gegossen. Die ausgefällte Substanz wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt eingedampft.
Es wurden gelbe Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 255 bis 257°C schmelzen.
In ähnlicher Verfahrensweise würden die folgenden Verbindungen hergestellt:
9,lO-Dihydro-7-( 3-hydr oxy propoxy )-9,10-di oxoNanthr ac en- 2- carbonsäure,
P. 231 bis 234°C,
9,10-Dihydr ο-7-( 2-methoxyäthoxy )-9,10-di oxoanthracen-2-carbonßäure,
F. 227 bis 229°C,
7-(2-Dime thy laminoäthoxy)-9,lC-dihydro-9,10-di oxoantnraoen-»2-carbonsäure-hydrochlorid,
F, 276 bis 277°C# 9,10-Dihydro-7-(phenäthoxy)-9,10-dioxoanthrÄcen-2-Oart>oneäur#<
109887/1986
P* 229,5 bis 232,50C,
9,10-Dihydr0-9,10-di οχο-7-(2-phenoxyäthoxy )-anthracen-2-ca2>»
bonsäure, F. 224 bis 225t5°Cf
9,10-Dihydro-6-(2-hydroxyäthoxy)-9 f10-dioxoanthracen-Z-carbonsäure,
P. 266 "bis 27O0C, P. des 2-Dimethylaminoäthanolsalzes
209 bis 2110C,
9,10-Dihydro-6-(3-hydroxypropoxy)-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure,
P. .210 bis 214°C, P. des 2-Dimethylaminoäthanolsalzes 161 bis 163°C#
9,10-Dihydro-7-morpholino--9,10-dioxoanthracen--2-carbonsäiire
1 g 7-Pluor-9,10-dihydro-9,l°-cLloxoanthracon-2~carbon3äure und
2 g Morpholin in 100 ml Dimethylformamid wurden 2 Stunden auf
10O0C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in 150 ml 2n
Salzsäure ßegossen. Die ausgefällten roten Kristalle (0,9 g)
wurden abfiltriert, P. 311 bis 314°C
In ähnlicher Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt: 9*10-Dihydro-7-piperidino-9»10-dioxo-2-anthracen-2-carbonsäure,
P. 296 bis 2970C* 2-Dimethylaminoäthanolsalz,p.28cfb... |
gACJ-Dihydro-ö-morpholino^AO-dioxoanthracen^-carbonsäure,
P. 312 bis 315°C,
9,10-Dihydr0-7-(4-methyl-1-piperaainyl)-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure,
P. 271°C (Zers.)» Hydrochlorid P. 339°C (Zers.)» 9,10-Dihydro-7-(2,6-diniethylmorpholino)-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure,
P. 323 bis 325°C,
9,10-Dihydro-7-dimethylamin0-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure,
P. 3155 bis 357°C,
109837/1986
9,10-Dihydro-6-piperidino-9,10-d ioxoanthracen-2-carbonsäure,
P. 284 bia 287°C.
Beispiel? 9tlO-Dihydro--5-fflorpholino-9,10--dioxoanthracen-2-carbon8äure
Eine lösung von 0,4 g 5-ChIOr^, lO-dihydro^^O-dioxoanthracen-2-earbonsäure
in 15 ml Morpholin wurde 4 Stunden auf 100 C erhitzt.
V/ährend dieser Zeit fiel eine Substanz aus. Das Gemisch
wurde mit V/asser verdünnt und angesäuert. Ss fielen 0,4 g der
gewünschten Säure in roten Kristallen aus. Nach dem Umkristallisieren
aus Dimethylformamid und Essigsäure wurden hellviolette Kristalle (0,25 g) vom F. 230 bis 232°C erhalten.
In ähnlicher Verfahrensweise wurde 9,10-Dihydro-7~ZT>is-(2-hydroxyäthyl)-aniino7-9,10-dioxoanthracen~2-carbonsäure.
P. 239 bis 2410C erhalten.
9,10-Dihydro~7-(4-niethyl-l~piperazinyl)-9«10-»dioxoanthracen-2--carbonsäure~2,2--dimethyl-lt3-dioxolanniethyle3ter
Eine Lösung von 1,5 g 9,10-Dihydro-7-fluor-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäureehlorid,
0,76 g 2,2-Dimeth3'\L-lf 3-dioxolanmethanol
(p.E. Verkade et al., Rec. trav. chim., Bd. 55 (1936) Seite 267)
und 0,66 g Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid vurde '
2 1/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der feste Rückstand gut mit V/asser gewaschen
und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Es wurde 9,10-Dihydro-7-fluor-9 flü-dioxoanthracen-2-carbonsäure-2,2-di-
vom methyl-l,3-dioxolaninsthylester (1,6 g)/. P. 127,5 bis 129,5 C .
erhalten,
109887/1386
213886A
1,5 g dieses Esters und 2,43 β H-Methylpiperazin in 150 ml
li-Methyl-2-pyrrolidon wurden 35 Minuten bei 1000C gerührt. Das
Geraisch wurde abgekühlt, auf Eis gegossen und die ausgefällten rpten Kristalle wurden abfiltriert und zweimal aus Äthylacetat
umkristallisiert. Es wurden 0,8 g des Produkts vom P. 164 bis 166,5 C erhalten.
In ähnlicher Verfahrensweise wurde 9,10~Dihydro-7-niorpholino-9,lO-dioxoanthraeen-^-carbonsäure-^,2-dimethyl-l,3-dioxolanmethylester,
P. 187,5 bis 188,5°C. (
9,10-I)ihydro-7-( 4-methyl-l-pirerazinyl )~9, lO-dioxoanthracen-2-carbonnäurG-2,3-dihydroxypropylester~hydrochlorid
0,5 g 9|10-Diliydro-7-(4-raethyl-l-pipera2inyl)-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure-2,2-dimethyl-l,3-dioxolanmethylester
in 25 «1 25prozentiger Essigsäure wurden 3 Stunden auf 100 C erhitzt· Das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, zurückbleibenden roten Kristalle wurden in Äthylacetat gelöst,
und das Hydrochlorid wurde durch Zugabe von Äthylacetat mit
einem Gehalt von 10 Prozent Chlorwasserstoff hergestellt. Das erhaltene Hydrochlorid wurde zweimal aus wässrigem Aceton umkristallisiert.
Ausbeute 0,15 g vom P. 258 bis 259°C
In ähnlicher Verfahrensweise wurde unter Portlassen der Salzsäuresugabe
g
vom
säure-2,3-dihydroxypropyle8ter /P. 247 bis 249f5 C hergestellt.
säure-2,3-dihydroxypropyle8ter /P. 247 bis 249f5 C hergestellt.
109887/1986
B e i ε ρ i e 1 10
Pi valoyl oxy methyl ester Und Hydroxyaethylester von 9,10-»Dihydro-7 i -fluor~9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure
Bine Lösung von 1,0 g gjlO-Dihydro^-fluor-gflO-dioxoanthracen-2-carbonsäure,
1,11 g Chlormethylpivalat (M. Rasmussen et al.,
J. Amer. Chem. Soc, Bd. 89 (1967), Seite 5442, und 0,178 g
Natriumhydrid als 50prozentige Dispersion in Mineralöl in 100 ml
N-Methyl-2-pyrrolidon wurde 50 Minuten bei 1000C gerührt. Das Ge-,
misch wurde gekühlt, auf Eis gegossen und mit Äthylacetat exträniert.
Der Extrakt wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, mit etwas Wasser verdünnt und gekühlt. Die ausgefällte Substanz
wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Chloroform und Petroläther (Kp. 60 bis 800C) umkristallisiert. Es wurden 0,4 g
des Hyaroxyniethylesters vom P. 228 bis 228,50C (Erweichung bei
2120C) erhalten. Nach dem Eindampfen der Mutterlauge wurde eine
zweite Verbindung erhalten, die aus Äthanol umkristallißiert . wurde und den Pivaloyloxymethylester (0,7 g) der Verbindung vom
p; 113,5 bis 115,50C darstellte.
Beispiel 11
9,10-Pihydr o-7-morpholino-9,10-dioxoanthr acen-2-carbonsäurepivaloyloxyniethy!ester
Eine Lösung von 0,5 g g^lO-Dihydro-^-fluor-^.lO-dioxoanthracen-2-carbonsäure-pivaloyloxymethy!ester
und 0,7 g Morpholln in 50 ml K-Methyl-2-pyrrolidon wurde 1 Stunde bei 1000C gerührt.
Das Gemisch wurde abgekühlt und auf Eis gegossen. Die ausgefällte Substanz wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Petrpläther
(Kp. 60 bis 800C) umkristallisiert. Ea wurden. 0,4 g dee
Esters vom P. 175 bis 177,5°C erhalten.
09887/196S
In ähnlicher Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergeatellt:
9,10-Dihydro-7-(4-niet}iyl-l-piperazinyl)-9,10-dioxoanthracen-
^-carbonsäurepivaloyloxymethylester-hydrochlorid, ρ,
>35O°C mit Erweichung bei 260 bis 2700C und
9,10-Dihydro-7-(4-niethyl-l-piperazinyl)~9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäurehydroxymethylester-hydrochlorid,
P. 312 C unter Zersetzung.
Die Hydrochloride vmrden gemäüs Beispiel 9 hergestellt.
103887/1988
Claims (45)
1. Anthrachinonverbindungen der allgemeinen Foraiel I
• . 0
COOH
(D
in der R-^ ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe
-OR2, in der R2 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
der gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist, oder eine Gruppe
-KR ^R* bedeutet, in der R^ und R, gleich oder verschieden sind
und ein Wasser stoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
darstellen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, darstellen oder R^ und R. zusammen mit
dem Stickstoffatom einen Ring bilden, der gegebenfalls ein weiteres
Heteroatom enthält, mit der Massgabe, dass Gemische von Stellungsisomeren, bei denen R^ ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe
ist, ausgeschlossen sind, sowie deren Salze und Ester.
2. Anthrachinonverbindungen nach Anspruch 1, in deren Formel I Rt eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OR2 ist, wobei R2
einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls
durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist, bedeutet.
3. Anthrachinonverbindungen nach Anspruch 1, in deren Formel I R1 ein Halogenatom ist.
109887/1986
5. 5-Ch.lor~9,lO-dihydro-9 AO-ai
6.. 6-Chlor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen~2-carbonsäure.
7. 7-Chlor-9,10~dihydro-9,10-dioxoanthracen~2-carbonsäure.
8. 8-Chlor-9,10-ö.ihydro-9,lO-dioxoanthracen-2-car "bonsäure.
9. 6-Fluor~9jlO-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure.
10. 9,10-Dillydro-8-methoxy-9,10-dioxoanthracen-2-car'bonsäure.
. 9,10-Diliydro-7-methoxy-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure
und deren 2-Dimethylaminoäthanolsalz·
12. 9,10-Dihydro-6-methoxy-9,lO-dioxoanthracen-2-carbonsäure
und deren 2-Dimethylaminoäthanolsalz.
13. 9,10-Dihydro~7-propoxy-9,10-dioxoanthracen-2-car'bonsäure.
14. 9,10-Dihydro~7-(2-hydroxyäthoxy)-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure.
15. 9,10~Dihydro-7-(3-hyöroxypropoxy)~9,lO-dioxoanthracen-2-carbonsäure.
16. 9,10-Dihydro-7-(2-methoxyäthoxy)-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure.
17 .*"■ 7-( 2-Dimethylaminoäthoxy)-9, lO-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure-hydrochlorid.
109887/1986
. . „ : . . 21.3886A
18. 9,10-Dihydro-7-(phenäthoxy)-9,10~dioxoanthracen-2~carbonsäure.
19. 9,10-Dihydr 0-7-(2-phenoxyäthoxy )-anthracene-carbonsäur e.
20. 9,10-Dihydr 0-6-( 2-hydroxyäthoxy )-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure
und deren 2-Dimethylaminoäthanolsalz.
21. 9»10-Dihydr 0-6-(3-liydroxypropoxy)-9,10-dioxoanthracen—2-carbonsäure
und deren 2-Dimethylaminoäthanolsalz.
22. 9,10-Dihydr o-7-morpholino-9,10-di oxo an thracen-2-carbonsäure,
23. 9,10-Dihydr o-7-piperidino-9,10-dioxoan thracen-2-carbonsäure
und deren Dimethylaminoäthanolsalz.
24. 9,10-Dihydro-6-morpholino-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure.
25. 9,10-Dihydr o-7-( 4-methyl-l-piperazinyl )-9,10~dioxoanthracen-2-carbonsäure
und deren Hydrochlorid.
26. 9,10-Dihydr 0-7- (2,6-dimethylmorpholino )-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure.
27. 9,10-Dihydro-7-diiaethylamino-9,10-dioxoanthracen-2-carbon~
säure.
28. 9, lO-Dihydro-6-piper idino-9»10-dioxoanthracen-2-OaTbOnsäure.
29. 9,10-Dihydro-5-morpholino-9,10'-dioxoanthracen-2-'Car'bonsäure.
109887/1988
30 . 9,10-Dihydr o-7-Z>is- (2-h.ydr oxyäthyl )~amlnoj~9,10-di oxoanthracen-2-carsonsäure.
31. 9,lO-Dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-9,10-di οχοanthracen-
32. 9,10-Dihydro-7-morpholino-9,10--dioxoanthracen-2-car'bonsäure-2,
2-dirnethyl-l,3-dioxolanmethylester.
33. 9,l°-Dihydro-7-(4-raethyl-l-piperazinyl)-9,10-dioxoanthracen~2-car'bonsäure-2,3-cLihydroxypropylester.
34. 9, lO-Dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-9,l0-<iioxoantnracen-2-carbonsäure-hydrochlorid.
35. 9,10-Dihydro-7-morpholino-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure-2,3-dihydroxypropylester.
36. 9,10-Dihydro-7-fluor-9,10-dioχoantnracen-2-car^^onsäurepivaloyloxymethylester.
:
37. 9,10-Dihydro-7-fluor-9,10-dioxoanthracen-2-earbonsäurehydroxymethylester.
"
38. 9,10-Dihydro-7-morpholino-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäurepivaloyloxymethylester.
39. 9, lO-Dihydro-7-( 4-ine tliyl-l-piperazinyl )-9,10-di oxoanthracen-2-carbonsäurepivaloyloxymethylester-hydrochlorid.
40. 9,l-0-Dihydro-i7-(4-rin.ethyl-l-piperazinyl)-9,10-dioxoanthraoen-2-carbonsäurehydroxymethylester-hydrochlorid.
109887/1986
41. Verfahren zur Herstellung der Anthrachinonverbxndungen der Formel I und deren Ester und ,Salze nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Anthroncarbonsäure der allgemeinen Formel II
COOH
• (H)
in der Y ein Halogenatom ist, oxydiert und die erhaltene Yerbindung
der Formel I mit R-, = Halogen gegebenenfalls entweder
a) mit einem Alkoxid der allgemeinen Formel MOR2, in &er M ei*1
Alkalimetallkation ist, umsetzt und das erhaltene Produkt der Formel I mit R-j = -ORp gegebenenfalls aur entsprechenden Verbindung
mit Η-· = OH hydrolysiert oder
b) mit einem Amin der allgemeinen Formel HHR^R, zu einer Verbindung
der Formel I mit R-, = -HR^R* umsetzt und die jeweils erhaltene
Verbindung gegebenenfalls in ein Salz oder einen Ester überführt.
42. Verfahren nach Anspruch 41f dadurch gekennzeichnet, dass
man die Oxydation mit Chromsäure durchführt.
43. Verfahren nach Anspruch 41 oder 42, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Anthroncarbonsäure verwendet,
die durch Cyclisierung der entsprechenden Benzylterephthalsäure oder -isophthalsäure erhalten worden ist.
10 9887/1986
44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Benzylterephthalsäure oder -isophthalsäure
verwendet, die durch Reduktion eines substituierten Benzophenons der allgemeinen Formel III
0 COOH
(-LID
COOH
mit Phosphor und Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure erhalten worden ist.
45. Arzneimittel, bestehend aus einer Anthrachinonverbindung
nach Anspruch 1 sowie Träger- und/oder Hilfsstoffen.
109887/1S86
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