DE2138864A1

DE2138864A1 - Anthrachmonverbindungen, deren Salze und Ester, Verfahren zu ihrer Her stellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2138864A1
Application number: DE19712138864
Authority: DE
Inventors: Alexander William Gymer Geoffrey Edward London F22b37 10 Oxford
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1970-08-05
Filing date: 1971-08-03
Publication date: 1972-02-10
Also published as: FR2101252A1; AU467681B2; DK132751C; CA1007637A; DK132751B; US3873538A; AU3150571A; FR2101252B1; NL7110838A; AT308733B; CH573382A5; CH577951A5; SE7410695L; SE392611B; BE770937A

Description

¹¹ An thrachinon verbinungen, deren Salze und Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 5. August 1970, Grossbritannien, Kr. 37724/70 und

Kr. 37725/70

Die Erfindung betrifft neue Anthrachinonverbindungen der allgemeinen Pormel I

COOH

(D

in der R₁ ein Kalogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OR2, in der R₂ ein Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist, oder eine Gruppe -IfIUR^ bedeutet, in der R^ und R. gleich oder'verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar-

10988-7/19S«

darstellen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, oder R? und R. zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, z.B. eine Piperidino-, Morpholine- oder N-Hethylpipera- , zinogruppe, mit der Massgabe, dass Gemische von Stellungeisomeren der Formel I, in der R₁ ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe ist und die nach bekannten Verfahren hergestellt sind, ausgeschlossen sind, sowie deren Salze und Ester.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe ist, ist bekannt. Es wurde festgestellt, dass dieses bekannte Verfahren zu einem Gemisch aus zwei Isomeren führt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe darstellt, in Form der praktisch reinen Isomeren, sind neu.

Die Erfindung betrifft ferner Salze der Anthrachinonverbindungen mit anorganischen Basen, z.B. Alkalimetallsalze, wie die Hatriumsalze, oder organischen Basen, wie Dirnethylaminoäthanol, und von anorganischen oder organischen Säuren, sowie Ester der An thracüin on verb indungen, wie einfache Alkylester und die in den Beispielen beschriebenen Ester·

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Anthrachinonverbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Anthroncarbonsaure der allgemeinen Formel II

COOH , . (II)

109887/1988

·» 3 —

in der Y ein Halogenatom, insbesondere ein Fluor- oder Chloratom ist, oxidiert. Vorzugsweise wird.die Oxidation mit Chromsäure als Oxydationsmittel durchgeführt. Die Anthroncarbonsäure selbst kann durch intramolekulare Acylierung einer entsprechenden Benzylterephthalsäure oder -isophthalsäure z.B. mittels konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure hergestellt werden.

Die Benzylterephthalsäure oder -isophthalsäure selbst kann durch Reduktion des entsprechenden substituierten Benzophenons der allgemeinen Formel III

COOII

COOH (IH)

y s Halogen

z.B. mit elementarem Phosphor und Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure hergestellt werden. ;

Nachstehend ist die Herstellung der Verbindung V aus der Ver- = bindung IV und die Herstellung der 7-Fluor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure VII schematisch erläutert.

109887/1986

IV

COOH

P + HJ

VII

CH₂COOH

COOH

CrO,in CH₅COOH

COOH

COOH

konz.

VI

COOH

COOH¹

Dieses Herstellungsverfahren verläuft eindeutig und gestattet nicht die Bildung isomerer Verbindungen. Es erlaubt die Herstellung reiner Isomerer, v/as bisher nicht möglich war.

Bei den bisher bekannten Verfahren wurden die entsprechenden halogensubstituierten Benzophenondicarbonsäuren in rauchender Schwefelsäure nach folgendem Reaktionsschema

O COOH

so.

0OH

130-140° C

0OH

Chlor oder Fluor.

109887/1988

intramolekular acyliert; vergl. N.S. Dokunikhin, B.V. Salov und A.S. Glagoleva, Zhur Obshchei. Khim., Bd. 34 (1964), Seite 995i Chemical Abstracts Bd. 60 Spalte 15797 und N.S. Dokunikhin, Z.Z. Moiseeva und S.U. Burenko, Zhur Obshchei. Khim, Bd. 31 (1961), Seite 3985; Chemical Abstracts Bd. 57, Spalte 8516.

Es wurde jedoch gefunden, dass unter diesen Reaktionsbedingungen die 4-Fluorbenzopiienon-2' ,4'- und -2',5'-di car bonsäure zum gleichen Produkt vom F. 297 bis 300⁰C cyclisiert, das ein Gemisch aus 6- und 7-l^?luoranthrachinon darstellt. Möglicherweise werden die Isomeren durch eine UmlagerungsreaVt.lan analog der Hayashi-Uralagerung bei bestimmten o-Benzoylbenzoesäuren nach folgendem Reaktionsschema gebildet:

Cl

COOH

OH

CH,

wobei eine Spiroverbindung als Zwischenprodukt auftritt geinäss | dem Reaktionsschema:

10088 7/1986

COOH

IV

COOH

Ein ähnliches Verhalten wurde bei den entsprechenden 4-Chlorbenzophenondicarbonsäuren beobachtet. Es wurde gefunden, dass die 2-Chlorbenzophenon~2',4'- und -2^f,5^f-dicarbonsäure jeweils zu Gemischen von 5- und e-Chlor-^lO-dihydro-g.lO-dioxoanthracen-2-carbonsäure cyclisiert·

Nach dem er findung 3gemäs sen Verfahren wird es möglich, die Isomeren getrennt zu erhalten. Die gefundenen und die in der Literatur beschriebenen Sehmeispunkte von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.

109387/1986

— 7 ~
Tabelle

	5-Cl	Schmelzpunkte in C	7-Cl	8-Cl	6-F	7-F
^Rl	320 308-310	6-Cl	305-307 336-339	313-315 323-324	323-324 282-284	300-302 292-294
gefunden vorbe schrieben	354-355,5 333,5-335

Die Infrarotspektren der vorbeschriebenen Verbindungen zeigen Absorptionsbanden, von beiden reinen Isomeren, was ein weiteres Anzeichen dafür ist, dass die bekannten Verbindungen Isomerenge~ mische sind*

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom ist, sind nicht nur im PCA-Test wirksam, sondern stellen auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R₁ eine Hydroxylgruppe, die Gruppe -OR₂ oder

-NR^R, bedeutet.
j 4

Beispielsweise wird das Halogenanthrachinon mit einem Amin HNR₅R^ oder einem Alkoxid MOR₂, wobei M ein Alkalimetallkation, \ z.B. ein Natriumion^bedeutet, zur Umsetzung gebracht. Diese Umsetzung wird am besten in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50 bis 100°C durchgeführt. Erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Hydroxylgruppe ist, können aus den entsprechenden Verbindungen mit R-, ⁼ ~^0s2 ^nacn üblichen Methoden, wie Erhitzen mit Bromwasserstoff in Essigsäure unter Rückfluss, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Carboxylgruppe veröötert ißt, können ebenfalls nach üblichen Verfahren hergestellt

109887/1836

werden»

Die Umwandlung von Verbindungen mit R-, = Halogen in solche mit R-^ = -0^2 "²¹^^- ~^%^A kann auf jeder geeigneten Stufe erfolgen.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel. Sie hemmen die Freisetzung von Spasmogenen, wie sie z.B. bei der Ratte während eines PCA-Teste (Passiver cutaner Anaphylaxietesi) nach Ogilvie, Brit.J.Immunol., 1967, Bd. 12 (2), Seiten 113-131_f frei werden. 9,10-Dihydro-7-(2-hydroxyäthoxy)-9,10-dioxo-

ist
eanthracen-2~carbonsäure/etwa zwanzigmal wirksamer als üinatriumcromoglycat (Intal ^w ) im PCA-Test bei der mit dem Antigen der Hematode Nippostrongylis brasiliensis sensibilisierten Ratte.

Diese Verbindungen sind daher wertvoll zur Behandlung von Zuständen, bei denen die Reaktion von Umweltantigenen mit Antikörpern vom Reagintyp ursächlich eine Rolle spielen, wie z.B. beim aBergischen Asthma, dem Heuschnupfen, der Urticaria, Ekzemen oder der Neurodermitis diffusa.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel, die eine ^ Anthrachinonverbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsetoffen enthalten.

Die Arzneimittel können in üblicher Weise hergestellt werden, z.E. als Tabletten, oder in Porra von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder Kapseln. Geeignete Trägerstoffe sind z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat und/oder Sprengmittel, wie Alginsäure oder Stärke· Magnesiumetearat kann als ■ Sehmiertttittel verwendet werden. Geeignete Gesohmackekorrigentien oder Süestoffe sind Saccharose, Dextrose,

109887/1916

2138884

Glucose oder Glycerin. In Emulsionen können Dispergiermittel, , . wie Natriuracarboxymethylcellulose, verwendet v/erden. Injektionspräparate können mittels physiologisch unbedenklicher Trägeratoff e und Hilfsstoffe als lösungen oder als Trockeninjektionspräparate hergestellt werden. Inhalationspräparate können in Form von Aerosolpräparaten in Sprühdosen vorliegen» Die Dosis des zu verabreichenden Wirkstoffs kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Eine geeignete orale Dosis liegt allgemein bei 5 bis 1500 mg. Die Arzneimittel können vorteilhaft so hergestellt sein, dass sie eine Dosis in diesem Bereich bilden, ent- { weder als Einzel-Dosierungseinheit oder als eine Anzahl von Dosierungseinheiten. Bei der Verwendung als Aerosolpräparat kann die Dosierungseinheit dadurch abgemessen werden, dass ein Dosierventil in der Aerosolpackung vorgesehen wird, so dass diese" beim Gebrauch eine abgemessene Menge liefert. Die derart abge-■ messene Menge kann in der Grössenordnung von 1 bis 10 mg liegen.

Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert.

Beispiel 1

2-(p-Pluorbenzyl)-i sophthalsäure

2,5 g 2-(p-Fluorbenzoyl)-isophthalsäure, 2,0 g roter Phosphor, 1,5 ml 64 bis 68prozentige Jodwasserstoff säure, 1 ml Wasser lind 50 ml Eisessig wurden 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Phosphor wurde abfiltriert und das Filtrat mit Natriummetabisulfit entfärbt und mit V/asser verdünnt. Die ausgeschiedene Dicarbons%ure wurde abfiltriert, getrocknet und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g; F. 234 bis 23?°C.

109887/19S6

in ähnlicher Verfahr ens v/ei se wurden aus 2-(4-Fluorbenzoyl)-terephthalsäure die 2-(4-Fluor benzyl ^terephthalsäure vom F. 293 bis 297°C; aus 2-(o-Chlor.benzoyl ^isophthalsäure die 2-(p-Chlorbenzyl)-terephthalsäure vom F. 285 bis 287°C; aus 2~(p~Chlorbenzoyl)-isophthalsäure die 2-(o-Chlorbenzyl)-isophthalsäure vom F. 225 "bis 229°C und aus 2-(o-Chlorbenzoyl)-torephthaisäure die 2-(q—Chiorbenzyl)-terephthalsäure vom F. 316 bis 320⁰C hergestellt.

Beispiel 2

7-Fluor-9 j 10-dihydr o-9»

Eine Lösung von 1,0 g 2-(p-Fluorbenzyl)-isophthalsäure in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach in 25 ral Wasser gegossen. Die ausgeschiedene Pluoranthronsäure v/urde abfiltriert, getrocknet und in 100 ml Eisessig suspendiert. ITach Zugabe von 0,5 g Chromtrioxid wurde das Gemisch 30 Minuten bei 90 C gerührt, filtriert, abgekühlt und in V/asser gegossen. Die erhaltenen blassgelben Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Dioxan-Essigsäure umkristallisiert* Ausbeute 0,5 g; P. 300 bis 302^#C·

In ähnlicher Verfahrensweise wurden aus 2-(o-Chlorbenzyl^isophthalsäure die S-Chlor-gflO-dihydro-gjlO-dioxo-anthracen-^- carbonsäure vom F. 32O°C (Zers.)j aus 2-(p-Chlorbenzyl)-terephthalsäure die 6-Chlor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure vom F. 354 bis 355,5°C; aus 2-(p-Chlorbenzyl)-isophthalsäure die 7-Chlor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-cai>bonsäure vom F. 3°5 bis 3O7°C; aus 2-(o-Chlorbenzyl)-terephthalsäure die 8-Chlor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracenr2-oarboiisäu-

109887/1986

2138S64

re vom Ρ» 313 bis 315 C und aus 2-(4-Pluorbenzyl)-terephthalsäure die 6-Fluor-9,10~dihydro-9_f10-dioxoanthracen-2-carbonsäure vom P. 321 bis 324°C hergestellt.

Beispiel- 3

9jip-JDihydro--8-inethoxy-9tlO-dioxoanthraceii~2-»carbonsäure Eine Lösung von 0,8 g 8-Chlor-9_flO-dihydro-gjlO-dioxoanthracen-" 2-carbonsäure in 100 ml Dimethylformamid, die 11 ml einer. 1 η Lösung von llatriummethylat in wasserfreiem Methanol enthielt, wurde 3 Stunden bei 90 C gerührt. Sodann wurde das Gemisch abgelciihlt, in 150 ml 2 n Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert - Der Athylacetatextrakt v/urde eingedampft. Ausbeute 0,4 g gelbe Kristalle vom P. 3°5 bis 310⁰C nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure.

Beispiel 4

9,lO-Dihydro-T-niethoxy-gjlO-dioxoanthracen-2-carbonsäure und deren Salz mit Dimethylaminoäthanol

Eine Lösung von 1 g 7-Fluor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure in 100 ml Dimethylformamid, die 13 ml einer 0,9 n Lösung von liatriuiraaethylat in wasserfreiem Methanol enthielt, wurde 30 Hinuten bei 90 C gerührt. Sodann wurde das Gemisch abgekühlt und in 2 n Salzsäure gegossen. Die ausgefällte Substanz wurde abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute 0,95 g gelbe Kristalle vom P. 272,5 bis 275,5°C

0,9 g der Carbonsäure wurden in 10 ml warmem Dimethylaminoäthanol gelöst und mit Diäthyläther verdünnt. Es wurde dae 2-Dimethylaiainoäthanolsalz in gelben Kristallen vom P. 176 .bis 179⁰C erhalten.

109807/1986

In ähnlicher Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

9,10-Dihydro-6-methoxy-9,lO-dioxoanthracen-2-carboneäure, . F. 311,5 bis 314°C, P. des 2-Dimethylaminoäthanolsalaee 237 bis 239°c;

9,10-Dihydro-7-propoxy-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure, P. 267 bis 27O⁰C.

Beispiel5

9110-Dihydro-7-(2-hydroxyäthoxy)-9.10-di oxoanthracen-2-carbonsäure

0,5 g Natrium wurden in 20 ml Äthylenglykol gelöst. Die lösung wurde zu einer Lösung von 1,0 g 7-Pluor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt, abgekühlt und in 150 ml 2 η Salzsäure gegossen. Die ausgefällte Substanz wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt eingedampft. Es wurden gelbe Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 255 bis 257°C schmelzen.

In ähnlicher Verfahrensweise würden die folgenden Verbindungen hergestellt:

9,lO-Dihydro-7-( 3-hydr oxy propoxy )-9,10-di oxoNanthr ac en- 2- carbonsäure, P. 231 bis 234°C,

9,10-Dihydr ο-7-( 2-methoxyäthoxy )-9,10-di oxoanthracen-2-carbonßäure, F. 227 bis 229°C,

7-(2-Dime thy laminoäthoxy)-9,lC-dihydro-9,10-di oxoantnraoen-»2-carbonsäure-hydrochlorid, F, 276 bis 277°C_# 9,10-Dihydro-7-(phenäthoxy)-9,10-dioxoanthrÄcen-2-Oart>oneäur#_<

109887/1986

P* 229,5 bis 232,5⁰C,

9,10-Dihydr0-9,10-di οχο-7-(2-phenoxyäthoxy )-anthracen-2-ca2>» bonsäure, F. 224 bis 225t5°C_f

9,10-Dihydro-6-(2-hydroxyäthoxy)-9 _f10-dioxoanthracen-Z-carbonsäure, P. 266 "bis 27O⁰C, P. des 2-Dimethylaminoäthanolsalzes 209 bis 211⁰C,

9,10-Dihydro-6-(3-hydroxypropoxy)-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure, P. .210 bis 214°C, P. des 2-Dimethylaminoäthanolsalzes 161 bis 163°C#

Beispiel6

9,10-Dihydro-7-morpholino--9,10-dioxoanthracen--2-carbonsäiire

1 g 7-Pluor-9,10-dihydro-9,l°-cLloxoanthracon-2~carbon3äure und

2 g Morpholin in 100 ml Dimethylformamid wurden 2 Stunden auf 10O⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in 150 ml 2n Salzsäure ßegossen. Die ausgefällten roten Kristalle (0,9 g) wurden abfiltriert, P. 311 bis 314°C

In ähnlicher Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen

hergestellt: 9*10-Dihydro-7-piperidino-9»10-dioxo-2-anthracen-2-carbonsäure, P. 296 bis 297⁰C* 2-Dimethylaminoäthanolsalz,p.28cfb... | gACJ-Dihydro-ö-morpholino^AO-dioxoanthracen^-carbonsäure,

P. 312 bis 315°C,

9,10-Dihydr0-7-(4-methyl-1-piperaainyl)-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure, P. 271°C (Zers.)» Hydrochlorid P. 339°C (Zers.)» 9,10-Dihydro-7-(2,6-diniethylmorpholino)-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure, P. 323 bis 325°C,

9,10-Dihydro-7-dimethylamin0-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure,

P. 3155 bis 357°C,

109837/1986

9,10-Dihydro-6-piperidino-9,10-d ioxoanthracen-2-carbonsäure, P. 284 bia 287°C.

Beispiel? 9tlO-Dihydro--5-fflorpholino-9,10--dioxoanthracen-2-carbon8äure

Eine lösung von 0,4 g 5-ChIOr^, lO-dihydro^^O-dioxoanthracen-2-earbonsäure in 15 ml Morpholin wurde 4 Stunden auf 100 C erhitzt. V/ährend dieser Zeit fiel eine Substanz aus. Das Gemisch wurde mit V/asser verdünnt und angesäuert. Ss fielen 0,4 g der

gewünschten Säure in roten Kristallen aus. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid und Essigsäure wurden hellviolette Kristalle (0,25 g) vom F. 230 bis 232°C erhalten.

In ähnlicher Verfahrensweise wurde 9,10-Dihydro-7~ZT>is-(2-hydroxyäthyl)-aniino7-9,10-dioxoanthracen~2-carbonsäure. P. 239 bis 241⁰C erhalten.

Beispiel 8

9,10-Dihydro~7-(4-niethyl-l~piperazinyl)-9«10-»dioxoanthracen-2--carbonsäure~2,2--dimethyl-l_t3-dioxolanniethyle3ter Eine Lösung von 1,5 g 9,10-Dihydro-7-fluor-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäureehlorid, 0,76 g 2,2-Dimeth3'\L-l_f 3-dioxolanmethanol (p.E. Verkade et al., Rec. trav. chim., Bd. 55 (1936) Seite 267) und 0,66 g Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid vurde ' 2 1/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der feste Rückstand gut mit V/asser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Es wurde 9,10-Dihydro-7-fluor-9 flü-dioxoanthracen-2-carbonsäure-2,2-di-

vom methyl-l,3-dioxolaninsthylester (1,6 g)/. P. 127,5 bis 129,5 C .

erhalten,

109887/1386

213886A

1,5 g dieses Esters und 2,43 β H-Methylpiperazin in 150 ml li-Methyl-2-pyrrolidon wurden 35 Minuten bei 100⁰C gerührt. Das Geraisch wurde abgekühlt, auf Eis gegossen und die ausgefällten rpten Kristalle wurden abfiltriert und zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden 0,8 g des Produkts vom P. 164 bis 166,5 C erhalten.

In ähnlicher Verfahrensweise wurde 9,10~Dihydro-7-niorpholino-9,lO-dioxoanthraeen-^-carbonsäure-^,2-dimethyl-l,3-dioxolanmethylester, P. 187,5 bis 188,5°C. (

Beispiel 9

9,10-I)ihydro-7-( 4-methyl-l-pirerazinyl )~9, lO-dioxoanthracen-2-carbonnäurG-2,3-dihydroxypropylester~hydrochlorid

0,5 g 9|10-Diliydro-7-(4-raethyl-l-pipera2inyl)-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure-2,2-dimethyl-l,3-dioxolanmethylester in 25 «1 25prozentiger Essigsäure wurden 3 Stunden auf 100 C erhitzt· Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, zurückbleibenden roten Kristalle wurden in Äthylacetat gelöst, und das Hydrochlorid wurde durch Zugabe von Äthylacetat mit einem Gehalt von 10 Prozent Chlorwasserstoff hergestellt. Das erhaltene Hydrochlorid wurde zweimal aus wässrigem Aceton umkristallisiert. Ausbeute 0,15 g vom P. 258 bis 259°C

In ähnlicher Verfahrensweise wurde unter Portlassen der Salzsäuresugabe g

vom
säure-2,3-dihydroxypropyle8ter /P. 247 bis 249_f5 C hergestellt.

109887/1986

B e i ε ρ i e 1 10

Pi valoyl oxy methyl ester Und Hydroxyaethylester von 9,10-»Dihydro-7 _i -fluor~9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure Bine Lösung von 1,0 g gjlO-Dihydro^-fluor-gflO-dioxoanthracen-2-carbonsäure, 1,11 g Chlormethylpivalat (M. Rasmussen et al., J. Amer. Chem. Soc, Bd. 89 (1967), Seite 5442, und 0,178 g Natriumhydrid als 50prozentige Dispersion in Mineralöl in 100 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wurde 50 Minuten bei 100⁰C gerührt. Das Ge-, misch wurde gekühlt, auf Eis gegossen und mit Äthylacetat exträniert. Der Extrakt wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, mit etwas Wasser verdünnt und gekühlt. Die ausgefällte Substanz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Chloroform und Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) umkristallisiert. Es wurden 0,4 g des Hyaroxyniethylesters vom P. 228 bis 228,5⁰C (Erweichung bei 212⁰C) erhalten. Nach dem Eindampfen der Mutterlauge wurde eine zweite Verbindung erhalten, die aus Äthanol umkristallißiert . wurde und den Pivaloyloxymethylester (0,7 g) der Verbindung vom p; 113,5 bis 115,5⁰C darstellte.

Beispiel 11

9,10-Pihydr o-7-morpholino-9,10-dioxoanthr acen-2-carbonsäurepivaloyloxyniethy!ester

Eine Lösung von 0,5 g g^lO-Dihydro-^-fluor-^.lO-dioxoanthracen-2-carbonsäure-pivaloyloxymethy!ester und 0,7 g Morpholln in 50 ml K-Methyl-2-pyrrolidon wurde 1 Stunde bei 100⁰C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und auf Eis gegossen. Die ausgefällte Substanz wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Petrpläther (Kp. 60 bis 80⁰C) umkristallisiert. Ea wurden. 0,4 g dee Esters vom P. 175 bis 177,5°C erhalten.

09887/196S

In ähnlicher Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergeatellt:

9,10-Dihydro-7-(4-niet}iyl-l-piperazinyl)-9,10-dioxoanthracen- ^-carbonsäurepivaloyloxymethylester-hydrochlorid, ρ, >35O°C mit Erweichung bei 260 bis 270⁰C und

9,10-Dihydro-7-(4-niethyl-l-piperazinyl)~9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäurehydroxymethylester-hydrochlorid, P. 312 C unter Zersetzung.

Die Hydrochloride vmrden gemäüs Beispiel 9 hergestellt.

103887/1988

Claims

- 18 Patentans prüche

1. Anthrachinonverbindungen der allgemeinen Foraiel I • . 0

COOH

(D

in der R-^ ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OR₂, in der R₂ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Aryl-, Aryloxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist, oder eine Gruppe -KR ^R* bedeutet, in der R^ und R, gleich oder verschieden sind und ein Wasser stoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, darstellen oder R^ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, der gegebenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, mit der Massgabe, dass Gemische von Stellungsisomeren, bei denen R^ ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe ist, ausgeschlossen sind, sowie deren Salze und Ester.

2. Anthrachinonverbindungen nach Anspruch 1, in deren Formel I Rt eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OR₂ ist, wobei R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist, bedeutet.

3. Anthrachinonverbindungen nach Anspruch 1, in deren Formel I R₁ ein Halogenatom ist.

109887/1986

5. 5-Ch.lor~9,lO-dihydro-9 AO-ai

6.. 6-Chlor-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen~2-carbonsäure.

7. 7-Chlor-9,10~dihydro-9,10-dioxoanthracen~2-carbonsäure.

8. 8-Chlor-9,10-ö.ihydro-9,lO-dioxoanthracen-2-car "bonsäure.

9. 6-Fluor~9jlO-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure.

10. 9,10-Dillydro-8-methoxy-9,10-dioxoanthracen-2-car'bonsäure.

. 9,10-Diliydro-7-methoxy-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure und deren 2-Dimethylaminoäthanolsalz·

12. 9,10-Dihydro-6-methoxy-9,lO-dioxoanthracen-2-carbonsäure und deren 2-Dimethylaminoäthanolsalz.

13. 9,10-Dihydro~7-propoxy-9,10-dioxoanthracen-2-car'bonsäure.

14. 9,10-Dihydro~7-(2-hydroxyäthoxy)-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure.

15. 9,10~Dihydro-7-(3-hyöroxypropoxy)~9,lO-dioxoanthracen-2-carbonsäure.

16. 9,10-Dihydro-7-(2-methoxyäthoxy)-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure.

17 .*"■ 7-( 2-Dimethylaminoäthoxy)-9, lO-dihydro-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure-hydrochlorid.

109887/1986

. . „ : . . 21.3886A

18. 9,10-Dihydro-7-(phenäthoxy)-9,10~dioxoanthracen-2~carbonsäure.

19. 9,10-Dihydr 0-7-(2-phenoxyäthoxy )-anthracene-carbonsäur e.

20. 9,10-Dihydr 0-6-( 2-hydroxyäthoxy )-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure und deren 2-Dimethylaminoäthanolsalz.

21. 9»10-Dihydr 0-6-(3-liydroxypropoxy)-9,10-dioxoanthracen—2-carbonsäure und deren 2-Dimethylaminoäthanolsalz.

22. 9,10-Dihydr o-7-morpholino-9,10-di oxo an thracen-2-carbonsäure,

23. 9,10-Dihydr o-7-piperidino-9,10-dioxoan thracen-2-carbonsäure und deren Dimethylaminoäthanolsalz.

24. 9,10-Dihydro-6-morpholino-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure.

25. 9,10-Dihydr o-7-( 4-methyl-l-piperazinyl )-9,10~dioxoanthracen-2-carbonsäure und deren Hydrochlorid.

26. 9,10-Dihydr 0-7- (2,6-dimethylmorpholino )-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure.

27. 9,10-Dihydro-7-diiaethylamino-9,10-dioxoanthracen-2-carbon~ säure.

28. 9, lO-Dihydro-6-piper idino-9»10-dioxoanthracen-2-OaTbOnsäure.

29. 9,10-Dihydro-5-morpholino-9,10'-dioxoanthracen-2-'Car'bonsäure.

109887/1988

30 . 9,10-Dihydr o-7-Z>is- (2-h.ydr oxyäthyl )~amlnoj~9,10-di oxoanthracen-2-carsonsäure.

31. 9,lO-Dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-9,10-di οχοanthracen-

32. 9,10-Dihydro-7-morpholino-9,10--dioxoanthracen-2-car'bonsäure-2, 2-dirnethyl-l,3-dioxolanmethylester.

33. 9,l°-Dihydro-7-(4-raethyl-l-piperazinyl)-9,10-dioxoanthracen~2-car'bonsäure-2,3-cLihydroxypropylester.

34. 9, lO-Dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-9,l⁰-<ii^ox^oantnracen-2-carbonsäure-hydrochlorid.

35. 9,10-Dihydro-7-morpholino-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäure-2,3-dihydroxypropylester.

36. 9,10-Dihydro-7-fluor-9,10-dioχoantnracen-2-car^^onsäurepivaloyloxymethylester. ^:

37. 9,10-Dihydro-7-fluor-9,10-dioxoanthracen-2-earbonsäurehydroxymethylester. "

38. 9,10-Dihydro-7-morpholino-9,10-dioxoanthracen-2-carbonsäurepivaloyloxymethylester.

39. 9, lO-Dihydro-7-( 4-ine tliyl-l-piperazinyl )-9,10-di oxoanthracen-2-carbonsäurepivaloyloxymethylester-hydrochlorid.

40. 9,l-0-Dihydro-_i7-(4-rin.ethyl-l-piperazinyl)-9,10-dioxoanthraoen-2-carbonsäurehydroxymethylester-hydrochlorid.

109887/1986

41. Verfahren zur Herstellung der Anthrachinonverbxndungen der Formel I und deren Ester und ,Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Anthroncarbonsäure der allgemeinen Formel II

COOH

• (H)

in der Y ein Halogenatom ist, oxydiert und die erhaltene Yerbindung der Formel I mit R-, = Halogen gegebenenfalls entweder

a) mit einem Alkoxid der allgemeinen Formel MOR₂, ⁱⁿ &^er M ei*¹ Alkalimetallkation ist, umsetzt und das erhaltene Produkt der Formel I mit R-j = -ORp gegebenenfalls aur entsprechenden Verbindung mit Η-· = OH hydrolysiert oder

b) mit einem Amin der allgemeinen Formel HHR^R, zu einer Verbindung der Formel I mit R-, = -HR^R* umsetzt und die jeweils erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz oder einen Ester überführt.

42. Verfahren nach Anspruch 41_f dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Chromsäure durchführt.

43. Verfahren nach Anspruch 41 oder 42, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Anthroncarbonsäure verwendet, die durch Cyclisierung der entsprechenden Benzylterephthalsäure oder -isophthalsäure erhalten worden ist.

10 9887/1986

44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Benzylterephthalsäure oder -isophthalsäure verwendet, die durch Reduktion eines substituierten Benzophenons der allgemeinen Formel III

0 COOH

(-LID

COOH

mit Phosphor und Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure erhalten worden ist.

45. Arzneimittel, bestehend aus einer Anthrachinonverbindung nach Anspruch 1 sowie Träger- und/oder Hilfsstoffen.

109887/1S86