KR20070085959A

KR20070085959A - 부분 도파민-ｄ2 수용체 작용성과 세로토닌 재흡수억제성이 조합된 페닐피페라진 유도체

Info

Publication number: KR20070085959A
Application number: KR1020077013015A
Authority: KR
Inventors: 룰로프 더블류. 페인스트라; 악쎌 스토잇; 얀-빌렘 터르프스트라; 마리아 엘. 프라스-라베스; 앤드류 씨. 맥레리; 플리트 버르나르트 제이. 판; 마이케 비. 헤쎌링크; 코르넬리스 지. 크뤼세; 스하렌부르흐 후스타프 제이. 엠. 판
Original assignee: 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Priority date: 2004-12-08
Filing date: 2005-12-06
Publication date: 2007-08-27
Also published as: AU2005313391A1; JP2008537725A; CA2587202A1; KR20070085975A; WO2006061379A1; KR20070085988A; ES2311245T3; WO2006061378A1; ATE401883T1; CA2587357A1; RU2007125658A; NO20072977L; IL183064A0; BRPI0518613A2; SI1824479T1; PT1827427E; AU2005313390A1; DK1824479T3; PL1827427T3; EP1827427B1

Abstract

본 발명은 이중 방식의 작용, 즉 도파민-D₂ 수용체에 대한 세로토닌 재흡수 억제 및 부분 작용을 갖는 신규한 페닐피페라진 유도체 그룹에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유리한 효과를 제공하는 의약을 제조하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물이다.

화학식 1

위의 화학식 1에서,

기호는 명세서에 기재된 의미를 갖는다.

도파민, 세로토닌, 재흡수, 부분 작용, 페닐피페라진 유도체, 토우토머, 입체이성체, N-옥사이드, 염, 수화물 및 용매화물

Description

부분 도파민-Ｄ2 수용체 작용성과 세로토닌 재흡수 억제성이 조합된 페닐피페라진 유도체{Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition}

본 발명은 이중 방식의 작용, 즉 도파민-D₂ 수용체에 대한 세로토닌 재흡수 억제성 및 부분 작용성을 갖는 신규한 페닐피페라진 유도체 그룹에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유리한 효과를 제공하는 의약을 제조하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 유리한 효과는 본원에 기재되어 있거나 명세서 및 당해 기술분야의 통상의 기술수준으로부터 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백하다. 또한, 본 발명은 소정 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본원에 기재되어 있거나 명세서 및 당해 기술분야의 통상의 기술수준으로부터 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 질환 또는 증상을 치료하기 위한 신규한 용도에 관한 것이다. 본 발명의 양태에 있어서, 본원에 기재된 특정 화합물은 도파민-D₂ 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위가 관련되거나 이들 표적의 처치에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료에 유용한 의약을 제조하는 데 사용된다.

도파민-D₂ 길항제 및 세로토닌 재흡수 억제제로서 이중 작용을 갖는 화합물은 국제 공개공보 제WO 00/023441호, 제WO 00/069424호 및 제WO 01/014330호에 공지되어 있다. 이들 활성의 조합은 정신 분열병 및 기타 정신 질환의 치료에 유용하고, 이는 모든 질환 징후(예: 포지티브 징후 및 네가티브 징후)를 보다 완전하게 치료할 수 있다.

본 발명의 목적은 부분 도파민-D₂ 길항제 및 세로토닌 재흡수 억제제로서 이중 작용을 갖는 추가의 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명은 화학식 1의 신규한 화합물 그룹, 이의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드, 및 화학식 1의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물 및 이들의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드에 관한 것이다.

위의 화학식 1에서,

X는 S 또는 O이고,

R₁은 H, (C₁-C₆)알킬, CF₃, CH₂CF₃, OH 또는 O-(C₁-C₆)알킬이며,

R₂는 H, (C₁-C₆)알킬, 할로겐 또는 시아노이고,

R₃은 H 또는 (C₁-C₆)알킬이며,

R₄는 H, 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고,

T는 원자수 2 내지 7의 포화되거나 불포화된 탄소쇄(여기서, 하나의 탄소원자는, 치환되지 않거나 (C₁-C₃)-알킬, CF₃ 또는 CH₂CF₃ 그룹으로 치환된 질소원자로 대체될 수 있거나 산소원자 또는 황 원자로 대체될 수 있고, 쇄는 치환되지 않거나, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, OCF₃, SCF₃, OCHF₂ 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이며,

점선은 단일 결합 또는 이중 결합이고,

R₅는 (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, OCF₃, SCF₃, OCHF₂ 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

n은 0 내지 4이고,

단 X가 O이고 R₁, R₃ 및 R₄가 수소이며 R₂가 수소 또는 할로겐이며 T에 부착된 그룹이 인돌릴 그룹인 경우, 인돌릴 그룹은 트리플루오로메틸, OCF₃, SCF₃, OCHF₂ 또는 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.

치환체의 기재에 있어서 약어 "알킬(C₁ _-3)"은 "메틸, 에틸, n-프로필 또는 이 소프로필"을 의미한다.

위에 언급된 화합물의 프로드럭(prodrug)은 본 발명의 범위에 속한다. 프로드럭은 자체로는 불활성이지만 하나 이상의 활성 대사물로 변형되는 치료제이다. 프로드럭은 모 약물 분자의 용도에 대한 일부 장벽을 극복하기 위해 사용된 약물 분자의 생물가역적 유도체이다. 이들 장벽에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 용해성, 투과성, 안정성, 예비전신성 대사 및 표적화 한계[참조: Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004]가 포함된다. 프로드럭, 즉 공지된 경로로 인체에 투여하는 경우, 화학식 1의 화합물로 대사되는 화합물은 본 발명에 속한다. 특히, 이는 1급 또는 2급 아미노 또는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유기 산과 반응하여, 투여 후에 용이하게 제거되는 추가의 그룹이 존재하는 화학식 1의 화합물을 생성하며, 여기서 추가의 그룹에는, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 아미딘, 엔아민, 만니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시-메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 엔아미논이 포함된다.

위에 언급된 화합물의 N-옥사이드는 본 발명의 범위에 포함된다. 3급 아민은 N-옥사이드 대사물을 생성시키거나 생성시키지 않을 수 있다. N-옥사이드화가 발생하는 정도는 미량으로부터 정량적 전환까지 달라진다. N-옥사이드는 이들의 상응하는 3급 아민보다 더욱 활성적이거나 덜 활성적일 수 있다. N-옥사이드는 화학적 수단에 의해 이들의 상응하는 3급 아민으로 용이하게 환원되지만, 인체에서 이는 다양한 정도로 일어난다. 일부 N-옥사이드는 상응하는 3급 아민으로 거의 정량적으로 환원 전환되지만, 다른 경우에 당해 전환은 단지 약간의 반응이거나 완전히 부재한다[참조: M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325-355, 1969].

본 발명에 따르는 화합물은 도파민 D₂ 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위 둘 다에 대해 높은 친화성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 도파민 D₂ 수용체에서 상이한 정도의 작용과 함께 활성을 나타낸다. 화합물 모두는 이들이 마우스에서 5-HTP 유도된 거동을 강화시키기 때문에 세로토닌 재흡수의 억제제로서 활성을 나타낸다[참조: B.L. Jacobs., "An animal behaviour model for studying central serotonergic synapses", Life Sci., 1976, 19(6), 777-785].

완전 도파민-D₂ 수용체 작용제 또는 길항제의 사용과는 대조적으로, 부분 도파민-D₂ 수용체 작용제의 사용은 환자의 내인성 상태의 순간 순간에 기초하여 자가 조절하는 동적 약물 치료를 제공한다. 따라서, 도파민 시스템의 목적하는 유연한 조절, 및 브로모크립틴 등의 완전 도파민-D₂ 수용체 작용제(환각, 오심, 구토, 운동이상증, 기립 저혈압, 수면) 또는 할로페리돌 등의 완전 도파민-D₂ 수용체 길항제(감정 둔감, 불쾌감, 지연운동이상증)를 사용하여 치료함으로써 유발된 다수의 부 작용의 방지를 제공한다. 이들 다수의 부작용으로 인해, 완전 작용제 및 길항제는 우울 및 불안 질환의 치료에 있어서 매우 한정된 용도만이 밝혀졌다. 부분 도파민-D₂ 수용체 작용제는 유연한 조절 및 양호한 부수 효과 프로파일을 나타낼 뿐만 아니라, 관련 동물 모델에서 현저한 항불안 프로파일을 갖는다[참조: Drugs of the Future 2001, 26(2): 128-132].

본 발명에 따르는 부분 도파민-D₂ 수용체 길항제는, 농도 반응 범위로 시험하는 경우, 작용성 cAMP 세포 기본 분석(아래에 기재됨)에서 활성화를 달성하는 화합물이다. 부분 도파민-D₂ 수용체 작용제는, 도파민의 내인성 시냅스 성향이 낮은 경우 또는 완전 도파민-D₂ 수용체 길항제의 존재하에 작용제로서 작용할 것이고, 도파민의 내인성 시냅스 성향이 높은 경우 또는 완전 도파민-D₂ 수용체 작용제의 존재하에 길항제로서 작용할 것이다. 완전 작용제와 마찬가지로, 부분 도파민-D₂ 수용체 작용제는 일반적으로 감작화 시스템에서 활성적이다. 이들은 흑색질 치밀부에서 편측 6-하이드록시-도파민(6-OHDA) 병변을 갖는 랫트에서 반대쪽 전환을 유도한다. MPTP 처리된 통상의 명주원숭이에서 이들은 운동 증상의 강력한 장기간의 역전을 발생시킨다[참조: Drugs of the Future 2001, 26(2): 128-132]. 그러나, 완전 작용제와는 대조적으로, 부분 도파민-D₂ 작용제는 비감작화 시스템에서 실질적으로 덜 활성적이며, 이들은 랫트에서 레세르핀 유도된 고이동을 거의 역전시키지 않는다.

과활성 도파민 시스템을 수반하는 CNS 질환의 치료를 위해, 고유 작용 활성이 낮은 부분 도파민-D₂ 수용체 작용 활성을 세로토닌 재흡수 억제 활성과 조합한 약제가 권장되고 있다. 도파민 결핍을 수반하는 질환의 경우, 고유 작용 활성이 높은 부분 도파민-D₂ 수용체 작용제 활성을 본 발명에 따라 세로토닌 재흡수 활성과 조합한 약제는 상당한 잇점을 갖는다.

이극성 우울증 및 중독 등과 같이 도파민 신경전달의 동적 변동을 특징으로 하는 질환은 약제에서 부분 도파민 D₂ 수용체 작용제에 의한 도파민 시스템의 유연한 조절로부터 특히 도움을 받을 것이다. 이러한 "도파민원성 신경전달 안정화" 활성을 세로토닌 재흡수 억제 활성과 조합하는 것은 항우울 및 항불안 작용을 향상시킬 것이다. 당해 화합물은 도파민원성 및 세로토닌원성 시스템에서의 장애에 의해 유발된 중추신경계의 감정 또는 질환, 예를 들면, 공격, 불안증, 자폐증, 어지럼증, 우울증, 인지 또는 기억 장애, 파킨슨병, 특히 정신분열병 및 기타 정신 질환의 치료에 사용될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 공지된 표준 공정을 사용하여, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들면, 염산 등의 무기산 또는 유기산과 혼합함으로써 수득할 수 있다.

약제

본 발명의 화합물은 액체 또는 고체 담체 물질 등의 보조 물질을 사용하여 통상의 방법으로 투여에 적합한 형태로 제조할 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 장내, 경구, 비경구(근육내 또는 정맥내), 직장내 또는 국지(국소) 투여할 수 있다. 이들은 액제, 산제, 정제, 캡슐제(마이크로캡슐 포함), 연고(크림 또는 겔) 또는 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 제형에 적합한 부형제는 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 향미제, 착색제 및/또는 완충 물질이다. 언급될 수 있는 빈번히 사용되는 보조 물질은 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토즈, 만니톨 및 기타 당류, 활석, 락토프로테인, 젤라틴, 전분, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 예를 들면, 생선 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참기름, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들면, 멸균수 및 1가 알콜 또는 다가 알콜(예: 글리세롤)이다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 당해 화합물, 특히 본원에 기재된 특정한 화합물의 존재로 인해 본 발명의 중요하고 신규한 양태인 약제학적 조성물로서 투여된다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 종류에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 정제, 츄잉 정제, 캡슐제, 용액제, 비경구 용액제, 좌제, 현탁제, 및 본원에 기재되거나 본원의 명세서 및 당해 기술분야의 통상의 지식으로부터 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 기타 종류가 포함된다. 본 발명의 양태에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분들이 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 제공된다. 이러한 용기에는 다양한 표기물, 예를 들면, 사용 지침, 또는 약제 생성물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국이 규정한 형태의 고시(당해 고시는 인체 또는 동물 투여를 위해 제 조, 사용 또는 판매 당국의 승인을 나타낸다)가 결합될 수 있다.

약리학적 방법

도파민-D₂ 수용체에 대한 시험관내 친화성

도파민-D₂ 수용체에 대한 화합물의 친화성은 문헌[참조: I. Creese, R. Schneider and S.H. Snyder: "[³H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain", Eur. J. Pharmacol., 46, 377-381, 1977]에 기재된 수용체 결합 분석을 사용하여 측정한다.

세로토닌 재흡수 부위에 대한 시험관내 친화성

세로토닌 재흡수 부위에 대한 화합물의 친화성은 문헌[참조: E. Habert et al.,; "Characterisation of [³H]-paroxetine binding to rat cortical membranes", Eur. J. Pharmacol., 118, 107-114, 1985]에 기재된 수용체 결합 분석을 사용하여 측정한다.

포스콜린 유도된 [³H]-cAMP 축적의 억제

본 발명의 화합물의 고유 활성(ε)을 포함하여 도파민-D₂ 수용체에서 시험관내 작용 활성은 포스콜린 유도된 [³H]-cAMP 축적의 억제력으로 측정한다.

사람 도파민 D_2,L 수용체를 섬유아세포 세포주 CHO-K1 세포에서 클로닝하고, 미국 오레곤주 포틀랜드 소재의 볼룸 인스티튜트(Vollum Institute)의 그랜디(Grandy) 박사로부터 입수한다. CHO 세포를, 10% 열 불활성화 태소 혈청, 2mM 글루타민, 1mM 피루베이트, 5000단위/ml 페니실린, 5000㎍/ml 스트렙토마이신 및 200㎍/ml G-418이 보충된 둘베코 변형된 이글 배지(DMEM) 배양 배지에서 37℃로 93% 공기/7% CO₂하에 성장시킨다. 시험 화합물과 함께 배양하기 위해, 24개 웰 플레이트에서 성장시킨 혼탁 배양물을 사용한다. 각각의 조건 또는 물질은 4회 반복하여 통상적으로 시험한다. 세포에 0.5ml 배지/웰로 1μCi [³H]-아데닌을 로딩(loading)한다. 2시간 후, 1mM 포스포디에스테라제 억제제 이소부틸메틸크산틴(IBMX)을 함유하는 0.5ml PBS로 배양물을 세척하고, 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 1mM IBMX 및 포스콜린을 함유하는 0.5ml PBS와 함께 20분 동안 배양한다. 흡인 후, 1ml 트리클로로아세트산 55(w/v)로 반응을 중지시킨다. 세포 추출물에서 형성된 [³H]-ATP 및 [³H]-cAMP를 문헌[참조: Solomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem 58:541-548 and Weiss S, Sebben M, Bockaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J Neurochem 45:869-874]에 기재된 바와 같이 분석한다. 추출물 0.8ml를 도웩스(Dowex)(50WX-4 200-400메쉬) 및 알루미늄옥사이드 컬럼 위로 통과시키고, 물 및 0.1M 이미다졸(pH = 7.5)로 용출시킨다. 용출물을 인스타-겔 7ml와 혼합하고, 액 체 신틸레이션 계수기로 방사활성을 계수한다. [³H]-ATP의 [³H]-cAMP로의 전환은 cAMP 및 ATP 분획 둘 다에서 합한 방사활성과 비교하여 cAMP 분획에서의 방사활성(%)의 비로서 표시하며, 기저 활성을 제외하여 자발적 활성을 보정한다.

시험 화합물은 100% DMSO 중의 10mM 스톡 용액으로서 수득하고, PBS/IBMX에서 최종 농도로 희석한다. 통상적으로, 화합물은 10^-10M 내지 10^-5M 범위의 농도로 사용된다. 4회 반복 데이타 값으로부터, 평균을 취하여 특정한 제2 메신저 축적에서 약물 유도된 수용체 매개된 효과에 대한 평가치로서 하고, 대조군 값(포스콜린 자극된 cAMP 축적, 기저 활성은 제외됨)의 퍼센트로서 나타낸다. 비선형 곡선 고정 프로그램 INPLOT 또는 엑셀 부가 XL-Fit를 사용하여, 평균 값을 약물 농도(몰)에 대해 플롯팅하고, S자형 곡선(4개 파라미터 로그 곡선)을 작성한다. 최대 포스콜린 유도되고 자극된 전환을 최대치로서 하고 최대 억제(통상 약물 농도 10^-6M 또는 10^-5M에서)를 최소값으로 하여, 이들 값을 적합 과정 동안에 고정한다. 따라서, 포스콜린 유도된 cAMP 축적을 최대 50% 억제시키는 화합물의 농도(EC₅₀)를 수회 실험으로 평균하고, 평균 pEC₅₀ ±SEM으로 나타낸다. 길항제 작용은 고정된 작용제 농도 및 소정의 길항제 농도로 세포를 동시 배양함으로써 평가한다. 곡선 작성 과정은 EC₅₀ 값을 평가하는 데 사용된 것들과 동일하다. 따라서, IC₅₀ 값은 본 발명의 화합물로 달성할 수 있는 최대 길항작용의 50%를 달성할 수 있는 농도이다. IC₅₀ 값은, 동일한 실험으로 수득한 작용제 농도 및 EC₅₀ 값에 대해 이를 보정하는, 쳉-프루쏘프 식(Cheng-Prussoff equation)을 사용하여 보정한다. 따라서, K_b = IC₅₀ / (1 + [작용제]/EC₅₀, 작용제). 상응하는 pA₂ 값은 -log(K_b)이다. 농도 반응 곡선 작성은 pEC₅₀ 값의 평가 및 최대 달성가능한 효과(고유 활성 또는 작용(ε)의 평가를 가능하게 한다. 완전 수용체 작용제는 ε=1을 갖고, 완전 수용체 길항제는 ε=0을 가지며, 부분 수용체 작용제는 중간의 고유 활성을 갖는다.

용량

도파민-D₂ 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 위에 기재한 바와 같이 측정한다. 화학식 1의 소정 화합물에 대해 측정한 결합 친화성으로부터, 이론적 최저 유효 용량을 평가할 수 있다. 측정된 K_i 값의 2배에 상응하는 화합물 농도에서, 100%의 수용체가 당해 화합물로 점유될 것이다. 당해 농도를 환자 kg당 화합물 mg로 전환시키는 것은, 이상적인 생물이용성을 가정하여, 이론적 최저 유효 용량을 제공한다. 약동학적, 약역학적 및 기타 고려사항은 다소 높거나 낮은 수준으로 실제 투여된 용량을 변경시킬 것이다. 적절하게 투여된 용량은 환자 체중 kg당 0.001 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg이다.

치료

본원에 사용된 용어 "치료"는 포유동물, 바람직하게는 사람 증상 또는 질환의 임의의 치료를 의미하고, (1) 질환에 걸리기는 쉽지만 질환을 갖는 것으로 아직 진단받지 않은 대상에서 당해 질환 또는 증상이 발생하는 것을 예방하고, (2) 당해 질환 또는 증상을 억제, 즉 이의 발달을 정지시키며, (3) 당해 질환 또는 증상을 완화, 즉 증상의 퇴행을 유발하고, (4) 당해 질환에 의해 유발된 증상을 완화, 즉 질환의 징후를 정지시키는 것을 포함한다.

이제, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 다음 실시예에서 보다 상세하게 설명할 것이다.

화학식 1의 화합물, 아민 I-H 내지 X-H의 페닐피페라진 부분의 N-H 잔기의 H 원자는 세 가지 상이한 화학적 방법(A, B 및 C)에 의해 Q로 치환되어, 결국 표 1에 기재되어 있는 본 발명의 화합물을 유도할 수 있다(하기 참조).

방법 A:

반응식 A1에 도시된 합성법을 통해 화합물을 제조한다: 아민을 Q-X(여기서, X는, 예를 들면, Cl, Br 또는 I와 같은 이탈 그룹이다)와, 예를 들면, 염기로서 작용하는 Et(i-Pr)₂N과 함께 아세토니트릴 또는 부티로니트릴 속에서 반응시키고, 몇몇 경우, KI(또는 NaI)를 가한다. Et₃N을 Et(i-Pr)₂N 대신에 사용할 수 있다.

실시예 1:

반응식 A2의 단계(i):

아세토니트릴 100ml 속의 피페라진의 디하이드로클로라이드 V-H.2HCl 0.6g(1.96mmol), 요오다이드 Q2-I 0.62g(1.96mmol), NaI 0.6g(4mmol) 및 DIPEA 1.5ml(8.6mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 진공중에서 농축시킨 후, 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 생성된 분획을 물로 세척한다. 유기 분획을 건조(Na₂SO₄)시킨다. 여과시켜 건조제를 제거하고 진공중에서 농축시켜 용매를 제거한 후, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 960/37.5/2.5)하여 순수한 유리 염기 3을 수득한다. 생성물을 이의 HCl 염으로 전환(1.0N AcCl/MeOH 1당량으로 처리)시켜 화합물 3.HCl(융점 100 내지 140℃, 분해) 을 수득한다.

방법 B:

표 1에 기재된 화합물(하기 참조)을 반응식 B1에 도시된 합성법으로 제조한다: 아민을 환원성 알킬화를 통해 알킬화한다. Q-OH를 상응하는 알데히드 Q'-CHO로 산화시킨 후, 환원성 알킬화를 수행한다. THF 및 DCE는 이러한 유형의 반응에 적합한 용매이다.

실시예 2:

반응식 B2의 단계(i):

질소 대기하에 교반된 THF 15ml 속의 V-H.HCl(0.68g, 2.53mmol) 및 케 톤(0.47g, 2.3mmol)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민(0.27g, 0.37ml, 2.66mmol), NaBH(OAc)₃(0.76g, 3.6mmol) 및 AcOH(0.26g, 0.26ml, 4.6mmol)를 가한다. 현탁액을 실온에서 110시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% NaHCO₃ 용액에 부어 넣고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 진공중에서 농축시켜 제거한 후, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제 DCM/MeOH 97/3)하여 포말 0.33g을 수득하고, 이를 EtOAc에 용해시키고, EtOH 중의 1.0N HCl 0.85ml로 처리하여 여전히 불순한 2.HCl을 0.34g 수득한다. 이를 고온 Et₂O/EtOAc(2/1) 30ml로 재결정화하여 순수한 화합물 2.HCl을 백색 고체로서 0.21g 수득한다. 융점: 207 내지 209℃.

방법 C:

당해 방법은 화합물 17에만 해당된다.

실시예 3:

반응식 C1의 단계(i):

당해 단계는 반응식 IV의 단계(i)과 유사하게 수행된다.

반응식 C1의 단계(ii):

당해 단계는 벤조페논이민을 아민으로서 사용하여 반응식 IV의 단계(ii)와 유사하게 수행된다. 후처리 후, 잔사를 신중하게 처리해야하는데, 크로마토그래피 정제를 Al₂O₃[중성, 활성 IV, 알드리치(Aldrich)] 및 용출제 DCM/석유 에테르(1/4)를 사용하여 수행하여 보호된 아닐린 유도체를 황색 오일로서 76% 수율로 수득하고, 이는 방치시 고화된다.

반응식 C1의 단계(iii):

당해 단계는 피페라진을 아민으로서 사용하여 반응식 IV의 단계(ii)와 유사하게 수행된다. 후처리 후, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피[Al₂O₃(중성, 활성 IV, 알드리치), 용출제: DMA 0.125]로 정제하여, 최종적으로 불순한 갈색 오일을 수득한다. 제2 섬광 칼럼 크로마토그래피[Al₂O₃(중성, 활성 IV, 알드리치), 용출 제: DMA 0.25 →DMA 0.50]하여 페닐피페라진 유도체를 함유하는 갈색-황색 오일을 65%의 수율로 수득한다.

반응식 C1의 단계(iv):

페닐 피페라진 유도체(단계(iii)으로부터) 4.47g(10mmol), 요오다이드 Q9-I 3.25g 및 DIPEA 1.94g(15mmol)을 아세토니트릴 175ml에 용해시키고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 물과 DCM에 용해시킨다. 물 분획을 DCM으로 추출한다. 수집한 유기 분획을 물과 염수로 세척한 후, Na₂SO₄로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 증발시켜 제거한 후, 생성된 잔류물을 섬광 칼럼 크로마토그래피[Al₂O₃(중성, 활성 IV, 알드리치), 용출제: DMA 0.187]로 정제하여 알킬화 페닐피페라진을 함유하는 갈색 황색 포말을 5.0g(80%) 수득한다.

반응식 C1의 단계(v):

알킬화 페닐피페라진(단계(iv)로부터) 3.15g(5.05mmol)을 메탄올 100ml에 용해시킨 후, 당해 용액에 암모늄 포르메이트 6.37g(100mmol)과 소량의 10% Pd-C를 가한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 용액을 SCX(이온 교환) 칼럼(2×70g 칼럼)으로 통과시킨다. 1M NH₃/MeOH로 용출시켜 목적하는 생성물을 방출시킨다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 진한 적색 유리질 화합물(상응하는 아미노페놀 함유)을 0.82g(44%) 수득하고, 이는 단계(vi)에서 바로 사용된다.

반응식 C1의 단계(vi):

아미노페놀(단계(v)로부터) 0.82g(2.22mmol)과 티오카보닐디이미다졸 0.595g(3.33mmol)을 건조 THF 25ml에 용해시킨 후, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: DMA 0.50)로 정제시켜 고체 1.27g을 수득하고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 화합물 17을 0.51g 수득한다. 융점: 238 내지 240℃(분해).

표 1: 본 발명의 화합물의 예

본원에서 '아민"이라고 하는 화학식 1의 화합물의 페닐피페라진 부분 및 그룹 'Q'의 구조를 아래에 기재한다. '방법'칸에는, 일반적인 방법(A, B 또는 C)이 제공되고, 방법 A의 경우, 그 다음 칸에 이탈 그룹이 제공된다.

이들 방법에 사용된 화학식 1의 화합물의 페닐피페라진 부분은 I-H 내지 X-H(여기서, N 원자 상의 점은 그룹 Q의 부착점이다)로 나타낸다:

피페라진 I-H, III-H 및 V-H의 합성법은 국제 공개공보 제WO 97/36893호에 기재되어 있다.

아민 II-H의 합성:

출발 물질의 합성법은 독일 특허 제DE487014호에 기재되어 있다.

반응식 II의 단계(i):

출발 물질 30g(0.14mol)을 MeOH 600ml에 현탁시킨다. 그 다음, 소량의 라니 니켈(Raney nickel)을 가하고, 수소화를 개시(대기중, 실온)한다. 24시간 후, 수소 7.2ℓ(이론량 9.4ℓ)를 흡수시킨다. 반응 혼합물에 THF 150ml를 가하고, 다시 소량의 라니 니켈을 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 하이플로(hyflo)로 여과하 고, 잔사를 THF로 세척한다. 여액을 진공중에서 농축시켜 상응하는 아닐린을 25.2g(98%) 수득한다.

반응식 II의 단계(ii):

전단계의 아닐린 24.2g(131.2mmol) 및 비스(2-클로로에틸)아민 25.8g(144.3mmol)을 클로로벤젠 675ml 속에서 현탁시킨다. 교반하면서 용매 25ml를 딘-스탁(Dean-Stark) 장치의 조력하에 증류시키고, 반응물을 48시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물의 온도가 실온이 되면, 혼합물을 경사분리하고, 잔사를 Et₂O로 2회 세척한다. 이어서, MeOH 400ml를 가하고, 혼합물을 잔사 거의 전부가 용해될 때까지 가온한다. 그 다음, 실리카 200ml를 가하고, 전체를 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 DMA 0.75를 사용하는 섬광 크로마토그래피 칼럼의 상부에 놓는다. 용매를 제거한 후, 잔사를 분리시키고, 아세토니트릴 약 100ml에 현탁시킨 후, 4시간 동안 교반한다. 여과하고 건조시켜 목적하는 피페라진 II-H 17g을 유리 염기로서 수득한다.

아민 IV-H의 합성:

당해 실험에서 사용되는 톨루엔은 사용하기 전에 3시간 동안 탈기시킨다. Pd₂(dba)₃ 1.48g(1.61mmol)과 BINAP 3.02g(4.85mmol)을 톨루엔 400ml에 넣은 후, 혼합물을 교반하고, 0.5시간 동안 105℃로 가열한 다음, 혼합물을 실온으로 되도록 한다. 이어서, 반응 혼합물에 가한다: 27.

반응식 IV의 단계(i):

디브로모페놀 20.5g(81.3mmol)과 탄산칼륨 20g을 아세톤 400ml 속에서 현탁시키고, 벤질브로마이드 15.7ml를 가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 혼합물의 온도가 실온에 이른 후, 진공중에서 농축시킨다. 그 다음, 물을 가하고, CH₂Cl₂를 가한다. 유기 층을 발수성 필터로 여과하고, 무수 여액을 진공중에서 농축시킨 후, 이를 아세토니트릴 200ml에 다시 용해시킨다. 피페리딘 15ml를 가한 후, 온도를 1시간 동안 60℃로 상승시킨다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, CH₂Cl₂를 가한다. 생성물을 1N HCl(3×), 물, 2N NaOH 및 다시 물로 세척한다. 유기 층을 발수성 필터로 여과하고, 무수 여액을 진공중에서 농축시켜 상응하는 벤질화 페놀을 27.6g(99%) 수득한다.

반응식 IV의 단계(ii):

톨루엔 50ml에 용해된 벤질화 화합물(단계(i)) 6g(80.7mmol), (α,α')-디메틸피페라진 9.2g(80.7mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드 10.08g(104.9mmol)을 혼합한다. 생성된 혼합물을 105℃에서 20시간 동안 가열한 후, 이를 실온에 이르도록 한다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 하이플로로 여과한 후, 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 DMA 0.125를 사용하는 섬광 크로마토그래피 칼럼(SiO₂)의 상부에 놓는다. 합한 생성물 함유 분획을 진공중에서 농축시킨 후 거의 순수한 페닐피페라진을 7.7g(26%) 수득한다.

반응식 IV의 단계(iii):

당해 단계는 위의 단계(ii)(반응식 IV)에서 기재한 방식과 유사하게 수행된다. 당해 경우, 벤질아민이 부흐발트(Buchwald) 반응에 사용된다. 수율: 88%.

반응식 IV의 단계(iv):

아세틸 클로라이드 7ml(98mmol)를 냉각된 무수 에탄올 70ml에 적가하고, 15분 동안 계속해서 교반한다. 생성된 용액을 메탄올 250ml 속의 단계(iii)의 디벤질 생성물 11.5g(28.7mmol)의 용액에 가한다. 그 다음, Pd/C(10%) 1.5g을 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 수소화한다. 혼합물을 하이플로로 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 아미노 페놀 HCl 염을 함유하는 잔사는 단계(v)에서 바로 사용된다.

반응식 IV의 단계(v):

단계(iv)에서 수득한 잔사(28.7mmol), DIPEA 52ml(298mmol) 및 CDI 20.9g(129mmol)을 THF 750ml에 가하고, 혼합물을 20시간 동안 질소 대기하에 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사 CH₂Cl₂ 및 5% NaHCO₃에 가하고, 전체를 1시간 동안 교반한다. CH₂Cl₂(3×)로 추출하고, 물 분획을 농축시킨 후, 다시 (CH₂Cl₂, 3×) 추출한다. 합한 유기 분획을 진공중에서 농 축시키면, 잔사는 상당량의 이미다졸을 함유한다. 전체를 아세토니트릴 120ml에 용해시킨 후, 용액의 온도가 실온에 이르도록 한다. 형성된 침전물을 여과하여 거의 순수한 피페라진 IV을 수득한다.

아민 V-H의 합성:

반응식 V의 단계(i), (ii) 및 (iii):

V-H의 합성법은 국제 공개공보 제WO 97/36893호에 기재되어 있다. 단계(i), (ii) 및 (iii)은 반응식 VI의 단계(i), (ii) 및 (iii)과 유사하게 수행된다.

아민 VI-H의 합성:

반응식 VI의 단계(i):

교반하면서 피페라진 II-H 3.8g(15mmol)을 DIPEA 5.48ml(31.5mmol)에 현탁시키고, 혼합물의 온도가 -40℃로 되도록 한다. CH₂Cl₂ 30ml 속의 Boc-무수물 3.14g(14.4mmol, 0.96당량) 용액을 100분 이내에 적가한다. -40℃에서(1시간) 계속 교반한 후, -30℃(2시간) 교반하고, 반응 혼합물의 온도가 실온으로 되도록 한다(16시간). 이어서, 물과 약간의 MeOH를 가하고, CH₂Cl₂로 추출한다. 합한 유기 분획을 발수성 필터로 여과하고, 무수 여액을 실리카 50ml와 혼합한 후, 전체를 진공중에서 농축시킨다. 이어서, 잔사를 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH(98/2)를 사용하는 무수 크로마토그래피 칼럼(SiO₂) 상부에 놓는다. 생성물 함유 칼럼 부분을 절단하고, 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH(98/2)로 칼럼 물질로부터 세척하여 목적하는 N-Boc II를 3.55g(67%) 수득한다.

반응식 VI의 단계(ii):

탄산칼륨 5.8g(3.3당량)과 함께 N-Boc II 4.5g(12.7mmol)을 아세톤 100ml 속에서 현탁시킨다. 교반하면서 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 후, 메틸 요오다이드 0.87ml(14mmol, 1.1당량)를 적가한다. 15분 후, 반응 혼합물의 온도가 실온에 이르도록 한 후, 14시간 동안 계속해서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 물과 CH₂Cl₂와 혼합한다. 수층을 분리하고, CH₂Cl₂로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 발수성 필터로 여과하고, 무수 여액을 진공중에서 농축시켜 상응하는 N'-메틸화 N-Boc II를 4.5g(98%) 수득한다.

반응식 VI의 단계(iii):

-10℃에서 교반하면서, 아세틸 클로라이드 5ml(70.4mmol, 5.8당량)를 에탄올 65ml에 적가한다. 생성된 용액을 단계(ii)에서 분리된 N'-메틸화 N-Boc II 4.5g(12.2mmol)에 가한다. 생성된 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 온도가 실온에 이르도록 하고, 14시간 동안 계속해서 교반한다. 그 다음, 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르 속에서 현탁시키고, 2시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하여 분리시켜 피페라진 VI-H.HCl을 3.6g(97%) 수득한다.

아민 VII-H의 합성:

반응식 VII의 단계(i):

당해 단계는 반응식 IV의 단계(i)과 유사하게 수행된다. 크로마토그래피 정제 후, 벤질화 생성물 함유 오일을 88% 수율로 분리한다. 오일은 방치시 고화된다.

반응식 VII의 단계(ii):

당해 단계는 반응식 IV의 단계(ii)와 유사하게 수행된다. Boc-피페라진을 당해 부흐발트 반응에 사용한다. 크로마토그래피 정제 후 수율은 갈색 오일 44%이다.

반응식 VII의 단계(iii):

당해 단계는 전단계(ii)(반응식 VII)에 기재된 방법과 유사하게 수행된다. 당해 경우, 벤질아민을 부흐발트 반응에 사용한다. 크로마토그래피 정제 후 수율은 갈색 오일 73%이다.

반응식 VII의 단계(iv):

전단계(iii)(반응식 VII)에서 분리된 디벤질화 생성물 11.91g(24.3mmol)을 에탄올 110ml, 물 72ml 및 아세트산 11ml의 혼합물 속에서 현탁시킨다. 교반하면서, Pd(OH)₂/C 0.5g을 가하고, 수소화를 6일 동안 수행한다. 1일 후 및 3일 후에 소량의 추가 Pd(OH)₂/C를 가한다. 반응 혼합물을 하이플로로 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 톨루엔으로 처리하고, 진공중에서 농축시키며, 당해 과정을 반복하여 아미노 페놀을 함유하는 짙은색 시럽 7.9g(88%)을 수득한다.

반응식 VII의 단계(v):

당해 단계(CDI를 사용한 폐환)는 반응식 IV의 단계(v)와 유사하게 수행된다. 후처리 후, 조 생성물을 크로마토그래피(섬광 칼럼, SiO₂, 용출제: DCM/MeOH 97/3)하여 불순한 갈색 포말을 7.6g 수득한다. 제2 크로마토그래피(섬광 칼럼, SiO₂, 용출제: EtOAc/석유 에테르 1/2)하여 N-Boc 보호된 벤즈옥사졸리논 피페라진을 함유하는 순수한 갈색 포말을 3.3g(42%) 수득한다.

반응식 VII의 단계(vi):

당해 메틸화 단계는 단계(ii)(반응식 VI)에서 기재한 방법과 유사하게 수행 된다. 수율: 97% 순도의 갈색 포말 98%.

반응식 VII의 단계(vii):

당해 탈보호 단계는 단계(iii)(반응식 VI)에서 기재한 방법과 유사하게 수행된다. 수율: 생성물 VII-H.HCl을 함유하는 순도 98%의 연한 분홍색 고체 94%.

아민 VIII-H의 합성:

반응식 VIII의 단계(i):

출발 물질의 합성법은 유럽 특허 제EP0189612호에 기재되어 있다. 아닐린 4.91g(32.7mmol)을 -5℃로 냉각시키면서 48% HBr/물 75ml 속에 현탁시킨다. 그 다음, 물 4ml에 용해된 아질산나트륨 2.27g(33mmol)을 15분 동안 적가한다. 0℃에서 15분 동안 계속해서 교반한다.

이어서, 반응 혼합물을 48% HBr/물 20ml 속의 CuBr 2.42g(16.9mmol)의 0℃ 용액에 한꺼번에 가한다. 30분 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 85℃로 가열한 후, 실온에 이르도록 한 후, 14시간 동안 계속해서 교반한다. 혼합물에 디에틸 에테르와 물을 가하고, 진탕시킨 후, 유기 층을 분리하여 물로 세척한다. 유기 층을 약간의 실리카와 함께 진공중에서 농축시키고, 잔사를 용출제로서 Et₂O/석유 에테 르(1/1) 및, 이어서 순수한 Et₂O를 사용하는 섬광 크로마토그래피 칼럼(SiO₂)의 상부에 놓는다. 합한 생성물 함유 분획을 진공중에서 농축 후, 목적하는 상응하는 브로모 생성물을 3.3g(47%) 수득한다.

반응식 VIII의 단계(ii):

당해 단계는 반응식 VI의 단계(ii)와 동일하게 수행한다. 수율: 상응하는 메틸화 브로모 화합물 92%.

반응식 VIII의 단계(iii):

메틸화 브로모 화합물 6.82g(29.9mmol), 디메틸 피페라진 4.03g(35.9mmol), Cs₂CO₃ 13.6g(41.9mmol), X-Phos[참조: Huang et al., J. Am. Chem. Soc., 125 (2003) 6653] 1.42g(2.99mmol) 및 Pd₂(dba)₃ 0.55g(0.6mmol)을 순서대로, 사용전에 4시간 동안 탈기된 톨루엔 225ml에 가한다. 질소 대기하에 교반하면서 온도를 20시간 동안 100℃로 상승시킨 후, 실온에 이르도록 한다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 여과한 후, 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 DMA 0.25를 사용하는 섬광 크로마토그래피 칼럼(SiO₂)의 상부에 놓는다. 합한 생성물 함유 분획을 진공중에서 농축 후 목적하는 순수한 피페라진 VIII-H를 0.73g(9%) 수득한다.

아민 IX-H의 합성

반응식 IX의 단계(i), (ii) 및 (iii):

화합물 I-H의 합성법은 국제 공개공보 제WO 97/36893호에 기재되어 있다. 단계(i), (ii) 및 (iii)은 반응식 VI의 단계(i), (ii) 및 (iii)와 유사하게 수행된다.

아민 X-H의 합성

피페라진 X-H는 제조하지 않지만, 반응식 C1에 도시되어 있는 완전한 화합물 17의 합성 동안 생성된다.

아래에 상이한 구조 Q1 내지 Q14가 제시된다:

위의 화학식 'Q'에서,

점은 화학식 1의 화합물의 페닐피페라진에 대한 부착 지점을 나타낸다.

Q1의 합성

반응식 1의 단계(i):

CeCl₃.7H₂O 0.56g(1.5mmol) 및 요오드화나트륨 0.22g(1.5mmol)을 아세토니트릴 33ml에 용해된 실리카(SiO₂) 2.3g과 혼합한다. 생성된 혼합물을 14시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 황색 분말이 잔류할 때까지 진공중에서 농축시킨다. 이어서, 5-플루오로인돌 0.68g(5mmol)을 가하고, 메틸비닐케톤 0.35g(5mmol)을 가하면, 고체 혼합물은 회색으로 변하고, 다시 황색으로 변한다. 4시간 후, 혼합물을 섬광 크로마토그래피 칼럼((SiO₂)의 상부에 두고, DCM으로 용출시킨다. 인돌릴케톤 0.80g(78%)을 분리할 수 있다.

케톤을 반응식 B2의 단계(ii)에 따라서 아민 I-H.HCl에 커플링시킨다. DCE 대신에 THF를 환원성 알킬화용 용매로서 사용한다.

Q2의 합성

반응식 2의 단계(i):

5-플루오로인돌 4.51g(33.4mmol) 및 멜드럼의 산(Meldrum's acid) 4.81g(33.4mmol)을 아세토니트릴 40ml에 용해시킨다. 이어서, 아세트산 알데히드 3.75ml(66.8mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 24시간 동안 계속해서 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 피리딘 67ml에 다시 용해시킨 후, 무수 에탄올6.7ml와 구리 분말 0.84g을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공중에서 농축시킨 후, 잔사를 디에틸에테르에 용해시키고, 현탁액을 여과한 다음, 여액을 1M HCl, 20% NH₄Cl(H₂O) 및 물로 각각 세척한다. 유기 층을 건조(MgSO₄)시키고, 진공중에서 농축시킨 후, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: DCM/석유 에테르 4/1)로 정제시켜, 인돌릴알킬에스테르를 6.43g(77%) 수득한다.

반응식 2의 단계(ii):

LiAlH₄ 4g(105.3mmol)을 THF 100ml에 용해시킨 후, THF 50ml에 용해시킨 인돌릴알킬에스테르(단계(i)로부터) 8.1g(32.5mmol)을 30분 동안 적가한다. 반응 혼 합물을 45분 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, THF 10ml 속의 물 4ml의 혼합물, 2M NaOH 8ml, 및 물 8ml를 반응 혼합물에 각각 가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 다시 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시킨 후, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: 디에틸에테르)로 정제하여 순수한 인돌릴알킬알콜 Q2-OH 6.73g(100%)을 수득한다.

반응식 2의 단계(iii):

CH₂Cl₂ 500ml 속의 트리페닐포스핀 10.64g(40.6mmol)과 이미다졸 2.76g(40.6mmol)의 용액에 요오드 10.31g(40.6mmol)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이어서, CH₂Cl₂ 속의 알콜 10.31g(40.6mmol)의 용액을 30분 이내에 적가하고, 1시간 동안 계속해서 교반한다. 반응 혼합물을 물, 5% Na₂S₂O₃ 및 물로 세척한 후, 유기 분획을 건조(Na₂SO₄)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 진공중에서 농축시켜 제거한 후, 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: CH₂Cl₂)하여 최종적으로 목적하는 Q2-I을 9.83g(76%) 수득한다.

Q3의 합성:

반응식 3의 단계(i):

5-플루오로-3-카브알데히드 5.5g(33.7mmol)과 트리페닐포스핀 유도체 18.3g(50.6mmol)을 디옥산 165ml에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: DCM)로 정제하여 순수한 인돌릴알케닐에스테르 8.72g(100%)을 수득한다.

반응식 3의 단계(ii):

인돌릴알케닐에스테르(단계(i)로부터 수득) 7.49g(30.3mmol)을 무수 에탄올 200ml에 용해시키고, 10% Pd/C 0.75g을 가한 후, 실온 및 1기압에서 수소화를 개시한다. 14시간 후, 혼합물을 하이플로로 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시켜 상응하는 인돌릴알킬에스테르를 7.54g(100%) 수득한다.

반응식 3의 단계(iii):

LiAlH₄ 3.7g(98.2mmol)을 무수 THF 100ml에 용해시키고, 무수 THF 50ml 속의 인돌릴알킬에스테르(단계(iii)) 7.54g(30.3mmol)을 반응 혼합물에 30분 이내에 적 가한다. 냉각(빙욕)시킨 후, THF 10ml 속의 물 3.7ml, 2M NaOH 7.4ml 및 물 7.4ml를 반응 혼합물에 각각 적가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 다시 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시킨 후, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: 디에틸에테르)로 정제하여 순수한 인돌릴알킬알콜 Q3-OH를 6.27g(100%) 수득한다.

반응식 3의 단계(iv):

생성된 알콜의 상응하는 요오도 유도체로의 전환을 반응식 2의 단계(iii)에 기재된 방법에 따라서 수행한다.

Q4의 합성:

반응식 4의 단계(i):

5-플루오로-3-카브알데히드 4.89g(30mmol)을 메탄올 100ml에 용해시키고, 용액을 빙욕 속에서 냉각시킨다. NaBH₄ 3.42g(90mmol)을 15분 이내에 일부씩 가한다. 30분 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 추가로 30분 동안 교반한다. 물 400ml를 가한 후, DCM을 사용하여 추출(4×)하고, 수집한 유기 분획을 발수성 필터로 여과하 고, 무수 여액을 신중하게 진공중에서 농축(T< 25℃)시켜, 최종적으로 상응하는 인돌릴메틸알콜을 4.95g(100%) 수득하고, 이는 다음 단계에 바로 사용된다.

반응식 4의 단계(ii):

인돌릴메틸알콜(단계(i)로부터) 4.95g(30mmol)을 DCM 300ml에 용해시키고, 1,1-디메틸-2-메톡시-2-트리메틸실릴옥시-에텐 12.2ml(60mmol)와 Mg(NTf₂)₂ 수화물 1.76g(3mmol)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 발수성 필터로 여과한 후, 무수 여액을 신중하게 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: DCM)로 정제하여, 상응하는 순수한 인돌릴알킬에스테르를 6.9g(92%) 수득한다.

반응식 4의 단계(iii):

당해 단계는 반응식 3의 단계(iii)와 유사하게 수행된다.

반응식 4의 단계(iv):

생성된 알콜의 상응하는 요오도 유도체로의 전환을 반응식 2의 단계(iii)에 기재된 방법에 따라서 수행한다. 분리된 화합물은 요오다이드가 아니라 상응하는 트리페닐포스포늄 요오다이드 염이며, 이는 부티로니트릴 속에서 당해 염을 환류시킴으로써 목적하는 요오다이드 Q4-I로 변환될 수 있다. 후처리 후, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: DCM)로 정제한다.

Q5의 합성:

반응식 5의 단계(i):

KOH 4.73g(84.4mmol)을 DMF 11ml 속의 5-플루오로인돌 3.0g(22.2mmol)의 냉각(수욕)된 용액에 가한다. 5분 후, DMF 11ml 속의 요오드 5.63g(22.2mmol)의 용액을 적가한다. 첨가 완료 후, 15분 동안 계속해서 교반한다.

이어서, 반응 혼합물을 NaHSO₃ 2.22g, 25% NH₄OH 22ml 및 물 333ml를 함유하는 용액에 부어 넣는다. 결정화를 개시하고, 여과하여 불안정한 3-인돌릴-요오다이드 5.87g을 수득하며, 이는 단계(ii)에서 바로 사용된다.

반응식 5의 단계(ii):

3-인돌릴-요오다이드를 톨루엔 33ml에 용해시키고, 다음 순서의 물질을 가한다: 물 33ml, 50% NaOH 22ml 및 TBAB 0.71g(2.22mmol). 격렬하게 교반하면서, 톨루엔 33ml 속의 메실클로라이드 2.8g(24.4mmol)을 가한다. 첨가 완료 후, 90분 동안 계속해서 교반한다. 반응 혼합물을 물(2×)로 세척하고, 유기 분획을 진공중에서 농축시켜 옅은 갈색 오일을 6.67g 수득한다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: DCM/석유 에테르 2/3)로 정제하여 상응하는 순수한 N-메실-유도 체(거의 백색)를 3.92g 수득한다.

반응식 5의 단계(iii):

N-메실-유도체(단계(ii)로부터) 0.65g(2mmol), 프로파르길알콜 0.13g(2.4mmol), (PPh₃)₂PdCl₂ 55mg(0.078mmol) 및 CuI 27mg(0.141mmol)를 트리에틸아민(30분 동안 탈기) 10ml에 용해시킨다. 당해 혼합물을 질소 대기하에 5시간 동안 교반한다. 이어서, 물과 디에틸에테르를 가하고, 물 분획을 디에틸에테르로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 발수성 필터로 여과한 후, 무수 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: DCM/MeOH 97/3)로 정제하여 순수한 N-Ms-Q5-OH를 0.40g(76%) 수득한다.

반응식 5의 단계(iv):

Q5-OH(단계(iii)으로부터) 0.40g(1.52mmol), PPh₃ 480mg(1.82mmol) 및 테트라브로모메탄 600mg(1.82mmol)을 DCM 10ml에 용해시킨다. 반응 혼합물을 28시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: 에틸아세테이트/석유 에테르 1/4)로 정제하여 N-Ms-Q5-Br을 함유하는 연한 황색 오일(방치시 고화) 430mg(86%)을 수득한다.

당해 브로마이드를 화합물 5의 합성에 사용한다. N-메실-화합물 5의 메실 그룹을 THF 중의 1M TBAF 속에서 환류(4시간) 등의 표준 방법으로 제거할 수 있다.

Q6-Q10의 합성:

[반응식 6-10]

모든 출발 하이드라진은 시판되고 있다.

반응식 6-10의 단계(i):

R=Cl

1,2-프로판디올 260ml 속의 4-클로로페닐하이드라진 모노하이드로클로라이드(25g, 139mmol)의 교반된 현탁액을 110℃의 오일 욕에서 가열한다. 3,4-디하이드로피란(12.5ml, 136mmol)을 15분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 95 내지 100℃에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 25% NaOH 150ml를 가하고, 10분 동안 계속해서 교반한다. MTBE 250ml를 가하고, 10분 동안 추가로 교반한다. MTBE 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 H₂O, 5% NaHCO₃ 및 염수로 각각 세척한다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 용출제로서 EtOAc/석유 에테르(4/1)를 사용하여 크로마토그래피(SiO₂)하여, Q10-OH룰 함유하는 인돌을 갈색 오일로서 25.6g(87%) 수득한다.

반응식 6-10의 단계(ii):

DMF 150ml 속의 단계(i)의 인돌 Q10-OH(25.9g, 123mmol) 및 이미다졸(8.71g, 128mmol)의 0℃ 교반 용액에 트리에틸실릴클로라이드(21.5ml, 128mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, H₂O 및 Et₂O를 가한다. Et₂O 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O로 1회 추출한다. 합한 Et₂O 층을 H₂O(3×) 및 염수로 각각 세척한다. Et₂O를 건조(Na₂SO₄)시키고, 감압하에 증발시켜 실릴화 알콜을 갈색 오일로서 36.04g(90%) 수득한다.

반응식 6-10의 단계(iii):

무수 DMF 100ml 속의 NaH(60%)(5.12g, 128mmol)의 교반 현탁액에 무수 DMF 50ml 속의 단계(ii)의 실릴화 알콜(36.04g, 107mmol)의 용액을 적가한다. 실온에서 1시간 동안 계속해서 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 DMF 50ml 속의 MeI(8.65ml, 139mmol)의 용액을 서서히 적가한다. 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. H₂O를 가하고, 수성 층을 Et₂O로 3회 추출한다. 합한 Et₂O 층을 H₂O(3×) 및 염수(1×)로 각각 세척한다. Et₂O를 건조(Na₂SO₄)시키고, 감압하게 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 CH₂Cl₂/PA(1:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 메틸화 인돌을 진한 액체로서 31.51g(87%) 수득한다.

반응식 6-10의 단계(iv):

메틸화 인돌(31.5g, 90mmol)과 1.0M(THF 중) TBAF(117ml, 117mmol)의 혼합물 을 실온에서 20시간 동안 교반한다. H₂O와 Et₂O를 가한다. Et₂O 층을 분리시키고, 수성 층을 Et₂O로 1회 추출한다. 합한 Et₂O 층을 H₂O(3×) 및 염수로 각각 세척한다. Et₂O를 건조(Na₂SO₄)시키고, 감압하에 증발시킨다. 석유 에테르 200ml를 잔사에 가하고, 현탁액을 흡인 여과하여 Q7-OH를 함유하는 회백색 고체를 17.19g(85%) 수득한다.

반응식 6-10의 단계(v):

생성된 알콜의 상응하는 요오도 유도체로의 전환을 반응식 2의 단계(iii)에 기재된 방법과 유사하게 수행한다.

Q6-OH, Q8-OH 및 Q9-OH는 위의 방법과 유사하게 합성할 수 있다.

Q11의 합성

출발 5-브로모인돌 알콜을 문헌[참조: Campos, Kevin R.; Woo, Jacqueline C. S.; Lee, Sandra; Tillyer, Richard D., Org. Lett., 6 (2004) 79 - 82]에 따라서 제조한다.

반응식 11의 단계(i):

DMF 150ml 속의 인돌릴프로필알콜 45g(0.177 mol)과 이미다졸 12.65g(0.185 mol)의 용액을 얼음/EtOH 욕 속에서 냉각시키고, 3급-부틸디페닐실릴클로라이드(50.8g, 48.1ml, 0.185mol)를 2부분으로 나누어 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 되도록 한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 생성된 혼합물을 Et₂O로 2회 추출한다. 합한 추출물을 물(3×) 및 염수로 세척한 후, Na₂SO₄로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 진공중에서 농축시켜 제거한 후, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: DCM/PA = 1/1)하여 상응하는 실릴화 알콜(70.9g, 0.144mol)을 연한 오렌지성 점성 오일로서 수득한다.

반응식 11의 단계(ii):

질소 대기하의 부티로니트릴 110ml 속의 실릴화 알콜(42.4g, 86.2mmol), CuI(1.64g, 8.6mmol), 팔라듐 테트라키스(5g, 4.31mmol) 및 시안화칼륨(11.17g, 172.4mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 하이플로 패드로 여과한다. 하이플로 패드를 EtOAc 750ml로 세정한 후, 유기 층을 H₂O(2×) 및 염수(1×)로 세척한다. 유기 층을 감압하에 증발시키고, 잔사를 용출제로서 CH₂Cl₂/석유 에테르(3/1)를 사용하여 크로마토그래피(SiO₂)하여 시안화 인돌을 연한 황색 고체로서 35.6g(94%) 수득한다.

반응식 11의 단계(iii):

시안화 인돌(35.6g, 81.1mmol)과 1.0M TBAF 105.3ml의 혼합물(THF 속)을 실 온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, CH₂Cl₂ 750ml를 잔사에 가한다. CH₂Cl₂ 분획을 H₂O(3×)로 세척한다. 생성물을 유기 층으로부터 결정화한다. CH₂Cl₂ 분획을 분리시키고, 얼음/EtOH 욕 속에서 30분 동안 교반한다. 생성된 현탁액을 흡인 여과하여 알콜을 거의 백색 고체로서 13.7g(72%) 수득한다.

반응식 11의 단계(iv):

반응식 2의 단계(iii)에 기재된 방법에 따라서 제조한다.

Q12의 합성:

5-플루오로인돌은 시판되고 있다.

반응식 12의 단계(i):

0℃의 CH₂Cl₂ 100ml 속의 5-플루오로인돌(3g, 22.2mmol)의 냉각된 용액에 헥 산 속의 1.0M Et₂AlCl 33.8ml를 가한다. 생성된 연한 황색 용액을 동일 온도에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 0℃에서 CH₂Cl₂ 50ml 속의 3-카보메톡시프로피오닐클로라이드(4.1ml, 33.3mmol)에 가한다. 첨가 완료 후, 용액의 색은 오렌지색으로 변하고, 동일 온도에서 추가로 2.5시간 동안 계속해서 교반한다. 반응 혼합물을 해밀턴 pH 7 완충액(기체 방출) 500ml에 부어 넣고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3×) 750ml(총량)로 추출한다. 합한 유기 층을 H₂O(1×) 및 염수(1×)로 세척한다. CH₂Cl₂ 분획을 건조(Na₂SO₄)시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 용출제로서 EtOAc/PA(1/1)를 사용하여 크로마토그래피(SiO₂)하여 아실화 인돌을 담색 고체로서 3.82g(69%) 수득한다.

반응식 12의 단계(ii):

THF/MeOH(2/1) 75ml 속의 아실화 인돌(3.46g, 13.9mmol)과 1.0N NaOH 28ml와의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 1.0N HCl 25ml로 냉각시키면서 산성화시킨다. 생성된 현탁액을 흡인 여과하여 산을 회백색 고체로서 2.42g(74%) 수득한다.

반응식 12의 단계(iii):

반응식 14의 단계(ii)에 기재된 방법에 따라서 제조한다.

반응식 12의 단계(iv):

반응식 18, 51-52, 94-95의 단계(ii)에 기재된 방법에 따라서 제조한다. 추 가로, 잔사를 용출제로서 CH₂Cl₂를 사용하여 크로마토그래피(SiO₂)한다.

반응식 12의 단계(v):

CH₃CN 30ml 속의 실릴화 알콜(3.43g, 10.7mmol)의 교반 용액에 Boc₂O(3.50g, 16mmol) 및 DMAP(0.13g, 1.07mmol)를 가한다. 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이미다졸(0.98g, 16mmol)을 가한다. 실온에서 1.5시간 동안 계속해서 교반한 후, CH₂Cl₂ 55ml를 가한다. CH₂Cl₂ 분획을 0.5% HCl(3×)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거하여 카바메이트화 인돌을 짙은 황색 액체로서 4.09g(91%) 수득한다.

반응식 12의 단계(vi):

카바메이트화 인돌(4.09g, 9.7mmol)과 1.0M(THF 속) TBAF(12.6ml, 12.6mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. H₂O와 Et₂O를 가한다. Et₂O 층을 분리하고, 수성 층을 Et₂O(2×)로 추출한다. 합한 Et₂O 층을 H₂O(2×) 및 염수(1×)로 세척한다. Et₂O 분획을 건조(발수성 필터)시키고, 감압하에 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 CH₂Cl₂/Me0H(99:1)를 사용하여 크로마토그래피(SiO₂)하여 황색 오일로서 4.04g(87%) 수득한다.

반응식 12의 단계(vii):

반응식 2의 단계(iii)에 기재된 방법에 따라서 제조한다.

반응식 12의 단계(viii):

반응식 A2의 단계(i)에 기재된 방법에 따라서 제조한다.

반응식 12의 단계(ix):

카바메이트화 인돌(3.15g, 6mmol), 아니솔(0.65ml, 6mmol) 및 1.0M AcCl/EtOH 60ml의 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 흡인 여과한 후, 필터를 EtOH로 세척하여 인돌을 화합물 11 함유 회백색 고체로서 2.18g(79%) 수득한다. 융점: 254 내지 256℃.

Q13의 합성

출발 물질은 시판되고 있다.

반응식 13의 단계(i):

POCl₃을 15℃의 무수 DMF 200ml에 적가한다. 생성된 진한 분홍색 용액을 20분 동안 교반하고, 이를 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 당해 용액에 무수 DMF 45ml 속의 5-시아노인돌(20g, 140mmol)의 용액을 적가한다. 10분 동안 교반한 후, 매우 진한 현탁액이 형성된다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반한 다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 Na₂CO₃/얼음 혼합물 650ml에 부어 넣는다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 이를 흡인 여과하고 건조(오븐 사용)시켜 황색 고체를 29.8g 수득한다. 당해 고체에 EtOAc 80ml를 가하고, 현탁액을 다시 흡인 여과하여 포르밀화 인돌을 고체로서 21.79g(79%) 수득한다.

반응식 13의 단계(ii):

포르밀화 인돌(1.7g, 10.3mmol), 토실클로라이드(2.99g, 15.7mmol) 및 Et₃N(25ml, 17.99mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 생성된 매우 진한 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 빙수 35ml를 가한다. 반응 혼합물을 4℃에서 1시간 동안 방치한 후, 현탁액을 흡인 여과한다. 고체를 EtOAc로 재결정화하여 추가로 정제하여 토실화 생성물을 1.58g 수득한다.

여액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 용출제로서 CH₂Cl₂/PA(4:1) 및, 이어서 CH₂Cl₂를 사용하여 크로마토그래피하여 토실화 생성물을 0.5g 수득한다. 당해 샘플을 확인하고 먼저 분리된 고체에 가하여 토실화 생성물을 백색 고체로서 총 2.08g(64%) 수득한다.

반응식 13의 단계(iii):

브로마이드(40g, 174mmol) 및 PPh₃(45.7g, 174mmol)의 혼합물을 톨루엔 200 ml 속에서 16시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 슬러리(여과될 수 없다)를 다시 가온 환류시키고, 혼합물을 격렬하게 교반하면서 실온으로 냉각시킨다. 매우 경질 백색 고체를 용액으로부터 결정화한다. 이를 분쇄하고, 흡인 여 과한다. 고체를 CH₃CN/석유 에테르로 재결정화하여 상응하는 포스포늄염을 58.1g(68%) 수득한다.

반응식 13의 단계(iv):

-10℃의 무수 THF 500ml 속의 포스포늄염(41.77g, 85mmol)의 교반 용액에 1.0M(THF 속) NaHMDS 85ml를 45분 이내에 가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 동일 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 -65℃로 추가로 냉각시키고, 토실화 포르밀인돌(27.5g, 84.7mmol)을 고체용 첨가 펀넬을 통해 75분 이내에 일부분씩 가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 22시간 동안 교반한다. 빙수 1ℓ와 Et₂O 500ml를 반응 혼합물에 가하고, 분리시킨 후, 수성 층을 Et₂O(2×)로 추출한다. 합한 유기 층을 H₂O(1×) 500ml 및 염수 400ml(1×)로 세척한다. Et₂O 분획을 감압하에 증발시키고, 잔사를 용출제로서 CH₂Cl₂를 사용하여 크로마토그래피(SiO₂)하여 알켄을 회백색 고체로서 16.89g(44%) 수득한다.

반응식 13의 단계(v):

EtOAc/MeOH(1/1) 240ml 속의 알켄(11g, 23mmol)과 10% Pd/C 0.5g의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소화(1기압)한다. 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH(3/1) 200ml로 세정된 하이플로 패드로 여과한다. 여액을 감압하에 증발시켜 고체로서 11.2g(103%)을 수득한다.

반응식 13의 단계(vi):

-75℃의 CH₂Cl₂ 150ml 속의 토실화 인돌(11.2g, 23mmol)의 냉각된 선명한 오렌지색 용액에 1.0M BCl₃(CH₂Cl₂ 속) 100ml를 1시간 이내에 적가하고, 그 동안 온도를 -60℃에서 유지시킨다. -75℃에서 2시간 동안 계속 교반한다. 생성된 분홍색 현탁액을 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 5% NaHCO₃ 550ml를 신중하게 가하며, 이 때 온도는 20℃ 미만으로 유지시키고 pH는 8까지 상승시킨다. 수성 층을 CH₂Cl₂(2×) 300ml로 추출한다. 합한 유기 층을 H₂O(1×) 및 염수(1×)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 용출제로서 CH₂Cl₂/Me0H(98/2)를 사용하여 크로마토그래피(SiO₂)하여 탈벤질화 알콜을 고체로서 7.39g(87%) 수득한다.

반응식 13의 단계(vii):

반응식 2의 단계(iii)와 유사하게 제조한다. 수득한 요오드를 반응식 A2의 단계(i)의 방법에 따라서 아민에 커플링시킨다. 생성된 N-토실화 생성물을 THF 중의 1M TBAF 속에서의 환류(72시간) 등의 표준 방법에 의해 탈토실화할 수 있다. 통상적인 후처리 및 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 화합물 12와 같은 순수한 생성물을 수득한다.

Q14의 합성

반응식 14의 단계(i):

2-요오도-4-플루오로아닐린(2.70g, 11.4mmol), 4-트리에틸실릴-1-(트리에틸실록시)-3-부틴(3.82g, 12.5mmol), LiCl(0.48g, 11.4mmol), Na₂CO₃(2.18g, 20.5mmol), Pd(OAc)₂(0.128g, 0.57mmol)을 DMF 120ml 속에서 현탁시키고, 질소를 45분 동안 현탁액을 통해 버블링시킨다. 혼합물을 오일욕 속에서 100℃로 가열하고, 당해 온도에서 16시간 동안 교반하고, 실온에 이르도록 한 후, 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 약간의 디클로로메탄에 용해시키고, 셀라이트(Celite)로 여과한다. 실리카 상에서의 섬광 크로마토그래피(용출제: 디에틸 에테르/석유 에테르(1/3))하여 보호되지 않은 2-트리에틸실릴-5-플루오로-트립토폴과 트리에틸실릴 보호된 2-트리에틸실릴-5-플루오로-트립토폴(2.09g, 6.02mmol)의 혼합물을 수득한다.

반응식 14의 단계(ii):

보호되지 않은 2-트리에틸실릴-5-플루오로-트립토폴과 트리에틸실릴 보호된 2-트리에틸실릴-5-플루오로-트립토폴(2.74g, 7.83mmol)의 혼합물과 THF 속의 1.0N TBAF 용액 15.7ml를 48시간 동안 실온에서 교반한다. 디에틸 에테르와 물을 가하 고, 분획을 분리시킨다. 수층을 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조(Na₂SO₄)시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고 용매를 진공중에서 농축시켜 제거한 후, 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO₂, 용출제: DCM/MeOH 97/3)하여 Q14-OH, 5-플루오로-트립토폴(1.14g, 6.36mmol)을 수득한다.

반응식 14의 단계(iii):

알콜 Q14-OH의 상응하는 요오도-유도체로의 전환은 반응식 2의 단계(iii)에 기재된 합성법에 따라서 수행된다.

합성법이 위에 기재된 특정 화합물은 본 발명을 보다 상세하게 추가로 설명하기 위한 것이며, 따라서 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 다른 양태는 명세서 및 본원에 개시된 발명의 실시를 고려함으로써 당해 기술분야의 숙련인들에게 분명할 것이다. 따라서, 명세서 및 실시예는 예로서만 고려되며, 발명의 진정한 범위 및 정신은 청구의 범위에 의해 제시되는 것으로 의도된다.

약어

AcCl: 아세틸클로라이드

ADDP: 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘

CDI: 카보닐디이미다졸

Dba: 문헌[참조: Huang et al., J. Am. Chem. Soc., 125 (2003) 6653]

DCE: 디클로로에탄

DCM: 디클로로메탄

DIAD: 디이소프로필디아조디카복실레이트

DIPE: 디이소프로필에테르

DIPEA: 디이소프로필에틸아민

	CH₂Cl₂(ml)	MeOH(ml)	NH₄OH(ml)
DMA 0.125	980	18.75	1.25
DMA 0.187	970	28.13	1.87
DMA 0.25	960	37.5	2.5
DMA 0.50	920	75.0	5.0
DMA 0.75	880	112.5	7.5
DMA 1.00	840	150.0	10.0

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘

DME: 디메톡시에탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

EtOH: 에탄올

MeOH: 메탄올

MTBE: 메틸(3급)-부틸에테르

NMP: N-메틸피롤리돈

PA: 석유 에테르

TBAB: 테트라부틸암모늄브로마이드

TBAC: 테트라부틸암모늄클로라이드

TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드

THF: 테트라하이드로푸란

XPHOS: 문헌[참조: Huang et al., J. Am. Chem. Soc., 125 (2003) 6653]

실시예: 동물 연구에 사용된 화합물 4의 제형

경구(p.o.) 투여: 유리관 속의 목적하는 양(0.5 내지 5mg)의 고형 화합물 4에 수 개의 유리 비드를 가하고, 고체를 2분 동안 와동시켜 분쇄한다. 1% 메틸셀룰로즈 수용액 1ml 및 2%(v/v) 폴록사머 188(Lutrol F68)을 가한 후, 화합물을 10분 동안 와동시켜 현탁시킨다. 수성 NaOH(0.1N) 몇 방울을 사용하여 pH를 7로 조절한다. 현탁액 속의 나머지 입자를 초음파 욕을 사용하여 현탁시킨다.

복막내(i.p.) 투여: 유리관 속의 목적하는 양(0.5 내지 15mg)의 고형 화합물 4에 수 개의 유리 비드를 가하고, 고체를 2분 동안 와동시켜 분쇄한다. 1% 메틸셀룰로즈와 5% 만니톨의 수용액 1ml를 가한 후, 화합물을 10분 동안 와동시켜 현탁시킨다. 최종적으로, pH를 7로 조절한다.

실시예: 약리학적 시험 결과

표 2: 본 발명의 화합물의 시험관내 친화도 및 작용 활성

상기 프로토콜에 따라서 수득된 도파민-D₂ 및 세로토닌 재흡수 수용체 친화도를 다음 표에 나타낸다. 방사선표지된 cAMP의 축적에 의해 측정된 클로닝된 사람 도파민 D₂ _,L 수용체에서의 시험관내 작용 활성(역가: pEC₅₀, 고유 활성 ε)

Claims

화학식 1의 화합물, 이의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드, 및 화학식 1의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물 및 이들의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드.

화학식 1

위의 화학식 1에서,

X는 S 또는 O이고,

R₁은 H, (C₁-C₆)알킬, CF₃, CH₂CF₃, OH 또는 O-(C₁-C₆)알킬이며,

R₂는 H, (C₁-C₆)알킬, 할로겐 또는 시아노이고,

R₃은 H 또는 (C₁-C₆)알킬이며,

R₄는 H, 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 (C₁-C₆)알킬이고,

T는 원자수 2 내지 7의 포화되거나 불포화된 탄소쇄(여기서, 하나의 탄소원자는, 치환되지 않거나 (C₁-C₃)-알킬, CF₃ 또는 CH₂CF₃ 그룹으로 치환된 질소원자로 대체될 수 있거나 산소원자 또는 황 원자로 대체될 수 있고, 쇄는 치환되지 않거 나, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, OCF₃, SCF₃, OCHF₂ 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이며,

점선은 단일 결합 또는 이중 결합이고,

R₅는 (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, OCF₃, SCF₃, OCHF₂ 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

n은 0 내지 4이고,

단 X가 O이고 R₁, R₃ 및 R₄가 수소이고 R₂가 수소 또는 할로겐이며 T에 부착된 그룹이 인돌릴 그룹인 경우, 인돌릴 그룹은 트리플루오로메틸, OCF₃, SCF₃, OCHF₂ 또는 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 페닐피페라진 부분이 화학식
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

화학식 1에서 부호
로 나타내어지는 분자의 제2 부분이 화학식
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물, 이의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드, 및 화학식 1의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물 및 이들의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드.
제1항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 약리학적 활성 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 이의 염이 투여에 적합한 형태로 하는 것을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 조성물의 제조방법.
제1항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염.
CNS 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항에 따르는 화합물의 용도.
제6항에 있어서, 질환이 공격, 불안증, 자폐증, 어지럼증, 우울증, 인지 또는 기억 장애, 파킨슨병, 정신분열병 및 기타 정신 질환인, 제1항에 따르는 화합물의 용도.
제6항에 있어서, 질환이 우울증인, 제1항에 따르는 화합물의 용도.
제6항에 있어서, 질환이 정신분열병 또는 기타 정신 질환인, 제1항에 따르는 화합물의 용도.
제6항에 있어서, 질환이 파킨슨병인, 제1항에 따르는 화합물의 용도.