NL8002737A - Naftylpropanolesters. - Google Patents

Description

^ 4 ; γο kj2

Titel: Naftylpropanolest ers.

De uitvinding "betreft esters van een zuur met een 2-gesubstitu-eerd propanol en meer in het bijzonder met propanol,gesubstitueerd door een 6-methoxy-2-naftylgroep,met de formule 1 van het formuleblad, waarin R een alkylgroep met 1-20 koolstofatomen voorstelt.

5 Gevonden werd, dat verbindingen met de formule 1 bijzonder gun stige eigenschappen bezitten, speciaal ontstekingswerende, anti-reumatische, analgetische en antipyretische eigenschappen, vergelijkbaar met die van een bekende stof, naproxen, het actiefste enandomeer van 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionzuur, Vergeleken met naproxen zijn 10 de verbindingen volgens de uitvinding minder giftig en vertonen een duidelijk sterkere activiteit, terwijl ze minder agressief zijn tegen de maag. De uitvinding betreft naast de verbindingen met de formule 1 geneesmiddelen met deze stoffen daarin en met de aangegeven activiteiten. Tevens betreft de uitvinding werkwijzen voor het bereiden 15 van de verbindingen met de fornule 1, waarbij een carbonzuur met de formule R-C00H bij aanwezigheid van een zure katalysator wordt omgezet met 2-(6-methoxy-2-naftyl)-l-propanol. Volgens een bereidingsvorm wordt de gesubstitueerde alcohol met een actief derivaat van het carbonzuur omgezet volgens schema A van het formuleblad, in welk schema 20 X hydroxyl voorstelt of een activerende groep, b.v. een halogeenatoom of een alkoxycarbonyloxygroep, zoals CgH^O-CO-O-.

De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I; 25 2-(6-methoxy-2-naftyl)propylacetaat a) 2-(6-methoxy-2-naftyl-l-uronanol).

In een driehalskolf, voorzien van een roerder, een terugvloeikoeler

O

en een druppeltrechter werden 300 car THF, 53,5 g 2-(6-methoxy-2-

O

naftyl)propionaldehyde en 25 cm water met daarin 2,5 g RaOH gebracht.

30 Onder roeren werd 2 g ïïaBH^ langzaam toegevoegd terwijl de temperatuur op Ho°C werd gehouden. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur nageroerd en daarna langzaam onder roeren en koelen azijnzuur toegevoegd om de overmaat HaBH^ te ontleden. Het merendeel van het oplosmiddel werd in vacuo af gedestilleerd, vervolgens water toegeveegd 35 en het materiaal driemaal geëxtraheerd met telkens 100 cm ether.

8002737 -2-

De etherextracten verden gecombineerd, in vacuo drooggedampt en het olievormige residu gekristalliseerd uit een 50:50 mengsel van petro-leumether en ethylether, Verkregen verd U9,9 g (93>3%) met een smeltpunt van 82-8l+°C.

5 h) 2-(6-methoxy-2-naftyl)propylacetaat

In een driehalskolf voorzien van een roerder, een terugvloeikoelêr

O

en een druppeltrechter verden 500 cnr ethylether, 58,9 g (0,725 mol) pyridine en langzaam onder roeren 58,8 g (0,725 mol) acetylchloride gebracht.

10 De oplossing werd op 0°C gekoeld en daarna langzaam via de trechter 108 g (0,5 mol) 2-(6-methoxy-2-naftyl)propylalcohol, opgelost in 200 cm^ ethylether toegevoerd. De temperatuur liep daarbij op tot ca. ko°C.

Ha nog 1; uur naroeren bij kamertemperatuur verd de oplossing uitgegoten m 250 cm water. Dit mengsel verd geroerd en de organische fase afge-15 scheiden, gewassen met 0,1 H zoutzuur en de organische fase gedroogd met natriumsulfaat. Het oplosmiddel verd in vacuo afgedestilleerd en het olievormige residu gedestilleerd. De zuivere ester destilleerde bij 175-178°C en een druk van 0,01 mm Hg. De opbrengst bedroeg 102 g (75$)· Volgens de bovenbeschreven procedure verden nog de volgende ver-20 bindingen bereid: 2-(6-methoxy-2-naftyl)propylpropionaat met kpt, 178-183°C bij 0,01 mm Hg, 2-(6-methoxy-2-naftyl)propylhexanoaat met kpt. l88-190°Cbij een druk van 0,01 mm Hg.

Voorbeeld II: 25 Bereiding van 2-(6-methoxy-2-naf tyl^ronyloenanthaat

In een driehalskolf met een roerder, terugvloeikoeler en drup-

O

peltrechter verden 500 cm ethylether, 58,9 g pyridine en langzaam onder roeren 107,1+ g (0,725 mol) oenanthylchlori.de gebracht. De oplossing verd op 0°C gekoeld. Via de trechter werd 108 g (0,5 mol) 2-(6-methcocy-2-

O

30 naftyl)propylalcohol, opgelost in 200 cm ethylether toegevoegd. De temperatuur liep daarbij op tot 1+0°C. Ha nog k uur naroeren bij kamer- 3 temperatuur verd de oplossing uitgegoten m 250 cm water. Dit mengsel verd geroerd, de organische fase afgescheiden, met een 0,1 N zoutzuur-oplossing gewassen en de organische fase gedroogd met watervrij na-35 triumsulfaat.

800 2 7 37 Κ Λ -3-

Het oplosmiddel werd in vacuo afgedestilleerd en liet olievormige residu gedestilleerd. De zuivere ester kookte bij 191-193°C en 0,01 ma Hg. De opbrengst bedroeg 125,3 g (73,2%).

Ultraviolet spectrum: Een oplossing van deze stof in ethanol 5 (25 mg/l) vertoont twee maxima: en wel bij 260 + 1 tot 270 + 1 en bij 316 + 1 tot 331 + 1. Deze verbinding is onoplosbaar inwater, oplosbaar in chloroform, ethanol, aceton, hexaan en bovendien in oliën.

Toepassing van dezelfde procedure levert alle verdere esters 10 van 2-(6-methoxy-2-naf tyl)propanol als weergegeven in tabel A, waarin tevens de fysische eigenschappen en analysecijfers zijn weergegeven.

Tabel A

formule 1 Analyse

15 B_ kot. °C/mm Hk | C. . I H

__I_ber. gev. I ber. gev._ CS3 175-78/0,01 j .71,12-71,10. 6,98 - 6,96 C2H5 178-83/0,01 ] 75,00 - 71,81 j 7,35 - 7,31 183-87/0,01 j 76,00 - 75,80 | 8,00 - 7,95 20 ' 188-89/0,01 ; 76,13 - 76,20 ; 8,28 - 8,31 C6H13 191-93/0,01 j 76,82 - 76,80 8,.5l - 8,50

CtH15 193-95/0,01 j 77,19 - 77,00 ' 8,77 - 8,80 C8H1T 1911-98/0,01 I 77,53 - 77,l0 8,98 - .8,95

C9H19 198-200/0,01 77,81 - 77,81 9,19 - 9,IQ

25 C10H21 181-s3/0,005 5 78,12 - 78,10 9,37 - 9,31 C11H23 185-87/0,005 j 78,39 - 78,13 9,55 - 9,56 C12H25 | 188-89/0,005 1 78,6b- - 78,60 . 9,70 - :.9,76

ClhS29 191-93/0,005 ! 79,00 - 79,00 10,00 - 10,30 C15H31 192-91/0,005 ; 79,29 - 79,16 -10,13 - 10,Q0 30 195-97/0,005 I 79,50 - 79,61 . 10,26 - 10,15 C17H35 199-200/0,005 ! 79,66 - 79,58 ' 10,37 - 10, ll

G18H3T | 201-202/0,005 ; 79,81 - 79,77 10,18 - IQ,H

I i 1

De farmaceutische eigenschappen van de onderhavige verbin-35 dingen en hun toxicologische cijfers zijn aan de hand van 2-(6- 800 2737 -u- methaxy-2-naf tyl )propyloenanthaat (ENA) hieronder nader uitgewerkt. Ontstekingswerende activiteit

Deze activiteit werd bepaald vergeleken met naproxen in equi-molaire dosis. Gebruikt werden mannelijke ratten met een gemiddeld ge-5 wicht van 150 g. Twee proeven, t.w. een acute en een subacute werden uitgevoerd.

Acute proef: plantaire oedemen veroorzaakt door carragenine volgens Winter in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. ,111, 5^ (1962).

De twee te onderzoeken verbindingen werden oraal toegediend in 10 equimolaire doses: MA 60 mg/kg, naproxen ^0 mg/kg en wel in 1^'s

O

carboxymethylcellulose (CMC) in een hoeveelheid van 20 cnr/kg onmiddellijk na het verschijnen van het oedeem als gevolg van een subplantaire

O

injectie van carragenine in een hoeveelheid van 1% en 0,05 cm per poot. De resultaten van deze proef zijn weergegeven in tabel B.

15 Sub-aèute proef: plantaire oedemen veroorzaakt door nystatine volgens Arrigoni-Martelli, Pharmacology £, 215 (1971). De twee verbindingen werden oraal in equimolaire doses gedurende twee achtereenvolgende dagen als volgt toegediend:

De eerste dag EDA 30 mg/kg, naproxen 20 mg/kg in l$'s CMC in een 3 20 hoeveelheid van 10 cm /kg.

De tweede dag ENA 60 mg/kg, naproxen Uo mg/kg in 1%'s CMC

in een hoeveelheid van 20 mg/kg.

Het oedeem werd veroorzaakt in de nacht voorafgaande aan de eerste behandeling door een subplantaire injectie van nystatine in een 3 3 25 hoeveelheid van 300.000 eenh/cnr in een hoeveelheid van 0,1 cm /poot.

De resultaten van deze proef zijn weergegeven in tabel C.

Tabel B

Ontstekingswerende activiteit - acuut.

Elk cijfer is het gemiddelde van 10 poten.

30 Behandeling * % remming van oedeem na ; > _;_2 uren_; U uren_\ 6 uren ' 8 uren MA -62 ! ^9 j 6l 85

Naproxen_'_60 31_i 30_. 36

Statistische gelijke ac- 1 MA actieve^ ENA actie- ENA ac- vergelijking J tiviteit P <^0,025 ver tiever 35 P N.S. I Ρ^Ο,ΟΙ j P <fo,05 __ t __ __ 1__ 800 2 7 37 ** * -5-

Zoals deze cijfers aantonen is na 2 uur MA even actief als na£raxen, maar effectiever bij het verdere verloop, terwijl de activiteit na 8 uren nog zeer duidelijk aanwezig is.

Tabel C

5 Anti-infmallmatoire activiteit - subacuut Elk cijfer is het gemiddelde van 10 poten.

Dag No. 1

Behandeling % remming van oedeem na: I ·. * 10 ___1 uur 1 2 uren ' U' uren_8 uren MA 12 i 8 i 10 11 naproxen__5__k_k_5

verg. MA actiever _ even MA EM

P (o,001 ! actief actiever actiever 1 P Bf.S. = Ρ^Ο,ΟΙ P<0,01 15 __|__

Dag Ho. 2

Behandeling % remming van oedeem na: ! . j ^ _!_1 uur 2 uren__4 uren j “ uren 20 EKA I 6 12 12 17 naproxen 5_8__7__—

statistische even even even ENA

verg. actief actief actief i actiever P H.S. P Bf.S. F ÏT.S. | P/0,005 ___i-—- 25 Uit de bovenstaande cijfers blijkt, dat MA therapeutisch actief is tegen een stabiel tevoren veroorzaakt oedeem, welke activiteit niet alleen vergelijkbaar is met die van naproxen, maar zelfs langduriger aanhoudt en statistisch zeer significant is.

Analgetische activiteit 30 De analgetische activiteit werd bepaald door een vergelijking met naproxen in een equimolaire dosis. Twee proeven werden uitgevoerd, een bij vrouwelijke muizen met een gemiddeld gewicht van 25 g en een bij mannelijke ratten met een gemiddeld gewicht van 100 g. a) proef bij muizen: contorsies veroorzaakt door fenylchinon volgens 35 Hendershot in de J. Pham. Exp. Ther., 1251 237 (1959)· o η n 9 7 37 f -6-

De twee verbindingen werden oraal toegedierdin nagenoeg equimolaire doses ien wel MA 30 mg/kg, naproxen 20 mg/kg in 1$ 's CMC-oplos sing in een dosis van 20 cm /kg. De contorsies werden met verschillende intervallen veroorzaakt na de toediening van de verbindingen door 5 een endoperitoneale injectie van 0,02$ fenylchinon in 5% alcohol in een dosis van 10 cm^/kg. De resultaten van deze proef zijn weergegeven in tabel D.

b) Proef bij ratten: deze proef werd uitgevoerd door druk op een ontstoken poot volgens Randall in de Arch. Int. Fharmacodyn. 111 .

10 U09 (1957)· De twee verbindingen werden oraal toegediend in doses die equimolair waren en wel MA 60 mg/kg, naproxen ^0 mg/kg in een l$’s CMC-oplossing in een hoeveelheid van 20 cm /kg onmiddellijk na het veroorzaken van de ontsteking door een subplantaire injectie

O

van 10$ gist in een hoeveelheid van 10,1 cm /poot. De resultaten 15 van deze proef zijn weergegeven in tabel E.

Tabel D

Analgetische activiteit - muizen

Elk cijfer is het gemiddelde van 8 muizen.

20 Behandeling % remming van contorsies na: __1 uur 2 uren H uren__6 uren_ MA 27 57 Μ

Naproxen lU 68 30 13

25 Statistische even even even ENA

verg. actief actief actief actiever P N.S. P N.S. P N.S. P CO,01

Zoals de cijfers aantonen vertoont MA een met naproxen vergelijkbare activiteit in de eerste uren, maar na het zesde uur wordt 30 de activiteit van MA hoger, terwijl de napraxen-activiteit langzaam veimindert.

Tabel E

Analgetische activiteit - ratten

Elk cijfer is het gemiddelde van 10 poten.

35 8002737 -7- behaudeling % pijnremming na: 'I * ί ______________________1 uur -2 uren 3 uren j ^ uren i 5 uren EHA _ 2^0 ! kOO . 152 : 1^1 i 100

Naproxen__kj_‘ 79_. 67_I 6k_; 6h 5 statistische ECTA actiever MA ac- · even ; even even verg. P 0,001 j tiever actief actief j actief I P 0,001 P H.S. P H.S.j P N.S.

De cijfers tonen aan, dat MA vooral in het begin duidelijk ac- » tiever is dan naproxen en ook na enige uren nog actiever is maar dit is 10 statistisch niet significant.

Antipyretische activiteit

Deze activiteit werd bepaald vergeleken met naproxen in equi-molaire doses. De twee diersoorten werden gebruikt, t.w. mannelijk ratten t met een gemiddeld gewicht van 250 g en vrouwelijke konijnen met een ge-15 middeld gewicht van 2,5 kg.

a) Ratten: de temperatuursverhoging werd veroorzaakt door gist volgens Teotino in <1. Med. Chem., 6., 2h8 (>1963). De twee verbindingen werden oraal toegediend in equimolaire doses, t.w. FÏA 60 mg/kg, naproxen 1+0 mg/kg in 1% CMC; de dosis was 10 cm^/kg. De koorts werd de vooraf-20 gaande nacht veroorzaakt door een subcutane injectie van een 20%'s

O

gistsuspensie in een dosis van 10 car/kg. De resultaten staan in tabel F.

b) Konijnenproef: koorts werd veroorzaakt door gist . De twee verbindingen werdemoraal toegediend in equimolaire doses: ΕΝΑ 60 mg/kg, 25 naproxen Uo mg/kg in 1% CMC in een dosis van 10 crn^/kg onmiddellijk na de eerste koortsverwekking met een 20%'s gistsuspensie welke was gecentrifugeerd, gefiltreerd, waarna het filtraat intraveneus in een dosis van 1 cm^/kg werd toegediend. Deze behandeling, waarbij koorts werd veroorzaakt, werd tweemaal herhaald met intervallen van 1 uur 30 en 30 min. De resultaten staan in tabel G.

Tabel F

Antipyretische activiteit - rat

Elk cijfer is het gemiddelde van 5 dieren.

35 800 27 37 * < -8-

Behandeling Koortsvemindering in °C na: , _1 uur j 2 uren L uren ! 8 uren_

i I

EM j 0,80 1 1,22 1,32 1,00

Naproxen_! 0,7 6__1,2¾__1,32__0,9¾_ 5 Statistische even even even even verg. actief actief actief actief _ P N.S. P N.S. P N.S. P N.S.

Bij deze proef was de activiteit van de twee stoffen nagenoeg parallel, terwijl "beide ook na 8 uren nog een hoge activiteit vertoan- den.

Tabel Q

Antinyretischie activiteit - konijnen Elk cijfer is het gemiddelde van U dieren.

Behandeling Vermindering van de koorts in °G na: 15 __2 uren j U uren I 6 uren__8 uren_ EM 0,59 0,58 j 0,U8 0,51

Naproxen__1,0¾__0,6l j 0,28__0,25_

Statistische EM minder even ENA actiever ENA actiever verg. actief actief 20 P (0,05 P N.S. P\0,05 P < 0,05

Bij deze proef was de antipyretische activiteit van EM eerst minder dan die van naproxen, daarna werd hij gelijk en tenslotte na 6-8 uren bleef de activiteit'van ENA constant, terwijl de activiteit van naproxen langzamerhand afnam./ 25 Acute giftigheid

De acute giftigheid van ENA werd bepaald bij twee dieren: muizen van beide seksen met een gemiddeld gewicht van 20 g en ratten van beide seksen met een gemiddeld gewicht van 200 g.

Vier methoden van toediening werden toegepast: oraal, intraperi-30 toneaal, intraveneus en subcutaan. In al deze gevallen werden de dieren zonder voedsel gehouden gedurende"de nacht voor de proef. Toegepast werden telkens 10 dieren, 5 mannelijke en 5 vrouwelijke. De LD 50 vaarden üitgedrukt in cm^/kg werden berekend volgens de gebruikelijke methode, waarbij de waarneming gold 8 dagen na de behandeling.

35 De resultaten zijn weergegeven in tabel H. Deze geven een verge lijking van de LD 50 van ENA met die van naproxen, welke vergelijking 800 2 7 37 -9- gedeeltelijk is gebaseerd op literatuurcijfers en gedeeltelijk op origineel experimenteel werk.

Tabel 5

Acute giftigheid -ID 50 in mg/kg 5 ---,----j-

Soort Route j LD 50; equivalent met LD 50 j verhouding

• EHA i naproxen i naproxen i naproxen/ERA

> ί ï I

Muis | oraal j 1*200 j 2800 j 123l*X j 0,1A

i.p. j 5000 ! 3333 I 550 ] 0,17 10 i.v. : 1000 ! 66j ! 1*35Χ ί j ί | t - η __s.c. 9000 ! 6000_) 1100 I * _

Rat oraal j 3200 | 2133 ! 5^3X 0,25 : x 0 26 i.p. 3330 2222 ; 575 9 .

i.v. 1000 667 | 1*00 0>6° 15 s.c. 3000 2000 1000 °ï5°

„ I

_____i__ (x) A.P. Roszkowski et al, J. Pharm. Exp. Ther., 179, lil* (1971).

Zoals de laatste kolom aantoont is EHA aanmerkelijk minder giftig dan naproxen, vooral als men rekening houdt met het verschil in mole-20 cuulgewicht.

Giftigheid jegens een foetus

Dit type giftigheid werd bepaald hij ratten en konijnen.

a) Rat: 10 vrouwelijke ratten werden in de eerste 20 dagen van de

O

dracht oraal behandeld met EHA in een dosis van 20 cur/kg per dag 25 overeenkomend met 13,2 mg/kg naproxen. Vervolgens werden de dieren gedood, de foetussen verwijderd en de uterus bekeken. De eigenschappen waarnaar werd gekeken waren: de groei van de moeder, het aantal levende foetussen, het aantal dode foetussen, het gemiddelde gewicht van de laatste en het aantal reabsorpties en misvormingen.

30 Resultaten: geen giftige symptomen bij de dracht noch bij de foetussen werd waargencmen.

b) Konijnen: vijf vrouwelijke konijnen werden de eerste 2b dagen van de dracht oraal met EHA behandeld in een dosis van 20 mg/kg/dag overeenkomend met 13,2 mg/kg naproxen. Hadien werden de dieren 35 gedood, de foetussen verwijderd en de uterus bekeken. De eigenschap- non 97 %7 -10 pen die werden nagegaan waren: de groei van de moeder, het aantal levende foetussen, het aantal dode foetussen, het gemiddelde gewicht van de laat-sten, het aantal reahsorpties en misvormingen. Resultaten: geen giftige symptomen werden waargenomen noch hij de dracht noch hij de foetussen.

5 Suhacute giftigheid via rectale toediening.

Zes konijnen, drie mannelijke en drie vrouwelijke met een gemiddeld gewicht van 2 kg werden behandeld. De dagelijkste behandeling duurde 10 dagen en bestond uit suppositoria met elk 300 mg actieve stof, welke werd toegediend in de rectale holte, terwijl deze holte gedurende 30 minuten 10 weid dichtgehouden. Deze behandeling leidde niet tot een verandering in de algemene gezondheidstoestand, het lichaamsgewicht, het bloedbeeld, de levensfunctie, glycemie, azotemie, glycosurie, protexneurie en ematurie.

Subacute giftigheid na orale toediening (ulcerogenese) 15 Een vergelijking werd uitgevoerd onder toepassing van een equi- molaire hoeveelheid ENA vergeleken met een equimolaire hoeveelheid naproxen, dat bekend ulcerogeen is. Mannelijke ratten van 150 g werden hierbij gebruikt die 's nachts geen voeder kregen en waarvan het totaal aantal van 5 ' werd toegepast. De dagelijkse behandeling werd uitgevoerd 20 door toediening in de esofagus: EEA in een hoeveelheid van 150 mg/kg/dag, naproxen in een hoeveelheid van 100 mg/kg/dag in een l#*s CMC-oplossing en wel in een dosis van 5 car/kg:'. Enkele uren na de vijfde toediening stierf 1 dier tussen de behandelingen met naproxen, waarna werd besloten alle dieren te doden om ze te onderzoeken. De resultaten van de waar-25 nemingen gedurende de vijf dagelijkse^, perioden en hun dood zijn schematisch weergegeven in tabel J.

Tabel J

Ulcerogeen gastro-enteritisch effect bij ratten __ . >» , , , iEÏÏA dieren j naproxen dieren

Waarnemingen voor de dood_!_ _ ^ significante bleekheid ' 0 0 ‘ 2 ^0 gewichtsvermindering 15# beginnend ; 0 0 3 60 op de dag 0 vermindering in groei tussen de be ' en de 5e dag j 0 0 h 80 ( i

bloed in de fetus 00 .2 bO

diarree 0 0 2 ^0 dood door peritonitis__0 0__i_20_ 8002737 C- ·"« -n-

Waarnemingen na de dood_j_J_ 1 i vermindering aan voeding . j 0 0 2 Ho l anemie in het spijsverteringskanaal 0 0 5 100 maag-darmzveer 0 0 1 20 5 -;-~-------

Uit deze cijfers blijkt, dat dagelijkse dosis aan naproxen, die zeer giftig vas, op dit punt letaal vas via de maag-darmroute, terwijl de equimolaire dosis aan ERA. geen symptomen sorteerden, zelfs niet de minste beschadiging aan het maag-darmkanaal na vijf dagen.

2o Voorbeeld III-

Capsules van zachte gelatine: elke capsule bevatte 2-(6-methoxy-2-naftyl)propyioenanthaat 350 mg

Voorbeeld 17:

Suppositoria: elke zetpil bevatte: 2-(6-methoxy-2-naf tyl)vropyl- ^ oenanthaat 300 mg

Miglyol 50 mg

Witepsol E 85 i«50 mg

Witepsol W 35 tot 2,2 g

Voorbeeld V: 2Q Suppositoria: elke zetpil bevatte: 2-(6-me thoxy-2-naf tyl)propylcenanthaat 600 mg

Miglyol 10 mg

Witepsol E 85 370 mg

Witepsol W 35 tot 2,3 g 25 Voorbeeld VI: 5%creme: 100 g creme bevatte: 2-(6-methoxy-2-naftyl}propylcenanthaat 5 g cetylstearaatalcohol 5 g i s opr opylmyri staat 7 g vaselineolie 5 g spermaceti 7 g stearinezuur 2 g polysorbitan-monolauraat 60 0,5 g carboxyvinylpolymeer met triethanolamine 1 g benzoezuur 2 g gedestilleerd water 100 g 8002737

Voorbeeld VII: « 3 -12-

Ftialen van 300 mg: elk 2 cm ftial bevatte: 2-(6-methoxy-2-naftyl)propyloenanthaat 300 mg lidocaeine base 10 mg 5 benzylalcohol 50 mg

O

ethyloleaat (of olijfolie F^) tot 3 cm

Dit preparaat volgens de uitvinding kan vorden gebruikt voor het bestrijden van ontstekingen, pijn, koorts en vel in een dosis van 300-1200'mg/dag.

8002737