JPWO2003035641A1 - 新規カルバモイルピロリドン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式：（式中、Ａは−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ１は水素または低級アルキル；ｍは２〜５の整数または単結合）；Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基；ｎは１〜３の整数を表す。）で示される化合物は、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有するので、脳梗塞急性期治療薬、慢性神経変性疾患治療薬、または鎮痛薬等として有用である。
Description
技術分野
本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体の１種であるＮＭＤＡ受容体、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体に対して拮抗作用を示す新規なカルバモイルピロリドン誘導体に関する。
背景従来
Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸などのアミノ酸は、中枢神経系における神経伝達物質として神経細胞活性化のために重要である。しかし、これら興奮性アミノ酸の細胞外での過剰な蓄積は、神経細胞の過度な刺激を誘引し、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、てんかんなどの種々の脳神経学的疾患、ならびに、酸素欠乏時、虚血症、低血糖状態時、頭部または脊髄損傷時などに見られるような精神および運動機能の欠失を引き起こすと考えられている（ＭｃＧｅｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，２６３，５１７−５１９（１９７６），Ｓｉｍｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２６，８５０−８５２（１９８４），Ｗｉｅｌｏｃｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３０，６８１−６８３（１９８５），Ｆａｄｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４，７９８−８００（１９８９），Ｔｕｒｓｋｉら、Ｎａｔｕｒｅ，３４９，４１４−４１８（１９９１））。
上記興奮性アミノ酸の中枢神経細胞に対する活性は、神経細胞上に存在するグルタミン酸受容体を介して作用することが知られている。したがって、このような受容体への上記興奮性アミノ酸の結合に拮抗する物質は、上記疾患および症状の治療薬剤、例えば、抗てんかん薬、虚血性脳傷害予防薬、抗パーキンソン病薬として有用であると考えられている。特に、脳梗塞などの脳虚血によって、グルタミン酸が大量に放出されるので、グルタミン酸受容体への拮抗物質は脳梗塞急性期治療薬として、またアルツハイマー病などの慢性神経変性疾患の治療薬として有用であると考えられている。
上記グルタミン酸受容体は、イオンチャンネル型と代謝型に分類され、さらにイオンチャンネル型は、アゴニストに対する選択性に基づいて３種に分類される。これらは各々、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−イル）プロパン酸（ＡＭＰＡ）受容体およびカイネート受容体と呼ばれる。
このうちＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸、ＮＭＤＡ、イボテン酸などのアゴニストによって選択的に活性化される。このＮＭＤＡ受容体の強い刺激は，大量のカルシウムイオンの神経細胞への流入を引き起こし、これが神経変性細胞死の原因の一つと考えられている。
近年、ラットおよびマウスの脳からそれぞれＮＭＤＡ受容体の遺伝子がクローニングされ、ＮＭＤＡ受容体はＮＲ１およびＮＲ２の２つのサブユニットから構成されることが明らかとなった（Ｋａｔｓｕｗａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ，３５８，３６−４１（１９９２），Ｍｅｇｕｒｏら、Ｎａｔｕｒｅ，３５７，７０−７４（１９９２））。ＮＲ２サブユニットにはさらに４種（ＮＲ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ）のサブファミリーが存在する（Ｍｏｎｙｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５６，１２１７−１２２１（１９９２），Ｙａｍａｚａｋｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３００，３９−４５（１９９２））。ＮＲ２サブファミリーのそれぞれの役割もＮＲ２のサブファミリーのノックアウトマウスなどを用い、徐々にではあるが明らかになりつつある。ＮＲ１／ＮＲ２Ａコンプレックス受容体は記憶形成や学習獲得に関与し（Ｓａｋｉｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ，３７３，１５１−１５５（１９９５））、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体は脳虚血時における神経変性細胞死に関与するといわれている（Ｄｉ Ｘ，Ｂｕｌｌｏｃｋ Ｒら、Ｓｔｒｏｋｅ，２８，２２４４−２２５１（１９９７））。
さらに、ＮＭＤＡ受容体の内、特にＮＲ２Ｂ受容体については、鎮痛作用との関連性も報告されており、そのアンタゴニストは副作用の少ない鎮痛薬としても期待される（ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ．２２ Ｎｏ．１２ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００１）。
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、従来から１）ＮＲ１／ＮＲ２コンプレックス受容体のすべてのサブファミリーにおいて、グルタミン酸やＮＭＤＡなどのアゴニストと競合的に結合する薬物（以下、競合的ＮＭＤＡ拮抗薬という、例：Ｄ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸）や２）ＮＭＤＡ受容体におけるイオンチャンネル中のＰＣＰ（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）結合部位へグルタミン酸やＮＭＤＡなどのアゴニストとは関係なく非競合的に結合し、神経細胞内へのカルシウムイオン流入を抑制する薬物（以下、非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬という、例：ＭＫ−８０１）等が知られている。
なお、特開平１−１３１１５５号、特開平４−２１１０５９号および特開平７−６１９６８号には、抗痴呆薬、向精神薬ならびに抗アレルギー薬等として有用なカルバモイルピロリドン誘導体が記載されているが、ＮＭＤＡ受容体への拮抗作用については何ら記載されていない。
発明の開示
しかし、競合的ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬では、前記ＮＲ１／ＮＲ２Ａコンプレックス受容体にも拮抗するので、アルツハイマー病などで長期間薬物を服用する場合、学習能力、記憶形成などの低下が懸念される。また、非競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬の場合、ＰＣＰ受容体に結合することで、精神障害などの副作用が生じやすい（西川ら、神経精神薬理，１３，８６５−８７６（１９９１））く、また臨床でも十分な薬効が期待できない。よって好ましくはこのような副作用がなく、臨床上も有用なＮＭＤＡ受容体拮抗薬が求められていた。
そこで、本発明者らは鋭意検討した結果、ある種のカルバモイルピロリドン誘導体がＮＭＤＡ受容体拮抗作用、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体に対して選択的かつ強力な拮抗作用を示して、脳梗塞急性期治療薬、慢性神経変性疾患治療薬、または鎮痛薬等として有用であることを見出し、以下に示す発明を完成した。
１．式（Ｉ）：
（式中、
Ａは−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ１は水素または低級アルキル；ｍは２〜５の整数）または単結合；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基；
ｎは１〜３の整数を表す。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
２．Ａが−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−（式中、各記号は前記と同意義）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
３．Ａが単結合である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
４．Ｚ１が水素であり、Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
５．Ｚ１が水素であり、Ｚ２がメチル、ブチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基である上記４記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
６．Ａが−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル；ｍは２または３）；ｎが１；Ｚ１が水素；Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
７．Ａが単結合；ｎが１；Ｚ１が水素；Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
８．上記１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
９．ＮＭＤＡ受容体拮抗薬である、上記８記載の医薬組成物。
１０．ＮＭＤＡ受容体のサブユニットであるＮＲ１およびＮＲ２Ｂのコンプレックス受容体の拮抗薬である、上記９記載の医薬組成物。
１１．ＮＭＤＡおよび／または低酸素による神経細胞変性を抑制するための上記８記載の医薬組成物。
１２．脳梗塞急性期治療薬または慢性神経変性疾患治療薬である上記８記載の医薬組成物。
１３．鎮痛薬である、上記８記載の医薬組成物。
１４．上記１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とするＮＭＤＡ受容体に起因する疾患の予防または治療方法。
１５，ＮＭＤＡ受容体に起因する疾患の予防または治療薬を製造するための、上記１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物の使用。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物（Ｉ）の各基の定義について説明する。各用語は、単独または併用のいずれの場合にも、以下の意味を有する。
低級アルキルは、炭素数が１から６までの直鎖状または分岐状のアルキルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示される。好ましくは炭素数１から４のアルキルであり、特にメチルまたはエチルである。
低級アルコキシは、上記低級アルキルが結合したオキシを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が例示される。好ましくはメトキシである。
低級アルケニルは、直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルを包含し、ビニル、アリル、ｉ−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル等が例示される。好ましくは炭素数２から４のアルケニルである。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。
Ｚ１およびＺ２としては、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される同一又は異なる基が例示される。これらはベンゼン環上の置換可能ないずれの位置に存在していてもよい。これらの置換基として好ましくは、水素、メチル、ブチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシなどが挙げられる。
好ましくはＺ１が水素、Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基である。特に好ましくはＺ１が水素、Ｚ２がメチル、ｔ−ブチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基である。
ｍは２〜５の整数であるが、好ましくは２または３である。ｎは１〜３の整数であるが、好ましくは１である。
さらに好ましい化合物（Ｉ）は以下の場合である。
１）Ａが−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル；ｍは２または３）；ｎが１；Ｚ１が水素；Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である場合。特に好ましくは、Ｚ２がメチル、ｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３等の場合である。
２）Ａが単結合；ｎが１；Ｚ１が水素；Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である場合。特に好ましくは、Ｚ２がメチル、ｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３等の場合である。
化合物（Ｉ）の代表的な製法を以下に例示する。
（１）Ａ＝−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−の場合
（Ａ法）
（式中、Ｘは脱離基（例：ハロゲン等）；その他の記号は前記と同意義）
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、所望により塩基存在下で反応させて化合物（Ｉ−１）を得る。塩基としては、炭酸塩（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等）やＮａＯＨ、３級アミン（例：Ｅｔ３Ｎ）等を使用できる。またＫＩを併用してもよい。溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が使用できる。反応温度は通常、約１０〜２００℃、好ましくは室温〜約１４０℃であり、反応時間は数時間〜数十時間、好ましくは約１〜２０時間、より好ましくは約３〜１５時間である。化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は周知の反応により合成するか、または市販品を利用すればよい。
（Ｂ法）
（式中、Ｘは脱離基（例：フェニルオキシ等）；その他の記号は前記と同意義）
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを、所望により塩基存在下で反応させて化合物（Ｉ−１）を得る。塩基としては、炭酸塩（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等）やＮａＯＨ、３級アミン（例：Ｅｔ３Ｎ）等を使用できる。溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が使用できる。反応温度は通常、約１０〜２００℃、好ましくは室温〜約１４０℃であり、反応時間は数時間〜数十時間、好ましくは約１〜２０時間、より好ましくは約３〜１５時間である。化合物（ＩＶ）および（Ｖ）は周知の反応により合成するか、または市販品を利用すればよい。
（２）Ａ＝単結合の場合
（式中、Ｘは脱離基（例：フェニルオキシ等）；その他の記号は前記と同意義）
化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＩＩ）とを、所望により塩基存在下で反応させて化合物（Ｉ−２）を得る。塩基としては、炭酸塩（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等）やＮａＯＨ、３級アミン（例：Ｅｔ３Ｎ）等を使用できる。溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が使用できる。反応温度は通常、約１０〜２００℃、好ましくは室温〜約１４０℃であり、反応時間は数時間〜数十時間、好ましくは約１〜２０時間、より好ましくは約３〜１５時間である。化合物（ＩＶ）および（ＩＩＩ）は周知の反応により合成するか、または市販品を利用すればよい。
なお、上記いずれの反応前にも所望により、当業者に周知の方法に従い官能基に対して適当な保護反応を行ない、また反応後は脱保護反応を行なってもよい。
化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩としては、無機酸、有機酸、無機塩基等により形成される塩又は分子内塩が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示され、有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、シュウ酸等が例示される。無機塩基としては、Ｎａ、Ｋ等が例示される。また化合物（Ｉ）は、水やアルコール等の溶媒和物であってもよい。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
本化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示され、例えば−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、医薬として有用である。特に、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有するので、該受容体に起因する各種疾患に対して効果があり、例えば慢性神経変性疾患治療薬（例：パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病）、抗てんかん薬または鎮痛薬等として有用である。また低酸素による神経細胞変性等に対しても効果があるので脳梗塞急性期治療薬としても有用である。
化合物（Ｉ）は人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等が例示される。製剤化に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法などにより異なり特に限定されないが、通常、成人１日当たり、経口投与の場合、約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、非経口投与の場合、約２ｍｇ〜約１００ｍｇである。
化合物（Ｉ）を投与することにより、脳梗塞における神経細胞変性や慢性神経変性疾患が抑制される。この作用メカニズムとしては、（１）神経変性時に過剰に発生するＮＭＤＡやグルタミン酸が結合するＮＭＤＡ受容体、特に神経細胞変性に関与するＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体に拮抗薬として作用する、（２）神経細胞内のイオンチャンネルが開かず、カルシウムイオンが神経細胞内に流入しないことによって、神経細胞変性が抑制されると考えられる。また、本発明のより好ましい化合物はイオンチャンネル内のＰＣＰ受容体には結合しないことから精神障害などの副作用がないと考えられる。
（実施例）
略号 Ｍｅ：メチル，ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
実施例１
２−オキソピロリジン−１−カルボン酸｛２−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド（３）
２−オキソピロリジン−１−カルボン酸（２−クロロエチル）−アミド（１）１．１ｇ、４−ヒドロキシ−４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（２）１．５ｇを含むＤＭＦの溶液１５ｍＬをＫ２ＣＯ３１．５９ｇとヨウ化カリウム０．４８ｇの存在下、１０５〜１１０℃で１０時間攪拌する。得られた反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。得られた油状の残さをシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝２０／１〜１０／１）で精製し、（３）１．９２ｇを得た。本物質の塩酸塩をメタノール−イソプロパノールより再結晶した。
元素分析（％）：Ｃ１９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝５０．６２，Ｈ＝５．８１，Ｎ＝９．３２，Ｃｌ＝２３．５９
実験値：Ｃ＝５０．６２，Ｈ＝５．７６，Ｎ＝９．２９，Ｃｌ＝２３．４７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（ＦＲＥＥ）
１．４４−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０３０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２８−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．５３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７０５（２Ｈ，ｓ），３．４０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０３９，７．０６６（１Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２〜４の化合物を実施例１の方法に準じて合成した。構造式を以下に示す。
実施例２
化合物４
元素分析（％）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝６０．６７，Ｈ＝７．６４，Ｎ＝１０．６１，Ｃｌ＝８．９５
実験値：Ｃ＝６０．４４，Ｈ＝７．６６，Ｎ＝１０．５９，Ｃｌ＝８．７２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（ＦＲＥＥ）
１．４６−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０２６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．３２６（３Ｈ，ｓ），２．５３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．７１５（２Ｈ，ｓ），３．４１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例３
化合物５
元素分析（％）：Ｃ１９Ｈ２６Ｃｌ１Ｎ３Ｏ３
計算値：Ｃ＝５４．８１，Ｈ＝６．５４，Ｎ＝１０．０９，Ｃｌ＝１７．０３
実験値：Ｃ＝５４．７７，Ｈ＝６．２０，Ｎ＝１０．０６，Ｃｌ＝１６．５２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（ＦＲＥＥ）
１．４３−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０２８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２８−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．５３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７２３（２Ｈ，ｓ），３．４１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例４
化合物６
元素分析（％）：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝６３．０７，Ｈ＝８．２８，Ｎ＝９．５９，
実験値：Ｃ＝６２．７８，Ｈ＝８．２７，Ｎ＝９．５２，
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（ＦＲＥＥ）
１．３１０（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０２７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３５−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．５４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．７２４（２Ｈ，ｓ），３．４２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例として、上記（Ｉ）式のうちｎ＝０の化合物、すなわちピペリジン環とベンゼン環が直接結合した以下の化合物を合成した。
参考例１
化合物７
参考例２
化合物８
実施例１の方法に準じて以下の化合物を合成した。
実施例５
化合物９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．５０−１．８８（５Ｈ，ｍ），２．０２１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．２６−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．５３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８００（２Ｈ，ｓ）３．４１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）３．８４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００−７．２０（４Ｈ，ｍ），８．５５−８．７３（１Ｈ，ｍ）
元素分析（％）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝６０．６７，Ｈ＝７．６４，Ｎ＝１０．６１，Ｃｌ＝８．９５
実験値：Ｃ＝６０．５１，Ｈ＝７．７２，Ｎ＝１０．５１，Ｃｌ＝８．６５
実施例６
化合物１０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．４０−１．８４（５Ｈ，ｍ），２．０２３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．５３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７１５（２Ｈ，ｓ）３．４１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）３．８５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９３−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．５５−８．７３（１Ｈ，ｍ）
元素分析（％）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝６０．６７，Ｈ＝７．６４，Ｎ＝１０．６１，Ｃｌ＝８．９５
実験値：Ｃ＝６０．５８，Ｈ＝７．８０，Ｎ＝１０．４６，Ｃｌ＝８．５６
実施例７
化合物１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．４４−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．０２６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２６−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．５３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７２５（２Ｈ，ｓ）３．４１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）３．８５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９３−７．２２（４Ｈ，ｍ），８．５２−８．７５（１Ｈ，ｍ）
元素分析（％）：Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝５７．０７，Ｈ＝６．８１，Ｎ＝１０．５１，Ｃｌ＝８．８７，Ｆ＝４．７５
実験値：Ｃ＝５７．０９，Ｈ＝６．８４，Ｎ＝１０．３２，Ｃｌ＝８．４０，Ｆ＝４．３９
実施例８
化合物１２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．２０−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．０２９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２８−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．５３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．７５７（２Ｈ，ｓ）３．４１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５０−８．８０（１Ｈ，ｍ）
元素分析（％）：Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝５１．５６，Ｈ＝５．８４，Ｎ＝９．０２，Ｃｌ＝７．６１，Ｆ＝１２．２３
実験値：Ｃ＝５１．４７，Ｈ＝５．８７，Ｎ＝９．００，Ｃｌ＝７．３９，Ｆ＝１２．１０
実施例９
化合物１３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．４０−１．９０（５Ｈ，ｍ），２．０３１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２２−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．５３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７７４（２Ｈ，ｓ）３．４１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０４−７．２０（３Ｈ，ｍ）７．３２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５０−８．８０（１Ｈ，ｍ）
元素分析（％）：Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ・１／２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ＝５０．５８，Ｈ＝５．９４，Ｎ＝８．８５，Ｃｌ＝７．４７，Ｆ＝１２．００
実験値：Ｃ＝５０．８５，Ｈ＝５．８５，Ｎ＝９．０２，Ｃｌ＝７．４２，Ｆ＝１２．１３
実施例１０
化合物１４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．４４−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０２５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２６−２．７５（５Ｈ，ｍ），２．５３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．６９２（２Ｈ，ｓ）３．４１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７８９（２Ｈ，ｓ），３．８５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５０−８．８０（１Ｈ，ｍ）
元素分析（％）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝５８．３２，Ｈ＝７．３４，Ｎ＝１０．２０，Ｃｌ＝８．６１
実験値：Ｃ＝５８．１７，Ｈ＝７．３３，Ｎ＝１０．２５，Ｃｌ＝８．２４
実施例１１
１−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニイル］−ピロリジン−２−オン（１７）
２−オキソピロリジン−１−カルボン酸フェニールエステル（１５）０．４５ｇ、４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−オール（１６）０．４５ｇを混合し、窒素ガス中１００℃で４．５時間攪拌する。得られた反応液をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルエステル）で精製し、酢酸エチルエステル−ジイソプロピルエーテルより再結晶を行い（１７）０．７４ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０７０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３３４（３Ｈ，ｓ），２．４６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７４４（２Ｈ，ｓ），３．１０−４．２５（５Ｈ，ｍ），７．０７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３
計算値：Ｃ＝６８．３３，Ｈ＝７．６５，Ｎ＝８．８５，
実験値：Ｃ＝６８．３８，Ｈ＝７．７４，Ｎ＝８．７２，
実施例１２
化合物１８
実施例１１の方法に準じて、以下の化合物を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．４０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７８７（２Ｈ，ｓ），３．１０−４．３０（５Ｈ，ｍ），７．１５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
実施例１３
化合物２０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．４３−２．００（６Ｈ，ｍ），２．０７７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２０−２．７０（９Ｈ，ｍ），２．７８６（２Ｈ，ｓ），２．９７３（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝５３．５０，Ｈ＝６．３３，Ｎ＝８．５１，Ｃｌ＝７．１８，Ｆ＝１１．５４
実験値：Ｃ＝５３．１４，Ｈ＝６．３８，Ｎ＝８．４８，Ｃｌ＝７．０６，Ｆ＝１１．３１
試験例１
ＮＭＤＡ受容体サブユニットの発現および電気生理実験
マウスＮＭＤＡ受容体サブユニットの相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を鋳型としてメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に転写し、このｍＲＮＡをアフリカツメガエルの卵母細胞に注入した。注入３日後より、２電極膜電位固定装置を用いＮＭＤＡ惹起内向き電流を記録した。ｍＲＮＡの注入量は、卵母細胞１個あたりＮＲ１／ＮＲ２Ｂに相当で１２．５／１２．５ｎｇとし、サブユニットの共発現を行なった。この卵母細胞を被験化合物（化合物４、５、７、８）含有の溶液（化合物の濃度 １００μＭ）に入れ、２電極電位固定装置を用い、ＮＭＤＡ惹起内向き電流を記録した。細胞外液はＭｇ２＋ｆｒｅｅ ＮＤ ９６（ＮａＣｌ ９６ｍＭ、ＫＣｌ ２ｍＭ、ＣａＣｌ２ １．８ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ ５ｍＭ、ｐＨ＝７．５）とし、保持電位は−６０ｍＶとした。ＮＭＤＡ電流は、ＮＭＤＡ １００μＭ、ｇｌｙｃｉｎｅ １０μＭの適用により惹起させた。記録したＮＭＤＡ惹起内向き電流の値を以下の式に代入し、電気応答％を算出した。
電気応答％＝（被験化合物存在下のＮＭＤＡ惹起内向き電流の値／被験化合物非存在下のＮＭＤＡ惹起内向き電流の値）×１００
通常、被験化合物がＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を示すならば、神経細胞内へのＣａイオンの流入が低下し、電気応答％は低下する。表１には、各化合物におけるＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体の電気応答％、表２には、ＮＲ１／ＮＲ２Ａ〜Ｄ各コンプレックス受容体に対する電気応答％を示す。
表１において、ベンゼン環とピペリジン環が直接結合した化合物７および８に比べ、ベンゼン環とピペリジン環の間にメチレン基を導入した本発明の化合物４および５の方が電気応答％は低下した。また、表２において、ＮＲ１／ＮＲ２Ａ〜Ｄコンプレックス受容体の内、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体のみ電気応答％が低下した。以上の結果から、ベンゼン環とピペリジン環の間にメチレン基を導入した化合物４および５の場合、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体のみに拮抗作用を示すことが明らかとなった。
試験例２
受容体結合実験
前述したＭＫ−８０１は、ＰＣＰ受容体に結合し、精神障害を引き起こすといわれている。そこで、ＭＫ−８０１および実施例２〜４の化合物（化合物４〜６）との受容体の競合実験をおこなった。
動物は雄性、Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。大脳皮質を２０倍量の氷冷５ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．８）でホモジナイズし、４℃、４００００Ｘｇで１０分間遠心分離した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再度遠心分離した。この操作を２回繰り返し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁後、−８０℃で保存した。実験直前に、室温で融解後４℃、４００００Ｘｇで１０分間遠心分離し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁した。さらに緩衝液で２．５倍に希釈し、これを膜標品として実験に用いた。
結合実験は上記の膜標品４８０μｌに、１０μｌの［１］蒸留水（全結合量）、［２］試験物質の異なった濃度あるいは［３］大量の非標識リガンド（非特異的結合量）と、さらに１０μｌの標識リガンドを添加し、一定時間インキュベーションした。インキュベーション後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ ろ紙（Ｗｈａｔｍａｎ社製）を用いて結合体とフリー体を分離し、２．５ｍＬの氷冷緩衝液でろ紙を４回洗浄した。ろ紙をバイアル瓶中で液体シンチレーション（クリアゾルＩ、ナカライテスク社製）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結合阻害率を下式によって求め、結合を５０％抑制する用量（ＩＣ５０）を算出した。なお、最終２ｎＭの［３Ｈ］ＭＫ−８０１と共に２５℃で６０分間インキュベーションし、非特異的結合には１０μＭの（＋）ＭＫ−８０１を使用した。ＩＣ５０の値を以下の表に示す。
なお、対照剤として市販のＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体の拮抗薬であるハロペリドールを用いた。
以上の結果から、ＰＣＰ受容体において、化合物４〜６を適用した場合のＩＣ５０値はハロペリドールに比べ高く、ＭＫ−８０１と競合しないことが明らかとなった。よって、本発明化合物は精神障害等の副作用が生じないと考えられる。
試験例３
Ｈｙｐｏｘｉａ（無酸素状態、即ち脳梗塞の状態）による神経細胞変性に対する作用
培養９日目のラット大脳皮質初代培養神経細胞に２ｍＭ ＮａＣＮ，２ｍＭ ２−Ｄｅｏｘｙ ｇｌｕｃｏｓｅを２０分間適用し、Ｈｙｐｏｘｉａをかけた。Ｈｙｐｏｘｉａ終了直後、５、１０、１５及び２０分後に実施例２および３の化合物（化合物４および５）［化合物濃度 直後：０．０２〜２００μＭ、５〜２０分後：２０μＭ］を適用し、２４時間後の神経細胞変性抑制作用についてＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ］あるいはＬＤＨ［Ｌａｃｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ］活性を指標に検討した。なお、ＭＴＴは細胞生存率、ＬＤＨは細胞死率の指標である。その結果、Ｈｙｐｏｘｉａ終了直後の適用では、化合物４は２μＭ以上、化合物５は２０μＭ以上で有意な神経細胞変性抑制作用を示し、化合物４はＨｙｐｏｘｉａ終了５分後に適用しても有意に神経細胞変性を抑制した。以上の結果から、本願発明化合物は脳梗塞のような無酸素状態においても、神経細胞変性抑制作用を示すことが明らかとなった。
試験例４
ＮＭＤＡによる神経細胞変性に対する作用
培養９日目のラット大脳皮質初代培養神経細胞に５０μＭ ＮＭＤＡを１０分間適用した後、実施例２〜４の化合物（化合物４〜６）［化合物濃度０．０２〜２００μＭ］を適用し、２４時間後の神経細胞変性抑制作用についてＭＴＴ活性を指標に検討した。その結果、化合物４では２μＭ以上、化合物５では２０μＭ以上、化合物６では２０μＭ以上で有意な神経細胞変性抑制作用が認められた。
試験例５
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を用いた発現系実験
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞にＮＭＤＡ受容体を発現させると、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞からはグルタミン酸とアスパラギン酸が大量放出されているので、自動的に細胞変性を誘発できる。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞にＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）量比１：３で発現させ（ｃＤＮＡ全量；２μｇ／ｗｅｌｌ（６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ））、２４時間後の細胞変性に対する実施例２および３の化合物（化合物４および５）［化合物濃度 ２μＭあるいは０．０２〜２００μＭ］の細胞変性抑制作用についてＬＤＨ活性を指標に検討した。その結果、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体発現細胞において、化合物４および５は２０μＭ以上で有意な細胞変性抑制作用を示した。
試験例６
受容体結合実験
［実験方法］
動物は雄性、Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。
膜標品の調製法および実験方法は各受容体サブタイプによって異なるので以下に示した。
結合実験は４８０μｌの膜標品に、１０μｌの［１］蒸留水（全結合量、Ｔｏｔａｌ）、［２］試験物質の異なった濃度あるいは［３］大量の非標識リガンド（非特異的結合量、ＮＳ）と、さらに１０μｌの標識リガンドを添加し、一定時間インキュベーションした。インキュベーション後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ濾紙を用いて結合体とフリー体を分離し、２．５ｍｌの氷冷ｂｕｆｆｅｒで濾紙を４回洗浄した。濾紙をバイアル瓶中で液体シンチレーション（クリアゾルＩ）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結合阻害率を下式によって求め、結合を５０％抑制する用量（ＩＣ５０）を算出した。
（１）［３Ｈ］Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ
大脳皮質を２０倍量の氷冷５０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズし４℃、４０，０００Ｘｇで１０分間遠心した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再び遠心した。この操作を２回繰り返し得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、−８０℃で保存した。実験当日、室温融解後４℃、４０，０００Ｘｇで１０分間遠心し、得られた沈殿を同緩衝液で懸濁し、さらに１０倍に希釈した。ＮＲ１＋ＮＲ２Ｂ発現細胞（ＨＥＫ２９３Ｔ）は２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）緩衝液、１ｍＭ ＥＤＴＡ（：エチレンジアミン酒石酸−２−ナトリウム塩）緩衝液（ｐＨ７．０）でホモジナイズし４℃、１００，０００Ｘｇで３０分間遠心し、再懸濁後実験に用いた。最終５ｎＭ（細胞は１５ｎＭ）の［３Ｈ］Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌと共に４℃で２時間インキュベーションした。非特異的結合には１００μＭのＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ・ｔａｒｔｒａｔｅを使用し、濾紙は０．０５％のポリエチレンイミンで前処理した。インキュベーションには［３Ｈ］イフェンプロジル（Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）のシグマ受容体への結合をブロックするため３μＭのバノキセリン（ｖａｎｏｘｅｒｉｎｅ）を加えて行った。
製剤例１
実施例２の化合物４、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウム等を適量混合し、打錠することにより錠剤を得る。
製剤例２
実施例２の化合物４、乳糖、およびステアリン酸マグネシウム等を適量混合し、造粒して顆粒を得る。
製剤例３
製剤例２の顆粒をカプセルに充填することによりカプセル剤を得る。
産業上の利用可能性
本化合物は、脳梗塞急性期治療薬または慢性神経変性疾患治療薬等として有用である。
本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体の１種であるＮＭＤＡ受容体、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体に対して拮抗作用を示す新規なカルバモイルピロリドン誘導体に関する。
背景従来
Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸などのアミノ酸は、中枢神経系における神経伝達物質として神経細胞活性化のために重要である。しかし、これら興奮性アミノ酸の細胞外での過剰な蓄積は、神経細胞の過度な刺激を誘引し、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、てんかんなどの種々の脳神経学的疾患、ならびに、酸素欠乏時、虚血症、低血糖状態時、頭部または脊髄損傷時などに見られるような精神および運動機能の欠失を引き起こすと考えられている（ＭｃＧｅｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，２６３，５１７−５１９（１９７６），Ｓｉｍｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２６，８５０−８５２（１９８４），Ｗｉｅｌｏｃｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３０，６８１−６８３（１９８５），Ｆａｄｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４，７９８−８００（１９８９），Ｔｕｒｓｋｉら、Ｎａｔｕｒｅ，３４９，４１４−４１８（１９９１））。
上記興奮性アミノ酸の中枢神経細胞に対する活性は、神経細胞上に存在するグルタミン酸受容体を介して作用することが知られている。したがって、このような受容体への上記興奮性アミノ酸の結合に拮抗する物質は、上記疾患および症状の治療薬剤、例えば、抗てんかん薬、虚血性脳傷害予防薬、抗パーキンソン病薬として有用であると考えられている。特に、脳梗塞などの脳虚血によって、グルタミン酸が大量に放出されるので、グルタミン酸受容体への拮抗物質は脳梗塞急性期治療薬として、またアルツハイマー病などの慢性神経変性疾患の治療薬として有用であると考えられている。
上記グルタミン酸受容体は、イオンチャンネル型と代謝型に分類され、さらにイオンチャンネル型は、アゴニストに対する選択性に基づいて３種に分類される。これらは各々、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−イル）プロパン酸（ＡＭＰＡ）受容体およびカイネート受容体と呼ばれる。
このうちＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸、ＮＭＤＡ、イボテン酸などのアゴニストによって選択的に活性化される。このＮＭＤＡ受容体の強い刺激は，大量のカルシウムイオンの神経細胞への流入を引き起こし、これが神経変性細胞死の原因の一つと考えられている。
近年、ラットおよびマウスの脳からそれぞれＮＭＤＡ受容体の遺伝子がクローニングされ、ＮＭＤＡ受容体はＮＲ１およびＮＲ２の２つのサブユニットから構成されることが明らかとなった（Ｋａｔｓｕｗａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ，３５８，３６−４１（１９９２），Ｍｅｇｕｒｏら、Ｎａｔｕｒｅ，３５７，７０−７４（１９９２））。ＮＲ２サブユニットにはさらに４種（ＮＲ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ）のサブファミリーが存在する（Ｍｏｎｙｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５６，１２１７−１２２１（１９９２），Ｙａｍａｚａｋｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３００，３９−４５（１９９２））。ＮＲ２サブファミリーのそれぞれの役割もＮＲ２のサブファミリーのノックアウトマウスなどを用い、徐々にではあるが明らかになりつつある。ＮＲ１／ＮＲ２Ａコンプレックス受容体は記憶形成や学習獲得に関与し（Ｓａｋｉｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ，３７３，１５１−１５５（１９９５））、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体は脳虚血時における神経変性細胞死に関与するといわれている（Ｄｉ Ｘ，Ｂｕｌｌｏｃｋ Ｒら、Ｓｔｒｏｋｅ，２８，２２４４−２２５１（１９９７））。
さらに、ＮＭＤＡ受容体の内、特にＮＲ２Ｂ受容体については、鎮痛作用との関連性も報告されており、そのアンタゴニストは副作用の少ない鎮痛薬としても期待される（ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ．２２ Ｎｏ．１２ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００１）。
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、従来から１）ＮＲ１／ＮＲ２コンプレックス受容体のすべてのサブファミリーにおいて、グルタミン酸やＮＭＤＡなどのアゴニストと競合的に結合する薬物（以下、競合的ＮＭＤＡ拮抗薬という、例：Ｄ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸）や２）ＮＭＤＡ受容体におけるイオンチャンネル中のＰＣＰ（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）結合部位へグルタミン酸やＮＭＤＡなどのアゴニストとは関係なく非競合的に結合し、神経細胞内へのカルシウムイオン流入を抑制する薬物（以下、非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬という、例：ＭＫ−８０１）等が知られている。
なお、特開平１−１３１１５５号、特開平４−２１１０５９号および特開平７−６１９６８号には、抗痴呆薬、向精神薬ならびに抗アレルギー薬等として有用なカルバモイルピロリドン誘導体が記載されているが、ＮＭＤＡ受容体への拮抗作用については何ら記載されていない。
発明の開示
しかし、競合的ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬では、前記ＮＲ１／ＮＲ２Ａコンプレックス受容体にも拮抗するので、アルツハイマー病などで長期間薬物を服用する場合、学習能力、記憶形成などの低下が懸念される。また、非競合的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬の場合、ＰＣＰ受容体に結合することで、精神障害などの副作用が生じやすい（西川ら、神経精神薬理，１３，８６５−８７６（１９９１））く、また臨床でも十分な薬効が期待できない。よって好ましくはこのような副作用がなく、臨床上も有用なＮＭＤＡ受容体拮抗薬が求められていた。
そこで、本発明者らは鋭意検討した結果、ある種のカルバモイルピロリドン誘導体がＮＭＤＡ受容体拮抗作用、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体に対して選択的かつ強力な拮抗作用を示して、脳梗塞急性期治療薬、慢性神経変性疾患治療薬、または鎮痛薬等として有用であることを見出し、以下に示す発明を完成した。
１．式（Ｉ）：
Ａは−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ１は水素または低級アルキル；ｍは２〜５の整数）または単結合；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基；
ｎは１〜３の整数を表す。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
２．Ａが−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−（式中、各記号は前記と同意義）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
３．Ａが単結合である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
４．Ｚ１が水素であり、Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
５．Ｚ１が水素であり、Ｚ２がメチル、ブチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基である上記４記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
６．Ａが−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル；ｍは２または３）；ｎが１；Ｚ１が水素；Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
７．Ａが単結合；ｎが１；Ｚ１が水素；Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
８．上記１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
９．ＮＭＤＡ受容体拮抗薬である、上記８記載の医薬組成物。
１０．ＮＭＤＡ受容体のサブユニットであるＮＲ１およびＮＲ２Ｂのコンプレックス受容体の拮抗薬である、上記９記載の医薬組成物。
１１．ＮＭＤＡおよび／または低酸素による神経細胞変性を抑制するための上記８記載の医薬組成物。
１２．脳梗塞急性期治療薬または慢性神経変性疾患治療薬である上記８記載の医薬組成物。
１３．鎮痛薬である、上記８記載の医薬組成物。
１４．上記１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とするＮＭＤＡ受容体に起因する疾患の予防または治療方法。
１５，ＮＭＤＡ受容体に起因する疾患の予防または治療薬を製造するための、上記１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物の使用。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物（Ｉ）の各基の定義について説明する。各用語は、単独または併用のいずれの場合にも、以下の意味を有する。
低級アルキルは、炭素数が１から６までの直鎖状または分岐状のアルキルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示される。好ましくは炭素数１から４のアルキルであり、特にメチルまたはエチルである。
低級アルコキシは、上記低級アルキルが結合したオキシを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が例示される。好ましくはメトキシである。
低級アルケニルは、直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルを包含し、ビニル、アリル、ｉ−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル等が例示される。好ましくは炭素数２から４のアルケニルである。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。
Ｚ１およびＺ２としては、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される同一又は異なる基が例示される。これらはベンゼン環上の置換可能ないずれの位置に存在していてもよい。これらの置換基として好ましくは、水素、メチル、ブチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシなどが挙げられる。
好ましくはＺ１が水素、Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基である。特に好ましくはＺ１が水素、Ｚ２がメチル、ｔ−ブチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基である。
ｍは２〜５の整数であるが、好ましくは２または３である。ｎは１〜３の整数であるが、好ましくは１である。
さらに好ましい化合物（Ｉ）は以下の場合である。
１）Ａが−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル；ｍは２または３）；ｎが１；Ｚ１が水素；Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である場合。特に好ましくは、Ｚ２がメチル、ｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３等の場合である。
２）Ａが単結合；ｎが１；Ｚ１が水素；Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である場合。特に好ましくは、Ｚ２がメチル、ｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３等の場合である。
化合物（Ｉ）の代表的な製法を以下に例示する。
（１）Ａ＝−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−の場合
（Ａ法）
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、所望により塩基存在下で反応させて化合物（Ｉ−１）を得る。塩基としては、炭酸塩（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等）やＮａＯＨ、３級アミン（例：Ｅｔ３Ｎ）等を使用できる。またＫＩを併用してもよい。溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が使用できる。反応温度は通常、約１０〜２００℃、好ましくは室温〜約１４０℃であり、反応時間は数時間〜数十時間、好ましくは約１〜２０時間、より好ましくは約３〜１５時間である。化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は周知の反応により合成するか、または市販品を利用すればよい。
（Ｂ法）
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを、所望により塩基存在下で反応させて化合物（Ｉ−１）を得る。塩基としては、炭酸塩（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等）やＮａＯＨ、３級アミン（例：Ｅｔ３Ｎ）等を使用できる。溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が使用できる。反応温度は通常、約１０〜２００℃、好ましくは室温〜約１４０℃であり、反応時間は数時間〜数十時間、好ましくは約１〜２０時間、より好ましくは約３〜１５時間である。化合物（ＩＶ）および（Ｖ）は周知の反応により合成するか、または市販品を利用すればよい。
（２）Ａ＝単結合の場合
化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＩＩ）とを、所望により塩基存在下で反応させて化合物（Ｉ−２）を得る。塩基としては、炭酸塩（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等）やＮａＯＨ、３級アミン（例：Ｅｔ３Ｎ）等を使用できる。溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が使用できる。反応温度は通常、約１０〜２００℃、好ましくは室温〜約１４０℃であり、反応時間は数時間〜数十時間、好ましくは約１〜２０時間、より好ましくは約３〜１５時間である。化合物（ＩＶ）および（ＩＩＩ）は周知の反応により合成するか、または市販品を利用すればよい。
なお、上記いずれの反応前にも所望により、当業者に周知の方法に従い官能基に対して適当な保護反応を行ない、また反応後は脱保護反応を行なってもよい。
化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩としては、無機酸、有機酸、無機塩基等により形成される塩又は分子内塩が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示され、有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、シュウ酸等が例示される。無機塩基としては、Ｎａ、Ｋ等が例示される。また化合物（Ｉ）は、水やアルコール等の溶媒和物であってもよい。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
本化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示され、例えば−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、医薬として有用である。特に、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有するので、該受容体に起因する各種疾患に対して効果があり、例えば慢性神経変性疾患治療薬（例：パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病）、抗てんかん薬または鎮痛薬等として有用である。また低酸素による神経細胞変性等に対しても効果があるので脳梗塞急性期治療薬としても有用である。
化合物（Ｉ）は人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等が例示される。製剤化に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法などにより異なり特に限定されないが、通常、成人１日当たり、経口投与の場合、約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、非経口投与の場合、約２ｍｇ〜約１００ｍｇである。
化合物（Ｉ）を投与することにより、脳梗塞における神経細胞変性や慢性神経変性疾患が抑制される。この作用メカニズムとしては、（１）神経変性時に過剰に発生するＮＭＤＡやグルタミン酸が結合するＮＭＤＡ受容体、特に神経細胞変性に関与するＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体に拮抗薬として作用する、（２）神経細胞内のイオンチャンネルが開かず、カルシウムイオンが神経細胞内に流入しないことによって、神経細胞変性が抑制されると考えられる。また、本発明のより好ましい化合物はイオンチャンネル内のＰＣＰ受容体には結合しないことから精神障害などの副作用がないと考えられる。
（実施例）
略号 Ｍｅ：メチル，ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
実施例１
２−オキソピロリジン−１−カルボン酸（２−クロロエチル）−アミド（１）１．１ｇ、４−ヒドロキシ−４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（２）１．５ｇを含むＤＭＦの溶液１５ｍＬをＫ２ＣＯ３１．５９ｇとヨウ化カリウム０．４８ｇの存在下、１０５〜１１０℃で１０時間攪拌する。得られた反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。得られた油状の残さをシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール＝２０／１〜１０／１）で精製し、（３）１．９２ｇを得た。本物質の塩酸塩をメタノール−イソプロパノールより再結晶した。
元素分析（％）：Ｃ１９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝５０．６２，Ｈ＝５．８１，Ｎ＝９．３２，Ｃｌ＝２３．５９
実験値：Ｃ＝５０．６２，Ｈ＝５．７６，Ｎ＝９．２９，Ｃｌ＝２３．４７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（ＦＲＥＥ）
１．４４−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０３０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２８−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．５３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７０５（２Ｈ，ｓ），３．４０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０３９，７．０６６（１Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２〜４の化合物を実施例１の方法に準じて合成した。構造式を以下に示す。
実施例２
化合物４
計算値：Ｃ＝６０．６７，Ｈ＝７．６４，Ｎ＝１０．６１，Ｃｌ＝８．９５
実験値：Ｃ＝６０．４４，Ｈ＝７．６６，Ｎ＝１０．５９，Ｃｌ＝８．７２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（ＦＲＥＥ）
１．４６−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０２６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．３２６（３Ｈ，ｓ），２．５３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．７１５（２Ｈ，ｓ），３．４１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例３
化合物５
計算値：Ｃ＝５４．８１，Ｈ＝６．５４，Ｎ＝１０．０９，Ｃｌ＝１７．０３
実験値：Ｃ＝５４．７７，Ｈ＝６．２０，Ｎ＝１０．０６，Ｃｌ＝１６．５２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（ＦＲＥＥ）
１．４３−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０２８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２８−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．５３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７２３（２Ｈ，ｓ），３．４１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例４
化合物６
計算値：Ｃ＝６３．０７，Ｈ＝８．２８，Ｎ＝９．５９，
実験値：Ｃ＝６２．７８，Ｈ＝８．２７，Ｎ＝９．５２，
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨｚ）（ＦＲＥＥ）
１．３１０（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０２７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３５−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．５４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．７２４（２Ｈ，ｓ），３．４２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例として、上記（Ｉ）式のうちｎ＝０の化合物、すなわちピペリジン環とベンゼン環が直接結合した以下の化合物を合成した。
参考例１
化合物７
化合物８
化合物９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．５０−１．８８（５Ｈ，ｍ），２．０２１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．２６−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．５３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８００（２Ｈ，ｓ）３．４１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）３．８４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００−７．２０（４Ｈ，ｍ），８．５５−８．７３（１Ｈ，ｍ）
元素分析（％）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝６０．６７，Ｈ＝７．６４，Ｎ＝１０．６１，Ｃｌ＝８．９５
実験値：Ｃ＝６０．５１，Ｈ＝７．７２，Ｎ＝１０．５１，Ｃｌ＝８．６５
実施例６
化合物１０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．４０−１．８４（５Ｈ，ｍ），２．０２３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．５３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７１５（２Ｈ，ｓ）３．４１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）３．８５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９３−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．５５−８．７３（１Ｈ，ｍ）
元素分析（％）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝６０．６７，Ｈ＝７．６４，Ｎ＝１０．６１，Ｃｌ＝８．９５
実験値：Ｃ＝６０．５８，Ｈ＝７．８０，Ｎ＝１０．４６，Ｃｌ＝８．５６
実施例７
化合物１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．４４−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．０２６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２６−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．５３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７２５（２Ｈ，ｓ）３．４１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）３．８５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９３−７．２２（４Ｈ，ｍ），８．５２−８．７５（１Ｈ，ｍ）
元素分析（％）：Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝５７．０７，Ｈ＝６．８１，Ｎ＝１０．５１，Ｃｌ＝８．８７，Ｆ＝４．７５
実験値：Ｃ＝５７．０９，Ｈ＝６．８４，Ｎ＝１０．３２，Ｃｌ＝８．４０，Ｆ＝４．３９
実施例８
化合物１２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．２０−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．０２９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２８−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．５３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．７５７（２Ｈ，ｓ）３．４１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５０−８．８０（１Ｈ，ｍ）
元素分析（％）：Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝５１．５６，Ｈ＝５．８４，Ｎ＝９．０２，Ｃｌ＝７．６１，Ｆ＝１２．２３
実験値：Ｃ＝５１．４７，Ｈ＝５．８７，Ｎ＝９．００，Ｃｌ＝７．３９，Ｆ＝１２．１０
実施例９
化合物１３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．４０−１．９０（５Ｈ，ｍ），２．０３１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２２−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．５３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７７４（２Ｈ，ｓ）３．４１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０４−７．２０（３Ｈ，ｍ）７．３２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５０−８．８０（１Ｈ，ｍ）
元素分析（％）：Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ・１／２Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ＝５０．５８，Ｈ＝５．９４，Ｎ＝８．８５，Ｃｌ＝７．４７，Ｆ＝１２．００
実験値：Ｃ＝５０．８５，Ｈ＝５．８５，Ｎ＝９．０２，Ｃｌ＝７．４２，Ｆ＝１２．１３
実施例１０
化合物１４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．４４−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０２５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２６−２．７５（５Ｈ，ｍ），２．５３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．６９２（２Ｈ，ｓ）３．４１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７８９（２Ｈ，ｓ），３．８５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５０−８．８０（１Ｈ，ｍ）
元素分析（％）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝５８．３２，Ｈ＝７．３４，Ｎ＝１０．２０，Ｃｌ＝８．６１
実験値：Ｃ＝５８．１７，Ｈ＝７．３３，Ｎ＝１０．２５，Ｃｌ＝８．２４
実施例１１
２−オキソピロリジン−１−カルボン酸フェニールエステル（１５）０．４５ｇ、４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−オール（１６）０．４５ｇを混合し、窒素ガス中１００℃で４．５時間攪拌する。得られた反応液をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルエステル）で精製し、酢酸エチルエステル−ジイソプロピルエーテルより再結晶を行い（１７）０．７４ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（３００ＭＨＺ）（Ｆｒｅｅ）
１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０７０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３３４（３Ｈ，ｓ），２．４６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７４４（２Ｈ，ｓ），３．１０−４．２５（５Ｈ，ｍ），７．０７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３
計算値：Ｃ＝６８．３３，Ｈ＝７．６５，Ｎ＝８．８５，
実験値：Ｃ＝６８．３８，Ｈ＝７．７４，Ｎ＝８．７２，
実施例１２
化合物１８
実施例１１の方法に準じて、以下の化合物を合成した。
１．４０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７８７（２Ｈ，ｓ），３．１０−４．３０（５Ｈ，ｍ），７．１５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
実施例１３
化合物２０
１．４３−２．００（６Ｈ，ｍ），２．０７７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２０−２．７０（９Ｈ，ｍ），２．７８６（２Ｈ，ｓ），２．９７３（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
元素分析（％）：Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ
計算値：Ｃ＝５３．５０，Ｈ＝６．３３，Ｎ＝８．５１，Ｃｌ＝７．１８，Ｆ＝１１．５４
実験値：Ｃ＝５３．１４，Ｈ＝６．３８，Ｎ＝８．４８，Ｃｌ＝７．０６，Ｆ＝１１．３１
試験例１
ＮＭＤＡ受容体サブユニットの発現および電気生理実験
マウスＮＭＤＡ受容体サブユニットの相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を鋳型としてメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に転写し、このｍＲＮＡをアフリカツメガエルの卵母細胞に注入した。注入３日後より、２電極膜電位固定装置を用いＮＭＤＡ惹起内向き電流を記録した。ｍＲＮＡの注入量は、卵母細胞１個あたりＮＲ１／ＮＲ２Ｂに相当で１２．５／１２．５ｎｇとし、サブユニットの共発現を行なった。この卵母細胞を被験化合物（化合物４、５、７、８）含有の溶液（化合物の濃度 １００μＭ）に入れ、２電極電位固定装置を用い、ＮＭＤＡ惹起内向き電流を記録した。細胞外液はＭｇ２＋ｆｒｅｅ ＮＤ ９６（ＮａＣｌ ９６ｍＭ、ＫＣｌ ２ｍＭ、ＣａＣｌ２ １．８ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ ５ｍＭ、ｐＨ＝７．５）とし、保持電位は−６０ｍＶとした。ＮＭＤＡ電流は、ＮＭＤＡ １００μＭ、ｇｌｙｃｉｎｅ １０μＭの適用により惹起させた。記録したＮＭＤＡ惹起内向き電流の値を以下の式に代入し、電気応答％を算出した。
電気応答％＝（被験化合物存在下のＮＭＤＡ惹起内向き電流の値／被験化合物非存在下のＮＭＤＡ惹起内向き電流の値）×１００
通常、被験化合物がＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を示すならば、神経細胞内へのＣａイオンの流入が低下し、電気応答％は低下する。表１には、各化合物におけるＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体の電気応答％、表２には、ＮＲ１／ＮＲ２Ａ〜Ｄ各コンプレックス受容体に対する電気応答％を示す。
試験例２
受容体結合実験
前述したＭＫ−８０１は、ＰＣＰ受容体に結合し、精神障害を引き起こすといわれている。そこで、ＭＫ−８０１および実施例２〜４の化合物（化合物４〜６）との受容体の競合実験をおこなった。
動物は雄性、Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。大脳皮質を２０倍量の氷冷５ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．８）でホモジナイズし、４℃、４００００Ｘｇで１０分間遠心分離した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再度遠心分離した。この操作を２回繰り返し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁後、−８０℃で保存した。実験直前に、室温で融解後４℃、４００００Ｘｇで１０分間遠心分離し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁した。さらに緩衝液で２．５倍に希釈し、これを膜標品として実験に用いた。
結合実験は上記の膜標品４８０μｌに、１０μｌの［１］蒸留水（全結合量）、［２］試験物質の異なった濃度あるいは［３］大量の非標識リガンド（非特異的結合量）と、さらに１０μｌの標識リガンドを添加し、一定時間インキュベーションした。インキュベーション後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ ろ紙（Ｗｈａｔｍａｎ社製）を用いて結合体とフリー体を分離し、２．５ｍＬの氷冷緩衝液でろ紙を４回洗浄した。ろ紙をバイアル瓶中で液体シンチレーション（クリアゾルＩ、ナカライテスク社製）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結合阻害率を下式によって求め、結合を５０％抑制する用量（ＩＣ５０）を算出した。なお、最終２ｎＭの［３Ｈ］ＭＫ−８０１と共に２５℃で６０分間インキュベーションし、非特異的結合には１０μＭの（＋）ＭＫ−８０１を使用した。ＩＣ５０の値を以下の表に示す。
なお、対照剤として市販のＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体の拮抗薬であるハロペリドールを用いた。
試験例３
Ｈｙｐｏｘｉａ（無酸素状態、即ち脳梗塞の状態）による神経細胞変性に対する作用
培養９日目のラット大脳皮質初代培養神経細胞に２ｍＭ ＮａＣＮ，２ｍＭ ２−Ｄｅｏｘｙ ｇｌｕｃｏｓｅを２０分間適用し、Ｈｙｐｏｘｉａをかけた。Ｈｙｐｏｘｉａ終了直後、５、１０、１５及び２０分後に実施例２および３の化合物（化合物４および５）［化合物濃度 直後：０．０２〜２００μＭ、５〜２０分後：２０μＭ］を適用し、２４時間後の神経細胞変性抑制作用についてＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ］あるいはＬＤＨ［Ｌａｃｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ］活性を指標に検討した。なお、ＭＴＴは細胞生存率、ＬＤＨは細胞死率の指標である。その結果、Ｈｙｐｏｘｉａ終了直後の適用では、化合物４は２μＭ以上、化合物５は２０μＭ以上で有意な神経細胞変性抑制作用を示し、化合物４はＨｙｐｏｘｉａ終了５分後に適用しても有意に神経細胞変性を抑制した。以上の結果から、本願発明化合物は脳梗塞のような無酸素状態においても、神経細胞変性抑制作用を示すことが明らかとなった。
試験例４
ＮＭＤＡによる神経細胞変性に対する作用
培養９日目のラット大脳皮質初代培養神経細胞に５０μＭ ＮＭＤＡを１０分間適用した後、実施例２〜４の化合物（化合物４〜６）［化合物濃度０．０２〜２００μＭ］を適用し、２４時間後の神経細胞変性抑制作用についてＭＴＴ活性を指標に検討した。その結果、化合物４では２μＭ以上、化合物５では２０μＭ以上、化合物６では２０μＭ以上で有意な神経細胞変性抑制作用が認められた。
試験例５
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を用いた発現系実験
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞にＮＭＤＡ受容体を発現させると、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞からはグルタミン酸とアスパラギン酸が大量放出されているので、自動的に細胞変性を誘発できる。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞にＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）量比１：３で発現させ（ｃＤＮＡ全量；２μｇ／ｗｅｌｌ（６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ））、２４時間後の細胞変性に対する実施例２および３の化合物（化合物４および５）［化合物濃度 ２μＭあるいは０．０２〜２００μＭ］の細胞変性抑制作用についてＬＤＨ活性を指標に検討した。その結果、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂコンプレックス受容体発現細胞において、化合物４および５は２０μＭ以上で有意な細胞変性抑制作用を示した。
試験例６
受容体結合実験
［実験方法］
動物は雄性、Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。
膜標品の調製法および実験方法は各受容体サブタイプによって異なるので以下に示した。
結合実験は４８０μｌの膜標品に、１０μｌの［１］蒸留水（全結合量、Ｔｏｔａｌ）、［２］試験物質の異なった濃度あるいは［３］大量の非標識リガンド（非特異的結合量、ＮＳ）と、さらに１０μｌの標識リガンドを添加し、一定時間インキュベーションした。インキュベーション後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ濾紙を用いて結合体とフリー体を分離し、２．５ｍｌの氷冷ｂｕｆｆｅｒで濾紙を４回洗浄した。濾紙をバイアル瓶中で液体シンチレーション（クリアゾルＩ）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結合阻害率を下式によって求め、結合を５０％抑制する用量（ＩＣ５０）を算出した。
大脳皮質を２０倍量の氷冷５０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズし４℃、４０，０００Ｘｇで１０分間遠心した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再び遠心した。この操作を２回繰り返し得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、−８０℃で保存した。実験当日、室温融解後４℃、４０，０００Ｘｇで１０分間遠心し、得られた沈殿を同緩衝液で懸濁し、さらに１０倍に希釈した。ＮＲ１＋ＮＲ２Ｂ発現細胞（ＨＥＫ２９３Ｔ）は２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）緩衝液、１ｍＭ ＥＤＴＡ（：エチレンジアミン酒石酸−２−ナトリウム塩）緩衝液（ｐＨ７．０）でホモジナイズし４℃、１００，０００Ｘｇで３０分間遠心し、再懸濁後実験に用いた。最終５ｎＭ（細胞は１５ｎＭ）の［３Ｈ］Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌと共に４℃で２時間インキュベーションした。非特異的結合には１００μＭのＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ・ｔａｒｔｒａｔｅを使用し、濾紙は０．０５％のポリエチレンイミンで前処理した。インキュベーションには［３Ｈ］イフェンプロジル（Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）のシグマ受容体への結合をブロックするため３μＭのバノキセリン（ｖａｎｏｘｅｒｉｎｅ）を加えて行った。
実施例２の化合物４、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウム等を適量混合し、打錠することにより錠剤を得る。
製剤例２
実施例２の化合物４、乳糖、およびステアリン酸マグネシウム等を適量混合し、造粒して顆粒を得る。
製剤例３
製剤例２の顆粒をカプセルに充填することによりカプセル剤を得る。
産業上の利用可能性
本化合物は、脳梗塞急性期治療薬または慢性神経変性疾患治療薬等として有用である。
Claims (15)
- 式（Ｉ）：
（式中、
Ａは−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−（Ｒ１は水素または低級アルキル；ｍは２〜５の整数）または単結合；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基；
ｎは１〜３の整数を表す。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。 - Ａが−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−（式中、各記号は前記と同意義）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
- Ａが単結合である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
- Ｚ１が水素であり、Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
- Ｚ１が水素であり、Ｚ２がメチル、ブチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびヒドロキシからなる群から選択される置換基である請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
- Ａが−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｍ−（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル；ｍは２または３）；ｎが１；Ｚ１が水素；Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
- Ａが単結合；ｎが１；Ｚ１が水素；Ｚ２が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロからなる群から選択される置換基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物。
- 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
- ＮＭＤＡ受容体拮抗薬である、請求項８記載の医薬組成物。
- ＮＭＤＡ受容体のサブユニットであるＮＲ１およびＮＲ２Ｂのコンプレックス受容体の拮抗薬である、請求項９記載の医薬組成物。
- ＮＭＤＡおよび／または低酸素による神経細胞変性を抑制するための請求項８記載の医薬組成物。
- 脳梗塞急性期治療薬または慢性神経変性疾患治療薬である請求項８記載の医薬組成物。
- 鎮痛薬である、請求項８記載の医薬組成物。
- 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とするＮＭＤＡ受容体に起因する疾患の予防または治療方法。
- ＮＭＤＡ受容体に起因する疾患の予防または治療薬を製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラックまたはそれらの溶媒和物の使用。
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