KR20070085975A - 부분 도파민 ｄ2 수용체 효능 및 세로토닌 재흡수 억제능이조합된 아릴옥시에틸아민 유도체 - Google Patents

부분 도파민 ｄ2 수용체 효능 및 세로토닌 재흡수 억제능이조합된 아릴옥시에틸아민 유도체 Download PDF

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앤드류 씨. 맥크레어리
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Abstract

본 발명은 이중 방식의 작용, 즉 도파민-D2 수용체에 대한 세로토닌 재흡수 억제 및 부분 효능을 갖는 신규한 아릴옥시에틸아민 유도체 그룹에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유리한 효과를 제공하는 의약을 제조하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물과 이의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드, 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물과 이의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드이다:
화학식 1
위의 화학식 1에서,
Z는 화학식 (2)의 단편이고,
다른 부호는 명세서에 기재된 의미를 갖는다.

Description

부분 도파민 Ｄ2 수용체 효능 및 세로토닌 재흡수 억제능이 조합된 아릴옥시에틸아민 유도체{Aryloxyethylamine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition}
본 발명은 이중 방식의 작용, 즉 도파민-D2 수용체에 대한 세로토닌 재흡수 억제 및 부분 효능을 갖는 신규한 아릴옥시에틸아민 유도체 그룹에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유리한 효과를 제공하는 의약을 제조하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 유리한 효과는 본원에 기재되어 있거나 명세서 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준으로부터 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백하다. 또한, 본 발명은 소정 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본원에 기재되어 있거나 명세서 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준으로부터 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 질환 또는 증상을 치료하기 위한 신규한 용도에 관한 것이다. 본 발명의 양태에 있어서, 본원에 기재된 구체적인 화합물은 도파민-D2 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위가 관련되거나 이들 표적의 처치에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료에 유용한 의약을 제조하는 데 사용된다.
도파민-D2 길항제 및 세로토닌 재흡수 억제제로서 이중 작용을 갖는 화합물은 국제 공개공보 제WO 00/023441호, 제WO 00/069424호 및 제WO 01/014330호에 공지되어 있다. 이들 활성의 조합은 정신 분열병 및 기타 정신 질환의 치료에 유용하고, 이는 모든 질환 징후(예: 포지티브 징후 및 네가티브 징후)를 보다 완전하게 치료할 수 있게 한다.
본 발명의 목적은 부분 도파민-D2 길항제 및 세로토닌 재흡수 억제제로서 이중 작용을 갖는 추가의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 1의 신규한 화합물 그룹과 이의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드, 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물과 이의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드에 관한 것이다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
Z는 화학식 (2)의 단편(여기서, X는 S 또는 O이고, R1은 H, (C1-C6)알킬, CF3, CH2CF3, OH 또는 O-(C1-C6)알킬이며, R2는 H, (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 시아노이고, R3은 H 또는 (C1-C6)알킬이며, R4는 H, 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고,
T는 탄소수 2 내지 7의 포화되거나 불포화된 탄소쇄(여기서, 하나의 탄소원자는, 치환되지 않거나 (C1-C3)-알킬, CF3 또는 CH2CF3 그룹으로 치환된 질소원자; 산소원자 또는 황 원자로 치환될 수 있고, 쇄는 치환되지 않거나, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, OCF3, SCF3, OCHF2 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이며,
Ar은 , , , , , , , , 및 으로부터 선택되고,
Ar 그룹은 치환되지 않거나 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, OCF3, SCF3, OCHF2 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환되며,
Ar 그룹은 5원 환(여기서, 5원 환 중의 이중 결합은 포화될 수 있다)을 함유한다.
화학식 2에서, N-원자 위의 점은 그룹 "T-Ar"의 부착점이다. 그룹 "Ar"에서 당해 점은 그룹 "T"의 부착점을 나타낸다.
치환체의 기재에 있어서 약어 "알킬(C1-3)"은 "메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필"을 의미한다.
위에 언급된 화합물의 프로드럭은 본 발명의 범위에 속한다. 프로드럭은 자체로는 불활성이지만 하나 이상의 활성 대사물로 변형되는 치료제이다. 프로드럭은 모 약물 분자의 용도에 대한 일부 장벽을 극복하기 위해 사용된 약물 분자의 생물가역적 유도체이다. 이들 장벽에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 용해성, 투과성, 안정성, 예비전신성 대사 및 표적화 제한[참조: Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004]가 포함된다. 프로-드럭, 즉 공지된 경로로 인체에 투여하는 경우, 화학식 1의 화합물로 대사되는 화합물은 본 발명에 속한다. 특히, 이는 1급 또는 2급 아미노 또는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유기 산과 반응하여, 투여 후에 용이하게 제거되는 추가의 그룹이 존재하는 화학식 1의 화합물을 생성하며, 여기서 추가의 그룹에는, 예를 들면, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 아미딘, 엔아민, 만니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시-메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 엔아미논이 포함된다.
위에 언급된 화합물의 N-옥사이드는 본 발명의 범위에 포함된다. 3급 아민은 N-옥사이드 대사물로 성장하거나 성장하지 않을 수 있다. N-옥사이드화가 발생하는 정도는 미량으로부터 정량적 전환까지 달라진다. N-옥사이드는 이들의 상응하는 3급 아민보다 더욱 활성적이거나 덜 활성적일 수 있다. N-옥사이드는 화학적 수단에 의해 이들의 상응하는 3급 아민으로 용이하게 환원되지만, 인체에서 이는 다양한 정도로 일어난다. 일부 N-옥사이드는 상응하는 3급 아민으로 거의 정량적으로 환원적 전환되지만, 다른 경우에 당해 전환은 단지 약간의 반응이거나 완전히 부재한다[참조: M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmaco-logical Revies, 21(4), 325-355, 1969].
본 발명에 따르는 화합물은 도파민 D2 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위 둘 다에 대해 높은 친화성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 도파민 D2 수용체에서 상이한 정도의 효능과 함께 활성을 나타낸다. 화합물 모두는 이들이 마우스에서 5-HTP 유도된 거동을 강화시키기 때문에 세로토닌 재흡수의 억제제로서 활성을 나타낸다[참조: B.L. Jacobs., "An animal behaviour model for studying central serotonergic synapses", Life Sci., 1976, 19(6), 777-785].
완전 도파민-D2 수용체 효능제 또는 길항제의 사용과는 대조적으로, 부분 도파민-D2 수용체 효능제의 사용은 환자의 내인성 상태의 순간 순간에 기초하여 자가 조절하는 동적 약물 치료를 제공한다. 따라서, 도파민 시스템의 목적하는 유연한 조절, 및 브로모크립틴 등의 완전 도파민-D2 수용체 효능제(환각, 오심, 구토, 운동이상증, 기립 저혈압, 수면) 또는 할로페리돌 등의 완전 도파민-D2 수용체 길항제(감정 둔감, 불쾌감, 지연운동이상증)를 사용하여 치료함으로써 유발된 다수의 부작용의 방지를 제공한다. 이들 다수의 부작용으로 인해, 완전 효능제 및 길항제는 우울 및 불안 질환의 치료에 있어서 매우 한정된 용도만이 밝혀졌다. 부분 도파민-D2 수용체 효능제는 유연한 조절 및 양호한 부수 효과 프로파일을 나타낼 뿐만 아니라, 관련 동물 모델에서 현저한 항불안 프로파일을 갖는다[참조: Drugs of the Future 2001, 26(2): 128-132].
본 발명에 따르는 부분 도파민-D2 수용체 효능제는, 농도 반응 범위로 시험하는 경우, 작용성 cAMP 세포 기본 분석(아래에 기재됨)에서 활성화를 달성하는 화합물이다. 부분 도파민-D2 수용체 효능제는, 도파민의 내인성 시냅스 성향이 낮은 경우 또는 완전 도파민-D2 수용체 길항제의 존재하에 효능제로서 작용할 것이고, 도파민의 내인성 시냅스 성향이 높은 경우 또는 완전 도파민-D2 수용체 효능제의 존재하에 길항제로서 작용할 것이다. 완전 효능제와 마찬가지로, 부분 도파민-D2 수용체 효능제는 일반적으로 감작화 시스템에서 활성적이다. 이들은 흑색질 치밀부에서 편측 6-하이드록시-도파민(6-OHDA) 병변을 갖는 랫트에서 반대쪽 전환을 유도한다. MPTP 처리된 통상의 명주원숭이에서 이들은 운동 증상의 강력한 장기간의 역전을 발생시킨다[참조: Drugs of the Future 2001, 26(2): 128-132]. 그러나, 완전 효능제와는 대조적으로, 부분 도파민-D2 효능제는 비감작화 시스템에서 실질적으로 덜 활성적이며, 이들은 랫트에서 레세르핀 유도된 고이동을 거의 역전시키지 않는다.
과활성 도파민 시스템을 수반하는 CNS 질환의 치료를 위해, 고유 작용 활성이 낮은 부분 도파민-D2 수용체 효능 활성을 세로토닌 재흡수 억제 활성과 조합한 약제가 권장되고 있다. 도파민 결핍을 수반하는 질환의 경우, 고유 작용 활성이 높은 부분 도파민-D2 수용체 효능제 활성을 본 발명에 따라 세로토닌 재흡수 활성과 조합한 약제는 상당한 잇점을 갖는다.
이극성 우울증 및 중독 등과 같이 도파민 신경전달의 동적 변동을 특징으로 하는 질환은 약제에서 부분 도파민 D2 수용체 효능제에 의한 도파민 시스템의 유연한 조절로부터 특히 도움을 받을 것이다. 이러한 "도파민 신경전달 안정화" 활성을 세로토닌 재흡수 억제 활성과 조합하는 것은 항우울 및 항불안 효능을 향상시킬 것이다. 당해 화합물은 도파민 및 세로토닌 시스템에서의 장애에 의해 유발된 중추신경계의 감정 또는 질환, 예를 들면, 공격, 불안증, 자폐증, 어지럼증, 우울증, 인지 또는 기억 장애, 파킨슨병, 특히 정신분열병 및 기타 정신 질환의 치료에 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 공지된 표준 공정을 사용하여, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들면, 염산 등의 무기산 또는 유기산과 혼합함으로써 수득할 수 있다.
약제
본 발명의 화합물은 액체 또는 고체 담체 물질 등의 보조 물질을 사용하여 통상의 방법으로 투여에 적합한 형태로 제조할 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 장내, 경구, 비경구(근육내 또는 정맥내), 직장내 또는 국지(국소) 투여할 수 있다. 이들은 액제, 산제, 정제, 캡슐제(마이크로캡슐 포함), 연고(크림 또는 겔) 또는 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 제형에 적합한 부형제는 약제학적 관행의 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 향미제, 착색제 및/또는 완충 물질이다. 언급될 수 있는 빈번히 사용되는 보조 물질은 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토즈, 만니톨 및 기타 당류, 활석, 락토프로테인, 젤라틴, 전분, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 예를 들면, 물고기 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨씨유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들면, 멸균수 및 일가 알콜 또는 다가 알콜(예: 글리세롤)이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 당해 화합물, 특히 본원에 기재된 특정한 화합물의 존재로 인해 본 발명의 중요하고 신규한 양태인 약제학적 조성물로서 투여된다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 종류에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 정제, 츄잉 정제, 캡슐제, 용액제, 비경구 용액제, 좌제, 현탁제, 및 본원에 기재되거나 본원의 명세서 및 당해 기술분야의 통상의 지식으로부터 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 기타 종류가 포함된다. 본 발명의 양태에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분들이 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 제공된다. 이러한 용기에는 다양한 표기물, 예를 들면, 사용 지침, 또는 약제 생성물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국이 규정한 형태의 고시(당해 고시는 인체 또는 동물 투여를 위해 제조, 사용 또는 판매 당국에 의한 승인을 나타낸다)가 결합될 수 있다.
약역학적 방법
도파민-D2 수용체에 대한 시험관내 친화성
도파민-D2 수용체에 대한 화합물의 친화성은 문헌[참조: I. Creese, R. Schneider and S.H. Snyder: "[3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain", Eur. J. Pharmacol., 46, 377-381, 1977]에 기재된 수용체 결합 분석을 사용하여 측정한다.
세로토닌 재흡수 부위에 대한 시험관내 친화성
세로토닌 재흡수 부위에 대한 화합물의 친화성은 문헌[참조: E. Habert et al.,; "Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat cortical membranes", Eur. J. Pharmacol., 118, 107-114, 1985]에 기재된 수용체 결합 분석을 사용하여 측정한다.
포스콜린 유도된 [3H]-cAMP 축적의 억제
본 발명의 화합물의 고유 활성(ε)을 포함하여 도파민-D2 수용체에서 시험관내 작용 활성은 포스콜린 유도된 [3H]-cAMP 축적의 억제력으로 측정한다.
사람 도파민 D2,L 수용체를 섬유아세포 세포주 CHO-K1 세포에서 클로닝하고, 미국 오레곤주 포틀랜드 소재의 볼룸 인스티튜트의 그랜디 박사로부터 입수한다. CHO 세포를, 10% 열 불활성화 태소 혈청, 2mM 글루타민, 1mM 피루베이트, 5000단위/ml 페니실린, 5000㎍/ml 스트렙토마이신 및 200㎍/ml G-418이 보충된 둘베코 변형된 이글 배지(DMEM) 배양 배지에서 37℃로 93% 공기/7% CO2하에 성장시킨다. 시험 화합물과 함께 배양하기 위해, 24개 웰 플레이트에서 성장시킨 혼탁 배양물을 사용한다. 각각의 조건 및 물질은 4회 반복하여 통상적으로 시험한다. 세포에 0.5ml 배지/웰로 1μCi [3H]-아데닌을 적재한다. 2시간 후, 1mM 포스포디에스테라제 억제제 이소부틸메틸크산틴(IBMX)을 함유하는 0.5ml PBS로 배양물을 세척하고, 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 1mM IBMX 및 포스콜린을 함유하는 0.5ml PBS와 함께 20분 동안 배양한다. 진탕시킨 후, 1ml 트리클로로아세트산 5%(w/v)로 반응을 중지시킨다. 세포 추출물에서 형성된 [3H]-ATP 및 [3H]-cAMP를 문헌[참조: Solomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem 58:541-548 and Weiss S, Sebben M, Mockaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J Neurochem 45:869-874]에 기재된 바와 같이 분석한다. 추출물 0.8ml를 물 및 0.1M 이미다졸(pH = 7.5)로 용출시킨 도웩스(Dowex)(50WX-4 200-400메쉬) 및 알루미늄옥사이드 컬럼 위로 통과시킨다. 용출물을 인스타-겔 7ml와 혼합하고, 액체 신틸레이션 계수기로 방사활성을 계산한다. [3H]-ATP의 [3H]-cAMP로의 전환은 cAMP 및 ATP 분획 둘 다에서 합한 방사활성과 비교하여 cAMP 분획에서의 방사활성(%)의 비율로서 표시하며, 기저 활성을 제외하여 자발적 활성을 보정한다.
시험 화합물은 100% DMSO 중의 10mM 스톡 용액으로서 수득하고, PBS/IBMX에서 최종 농도로 희석한다. 통상적으로, 화합물은 10-10M 내지 10-5M 범위의 농도로 사용된다. 4회 반복 데이타 값으로부터, 평균을 취하여 특정한 제2 메신저 축적에서 약물 유도된 수용체 매개된 효과에 대한 평가치로서 하고, 대조군 값(포스콜린 자극된 cAMP 축적, 기저 활성은 제외됨)의 퍼센트로서 나타낸다. 비선형 곡선 적합 프로그램 INPLOT 또는 엑셀 부가 XL-Fit를 사용하여, 평균 값을 약물 농도(몰)에 대해 플롯팅하고, S자형 곡선(4개 파라미터 로그 곡선)을 작성한다. 최대 포스콜린 유도되고 자극된 전환을 최대치로서 하고 최대 억제(통상 약물 농도 10-6M 또는 10-5M에서)를 최소값으로 하여, 이들 값을 적합 과정 동안에 고정한다. 따라서, 포스콜린 유도된 cAMP 축적을 최대 50% 억제시키는 화합물의 농도(EC50)를 수회 실험으로 평균하고, 평균 pEC50 ±SEM으로 나타낸다. 길항제 효능은 고정된 효능제 농도 및 소정의 길항제 농도로 세포를 동시 배양함으로써 평가한다. 곡선 적합 과정은 EC50 값을 평가하는 데 사용된 것들과 동일하다. 따라서, IC50 값은 본 발명의 화합물로 달성할 수 있는 최대 길항작용의 50%를 달성할 수 있는 농도이다. IC50 값은, 동일한 실험으로 수득한 효능제 농도 및 EC50 값에 대해 이를 보정하는, 쳉-프루쏘프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 보정한다. 따라서, Kb = IC50 / (1 + [효능제]/EC50, 효능제). 상응하는 pA2 값은 -log(Kb)이다. 농도 반응 곡선 적합은 pEC50 값의 평가 및 최대 달성가능한 효과(고유 활성 또는 효능(ε))의 평가를 가능하게 한다. 완전 수용체 효능제는 ε=1을 갖고, 완전 수용체 길항제는 ε=0을 가지며, 부분 수용체 효능제는 중간의 고유 활성을 갖는다.
용량
도파민-D2 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 위에 기재한 바와 같이 측정한다. 화학식 1의 소정 화합물에 대해 측정한 결합 친화성으로부터, 이론적 최저 유효 용량을 평가할 수 있다. 측정된 Ki 값의 2배에 상응하는 화합물 농도에서, 100%의 수용체가 당해 화합물로 점유될 것이다. 당해 농도를 환자 kg당 화합물 mg로 전환시키는 것은, 이상적인 생물이용성을 가정하여, 이론적 최저 유효 용량을 제공한다. 약동학적, 약역학적 및 기타 고려사항은 다소 높거나 낮은 수준으로 실제 투여된 용량을 변경시킬 것이다. 적절하게 투여된 용량은 환자 체중 kg당 0.001 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg이다.
치료
본원에 사용된 용어 "치료"는 포유동물, 바람직하게는 사람의 증상 또는 질환의 임의의 치료를 의미하고, (1) 질환에 걸리기는 쉽지만 질환을 갖는 것으로는 아직 진단받지 않은 대상체에서 당해 질환 또는 증상이 발생하는 것을 방지하고, (2) 당해 질환 또는 증상을 억제, 즉 이의 발달을 정지시키며, (3) 당해 질환 또는 증상을 완화, 즉 증상의 퇴행을 유발하고, (4) 당해 질환에 의해 유발된 증상을 완화, 즉 질환의 징후를 정지시키는 것을 포함한다.
이제, 화학식 I의 화합물의 제조방법은 다음 실시예에서 보다 상세하게 기재될 것이다.
아민 I-H 내지 V-H의 N-H 잔기의 H 원자는 두 가지 상이한 화학적 방법(A 및 B)에 의해 Q로 치환되어, 결국 표 1에 기재되어 있는 본 발명의 화합물을 유도할 수 있다(하기 참조).
방법 A:
당해 화합물은 반응식 A1에 도시된 합성법으로 제조한다: 아민(5개의 I-H 내지 V-H 중의 하나, 하기 기재된 구조)를, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 부티로니트릴 속에서 염기로서 작용하는 Et(i-Pr)2N과 함께 Q-X(X는 이탈 그룹, 예를 들면, Cl, Br, I이다)과 반응시킨다(어떤 경우에는 KI(또는 NaI)가 첨가된다). Et(i-Pr)2N 대신에 Et3N이 사용될 수도 있다.
실시예 1
반응식 A2, 단계 i:
부티로니트릴 140ml 중의 아민 III-H.HCl 0.8g(3.27mmol), 요오다이드 1.13g(3.65mmol) 및 디이소프로필에틸아민 2.31ml(12.7mmol)의 혼합물을 22시간 동안 환류 온도에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제: 에틸아세테이트/메탄올/암모니아 92/7.5/0.5 v/v/v)로 정제한다. 생성물 함유 분획을 진공하에 농축시키고, 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁시켜 교반한다. 생성된 고체을 여과하여 분리한다. 수율 0.71g(55%). 융점 62-5℃.
방법 B:
화합물은 반응식 B1에 도시된 합성법으로 제조한다: 아민(5개의 I-H 내지 V-H 중의 하나, 하기 기재된 구조)를 환원적 알킬화에 의해 알킬화시킨다. Q-OH를 상응하는 알데하이드 Q'-CHO로 산화시킨 후, 환원적 알킬화를 수행한다. THF 및 DCE는 이러한 종류의 반응에 적합한 용매이다.
실시예 2:
반응식 B2, 단계 i:
메틸렌클로라이드 7.5ml 중의 옥살릴클로라이드 0.28ml(3.3mmol)의 용액에 -70℃에서 DMSO 0.47ml(6.6mmol)을 적가한다. 5분 후, 메틸렌 클로라이드 3ml 중의 알콜 Q5-OH 0.58g의 용액을 적가하고, 20분 동안 추가로 계속 교반한다. 이어서, 트리에틸아민 2.1ml(15mmol)를 가하고, 온도를 실온으로 되게 한다. 반응 혼합물을 1% HCl(수성), 물, 5% NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 여과에 의한 건조제의 제거 및 진공하의 농축에 의한 용매의 제거 후, 상응하는 알데하이드 Q5-OH를 함유하는 황색 오일 0.54g(92%)을 분리한다.
반응식 B2, 단계 ii:
MeOH 8ml 중의 아민하이드로클로라이드 I.HCl 0.54g(2.34mmol)의 현탁액에 DIPEA 0.61ml(3.51mmol), 분자체(3Å) 및 MeOH 4ml 중의 알데하이드(단계 i에서 수득) 0.54g(2.8mmol)의 용액을 첨가한다. 생성 혼합물을 밤새 교반한다.
이어서, NaBH4 0.14g을 첨가하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 물로 급냉시킨다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 합한 유기 분획을 MgSO4로 건조시킨다. 여과에 의한 건조제의 제거 및 진공하의 농축에 의한 용매의 제거 후, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 960/37.5/2.5)하여, 이의 HCl 염, 3 .HCl로 전환되는 생성물을 수득한다. 수율 0.16g(18%). 융점: 197-200℃.
표 1: 본 발명의 화합물의 실시예
아민(Z) 및 그룹 "Q"(=T-Ar)의 구조는 다음에 기재된다. 컬럼 "방법"에는 일반 방법(A 또는 B)가 제공되고, 방법 A의 경우에는 후속 컬럼이 이탈 그룹이다.
이들 방법에 사용된 아릴옥시에틸아민, 화학식 1에서 "Z"는 I-H 내지 V-H(여기서, N-원자 위의 점은 화학식 1의 "T-Ar"에 대한 부착점이다)로서 제시된다:
아민 I- H의 합성:
반응식 I, 단계 i, ii, iii 및 iv:
단계 i, ii, iii 및 iv는 각각 반응식 III에서 단계 vi, vii, viii 및 ix와 유사하게 수행한다.
아민 II- H의 합성:
반응식 II, 단계 i:
DIPEA 4.15ml(23.85mmol)가 첨가된 DCM 125ml에 2.5g(10.85mmol)를 현탁시키고, 15분 동안 계속 교반한다. 냉각(빙욕)하면서 DCM 10ml 중의 트리플루오로아세트산 무수물 1.7ml(11.95mmol)을 적가한다. 빙욕을 제거하고, 14시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용출제 DCM/MeOH 98/2)하여, 트리플루오로아세틸화 유도체를 함유하는 고체 2.76g(88%)을 수득한다.
반응식 II, 단계 ii:
트리플루오로아세틸화 유도체(단계 i로부터) 2.48g(8.55mmol)을 아세톤 125ml에 용해시킨 다음, 탄산칼륨 3.9g(28.2mmol) 및 메틸 요오다이드 0.59ml(9.4mmol)을 첨가한다. 14시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 DCM/MeOH 99/1)하여 상응하는 N-메틸화 화합물을 함유하는 고체 2.76g(88%)을 수득한다.
반응식 II, 단계 iii:
N-메틸화 화합물(단계 ii로부터) 2.25g(7.4mmol) 탄산수소나트륨 7.4g(88mmol)을 물 90ml 및 메탄올 35ml의 혼합물에 용해시킨다. 질소 대기하에, 반응 혼합물을 교반하고, 14시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제 DMA 0.50)하여, 아민 II-H를 유리 염기로서 함유하는 고체 1.34g(87%)을 수득한다.
아민 III- H의 합성:
반응식 III, 단계 i:
반응은 질소 대기하에 기계적 교반기로 수행한다. 카테콜 99.2g(900mmol)을 Na2S2O5 7.4g(41mmol)이 첨가된 2M NaOH 450ml에 용해시킨다. 톨루엔 125ml 중의 벤조일 클로라이드 133.3g(110.1ml) 용액을 카테콜 용액에 20분 이내에 적가한다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 석유 에테르 200ml를 첨가한다. 30분 동안 계속 교반한다. 침전물을 여과하고, 잔사를 물(2x)로 세척한 다음, 45분 동안 공기 건조시킨다. 이어서, 잔사를 환류 톨루엔(형성된 소량의 물이 제거됨)에 용해시키고, 생성된 용액을 여과한다. 여액에 석유 에테르 900ml를 첨가한다. 48시간 후, 침전물을 여과하여 수집하고, 벤조일화 카테콜 139g(72%)을 수득한다.
반응식 III, 단계 ii:
벤조일화 카테콜(단계 i로부터) 139g(650mmol)을 DCM 450ml에 용해시킨 다음, AlCl3 1g 및 Ph2S 10방울을 첨가한다. 10-15℃에서, DCM 120ml 중의 SO2Cl2 58ml의 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 추가로 반응시킨다. 침전물을 DCM으로 세척(3x)하고, 순수한 염소화 생성물 130.1g(81%)을 수득한다.
반응식 III, 단계 iii:
염소화 생성물(단계 ii로부터) 130g(523mmol)을 아세트산 1000ml에 용해시키고, 온도를 15℃로 되게 한다. 이어서, 아세트산 150ml 중의 발연 질산 34ml의 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 질산 용액의 대략 절반을 첨가한 후, 반응 혼합물은 적색으로 변한다. 실온에서 14시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 아이스/물 3000ml에 부어 넣는다. 형성된 현탁액을 여과하고, 물로 3회 세척하고, 잔사를 건조시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 용출제: DCM)하여 순수한 질화 생성물 124g(81%)을 수득한다.
반응식 III , 단계 iv :
질화 생성물(단계 iii으로부터) 124g(422mmol)을 무수 아세톤 900ml에 용해시킨다. 이어서, 벤질브로마이드 74ml, 황산마그네슘 수화물 125g 및 요오드화나트륨 9.25g을 첨가한다. 혼합물을 환류 온도로 되게 한 후, 분말상 탄산칼륨 60g을 분획으로 적가한다. 혼합물을 교반 가능하게 유지하기 위해, 아세톤 300ml을 첨가한다. 14시간 동안 계속 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 DCM 및 물에 용해시키고, 전체를 하이플로로 여과한다. 층을 분리하고, 물 분획을 DCM(2x)으로 추출한 다음, 합한 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제 및 용매(진공하)의 제거 후, 생성된 고체를 석유 에테르로 세척(5x)한다. 벤질화 생성물 134g(83%)을 분리한다.
반응식 III, 단계 v:
질소 대기하에 벤질화 생성물(단계 iv로부터) 134g(350mmol)을 에탄올 1000ml에 용해시킨다. 교반하면서, 에탄올 300ml 중의 수산화칼륨 40g의 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 에탄올로 세척하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 여액을 물 및 디에틸에테르에 용해시키고, 수성 층을 디에틸에테르로 다시 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 진공하에 농축시킨다. 잔사를 2회 크로마토그래피(SiO2, DCM)하여 실질적으로 순수한 생성물을 수득한다. 후자를 석유 에테르에서 교반한 후, 순수한 페놀을 함유하는 고체를 분리할 수 있다(76.4g, 78%).
반응식 III, 단계 vi:
교반하면서 질소 대기하에 페놀(단계 v로부터) 20g(71.6mmol), 트리페닐포스핀 24g 및 N-Boc-N-메틸 아미노에탄올[참조: Basel et al., J. Org. Chem., 65(2000)6368] 20g을 톨루엔 500ml에 첨가한 후, 혼합물을 0℃로 되게 한다. 혼합물에, 톨루엔 100ml 중의 DIAD 28.6ml의 용액을 30분 이내에 적가한다. 1시간 후, 실온에서 14시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 디에틸에테르/석유 에테르로 처리하여, PPh3O를 침전시킨다. 침전물을 여과하고, 잔사를 디에틸에테르로 세척하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 농축물을 2회 크로마토그래피: DIADH2를 제거하기 위해 (SiO2, 용출제: DCM), 두번째로 (SiO2, 용출제: 디에틸에테르/석유 에테르 1/2)한다. 미츠노부 생성물 31g(100%)을 분리한다.
반응식 III, 단계 vii:
미츠노부 생성물(단계 vi로부터) 31g(71mmol)을 물 210ml 및 아세트산 30ml에 용해시킨다. Pd(OH)2/C 0.5g을 첨가하고, 수소발생을 1기압에서 14시간 동안 개시한다. 이어서, 반응 혼합물을 하이플로로 여과하고, 후자를 에탄올로 완전히 세척하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 농축물을 에탄올에 용해시키고, 다시 농축(2x)시켜 DIPE로 3회째 세척한다. 아미노페놀을 함유하는 잔사 23.7g(98%)가 잔류한다.
반응식 III, 단계 viii:
아미노 페놀(단계 vii로부터) 23.7g(69.3mmol) 및 CDI 38g(236mmol)을 무수 THF 800ml에 첨가한다. 이어서, DIPEA 125ml를 첨가한 다음, 혼합물을 14시간 동안 환류시킨다. 1차 크로마토그래피(SiO2, 용출제: 에틸아세테이트)하여 이미다졸을 제거하고, 2차 크로마토그래피(SiO2, 용출제: 1차 디에틸에테르/석유 에테르 1/1, 이어서 2/1, 이어서 디에틸에테르, 이어서 에틸아세테이트)하여 진공하에 농축한 다음 잔사 18g을 수득한다. 잔사를 DIPE에서 교반하고, 여과한 다음, 순수한 벤즈옥사졸론(15.8g(74%))을 함유하는 잔사를 수득한다.
반응식 III, 단계 ix:
단계 viii에서 수득한 Boc 보호된 화합물 14.97g(48.6mmol)을 1M 에탄올성 HCl 500ml에 현탁시키고, 혼합물을 1시간 동안 55℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁시킨다. 생성된 고체를 여과하여, 목적하는 생성물 III-H.HCl를 11.71g(99%) 수득한다.
아민 IV- H의 합성:
반응식 IV, 단계 i,ii, iii 및 iv:
단계 i, ii, iii 및 iv는 각각 반응식 III에서 단계 vi, vii, viii 및 ix와 유사하게 수행한다.
아민 V- H의 합성:
반응식 V, 단계 i,ii, iii 및 iv:
단계 i, ii, iii 및 iv는 각각 반응식 III에서 단계 vi, vii, viii 및 ix와 유사하게 수행한다.
이하에, 다양한 형태 Q1 내지 Q104가 Q로서 제공된다:
화학식 1에서 "T-Ar"에 상응하는 이들 화학식 "Q"에서, 점은 단편 "Z"에 대한 부착점을 나타낸다.
Q1-6 의 합성:
[반응식 1-6]
모든 출발 물질(페놀 및 알킨)은 다음 문헌에 기재된 공정에 따라 제조한다:
알킨: Davison, Edwin C.; Fox, Martin E.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ; 12(2002) 1494-1514. Yu, Ming; Alonso-Alicia, M.; Bioorg. Med. Chem.; 11 (2003)2802-2822.
페놀: Buchan; McCombie; J. Chem. Soc.; 137 (1931) 144. Finger et al; J. Amer. Chem. Soc.; 81 (1959) 94, 95, 97. Berg; Newbery; J. Chem. Soc.; (1949) 642-645.
반응식 1-6, 단계 i:
R=CN, n=2
무수 THF 20ml 중의 실릴화 알콜(3.35g, 10mmol)의 교반 용액을 -70℃로 냉각시킨다. 2.5M n-BuLi(4.8ml, 12mmol)을 온도가 -65℃ 미만으로 유지되는 속도로 서서히 적가한다. 용액을 -20℃로 가온하고, 1시간 동안 계속 교반하는데, 이때 용액의 색깔은 담황색에서 농황색으로 변한다. 용액을 다시 -70℃로 냉각시키고, 무수 THF 15ml 중의 3급-부틸디메틸실릴클로라이드(1.66g, 11mmol)의 용액을 10분 이내에 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 20시간 동안 계속 교반한다. 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, Et2O로 2회 추출한다. 합한 Et2O 층을 5% NaHCO3(1x) 및 H2O(1x)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. Et2O 분획을 감압하에 농축시키고, 용출제로서 DMA/석유 에테르(1/5)를 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 실릴화 알킨 3.35g(75%)을 무색 오일로서 수득한다.
반응식 1-6, 단계 ii:
DMF 20ml 중의 4-시아노-2-요오도페놀(1.23g, 5mmol), 실릴화 알킬(단계 i로부터) (2.18g, 5mmol), LiCl(0.21g, 5mmol) 및 Na2CO3(2.38g, 22.5mmol)의 혼합물을, 2시간 동안 용액을 통해 질소를 버블링하여, 탈기시킨다. Pd(OAc)2(50mg, 0.20mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 7시간 동안 100℃에서 교반한다. H2O 및 헥산을 첨가하고, 혼합물을 하이플로로 여과한다. 헥산 층을 분리한 후, 수성 층을 헥산(1x)으로 추출한다. 합한 헥산 층을 H2O(1x) 및 염수(1x)로 세척한다. 헥산 분획을 감압하에 부분 증발시키고, 실리카겔 8g을 첨가하여 15분 동안 계속 교반한다. 실리카를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 용출제로서 Et2O/석유 에테르를 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 벤즈푸란 유도체 0.93g(35%)을 담황색 오일로서 수득한다.
반응식 1-6, 단계 iii:
당해 단계는 반응식 79-84-b 중의 단계 iv와 유사하게 수행한다.
반응식 1-6, 단계 iv:
당해 단계는 반응식 79-84 중의 단계 iii과 유사하게 수행한다.
Q7-9의 합성 :
[반응식 7-9]
5-브로모티오펜은 문헌[참조: Leclerc, V.; Beaurain, N.; Pharm. Pharmacol. Commun., 6(2000)61-66]에 따라 제조한다.
반응식 7-9, 단계 i:
나트륨 금속(4.5g, 195.9mmol)을 무수 EtOH 260ml에 분획으로 첨가한다. 말론산 에스테르(116ml, 779mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 30분 동안 교반한다. 5-브로모벤즈티오펜(29.5g, 97.2mmol)을 무수 EtOH 125ml 중의 현탁액으로서 첨가하고, 18시간 동안 환류 온도에서 계속 교반한다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음, H2O 250ml 및 NH4Cl 15g을 잔사에 첨가한다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조(발수 필터)시키고, 여액을 진공(오일 펌프에 의해, 8mbar)하에 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2/석유 에테르 3/2로 크로마토그래피하여 디에스테르 23.9g(64%)을 수득한다.
반응식 7-9, 단계 ii:
당해 단계는 반응식 59의 단계 ii와 유사하게 수행한다.
반응식 7-9, 단계 iii:
당해 단계는 반응식 59의 단계 iii과 유사하게 수행한다.
반응식 7-9, 단계 iv:
당해 단계는 반응식 10-12의 단계 iii와 유사하게 수행한다.
반응식 7-9, 단계 v
당해 단계는 반응식 10-12의 단계 v와 유사하게 수행한다.
반응식 7-9, 단계 vi:
당해 단계는 반응식 79-84의 단계 iii와 유사하게 수행한다.
Q7 및 Q8의 유도체는 위에 기재한 공정과 유사하게 제조한다.
Q10-12 의 합성:
[반응식 10-12]
모든 시약은 상업적으로 시판되고 있다. 5-브로모벤즈티오펜은 문헌[참조: Badger et al., J. Chem. Soc., (1957) 2624, 2628]에 따라 제조한다.
반응식 10-12, 단계 i:
벤젠 135ml 중의 5-브로모벤즈티오펜(22.5g, 105.6mmol) 및 산 클로라이드(17.4ml, 141.3mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 SnCl4(43.1ml, 368mmol)을 2시간 이내에 첨가한다. 동일한 온도에서 4시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 아이스 중의 농축 HCl(36-38%) 95ml의 혼합물에 부어 넣는다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 H2O(3x), 1N NaOH(1x), 5% NaHCO3 및 H2O(2x)로 세척한다. EtOAc 분획을 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 MeOH 950ml로부터 재결정화하고, 용출제로서 Et2O/석유 에테르(1/1)를 사용하여 크로마토그래피하여 아실화 벤즈티오펜 23.3g(68%)을 수득한다.
반응식 10-12, 단계 ii:
디에틸렌글리콜 285ml 중의 아실화 벤즈티오펜(23.3g, 71.3mmol) 및 분말상 NaOH(23g, 575mmol)의 교반 혼합물에 하이드라진 수화물(23ml, 474mmol)을 첨가한다. 145℃에서 2시간 동안 계속 교반한 후, 180℃에서 2시간 동안 추가로 교반하여 전환을 완결한다. 반응 혼합물을 아이스에 부어 넣고, 농축 HCl(36-38%)로 산성화시킨다. 수성 층을 Et2O로 추출하고, 유기 층을 H2O(3x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고, 산 19.7g(93%)을 수득한다.
반응식 10-12, 단계 iii:
-5℃에서, 티오닐 클로라이드 29ml를 MeOH 250ml에 30분 이내에 적가한다. 혼합물을 온도가 -10 내지 -5℃로 유지되도록 하면서 15분 동안 교반한다. 산(19.7g, 65.9mmol)을 냉각 용액에 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 추가로 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 용출제로서 CH2Cl2를 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 메틸 에스테르 20.6g(100%)을 수득한다.
반응식 10-12, 단계 iv:
무수 DMF 중의 메틸 에스테르(20.6g, 65.8mmol) 및 시안화아연(4.64g, 39.5mmol)의 혼합물을, 용액을 통해 1시간 동안 질소를 버블링하여 탈기시킨다. 팔라듐 테트라키스, Pd(PPh3)4, (3.8g, 3.29mmol)을 질소 대기하에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 톨루엔 200ml로 희석하고, 하이플로 패드를 통해 여과한다. 유기 층을 5% NaHCO3(2x) 및 염수(1x)로 세척한다. 유기 층을 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 용출제로서 CH2Cl2/석유 에테르(3/2 →CH2Cl2)를 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 5-시아노벤즈티오펜 15.6g(92%)을 수득한다.
반응식 10-12, 단계 v:
96% EtOH 250ml 중의 5-시아노벤즈티오펜(15.6g, 60.2mmol)의 교반 용액에 15℃에서 수소화붕소나트륨(22.8g, 602mmol)을 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. H2O를 첨가하고, 수성 층을 Et2O(3x)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(1x)로 세척한다. Et2O 분획을 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 용출제로서 Et2O/CH2Cl2(1/9)를 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 알콜 Q12-OH 9.2g(66%)을 수득한다.
반응식 10-12, 단계 vi:
반응식 79-84, 단계 iii에 기재된 공정에 따라 제조한다.
Q10-OH 및 Q11-OH은 각각 단계 i, ii, iii 및 v를 사용하여 유사하게 제조한다.
Q13의 합성 :
반응식 13, 단계 i:
CeCl3.7H2O 0.56g(1.5mmol) 및 요오드화나트륨 0.22g(1.5mmol)을 실리카(SiO2) 2.3g과 함께 아세토니트릴 33ml에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 14시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 황색 분말이 유지될 때까지 진공하에 농축시킨다. 이어서, 5-플루오로인돌 0.68g(5mmol)을 첨가한 다음, 메틸비닐케톤0.35g(5mmol)을 첨가하고, 고체 혼합물이 회색으로 변한 후에, 색깔은 다시 황색으로 변한다. 4시간 후, 혼합물을 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2) 상부에 놓고, DCM으로 용출시킨다. 인돌릴케톤 0.80g(78%)을 분리한다.
Q14의 합성 :
반응식 14, 단계 i:
5-플루오로인돌 4.51g(33.4mmol) 및 멜드럼 산 4.81g(33.4mmol)을 아세토니트릴 40ml에 용해시킨다. 이어서, 아세트산 알데하이드 3.75ml(66.8mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 24시간 동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 피리딘 67ml에 다시 용해시킨 다음, 무수 에탄올 6.7ml 및 구리 분말 0.84g을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 잔사를 디에틸에테르에 용해시키고, 현탁액을 여과하고, 여액을 1M HCl, 20% NH4Cl(H2O) 및 물로 각각 세척한다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제: DCM/석유 에테르 4/1)로 정제하여 인돌릴알킬에스테르 6.43g(77%)을 수득한다.
반응식 14, 단계 ii:
LiAlH4 4g(105.3mmol)을 THF 100ml에 용해시킨 후, THF 50ml에 용해시킨 인돌릴알킬에스테르(단계 i로부터) 8.1g(32.5mmol)을 30분 동안 첨가한다. 반응 혼합물을 45분 동안 환류시킨다. 냉각(빙욕)한 후, THF 10ml 중의 물 4ml, 2M NaOH 10ml 및 물 8ml의 혼합물을 반응 혼합물에 각각 적가한다. 후자의 혼합물을 다시 30분 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨 다음, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제: 디에틸에테르)로 정제하여 순수한 인돌릴알킬알콜 Q14-OH 6.73g(100%)을 수득한다.
반응식 14, 단계 iii:
생성된 알콜을 상응하는 요오도 유도체로 전환시키는 것은 반응식 79-84의 단계 iii에 기재된 공정에 따라 수행한다.
Q15의 합성 :
반응식 15, 단계 i:
5-플루오로-3-카브알데하이드 5.5g(33.7mmol) 및 트리페닐포스핀 유도체 18.3g(50.6mmol)을 디옥산 165ml에 용해시킨 다음, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제: DCM)로 정제하여 순수한 인돌릴알케닐에스테르 8.72g(100%)을 수득한다.
반응식 15, 단계 ii:
인돌릴알케닐에스테르(단계 i로부터) 7.49g(30.3mmol)을 무수 에탄올 200ml에 용해시키고, 10% Pd/C 0.75g을 첨가한 다음, 실온에서 1기압하에 수소발생을 개시한다. 14시간 후, 혼합물을 하이플로로 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 상응하는 인돌릴알킬에스테르 7.54g(100%)을 수득한다.
반응식 15, 단계 iii:
LiAlH4 3.7g(98.2mmol)을 무수 THF 100ml에 용해시킨 후, 무수 THF 50ml 중의 인돌릴알킬에스테르(단계 iii으로부터) 7.54g(30.3mmol)의 용액을 반응 혼합물에 30분 이내에 적가한다. 냉각(빙욕)시킨 후, THF 10ml 중의 물 3.7ml, 2M NaOH 7.4ml 및 물 7.4ml의 혼합물을 각각 반응 혼합물에 적가한다. 후자의 혼합물을 다시 30분 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨 다음, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제: 디에틸에테르)로 정제하여 인돌릴알킬알콜 Q15-OH 6.27g(100%)을 수득한다.
반응식 15, 단계 iv:
생성된 알콜을 상응하는 요오도 유도체로 전환시키는 것은 반응식 79-84의 단계 iii에 기재된 공정에 따라 수행한다.
Q16의 합성 :
반응식 16, 단계 i:
5-플루오로-3-카브알데하이드 4.89g(30mmol)을 메탄올 100ml에 용해시키고, 당해 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. NaBH4 3.42g(90mmol)을 15분 이내에 적가한다. 30분 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 추가로 30분 동안 교반한다. 물 400ml를 첨가하고, DCM으로 추출(4x)한 다음, 수집된 분획을 발수 필터로 여과하고, 무수 여액을 진공하에 주의 깊게 농축(T< 25℃)시켜, 최종적으로 상응하는 인돌릴메틸알콜 4.95g(100%)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
반응식 16, 단계 ii:
인돌릴메틸알콜(단계 i로부터) 4.95g(30mmol)을 DCM 300ml에 용해시킨 후, 1,1-디메틸-2메톡시-2-트리메틸실록시에탄 12.2ml(60mmol) 및 Mg(NTf2)2 수화물 1.76g(3mmol)를 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 발수 필터로 여과하고, 무수 여액을 진공하에 주의 깊게 농축시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제: DCM)로 정제하여 상응하는 순수한 인돌릴알킬 에스테르 6.9g(92%)을 수득한다.
반응식 16, 단계 iii:
당해 단계는 반응식 15, 단계 iii과 유사하게 수행한다.
반응식 16, 단계 iv:
생성된 알콜을 상응하는 요오도 유도체로 전환시키는 것은 반응식 79-84의 단계 iii에 기재된 공정에 따라 수행한다. 분리된 화합물은 요오드화물이 아니지만, 당해 염을 부티로니트릴 속에서 환류시켜 상응하는 트리페닐포스포늄 요오다이드 염을 목적하는 요오다이드 Q16-I로 전환시킬 수 있다. 후처리 후, 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제: DCM)로 정제한다.
Q17의 합성 :
반응식 17, 단계 i:
KOH 4.73g(84.4(mmol))을 DMF 11ml 중의 5-플루오로인돌 3.0g(22.2mmol)의 냉각(수욕) 용액에 첨가한다. 5분 후, DMF 11ml 중의 요오딘 5.63g(22.2mmol)의 용액을 적가한다. 첨가를 완료한 후, 15분 동안 계속 교반한다.
이어서, 반응 혼합물을, NaHSO3 2.22g, 25% NH4OH 22ml 및 물 333ml를 함유하는 용액에 부어 넣는다. 결정화를 개시하고, 여과하여 불안정한 3-인돌릴-요오다이드 5.87g를 수득하고, 이를 단계 ii에 직접 사용한다.
반응식 17, 단계 ii:
3-인돌릴-요오다이드를 톨루엔 33ml에 용해시키고, 다음 순서로 첨가한다: 물 33ml, 50% NaOH 22ml 및 TBAB 0.71g(2.22mmol). 격렬하게 교반하면서, 톨루엔 33ml 중의 메실클로라이드 2.8g(24.4mmol)의 용액을 첨가한다. 첨가를 완결한 후, 90분 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물(2x)로 세척하고, 유기 분획을 진공하에 농축시켜 담감색 오일 6.67g을 수득한다. 이 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용출제: DCM/석유 에테르 2/3)로 정제하여 상응하는 순수한 N-메실-유도체 3.92g(거의 백색)을 수득한다.
반응식 17, 단계 iii:
N-메실 유도체(단계 ii로부터) 0.65g(2mmol), 프로파길알콜 0.13g(2.4mmol), (PPh3)2PdCl2 55mg(0.078mmol) 및 CuI 27mg(0.141mmol)을 트리에틸아민(30분 동안 탈기시킴) 10ml에 용해시킨다. 당해 혼합물을 질소 대기하에 5시간 동안 교반한다. 이어서, 물 및 디에틸에테르를 첨가하고, 물 분획을 디에틸에테르로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 발수 필터로 여과하고, 무수 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제: DCM/MeOH 97/3)로 정제하여 순수한 N-Ms-Q17-OH 0.40g(76%)을 수득한다.
반응식 17, 단계 iv:
Q17-OH(단계 iii로부터) 0.40g(1.52mmol), PPh3 480mg(1.82mmol) 및 테트라브로모메탄 600mg(1.82mmol)을 DCM 10ml에 용해시킨다. 반응 혼합물을 28시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제: 에틸아세테이트/석유 에테르 1/4)로 정제하여, N-Ms-Q17-Br을 함유하는 담황색 오일(정치시 고화됨) 430mg(86%)을 수득한다.
Q18, 51-52, 94-95의 합성 :
[반응식 18, 51-52, 94-95]
모든 출발 하이드라진은 상업적으로 시판되고 있다.
반응식 18, 51-52, 94-95, 단계 i:
R=Cl
1,2-프로판디올 260ml 중의 4-클로로페닐하이드라진 모노하이드로클로라이드(25g, 139mmol)의 교반 현탁액을 110℃의 오일 욕으로 가열한다. 3,4-디하이드로피란(12.5ml, 136mmol)을 15분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 90 내지 100℃에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 25% NaOH 150ml를 첨가하고, 10분 동안 계속 교반한다. MTBE 250ml를 첨가하고, 10분 동안 추가로 교반한 다음, MTBE 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 H2O, 5% NaHCO3 및 염수로 각각 세척한다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. EtOAc/석유 에테르(4/1)를 용출제로서 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여, Q95-OH을 함유하는 인돌 25.6g(87%)을 갈색 오일로서 수득한다.
반응식 18, 51-52, 94-95, 단계 ii:
DMF 150ml 중의 단계 i의 인돌 Q95-OH(25.9g, 123mmol) 및 이미다졸 (8.71g, 128mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸실릴클로라이드(21.5ml, 128mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, H2O 및 Et2O를 첨가한다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 1회 추출한다. 합한 Et2O 층을 H2O(3x) 및 염수로 각각 세척한다. Et2O 분획을 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켜 실릴화 알콜 36.04g(90%)을 갈색 오일로서 수득한다.
반응식 18, 51-52, 94-95, 단계 iii:
무수 DMF 100ml 중의 NaH(60%)(5.12g, 128mmol)의 교반 현탁액에 무수 DMF 50ml 중의 단계 ii의 실릴화 알콜(36.04g, 107mmol)의 용액을 적가한다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 DMF 50ml 중의 MeI(8.65ml, 139mmol)의 용액을 서서히 적가한다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. H2O를 첨가하고, 수성 층을 Et2O로 3회 추출한다. 합한 Et2O 층을 H2O(3x) 및 염수(1x)로 각각 세척한다. Et2O 분획을 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시킨다. CH2Cl2/PA(1/1)를 용출제로서 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여, 메틸화 인돌 31.51g(87%)를 점성 액체로서 수득한다.
반응식 18, 51-52, 94-95, 단계 iv:
메틸화 인돌 (31.5g, 90mmol) 및 1.0M (THF 중의) TBAF(117mmol) 117ml의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, H2O 및 Et2O를 첨가한다. Et2O 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 1회 추출한다. 합한 Et2O 층을 H2O(3x) 및 염수로 각각 세척한다. Et2O 분획을 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시킨다. 석유 에테르 200ml를 잔사에 첨가하고, 생성된 현탁액을 흡인 여과하여, Q51-OH을 함유하는 생성물 17.19g(85%)을 회백색 고체로서 수득한다.
반응식 18, 51-52, 94-95, 단계 v:
생성된 알콜을 상응하는 요오도 유도체로 전환시키는 것은 반응식 79-84의 단계 iii에 기재된 공정과 유사하게 수행한다.
Q18-OH, Q52-OH 및 Q94-OH는 이전 공정과 유사하게 합성할 수 있다.
Q19-26의 합성 :
[반응식 19-26]
모든 출발 물질은 상업적으로 시판되고 있다.
반응식 19-26 단계 i:
DMF 55ml 중의 3-니트로-p-톨루니트릴(16.58g, 102.3mmol)의 교반 용액에 DMF-디메틸아세탈(15.24g, 128.1mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물이 암적색으로 변하고, 110℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, EtOH 300ml 및 아세트산 300ml의 혼합물에 용해시킨다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 철 분말(33g, 594mmol)을 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 하이플로 패드로 여과한다. Et2O를 여액에 첨가하고, 산성 층을 Et2O(1x)로 추출한다. Et2O 분획을 진공하에 농축시킨다. CH2Cl2를 용출제로서 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 6-시아노-인돌을 함유하는 고체 7.02g(48%)을 수득한다.
반응식 19-26, 단계 ii :
DMF 60ml 중의 NaH(60%)(1.13g, 25.96mmol)의 교반 현탁액에 질소 대기하에 단계 i의 6-시아노인돌(3.51g, 24.72mmol)을 분획으로 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1-(디메닐-3급-부틸실릴)-3-브로모프로판(6.30ml, 27.29mmol)을 -5℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. H2O 400ml 및 Et2O 400ml를 첨가한다. Et2O 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 1회 추출한다. 합한 Et2O 층을 진공하에 농축시킨다. CH2Cl2/석유 에테르(3/1)를 용출제로 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 생성물 5.50g(71%)을 담황색 오일로서 수득한다.
반응식 19-26, 단계 iii :
반응식 79-84-b의 단계 iv와 유사하게 반응을 수행하여 Q25-OH를 수득한다.
반응식 19-26, 단계 iv :
생성된 알콜을 상응하는 요오도 유도체로 전환시키는 것은 반응식 79-84의 단계 iii에 기재된 공정과 유사하게 수행한다.
6-시아노-인돌 유도체 Q26-OH는 위에 기재된 공정에 따라 제조한다. 인돌, 6-플루오로인돌 및 6-클로로인돌은 상업적으로 시판되고 있고, 위에 기재된 공정에 따라 인돌 유도체 Q19-24-OH로 추가로 전환된다.
Q27의 합성 :
반응식 27 단계 i:
NMP 20ml 중의 NaH(55%) (0.48g, 20mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 NMP 20ml 중의 벤즈이미다졸(1.18g, 10mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물은 담적색으로 변하고, 수소 형성이 관찰된다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, NMP 10ml 중의 3-클로로브로모프로판(1.08ml, 11mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 실온에서 72시간 동안 추가로 교반한 후, H2O 및 EtOAc를 첨가한다. 당해 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거함으로써 Q27-Cl(150%, 여전히 NMP 존재) 2.9g을 오일로서 수득한다. 이는 아민과의 커플링 반응에 사용된다.
Q28-29의 합성 :
[반응식 28-29]
모든 시약은 상업적으로 시판되고 있다.
반응식 28-29, 단계 i:
CH3CN 100ml 중의 2,4-디플루오로니트로벤젠(8g, 50.3mmol)의 교반 용액에 4-아미노부탄올(5.61ml, 60.4mmol) 및 DIPEA(20.9ml, 120.7mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, CH2Cl2를 잔사에 첨가한다. CH2Cl2 분획을 H2O(2x)로 세척하고, 건조(발수 필터에 의해)시키고, 여액을 감압하에 증발시킨다. Et2O를 용출제로서 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 아미노-알킬화 생성물 9.68g(84%)을 수득한다.
반응식 28-29, 단계 ii :
EtOH(96%) 250ml 중의 아미노-알킬화 생성물(단계 i로부터)(9.68g, 42.5mmol)의 용액에 10% Pd/C 1g을 첨가한 후, 혼합물을 실온(1atm)에서 3시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 하이플로 패드를 통해 여과하고, 흑색 여액을 감압 진공하에 농축시켜 상응하는 아닐린 8.42g(100%)을 수득한다.
반응식 28-29, 단계 iii :
포름산(96%) 25ml 중의 아닐린(단계 ii로부터)(8.42g, 42.5mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 냉각 후에 H2O를 첨가하고, 반응 혼합물에 50% NaOH 50ml를 첨가한다. 2시간 동안 교반시킨 후, 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2 분획을 건조(발수 필터에 의해)시키고, 감압 진공하에 농축시킨다. CH2Cl2/MeOH(9:1)를 용출제로서 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 벤즈이미다졸 8.1g(92%)을 수득한다.
반응식 28-29, 단계 iv :
생성된 알콜을 상응하는 요오도 유도체로 전환시키는 것은 반응식 79-84, 단계 iii에 기재된 공정에 따라 수행한다. 이 경우, 고체 지지체 상의 트리페닐포스핀이 사용된다.
Q28-OH는 위에 기재된 동일한 공정에 의해 제조한다.
Q30의 합성 :
모든 시약은 상업적으로 시판되고 있다.
반응식 30, 단계 i:
아세트산 195ml 중의 붕산나트륨 4수화물(32.5g, 211.2mmol)의 현탁액을 반응 혼합물의 온도가 50℃ 초과로 될 때까지 가열한다. 반응 온도를 이러한 방식으로 유지하면서, 2-클로로-4-시아노아닐린(5.93g, 38.9mmol)을 1시간에 걸쳐 분획으로 첨가한다. 62℃의 오일 욕에서 2시간 동안 교반 및 가열을 계속한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1L 빙수에 부어 넣는다. 수성 층을 Et2O(3x)로 추출한다. 합한 유기 층을 H2O(2x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. Et2O/석유 에테르(1/3)를 용출제로서 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 산화 생성물 5.27g(74%)을 수득한다.
반응식 30, 단계 ii :
DMF 12ml 중의 단계 i로부터의 2-클로로-4-시아노니트로벤젠(2.48g, 13.6mmol)의 교반 용액을 아이스 속에서 냉각시킨다. 4-아미노부탄올(5.50ml, 59.3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음, 실온에서 72시간 동안 계속 교반한다. H2O를 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2(2x)로 추출한다. 합한 유기 층을 H2O(3x)로 세척하고, 건조(발수 필터에 의해)시키고, 감압하에 증발시킨다. Et2O/석유 에테르(4:1)를 용출제로 사용하여 잔사를 크로마토그래피하여 아미노-알킬화 생성물 2.6g(49%)을 수득한다.
반응식 30, 단계 iii :
반응식 28-29 중의 단계 ii에 따라 제조한다.
반응식 30, 단계 iv :
반응식 28-29 중의 단계 iii에 따라 제조한다.
반응식 30, 단계 v:
반응식 28-29 중의 단계 iv에 따라 제조한다.
Q31-34의 합성 :
[반응식 31-34]
모든 시약은 상업적으로 시판되고 있다.
반응식 31-34, 단계 i:
DMF 30ml 중의 3-니트로-p-톨루니트릴(8.1g, 50mmol)의 교반 용액에 DMF-디메틸아세탈(13.3ml, 100mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨다. CH2Cl2 분획을 H2O(2x)로 세척하고, 건조(발수 필터에 의해)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거함으로써 생성물 10.6g(98%)을 수득한다.
반응식 31-34, 단계 ii :
Et2O 175ml 중의 생성물(단계 i로부터)(6g, 27.6mmol)의 교반 에멀젼에 NH4Cl 8.1g 및 아연 과입(40메쉬) 29g을 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, THF 100ml를 첨가하여 출발 물질을 용해시킨다. 6시간 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 하이플로 패드를 통해 여과한다. 생성된 여액의 절반을 다음 단계에 사용한다.
반응식 31-34, 단계 iii :
상기 단계 ii로부터의 여액에 2-브로모에탄올(7.9ml, 112mmol), 앨리쿼트(Aliquat)(0.6g, 10mol%) 및 10% NaOH 90ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 층을 분리한 후, 수성 층을 Et2O(1x)로 추출한다. 합한 유기 층을 H2O(4x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압(오일 펌프에 의해)하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 용출제: CH2Cl2 →CH2Cl2/Et2O 4:1)하여 상응하는 알콜 Q33-OH 1g(36%)을 수득한다.
반응식 31-34, 단계 iv :
생성된 알콜을 상응하는 요오도 유도체로 전환시키는 것은 반응식 79-84의 단계 iii에 기재된 공정에 따라 수행한다.
Q31-OH, Q32-OH 및 Q34-OH는 위에 기재한 공정과 유사하게 제조한다.
Q35의 합성 :
나프틸프로필알콜은 문헌[참조: Searles, J.Amer.Chem.Soc., 73(1951) 124]에 따라 제조한다.
반응식 35, 단계 i:
생성된 알콜의 상응하는 요오도 유도체로의 전환은 반응식 79-84의 단계 iii에 기재된 공정에 따라 수행한다.
Q36의 합성 :
2-클로로-7-요오도-나프탈렌은 문헌[참조: Beattie; Whitmore; J. Chem. Soc. 1934, 50,51,52]에 따라 제조한다.
반응식 36, 단계 i:
질소 대기하에 100ml 환저 플라스크에 2-클로로-7-요오도-나프탈렌(11mmol, 3,60g), 알릴-트리부틸틴(13mmol, 4.30g, 3.96ml), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.55mmol, 0.635g) 및 탈기 벤젠 10ml을 충전시킨다. 혼합물을 질소 대기하에 환류 가열시키고, 20시간 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.55mmol, 0.635g)을 첨가한다. 혼합물을 20시간 동안 다시 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 10% KF 용액 70ml에 부어 넣는다. 실온에서 30분간 교반한 후, 현탁액을 하이플로 수퍼셀(Hyflo SupercelR)로 여과한다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 실리카 겔(용출제: 1/9 톨루엔/석유 에테르)로 컬럼 크로마토그래피하여 거의 순수한 2-알릴-7-클로로-나프탈렌(1.80g, 80%)을 수득한다.
반응식 36, 단계 ii :
질소 대기하에 100ml 3구 환저 플라스크에 2-알릴-7-클로로-나프탈렌(1.80g, 8.9mmol) 및 무수 THF 12ml를 충전시킨다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 보란-THF(3.05mmol, THF 중의 1.0M 보란 3.05ml)를 약 20분 이내에 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온한 후, 20시간 동안 교반한다. 3.0N NaOH 용액(2.65mmol, 0.89ml)을 당해 용액에 첨가하고, 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 30% 과산화수소(10.62mmol, 1.1mm)를 적가하면서 수욕에서 냉각시킨다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다.
물 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 유기 층을 분리한다. 수 층을 에틸 에테르로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에 증발시켜 제거한다. 실리카 겔(용출제: 1/99 메탄올/디클로로메탄)로 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 3-(7-클로로-나프탈렌-2-일)-프로판-1-올(0.79g, 40%) Q36-OH을 수득한다.
반응식 36, 단계 iii :
생성된 알콜을 상응하는 요오도 유도체로 전환시키는 것을 반응식 79-84의 단계 iii에 기재된 공정에 따라 수행하여 Q36-I을 수득한다.
Q37의 합성 :
플루오로브로모나프탈렌은 문헌[참조: Adcock,W. et al., Aust.J.Chem., 23(1970)1921-1937]에 따라 제조한다.
반응식 37, 단계 i:
THF 20ml 중의 마그네슘 터닝(0.49g, 20mmol) 및 1,2-디브로모에탄 0.1ml의 교반 현탁액에 플루오로나프탈렌(0.45g, 2mmol)을 한번에 첨가한다. 그리냐드의 개시 후, THF 25ml 중의 플루오로나프탈렌(4.06g, 18mmol)의 용액을 서서히 적가한다. 첨가 동안 온도를 40℃로 상승시킨다. 반응 혼합물을 모든 마그네슘이 사라질 때까지 실온에서 2시간 동안 교반한다. THF 중의 LiCl 및 CuCN으로부터 새롭게 제조한 용액을 -10℃에서 적가하여, 암녹색 용액을 수득한다. 동일한 온도에서 THF 15ml 중의 알릴 브로마이드(1.9ml, 22mmol)의 용액을 적가한다. 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 -10 내지 0℃에서 교반한다. 녹색이 사라지고, 교반을 실온에서 20시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 200ml에 부어 넣고, CH2Cl2(3x)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 석유 에테르를 용출제로서 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 상응하는 알릴-플루오로나프탈렌 1.65g(44%)을 수득한다.
반응식 37, 단계 ii :
THF 10ml 중의 알릴-플루오로나프탈렌(1.65g, 8.8mmol)의 냉각된 교반 용액에 -5℃에서 1.0M 보란ㆍTHF 복합물 3.05ml를 서서히 적가한다. 동일한 온도에서 20분 동안 교반하고 실온에서 추가로 교반한 후, 요오딘(2.11g, 8.6mmol)을 한번에 첨가한다. MeOH 중의 나트륨 금속의 새롭게 제조한 2.7M 용액 3.1ml를 서서히 적가(발열성)한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. NaHSO3 75ml를 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2(3x)로 추출한다. 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 석유 에테르를 용출제로서 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여, 요오다이드 Q37-I 1.25g(46%)을 백색 고체로서 수득한다.
Q38-43, Q47-48의 합성 :
[반응식 38-43; 47-48]
반응식 38-43, 47-48, 단계 i:
니켈 도가니 중의 KOH 펠렛(140g, 2.5mol) 및 H2O 10ml의 혼합물을, 스테인레스 강 교반기로 교반하면서, 번센(Bunsen) 버너로 250℃까지 가열한다. 불꽃을 제거하고, 7-아미노-2-나프탈렌설폰산 나트륨 염(0.245mol, 60.0g)을 투명한 액체에 3번으로 나누어 첨가한다. 투명한 액체는 농후한 흑색 슬러리로 변화하고, 이를 번센 버너로 다시 강력하게 가열한다. 약 280℃에서 가스를 증발시키고, 혼합물의 온도를 310 내지 320℃로 신속하게 상승시킨다. 이러한 온도를 8분 동안 유지시키고, 혼합물을 약 200℃로 냉각시킨다. 농후한 흑색 페이스트를 아이스로 충전된 3L 비이커로 옮긴다.
2개 시험의 생성물을 합하고, 빙-염 욕으로 냉각하에 농축 HCl로 중화시킨다. 현탁액을 여과하고, 흑색 고체를 1.0N HCl 500ml 분액으로 4회 세척하고, 버린다. 수득된 갈색 투명 여액을 빙-염 욕에서 냉각시키고, KOH-펠렛을 밝은색 현탁액이 수득될 때까지 첨가한다. 포화 NH4OAc-용액을 첨가한 후, 녹회색 고체를 완전히 침전시키고, 여과 수집하여 공기 속에서 건조시킨 후에 7-아미노-나프탈렌-2-올(27.9 g, 36%)을 수득한다.
반응식 38-43, 47-48, 단계 ii :
7-아미노-나프탈렌-2-올(0.169mol, 27.0g)을 DCM 750ml에 현탁시키고, TEA(0.169mol, 17.2g, 23.6ml)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, -5℃에서 빙-염 욕 속에서 냉각시킨다. DCM 250ml 중의 p-토실클로라이드(0.17mol, 32.4g)의 용액을 -5 내지 0℃에서 2.5시간에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 -5 내지 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하여 18시간 동안 교반한다. H2O 1L를 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 하이플로 수퍼셀R로 여과하고, 여액을 분리 깔때기로 옮긴다. 유기 층을 추출한 후, 수 층을 다시 DCM(2x)으로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켜 흑색 오일 51.5g을 수득하고, 이를 실리카 겔(용출제: 1/1 에틸아세테이트/석유 에테르) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 톨루엔-4-설폰산-7-아미노-나프탈렌-2-일-에스테르(12.1g, 23%)을 수득한다.
반응식 38-43, 47-48, 단계 iii :
PFA로부터 제조한 500ml 3구 환저 플라스크에 피리딘/HF 복합물(30:70 %w/w) 100g을 충전시키고, 아이스/EtOH 욕으로 -10℃까지 냉각시킨다. 톨루엔-4-설폰산-7-아미노-나프탈렌-2-일-에스테르(38.6mmol, 12.1g)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 투명한 자주색 용액을 수득한다. 이 용액을 무수-빙냉 욕에서 -30℃ 미만으로 냉각시키고, 질산나트륨(42.5mmol, 2.93g, 3일 동안 140℃로 가열하여 건조시킴)을 한번에 첨가한다. 무수-빙욕을 표준 빙욕으로 대체하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 오일 욕으로 55 내지 60℃까지 가열한다(질소 증발이 관찰된다). 1.5시간 후, 질소 증발을 중단시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아이스가 충전된 거대한 비이커에 부어 넣는다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, DCM으로 3회 추출한다. 유기 층을 함께 수거하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 진공하에 농축시켜 적색 오일 10.4g을 수득하고, 실리카 겔(용출제: 1/4 에틸아세테이트/석유 에테르) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 톨루엔-4-설폰산-7-플루오로-나프탈렌-2-일-에스테르(7.1g, 58%)을 수득한다.
반응식 38-43, 47-48, 단계 iv :
CaCl2 관으로 보호된 500ml 환저 플라스크에 톨루엔-4-설폰산-7-플루오로-나프탈렌-2-일-에스테르(22.4mmol, 7.1g) 및 MeOH 200ml를 충전시킨다. 현탁액을 투명한 용액이 수득될 때까지 가열한 다음, 수상 속에서 실온으로 냉각시켜 맑은 현탁액을 수득한다. 마그네슘(179mmol, 4.36g)을 혼합물에 첨가한 다음, 4시간 동안 실온에서 교반한다. 갈색 현탁액을 빙-EtOH 욕에서 냉각시키고, 6N HCl로 산성화시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출물을 함께 수거하고, 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에 증발시켜 제거한다. 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 순수하지 않은 7-플루오로-나프탈렌-2-올(4.69g)을 회백색 고체로서 수득한다. 이 고체를 DCM에 용해시키고, 2N NaOH 용액으로 3회 추출한다. 염기성 추출물을 합하고, 빙욕으로 냉각시키면서 3N HCl로 산성화시킨다. 용액으로부터 백색 결정이 침전되고, 이를 여과 수집하고, 공기 속에서 건조시켜 순수한 7-플루오로-나프탈렌-2-올(3.16g, 87%)을 수득한다.
반응식 38-43, 47-48, 단계 v:
당해 미쓰노부 단계를 반응식 XIII의 단계 vi와 유사하게 수행하여 Q43-Br을 수득한다.
Q38은 Q38-I로서 합성되고, Q39-42 및 Q47-48 유도체는 위에 기재한 공정과 유사하게 제조한다(브로마이드로서).
Q46, Q49의 합성 :
[반응식 46, 49]
반응식 46, 49, 단계 i:
CH3CN 35ml 중의 7-플루오로-2-나프톨(참조: 반응식 38-43, 47-48의 단계 iv)(0.62g, 3.82mmol), 알켄(1.11ml, 9.56mmol) 및 K2CO3(1.58g, 11.5mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 감압하에 증발시킨다. 잔사를 H2O 및 Et2O에 용해시키고, Et2O(2x)로 추출한다. 합한 유기 층을 H2O(1x) 및 염수(1x)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. CH2Cl2/석유 에테르((1/5)를 용출제로서 사용하여 잔사를 크로마토그래피(SiO2)하여 플루오로나프톨 유도체 Q49-Cl 0.56g(58%)을 무색 오일로서 수득한다.
Q50의 합성 :
반응식 50, 단계 i:
플루오로나프톨의 경우, 반응식 38-43, 47-48의 단계 iv 참조. 당해 미쓰노부 반응은 반응식 XIII의 단계 vi과 유사하게 수행한다.
반응식 50, 단계 ii :
당해 단계는 반응식 79-84 b의 단계 iv와 유사하게 수행할 수 있고, Q50-OH를 수득한다.
반응식 50, 단계 iii :
Q50-OH를 반응식 B2의 단계 i의 공정에 따라 산화시킨다. 생성물 Q'50-C=O를 아민의 환원적 알킬화에 사용한다.
Q53-58의 합성 :
[반응식 53-58]
출발 산 및 시약은 상업적으로 시판되고 있다. Cl-C4-MgBr은 문헌[참조: C.R. Hebd, Seances Acad. Ser. C, 268 (1969)1152-1154]에 따라 제조한다.
반응식 53-58, 단계 i:
벤젠 140ml 중의 산(25g, 148.8mmol)의 용액에 DMF 0.07ml를 첨가한 후, 옥살릴클로라이드를 모두 한번에 첨가한다. 반응 혼합물의 즉각적인 발포가 관찰된다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 아세토니트릴을 잔사에 첨가하여 공증발시키고, 감압하의 증발로 다시 제거하여 27.75g(100%)을 수득한다.
반응식 53-58, 단계 ii :
AlCl3(27.8g, 208mmol)을 1,2-디클로로에탄 200ml에 현탁시킨다. 혼합물을 질소 대기하에 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1,2-디클로로에탄 140ml 중의 산 클로라이드(27.75g, 148.8mmol)의 용액을 1시간 이내에 적가한다. 냉각 욕을 제거하고, 30분 동안 교반한 후, 70℃에서 2시간 동안 계속 교반한다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아이스 및 농축 HCl(36-38%) 330ml의 혼합물에 부어 넣는다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 생성된 유기 층을 H2O(2x), 5% NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하의 증발로 제거하여 19.02g(85%)을 수득한다.
반응식 53-58, 단계 iii:
THF(100ml, 50mmol) 중의 0.5M 사이클로프로필 마그네슘브로마이드의 냉각 용액에 15℃에서 THF 40ml 중의 케톤(5.3g, 35.3mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 교반한 후, 빙욕 속에서 냉각시킨다. 포화 NH4Cl 50ml를 적가하고, 수성 층을 Et2O로 추출한다. Et2O을 염수(1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 아세트산 85ml에 용해시키고, 20% HBr 용액 62ml를 첨가한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한다. H2O를 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 H2O(1x) 및 5% NaHCO3(1x)로 추가로 세척한다. 유기 층을 건조(발수 필터에 의해)시키고, 감압하에 증발시킨다. CH2Cl2/석유 에테르(2.5/97.5)를 용출제로서 사용하여 잔사를 크로마토그래피하여 인덴 Q57-Br 4.44g(49%)을 수득한다.
반응식 53-58, 단계 iv :
단계 iii에 기재된 공정에 따라 제조하여 Q58-Cl을 수득한다.
Q53, Q54, Q55 및 Q56 유도체는 위에 기재한 공정과 유사하게 제조한다.
Q59 의 합성 :
출발 물질은 상업적으로 시판되고 있다.
반응식 59, 단계 i:
그리냐드 시약(90ml, 90mmol) 및 CuI(18mg, 0.02mmol)의 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 빙욕 속에서 냉각시킨다. THF 25ml 중의 디에스테르(18.9ml, 96.7mmol)의 용액을 90분 이내에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한다. 포화 NH4Cl 100ml를 적가하고, 수성 층을 Et2O로 추출한다. Et2O 분획을 염수(1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. CH2Cl2/석유 에테르(1/1)를 용출제로서 사용하여 잔사를 크로마토그래피하여 부산물 26.17g(98%)을 수득한다.
반응식 59, 단계 ii :
EtOH 222ml 중의 부산물(26.17g, 88.4mmol)의 교반 용액에 10% NaOH 265ml을 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 아이스 속에서 냉각시키고, 농축 HCl(36-38%)로 산성화시킨다. 수성 층을 EtOAc로 추출한다. EtOAc 분획을 염수(1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거함으로써 디-산 20.9g(99%)을 수득한다.
반응식 59, 단계 iii :
CH3CN 600ml 중의 디-산(20.9g, 87.1mmol) 및 Cu2O(0.62g, 4.34mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고, 3N HCl 125ml를 잔사에 첨가한다. 수성 층을 EtOAc로 추출한다. EtOAc 분획을 염수(1x)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거함으로써 탈카복실화 생성물 16.9g(99%)을 수득한다.
반응식 59, 단계 iv :
반응식 53-58의 단계 i에 따라 제조한다.
반응식 59, 단계 v:
반응식 53-58의 단계 ii에 따라 제조한다.
반응식 59, 단계 vi :
반응식 53-58의 단계 iii에 따라 제조하여 Q59-Cl을 수득한다.
Q60-61의 합성 :
[반응식 60-61]
반응식 60-61 단계 i:
3L 비이커에 2-아미노-5-플루오로-벤조산(64mmol, 10g), H2O 100ml 및 농축 HCl 110ml를 충전시키고, 현탁액을 아이스/아세톤 욕 속에서 0℃로 냉각시킨다. H2O 68ml 중의 질산나트륨(64mmol, 4.44g)의 용액을, 온도를 3℃ 미만으로 유지하면서, 혼합물에 적가한다. 첨가가 완료된 후, 갈색 용액을, 빙욕으로 0 내지 5℃로 냉각된 이산화황으로 포화시킨 H2O 760ml 용액에 이산화황 스트림하에 20분에 걸쳐 한번에 첨가한다. 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고, 이산화황 스트림을 유지하면서 용액을 실온으로 가온한다. 1시간 후, 이산화황 공급을 중단하고, 용액을 실온에서 밤새 정치시킨다. 수득된 암황색 용액에 농축 HCl 620ml를 첨가하고, 혼합물을 냉각시킨 후, 황색 침전물을 분리하고, 이를 냉각 부흐너 깔때기로 수집한다. 고체를 농축 HCl 2ml 및 H2O 200ml의 용액에 현탁시키고, 혼합물을 환류 가열한다. 소정 시간 후, 고체를 용해시키고, 투명한 용액을 수득한다. 1.5시간 환류시킨 후, 오렌지색/갈색 고체를 결정화시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 약 50ml로 농축시킨다. 고체를 수집하고, 공기 속에서 건조시켜 5-플루오로-1,2-디하이드로-인다졸-3-온(5.05g, 52%)을 수득한다.
반응식 60-61, 단계 ii :
5-플루오로-1,2-디하이드로-인다졸-3-온(32mmol, 5.05g)을 피리딘 30ml에 현탁시키고, 빙욕으로 냉각하면서 클로로에틸포미에이트(64mmol, 6.94g, 6.09ml)을 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켜 암적색 오일을 수득하고, 물을 첨가한 후에 결정화시킨다. 고체를 여과하고, 공기 건조시켜 상응하는 우레탄(5.52 g, 77%)을 수득한다.
반응식 60-61 단계 iii:
질소 대기하에서 톨루엔 20㎖에 우레탄 유도체(단계 ii의)(0.45g, 2mmol), 3 -브로모프로판올(0.18㎖, 2.1mmol), Bu3P(0.40g, 2mmol) 및 ADDP(0.5g, 2mmol)을 가하였다. ADDP의 첨가 후 용액이 투명해졌다. 반응 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 가열시키고 상온까지 냉각시켰다. 2N NaOH 및 EtOAc를 가하고 수성층을 EtOAc(2x)으로 추출하였다. 감압하에서 EtOAc를 건조시키고(Na2SO4) 증발시킨 후 합한 유기층을 2N NaOH(1x), H2O(1x) 및 염수(1x)로 세척하였다. 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/Me0H 99:1을 사용하여 크로마토그래피하고 알킬화 인다졸-3-온 0.22g(32%)을 생성하였다. 생성된 화합물은 아민과 커플링할 수 있다(참고: 반응식 A2, 단계 i). 커플링 생성물의 우레탄 잔기는 우레탄 유도체 1mmol당 MeOH/DME/H2O(5/1/1) 26㎖의 혼합물 중의 K2CO3(3.5eq)를 사용하여 제거할 수 있다.
유사물질 Q61 또한 하기한 바와 같이 합성할 수 있다.
Q62-67의 합성:
[반응식 62-67]
당해 인다졸을 문헌[참조: Christoph Ruchardt, Volkert Hassemann; Liebigs Ann. Chem. ;(1980) 908-927]의 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 62-67, 단계 i:
64; R=Cl, n=3:
NaH(55%)(2.14g, 49.15mmol)을 질소 대기하에서 무수 DMF 70㎖에 현탁시켰다. 6-클로로-인다졸(7,5g, 49,15mmol)을 상온에서 가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키기 전에 1시간 동안 교반시켰고(3-브로모-프로폭시)-3급 부틸-디메틸-실란(11.4㎖, 49.15mmol)을 적가하였다. 추가적으로 15분간 교반시킨 후 혼합물을 상온에 도달시키고, 또다시 8시간 동안 교반시켰다. 그후에, 혼합물을 진공에서 농축시켰고 잔류물을 DCM에 용해시키고, 유기층을 물(3x)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(SiO2, 용출제: 석유 에테르/디에틸 에테르 5/1 내지 4/1)에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N1 치환된 인다졸을 61% 수율로 수득하였다.
반응식 62-67, 단계 ii:
아세토니트릴 300㎖ 중의 KF.2H2O(4.3g, 45,24mmol) 및 벤질 트리-에틸 염화 암모늄(7.6g, 33.18mmol)의 교반액에 N1 치환된 인다졸(단계 i의)(9.8g, 30.16mmol)을 가하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 8시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔류물에 DCM을 가하였다. 유기층을 물(3x)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카(용출제: 디에틸에테르 속에서 디에틸에테르→1%)에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(인다졸-1-일)-프로판올을 95% 수율로 수득하였다.
다른 인다졸릴 알코올을 유사하게 제조하였다. 단계 ii에서, THF 중의 4급 부틸 염화 암모늄이 KF.2H2O/벤질 트리-에틸 염화 암모늄의 배합물 대신에 사용될 수 있다.
Q68-78, Q85-86, Q91-93의 합성:
[반응식 68-78, 85-86, 91-93]
모든 개시용 페놀(S1= 2-OCH3 및 S2= 5-CN 제외, 참고: 반응식 68-78, 85- 86, 91 -93; b) 및 알코올은 시판되고 있다.
반응식 68-78, 85-86, 91-93; 단계 i:
톨루엔 275㎖ 중의 3-플루오로페놀(7㎖, 77.43mmol), PPh3(26.4g, 101mmol) 및 4-브로모-1-부탄올(13.35㎖, 123.9mmol) 교반액에, 질소 대기하에 0℃에서 DIAD(30.46㎖, 155mmol)을 적가하였다(첨가하는 동안, 온도는 0℃ 내지 5℃로 유지하였다). 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 증발시키고 잔류물에 Et2O/석유 에테르 1:1 300㎖를 가하였다. 상온에서 30분 동안 교반시켜 형성된 침전물을 여과시키고 Et2O/석유 에테르 1:3(50㎖)으로 2회 세척하였다. 침전물을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 용출제로서 DCM/석유 에테르 1:4를 사용하여 크로마토그래피하여 무색의 에테르 Q76-Br 오일 18.39g(96%)을 수득하였다.
페놀과 S1= 2-OCH3 및 S2= 5-CN의 합성:
[반응식 68-78, 85-86, 91-93; b]
반응식 68-78, 85-86, 91-93; b, 단계 i:
포름산 165㎖ 중의 3-하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드(31.4g, 206.6mmol)와 하이드록실-아민 모노하이드로클로라이드(18.7g, 268.6mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 빙수 1l를 가하였다. 침전물을 여과하고 잔류물을 빙수로 세척하였다. 고체를 아세토니트릴로 공-증발시켜 추가로 건조시켜 13.84g(45%)의 2-메톡시-5-시아노-페놀을 함유하는 고체를 수득하였다.
Q79-84의 합성:
[반응식 79-84]
반응식 79-84 단계 i:
n =2 및 3-시아노아닐린:
부티로니트릴 50㎖ 중의 3-시아노아닐린(2.95g, 25mmol), NaI(7.5g, 50mmol), DIPEA(4.3㎖, 25mmol) 및 3-브로모-1-프로판올(2.25㎖, 25mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 H2O 및 CH2Cl2를 가하고 분리시킨 후 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/CH3OH/NH3 92/7.5/0.5를 사용하여 크로마토그래피하여 N-알킬화 생성물 Q80-OH 오일 3.45g(78.4%)을 수득하였다.
반응식 79-84 단계 ii:
빙초산 1.8㎖을 20분 동안 CH3CN 70㎖ 중의 단계 i의 N-알킬화 생성물(3.3g, 18.8mmol), 37% 포름알데히드 용액(14㎖, 188mmol) 및 NaCNBH3(3.7g, 56.4mmol)의 교반액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 빙초산 1.5㎖를 적가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Et2O를 가하고 에테르 일부를 1N NaOH로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/Me0H 99:1을 사용하여 크로마토그래피하고 알킬화 인다졸-3-온 0.22g(32%)을 생성하였다. 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/CH3OH/NH3 92/7.5/0.5를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 N-메틸화 알코올 Q83-OH 1.80g(50.4%)을 점성 오일로서 수득하였다.
반응식 79-84 단계 iii :
CH2Cl2.l2(3.1g, 11.9mmol) 100㎖에 용해된 PPh3(3.1g, 11.9mmol) 및 이미다졸(0.83g, 11.9mmol)을 가하고, 생성된 현탁액을 상온에서 20분 동안 교반하였다. CH2Cl2 8㎖ 중의 알코올 Q83-OH(단계 ii의)(1.8g, 9.47mmol) 용액을 적가하고 반응 혼합물을 상온에서 20분 동안 교반하였다. H2O를 가하고 분리시킨 후에 CH2Cl2 일부를 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 요오다이드 Q83-I 2.18g(76.8%)을 점성 오일로서 수득하였다.
Q81는 다른 접근법을 요한다:
[반응식 79-84 b]
반응식 79-84 b 단계 i:
DMF 70㎖ 중의 4-브로모-1-부탄올(12g, 78.4mmol) 및 이미다졸(5.86g, 86.2mmol)의 교반액을 3급 부틸디페닐실릴클로라이드(20.4㎖, 78.4mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 72시간 동안 교반하였다. DMF를 H2O 및 CH2Cl2을 가한 후 감압하에서 증발시켜 제거하였다. CH2Cl2 분획을 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/석유 에테르 1:4를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 실릴화 알코올 16.6g(54.2%)을 오일로서 수득하였다.
반응식 79-84 b 단계 ii:
부티로니트릴 400㎖ 중의 3-시아노아닐린(4.53g, 38.36mmol), 실릴화 알코올(단계 i의)(15g, 38.36mmol), DIPEA(6.64㎖, 38.36mmol) 및 NaI(11.5g, 76.73mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 H2O 및 CH2Cl2을 가하고 분리시킨 후 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 알킬화 아닐린 7.17g(43.7%)을 점성 오일로서 수득하였다.
반응식 79-84 b 단계 iii:
CH2Cl2 15㎖ 중의 알킬화 아닐린(단계 ii의)(1g, 2.34mmol), 아세틸 클로라이드(0.17㎖, 2.34mmol), DIPEA(0.40㎖, 2.34mmol)의 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/Me0H 98:2를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 아실화 아닐린 0.88g(80%)을 점성 오일로서 수득하였다.
반응식 79-84 b 단계 iv:
CH3CN 21㎖ 중의 아실화 아닐린(단계 iii의)(0.88g, 1.87mmol), KF.2H2O(0.26g, 2.81mmol), 벤질트리에틸염화암모늄(0.37g, 2.06mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 H2O 및 CH2Cl2를 가하고 분리시킨 후 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/CH3OH/NH3 92/7.5/0.5를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 알코올 0.31g(71.4%)을 점성 오일로서 수득하였다.
반응식 79-84 b 단계 v:
반응식 79 -84 단계 iii에 기재되어 있는 방법에 따라 생성된 알코올의 상응하는 요오도 유도체로의 전환을 수행하였다. 요오도 유도체는 아민과 커플링될 수 있으며(참고: 반응식 A2, 단계 i), 커플링 생성물을 THF 속에서 24시간 동안 환류시켜 진한 HCl로 탈아세틸화시켰다. 탈아세틸화 생성물의 아닐린 NH 잔기는 아세톤 중의 메틸요오도화물 및 K2CO3을 사용하여 메틸화시킬 수 있다.
Q87-88의 합성:
[반응식 87-88]
반응식 87-88 단계 i:
개시용 요오도벤젠 및 알코올은 시판되고 있다.
질소 대기하에서, 2-프로판올 40㎖ 중의 니트릴(2.29g, 10mmol), 4-머캅토-1-부탄올(1.03㎖, 10mmol), 에틸렌 글리콜(1.12㎖, 20mmol), K2CO3(2.78g, 20mmol) 및 CuI(95mg, 0.5mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 수성 NH4OH 및 CH2Cl2를 가하고 분리시킨 후 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/CH3OH/NH3 96:3.75:0.25를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 티오알킬화 벤젠 Q88-OH 1.40g(67.6%)을 오일로서 수득하였다.
반응식 87-88 단계 ii:
반응식 79-84 단계 iii에 기재되어 있는 방법에 따라 생성된 알코올의 상응하는 요오도 유도체로의 전환을 수행하였다.
Q88-OH와 유사하게 Q87-OH를 제조할 수 있다.
Q89-90의 합성:
[반응식 89-90]
개시용 페놀 및 알코올은 시판되고 있다.
반응식 89-90 단계 i:
질소 대기하에서, 메탄올 100㎖ 중의 NaOMe(8.1g, 150mmol)의 교반액에 3-플루오로티오페놀(9.5㎖, 100mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10분간 교반하였다. 3-브로모-1-프로판올(13.6㎖, 150mmol)을 일시에 가한 후 반응 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 반응 후 냉각시키고 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 잔류물에 H2O 및 CH2Cl2를 가하고 분리시킨 후 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/CH3OH 99/1를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 알킬화 생성물 18.5g(99.5%)을 Q89-OH을 함유하는 오일로서 수득하였다.
반응식 89-90 단계 ii:
반응식 79-84 단계 iii에 따라 생성된 알코올을 상응하는 요오도 유도체로 전환시켰다.
Q89-OH 와 유사하게 Q90-OH를 생성하였다.
Q96의 합성:
개시용 5-브로모인돌 알코올을 문헌[참고: Campos, Kevin R.; Woo, Jacqueline C. S.; Lee, Sandra; Tillyer, Richard D., Org.Lett., 6(2004) 79 - 82]의 방법에 따라 생성하였다.
반응식 96 단계 i:
반응식 79-84 b 단계 i에 따라 생성하였다.
반응식 96 단계 ii:
질소 대기하에서 부티로니트릴 110㎖ 중의 실릴화 알코올(42.4g, 86.2mmol), CuI(1.64g, 8.6mmol), 팔라듐 테트라키스(5g, 4.31mmol) 및 시안화칼륨(11.17g, 172.4mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고 하이플로(Hyflo) 패드를 통해 여과시켰다. EtOAc 750㎖로 하이플로 패드를 헹군 후 유기층을 H2O(2x) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기층을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/석유 에테르 3/1를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 연황색 고체의 시안화 인돌 35.6g(94%)을 수득하였다.
반응식 96 단계 iii:
시안화 인돌(35.6g, 81.1mmol) 및 105.3㎖ 1.0M TBAF(THF 내의)의 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물에 CH2Cl2 750㎖를 가하였다. CH2Cl2 분획을 H2O(3x)로 세척하였다. 생성물이 유기층으로부터 결정화하기 시작하였다. CH2Cl2 분획을 분리하고 빙/EtOH 욕에서 30분간 교반하였다. 생성된 현탁액을 흡인 여과시켜 거의 백색의 고체인 알코올 13.7g(72%)을 수득하였다.
반응식 96 단계 iv:
반응식 79 -84 단계 iii에 기재한 방법에 따라 생성하였다.
Q97의 합성:
5-플루오로인돌은 시판되고 있다.
반응식 97 단계 i:
1.0M Et2AICl0 33.8㎖를 헥산 속에서 0℃에서 CH2Cl2 100㎖ 중의 5-플루오로인돌(3g, 22.2mmol) 냉각액에 가하였다. 생성된 연황색 용액을 동일한 온도에서 30분간 교반시킨 후 용액을 0℃에서 CH2Cl2 50㎖ 중의 3-카보메톡시프로피오닐클로라이드(4.1㎖, 33.3mmol)에 가하였다. 첨가가 종료된 후, 용액의 색은 오렌지색으로 변색되며 동일한 온도에서 추가의 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 해밀턴 pH 7 완충액(가스 방출) 500㎖에 붓고 수성층을 CH2Cl2(3x) 750㎖(총량)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(1x) 및 염수(1x)로 세척하였다. CH2Cl2 분획을 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 EtOAc/PA 1/1를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 담색 고체의 시안화 인돌 3.82g(69%)을 수득하였다.
반응식 97 단계 ii:
THF/MeOH 2/1 75㎖ 중의 아실화 인돌(3.46g, 13.9mmol) 및 28㎖ 1.0 N NaOH의 혼합물을 상온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1.0 N HCl 25㎖로 냉각하며 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 흡인 여과하여 산 2.42g(74%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
반응식 97 단계 iii :
반응식 14 단계 ii에 기재된 방법에 따라 생성하였다.
반응식 97 단계 iv:
반응식(18, 51 -52, 94- 95) 단계 ii에 기재된 방법에 따라 생성하였다. 또한, 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2와 함께 크로마토그래피하였다(SiO2).
반응식 97 단계 v:
CH3CN 30㎖ 중의 실릴화 알코올(3.43g, 10.7mmol) 교반액을 BoC2O(3.50g, 16mmol) 및 DMAP(0.13g, 1.07mmol)에 가하였다. 황색 용액을 상온에서 30분 동안 교반시키고 이미다졸(0.98g, 16mmol)을 가하였다. 상온에서 1.5시간 동안 추가로 교반하고 CH2Cl2 55㎖를 가하였다. CH2Cl2 분획을 0.5% HCl(3x)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켜 카밤화 인돌 4.09g(91%)을 황색 점성 액체로서 수득하였다.
반응식 97 단계 vi:
카밤화 인돌(4.09g, 9.7mmol) 및 1.0M(THF 내의) TBAF(12.6㎖, 12.6mmol)의 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. H2O 및 Et2O을 가하였다. Et2O 층을 분리시키고 수성층을 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 Et2O 층을 H2O(2x) 및 염수(1x)로 세척하였다. Et2O 분획을 건조시키고(발수 필터에 의해) 감압하의 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/Me0H 99:1를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 황색 오일 4.04g(87%)을 수득하였다.
반응식 97 단계 vii:
반응식 79-84 단계 iii에 기재된 방법에 따라 생성하였다. 요오도 유도체를 아민에 커플링시킬 수 있다(참고: 반응식A2, 단계 i). 커플링 생성물의 복(Boc) 그룹을 1.0M AcCl/MeOH와 같은 표준 공정에 의해 제거할 수 있다. 화합물 31.HCl, 72.HCl 및 99.HCl를 상기한 공정과 유사하게 생성할 수 있다.
Q98의 합성:
개시물질은 시판되고 있다.
반응식 98 단계 i:℃
POCl3을 15℃에서 무수 DMF 200㎖에 적가하였다. 생성된 암분홍색 용액을 20분간 교반시킨 후 1 내지 5℃로 냉각시켰다. 당해 용액에 무수 DMF 45㎖ 중의 5-시아노인돌(20g, 140mmol) 용액을 적가하였다. 10분 동안 교반시키면 고도로 점성인 현탁액이 생성된다. 반응 혼합물을 상온까지 가열시키고 4시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 포화 Na2CO3/빙 650㎖ 혼합물에 부었다. 생성된 현탁액을 20분간 교반한 후 흡인 여과하고 건조시켜(오븐에 의해) 황색 고체 29.8g을 수득하였다. 상기 고체에 EtOAc 80㎖을 가하고 현탁액을 다시 흡인 여과하여 고체의 포르밀화 인돌 21.79g(79%)을 수득하였다.
반응식 98 단계 ii:
포르밀화 인돌(1.7g, 10.3mmol), 토실클로라이드(2.99g, 15.7mmol) 및 Et3N(25㎖, 17.99mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 생성된 고도로 점성인 현탁액을 상온으로 냉각시키고 빙수 35㎖를 가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 1시간 동안 방치시키고 현탁액을 흡인 여과하였다. 고체를 EtOAc로부터 추가로 재결정화하여 토실화 생성물 1.58g을 수득하였다.
여과물을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/PA 4:1→CH2Cl2 를 사용하여 크로마토그래피하여 토실화 생성물 0.5g을 생성하였다. 상기 표본을 동일하게 분리된 고체에 가하여 백색 고체의 토실화 생성물 총량 2.08g(64%)을 수득하였다.
반응식 98 단계 iii:
브롬화물(40g, 174mmol) 및 PPh3(45.7g, 174mmol)의 혼합물을 톨루엔 200㎖에 16시간 동안 환류시켰다. 상온까지 냉각시킨 후 생성된 현탁액(여과되지 않을 수도 있다)을 가열하여 재환류시키고 혼합물을 격렬하게 교반하면서 상온까지 냉각시켰다. 매우 견고한 백색 고체가 용액으로부터 결정화되었다. 이를 분쇄하고 흡인 여과하였다. 고체를 CH3CN/석유 에테르로부터 재결정화하여 상응하는 포스포늄 염 58.1g(68%)을 수득하였다.
반응식 98 단계 iv:
-10℃에서 45분 이내에 무수 THF 500㎖ 중의 포스포늄 염(41.77g, 85mmol)의 교반된 현탁액을 1.0M(THF 내의) NaHMDS 85㎖에 가하였다. 반응 혼합물의 첨가가 종료되면 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 -65℃로 추가로 냉각시키고 토실화 포르밀인돌(27.5g, 84.7mmol)을 75분 이내에 부가 깔데기에 의해 부분적으로 고체에 가하였다. 반응 혼합물의 첨가가 종료된 후, 상온까지 냉각시키고 22시간 동안 교반하였다. 빙수 1l 및 Et2O 500㎖을 반응 혼합물에 첨가하고 분리시킨 후 수성층을 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(1x) 500㎖ 및 (1x) 400㎖로 세척하였다. Et2O 일부를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 알켄 16.89g(44%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
반응식 98 단계 v:
EtOAc/MeOH 1/1 240㎖ 중의 알켄(11g, 23mmol) 및 10% Pd/C 0.5g의 혼합물을 상온에서 4시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH 3/1 200㎖로 헹군 하이플로 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에서 여과하여 고체 11.2g(103%)를 수득하였다.
반응식 98 단계 vi:
-75℃에서 CH2Cl2 150㎖ 중의 냉각된 투명한 오렌지 색의 토실화 인돌(11.2g, 23mmol) 용액을 1시간 동안 -60℃ 이하의 온도를 유지하면서 1.0M BCl3 100㎖(CH2Cl2 내의)에 적가하였다. -75℃에서 2시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 분홍색 현탁액을 상온까지 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 5% NaHCO3 550㎖를 20℃ 이하의 온도를 유지하면서 pH를 8까지 상승시키며 조심스럽게 가하였다. 수성층을 CH2Cl2(2x) 300㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(1x) 및 염수(1x)로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/Me0H 98/2를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 탈벤질화 알코올 7.39g(87%)을 고체로서 수득하였다.
반응식 98 단계 vii:
반응식 28 -29의 단계 iv와 유사하게 제조하였다.
반응식 98 단계 viii:
반응식 A2의 단계 i과 유사하게 제조하였다.
반응식 98 단계 ix:
토실-인돌 생성물(0.94g, 1.68mmol) 및 1.0M TBAF(THF 내의)의 혼합물을 THF 40㎖에서 72시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 EtOAc를 가하고 유기층을 H2O(2x) 및 염수(1x)로 세척하였다. EtOAc 일부를 건조시켰다(MgSO4). 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2/Me0H/NH3 96/3.75/0.25→CH2Cl2/Me0H/NH3 92/7.5/0.5를 사용하여 크로마토그래피(SiO2)하여 융점이 239 내지 242℃인 탈토실화 생성물 73 0.34g(50%)을 수득하였다.
화합물 100을 유사하게 제조하였다.
Q99의 합성:
Q99-Br을 미츠노부 단계 iii의 브로모에탄올을 사용하여 반응식 60-61에 도시된 반응식과 유사하게 합성할 수 있다.
Q100-101의 합성:
Q100-I 및 Q101-I을 반응식 19-26의 단계 ii, 단계 iii 및 단계 iv에 도시된 반응식과 유사하게 합성할 수 있다.
Q102의 합성:
Q102-I을 반응식 102에 묘사된 반응식과 유사하게 합성할 수 있다:
반응식 102
반응식 102, 단계 i:
Et3N 15㎖ 중의 플루오로브로모나프탈렌(0.90g, 4mmol), 트리-페닐포스핀(0.21g, 0.8mmol) 및 디클로로비스(트리-페닐포스핀)팔라듐(0.28g, 0.4mmol)을 함유하는 현탁액을 통해 질소를 1시간 동안 버블링시켰다. 3-부틴-1-올(0.42g, 0.45㎖, 6mmol)을 가하고 혼합물을 오일욕에서 40 내지 50℃로 가열하였다. 상기 온도에서 15분 동안 교반한 후, CuI(0.15g, 0.8mmol)을 가하고 혼합물을 70℃까지 가열시키고 48시간 동안 교반하였다.
생성된 흑색 현탁액을 상온까지 도달시키고 디에틸 에테르 및 물을 가하였다. 분획들을 분리시키고 수층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과에 의해 제거하고 용매를 진공하에서의 농축에 의해 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 용출제: DCM)시켜 Q102-OH, 4-(2-플루오로-나프탈렌-7-일)-3-부텐-1-올(0.3Og, 1.46mmol)을 수득하였다.
반응식 102, 단계 ii:
반응식 79-84 단계 iii에 따라 단계 i의 알코올을 상응하는 요오도 유도체로 변형시켜 Q102-I를 수득하였다.
Q103의 합성:
반응식 103, 단계 i:
무수 디에틸 에테르 25㎖ 중의 레드-AI(톨루엔 중의 3.4M 용액 4.47㎖)를 빙욕에서 질소의 존재하에 냉각시키고 여기에 디에틸에테르(무수) 40㎖ 중의 Q102-OH(1.90g, 9.5mmol) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 후 상온까지 도달시키고 추가의 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙욕에서 재냉각시키고, 3.6M H2SO4 50㎖를 조심스럽게 가하여 억제시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과에 의해 제거하고 용매를 진공하에서의 농축에 의해 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 용출제: DCM)하여 Q103-OH, 4-(2-플루오로-나프탈렌-7-일)-3-부텐-1-올(5.8mmol) 1.17g을 수득하였다.
반응식 103, 단계 ii:
진한 염산 5㎖을 THF 5㎖ 중의 Q103-OH(1.17g, 5.8mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 상온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 추가의 진한 염산 2㎖ 및 THF 2㎖를 가하였다. 추가의 30분 동안 디에틸 에테르 및 물을 가하고 생성된 분획을 분리시켰다. 수층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과에 의해 제거하고 용매를 진공하에서의 농축에 의해 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 용출제: DCM)하여 Q103-Cl(4.67mmol) 1.03g을 수득하였다.
Q104의 합성:
반응식 104, 단계 i:
2-요오도-4-플루오로아닐린(2.70g,11.4mmol), 4-트리에틸실릴-1-(트리에틸실록시)-3-부틴(3.82g, 12.5mmol), LiCl(0.48g, 11.4mmol), Na2CO3(2.18g, 20.5mmol) 및 Pd(OAc)2(0.128g, 0.57mmol)을 DMF 120㎖에 현탁시키고 질소를 현탁액을 통해 45분 동안 버블링시켰다. 혼합물을 오일욕에서 100℃까지 가열시키고 상기 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 상온까지 도달시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다소량의 디클로로메탄에 용해시키고 셀라이트(Celite)로 여과하였다. 실리카에서 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 디에틸 에테르/석유 에테르 1/3)하여 비보호된 2-트리에틸실릴-5-플루오로-트립토폴 및 트리에틸실릴 보호된 2-트리에틸실릴-5-플루오로-트립토폴(2.09g, 6.02mmol)의 혼합물을 산출하였다.
반응식 104, 단계 ii:
THF 중의 비보호된 2-트리에틸실릴-5-플루오로-트립토폴 및 트리에틸실릴 보호된 2-트리에틸실릴-5-플루오로-트립토폴(2.74g, 7.83mmol) 및 1.0N TBAF 용액 15.7㎖의 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 및 물을 가하고 분획들을 분리시켰다. 수층을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과에 의해 제거시키고 용매를 진공하에서의 농축에 의해 제거시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 용출제: DCM/MeOH 97/3)하여 Q104-OH, 5-플루오로-트립토폴(1.14g, 6.36mmol)을 수득하였다.
반응식 104, 단계 iii:
반응식 79-84 단계 iii에 따라 알코올 Q104-OH를 상응하는 요오도 유도체로 변형시켜 Q104-I를 수득하였다.
상기와 같이 합성된 특정 화합물들은 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 어떠한 식으로든 제한하지 아니한다. 본 발명의 다른 양태는 본원에 기재된 명세서 및 실시예를 고려할 때 당업자에게 자명하다. 따라서, 명세서 및 실시예는 대표적인 것만 고려하도록 하였으며, 본 발명의 진정한 범주 및 취지는 청구의 범위에 기재하였다.
약어
AcCl 아세틸클로라이드
ADDP 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘
CDI 카보닐디이미다졸
Dba 문헌[참고: Huang et al., J. Am.Chem.Soc, 125(2003)6653]
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필디아조디카복실레이트
DIPE 디이소프로필에테르
DIPEA 디이소프로필에틸아민
CH2Cl2(ml) MeOH(ml) NH4OH(ml)
DMA 0.125 980 18.75 1.25
DMA 0.187 970 28.13 1.87
DMA 0.25 960 37.5 2.5
DMA 0.50 920 75.0 5.0
DMA 0.75 880 112.5 7.5
DMA 1.00 840 150.0 10.0
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOH 에탄올
MeOH 메탄올
MTBE 메틸(3급)-부틸에테르
NMP N-메틸피롤리돈
PA 석유 에테르
TBAB 테트라부틸암모늄브로마이드
TBAC 테트라부틸암모늄클로라이드
TBAF 테트라부틸암모늄플루오라이드
THF 테트라하이드로푸란
XPHOS 문헌[참고: Huang et al., J. Am.Chem.Soc, 125(2003)6653]
실시예: 동물 연구에 사용된 화합물 16의 제형
경구(p.o.) 투여용: 유리관에서, 목적량(0.5 내지 5mg)의 고체 화합물 16에 몇몇의 유리 비이드를 가하고, 고체를 2분 동안 교반에 의해 밀링하였다. 물중의 1% 메틸셀룰로오스 용액 1㎖ 및 폴록사머 188(Lutrol F68) 2%(v/v)를 가한 후, 화합물을 10분 동안 교반에 의해 현탁시켰다. 수성 NaOH(0.1N) 몇 방울을 사용하여 pH를 7로 조절했다. 현탁액의 잔류 입자를 초음파욕을 사용하여 추가로 현탁시켰다.
복막내(i.p.) 투여용: 유리관에서, 목적량(0.5 내지 15mg)의 고체 화합물 16에 몇몇의 유리 비이드를 가하고, 고체를 2분 동안 교반에 의해 밀링하였다. 물 중의 1% 메틸셀룰로오스 용액 1㎖ 및 5% 만니톨을 가한 후, 화합물을 10분 동안 교반에 의해 현탁시켰다. 최종적으로 pH를 7로 조절했다. 현탁액의 잔류 입자를 초음파욕을 사용하여 추가로 현탁시켰다.
실시예: 약리학적 시험 결과
표 2. 본 발명의 화합물의 시험관내 친화도 및 작용 활성도
상기한 프로토콜에 따라 수득한 도파민-D2 및 세로토닌 수용체 친화도 데이타를 표 2에 나타내었다. 클로닝된 인체 도파민 D2,L 수용체의 시험관내 작용 활성도를 방사선 표지된 cAMP(효능: pEC50, 고유 활성도 ε)의 축적에 의해 측정하였다.

Claims (10)

  1. 화학식 1의 화합물과 이의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드, 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물과 이들의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    Z는 화학식 (2)의 라디칼(여기서, X는 S 또는 O이고, R1은 H, (C1-C6)알킬, CF3, CH2CF3, OH 또는 O-(C1-C6)알킬이며, R2는 H, (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 시아노이고, R3은 H 또는 (C1-C6)알킬이며, R4는 H, 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고,
    T는 탄소수 2 내지 7의 포화되거나 불포화된 탄소쇄(여기서, 하나의 탄소원자는, 치환되지 않거나 (C1-C3)-알킬, CF3 또는 CH2CF3 그룹으로 치환된 질소원자; 산소원자 또는 황 원자로 치환될 수 있고, 쇄는 치환되지 않거나, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, OCF3, SCF3, OCHF2 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이며,
    Ar은 , , , , , , , , 및 으로부터 선택되고,
    Ar 그룹은 치환되지 않거나 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, OCF3, SCF3, OCHF2 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환되며,
    Ar 그룹은 5원 환(여기서, 5원 환 중의 이중 결합은 포화될 수 있다)을 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 다음 화학식 I 내지 화학식 V로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    화학식 1에서, -T-Ar로 나타내어지는 분자의 제2 부분이
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물과 이의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드, 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물과 이들의 토우토머, 입체이성체 및 N-옥사이드.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
  3. 활성 성분으로서, 1항 또는 제2항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질과 함께 약리학적 활성 양으로 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 투여용으로 적합한 형태로 제형화함을 특징으로 하는, 제3항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
  6. CNS 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  7. 제6항에 있어서, CNS 질환이 공격, 불안증, 자폐증, 어지럼증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 파킨슨씨병, 정신분열증 및 기타 정신 질환인 제1항 용도.
  8. 제6항에 있어서, CNS 질환이 우울증인 용도.
  9. 제6항에 있어서, CNS 질환이 정신분열증 또는 기타 정신 질환인 용도.
  10. 제6항에 있어서, CNS 질환이 파킨슨씨병인 용도.
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