WO1996012725A1 - Neue chinoxalindionderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln - Google Patents

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WO1996012725A1
WO1996012725A1 PCT/DE1995/001519 DE9501519W WO9612725A1 WO 1996012725 A1 WO1996012725 A1 WO 1996012725A1 DE 9501519 W DE9501519 W DE 9501519W WO 9612725 A1 WO9612725 A1 WO 9612725A1
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acid
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trifluoromethyl
hydrogen
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Andreas Huth
Martin Krüger
Eckhard Ottow
Dieter Seidelmann
Graham Hugh Jones
Herbert Schneider
Lechoslaw Turski
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Definitions

  • the invention relates to quinoxalinedione derivatives, their preparation and use in medicaments.
  • quinoxaline derivatives have affinity for the quisqualate receptors and, because of their affinity, are suitable as medicaments for the treatment of diseases of the central nervous system.
  • the compounds according to the invention have the formula I.
  • R * 5 , R 6 , R ⁇ and R 8 are the same or different and hydrogen, Ci .g-alkyl, 1-3 times with
  • Halogen substituted C ⁇ -4-alkyl nitro, halogen, NR 9 R 10 , cyano, SOpR 11 ,
  • R 2 is hydrogen or - (CH2) q -R 3 ,
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, Ci ⁇ alkoxy or NR 15 R 16 , n, m and q each 0, 1, 2 or 3
  • R 11 is H, C 1-4 alkyl, phenyl, p 0, 1 or 2
  • R 12 , R 13 and R 18 are hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 17 is hydroxy, C ⁇ -alkc-wcy or NR 19 R 2 0,
  • X and Y are the same or different and are hydroxy, C ⁇ _6-alkoxy, C ⁇ - alkyl or
  • NR 21 R 22 mean
  • R 9 and R - 0 together with the nitrogen atom form an optionally substituted 5-7-membered heterocycle which contains a further N atom which is substituted by optionally substituted aryl or hetaryl radicals,
  • R 1 - 5 and R 1 ⁇ , R 21 and R 22 are the same or different and form hydrogen, Ci -.4-alkyl, aryl or together with the nitrogen atom a 5-7-membered saturated heterocycle which is another oxygen, Contain sulfur or nitrogen atom and can be substituted or form an unsaturated 5-membered heterocycle which can contain 1-3 N atoms and can be substituted,
  • R * 9 and R 0 are identical or different and form hydrogen, C j ⁇ alkyl or together with the nitrogen atom a saturated 5-7-membered heterocycle, which is another
  • R * ', R ⁇ , R7 or R 8 is NR * 0 and where, if R 5 and R 8 are hydrogen, R 6 CF3 and R 7 is 4-phenyl-piperazin-l-yl, R 1 is not
  • Methanephosphonic acid or diethyl methanephosphonate can be.
  • the compounds of general formula I also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, the racemates or enantiomers.
  • the substituents are preferably in the 6- and / or 7-position.
  • Alkyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, with C 4 alkyl preferred.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R ⁇ , R ° R ⁇ or R 8 is a halogen-substituted alkyl radical, CF3 is preferred.
  • R 9 and RIO form a heterocycle together with the nitrogen atom, then piperazines, imidazolines, imidazolidines which are optionally substituted by C 4 alkyls.
  • aryl substituents of the heterocycle NR R * - ⁇ are naphthyl, biphenyl or especially phenyl.
  • Suitable hetaryl substituents are 5-6-membered hetaryls with 1-3 heteroatoms such as nitrogen, oxygen and / or sulfur, which may contain a fused benzene ring, such as pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrrole, furan, imidazole, thiazole, oxazole , Indole, benzothiophene, benzofuran, especially nitrogen-containing heteroaryls.
  • halogens C ] __4-alkyl, C ⁇ _4-alkoxy, benzyloxy, CF3, NO, SO3H, SO-aryl, S ⁇ 2-C 1 _4- Alkyl, SO3NH2 'cyano, acylamino, NR 23 R 24 .
  • Acyl is to be understood as C 1-6 alkanoyl and benzoyl and the meaning of NR 2 R 24 corresponds to the meaning of N 15 R 16 .
  • R 1 - 5 and R 1 - ⁇ R 21 and R 22 , R 9 and R 2 ⁇ together with the nitrogen atom form a saturated heterocycle this means, for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, hexahydroazepine or piperazine.
  • the heterocycle is substituted , so is suitable as a substituent -C - alkyl or aryl such as phenyl, which can be 1-3 times. Examples include N-methylpiperazine, N-phenylpiperazine and 2,6-dimethylmorpholine.
  • the physiologically compatible salts of organic and inorganic bases are suitable as salts, such as the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and the salts with N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1, 6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methylamino-methane, aminopropanediol, Sovak base, l-amino-2,3,4-butanetriol.
  • the physiologically compatible salts of organic and inorganic acids such as HC1, H2SO4, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid etc. are suitable
  • the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments because of their affinity for the AMPA receptors.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are caused by hyperactivity of excitatory amino acids such as, for example, glutamate or aspartate. Since the new compounds act as antagonists of excitatory amino acids and show a high specific affinity for the AMPA receptors by using the radioactively labeled specific agonist (RS) ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) from displacing the AMPA receptors, they are particularly suitable for the treatment of diseases which can be influenced via the receptors of excitatory amino acids, in particular the AMPA receptor.
  • RS radioactively labeled specific agonist
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate
  • the compounds can be used for the treatment of neurological and psychiatric disorders which are triggered by overstimulation of the AMPA receptor.
  • the neurological diseases that can be treated functionally and preventively include, for example, neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's chorus, amyotrophic lateral sclerosis and olivontocerebellar degeneration.
  • the compounds can be used for the prevention of post-ischemic cell death, cell death after brain trauma, stroke, hypoxia, anoxia and hypoglycaemia and for the treatment of senile dementia, AIDS dementia, neurological symptoms associated with HIV infections, multi-infarct dementia as well as epilepsy and muscle spasticity become.
  • Psychiatric disorders include anxiety, schizophrenia, migraines, pain, as well as the treatment of sleep disorders and withdrawal symptoms after drug abuse such as alcohol, cocaine, benzodiazepine or opiate withdrawal.
  • the compounds can also be used in the prevention of tolerance development during long-term treatment find sedative drugs such as benzodiazepines, barbiturates and morphine.
  • the compounds can be used as anesthetics (anesthetic), anti-pain medication or antiemetics.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. contains.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, and the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the compound of the invention is prepared by methods known per se. For example, compounds of the formula I are obtained by
  • R to R 8 have the above meaning, cyclized with oxalic acid or reactive oxalic acid derivatives or
  • R 1 has the meaning given above and one of the substituents R ⁇ ', R ⁇ * R 7 ' or R 8 'represents a leaving group, nucleophilically substituted and, if desired, then saponifying the ester group or esterifying or amidating the acid group or the aryl or hetaryl group substituted electrophilically on NR R10 or separates the isomers or forms the salts.
  • the cyclization to compounds of formula I is carried out in a known manner with oxalic acid in a single stage in an acidic medium or with a reactive oxalic acid derivative in one or two stages.
  • the two-stage process in which the diamine is also to be regarded as preferred an oxalic acid derivative such as oxal ester half chloride or reactive oxalic acid imidazolide derivatives in polar solvents such as cyclic or acyclic ethers or halogenated hydrocarbons, for example tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride, or also in water according to Schotten Baumann in the presence of a base such as organic amines, for example triethylamine, pyridine, Hünig base or dimethylaminopyridine soda or caustic soda is also implemented.
  • the subsequent cyclization can be carried out in a basic or acidic manner, but preferably in an acidic environment, and solubilizers such as
  • Suitable bases for the two-stage process are also alkali metal hydrides such as NaH, which are used in inert solvents such as hydrocarbons or ethers.
  • Halogens such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or O-mesylate, O-tosylate, O-triflate or O-nonaflate are suitable as escape groups in process variant b) and in the preparation of the starting compounds of the formula II.
  • the nucleophilic substitution is carried out by literature methods in the presence of a base and is carried out by an activating electron-withdrawing group such as e.g. Nitro, cyano, trifluoromethyl preferably favored in the o-position.
  • nucleophiles are N-containing unsaturated or saturated heterocycles, cyanide, alcoholates, thiolates and others. suitable.
  • the reaction can be carried out in polar solvents such as alcohols, halogenated hydrocarbons, dimethylacetamide, acetonitrile or water or without a solvent.
  • Suitable bases are inorganic bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates or organic bases such as cyclic, alicyclic and aromatic amines such as DBU, Hunig base, pyridine or dimethylaminopyridine.
  • the nucleophile itself can be used in excess as a base, it being possible, if appropriate, to work without a further solvent. If the boiling point of the amine is too low, pressure can optionally be applied in the autoclave.
  • the optionally subsequent saponification of an ester group can be carried out in a basic or, preferably, acidic manner by increasing the temperature of the reaction mixture to the boiling point in the presence of acids such as highly concentrated aqueous hydrochloric acid optionally hydrolyzed in solvents such as trifluoroacetic acid or alcohols.
  • acids such as highly concentrated aqueous hydrochloric acid optionally hydrolyzed in solvents such as trifluoroacetic acid or alcohols.
  • Phosphonic acid esters are preferably hydrolyzed by heating in highly concentrated aqueous acids such as concentrated hydrochloric acid, optionally with the addition of an alcohol, or by treatment with trimethylsilyl halide in inert solvents such as acetonitrile and subsequent treatment with water.
  • esterification of the carboxylic acid or phosphonic acid takes place in a manner known per se with the corresponding alcohol with acid catalysis or in the presence of an activated acid derivative.
  • suitable acid derivatives are acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • the esterification can be achieved by reaction with orthoesters, optionally with the addition of catalysts such as p-toluenesulfonic acid.
  • amidation takes place on the free acids or on their reactive derivatives such as, for example, acid chlorides, mixed anhydrides, imidazolides or azides by reaction with the corresponding amines at room temperature.
  • electrophilic aromatic substitution which may follow is carried out according to methods known from the literature for introducing the above-mentioned substituents of the aryl and hetaryl radicals.
  • the tetrazole can be introduced by reacting the corresponding nitrile with an azide such as Trimethylsilyl azide, hydrochloric acid or sodium azide, optionally with the addition of a proton source such as e.g. Ammonium chloride or triethylammonium chloride in polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone at temperatures up to the boiling point of the solvent.
  • an azide such as Trimethylsilyl azide, hydrochloric acid or sodium azide
  • a proton source such as e.g. Ammonium chloride or triethylammonium chloride in polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone at temperatures up to the boiling point of the solvent.
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the salts are prepared in a customary manner by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid optionally in solution, added and the precipitate is separated off or the solution is worked up in the usual way.

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Abstract

Es werden Chinoxalindionderivate (I) sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln beschrieben.

Description

Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Chinoxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I
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worin
R1 -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z und
R*5, R6, R^ und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci .g-Alkyl, 1-3 fach mit
Halogen substituiertes Cι-4-Alkyl, Nitro, Halogen, NR9R10, Cyano, SOpR11,
SO2NR12R13, SO3H, SOsCi.g-Al yl oder OR14 bedeuten, wobei
R2 Wasserstoff oder -(CH2)q-R3,
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Ci^-Alkoxy oder NR15R16, n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, SO2R17, CO2R18, Cyano oder Tetrazol,
R11 H, C^-Alkyl, Phenyl, p 0, 1 oder 2
R12, R13 und R18 Wasserstoff oder C^-Alkyl,
RI4 H oder gegebenenfalls l-3fach mit Halogen substituiertes C^g-Alkyl, R17 Hydroxy, C^-Alkc-wcy oder NR19R20,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Cι_6-Alkoxy, C^^-Alkyl oder
NR21R22 bedeuten,
R9 und R--0 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5-7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres N-Atom enthält, das mit gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetarylresten substituiert ist,
R1-5 und R1^, R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci -.4-Alkyl, Aryl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann,
R*9 und R 0 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cj^-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres
Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, sowie deren Isomeren oder Salze, wobei mindestens einer der Substituenten R*', R^, R7 oder R8 N R*0 bedeutet und wobei, falls R5 und R8 Wasserstoff, R6 CF3 und R7 4-Phenyl-piperazin-l-yl bedeutet, R1 nicht
Methanphosphonsäure oder Methanphosponsäurediethylester sein kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.
Die Substituenten stehen bevorzugt in 6- und/oder 7-Stellung.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, wobei Cι_4-Alkylreste bevorzugt werden.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Bedeutet R^, R° R^ oder R8 einen mit Halogen substituierten Alkylrest, so ist CF3 bevorzugt.
Bilden R9 und RIO gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus, so sind damit gegebenenfalls durch Cι_4-Alkyle substituierte Piperazine, Imidazoline, Imidazolidine, Diazepine, Dihydrodiazepine, Tetrahydrodiazepine oder Hexahydrodiazepine oder deren entsprechende on-Derivate gemeint, bei denen das weitere Stickstoffatom durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl substituiert ist.
Als Arylsubstituenten des Heterocyclus NR R*-^ seien beispielsweise Naphthyl, Biphenyl oder insbesondere Phenyl genannt. Als Hetarylsubstituenten kommen 5-6 gliedrige Hetaryle mit 1-3 Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel in Betracht, die einen ankondensierten Benzolring enthalten lkönnen, wie beispielsweise Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrrol, Furan, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, insbesondere stickstoffhaltige Heteroaryle.
Als Substituenten des Aryl- und Hetarylrestes, die ein- bis dreifach in beliebiger Position stehen, seien genannt Halogene, C]__4-Alkyl, Cι_4-Alkoxy, Benzyloxy, CF3, NO , SO3H, SO -Aryl, Sθ2-C1_4-Alkyl, SO3NH2' Cyano, Acylamino, NR23R24. Unter Acyl ist C^g- Alkanoyl und Benzoyl zu verstehen und die Bedeutung von NR2 R24 entspricht der Bedeutung von N 15R16.
Bilden R1-5 und R1 -\ R21 und R22, R 9 und R2^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin oder Piperazin gemeint.Ist der Heterocyclus substituiert, so ist als Substituent Cι - -Alkyl oder Aryl wie Phenyl geeignet, die 1-3 fach stehen können. Beispielsweise seien genannt N-Methyl-piperazin, N-Phenylpiperazin, 2,6- Dimethylmorpholin.
Bilden R^ und R^, R2* und R22, gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrazol, Pyrrol und Triazol genannt, die ein- bis zweifach mit Cyano, Cι_4-Al yl, Phenyl oder CO2Cι_6- Alkyl substituiert sein können. Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie die Salze mit N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris -hydroxy -methyl- amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, l-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie HC1, H2SO4, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Bevorzugt sind Verbindungen mit Z = -POXY, CO2R18, SO3H oder Tetrazol, die in 5- und/oder 6-Stellung mit CF3, Nitro, Halogen.SOpR11, SO NR12R13 und in 7- und/oder 8- Stellung durch NR9R10 substituiert sind.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den AMPA-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA- Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agonisten (RS)α- Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA-Rezeptoren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden können.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologi¬ scher und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen , die funktioneil und präventiv behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe -Lateralsklerose und Olivo- pontocerebelläre Degeneration. Erfindungsgemäss können die Verbindungen zur Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma, bei Schlaganfall, Hypoxie, Anoxie und Hypoglykämie und zur Behandlung der Senilen Demenz, Aids Demenz, neurologischer Symptome, die mit HIV-Infektionen zusammenhängen, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet werden. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, sowie die Behandlung von Schlafstörungen und der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-Entzug. Die Verbindungen können außerdem eine Anwendung in der Prävention der Toleranzentwicklung während der Langzeitbehandlung mit sedativen Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen, Barbituraten und Morphin finden. Darüberhinaus können die Verbindungen als Anästhetika (Narkose), Anti-Schmerzmittel oder Antiemetika benutzt werden.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie drüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren vari¬ ieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000008_0001
(II).
worin R bis R8 die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäurederivaten cyclisiert oder
b) eine Verbindung der Formel EI
Figure imgf000008_0002
worin R1 die obige Bedeutung hat und einer der Substituenten R^', R^ * R7' oder R8' eine Fluchtgruppe darstellt, nucleophil substituiert und gewünschtenfalls anschließend die -Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder die Aryl- oder Hetarylgruppe an NR RlO elektrophil substituiert oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit Oxalsäure in bekannter Weise einstufig in saurem Milieu oder mit einem reaktiven Oxalsäurederivat einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid oder reaktiven Oxalsäureimidazolidderivaten in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid oder auch in Wasser nach Schotten Baumann in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Dimethylaminopyridin oder auch Soda oder Natronlauge umgesetzt wird. Die anschließende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei der Reaktionsmischung Lösungsvermittler wie Alkohol oder Acetonitril zugesetzt werden kann.
Geeignete Basen für das Zweistufenverfahren stellen auch Alkalihydride dar wie NaH, die in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen oder Ethern eingesetzt werden.
Als Fluchtgruppen in der Verfahrensvariante b) sowie bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II sind Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder O- Mesylat, O-Tosylat, O-Triflat oder O-Nonaflat geeignet. Die nucleophile Substitution wird nach literaturbekanntenMethoden in Gegenwart einer Base durchgeführt und wird durch eine aktivierende elektronenziehende Gruppe wie z.B. Nitro, Cyano, Trifluormethyl vorzugsweise in o-Stellung begünstigt.
Als Nucleophile sind beispielsweise N-enthaltende ungesättigte oder gesättigte Heterocyclen, Cyanid, Alkoholate, Thiolate u.a. geeignet. Die Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Wasser oder ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Basen sind anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate oder organische Basen wie cyclische, alicyclische und aromatische Amine, wie DBU, Hünigbase, Pyridin oder Dimethylaminopyridin geeignet.
Als Base kann im Fall von Aminen das Nucleophil selbst im Überschuß benutzt werden, wobei man gegebenenfalls ohne weiteres Lösungsmittel arbeiten kann. Bei zu niedrigem Siedepunkt des Amins kann gegebenenfalls unter Druck im Autoklaven gearbeitet werden.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoch konzentrierter wäßriger Salzsäure gegebenenfalls in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alkoholen hydrolysiert. Phosphonsäureester werden bevorzugt durch Erhitzen in hochkonzentrierten wäßrigen Säuren wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkohols oder durch Behandlung mit Trimethylsilylhalogenid in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Acetonitril und anschließende Behandlung mit Wasser hydrolysiert.
Die Veresterung der Carbonsäure oder Phosphonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Alkohol unter Säurekatalyse oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. Bei den Phosphonsäuren kann man die Veresterung durch Umsetzung mit Orthoestern gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie p- Toluolsulfonsäure erreichen.
Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie bei¬ spielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur.
Die sich gegebenenfalls anschliessende elektrophile aromatische Substitution erfolgt nach literaturbekannten Methoden zur Einführung der vorne genannten Substituenten der Aryl- und Hetarylreste.
Die Einführung des Tetrazoles gelingt durch Umsetzung des entsprechenden Nitriles mit einem Azid wie z.B. Trimethylsilylazid, Stickstoffwasserstoffsäure oder Natriumazid gegebenenfalls unter Zusatz einer Protonenquelle wie z.B. -Ammoniumchlorid oder Triethylammoniumchlorid in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen, beispielsweise nach WO93/08173, WO94/25469 oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen
100g 2,4-Dichlor-5-nitro-l-trifluormethylbenzol werden mit 89,5g Kaliumfluorid versetzt und zur azeotropen Abscheidung von Wasser dreimal mit je 50ml Toluol am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Anschliessend wird in 200ml absolutem Dimethylformamid aufgenommen und 7h auf 150°C erwärmt. Es wird in 300ml Wasser aufgenommen, mit 200ml Essigester versetzt, und vom anorganischen Niederschlag abdekantiert. Der Niederschlag wird mehrfach mit Essigester gewaschen und die wässrige Phase mit dem gesammelten Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird zweimal mit je 100ml gesättigter Kochsalzlösung und einmal mit 100ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vorsichtig am Rotationsverdampfer (50°C, max 150mbar) eingeengt. Der Rückstand wird über eine 20cm Vigreux-Kolonne destilliert. Bei 130°C und 20-30mbar erhält man in zwei Fraktionen 26g eines 70%igen und 48,7g eines 95%igen 2,4-Difluor-5-nitro-l-trιfluormethylbenzol, die ohne weitere Reinigung in die nächsten Stufen eingesetzt werden.
Beispiel 1
A.) 1,85g 2,4-Difluor-5-nitro-l-trifluormethylbenzol werden in 15 ml Acetonitril gelöst und zu einer Lösung aus 0,83g Aminomethanphosphonsäure, 1,5g Natriumcarbonat und 15ml Wasser gegeben. Es wird dann 4,5h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Acetonitril am Rotationsverdampfer wird dreimal mit je 20ml Essigester extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wird mit 4N Salzsäure auf pH2 gestellt, und dreimal mit je 25ml Essigester extrahiert. Diese gesammelte Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, fϊltiert und eingeengt. Man erhält nach Trocknen 1,9g (82% d.Th.) N- [(5 -Fluor-2-nitro-4-trifluormethy l)phen- 1 -y 1 ] -am inomethanphosphonsäure.
B.) 3,2g [(5-Fluor-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]-aminomethanphosphonsäure werden in 80ml lN-Natronlauge mit 3,24g l-(3-Chlorphenyl)piperazinhydrochlorid versetzt und eine Stunde bei 100°C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wird unter Rühren und Eisbadkühlung tropfenweise mit 3N-Salzsäure pH3 gestellt. Das gefällte Produkt wird abgesaugt. Man erhält 5,34g (>100% d.Th.) N-[(5-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4- trifluormethyl)phen-l-yl]-aminomethanphosphonsäure.
In analoger Weise werden hergestellt: N-[(5-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(4-Fluo henyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(2-Pyridyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(4-Methylphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(3-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(4-Chlθφhenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure
N-[(5-(4-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure
In analoger Weise werden aus der entsprechenden Chlorverbindung hergestellt:
N-[(5-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure
C.) 2g [(5-Chlor-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]-aminomethanphosphonsäure werden mit 4,84g l-(2-Methoxyphenyl)piperazin 2,5h unter Argon auf 160°C Badtemperatur erhitzt. Man erhält N-[(5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure, der ohne weitere Reinigung in die Stufe D.) eingesetzt wird.
D.) 1,9g N-[(5-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäure werden in 15ml Orthoameisensäuretriethylester mit 133mg p- Toluolsulfonsäure 2,5h am Wasserabscheider gerührt. Es wird dann am Vakuum eingeengt, und der Rückstand in 50ml Wasser aufgenommen und mit lN-Natronlauge alkalisch gestellt. Es wird dreimal mit je 50ml Essigester extrahiert. Die gesammelte Essigesterphase wird 50ml verdünnter Salzsäure extrahiert und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 1,9g (92,7% d.Th.) N-[(5-(4-(3-Chlorphenyl)ρiperazin-l-yl)-2-nitro-4- trifluormethyl)phen-l-yl]-aminomethanphosphonsäurediethylester.
In analoger Weise werden hergestellt: N-[(5-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(-Fluorphenylpiperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(2-Pyridyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifiuormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Methylphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(3-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Chlθφhenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Trifluoιτnethylphenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
E.) 2,2g N-[(5-(4-(3-Chlθφhenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 100ml Ethanol mit 850mg Palladium auf Aktivkohle (10%) lh gerührt; nach Absaugen wird mit 850mg Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und unter Normaldruck sowie bei Raumtemperatur hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator und Einengen erhält man 1,9g N-[(5-(4-(3-Chlθφhenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4- trifluormethyl)phen-l-yl]-aminomethanphosphonsäurediethyleste.
In analoger Weise werden hergestellt:
N-[(5-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Fluoφhenylpiperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(2-Pyridyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester N-[(5-(4-(4-Methylphenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäured iethy lester
N-[(5-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäured iethy lester
N-[(5-(4-(3-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Chloφhenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
N-[(5-(4-(4-Trifluoπnethylphenyl)piperazin-l-yl)-2-amino-4-trifluormethyl)phen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester
F.) 1,9g N-[(5-(4-(3-Chloφhenyl)piperazin-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl)ρhen-l-yl]- aminomethanphosphonsäurediethylester werden in 70ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 842mg Triethylamin versetzt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 1,1g Oxalsäureethylesterchlorid in 30ml absolutem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur getropft. Nach beendeter Zugabe wird 4h bei Raumtemperatur weitergerührt. Es wird dann vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 40ml 1N-Salzsäure und 40ml Ethanol aufgenommen und 2h bei 120°C Badtemperatur gerührt. Nach Einengen wird in 50ml Wasser aufgenommen und zweimal mit je 50ml Essigester extrahiert. Die Essigesteφhase wird einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Dichlormethan:Ethanol=10:l chromatographiert. Man erhält 1,2g [(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-chlθφhenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethylester
In analoger Weise werden hergestellt:
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-
2,3-dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-fluorphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)- lyl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(2-pyridylphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)- 1 y 1] -methanphosphonsäured iethy lester [(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-methylphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethy lester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-chlorphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)- lyl]-methanphosphonsäurediethylester
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-
2,3-dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethylester
Beispiel 2
1,1g [(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-chloφhenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäurediethy lester werden in 10ml konzentrierter Salzsäure 2h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Nach Einengen im Vakuum wird in Wasser ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 900mg [(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-chloφhenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)-lyl]-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt >300°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-
2,3-dion)-lyl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-fluoφhenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)- lyl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(2-pyridylphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)- 1 y lj-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-methylphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)- 1 y 1] -methanphosphonsäure
[(6-Trifluoπnethyl-7-[(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäure [(6-Trifluormethyl-7-[(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)-lyl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-chloφhenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion)- lyl]-methanphosphonsäure
[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(4-trifluormethylphenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-
2,3-dion)-lyl]-methanphosphonsäure

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der Formel I
Figure imgf000018_0001
H
worin
R1 -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z und
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C^g-Alkyl, CF3, Nitro,
Halogen, NR9R10, Cyano, SOpR11, SO2NR12R--3, SO3H, SO3C1.6-Alkyl oder OR14 bedeuten, wobei
R2 Wasserstoff oder -(CH2)q-R3,
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Cι _6-Alkoxy oder NR15R16, n, m und q jeweils 0, 1, 2 oder 3
Z POXY, OPOXY, SO R17, CO2R18 Cyano oder Tetrazol,
R11 H, Cj^-Alkyl, Phenyl, p 0, 1 oder 2
R12, R13 und R18 Wasserstoff oder Cj^-Alkyl,
R-*4 H oder gegebenenfalls l-3fach mit Halogen substituiertes C^-Alkyl,
R17 Hydroxy, Cx.ö-Alkoxy oder NR19R20,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Ci.g-Alkoxy, C 1.4- Alkyl oder
NR21R22 bedeuten,
R9 und RIO gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5-7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres N-Atom enthält, das mit gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetarylresten substituiert ist,
R*5 und Rl6, R21 un(j R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1.4-Alkyl, Aryl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann,
R*9 und R2*-* gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci .4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, sowie deren Isomeren oder Salze, wobei mindestens einer der Substituenten R-\ R^, R7 oder R8 NR9Rlυ" bedeutet und wobei, falls R5 und R8 Wasserstoff, R6 CF3 und R7 4-Phenyl-piperazin-l-yl bedeutet, R1 nicht Methanphosphonsäure oder Methanphosponsäurediethylester sein kann.
2.)[(6-Trifluormethyl-7-[(4-(3-chlθφhenyl)piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3- dion)- 1 y 1] -methanphosphonsäure
3.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000019_0001
00
worin Rl bis R8 die obige Bedeutung haben, mit Oxalsäure oder reaktiven Oxalsäurederivaten cyclisiert oder
b) eine Verbindung der Formel m
Figure imgf000020_0001
worin R1 die obige Bedeutung hat und einer der Substituenten R5', R6> R7' oder R8' eine Fluchtgruppe darstellt, nucleophil substituiert und gewünschtenfalls anschließend die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder eine Tetrazolylgruppe einführt oder die Aryl- oder Hetarylgruppe an NR R--0 elektrophil substituiert oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
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