BG63306B1 - Аминокисели производни на заместени хиноксалин 2,3-дионови производни като глутаматни рецепторни антагонисти - Google Patents
Аминокисели производни на заместени хиноксалин 2,3-дионови производни като глутаматни рецепторни антагонисти Download PDFInfo
- Publication number
- BG63306B1 BG63306B1 BG102080A BG10208097A BG63306B1 BG 63306 B1 BG63306 B1 BG 63306B1 BG 102080 A BG102080 A BG 102080A BG 10208097 A BG10208097 A BG 10208097A BG 63306 B1 BG63306 B1 BG 63306B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- group
- aralkyl
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 5
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 56
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- BCDPIMKLDUWFFV-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-6-ethenyl-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Br)C(C=C)=C2CN(CC(O)=O)C BCDPIMKLDUWFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- DVKDTKVRVXOOED-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C(CC)=C2CN(C)CC(=O)OCC DVKDTKVRVXOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BNRHOJBZJFRBFW-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-6-ethyl-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C(CN(C)CC(O)=O)C(CC)=C(Br)C=C21 BNRHOJBZJFRBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 claims 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 abstract description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 abstract description 3
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 abstract description 3
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 abstract 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 amino acid aspartate Chemical class 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 11
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 4
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 4
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTYZQSMIWTZNMF-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-ethyl-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C(CN(C)CC(O)=O)C(CC)=CC=C21 DTYZQSMIWTZNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- JTVRMROWYYGUBW-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1CBr JTVRMROWYYGUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGUXJMWPVJQIHI-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VIQGTOBLWCFKHL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-oxazol-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C=CON=1 VIQGTOBLWCFKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N allylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- DKQPFVJOJZLGMK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-amino-5-bromo-6-ethenyl-3-nitrophenyl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)CC1=C(N)C([N+]([O-])=O)=CC(Br)=C1C=C DKQPFVJOJZLGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWRDKYWNAQMCPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-amino-6-methyl-3-nitrophenyl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)CC1=C(C)C=CC([N+]([O-])=O)=C1N MWRDKYWNAQMCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEJFDGRCCQGVTB-UQKRIMTDSA-N (2S)-2-amino-3-(4-phenylphenyl)propanoic acid 2-cyclohept-4-en-1-ylacetic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)O)C=C1.C1=CCCC(CC1)CC(=O)O ZEJFDGRCCQGVTB-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- AQXHRMGZCSETKP-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(butylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical group CCCCN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AQXHRMGZCSETKP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(methylamino)butanedioic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RMYPEYHEPIZYDJ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-ethoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 RMYPEYHEPIZYDJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUGZIJOVAVBOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(propylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCNCC(O)=O BHUGZIJOVAVBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUTFYLUXLUTUCO-RGMNGODLSA-N 2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid (2S)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1.OC(=O)C(N)CC1=CC=CN=C1 UUTFYLUXLUTUCO-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZIGVCQRXJYQD-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CSC=N1 WBZIGVCQRXJYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQZTHUXZWQXOK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-5-phenylpentanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC1=CC=CC=C1 XOQZTHUXZWQXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-VKHMYHEASA-N 3-cyano-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical group N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVFFBQGUFDWAR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CN(C)CC1=C(N)C([N+]([O-])=O)=CC(Br)=C1C=C Chemical compound OC(=O)CN(C)CC1=C(N)C([N+]([O-])=O)=CC(Br)=C1C=C JVVFFBQGUFDWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010011562 aspartic acid receptor Proteins 0.000 description 1
- ZOPQHBABCPACQQ-UHFFFAOYSA-N azane;2-[(6-ethyl-7-nitro-2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxalin-5-yl)methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound N.N1C(=O)C(=O)NC2=C1C(CN(C)CC(O)=O)=C(CC)C([N+]([O-])=O)=C2 ZOPQHBABCPACQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WWBGONGKRSWMGE-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound [CH]1CCCC=CC1 WWBGONGKRSWMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNC NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTUYAIPJSPIRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,3-diamino-5-bromo-6-ethylphenyl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)CC1=C(N)C(N)=CC(Br)=C1CC BYTUYAIPJSPIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSDFSVHNXMQRAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,3-diamino-6-ethylphenyl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)CC1=C(CC)C=CC(N)=C1N SSDFSVHNXMQRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006492 halo alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical class OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUAAWYOBNZHIV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-amino-5-bromo-6-ethenyl-3-nitrophenyl)methyl-methylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CN(C)CC1=C(N)C([N+]([O-])=O)=CC(Br)=C1C=C RRUAAWYOBNZHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- PDEFQWNXOUGDJR-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloropropanoate Chemical compound [Na+].CC(Cl)(Cl)C([O-])=O PDEFQWNXOUGDJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
- C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нови серии заместени хиноксалин 2,3-диони, нови междинни съединения, до методи за получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат. Съединенията намират приложение при лечението на удар, церебрална исхемия или церебрален инфаркт, получен от тромбоемболия или хеморагичен удар, церебрални ангиоспазми, хипогликемия, спиране на сърцето, епилептично състояние, перинатална асфиксия, аноксия и болестите на Алцхаймер, Паркинсон и Хънтингтън.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови глутаматни антагонисти, които са нови съединения на 5,6,7,8-заместен хиноксалин 2,3-дионов тип. Кондензираната пръстенна система е заместена на а- или в-позиция с аминокисели производни. Съединенията са активни като стимулиращи аминокисели рецепторни антагонисти, действащи като глутаматни рецептори, включващи както М-метал-О-аспартатни (NMDA) рецептори, така и не- NMDA рецептори, такива като рецептора а- амино-З-хидрокси-5-метил4-изоксазол пропионова киселина /АМРА/ и kainate рецептор. Изобретението се отнася също до използване на тези хиноксалинови-2,3диони като неврозащитни агенти за лечение на състояния като церебрална исхемия или церебрален инфаркт, произтичащ от редица явления, като тромбоемболия или хеморагичен удар, церебрални ангиоспазми, хипогликемия, спиране на сърцето, епилептично състояние, перинатална асфиксия, аноксия, причинена от удавяне, белодробна операция и церебрална травма, както и за лечение на хронични невродегенеративни заболявания като Алцхаймерова болест, паркинсонизъм и Хънтингтънова болест, и като антиконвулсанти.
Съединенията от настоящото изобретение могат също да бъдат полезни при лечението на шизофрения, епилепсия, потиснатост, болка и лекарствено привикване. Прекалената възбуда с невропредаватели може да бъде причина за дегенерация и смърт на неврони. Допуска се, че тази дегенерация е отчасти постигната чрез усилващите цитотоксични действия на стимулиращите глутамат и аспартат на амино киселините /ЕАА/ при рецептора N-метилD-аспартат (NMDA), рецептора α-амино-З-хидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионова киселина /АМРА/ kainate рецептора. AMPA/kainate рецепторите могат да бъдат отбелязани общо като не-NMDA рецептори. Това усилващо цитотоксично действие се счита отговорно за загубата на неврони при цереброваскуларни заболявания като церебрална исхемия, или церебрален инфаркт, произтичащ от редица яв ления като тромбоемболия или хеморагичен удар, церебрални ангиоспазми, хипогликемия, спиране на сърцето, епилептично състояние, перинатална асфиксия, аноксия, причинена от удавяне, белодробна операция и церебрална травма, както и латхиризъм, Алцхаймерова болест, Паркинсонова болест, Хънтингтънова болест.
Предшестващо състояние на техниката
Няколко класа хиноксалиндионови производни са показани като глутаматни /ЕАА/ рецепторни антагонисти. Например между стимулиращите аминокиселинни рецепторни антагонисти, признати за полезни при лечение на заболявания, са блок АМРА рецептори (Bigge C.F.and Malone Т.С., Curr. Opin. Ther.Pat., 1993-951; Rogawski M.A., TiPS, 199; 14:325). АМРА рецепторните антагонисти предпазват от нервно увреждане при няколко вида обща церебрална исхемия (Li H.and Buchan А.М., J; Cerebr. Blood Flow Metab., I 993; 13:933; Nellgard B. and Wieloch T., J.Cerebr; Blood Flow Metab., 1992; 12:2) и фокална церебрална исхемия (Bullock R., Graham D.I., Swanson., McCulloch J., J.Cerebr. Blood Flow Metab., 1994; 14:466; Xue D., Huang Z.G., Barnes K., Lesiuk H., J., Smith K.E., Buchan A.M., J.Cerebr. Blood Flow Metab., 1994; 14:251).AMPA антагонистите също показват ефективност при аналгезия (Xu X.J., Hao J.X., Seiger A., WiesenfeldHallin Z., J.Pharmacol. ExpJher., 1993; 267:140), и епилепсия (Namba T., Morimoto K., Sato K., Yamada N.. Kuroda S., Brain Res., 1994; 638:36; Brown S.E., McCulloch J., Brain Res., 1994; 641:10; Yamaguchi S.I., Donevan S. D., Rogawski M.A., Epilepsy Res., 1993; 15:179; Smith S.E., Durmuller N., Meldrum B. S., Eur. J. Pharmacol., 1991; 201:179). АМРА рецепторни антагонисти също показват добри перспективи при хронични невродегенеративни заболявания като Паркинсонизъм (Klockgerther J., Turski L., Honore J., Zhang., Z., Gash D.M., Kurlan R., Greenamyre J.T., Ann., Neurol., 1993; 34( 4) : 585-593).
Стимулиращи аминокиселинни рецепторни антагонисти, като блок NMDA рецептори, са също признати за полезни при лечение на заболявания. NMDA рецепторите са непосредствено замесени в явлението усилена цитотоксичност, което може да бъде критичен определител на резултата при няколко неврологични заболявания. Познати заболявания, чувстви телни на блокиране на рецептора NMDA, включват акутна церебрална исхемия /удар или церебрална травма, например/, мускулен спазъм, конвулсивни заболявания, невропатично страдание и потиснатост, и могат да бъдат значителен причинен фактор при хронични невродегенеративни заболявания като Паркинсонова болест (Klockgether J., Turski L., Ann, Neurol., 1993; 34:585-593), вирусна човешка имунонедостатъчност /HIV/, свързана с нервно поражение, амиотрофична латерална склероза (ALS), Алцхаймерова болест (Francis Р. Т., Sims N. R., Procter A. W., Bowen D. M., J. Neurochem., 1993; 60 (5): 1589-1604), и Хънтингтънова болест (Lipton S., TINS, 1993; 16(12):527-532; Lipton S.A., Rosenberg P.A., New Eng. J.Med., 1994; 330(9): 613-622; and Bigge C.F., Biochem.Pharmacol., 1993; 45:1547-1561 и публикации, цитирани там/. NMDA рецепторни антагонисти могат също да бъдат използвани за предпазване от поносимост на аналгетичен опиат или за подпомагане контрола при признаци на отказване от привикване към лекарства (Eur.Pat.Appl. 488959А).
В US рег.№ 08/124770 се разкриват като глутаматни рецепторни антагонисти хиноксалиндионови производни, представени с об-
в която А е пръстен с 5 до 7 атома и с азот, който може да бъде заместен с водород, алкилова група или СН2СН2ОН. Това описание не разкрива или предлага съединения, имащи задължително аминогрупа като заместители, или необходимата методология за получаването им.
В US описание рег.№ 08/404400 се изследват глутаматни рецепторни антагонисти, които са хиноксалиндиони с формула *2
или техни фармацевтично приемливи соли, в която формула
R1 е водород, алкилова или алкиларилова група;
X и Y независимо един от друг са водород, халоген, нитро група, цианова група, трифлуороетилова група, COOH, CONR4R5, SO2CF3, SO2R4, SONR4Rs алкилова група, алкенилова група, (СН2)х CONR4R5, (CH2)zCOOR4 или NHCOR4, като R4 и R5 са независимо един от друг водород, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкилова или алкиларилова група, и ζ е цяло число от 0 до 4;
R2 е алкилСОСЖ3, алкиламин, алкилкуанидин, арил, алкиларил, СОалкил, СОалкиларил, CONR3 алкил, CONR3 арил, CONR^kuларил, CSNR’ankun, CSNR3 алкиларил или обикновена аминокиселинна верига, свързана чрез амидна връзка, като R3 е водород, алкилова или алкиларилова група; и m и η са независимо едно от друго 0,1 или 2 при условие, че m + η е > 1.
Това описание не разкрива или предлага съединенията от настоящото изобретение, притежаващи амини като заместители на а- или b-място, нито методология за получаването им.
JP06228112-A разкрива глутаматни рецепторни антагонисти които са хиноксалин-2,3 /1Н,4Н/-дионови производни с формула
в която R, е Η, ΝΟ2 или CF3; Пръстенът А е азотсъдържаща наситена хетероциклична група, която може да съдържа сяра или кислород;
R2 е Н, ОН, нисша алкокси група, СООН, нисша алкокси карбонилова група, NH2 или нисша алкокси карбонил-аминова група. Тази публикация не изследва или предлага непосредствено съединенията, които трябва да бъдат прикрепени към хиноксалин дионовата смесена пръстенна система чрез алкилен.
WO 93/08188 обхваща трицикличен хиноксалиндион с формула
като полезен или селективен антагонист на глутаматни рецептори.
ЕР 0627434 обхваща трициклични хиноксалиндиони с формула I по-долу, които са селективни антагонисти на глицин свързващия сайт на NMDA рецептор
J
I
като X представлява водород, алкилова група, халоген, цианова, трифлуорметилова или нитрогрупа;
R1 е водород, алкилова, циклоалкилова или циклоалкилалкилова група;
G е -CONR2- или -NR2CO-, където R2 представлява водород или алкилова група;
J е киселинна група или група, която е освен това обратима in vivo;
Е означава основна група, или група, която освен това е обратима in vivo;
Y представлява единична връзка, алкиленова, алкениленова група, заместена алкиленова група, или Υ’-0-Υ2, като Υ' означава единична връзка или алкиленова група, Υ2 е алкиленова група, и Q е хетероатом, избран от кислород или сяра; и
Ζ представлява алкиленова група.
WO 94/26747разкрива съединения с формула I по-долу като полезни при лечението на цереброваскуларно заболяване
като R1 е водород, алкилова или бензилова група;
X е О или NOR2, като R2 е водород, алкилова или бензилова група;
Y е Ν-R4, като R4 е водород, ОН или алкилова група;
η е О или 1;
R6 е фенилова, нафтилова, тиенилова, тиридилова група, всяка от които може да бъде заместена един или повече пъти със заместители, избрани от групата, съдържаща халоген:
CF3, NOj, амино, алкилова, алкокси и фенилова група; и
А е ядро с 5 до 7 атоми, кондензирано с бензо ядро на отбелязаните а и ф- позициа.
Съединенията от настоящото изобретение се различават от нивото на техниката по това, че се осигуряват некомпланарни съединения с по-голяма разтворимост и затова с по-добра способност да преминават кръвномозъчната бариера. Това са важни свойства на фармацевтичните препарати.
Цел на изобретението е да се осигурят нови хиноксалиндиони с амини на а- или Ьпозиция които да функционират като антагонисти.
Техническа същност на изобретението
Изобретението е насочено към съединения, представени с формула
или техни фармацевтично приемливи соли. като R, RpR2, R3, R4, R, и η имат значенията. посочени по-нататък.
Настоящото изобретение също се отнася и до фармацевтичен състав, съдържащ съединението с формула I в ефективно количество за лечение на цереброваскуларни заболявания, способно да блокира глутаматни рецептори, като рецептора а-амино-З-хидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионова киселина /АМРА/ и kainate рецептор, и фармацевтично приемлив носител. Примерни заболявания, поддаващи се на такова лечение, включват церебрална исхемия, причинена от церебрална травма, удар, хипоглекимия, сърдечна атака, и операция, потиснатост и шизофрения и хронични невродегенеративни заболявания като Хънтингтьнова болест, ALS Паркинсонизъм, и Алтцхай мерова болест. Фармацевтичният състав от това изобретение също може да бъде прилаган като аналгетик или за лечение на епилепсия.
Изобретението се отнася до метод за лечение на цереброваскуларни заболявания, поддаващи се на антагонизъм на глутаматни рецептори NMDA, чрез прилагане на съединение с формула I в индивидуална доза.
Съгласно изобретението е създаден метод за лечение на заболявания, поддаващи се на антагонизъм на глутаматни или аспартантни рецептори при хора, чрез прилагане на фармацевтично ефективно количество на 2,3-хиноксалиндиони съгласно изобретението.
Съгласно изобретението са създадени нови методи за получаване на 2,3-хиноксалиндиони.
Изобретението включва и нови междинни съединения, полезни при получаването на 2,3-хиноксалиндиони от това изобретение.
Същност на изобретението
Заместените хиноксалин-2,3-диони съгласно изобретението или техни фармацевтично приемливи соли имат формула
в която R е аминокисело производно; п е цяло число от 1 до 4; R, е водород, алкилова, аралкилова, карбоксиалкилова, фосфороалкилова или фосфоновоалкилова група; R2 е водород, хидроксилна или аминогрупа; R3 R4 са независими един от друг и означават водород, алкилова, циклоалкилова, алкенилова група, халоген, халогеналкилова, нитро, цианова група, SO2F3, C(O)R6, като R6 е хидроксилна, алкокси група, алкилова, халогеналкилова, арилова, аралкилова група, CH2SO2R6, (CH2)m CO2R9, като R, е водород, алкилова, аралкилова или циклоалкилова група, (СН2)тСО NR7Rg, (CH2)mSO2NR7R8 или NHCOR6, като m е цяло число от 0 до 4, и R, и R8 са независими един от друг са избрани от водород, алкилова, циклоалкилова, халогеналкилова или аралкилова група; R3 е водород, алкилова, алкенилова, алкинилова, циклоалкилова гурпа, хало ген, халогеналкилова, арилова, хетероаралкилова, аралкилова, хетероарилова, нитро, цианова, трифлуорометилсулфонилова група, C(O)R6, (CH2)mCO2R„ (CH2)m CONR7R8, SONR7R8, или NHCOR6 като m е определено както по-горе, и R7 и R8 са независими един от друг и са водород, алкилова, циклоалкилова или аралкилова група; и Rs може да бъде на b-позиция и R-(CH2)n - на а-позиция и R(СН2)п-на а-позиция на ядрото.
Предпочитани съединения са тези с формула 1, в която R е като R,, е водород, алкилова или аралкилова група, и Ri2 е аминокиселина с формула О
I 18 II
-<Op-C-R16.
k|7 в която р е цяло число от 1 до 5 и R17 и R18 са независими един от друг и са при всеки въглерод в -/С/ -, a R16 е хидроксилна, алкоксигрупа, NR„R20, като R„ и R20 са независими един от друг и са водород, алкилова, циклоалкилова, или аралкилова група , Rl7 и Rl8 са независими един от друг и са избрани от водород, алкилова, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилова, аралкилова, хетероаралкилова,карбоксиалкилова, аминоалкилова, тиоалкилова, или хидроксиалкилова група; R, е водород, алкилова, аралкилова, карбоксиалкилова, фосфороалкилова или фосфоноалкилова група; R2 е водород, хидроксилна или аминогурпа; R3 и R4 са независими един от друг и са водород, алкилова, циклоалкилова, алкенилова група, халоген, халогеналкилова, нитро, цианова група, SO2CF3, C(O)R6, CH2SO2R6 (СН2)л co2r„ (CH2)nCONR7R8, (CH2)nSO2NR7R8 или NHCOR6, като n е цяло число от 0 до 4, и R6 има значението, определено по-горе, R7 и R8 са независими един от друг и са избрани от водород, алкилова, циклоалкилова или аралкилова група, и Rs е водород, алкилова, алкенилова, алкинилова, циклоалкилова група, халоген, халогеналкилова арилова, аралкилова, хетероарилова, нитро, цианова група, SO2CF3, C(O)R6, като R6 е хидроксилна, алкокси група, алкилова, халогеналкилова, арилова или аралкилова група, (CH2)mCO2R,, (CH^CONRjR,, SONR,R10 или NHCOR6, като m е както е определено по-горе, и R? и R, са независими един от друг и са водород, алкилова, циклоалкилова или аралкилова група; и R5 може също да бъде на b-позиция и R-(CH2)n- на а-позиция на ядрото.
Още повече предпочитани са съединенията с формула 1, в която R е , като R,, е водород или метилова група, a R(2 е
като Rl6 е хидроксилна, алкокси или амидна група, и R|7 е водород, алкилова, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилова, аралкилова, хетероаралкилова,карбоксиалкилова, аминоалкилова, тиоалкилова, или хидроксиалкилова група; R, е водород, R2e водород; R3 R4 са независими един от друг и са водород, халоген или нитро група; R5 е водород, алкилова или алкенилова група.
Най-предпочитаните съединения са избрани от [/7-бромо-2,3-диоксо-6-винил-1,2,3,4-тетрахидро-хиноксалин-5-илметил/-метил-амино] оцетна киселина;
[\7-бромо-6-етил-2,3-диоксо-1,2,3,4-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-хиноксалин-5-илметил/ -метил-амино] -оцетна киселина;
[/6-етил-7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-хиноксалин-5-илметил/-метил-амино] оцетна киселина етилов естер; и [/6-етил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин-5-илметил/-метил-амино] -оцетна киселина.
Съединенията с формула I с способни по-нататък да образуват с киселина фармацевтично приемливи присъединителни соли. Тези форми са в обхвата на настоящото изобретение.
Фармацевтично приемливите с киселина соли на съединенията с формула 2 включват соли, получени от нетоксични неорганични киселини като солна, азотна, фосфорна, сярна, бромоводородна, йодоводородна, фосфориста и други, както и соли, получени от нетоксични органтични киселини, като алифатни моно- и дикарбонови киселини, фенил-заместени алканови киселини, хидрокси алканови киселини, алкандионови киселини, ароматни киселини, алифатни и ароматни сулфонови киселини, и други. Такива соли включват сулфат, пиросулфат, бисулфат, сулфит, бисулфит, нитрат, фосфат, монохидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберинат, себацат, фумарат, малеат, сол на бадемовата киселина, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензенсулфонат, толуенсулфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартарат, метансулфонат, и други подобни. Също обмисляни са соли на амино киселини като аргинат и други и глюколат, галактуронат /виж например, Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19/.
Киселите присъединителни соли на алкалните съединения са получени чрез взаимодействие на свободната алкална форма с подходящо количество от желаната киселина, за да се получи солта по конвенционален начин. Свободната алкална форма може да бъде регенерирана чрез взаимодействие на солта с основа и изолиране на свободната основа по конвенционален начин. Свободните алкални форми се различават от техните солеви форми по известен физически свойства като разтворимост в полярни разтворители, но иначе солите са еквивалентни на техните съответни свободни бази за целите на изобретението.
Съединенията от изобретението могат да съществуват в неслолватирани форми и в солватирани форми, вкл. хидратирани форми. Обикновено солватираните форми, включващи хидратирани форми, са еквивалентни на несолватирани форми и са включени в обхвата на изобретението.
Съединенията от изобретението могат да съществуват като смес на цис- и транс- изомери или като индивидуалните цис- и транс-изомери или като R- и S-стереоизомери. Сместа от изомери, както и индивидуалните изомери, са включени в обхвата на изобретението.
В съединенията с формула I терминът “алкил” означава въглероден радикал с права или разклонена верига, с от 1 до 6 въглеродни атома и включва, например, метил, етил, п пропил, изопропил, n-бутил, секундерен бутил, изобутил, терциерен бутил, n-пентил п-хексил и други подобни.
Теминът “карбоксиалкил” означава алкил, както по-горе, и е прикрепен към карбокси група.
Терминът “фосфороалкил” означава алкил, както по-горе, и прикрепен към фосфорна група.
Терминът “фосфоноалкил” означава алкил, както по-горе, и прикрепен към фосфонилова група.
Терминът “алкенил” означава ненаситен въглеводороден радикал с права или разклонена верига, с от 3 до 6 въглеродни атома и включва например, 2-пропенил, 1-бутенил, 2бутенил, 1-пентил, 2-пентенил, З-метил-З-бутенил, 1-хексенил, 2-хексенил, 3-хексенил и други подобни.
“Алкинил” означава ненаситен въглеводороден радикал с права или разклонена верига с от 2 до 6 въглеродни атома и включва, но не се ограничава до етинил, 2,3-пропинил, 1,2-пропинил, и 3,4-бутинил.
“Алкокси” е О-алкил на от 1 до 6 въглеродни атома, както е определено по-горе за “алкил”.
Терминът “арил” означава моноциклен или бициклен карбоциклен ароматен радикал, който е фенил или нафтилова група, заместен с 1 до 4 заместителя, избрани от алкил, както е определен по-горе, алкокси, както е определен по-горе, тиоалкокси, както е определен погоре, хидроксилна група, халоген, трифлуорометилова, халогеналкилова, амино, алкиламино група, както е определена по-горе за алкилова, диалкиламинова група, както е определено за алкилова група, или 1,3-бензодиоксол-5-ил.
Терминът “аралкил” означава арил и алкил, както е определено по-горе и включва, но не се ограничава до бензилова, 2-фенилетилова, 3-фенилпропилова група, предпочитана група е бензилова.
Терминът “хетероарил” означава хетероароматен радикал като (но без да се ограничава до) 2-, 3-, или 4-пиридинил, 2,-4-, или 5-пиримидинил, или 2-, 3-тиенил, изохинолини, хинолини, имидазолини, пироли, индоли и тиазоли.
“Халоген” е флуор, хлор, бром или йод. Терминът “халогеналкил” означава ха логен и алкил, както е определен по-горе, като (но без да се ограничава до) трифлуорометил и трихлорометил.
“Алкиларил” означава арил, както е определен по-горе, и алкил, както е определен по-горе, например, но без да се ограничава до бензил, 2-фенилетил, 3-фенилпропил; предпочитана група е бензилова.
Терминът “хетероциклоалкил” означава алициклен пръстен с един или повече атоми заместен с хетероатом, например, N О, и S.
Обикновено аминокиселинна част означава природно срещащи се а-аминокиселини, неприродни аминокиселини, заместени β, γ, δ аминокиселини и техни енантиомери.
Обикновени аминокиселини са: аланин, β-аланин, аргинин, аспаргин, аспаргинова киселина, цистеин, глутаматна киселина, глутамин,глицин,хистидин,изолевцин, левцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серии, треонин, триптофан, терозин и валин.
Модифицирани и необикновени аминокиселини са по възможностите на квалифицирания химик и са, но без да се ограничават до:
10,11 -дихидро-5Н-дибензо/а,Ь/циклохептан-5-ил глицин или -амино-10,11,-дихидро-5Н-дибензо/а,с1/ циклохептен-5-оцетна киселина /пара-фенил/фенилаланин,
3,3-дифенвил аланин,
3- хидроксипролин,
4- хидроксипролин,
N-метилфенилаланин,
N-метиласпарагинова киселина,
N-метилизолевцин,
N-метилвалин,
Норвалин,
Норлевцин
Орнитин,
2-аминомаслена киселина,
2-амино-4-пентанова киселина /алилглицин/, № нитроаргинин,
2-Амино-3-/2-амино-5-тиазол/пропанова киселина,
2-Амино-З-циклопропанпропанова киселина /Циклопропилаланин/,
Циклохексилаланин /Хексахидрофенилаланин/,
М-Метилциклохексилаланин/М-Метилхексахидрофенил аланин/,
2-Амино-4,4- (RS) -епокси-4-пентанова киселина,
Nin 2,4-Динитрофенилхистидин, 2-Аминоадипинова киселина,
2- Амино-5-фенилпентанова киселина/Хомофенилаланин/,
Метионин сулфоксид,
Метионин сулфон,
3- /1 ’-нафтил / аланин, 3-/2’-нафтил/аланин, 2-Амино-З-цианопропанова киселина/Ци- ноаланин/,
Фенилглицин,
2-Аминопентанова киселина/Пропилглицин/,
2-Амино-б-/1 -пироло/-хексанова киселина,
2-Амино-З-/3-пиридил/-пропанова киселина /З-Пиридилаланин/, 1,2,3,4-Тетрахидро3-изохинолинкарбоксилна киселина,
2-Амино-З-/4-тиазолил/-пропанова киселина,
О-терциерен бутил-тирозин,
О-метил-пирозин
О-етил-тирозин, ГФ-формил-триптофан, 5Н-дибензо /a.d/циклохептен глицин, 9Н-Тиоксантен глицин и 9Н-Ксантен глицин.
Съединенията от изобретението проявяват ценни биологични свойства, защото от тяхната силно стимулираща аминокиселина /ЕАА/ се предизвикват способностите на един от няколкото свързващи сайта на глутаматните рецептори:АМРА ((RS)— амино-З-хидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионова (киселина или дигенова киселина) да свързва сайта на АМРА (не -NMDA) рецептори или глициновия сайт на NMDA рецептори.
Съединенията от изобретението проявяват афинитет на свързване на АМРА рецепторите, измерван, както е описано в Honore Т., et sl.q Neuroscience Letters 1985; 54:27-32. При този анализ предпочитани съединения показват 1С50 стойности < 100 μΜ. Съединенията от изобретението проявяват афинитет на свързване към kainate сайт /не-NMDA рецептор/, измерван, както е описано в London E.D. and Coyle J., Mol Pharmacol., 1979; 15:492. Съединенията от изобретението проявяват афинитет на свързване към глициновия сайт на NMDA рецептор, измерван, както е описано в Jones S.M.et al., Pharmacol. Metods, 1989; 21:161. За да се измери функционалната активност на
АМРА антагониста, ефектите на агента върху АМРА - индуцирано невронно увреждане в първични кортикални невронни култури, се използват техники за изследване, подобни на описаната от Koh J.Y., et al. J.Neurosci, 1990;10:693. В допълнение невронното увреждане, получено чрез продължително експониране на 100 μΜ АМРА, може да бъде измерено чрез освобождаването на cytosolic ензим лактат дехидрогеназа (LDH).
Избрани съединения от настоящото изобретение са изследвани по един или повече от описаните анализи. Полученият резултат от тези анализи е показан в таблица 1. Поставените четири 1С50 стойности в таблица 1 са измервания на концентрацията /μΜ/ на изследваното вещество, което инхибира 50% от индуцираното освобождаване от изследваните рецептори.
Таблица 1. Хиноксалиндиони
| Съединение № | ic50 | μΜ |
| АМРА | КА | |
| 1 | 1.76 | 4.68 |
| 2 | 2.35 | 6.72 |
| 3 | 0.128 | 3.48 |
| 4 | 3.922 | 17.05 |
Допълнително, предварителен индикатор за in vivo CNS активност, отнесена към антиконвулсивна активност и потенциална неврозащита, е максимален електрошоков опит при CF-1 мишка /20- 25 g/ под напрежение, проведен с корнеални електроди, както е описано в Krall, et al., Epilepsia, 1988; 19: 409 428. Съединенията от изобретението обикновено показват EDJ0 стойности < 50 mg/kg.
Съединенията от изобретението заедно с конвенционална добавка, носител или разредител, могат да бъдат поставени под формата на фармацевтични състави и техни единични дози, и в такава форма могат да бъдат използвани като твърди вещества, такива като таблети или напълнени капсули, или течности като разтвори, суспензии, емулсии, еликсири или капсули, напълнени с посочените състави, всички за използване през устата, под формата на супозитории за ректално приложение или под формата на стерилни инжекционни разтвори за парантерално /вкл. подкожно/ използване. Такива фармацевтични състави и техни единични дозови форми могат да съдържат конвенционални компоненти в конвенционални съ отношения, с или без допълнителни активни съединения или компоненти, и такива единични дозови форми могат да съдържат всяко подходящо ефективно количество от активния компонент, съизмеримо с предназначената дневна доза, предвидена да бъде използвана. Таблетките съдържат 10 mg активни компоненти или в по-широки граници, 0,1 до 100 mg на таблетка, и съответно подходящи представителни единични дозови форми.
Предпочитат се твърди форми на фармацевтичните състави за РО приложение и инжекционни разтвори.
Съединенията от изобретението са крайно полезни при лечение на заболявания на цент- 15 ралната нервна система, свързано с тяхната биологична активност. Съединенията от изобретението могат съответно да бъдат прилагани спрямо обект, вкл. хора, при необходимост от лечение, облекчаване или отстраняване на по- 20 казание, свързано с биологичната активност на съединенията. Това включва по-специално психоза, зависима от стимулираща аминокиселина, аноксия, зависима от стимулираща аминокиселина, исхемия, зависима от стимулираща аминокиселина, Паркинсонизъм, зависещ от стимулираща аминокиселина, конвулсии, за5 висещи от стимулираща аминокиселина и мигрена, зависеща от стимулираща аминокиселина. Подходящи вариращи дози са 0,1 до 1000 mg дневно, 10 до 50 mg дневно, по-специално 30 до 100 mg дневно, зависещи както обикновено 10 от точния начин на употреба, формата, под която се употребява, показанието, към което е насочена употребата, включения обект, и телесното тегло на включения обект, и по-нататък, предпочитанието и опитността на лекуващия лекар или ветеринарния лекар.
Примери за изпълнение на изобретението
Схемите и примерите, които следват, са предназначени за илюстрация на обичайни предпочитани случаи от изобретението, които не го ограничават.
Обща схема I
В схема I по-горе, етап /а/ включва взаимодействие на подходящо заместено производно на бромна киселина с формула I'll с амин на
5-бром-2-метил-7-нитро-1,2,3,4-тетрахвдро-изохинолин-8-ил с формула /1 / в кетонов разтворител, като ацетон, метилетилкетон или метилизобутилкетон в присъствието на безводна база като калиев карбонат. Суспензията се загрява до температурата на оросяване с разтворителя и се разбърква интензивно до TLC (SiO2, петролев етер: EtOAc, 1:1), отбелязващ завършването на процеса. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и реакционната смес се охлажда с вода. Продуктът се екстрахира с етилов ацетат. Етилацетатните екстракти се промиват с вода и се изсушават над MgSO4. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматогра- фия (SiO2, петролев етер: EtOAc, 95:5 до 75:25).
Етап (Ь) включва селективна редукция на нитроанилиново производно с формула /3/ чрез хидрогенолиза /водороден газ около 50 psi) 5 в присъствието на катализатор като Ra Ni в THF разтвор. Катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява и се използва за етап /с/ без по-нататъшно пречистване.
Етап /с/ включва взаимодействие на о10 фенилен диаминово производно с формула /4/ с подходящо производно на оксалова киселина с формула /5/, в която R е водород или алкилова група, например, в кисел разтворител, при повишени температури, за предпочи15 тане около 80°С. Продуктът се филтрува и пречиства чрез кристализация.
Схема 1а
В схема 1а по-горе, етап /а/ включва селективна редукция на нитроанилиново производно с формула /1 / чрез хидрогенолиза /водороден газ около 50 psi/ в присъствието на катализатор като Ra Ni в разтвор на хидроксилирани разтворители като метанол. Катализаторът се филтрува и матерният разтвор се изпарява и непречистеният диамин с формула /2/ се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Етап (Ь) включва взаимодействие на офенилен диаминово производно с формула III с производни на оксалова киселина като диметилов естер или етилхлороксалат, за предпочитане оксалова киселина дихидрат в хидроксилирани разтворители, за предпочитане вода, в присъствието на киселини като солна киселина. Крайният продукт /3/ се получава, като утаяващо се твърдо вещество на реакционната смес.
Схема 1
ΚΝΟ3/
HjSO,
V ο
Етилов естер на [/2-амино-5-бромо-3-нитро-6-винил-бензил/-метил-амино] -оцетна киселина.
Към суспензия на 5-бром-2-метил-7-нитро1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-8-иламин /2,86 g, 10 mmol/ и калиев карбонат /2,76 g, 20 mmol/ в ацетон /50 ml/, се добавя етилов бромацетат /1,67 g, 10 mmol/. Реакционната смес се разбърква при загряване на обратен хладник до TLC /SiO2, петролев етер: EtOAc, 1:1/, отбелязващ завършването на процеса. Летливи те вещества се изпаряват под вакуум и към жълтата утайка се добавя вода /150 ml/. Продуктът се екстрахира с EtOAc /2 х 150 ml/, и EtOAc екстрактите се промиват с вода /2 х 50 ml/ 45 и се изсушават над MgSO4. Продуктът се пречиства чрез хроматография /SiO2, петролев етер: EtOAc, 95:5 до 75:25/. Добив 2,25, 60 %, т.т. 68 - 70°С; MS(C1): М+1 = 373. CHN изчислено за CMHl8BrN3O4: С, 45,18; Н, 4,87; N, 50 11,29. Намерено: С, 45,46; Н, 4,95; N, 10,99.
Етилов естер на [/2,3-диамино-5-бром-6- 10 винил-бензил/-метил-амино] -оцетна киселина.
Суспензия на етилов естер на [/2-амино-5-бром-3-нитро-6-винил-бензил/-метил-амино]-оцетна киселина /0,5 g, 1,34 mmol/ и RaNi /0,5 g/ в THF /75 ml/ се хидрогенира /Н2, 50 15 psi/ в апаратура на Parr. Реакционната смес се филтрува, и филтратът се изпарява, за да се получи 0,45 g диамин, който се използва по-нататък без пречистване. Η-NMR (CDC13): 1,59 (t, ЗН, J=7,2 Hz), 2,27 (s, ЗН), 3,22 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,03 (bs, 2H), 4,18 (q, 2H), 5,14 (dd, 1H, J=l,8 Hz, J=16 Hz), 5,54 (dd, 1H, J=l,8 Hz, J=10 Hz), 6,59 (m, 1H), 6,93 (s, 1H).
[/7-бром-6-винил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-хиноксалин-5-ил-метил/-метиламино]оцетна киселина хидрохлорид.
Разтвор на ]/2,3-диамино-5-бром-6-винилбензил/-метил-амино] -оцетна киселина етилов естер /0,45 g/ и оксалова киселина /0,327 g, 2,6 mmol/ във воден разтвор на HC1(2N) се загрява до 80°С. След 4 h реакционната смес н
се охлажда и превръща в прах с шпатула, за да се получи бяла утайка, която се филтрува и изсушава. Кристализира се от смес вода:ацетон. Добив: 0,162 g, т.т. > 300°С. MS (Cl): M+l = 368. CHN изчислено за С Н BrNO.HCl: С, 41,56; Н, 3,74; N, 10,38. Намерено: С, 41,5; Н, 3,87; N, 10,05.
Етилов естер на [/2,3-диамино-6-етилбензил/-метил-амино] -оцетна киселина.
Разтвор на [/2-амино-5-бром-3-нитро-6винил-бензил/-метил-амино] -оцетна киселина /0,5 g, 1,34 mmol/ и КОАс /0,13 g, 1,34 mmol/ в EtOH се хидрогенира /Н2, psi/ над Pd/C /20 %,
0,1 g/ в апаратура на Parr. Реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява, за да се получи полутвърдо вещество /0,42 g/, което се използва по-нататък без допълнително пречистване. HNMR (CDC13): 1,09 (t, ЗН, J=7,4 Hz), 2,27 (s, ЗН), 2,52 (q, 2H), 6,92 (s, ΙΗ).
[/6-етил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин-5-илметил/-метил-амино] -оцетна киселина.
Разтвор на етилов естер на [2,3-диамино-6-етил-бензил/-метил-амино] -оцетна киселина /0,42 g/ и оксалова киселина дихидрат /0,327 g, 2,6 mmol/ във воден разтвор на НС1
Ю (2N, 20 ml) се загрява до 90°С. Реакционната смес се разбърква 16 h и се охлажда. Отделя се мека утайка, която се филтрува и изсушава на въздуха, като се използва по-нататък без допълнително пречистване. Добив: 0,368, 84 %.
MS (Cl): M+l = 292.
Амониева сол на [/6-етил-7-нитро-2,3диоксо-1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин-5-илметил/-метил-амино] -оцетна киселина.
[/6-етил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин-5-илметил/-метил-амино]-оцетна киселина /0,368 g/ се разтваря в концентрирана H2SO4 (5 ml). Черният разтвор се охлажда до 0°С и при разбъркване се добавя KNO3 (0,5 g, 5 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се охлажда с лед след 12 h. Бледокафявата утайка 3θ се филтрува и матерният разтвор се алкализира чрез барботиране на амоняк. Получава се бледозелена утайка, която се филтрува и изсушава на въздуха. Добив: 0,100 g, 25,4 %, т.т. > 300°С. MS (Cl): M+l = 337.
Етилов естер на [/2,3-диамино-5-бром-
6-етил-бензил/-метил-амино] -оцетна киселина.
Разтвор на метилов естер на [/2-амино5-бром-3-нитро-6-винил-бензил/-метил-амино] оцетна киселина /0,475 g, 1,27 mmol/ в EtOH /75 ml/ се хидрогенира /Н2, 50 psi/ в присъствието на Ra Ni /0,2 g/. Разтворителят се изпарява, за да се получи бял продукт, 0,450 g, който се използва по-нататък без пречистване.
[/7-бром-6-етил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-хиноксалин-5-илметил/-метиламино] оцетна киселина.
Към разтвор на етилов естер на [/2,3диамино-5-бром-6-етил-бензил/-метил-амино] оцетна киселина /0,450 g/ в HCI (5N, 5 ml), при разбъркване се добавя оксалова киселина дихидрат /0,327 g, 2,6 mmol/. Реакционната смес се загрява при 90°С за 16 h, след което се добавя допълнително оксалова киселина ди хидрат /0,163 g, 1,3 mmol/. Охлажда се след 2 h, отделя се бяла утайка /0,037 g/, която е замърсена. След по-нататъшно охлаждане се отделя почти бяло твърдо вещество, което се филтрува и промива с вода и метанол и се изсушава. Добив: 0,174 g, 34 %, т.т. > 245 248°С. MS (Cl): М-СО2Н + 1 = 326 (-СО2Н). Ή-NMR CDC13: (δ ppm) 1,15 (t, ЗН, J = 8,5 Hz), 2,84 (s, 3H), 3,11 (q, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,71 (s, 2H, О2О-заместен), 7,56 (s, 1H).
Обща схема II
В схема II по-горе, етап /а/ включва редукция на нитро-анилиново производно, описано с формула /1/ чрез хидрогенолиза /водороден газ, около 50 psi/ в присъствието на катализатор Pd/C в разтвор на хидроксилиран разтворител като етанол. Реакционният продукт се филтрува и филтратът се изпарява, за да се получи суров о-фенилен диамин с формула /2/, който се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Етап /Ь/ включва взаимодействие на офенилен диаминово производно с формула /2/ с производно на оксалова киселина, за предпочитане оксалова киселина дихидрат, в присъствието на киселина, като солна киселина, в разтвор на хидроксилиран разтворител, за предпочитане вода. Реакционната смес се загрява до температура около тази на кипене, за предпочитане 90°С, за около 16 h. Продукт /3/ се утаява от реакционната смес при охлаждане и се филтрува и суши на въздуха.
Етап /с/ включва взаимодействие на хиноксалин 2,3-дионово производно с формула /3/ с нитриращи агенти, за предпочитане калиев нитрат, в кисели разтворители като TFA или сярна киселина при температура около 0°С. Реакционната смес се излива в лед-вода и се филтрува. Филтратът се неутрализира с амоняк, за да се получи желаният продукт с формула /4/.
Схема Па
(Ь)
В схема Па по-горе, етап /а/ включва взаимодействие на о-фенилен диаминово производно с формула /1 / с α-дикарбонилово съединение, за предпочитане диметилов оксалат, в хидроксилиран разтворител като метанол. Реакцията се осъществява при повишени температури, за предпочитане при загряване на обратен хладник за 4 до 20 h, за предпочитане 16 h. Продуктът се изолира чрез парциално изпаряване на реакционната смес и филтруване на утайката и по-нататъшно пречистване чрез кристализация.
Етап /Ь/ включва електрофилно аромат(3) но заместване на хиноксалин 2,3-дионовото производно, показано в схема /2/, за предпочитане нитриране, като се използват нитриращи смеси като калиев нитрат/сярна киселина или HNO3/Ac,O, за предпочитане калиев нитрат/ сярна киселина при 0°С до стайна температура. Реакционната смес се разбърква за около 3 до 8 h при стайна температура и се излива върху лед. Твърдото вещество се отделя и се филтрува. Ако не се отделя твърдо вещество, филтратът се неутрализира с основа, за предпочитане амоняк, за да се получи продуктът.
Схема 2
Етилов етер на //6-етил-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрахидро-хиноксалин-5-илметил/-метил-амино/-оцетна киселина.
Разтвор на етилов естер на //2,3-диамино-6-етил-бензил/-метил-амино/-оцетна киселина /0,57 g, 1,9 mmol/ и диметилов оксалат / 0,472 g, 4 mmol/ в EtOH (5 ml) се загрява на
2Q обратен хладник за 16 h. Разтворителят се изпарява на части и реакционната смес се охлажда. Получава се мека утайка 0,828 g. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография /SiO2, 45 %. MS (Cl): М+1 - 320. CHN изчислено за C16H21N2O4: С, 60,18; Н, 6,63; N, 13,16. Намерено: С, 59,87, Н, 6,63, Н, 12,74.
Етилов естер на //6-етил-7-нитро-2,3диоксо-1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин-5-илметил /-метил-амино/-оцетна киселина.
Към разтвор на етилов естер на //6етил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-хиноксалин5-илметил/-метил-амино/-оцетна киселина /0,175 g, 0,57 mmol в концентрирана H2SO4 (2 ml) при разбъркване и 0°С се добавя KNO3 (0,071 g, 0,71 mmol). Реакционната смес се разбърква
16 h и се излива върху лед. Кафявата утайка се филтрува, промива с вода и изсушава. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография /SiO2, СНС13: МеОН, 95:5 до 80:20/. Добив: 0,135 g, 65 %, т.т. 110°С /изкипяване/,
185°C. MS (Cl): М+1 = 365. CHN изчислено за C16H20N4O6: С, 52,74; Н, 5,53; N, 15,38. Намерено: С, 52,98; Н, 5,48; N, 15,0.
Обща схема III
В схема III по-горе, етап /а/ включва бромирането на производно на бензилов алкохол с формула /1/, като се използват бромиращи агенти като фосфорилов бромид или въглерод тетрапромид трифенил фосфинова смес в присъствието на етерен разтворител, като диетилов етер, при температура, варираща от 0°С до стайна температура. Реакционната смес се изпарява, за да се получи суровият продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография, за да се получи желаният бензилов бромид с формула /2/.
Етап /Ь/ включва взаимодействието на бензиловия бромид /2/ с аминокиселото производно с формула /3/ в присъствието на база като триетиламин в смес от разтворители като THF и DMF при стайна температура. Реакционната смес се разбърква около 18 h и се изпарява до сухо. Продуктът се екстрахира в хлориран разтворител като хлороформ и се промива с вода и изсушава над MgSO4. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел с елуенти като смеси от разтворители, например хлороформ и метанол.
Етап /с/ включва редукцията на нитроани линовото производно, описано с формула /4/ чрез хидрогениране /водороден газ, около 50 psi/, като се използва Ra Ni като катализатор в разтвор на етер или хидроксилиран разтворител, за предпочитане тетрахидрофуран. Катализаторът се филтрува, филтратът се изпарява и се използва в етап / d/ без по-нататъшно пречистване.
Етап /d/ включва взаимодействие на о-фенилендиаминово производно с формула /5/ с производно на оксалова киселина, за предпочитане диметилов оксалат в хидроксилиран разтворител, за предпочитане метанол при температури на оросяване. Реакционната смес се изпарява при понижено налягане, полученото твърдо вещество се превръща в прах с метанол и се филтрува. Продуктът /6/ се изсушава и се използва етап /е/.
Етап /е/ включва взаимодействие на хиноксалин 2,3-дионово производно с формула /6/ с нитриращ агент като калиев нитрат в кисел разтворител като TFA или H2SO4, за предпочитане H2SO4 при 0 - 5°С. Реакционната смес се разбърква около 8 h и се излива върху ледвода. Черната реакционна смес се филтрува и филтратът се неутрализира с газообразен амо17 няк. Полученият продукт /7/ се пречиства чрез кристализация или колонна хроматография (SiO2) с вариращи съотношения на смесите СНСкМеОН.
2-бромометил-3-метил-6-нитро-фениламин.
Към разтвор на CBr4 /2,18 g, 6,6 mmol/ и PPh3 /1,73 g, 6,6 mmol/ в безводен етер /100 ml/ при разбъркване и в присъствие на азот се добавя /2-амино-6-метил-3-нитро-фенил/-метанол /1,08 g, 5,9 mmol/. Реакцията се прекратява след контролиране посредством TLC /SiO2, петролев етер: EtOAc 1:1/. Реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява. Тъмно4θ жълтата утайка се хроматографира /SiO2, петролев етер: EtOAc, 9:1 до 8:2/. Жълто твърдо вещество, 0,620 g, 43 %. Η-NMR, CDC13: 2,38 (s, ЗН), 4,49 (s, 2Н), 6,45 (bs, 2Н), 6,57 (d, IH, 8,7 Hz), 8,03 (d, IH, 8,7 Hz).
Етилов естер на [/2-амино-6-метил-3-нитро-бензил/-метил-амино] -оцетна киселина.
Към суспензия на саркозин етилов естер хидрохлорид /0,765 g, 5 mmol/ в DMF:THF / 1:1, 10 ml/ при разбъркване се добавя триетиламин /1,01 g, 10 mmol/. След 15 min се добавя 2-бромометил-3-метил-6-нитро-фениламин / 0,6 g, 2,44 mmol/. Реакционната смес се раз бърква при стайна температура 18 h и се изпарява до сухо. Продуктът се екстрахира с СНС13 /100 ml/, промива се с вода и се изсушава над MgSO4. Разтворителят се изпарява, 5 за да се получи масло /0,711 g/, което се хроматографира /SiO2, петролев етер: EtOAc, 95:5 до 80:20/. Оранжево жълто твърдо вещество.
Добив: 0,530 g, 77 %, MS (Cl): М+1 = 282.
Етилов естер на [/6-метил-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрахидро-хиноксалин-5-илметил/-метил-амино] -оцетна киселина.
Разтвор на етилов естер на [/2-амино-6метил-3-нитро-бензил/-метил-амино] -оцетна киселина /0,49 g/ в THF /75 ml/ се хидрогенира /Н2, 50 psi/ над Ra Ni /0,2 g/ в апаратура на Рагг. Реакционната смес се филтрува и черното твърдо вещество /0,500 g/ се обработва с диметилов оксалат /0,295 g, 2,5 mmol/ в МеОн. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник 16 h и се изпарява до сухо. Продуктът се екстрахира в СНС13 /100 ml/, промива се с вода и изсушава (MgSO4). Суровината /0,689 g/ се хроматографира /SiO2, СНС13: МеОН, 100 до 95:5/, за да се получи жълто твърдо вещество. Добив: 0,38 g, 62 %. MS (Cl): М+1 = 306.
Claims (5)
1. Съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула R е производно на аминокиселина; η има стойност от 1 до 4; R, е водород, алкилова, аралкилова, карбоксиалкилова, фосфоралкилова или фосфоноалкилова група; R2 е водород или хидроксилна група; R3 и R4 са независими един от друг и са водород, алкилова, циклоалкилова, алкенилова група, халоген, халогеналкилова група, нитрогрупа, цианова група, SO2CF3, C(O)R6, ка20 то R6 е хидроксилна група, алкокси група, 7R 7
N\ , R, алкилова, халоалкилова, арилова, арал25 килова група, CH2SO2R6, (CH2)mCO2R9, като R, е водород, алкилова, аралкилова или циклоалкилова група, (CH2)mCONR7Rg, (CH2)mSO2NR7R8, или NHCOR6, като m има стойност от 0 до 4, и R, и R8 са независими
30 един от друг и са избрани от водород, алкилова, циклоалкилова, халогеналкилова или аралкилова група; R5 е водород, алкилова, алкенилова, алкинилова, циклоалкилова група, халоген, халогеналкилова, арилова, хетероарал35 килова, аралкилова, хетероарилова, нитро, цианова група, SO2CF3, C(O)R6, (CH2)mCO2R9, (CH2)mCONR7R8, SONR7R8, или NHCOR6, като m е определено, както по-горе, и R7 и R, са независими един от друг и са водород, алкило40 ва, циклоалкилова или аралкилова група; и Rs може да бъде на b-позиция и R-(CH2)n- на а-позиция на пръстена.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което: / R
45 R е - N\ Ru като RH е водород, алкилова или аралкилова група, и R12 е аминокиселина с формула ?
50 -«?₽ - С - R.6 ’ в която р има стойност от 1 до 5 и R17 и R„ са независими един от друг и са при всеки въглерод на групата -/С/ -, a R16 е хидроксилна, алкокси група, NR^R^, като R„ и RM независимо един от друг са водород, алкилова, циклоалкилова или аралкилова група, и Rl7 и Rlg са независими един от друг и са избрани от водород, алкилова, арилова, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, аралкилова, хетероаралкилова, карбоксиалкилова, аминоалкилова, тиоалкилова или хидроксиалкилова група; R, е водород, алкилова, аралкилова, карбоксиалкилова, фосфороалкилова или фосфоноалкилова група; R2 е водород, хидроксилна или амино група; R3 и R4 са независими един от друг и са водород, алкилова, циклоалкилова, алкенилова група, халоген, халогеналкилова, нитро, цианова група, SO2CF3, C(O)R6, CH2SO2R6, (CH2)nCO2R„ (CH2)nCONR,R„ (CH^SOjNRjRj или NHCOR6, като n има стойност от 0 до 4, и R6 има значението, определено по-горе, R, и Rs са независими един от друг и са избрани от водород, алкилова, циклоалкилова или аралкилова група, и R5 е водород, алкилова, алкенилова, алкинилова, циклоал килова група, халоген, халогеналкилова, арилова, аралкилова, хетероарилова, нитро, цианова група, SOjCF3, С(О) R6, като R6 е хидроксилна, алкокси група, алкилова, халогеналкилова, арилова, или аралкилова група, (CH2)mCO2R,, (CH2)m CONR7R8, SONR,Rio или NHCOR6, като n е определено, както по-горе, и R, и R, са независими един от друг и са водород, алкилова, циклоалкилова или аралкилова група; и Rs може също да бъде на b-позиция и R-(CH2)n- на а-позиция на пръстена.
3. Съединение съгласно претенция 2, в което ZR
Re-Νζ Ru като RH е водород или метилова група, като Rl2 е
Н О a Rl6 е хидроксилна, алкокси или амидна група, a Rl7 е водород, алкилова, циклоалкилова, хетероциклоалкилова, арилова, аралкилова, хетероаралкилова, карбоксиалкилова, аминоалкилова, тиоалкилова или хидроксиалкилова група; R, е водород; R2 е водород; R3 и R4 са независими един от друг и са водород, 5 халоген или нитро група; Rs е водород, алкилова или алкенилова група.
4. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:
[/7-бром-2,3-диоксо-6-винил-1,2,3,4-тет10 рахидро-хиноксалин-5-илметил/-метил-амино] оцетна киселина;
[/7-бром-6-етил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-хиноксалин-5-илметил/-метил-амино] оцетна киселина; и
15 етилов естер на [/6-етил-7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-хиноксалин-5-илметил/ -метил-амино] -оцетна киселина.
5. Съединение съгласно претенция 1, наречено [/6-етил-7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-
20 тетрахидро-хиноксалин-5-илметил/-метил-амино] -оцетна киселина.
6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение съгласно претенция 1 заедно с фарма-
25 цевтично приемлив носител в единична дозова форма.
7. Метод за лечение на заболявания, реагиращи на блокадата на глутаматни рецептори при пациент, страдащ от такива заболява-
30 ния, характеризиращ се с това, че включва прилагане на състав съгласно претенция 1.
8. Метод за лечение на удар, характеризиращ се с това, че включва прилагане на терапевтично ефективно количество от съеди-
35 нение съгласно претенция 1 на пациент, нуждаещ се от посоченото лечение.
9. Метод за лечение на церебрална хипоксия /исхемия, характеризиращ се с това, че се прилага терапевтично ефективно коли-
40 чество от съединение съгласно претенция 1 на пациент, нуждаещ се от такова лечение.
10. Метод за лечение на Алцхаймерова болест, характеризиращ се с това, че се прилага терапевтично ефективно количество от съ-
45 единение съгласно претенция 1 на пациент, нуждаещ се от такова лечение.
11. Метод за лечение на Паркинсонизъм, характеризиращ се с това, че се прилага терапевтично ефективно количество от съеди-
50 нение съгласно претенция 1 на пациент, нуждаещ се от такова лечение.
12. Метод за лечение на Хънтингтънова болест, характеризиращ се с това, че се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 на пациент, нуждаещ се от такова лечение.
13. Метод за лечение на заболявания, реагиращи на антиконвулсанти, характеризи ращ се с това, че се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 на пациент, нуждаещ се от такова лечение.
5 14. Съединение, избрано от
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/474,878 US5614508A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Amino acid derivatives of substituted quinoxaline 2,3-dione derivatives as glutamate receptor antagonists |
| PCT/US1996/006816 WO1996040649A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Amino acid derivatives of substituted quinoxaline 2,3-dione derivatives as glutamate receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102080A BG102080A (bg) | 1998-11-30 |
| BG63306B1 true BG63306B1 (bg) | 2001-09-28 |
Family
ID=23885313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102080A BG63306B1 (bg) | 1995-06-07 | 1997-11-27 | Аминокисели производни на заместени хиноксалин 2,3-дионови производни като глутаматни рецепторни антагонисти |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5614508A (bg) |
| EP (1) | EP0832074B1 (bg) |
| JP (1) | JPH11509176A (bg) |
| KR (1) | KR19990022483A (bg) |
| CN (1) | CN1125818C (bg) |
| AT (1) | ATE223388T1 (bg) |
| AU (1) | AU714332B2 (bg) |
| BG (1) | BG63306B1 (bg) |
| CA (1) | CA2219417A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ290418B6 (bg) |
| DE (1) | DE69623471T2 (bg) |
| DK (1) | DK0832074T3 (bg) |
| EA (1) | EA000605B1 (bg) |
| EE (1) | EE03352B1 (bg) |
| ES (1) | ES2180771T3 (bg) |
| GE (1) | GEP19991869B (bg) |
| MX (1) | MX9708432A (bg) |
| NO (1) | NO309473B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ308316A (bg) |
| PL (1) | PL323738A1 (bg) |
| PT (1) | PT832074E (bg) |
| SK (1) | SK283637B6 (bg) |
| UA (1) | UA54396C2 (bg) |
| WO (1) | WO1996040649A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA964787B (bg) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9419318D0 (en) * | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| WO1997046539A1 (en) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Warner-Lambert Company | Amide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
| AU3571997A (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-25 | Warner-Lambert Company | Novel glutamate receptor antagonists: fused cycloalkyl quinoxalinediones |
| US6015800A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-18 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists |
| IL125950A0 (en) * | 1997-09-05 | 1999-04-11 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy |
| US6391922B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-05-21 | Synchroneuron, Llc | Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders |
| GB9908175D0 (en) * | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Method of treating neurological disorders |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
| CN103435561B (zh) * | 2013-08-19 | 2016-08-10 | 上海交通大学 | 一种新型d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备和应用 |
| CN103664806B (zh) * | 2013-12-16 | 2016-06-29 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种n-乙酰乙酰基-6-甲氧基-7-氨基喹喔啉-2，3-二酮的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2271187A (en) * | 1939-09-12 | 1942-01-27 | Aluminum Co Of America | Sheet handling apparatus |
| US4156734A (en) * | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
| US4206216A (en) * | 1976-02-13 | 1980-06-03 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive N-heterocyclicalanines |
| EP0484437A4 (en) * | 1989-07-27 | 1994-06-01 | Searle & Co | Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension |
| EP0488959A3 (en) * | 1990-11-28 | 1992-08-05 | Sandoz Ltd. | New uses of competitive nmda receptor antagonists |
| JPH05117276A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体 |
| JPH06228112A (ja) * | 1993-02-05 | 1994-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体 |
| TW260660B (bg) * | 1993-04-22 | 1995-10-21 | Sumitomo Pharma | |
| WO1994026747A1 (en) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Neurosearch A/S | Ampa antagonists and a method of treatment therewith |
| US5631373A (en) * | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,878 patent/US5614508A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-13 SK SK1589-97A patent/SK283637B6/sk unknown
- 1996-05-13 CA CA002219417A patent/CA2219417A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-13 AU AU57918/96A patent/AU714332B2/en not_active Ceased
- 1996-05-13 EE EE9700337A patent/EE03352B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 DE DE69623471T patent/DE69623471T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 JP JP9500556A patent/JPH11509176A/ja active Pending
- 1996-05-13 PL PL96323738A patent/PL323738A1/xx unknown
- 1996-05-13 ES ES96914615T patent/ES2180771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 AT AT96914615T patent/ATE223388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 EP EP96914615A patent/EP0832074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 CN CN96194485A patent/CN1125818C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 WO PCT/US1996/006816 patent/WO1996040649A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-13 MX MX9708432A patent/MX9708432A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 PT PT96914615T patent/PT832074E/pt unknown
- 1996-05-13 EA EA199800006A patent/EA000605B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 KR KR1019970708964A patent/KR19990022483A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-05-13 GE GEAP19964089A patent/GEP19991869B/en unknown
- 1996-05-13 CZ CZ19973710A patent/CZ290418B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 UA UA98010045A patent/UA54396C2/uk unknown
- 1996-05-13 NZ NZ308316A patent/NZ308316A/en unknown
- 1996-05-13 DK DK96914615T patent/DK0832074T3/da active
- 1996-06-06 ZA ZA964787A patent/ZA964787B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-27 BG BG102080A patent/BG63306B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO975701A patent/NO309473B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE03352B1 (et) | 2001-02-15 |
| NO309473B1 (no) | 2001-02-05 |
| DE69623471T2 (de) | 2003-08-07 |
| NO975701L (no) | 1998-01-30 |
| PT832074E (pt) | 2003-01-31 |
| EP0832074A1 (en) | 1998-04-01 |
| AU714332B2 (en) | 1999-12-23 |
| CN1125818C (zh) | 2003-10-29 |
| NZ308316A (en) | 2001-04-27 |
| UA54396C2 (uk) | 2003-03-17 |
| ES2180771T3 (es) | 2003-02-16 |
| CZ290418B6 (cs) | 2002-07-17 |
| SK158997A3 (en) | 1998-05-06 |
| SK283637B6 (sk) | 2003-11-04 |
| WO1996040649A1 (en) | 1996-12-19 |
| MX9708432A (es) | 1998-02-28 |
| ATE223388T1 (de) | 2002-09-15 |
| CA2219417A1 (en) | 1996-12-19 |
| PL323738A1 (en) | 1998-04-14 |
| GEP19991869B (en) | 1999-12-06 |
| KR19990022483A (ko) | 1999-03-25 |
| JPH11509176A (ja) | 1999-08-17 |
| AU5791896A (en) | 1996-12-30 |
| BG102080A (bg) | 1998-11-30 |
| CN1187190A (zh) | 1998-07-08 |
| EA000605B1 (ru) | 1999-12-29 |
| NO975701D0 (no) | 1997-12-05 |
| DK0832074T3 (da) | 2002-12-16 |
| CZ371097A3 (cs) | 1998-05-13 |
| EA199800006A1 (ru) | 1998-08-27 |
| DE69623471D1 (de) | 2002-10-10 |
| EP0832074B1 (en) | 2002-09-04 |
| US5614508A (en) | 1997-03-25 |
| ZA964787B (en) | 1997-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG63306B1 (bg) | Аминокисели производни на заместени хиноксалин 2,3-дионови производни като глутаматни рецепторни антагонисти | |
| MXPA97008432A (en) | Derivatives amino acids of derivatives substituted with quinoxaline 2,3-dione as antagonists of the glutam receptor | |
| AU716156B2 (en) | Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists | |
| MXPA97008431A (en) | Derivatives of quinoxaline alkylamines 2,3-diages substituted as antagonists of the glutam receptor | |
| JP3734275B2 (ja) | グルタミン酸受容体拮抗薬としての置換されたキノキサリン２，３−ジオンの環状アミン誘導体 | |
| US6096744A (en) | Sulfonamide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists | |
| US6172065B1 (en) | Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists | |
| US6015800A (en) | Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists | |
| US6191134B1 (en) | Amide derivatives of substituted quinoxaline 2, 3-diones as glutamate receptor antagonists | |
| WO1998023599A1 (en) | Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists | |
| US6110911A (en) | Cyclic amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |