DE3016616A1 - Verfahren zur herstellung von und pharmazeutische praeparate mit 2-(6-methoxy- 2-naphthyl)-1-propanol-estern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von und pharmazeutische praeparate mit 2-(6-methoxy- 2-naphthyl)-1-propanol-estern

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DE3016616A1 DE19803016616 DE3016616A DE3016616A1 DE 3016616 A1 DE3016616 A1 DE 3016616A1 DE 19803016616 DE19803016616 DE 19803016616 DE 3016616 A DE3016616 A DE 3016616A DE 3016616 A1 DE3016616 A1 DE 3016616A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von und pharmazeutische Präparate mit 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1-propanol-Estern.
Die Erfindung bezieht sich auf Ester von Carbonsäure und 2-substituiertem Propanol, insbesondere Propanol mit Substitution durch eine 6-Methoxy-2-naphthyl-Gruppe der Formel (I)
-o^ /CH-CH-O-C-R 1 r~*C7 C*\
1 Kstt -v W
(D
worin R der Alkylrest von Carbonsäure mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.
Es hat sich gezeigt, daß Verbindungen nach Formel (I) ganz aussergewöhnliche Eigenschaften besitzen, insbesondere entzündungsheiranende, antirheumatische, analgetische und antipyretische Eigenschaften, die mit den Eigenschaften einer bekannten Substanz, und zwar Naproxen, vergleichbar sind, bei dem es sich um das aktivere Enantiomer der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure handelt. Im Vergleich zu Naproxen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aber weniger toxisch, entwickeln eine wesentlich ausgesprochenere
030049/071
Aktivität und führen zu weit geringeren gastrischen Schäden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen gemäß Formel (I) zu entwickeln. Ein weiteres Ziel der Erfindung sind pharmazeutische Präparate mit entzündungshemmender., antirheumatischer, analgetischer und antipyretischer Aktivität, die als aktive Substanz mindestens eine der durch Formel (I) charakterisierten Verbindungen enthalten.
Schließlich soll mit der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Formel (I)-Verbindungen angegeben werden, nach dem 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol (II) mit einer Carbonsäure der Formel R-COOH umgesetzt wird, in der R der obenstehenden Definition entspricht; die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines sauren Katalysators. Nach einer Ausführungsform der Erfindung kann die Herstellung von dem gleichen substituierten Alkohol mit einem aktiven Derivat der gleichen Carbonsäure erfolgen; das Reaktionsschema hat folgendes Aussehen
(II)
CH-CH^OH
+ E-COX
(III)
In dem obigen Schema bedeutet X die OH-Gruppe oder eine aktivierende Gruppe, z.B. ein Halogenatom, oder einen Alkoxycarbonyloxy-Rest, beispielsweise die Gruppe C_H-O-CO-O-. .
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend an Beispielen erläutert.
630047/0711
BEISPIEL 1
2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylacetat
a) 2-(6-Methoxy-2-naphthyl-1-propanol)
In einen Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Kühler und Trichter werden 300 ml THF, 53,5 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionaldehyd und 25 ml mit 2,5 g NaOH versetztes Wasser gegeben.
Unter Rühren werden 2 g NaBH4 langsam zugegeben, wobei die Temperatur auf 40° C gehalten wird. Die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, und anschliessend wird unter Rühren und Kühlen langsam Essigsäure zugegeben, um den Überschuß NaBH4 zu zerstören. Der grössere Teil des Lösungsmittels wird unter Vakuum verdampft, anschliessend wird Wasser zugefügt und das Material in Portionen von jeweils 100 ml dreimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird vereinigt, unter Vakuum verdampft, und der ölige Rückstand wird aus einem 50 : 50-Gemisch von Petroläther und Äthyläther kristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 49,9 g (93,3 %); Schmelzpunkt 82 bis 84° C.
b) 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylacetat
In einen Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Kühler und Trichter werden 500 ml Äthyläther, 58,9 g (0,725 Mol) Pyridin und langsam unter Rühren 58,8 g (0,725 Mol) Acetylchlorid gegeben.
Die Lösung wird auf 0° C abgekühlt, und dann werden
langsam durch den Trichter 108 g (0,5 Mol) 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylalkohol, gelöst in 200 ml Äthyläther, zugefügt. Die Temperatur steigt auf etwa 40° C. Das Rühren wird bei Raumtemperatur vier Stunden lang fortgesetzt, und anschliessend wird die .Lösung in 250 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt, und die organische Phase wird abgetrennt, und in 0,1η HCl-Lösung gewaschen. Die in dieser Weise gewaschene organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft und der ölige Rückstand wird destilliert. Der reine Ester destilliert unter einem Druck von 0,01 mm Hg bei 175 bis 178° C.
Die Ausbeute beträgt 102 g (75 %) .
In der oben beschriebenen Weise werden auch die folgenden Substanzen hergestellt:
- 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylpropionat; Siedepunkt bei 0,01 mm HG: 178 bis 183° C;
- 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylhexanoat; Siedepunkt bei 0,01 mm Hg: 188 bis 190° G.
BEISPIEL 2 . ·
Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylönanthat
In einen Dreihalskolben mit Rührer, Kühler und Trichter werden 500 ml Ähtyläther, 58,9 g (0,725 Mol) Pyridin und unter langsamem Rühren 107,4 g (0,725 Mol) önanthylchlorid gegeben. Die Lösung wird auf 0° C abgekühlt. Durch den Trichter werden 108 g (0,5 Mol) 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-
03004*7/0-7.1
— ν —
propylalkohol, gelöst in 200 ml Äthyläther, zugeführt. Die Temperatur steigt an auf 40° C. Das Rühren wird bei Raumtemperatur vier Stunden lang fortgesetzt; dann wird die Lösung in 250 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und in 0,ln HCl gewaschen. Die organische Phase wird gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert, und der ölige Rückstand wird destilliert. Der reine Ester siedet unter 0,01 mm Hg bei 191 bis 193° C. Die Ausbeute beträgt 125,3 g (73,2 %).
UV-Spektrum;
eine Lösung der Substanz in Äthanol (25 mg/ml) zeigt zwei Maxima:
(1) bei 260 ± 1 bis 270 ± 1 und
(2) bei 316 ± 1 bis 331 - 1.
Die Substanz ist unlöslich in Wasser, löslich in Chloroform, Äthanol, Aceton, Hexan und ausserdem in ölen.
Durch Anwendung der eben beschriebenen Methode können weitere Ester des 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propanols gemäß der nachstehenden Tabelle 1 hergestellt werden; die Tabelle gibt auch die physikalischen Eigenschaften und Analysenwerte an.
G 3 0 U.ÜJ 0-3Ü t .^
CH 3° Hg · TABELLE 1 .42 - C C H3 .10 0 H G3ÖÖ47/0713 j. gefund.
.00 - .84 ANALYSE berechn. 6AD ORIGINAL 1
Siedep.°< 2/jm. .00 - .80 1 6 „96
.43 - gefund .20 6.98 - 1 731
R ,01 . berechn. .82 - . 74 .80 7»35 - 1 7.95
175-78/0. .01 .19 - 74 .00 8.00 - 8.31
178-83/0. 01 7Λ .52> - 75 .40 8.28 - 8.50
183-87/0. 01 75 .84 - 76 .81 8.54 - 8.80
-■A 188-89/0. 01 76 .12 - 76 .10 8.77 - 8.95
C4H9 191-93/0. 01 76 .39 - 77 .43 8.98 - 9.10
C5H11 193-95/0. 01 76 .64 - 77 .60 9.19- 9.31
■'6 1 3 194-98/0. .01 77 00 - 77 0 00 9.37 - 9.56
°7H15 198-200/C 005 77 .29 - 78 .16 9.55 - 9.76
C8H17 181-83/0. 005 77 50 - 78 .61 9.70 - 0.20
C9H19 185-87/0. 005 78 66 - 78 .58 10.00 - 0.00
°1 0H21 188-89/0. 005 78. 84 - 79 .77 10.13 - 0.15
C11H23 191-93/0. 005 78. 79 10.26 - 0.41
C12H,. 192-94/0. 005 79. 79 10.37 - 0.44
C14H25 195-97/0. .005 79. 79 10.48 -
°15H31 199-200/0 .005
ι1 		79. 79
C16H33 201-202/0 79.
C1 7H35 79.
C1 8H37
Die pharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden an dem Beispiel der Verbindung 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylönanthat mitgeteilt, das nachstehend mit dem Symbol ENA bezeichnet wird.
ENTZÜNDUNGSHEMMENDE AKTIVITÄT
Diese Aktivität wurde durch Vergleich mit gleichen Dosen Naproxen bewertet. Es wurde mit männlichen Ratten im Durchschnittsgewicht von etwa 150 g gearbeitet. Es wurden zwei Tests, ein Akuttest und ein Subakuttest, durchgeführt.
a) Akuttest: Plantarödem, hervorgerufen durch Carragenin nach CA. Winter et al, Proc. Soc.Exp.Biol.Med. , 111, 544 (1962).
Die beiden Substanzen werden auf oralem Wege in äquimolarer Dosis zugeführt: ENA 60 mg/kg, Naproxen 40 mg/kg, in 1 % Carboxymethylcellulose (CMC) mit 20 ml/kg unmittelbar nach dem Auftreten des Ödems infolge subplantarer Injektion von Carragenin in einer Menge von 1 % in der Dosis von 0,05 ml/Pfote. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
b) Subakut-Test: Plantarödem, hervorgerufen durch Nystatin nach E. Arrigoni-Martelli et al, Pharmacology, 5_, (1971).
Die beiden Substanzen werden auf oralem Wege in äquimolarer Dosis an zwei aufeinanderfolgenden Tagen folgendermaßen verabreicht:
Am ersten Tage ENA 30 mg/kg, Naproxen 20 mg/kg in 1 % CMC
mit 10 ml/kg.
Am zweiten Tage ΕΝΑ 60 mg/kg, Naproxen 40 mg/kg in 1 % CMG mit 20 ml/kg.
Das Ödem wurde in der der ersten Behandlung vorausgehenden Nacht durch subplantare Injektion von Nystatin in einer Menge von 300 000 ü/ml und einer Menge von 0,1 ml/Pfote gegeben. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
TABELLE 2
ENTZÜNDUNGSHEMMENDE AKTIVITÄT - AKUT-TEST Jeder Wert stellt das Mittel von 10 Pfoten dar.
Behandlung % ödemhemmung nach
2 Std. 4 Std. 6 Std. 8 Std.
ENA 62 49 61 85
Naproxen 60 31 30 36
Statistischer gleiche ENA ENA ENA Vergleich Aktivität aktiver aktiver aktiver P N.S. P< 0,025 P «0,01 P<0,05
Wie die obigen Werte zeigen, ist ENA in der zweiten Stunde ebenso aktiv wie Naproxen, wird aber in den folgenden Stunden aktiver und entwickelt nach 8 Stunden eine sehr beachtliche Aktivität.
030047/0 719
TABELLE 3
ENTZÜNDUNGSHEMMENDE AKTIVITÄT - SUBAKUT-TEST
Jeder Wert stellt das Mittel von IO Pfoten dar.
ERSTER TAG 1 Std. % Ödemhemmung nach 4 Std. 8 Std.
Behandlung 12 2 Std. 10 11
5 8 4 5
ENA ENA 4 ENA ENA
Naproxen aktiver gleiche aktiver aktiver
Statistischer P <0,001 Aktivität P^O, 01 P < 0,01
Vergleich P N.S.
ZWEITER TAG 1 Std. % Ödemhemmung
2 Std. 4		 nach
Std.		 8 Std.
Behandlung 6
5		 12
8		 12
7		 17
11
ENA
Naproxen
Statistischer gleiche gleiche gleiche ENA
Vergleich Aktivität Aktivität Aktivität aktiver P N.S. P N.S. P N.S. P<0,005
Wie sich aus den Werten eindeutig entnehmen läßt, entwickelt ENA eine therapeutische Aktivität gegenüber einem zuvor
0 3 0 0 h 7 / 0 7 1 9
30T6616
erzeugten stabilen ödem, die mit derjenigen von Naproxen nicht nur vergleichbar ist sondern insbesondere für sehr viel längere Zeiträume größer ist, was statistisch sehr deutlich wird.
ANALGETISCHE AKTIVITÄT
Die analgetische Aktivität ist durch Vergleich mit Naproxen bei Verabreichung äquimolarer Dosen bestimmt worden. Es wurden zwei Tests ausgeführt: einer an weiblichen Mäusen von 25 g Durchschnittsgewicht und einer an männlichen Ratten von etwa 100 g Durchschnittsgewicht.
a) Test an weiblichen Mäusen:
Kontorsionen aufgrund von Phenylchinon nach L.C. Hendershot et al, J. Pharm.Exp.Ther., 125, 237 (1959).
Die beiden Verbindungen werden oral in im wesentlichenäquimolaren Dosen verabreicht: ENA 30 mg/kg, Naproxen 20 mg/kg in 1 % CMC in Dosierungen von 20 ml/kg. Die Kontorsionen werden in unterschiedlichen Intervallen nach der Verabreichung der Verbindungen durch endoperitoneale Injektion von 0,02 % Phenylchinon in 5 % Alkohol bei einer Dosierung von 10 ml/kg hervorgerufen.
Die Ergebnisse dieses Tests finden sich in Tabelle 4.
b) Test an männlichen Ratten: dieser Test wurde ausgeführt, indem auf eine entzündete Pfote Druck ausgeübt wurde, entsprechend L.O. Randall et al, Arcn.Int.Pharmacodyn., 111, 409 (1957).
Die beiden Verbindungen werden oral in Dosen verabfolgt, die gegenseitig äquimolar sind: ENA 60 mg/kg, Naproxen 40 mg/kg in 1 % CMC in einer Dosierung von 20 ml/kg un-
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mittelbar nach dem Setzen der Entzündung: subplantare Injektion von 10 % Hefe in einer Dosierung von 0,1 ml/Pfote.
Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
TABELLE 4
ANALGETISCHE AKTIVITÄT - TEST AN MÄUSEN Jeder Wert stellt das Mittel von acht Mäusen dar.
Behandlung 1 Std. % 2 Kontorsionsminderung 4 Std. nach: Std.
27 Std. 44 6 46
ΕΝΑ 14 57 30 13
Naproxen 68
Statistischer gleiche gleiche gleiche ENA Vergleich Aktivität Aktivität Aktivität aktiver
P N.S. P N.S. P N.S. P< 0,01
Wie die oben angegebenen Werte zeigen, entwickelt ENA in den ersten Stunden eine Aktivität, die mit derjenigen von Naproxen vergleichbar ist, aber die Aktivität bleibt in der sechsten Stunde noch hoch, während die Aktivität bei Naproxen erheblich reduziert ist.
30047/0719
TABELLE 5
AHALGETISCHE AKTIVITÄT - TEST AN RATTEN Jeder Wert ist das Mittel von IO Pfoten
Behandlung % Schmerzminderung nach
1 Std. 2 Std. 3 Std. 4 Std. 5 Std.
ENA 240 400 152 131 100
Naproxen 47 79 67 64 64
Statisti- ENA ENA gleiche gleiche gleiche scher aktiver aktiver Aktivität Aktivität Aktivii Vergleich P < 0,001 P <0,001 P N.S. P N.S. P N.S.
Wie die Werte erkennen lassen, entwickelt ENA in diesem Test in den ersten Stunden eine signifikant grössere analgetische Aktivität als Naproxen. Nach den ersten Stunden ist die grössere Aktivität deutlich, aber nicht statistisch signifikant.
ANTIPYRETISCHE AKTIVITÄT
Diese Aktivität wurde durch Vergleich mit Naproxen bei Verabfolgung äquimolarer Dosen bestimmt. Es wurde mit zwei Tierarten gearbeitet: männliche Ratten von ungefähr 250 g Gewicht und weibliche Kaninchen von ungefähr 2,6 kg Gewicht.
a) Test an Ratten: Fieber, durch Hefe hervorgerufen nach Ü.M. Teotino et al, J.Med.Chem., 6_, 248 (1963).
Die beiden Verbindungen werden oral in Dosen verabreicht,
03Ö0A7/O71I
die wechselseitig äquimolar sind: ENA 60 mg/kg, Naproxen 40 mg/kg in 1 % CMC in einer Dosierung von 10 ml/kg. Das Fieber ist in der vorhergehenden Nacht durch subkutane Injektion einer 20 %igen Hefesuspension in einer Dosierung von 10 ml/kg erzeugt worden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengestellt.
b) Test an Kaninchens durch Hefe hervorgerufenes Fieber.
Die beiden Verbindungen werden oral in äquimolaren Dosen verabreicht: ENA 60 mg/kg, Naproxen 40 mg/kg in 1 % CMC in einer Dosierung von 10 ml/kg, unmittelbar nach der ersten Erzeugung von Fieber durch eine 20 %ige Hefesuspension, die zentrifugiert, gefiltert und deren Filtrat intravenös in einer Dosierung von 1 ml/kg injiziert wurde. Dieses Vorgehen zur Fiebererzeugung wurde zweimal in Intervallen von 1,5 Stunden wiederholt. Die Ergebnisse sind in Tabelle zusammengestellt.
TABELLE 6
ANTIPYRETISCHE AKTIVITÄT - TEST AN RATTEN Jeder Wert ist das Mittel von fünf Tieren.
Behandlung Herabsetzung des Fiebers in 0C nach:
1 Std. 2 Std. 4 Std. 8 Std.
ENA 0,80 1 ,22 1, 32 1 ,00
Naproxen 0,76 1 ,24 1, 32 0 ,94
Statistischer gleiche gleiche gleiche gleiche Vergleich Aktivität Aktivität Aktivität Aktivität P N.S. P N.S. P N.S. P N.S.
030047/0719
Nach diesem Test verläuft die Aktivität der beiden Substanzen etwa parallel,, und beide haben auch in der achten Stunde noch eine hohe Aktivität.
TABELLE 7 ANTIPYRETISCHE AKTIVITÄT - TEST AN KANINCHEN
Behandlung Herabsetzung des Fiebers in 0C nach:
2 Std. 4 Std. 6 Std; 8 Std.
ENA
Naproxen
0,59 1,04
0,58
0,61
0,48
0,28
0,51 0,25
Statistischer ENA weniger gleiche ENA ENA Vergleich aktiv Aktivität aktiver aktiver P<0,05 P N.S. P<0,05 P< 0,05
Bei diesem Test ist die antipyretlsche Aktivität von ENA zunächst geringer als die von Naproxen, dann ist sie gleich und bleibt dann in der sechsten und achten Stunde konstant, während die Aktivität von Naproxen in statistisch signifikanter Weise abfällt.
AKU1PE TOXIZITÄT '
Die akute Toxizität von ENA ist an zwei Tierarten bestimmt worden: an Mäusen beiderlei Geschlechts mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 20 g und an Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 200 g.
O30047/O71«
Die Verabreichung erfolgt auf vier verschiedenen Wegen: oral, intraperitoneal, intravenös und subkutan. In allen Fällen wurde den Tieren in der dem Test vorangegangenen Nacht das Futter entzogen. Es wurde mit zehn Tieren, d.h. fünf männlichen und fünf weiblichen Tieren für jede Behandlungsdosis gearbeitet. Die Werte für tödliche Dosis (DL) 50, ausgedrückt in ml/kg, wurden nach der Probits-Methode auf der Grundlage der Mortalität berechnet, die sich innerhalb von acht Tagen nach der Behandlung ergab.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 wiedergegeben. Sie zeigt den Vergleich zwischen DL 50 bei ENA und DL 50 bei Naproxen; dieser Vergleich basiert teilweise auf Werten aus dem Schrifttum und teilweise auf eigener experimenteller Arbeit.
TOXrZITÄT - DL TABELLE 8 DL 50
Naproxen		 Verhältnis
Naproxen/Ena
AKUTE Verab-
reichg.		 DL 50
ENA		 50 in mg/kg 1234X 0,44
Art oral 4200 äquiv.
zu
Naproxen		 550 0,17
Mäuse i.p. 5000 2800 435X 0,65
i.v. 1000 3333 1100 < 0,18
s.k. } 9000 667 543X 0,25
oral 3200 >6000 575X 0,26
Ratten i.p. 3330 2133 400 0,60
i.v. 1000 2222 1000 <0,50
s.k. ^ ■3000 667
>2000
x A.P. Roszkowski et al, J.Pharm.Exp.Ther., 179, 114 (1971)
030047/0719
Wie die Verhältniszahl in der letzten Spalte der obigen Tabelle zeigt, ist ENA im Vergleich zu Naproxen nur etwa 1/2 bis 1/5 so giftig, wobei auch das unterschiedliche Molekulargewicht beachtet ist.
TOXIZITÄT FÜR DEN FÖTUS
Diese Art der Toxizität wurde an zwei Tierarten - Ratten und Kaninchen - untersucht.
a) Test an Ratten: zehn weibliche Ratten wurden in den ersten 20 Tagen der Trächtigkeit oral mit einer Dosis von 20 ml/kg/Tag ENA, das sind 13,2 mg/kg Naproxen, behandelt. Danach wurden die Tiere der Reihe nach getötet, um die Föten zu entnehmen und den Unterus zu untersuchen. Folgende Merkmale wurden ermittelt: Wachstum der Mutter, Zahl der lebenden Föten, Zahl der toten Föten, Durchschnittsgewicht des Wurfs, die Zahl der Resorptionen und Mißbildungen.
Ergebnis: keine toxischen Erscheinungen bei der Trächtigkeit und bei den Föten festzustellen.
b) Test an Kaninchen: fünf weibliche Kaninchen wurden in den ersten 24 Tagen der Trächtigkeit oral mit einer Dosis von 20 mg/kg/Tag ENA, das sind 13,2 mg/kg Naproxen, behandelt. Danach wurden die Tiere der Reihe nach getötet, um die Föten zu entnehmen und den Uterus zu untersuchen. Folgende Merkmale wurden ermittelt: Wachstum der Mutter, Zahl der lebenden Föten, Zahl der toten Föten, Durchschnittsgewicht des Wurfs, Zahl der Resorptionen und Mißbildungen. Ergebnis: toxische Erscheinungen waren weder an der Trächtigkeit noch an den Föten festzustellen.
030047/0719
SUBAKUTE TOXIZITÄT BEI REKTALER VERABREICHUNG
Sechs Kaninchen, und zwar drei Männchen und drei Weibchen, mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 2 kg wurden behandelt. Die täglich über zehn Tage fortgesetzte Behandlung bestand in Suppositorien, die 300 mg aktive Substanz enthielten und tief in die Darmöffnung eingeführt wurden; die Öffnung wurde dann 30 Min. lang mit Klammern (engl.: cocher clamps) verschlossen gehalten. Bei dieser Behandlung traten keine merklichen Veränderungen des allgemeinen Gesundheitszustands, des Körpergewichts, der Blutviskosität (engl.: hematic crasis), Leberfunktion, Glykämie, Azotämie, Glykosurie, Proteinurie, Ämaturie (engl.: ematuria) auf.
SUBAKUTE TOXIZITÄT BEI ORALER VERABREICHUNG (ULKUSBILDUNG)
Bei dem Vergleich wurde eine ΕΝΑ-Menge verwendet, die der Dosis Naproxen äquivalent war, deren ulkuserzeugende · Wirkung bekannt ist. Es wurde mit fünf männlichen Ratten von etwa 150 g durchschnittlichem Körpergewicht gearbeitet, denen die Nahrung teilweise vorenthalten war (nur nachts). Die Behandlung am Tage bestand darin, daß indie Speiseröhre eingeführt wurden: 150 mg/kg/Tag ENA, 100 mg/kg/TAg Naproxen in 1 % CMC in einer Dosierung von 5 ml/kg. Einige Stunden nach der fünften Verabreichung ging ein Tier zwischen den Behandlungen mit Naproxen ein, und es wurde entschieden, daß alle Tiere zu töten seien, um sie zu untersuchen. Die Ergebnisse der Beobachtungen während der F.ünftageperiode und an den toten Tieren sind schematisch in Tabelle 9 wiedergegeben.
030047/07
TABELLE 9 ULKUSBILDENDE GASTROENTERITISCHE WIRKUNG BEI RATTEN
Beobachtungen vor dem Tode ΕΝΑ-Tiere Naproxen-Tiere
Zahl % Zahl %
Auffallende Blässe 0 0 2 40
Gewichtsverlust 15 %, vom
Tage 0 an gerechnet		 D 0 3 60
kein Wachstum zwischen dem
4. und 5. Tage		 0 0 4 80
Blut in den Faeces 0 0 2 40
Diarrhöe 0 0 2 40
Tod (wegen Peritonitis) 0 0 1 20
Beobachtungen nach dem Tode
0 0 2 40
0 0 5 100
0 0 1 20
Unterernährung
"Anämischer Verdauungstrakt Gastro-intestinaler Ulkus
Wie die obigen Zahlenwerte zeigen, ist die angewandte Tagesdosis Naproxen im gastro-enteritischen Bereich stark toxisch bis tödlich, während die äquimolare Dosis ENA sogar nach der fünftägigen Behandlungsdauer keine Unverträglich-, keitserscheinungen oder gastroenteritische Schäden zur Folge hat.
BEISPIEL 3
Weichgeiatinekapseln; jede Kapsel enthält:
2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylönanthat 350 mg
030047/0719
BEISPIEL 4
Suppositorien: jedes Suppositorium enthält:
2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylönanthat 300 mg
Miglyol 50 mg
Witepsol E 85 460 mg Witepsol W 35 auf . 2,2 g
BEISPIEL 5
Suppositorien: jedes Suppositorium enthält:
2-(6-Methoxy-2-naphthyI)propylönanthat . 600 mg
Miglyol 10 mg
Witepsol E 85 ■ 370 mg
Witepsol W 35 auf 2,3 g
BEISPIEL 6
5 %-Salbe: 100 g Salbe enthalten:
2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylönanthat 5g
Cetylstearylalkohol 5 g
Isopropylmyristat 7 g
Vaselinöl 5 g
Spermazet 7 g
Stearinsäure 2 g
Polysorbitanmonolaurat 60 0,5 g
Carboxyvinylpolymer mit Triäthanolamin Ig
Benzoesäure 2 g
Aqua dest. 100 g
BEISPIEL 7
Phiole (engl.: phthial) mit 300 mg: jede 2 ml-Phiole enthält:
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2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylonanthat 300mg
Lidocainbasis 10 mg
Benzylalkohol . 50 mg
Äthyloleat (oder Olivenöl F0) auf 3 ml
Die erfindungsgemäß zusammengesetzte Substanz kann in einer Dosierung von 300 bis 1200 mg/Tag eingesetzt werden, um Lebewesen gegen Entzündungen, Schmerzen, Fieber zu schützen.-
030047/0719

Claims (5)

Dr. Ing. E. Liebau Patentanwalt (1935-1975) PATENTANWÄLTE LIEBAU & LIEBAU Birkenstrasse 39 · D-8900 Augsburg Dipl. Ing. G. Liebau Patentanwalt Patentanwälte Liebau & Liebau · Birkenstrasse 39 ■ D-B9O0 Augsburg 22 MEDIOLANUM FARMACEUTICI s.r.l. Via S.G. Cottolengo 23/12 und 31 Milan / Italien Telefon (0821) 96096 · cables: elpatent augsburg Ihr Zeichen: your/votre ref.M11080/BUnser Zeichen: our/notre ref.29.4-.198ODatum: date Patentansprüche :
1. 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propanol-Ester der Formel (I)
H-CH_-0-C-R I 2 I! GH,
(D
CH 0
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylönanthat handelt. .
3. Pharmazeutisches Präparat mit entzündungshemmender, antirheumatischer, analgetischer und antipyretischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil minde-
Bankverblndung: Postscheckamt München, Konto 86510
030047/0719
-809, BLZ 700100 80 · Deutsche Bank
ik AG Augsburg, Konto 0834192, BLZ 720700 01
stens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält."
4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der aktiven Verbindung um 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propylönanthat handelt.
5. Verfahren zur Herstellung eines 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propanolesters nach Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propanol nach Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) gemäß der folgenden Gleichung umgesetzt wird:
CH-CH OH
(II)
R-C-X Il 0
(III)
CH 0
(D
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, X die OH-Gruppe oder Halogen oder einen Alkoxycarbonyloxy-Rest bedeuten, und daß die genannte Verbindung nach Formel (I) von dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird.
630047/0719
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