JP2017516830A - ピラゾール化合物及びｔ型カルシウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用 - Google Patents

ピラゾール化合物及びｔ型カルシウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ，Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、（Ｒ４）ｎ、（Ｒ５）ｍは、明細書中に定義したとおりである。）及びそのような化合物の薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、カルシウム Ｔ−チャンネルブロッカーとして有用である。【選択図】 なし

Description

本発明は、新規なピラゾール化合物、及びカルシウムＴチャンネルが関与する様々な疾患又は障害の治療又は予防におけるＴ型カルシウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用、これらの誘導体を含有する医薬組成物及びそれらの製造のための方法に関する。
細胞内カルシウム濃度は、シグナル伝達経路、ホルモン及び神経伝達物質の放出、筋収縮、遺伝子の発現並びに細胞分裂等の重要な生命プロセスを制御する。細胞膜を通過するカルシウム流入の制御は、部分的に、電位依存性（ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ）カルシウムチャンネル（ＶＯＣ）と呼ばれる膜貫通タンパク質のファミリーにより制御される。これらは膜内外の電位差の変化により活性化され、生物物理学的及び薬理学的考察に基づいてさらに異なるサブタイプに分類される：Ｃａｖ１．ｘ（長く持続する（Ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ）に由来するＬ−型）、Ｃａｖ２．ｘ（Ｎ−、Ｐ／Ｑ−及びＲ−型；神経細胞（Ｎｅｕｒｏｎａｌ）に由来するＮ、プルキンエ細胞に由来するＰ、Ｑ（Ｐの後）及びＲｅｍａｉｎｉｎｇ又はＲｅｓｉｓｔａｎｔに由来するＲ）及びＣａｖ３．ｘ（一過性（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）に由来するＴ−型）。Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ−型チャンネルは、より正の電位で活性化し（高電位活性化）、種々の動態及び電位依存特性を示す。Ｔ−型クラス（又は、「低電位活性化」）は、速やかな不活性化（一過性（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ））及び低コンダクタンス（小）（ｓｍａｌｌ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ（ｔｉｎｙ））により特徴づけられ、異なる主たるチャンネル孔形成α１サブユニット：Ｃａｖ３．１（α１ Ｇ）、Ｃａｖ３．２（α１ Ｈ）及びＣａｖ３．３（α１ Ｉ）に基づく３種のメンバーから構成される。
中枢神経系（ＣＮＳ）の神経細胞、末梢神経細胞並びに、骨格筋、心筋及び静脈及び動脈平滑筋等の筋細胞等のほとんどすべての「興奮性」細胞は、電位依存性カルシウムチャンネルを有する。結果として、カルシウムＴチャンネルは、特に、てんかん、疼痛、神経因性疼痛、睡眠障害、睡眠失調、統合失調症、本態性振戦、パーキンソン病、神経変性障害、鬱病、不安症、精神病、自閉症、薬物依存、高血圧、不整脈、心臓ブロック、癌、糖尿病、不妊症及び性機能障害等のヒトの種々の疾患及び障害と関連している（Ｂｏｕｒｉｎｅｔ、Ｅ．；Ａｌｌｏｕｉ、Ａ．；Ｍｏｎｔｅｉｌ、Ａ．；Ｂａｒｒｅｒｅ、Ｃ．；Ｃｏｕｅｔｔｅ、Ｂ．；Ｐｏｉｒｏｔ、Ｏ．；Ｐａｇｅｓ、Ａ．；ＭｃＲｏｒｙ、Ｊ．；Ｓｎｕｔｃｈ、Ｔ．Ｐ．；Ｅｓｃｈａｌｉｅｒ、Ａ．；Ｎａｒｇｅｏｔ、Ｊ．、ＥＭＢＯ Ｊ ２００５、２４（２）、３１５−３２４；Ｆｌａｔｔｅｒｓ、Ｓ．Ｊ．Ｌ．、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ．２００５、３０（６）、５７３−５８０；Ｇｉｏｒｄａｎｅｔｔｏ、Ｆ．；Ｋｎｅｒｒ、Ｌ．；Ｗａｌｌｂｅｒｇ、Ａ．、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ ２０１１、２１（１）、８５−１０１；Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ、Ｊ．Ｒ．；Ｐｒｉｎｃｅ、Ｄ．Ａ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９９４、１４（９）、５４８５−５０２；Ｌｏｒｙ、Ｐ．；Ｍｅｚｇｈｒａｎｉ、Ａ．、ＩＤｒｕｇｓ ２０１０、１３（７）、４６７−７１；ＭｃＧｉｖｅｒｎ、Ｊ．Ｇ．、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ２００６、１１（５−６）、２４５−５３；Ｕｓｌａｎｅｒ、Ｊ．Ｍ．；Ｖａｒｄｉｇａｎ、Ｊ．Ｄ．；Ｄｒｏｔｔ、Ｊ．Ｍ．；Ｕｅｂｅｌｅ、Ｖ．Ｎ．；Ｒｅｎｇｅｒ、Ｊ．Ｊ．；Ｌｅｅ、Ａ．；Ｌｉ、Ｚ．；Ｌｅ、Ａ．Ｄ．；Ｈｕｔｓｏｎ、Ｐ．Ｈ．、Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１０、６８（８）、７１２−８；Ｗｉｌｄｂｕｒｇｅｒ、Ｎ．Ｃ．；Ｌｉｎ−Ｙｅ、Ａ．；Ｂａｉｒｄ、Ｍ．Ａ．；Ｌｅｉ、Ｄ．；Ｂａｏ、Ｊ．、Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ ２００９、４、４４）。
脳においては、Ｔ型カルシウムチャンネルは、本質的に、中枢及び抹消神経系の両方において、神経細胞の興奮性及びバースト発火を制御する（Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｒ．Ｃ．；Ｂｅｓｓａｉｈ、Ｔ．；Ｃｒｕｎｅｌｌｉ、Ｖ．；Ｌｅｒｅｓｃｈｅ、Ｎ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ２０１４、４６６（３）、４１５−２３．）。それらは、脳内において異常な振動活性（ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ）が生じる疾患又は障害、並びに特に視床を介して異常な活動カップリング（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ ａｃｔｉｖｉｔｙ）が生じる疾患又は障害に関連する。それらは特に、てんかん性障害（ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び神経因性疼痛等の多くの神経性障害と関連する。
Ｔ型カルシウムチャンネルは、睡眠リズムの間などの正常な生理学的条件下において、神経細胞発火パターンの制御を担っている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｍ．Ｐ．；Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ、Ｔ．；Ｘｉｅ、Ｊ．；Ｆｉｓｃｈｌｅｒ、Ｗ．；Ｍａｎｇｅｒ、Ｊ．Ｐ．；Ｔａｌｌｅｙ、Ｅ．Ｍ．；Ｓｃａｍｍｅｌｌ、Ｔ．Ｅ．；Ｔｏｎｅｇａｗａ、Ｓ．、Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００５、１０２（５）、１７４３−８；Ｄｅｓｔｅｘｈｅ、Ａ．；Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ、Ｄ．；Ｓｅｊｎｏｗｓｋｉ、Ｔ．Ｊ．；Ｓｔｅｒｉａｄｅ、Ｍ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ １９９４、７２（２）、８０３−１８；Ｌｅｅ、Ｊ．；Ｋｉｍ、Ｄ．；Ｓｈｉｎ、Ｈ．Ｓ．、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００４、１０１（５２）、１８１９５−９；Ｓｔｅｒｉａｄｅ、Ｍ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００５、２８（６）、３１７−２４．）。しかしながら、Ｔ型カルシウムチャンネルはまた、てんかん、自閉症、高血圧、心房細動、うっ血性心不全、疼痛、精神病及び癌等の病態生理学的条件にも関与している（概説については、Ｉｆｔｉｎｃａ、Ｍ．Ｃ．、Ｊ Ｍｅｄ Ｌｉｆｅ ２０１１、４（２）、１２６−３８を参照。）。
Ｔ型カルシウムチャンネルは、ヒト及び動物における突発性全般発作（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）の進行に重要な役割を担っている（Ｃｈｅｏｎｇ、Ｅ．；Ｓｈｉｎ、Ｈ．Ｓ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ２０１４、４６６（４）、７１９−３４；Ｋｈｏｓｒａｖａｎｉ、Ｈ．；Ｚａｍｐｏｎｉ、Ｇ．Ｗ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２００６、８６（３）、９４１−６６；Ｚａｍｐｏｎｉ、Ｇ．Ｗ．；Ｌｏｒｙ、Ｐ．；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｅ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ
２０１０、４６０（２）、３９５−４０３）。動物において、Ｃａｖ３．１カルシウムチャンネルのノックアウトは、マウスを欠神発作から保護する（Ｋｉｍ、Ｄ．；Ｓｏｎｇ、Ｉ．；Ｋｅｕｍ、Ｓ．；Ｌｅｅ、Ｔ．；Ｊｅｏｎｇ、Ｍ．Ｊ．；Ｋｉｍ、Ｓ．Ｓ．；ＭｃＥｎｅｒｙ、Ｍ．Ｗ．；Ｓｈｉｎ、Ｈ．Ｓ．、Ｎｅｕｒｏｎ ２００１、３１（１）、３５−４５；Ｓｏｎｇ、Ｉ．；Ｋｉｍ、Ｄ．；Ｃｈｏｉ、Ｓ．；Ｓｕｎ、Ｍ．；Ｋｉｍ、Ｙ．；Ｓｈｉｎ、Ｈ．Ｓ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００４、２４（２２）、５２４９−５７）。欠神てんかんのラットモデル（ＧＡＥＲＳ又はＷＡＧ／Ｒｉｊ）において、Ｃａｖ３．２遺伝子の機能獲得型変異（Ｐｏｗｅｌｌ、Ｋ．Ｌ．；Ｃａｉｎ、Ｓ．Ｍ．；Ｎｇ、Ｃ．；Ｓｉｒｄｅｓａｉ、Ｓ．；Ｄａｖｉｄ、Ｌ．Ｓ．；Ｋｙｉ、Ｍ．；Ｇａｒｃｉａ、Ｅ．；Ｔｙｓｏｎ、Ｊ．Ｒ．；Ｒｅｉｄ、Ｃ．Ａ．；Ｂａｈｌｏ、Ｍ．；Ｆｏｏｔｅ、Ｓ．Ｊ．；Ｓｎｕｔｃｈ、Ｔ．Ｐ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ、Ｔ．Ｊ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００９、２９（２）、３７１−８０）並びに、正常なラットと比較して、Ｃａｖ３．１及びＣａｖ３．２ｍＲＮＡのレベルの上昇及びＴ型カルシウム電流の量の増大が報告されている（Ｂｒｏｉｃｈｅｒ、Ｔ．；Ｋａｎｙｓｈｋｏｖａ、Ｔ．；Ｍｅｕｔｈ、Ｐ．；Ｐａｐｅ、Ｈ．Ｃ．；Ｂｕｄｄｅ、Ｔ．、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００８、３９（３）、３８４−９９；Ｔａｌｌｅｙ、Ｅ．Ｍ．；Ｓｏｌｏｒｚａｎｏ、Ｇ．；Ｄｅｐａｕｌｉｓ、Ａ．；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｅ．；Ｂａｙｌｉｓｓ、Ｄ．Ａ．、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２０００、７５（１）、１５９−６５；Ｔｓａｋｉｒｉｄｏｕ、Ｅ．；Ｂｅｒｔｏｌｌｉｎｉ、Ｌ．；ｄｅ Ｃｕｒｔｉｓ、Ｍ．；Ａｖａｎｚｉｎｉ、Ｇ．；Ｐａｐｅ、Ｈ．Ｃ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９９
５、１５（４）、３１１０−７；Ｐｏｗｅｌｌ、Ｋ．Ｌ．；Ｃａｉｎ、Ｓ．Ｍ．；Ｎｇ、Ｃ．；Ｓｉｒｄｅｓａｉ、Ｓ．；Ｄａｖｉｄ、Ｌ．Ｓ．；Ｋｙｉ、Ｍ．；Ｇａｒｃｉａ、Ｅ．；Ｔｙｓｏｎ、Ｊ．Ｒ．；Ｒｅｉｄ、Ｃ．Ａ．；Ｂａｈｌｏ、Ｍ．；Ｆｏｏｔｅ、Ｓ．Ｊ．；Ｓｎｕｔｃｈ、Ｔ．Ｐ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ、Ｔ．Ｊ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００９、２９（２）、３７１−８０）。ヒトにおいては、小児欠神及び他の形態の特発性全般てんかんの患者で、Ｃａｖ３．２チャンネルの変異が多数記述されている（Ｈｅｒｏｎ、Ｓ．Ｅ．；Ｋｈｏｓｒａｖａｎｉ、Ｈ．；Ｖａｒｅｌａ、Ｄ．；Ｂｌａｄｅｎ、Ｃ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｔ．Ｃ．；Ｎｅｗｍａｎ、Ｍ．Ｒ．；Ｓｃｈｅｆｆｅｒ、Ｉ．Ｅ．；Ｂｅｒｋｏｖｉｃ、Ｓ．Ｆ．；Ｍｕｌｌｅｙ、Ｊ．Ｃ．；Ｚａｍｐｏｎｉ、Ｇ．Ｗ．、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２００７、６２（６）、５６０−８；Ｋｈｏｓｒａｖａｎｉ、Ｈ．；Ｚａｍｐｏｎｉ、Ｇ．Ｗ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２００６、８６（３）、９４１−６６；Ｚａｍｐｏｎｉ、Ｇ．Ｗ．；Ｌｏｒｙ、Ｐ．；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｅ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ２０１０、４６０（２）、３９５−４０３）。これらの変異は、カルシウム電流の増大を伴う機能獲得を引き起こすと予測され、又は、興奮性及び抑制性神経細胞要素（ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）間のバランスの変化を引き起こしえる。直接的な結果として、神経細胞におけるスパイク挙動（ｓｐｉｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）の増大が起こるため、このｒｅｂｏｕｎｄ ｂｕｒｓｔｉｎｇが現れ、それがてんかん様放電（ｅｐｉｌｅｐｔｉｆｏｒｍ ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ）の生成に寄与する。
別のタイプのてんかん、すなわち側頭葉てんかんでは、ピロカルピンげっ歯類モデルにおいて、Ｔ型カルシウム電流がてんかん重積状態（ｓｔａｔｕｓ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ）の後に上方制御されていることが示され、（バースト発火に対して規則的な）神経細胞発火モード（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｆｉｒｉｎｇ ｍｏｄｅ）の長期修飾（ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）におけるこのチャンネルの役割並びにＳＥの後のてんかん症状の進行及び発現への潜在的な寄与が示唆される（Ｙａａｒｉ、Ｙ．；Ｙｕｅ、Ｃ．；Ｓｕ、Ｈ．、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００７、５８０（Ｐｔ．２）、４３５−５０；Ｂｅｃｋｅｒ、Ａ．Ｊ．；Ｐｉｔｓｃｈ、Ｊ．；Ｓｏｃｈｉｖｋｏ、Ｄ．；Ｏｐｉｔｚ、Ｔ．；Ｓｔａｎｉｅｋ、Ｍ．；Ｃｈｅｎ、Ｃ．Ｃ．；Ｃａｍｐｂｅｌｌ、Ｋ．Ｐ．；Ｓｃｈｏｃｈ、Ｓ．；Ｙａａｒｉ、Ｙ．；Ｂｅｃｋ、Ｈ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００８、２８（４９）、１３３４１−５３；Ｇｒａｅｆ、Ｊ．Ｄ．；Ｎｏｒｄｓｋｏｇ、Ｂ．Ｋ．；Ｗｉｇｇｉｎｓ、Ｗ．Ｆ．；Ｇｏｄｗｉｎ、Ｄ．Ｗ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００９、２９（１４）、４４３０−４１；Ｓｕ、Ｈ．；Ｓｏｃｈｉｖｋｏ、Ｄ．；Ｂｅｃｋｅｒ、Ａ．；Ｃｈｅｎ、Ｊ．；Ｊｉａｎｇ、Ｙ．；Ｙａａｒｉ、Ｙ．；Ｂｅｃｋ、Ｈ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００２、２２（９）、３６４５−５５）。
Ｔ型カルシウムチャンネルの活性の増大は、神経因性及び炎症性疼痛の症状と関連している（概説については、Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１１、１６３（３）、４８４−９５を参照。）。侵害受容器が応答増強状態（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）にある場合には、それらは、しばしば、正常感覚刺激（ｎｏｒｍａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｓｔｉｍｕｌｉ）に対して痛みであるかのように応答し（アロディニア（ａｌｌｏｄｙｎｉａ））、微痛刺激（ｍｉｌｄｌｙ ｐａｉｎｆｕｌ ｓｔｉｍｕｌｉ）に対しては、急性の痛みであるかのように応答する（痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ））。痛みに対する応答のこれらの変化に対する電気生理学的回答は、活性化のスレッショルドの低下、閾値上刺激（ｓｕｐｒａｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｓｔｉｍｕｌｉ）に応答する発火の頻度の増大及び自発的発火を含む（Ｃｏｄｅｒｒｅ、Ｔ．Ｊ．；Ｋａｔｚ、Ｊ．；Ｖａｃｃａｒｉｎｏ、Ａ．Ｌ．；Ｍｅｌｚａｃｋ、Ｒ．、Ｐａｉｎ １９９３、５２（３）、２５９−８５；Ｂｈａｖｅ、Ｇ．；Ｇｅｒｅａｕ、Ｒ．Ｗ．ｔ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２００４、６１（１）、８８−１０６）。Ｔ型カルシウムチ
ャンネルは、侵害受容器、脊髄後核及び視床ニューロン（ｔｈａｌａｍｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ）において多量に発現されており（Ｔａｌｌｅｙ、Ｅ．Ｍ．；Ｃｒｉｂｂｓ、Ｌ．Ｌ．；Ｌｅｅ、Ｊ．Ｈ．；Ｄａｕｄ、Ａ．；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｅ．；Ｂａｙｌｉｓｓ、Ｄ．Ａ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９９９、１９（６）、１８９５−９１１）、Ｔ型チャンネルの活性の増大は、動物及びヒトにおける神経因性及び炎症性疼痛症状と結びついている（Ｊａｇｏｄｉｃ、Ｍ．Ｍ．；Ｐａｔｈｉｒａｔｈｎａ、Ｓ．；Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｍａｎｃｕｓｏ、Ｓ．；Ｊｏｋｓｏｖｉｃ、Ｐ．Ｍ．；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｅ．Ｒ．；Ｂａｙｌｉｓｓ、Ｄ．Ａ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００７、２７（１２）、３３０５−１６；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．、Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）２００７、１（４）、２３８−４５；Ｊａｇｏｄｉｃ、Ｍ．Ｍ．；Ｐａｔｈｉｒａｔｈｎａ、Ｓ．；Ｊｏｋｓｏｖｉｃ、Ｐ．Ｍ．；Ｌｅｅ、Ｗ．；Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｎａｉｋ、Ａ．Ｋ．；Ｓｕ、Ｐ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ２００８、９９（６）、３１５１−６）。Ｔ−チャンネルは、Ｔ−チャンネルを発現する後根神経節（ＤＲＧ）細胞における活動電位発火（ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｉｒｉｎｇ）に対するスレッショルドを低下させるのかもしれない（Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｅ．、Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ ２００６、１２（１８）、２１８９−９７；Ｊａｇｏｄｉｃ、Ｍ．Ｍ．；Ｐａｔｈｉｒａｔｈｎａ、Ｓ．；Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｍａｎｃｕｓｏ、Ｓ．；Ｊｏｋｓｏｖｉｃ、Ｐ．Ｍ．；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｅ．Ｒ．；Ｂａｙｌｉｓｓ、Ｄ．Ａ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００７、２７（１２）、３３０５−１６）。Ｔ型カルシウムチャンネルは、末梢性疼痛シグナルを増幅させるのだろう。ＤＲＧニューロンにおけるこれらのチャンネルの機能の薬理学的及び分子的下方制御は、Ｔ−チャンネルが抹消性軸索損傷に関連する慢性痛に寄与するという考えを支持している（Ｂｏｕｒｉｎｅｔ、Ｅ．；Ａｌｌｏｕｉ、Ａ．；Ｍｏｎｔｅｉｌ、Ａ．；Ｂａｒｒｅｒｅ、Ｃ．；Ｃｏｕｅｔｔｅ、Ｂ．；Ｐｏｉｒｏｔ、Ｏ．；Ｐａｇｅｓ、Ａ．；ＭｃＲｏｒｙ、Ｊ．；Ｓｎｕｔｃｈ、Ｔ．Ｐ．；Ｅｓｃｈａｌｉｅｒ、Ａ．；Ｎａｒｇｅｏｔ、Ｊ．、ＥＭＢＯ Ｊ ２００５、２４（２）、３１５−２４；Ｗｅｎ、Ｘ．Ｊ．；Ｌｉ、Ｚ．Ｊ．；Ｃｈｅｎ、Ｚ．Ｘ．；Ｆａｎｇ、Ｚ．Ｙ．；Ｙａｎｇ、Ｃ．Ｘ．；Ｌｉ、Ｈ．；Ｚｅｎｇ、Ｙ．Ｍ．、Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｉｎ ２００６、２７（１２）、１５４７−５２）（又は、概説については、（Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．、Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ２００６、４０（２）、１９７−２０３）を参照。）。
さらに、Ｔ型カルシウムチャンネル活性は、糖尿病性ニューロパシーの間において上方制御される（Ｈａｌｌ、Ｋ．Ｅ．；Ｓｉｍａ、Ａ．Ａ．；Ｗｉｌｅｙ、Ｊ．Ｗ．、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９５、４８６（２）、３１３−２２；Ｊａｇｏｄｉｃ、Ｍ．Ｍ．；Ｐａｔｈｉｒａｔｈｎａ、Ｓ．；Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｍａｎｃｕｓｏ、Ｓ．；Ｊｏｋｓｏｖｉｃ、Ｐ．Ｍ．；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｅ．Ｒ．；Ｂａｙｌｉｓｓ、Ｄ．Ａ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００７、２７（１２）、３３０５−１６）。ＤＲＧ Ｃａｖ３．２電流の選択的ノックダウンは、イン ヴィヴォで、ラットのＳＴＺ−誘発糖尿病性ニューロパシーにおいて、機械的及び熱的痛覚過敏を効果的を反転した（Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｒ．Ｂ．；Ｎａｉｋ、Ａ．Ｋ．；Ｊａｇｏｄｉｃ、Ｍ．Ｍ．；Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｌｅｅ、Ｗ．Ｙ．；Ｃｈｏｅ、Ｗ．Ｊ．；Ｏｒｅｓｔｅｓ、Ｐ．；Ｌａｔｈａｍ、Ｊ．Ｒ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．、Ｐａｉｎ ２００９、１４５（１−２）、１８４−９５）。さらに、ＤＲＧ組織ホモジネートにおけるＣａｖ３．２ Ｔ−チャンネルｍＲＮＡの顕著な上方制御及び侵害受容ＤＲＧ細胞
におけるＣａｖ３．２ Ｔ−電流の付随的上方制御が、疼痛性糖尿病性ニューロパシーの別のモデルであるレプチン−欠損ｏｂ／ｏｂマウスにおいて報告された（Ｌａｔｈａｍ、Ｊ．Ｒ．；Ｐａｔｈｉｒａｔｈｎａ、Ｓ．；Ｊａｇｏｄｉｃ、Ｍ．Ｍ．；Ｃｈｏｅ、Ｗ．Ｊ．；Ｌｅｖｉｎ、Ｍ．Ｅ．；Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｌｅｅ、Ｗ．Ｙ．；Ｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｋ．；Ｃｏｖｅｙ、Ｄ．Ｆ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００９、５８（１１）、２６５６−６５）。ヒトにおいて、神経因性痛の患者の内側視床の細胞外レコーディングは、ＬＴＳ−介在バーストの異常性を示し、これは、少なくとも持続痛に寄与しえる（Ｊｅａｎｍｏｎｏｄ、Ｄ．；Ｍａｇｎｉｎ、Ｍ．；Ｍｏｒｅｌ、Ａ．、Ｂｒａｉｎ １９９６、１１９（２）、３６３−７５）。
ＣＮＳのＴ型カルシウム（Ｃａ）チャンネルは、反復バースト放電又はニューロン振動（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ）と密接な関連があることが示された（Ｌｌｉｎａｓ、Ｒ．；Ｙａｒｏｍ、Ｙ．、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９８６、３７６、１６３−８２；Ｇｕｔｎｉｃｋ、Ｍ．Ｊ．；Ｙａｒｏｍ、Ｙ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９８９、２８（１−２）、９３−９；Ｉｆｔｉｎｃａ、Ｍ．Ｃ．；Ｚａｍｐｏｎｉ、Ｇ．Ｗ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ２００９、３０（１）、３２−４０）。振戦は、共通に現れる不随意運動であり、本態性振戦（ＥＴ）及びパーキンソン病（ＰＤ）等の様々な神経性疾患又は病理症状並びにその関連障害に関係する。振戦関連神経細胞活性は、ＣＮＳにおける反復又は振動活性と密接な関係があるのかもしれないので、Ｔ型Ｃａチャンネルの制御は治療上の効果を有するかもしれない。この仮説は、ＥＴのげっ歯類薬理学モデルであるハルマリン誘発振戦の病態生理学的メカニズムに関係する領域におけるＴ型カルシウムチャンネル発現の神経解剖学的及び機能的発現によって支持されている（Ｌｌｉｎａｓ、Ｒ．；Ｙａｒｏｍ、Ｙ．、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９８６、３７６、１６３−８２；Ｃａｖｅｌｉｅｒ、Ｐ．；Ｌｏｈｏｆ、Ａ．Ｍ．；Ｌｏｎｃｈａｍｐ、Ｅ．；Ｂｅｅｋｅｎｋａｍｐ、Ｈ．；Ｍａｒｉａｎｉ、Ｊ．；Ｂｏｓｓｕ、Ｊ．Ｌ．、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ２００８、１９（３）、２９９−３０３）。さらに、Ｃａｖ３．１遺伝子の選択的ノックダウン又はＣａｖ３．１遺伝子欠失マウスによる動物データは、Ｃａｖ３．１チャンネルが、ＥＴにおいて特異的な役割を担うことを示した（Ｐａｒｋ、Ｙ．Ｇ．；Ｐａｒｋ、Ｈ．Ｙ．；Ｌｅｅ、Ｃ．Ｊ．；Ｃｈｏｉ、Ｓ．；Ｊｏ、Ｓ．；Ｃｈｏｉ、Ｈ．；Ｋｉｍ、Ｙ．Ｈ．；Ｓｈｉｎ、Ｈ．Ｓ．；Ｌｌｉｎａｓ、Ｒ．Ｒ．；Ｋｉｍ、Ｄ．、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２０１０、１０７（２３）、１０７３１−６）。他方、Ｔ型カルシウムチャンネル（Ｃａｖ３．２及びＣａｖ３．３）の他のアイソフォームのこの病理における役割は未知であるが、排除することはできない（Ｍｉｗａ、Ｈ．；Ｋｏｎｄｏ、Ｔ．、Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ ２０１１、１０（３）、５６３−９）。
パーキンソン病（ＰＤ）患者において、視床下核の脳深部刺激が、パーキンソン病の症状に対する効果的な治療であることが示されており、ＰＤの病因におけるこの領域の中心的な役割を示している：患者並びにＰＤの動物モデルにおいて、この領域は、バースト発火モードの増大を伴う異常な発火パターンを有するようである。そして、このバースト発火モードは、Ｔ型Ｃａ２＋チャンネルと関連していることが示されている（概説については、Ｙａｎｇ、Ｙ．Ｃ．；Ｔａｉ、Ｃ．Ｈ．；Ｐａｎ、Ｍ．Ｋ．；Ｋｕｏ、Ｃ．Ｃ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ２０１４、４６６（４）、７４７−５５を参照。）。
本発明の化合物は、強力なカルシウムＴチャンネルブロッカーであり、従ってカルシウムＴチャンネルが関与する疾患又は障害の予防又は治療に有用である。
１） 本発明の第一の側面は式（Ｉ）の新規な化合物に関する。
Figure 2017516830
 式中、
Ｘは、環炭素又は環窒素原子を表し；
− Ｒ１は、
−− （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル又はイソブチル］；
−− １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）で置換された（Ｃ２−４）アルキル；［特に、そのような基は、１−メトキシ−エチル又は１−シアノ−１−メチル−エチルである。］；
−− （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ］；
−− ペンタフルオロ−スルファニル；
−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基並びに（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）及びシアノから選択される置換基の３個の置換基により置換され；
−−− リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する）（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、シクロプロピル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−シアノ−３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−メトキシ−シクロプロピル又は３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルであり；又はシクロプロピル−メチルであり；又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり；又はシクロプロピル−メトキシ、オキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ又は（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシである。］；
−− 独立に１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）により任意に置換された５又は６員のヘテロアリール；［特に、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリジニル］；
−− −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−− Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ、（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノ又は（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノである。］；−−− 又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロで任意に置換された４〜６員環；２−オキソ−ピロリジニル基；又はモルフォリニル基を形成する。）［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、アゼチジニル、３−フルオロ−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル、３，３−ジフルオロ−ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（特にフルオロ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０、１又は２を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎは存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎは、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す。］；
− 又は、Ｒ１は、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合した５又は６員の非芳香族環を形成し；当該５又は６員環は、酸素及び窒素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み；当該縮合した５又は６員の非芳香族環は、独立に、１個のオキソ又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）により任意にさらに置換され；２個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）により置換され；又は、２、３又は４個の置換基により置換され、置換基の１つはオキソであり、置換基の残りは、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）であるか；［特に、フェニル／ピリジン環に縮合したそのような５又は６員の非芳香族環は、フェニル／ピリジン環と一緒に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル又は３−メチルクロマン−７−イルから選択される基を形成する。］；
− 又は、Ｒ１は、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合した５又は６員の芳香族環を形成し；当該５又は６員環は、窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、当該縮合した５又は６員の芳香族環は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロブチル）、（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）又はシアノから独立に選択されるか［特に、フェニル／ピリジン環に縮合したそのような５又は６員の芳香族環は、フェニル／ピリジン環と一緒に、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、
１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル、３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、キノキサリン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又はキノリン−７−イルから選択される基を形成する。］；
− 又は、Ｒ１は、メチル又はハロゲン（特にフルオロ）を表し；かつ、（Ｒ４）ｎは、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に２，２，２−トリフルオロエトキシ）から選択される１個の置換基を表し、当該置換基は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基の結合点に対してオルト又はメタ位において、フェニル／ピリジニル環に結合し；
Ｙは、環炭素又は環窒素原子を表し；
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特にシクロプロピル−オキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；ハロゲン；シアノ；又は−ＮＲ２１Ｒ２２（Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にジメチルアミノ）を表すか、又は、Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロにより任意に置換された４〜６員環（特にアゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル）、又はモルフォリニル基を形成する。）を表し；
（Ｒ５）ｍは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にジフルオロメチル、トリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）から独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍは存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍは１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍは存在しない。］。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
さらに、場合によっては、本発明の化合物は互変異性体として存在するかもしれない。いかなるそのような互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、ベンゾイミダゾール基が、遊離原子価を有する環窒素上で未置換である場合、そのようなベンゾイミダゾール基は互変異性体として存在すると理解される。従って、ベンゾイミダゾール基のさらなる置換基は、橋頭原子に対してオルト位に結合し（すなわち、４及び/又は７位に結合し）、及び/又は、橋頭原子に対してメタ位に結合する（すなわち、５及び/又は６位に結合する）。２つのオルト位、２つのメタ位はそれぞれ等価とみなされる。例えば、基、４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルは、７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル及び４−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル及び７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルと同一であると解される。
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）
〜２９）に従う式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
本特許出願においては、可変的に結合した結合（ｂｏｎｄｓ）が、置換基又は基（例えば、（Ｒ４）ｎ及び（Ｒ５）ｍ）に対して用いられるかもしれない。そのような場合は、可変的に結合した結合が書き込まれている環系のいずれかの炭素原子に、そのような置換基又は基のいずれかが結合してもよいことを意味するが、ただし、当該炭素原子が未だ置換されていないことを条件とする。
本出願において、点線で描かれる結合は、記載された遊離基の結合点を示す。例えば、下記の遊離基
Figure 2017516830
 は、１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジイル基である。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、医薬組成物、疾患等をも意味することが意図されている。
態様１）〜３１）に従う式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（及び、特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
ここに記載される定義は、態様１）〜２９）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある
用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素を意味する。
「シアノ」という用語は基−ＣＮを意味する。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個（特に１〜４個）の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。（Ｃ１−ｙ）アルキル基（又は、一般に（Ｃｘ−ｙ）アルキル基）が別の置換基と組み合わせて使用される場合には、この用語は、当該置換基が、（Ｃ１−ｙ）アルキル基（又は、（Ｃｘ−ｙ）アルキル基）を介して、分子の残りの部分に結合することを意味する。場合によっては、そのような基は（Ｃ１−ｙ）アルキレンとも呼ばれる。例えば、（Ｃ１−６）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。（Ｃ１−６）アルキル基の例は、（Ｃ１−４）アルキル基、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル及びイソブチル、並びにｎ−ペンチル及びイソペンチルである。好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。最も好ましくはメチルである。置換基Ｒ１としては、（Ｃ２−６）アルキルの好ましい例はイソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル及びイソブチルであり；特にｔｅｒｔ．−ブチルである。
Ｒ１に対して使用される、１個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシにより置換された（Ｃ２−４）アルキル基の例は、１−メトキシ−エチル及び１−シアノ−１−メチル−エチルである。
「アルコキシ」という用語は、用語、アルキルが前記の意味を有する、式、アルキル−Ｏ−の基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例は、（Ｃ１−４）アルコキシ基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはメトキシである。
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。好ましい例はトリフルオロメチルである。（Ｃ２−３）フルオロアルキル基の例は、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル（特に、２−フルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル）を含む。（Ｃ１−４）フルオロアルキル基の具体的な場合において、フルオロアルキル基は、１〜４個の炭素原子を含み、１〜９個の水素原子がフッ素で置き換えられている。Ｒ１に対して使用される（Ｃ１−４）フルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル；特に、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルを含む。
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。好ましい例はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。Ｒ１に対して使用されるフルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシ、特に２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。Ｒ１に対して使用される（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基のさらなる例は、３，３，３−トリフルオロプロポキシである。
「シクロアルキル」という用語は、３から８個の炭素原子を含む単環式又は二環式の飽和炭素環を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む、単環式又の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピルである。
「（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは、環酸素原子を任意に含んでいてもよい（Ｃ３−６）シクロアルキル」という用語は、前記部分で定義した単環式のシクロアルキル基を意味する。加えて、当該シクロアルキルの環炭素原子の１つが、酸素原子により置き換えられていてもよい。置換基Ｒ１に対しては、そのような基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、及びさらにオキセタン−３−イルである。当該基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。
「（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−３）アルキレン基を介して分子の残り部分に結合している、明示的に定義した（Ｃ３−６）シクロアルキル基を意味する。置換基Ｒ１に対しては、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−２）アルキルの（Ｃ１−２）シクロアルキレン基部分は、特にメチレン基である。
「（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残り部分に結合している、明示的に定義した（Ｃ３−６）シクロアルキル基を意味する。
「（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−２）アルキレン−オキシ」という用語は、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−基を介して分子の残り部分に結合している、明示的に定義した（Ｃ３−６）シクロアルキル基を意味する。置換基Ｒ１に対しては、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−２）アルキレン−オキシの−（Ｃ１−２）アルキレン−オキシ基部分は、特に−ＣＨ２−Ｏ−基である。
「（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ２−３）アルコキシ基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義した（Ｃ１−３）アルコキシ基を意味する。例は、２−メトキシ−エトキシである。
「（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ２−３）アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義した（Ｃ１−３）アルコキシ基を意味する。例は、２−メトキシ−エチルである。
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを意味する。同様に、アリーレン基は、分子の各残りの部分に対する２つの結合点を有する、前記部分で定義したアリール基を意味する。上記のアリール/アリーレン基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で４個までのヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環式又は二環式の芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル等の５員のヘテロアリール；ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等の６員のヘテロアリール；及びインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリル等の二環式ヘテロアリールである。Ｒ１に対して使用されるヘテロアリール基の例は、特にオキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリジニルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換されていてもよい。
２つの置換基が、フェニル／ピリジン環に縮合した、１又は２個の窒素原子を任意に含む５又は６員の芳香族環を形成する場合には、このように形成された二環式ヘテロアリール環の例は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニルである。上記の基は、当該環のフェニル／ピリジン部分にさらなる置換基を有さず、一方、当該５又は６員の芳香族環は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換されていてもよい。
２つの置換基が、フェニル／ピリジン環に縮合した、１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員の非芳香族環を形成する場合には、このように形成された二環式部分芳香族環の例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルである。さらなる例は、クロマニルである。上記の基は、当該環のフェニル／ピリジン部分にさらなる置換基を有さず、一方、当該５又は６員の非芳香族環は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換されていてもよい。
Ｒ１に対して使用される−ＮＲ１１Ｒ１２基の例は、特に２個の置換基により置換されたアミノ基であり、置換基の１つはメチル又はエチルであり、他の置換基は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキルである。例は、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ、（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノ及び（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノである。Ｒ１に対して使用される−ＮＲ１１Ｒ１２基であって、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、４〜６員環を形成する−ＮＲ１１Ｒ１２基の例は、特に４及び５員環、アゼチジニル、３−フルオロ−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル、３，３−ジフルオロ−ピロリジニルである。
Ｒ２に対して使用される−ＮＲ２１Ｒ２２基の例は、ジメチルアミノである。−ＮＲ２１Ｒ２２基であって、Ｒ２１及びＲ２２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｒ２に対して使用される４〜６員環を形成する−ＮＲ２１Ｒ２２基の例は、３−フルオロ−ピロリジニルである。さらなる例は、アゼチジニル及びピロリジニルである。
以下に、本発明のさらなる態様を記載する。
２） 第２の態様は、
Ｘが、環炭素又は環窒素原子を表し；
− Ｒ１が、
−− （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル又はイソブチル］；
−− １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）で置換された（Ｃ２−４）アルキル；［特に、そのような基は、１−メトキシ−エチル又は１−シアノ−１−メチル−エチルである。］；
−− （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−− ペンタフルオロ−スルファニル；
−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基の３個の置換基により置換され；
−−− リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する）（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；［特に、そのような基、（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、シクロプロピル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル又は３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルであり；又はシクロプロピル−メチルであり；又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり；又はオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ又は（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシである。］；
−− 独立に１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）により任意に置換された５又は６員のヘテロアリール；［特に、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリジニル］；
−− −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−− Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ、（シクロプロピルメチル
）−メチル−アミノ又は（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノである。］；−−− 又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロで任意に置換された４〜６員環；２−オキソ−ピロリジニル基；又はモルフォリニル基を形成する。）［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、アゼチジニル、３−フルオロ−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル、３，３−ジフルオロ−ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（特にフルオロ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０、１又は２を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個のハロゲン又はメチル置換基を表し］；
− 又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合した５又は６員の非芳香族環を形成し；当該５又は６員環は、酸素及び窒素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み；当該縮合した５又は６員の非芳香族環は、独立に、１個のオキソにより任意にさらに置換され；又は、２、３又は４個の置換基により置換され、置換基の１つはオキソであり、置換基の残りは、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）であるか；［特に、フェニル／ピリジン環に縮合したそのような５又は６員の非芳香族環は、フェニル／ピリジン環と一緒に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル又は３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルから選択される基を形成する。］；
− 又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合した５又は６員の芳香族環を形成し；当該５又は６員環は、窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、当該縮合した５又は６員の芳香族環は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル、イソプロピル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロブチル）、（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）又はシアノから独立に選択されるか［特に、フェニル／ピリジン環に縮合したそのような５又は６員の芳香族環は、フェニル／ピリジン環と一緒に、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル、３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、キノキサリン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又はキノリン−７−イルから選択される基を形成する。］；
− 又は、Ｒ１が、メチル又はハロゲン（特にフルオロ）を表し；かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に２，２，２−トリフルオロエトキシ）から選択さ
れる１個の置換基を表し、当該置換基は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基の結合点に対してオルト又はメタ位において、フェニル／ピリジニル環に結合し；
Ｙが、環炭素又は環窒素原子を表し；
Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特にシクロプロピル−オキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；ハロゲン；シアノ；又は−ＮＲ２１Ｒ２２（Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にジメチルアミノ）を表すか、又は、Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロにより任意に置換された４〜６員環、又はモルフォリニル基（特に３−フルオロ−ピロリジニル）を形成する。）を表し；
（Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）から独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない。］、
態様１）に従う化合物に関する。
３） 別の態様は、Ｘが環炭素原子を表す、態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
４） 別の態様は、Ｘが環窒素原子を表す、態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
５） 別の態様は、Ｒ１が、
−− （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル又はイソブチル］；
−− １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）で置換された（Ｃ２−４）アルキル；［特に、そのような基は、１−メトキシ−エチル又は１−シアノ−１−メチル−エチルである。］；
−− （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−− ペンタフルオロ−スルファニル；
−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基の３個の置換基により置換され；
−−− リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する）（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、シクロプロピル、３−フルオロ
−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル又は３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルであり；又はシクロプロピル−メチルであり；又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり；又はオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ又は（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシである。］；
−− オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリジニルから選択される５又は６員のヘテロアリールであって、独立に１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）により任意に置換された、５又は６員のヘテロアリール；又は、
−− −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−− Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ、（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノ又は（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノである。］；−−− 又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル若しくはピロリジニル環であって、独立に１若しくは２個のフルオロで任意に置換されたアゼチジニル若しくはピロリジニル環；又は２−オキソ−ピロリジニル基を形成する。）［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、アゼチジニル、３−フルオロ−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル、３，３−ジフルオロ−ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（特にフルオロ）及びシアノから選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個のハロゲン又はメチル置換基を表し］；
− 又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して二環系を形成する５又は６員の非芳香族環を形成し；当該二環系は、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルから選択され；当該二環系の当該５又は６員の非芳香族環部分は、独立に、１個のオキソにより任意にさらに置換され；又は、２、３又は４個の置換基により置換され、置換基の１つはオキソであり、置換基の残りは、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）であるか；［特に、そのような二環系は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル又は２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル又は３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルから選択される基である。］；
− 又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して、ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニルから選択される二環式芳香族環系（特に、インドリル又はインダゾリル）を形成する５又は６員の芳香族環を形成し；当該二環式芳香族環系の当該縮合した５又は６員の芳香族環部分は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル、イソプロピル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロブチル）、（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）又はシアノから独立に選択されるか［特に、当該二環式芳香族環系のそのような芳香族部分は、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル、３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、キノキサリン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又はキノリン−７−イルから選択される基である。］；
− 又は、Ｒ１が、メチル又はハロゲン（特にフルオロ）を表し；かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に２，２，２−トリフルオロエトキシ）から選択される１個の置換基を表し、当該置換基は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基の結合点に対してオルト又はメタ位において、フェニル／ピリジニル環に結合する；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
６） 別の態様は、Ｒ１が、
−− （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル又はイソブチル］；
−− １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）で置換された（Ｃ２−４）アルキル；［特に、そのような基は、１−メトキシ−エチル又は１−シアノ−１−メチル−エチルである。］；
−− （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−− ペンタフルオロ−スルファニル；
−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基の３個の置換基により置換され；
−−− リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する）（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、シクロプロピル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル又は３−ヒドロキシ−オキセ
タン−３−イルであり；又はシクロプロピル−メチルであり；又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり；又はオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ又は（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシである。］；
−− オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリジニルから選択される５又は６員のヘテロアリールであって、独立に１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）により任意に置換された、５又は６員のヘテロアリール；又は、
−− −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−− Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ、（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノ又は（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノである。］；
−−− 又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル若しくはピロリジニル環であって、独立に１若しくは２個のフルオロで任意に置換されたアゼチジニル若しくはピロリジニル環を形成する。）［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、アゼチジニル、３−フルオロ−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル又は３，３−ジフルオロ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（特にフルオロ）及びシアノから選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表す［特に（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す］；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
７） 別の態様は、Ｒ１が、
−− （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル又はイソブチル］；
−− （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基の３個の置換基により置換され；
−−− リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する）（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、シクロプロピル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、１−
ヒドロキシ−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル又は３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルであり；又はシクロプロピル−メチルであり；又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり；又はオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ又は（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシである。］；
−− オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリジニルから選択される５又は６員のヘテロアリール（特にオキサジアゾリル、ピリジニル）であって、独立に１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）により任意に置換された、５又は６員のヘテロアリール（特にオキサジアゾリル、ピリジニル）；又は、
−− −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−− Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル若しくはピロリジニル環であって、独立に１若しくは２個のフルオロで任意に置換されたアゼチジニル若しくはピロリジニル環を形成する。）［特に、アゼチジニル、３−フルオロ−アゼチジニル 、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル又は３，３−ジフルオロ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（特にフルオロ）及びシアノから選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表す［特に、（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す］；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
８） 別の態様は、Ｒ１が、
−− （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル又はイソブチル］；
−− （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−− （Ｃ３−６）シクロアルキル
（−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換される）；［特に、シクロプロピル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル又は３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル］；−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−２）アルキレン−［特にシクロプロピル−メチル］；
−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−
（−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１若しくは２個のフルオロにより置換される。）；［特に、シクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ］；
−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−２）アルキレン−オキシ−
（−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（
Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換される。）；［特にオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ又は（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ］；
−− オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリジニルから選択される５又は６員のヘテロアリール（特にオキサジアゾリル、ピリジニル）であって、独立に１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）により任意に置換された、５又は６員のヘテロアリール（特にオキサジアゾリル、ピリジニル）；又は、
−− −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−− Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニル環であって、１又は２個のフルオロで任意に置換されたピロリジニル環を形成する。）［特に、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル、３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（特にフルオロ）及びシアノから選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表す［特に（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す］；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
９） 別の態様は、Ｒ１が、
−− （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル又はイソブチル、好ましくはｔｅｒｔ．−ブチル］；
−− （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、好ましくは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−− （Ｃ３−６）シクロアルキル
（−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個のフルオロ若しくは（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換される）；［特に、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、特に、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル又は１−トリフルオロメチル−シクロプロピル；好ましくは、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル］；又は
−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−
（−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、２個のフルオロにより置換される。）；［特に、シクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ、特に３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又はハロゲン（特にフルオロ）から選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表す［特に（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す］；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１０） 別の態様は、
− Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して二環系を形成する５又は６員の非芳香族環を形成し；当該二環系は、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルから選択され；当該二環系の当該５又は６員の非芳香族環部分は、独立に、１個のオキソにより任意にさらに置換され；又は、２、３又は４個の置換基により置換され、置換基の１つはオキソであり、置換基の残りは、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）であるか；［特に、そのような二環系は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル又は３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルから選択される基である。］；
− 又は、（特に）Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニルから選択される二環式芳香族環系を形成する５又は６員の芳香族環を形成し；当該二環式芳香族環系の当該縮合した５又は６員の芳香族環部分は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル、イソプロピル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロブチル）、（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）又はシアノから独立に選択される［特に、そのような二環式芳香族環系は、インドリル又はインダゾリルであって、１個のメチルにより置換された、インドリル又はインダゾリルであり；とりわけ、そのような二環式芳香族環系は、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル、３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、キノキサリン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又はキノリン−７−イルから選択される基である。］；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１１） 別の態様は、Ｒ１が、メチル又はハロゲン（特にフルオロ）を表し；（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に２，２，２−トリフルオロエトキシ）から選択される１個の置換基を表し、当該置換基は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基の結合点に対してオルト又はメタ位において、フェニル／ピリジニル環に結合する；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１２） 別の態様は、フラグメント、
Figure 2017516830
 が、４−シクロプロピル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ｔｅｒｔ．−ブチル−フェニル、４−イソブチル−フェニル、４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル、４−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル、４−（シクロプロピル−メチル）−フェニル、４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル、４−（シクロプロピル−オキシ）−フェニル、４−（アゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（オキセタン−３−イル−オキシ）−フェニル、４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（シクロブチル−オキシ）−フェニル、４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（１−シアノ−シクロプロピル）−フェニル、４−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−フェニル、４−（ジエチルアミノ）−フェニル、４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、４−（（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ）−フェニル、４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル、４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（オキセタン−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピラジン−２−イル）−フェニル、４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル、４−（ピリミジン−４−イル）−フェニル、４−（５−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）−フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（ピリジン−２−イル）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル、４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル、４−（（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ）−フェニル、４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ）−フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル、４−（（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ）−フェニル、４−（（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシ）−フェニル；２−シクロプロピル−ピリジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−イル、２−イソプロピル−ピリジン−５−イル、２−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−ピリジン−５−イル、２−（ジエチルアミノ）−ピリジン−５−イル、２−（（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−５−イル、３−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−５−イル、３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、２−（（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピ
リジン−５−イル、２−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−ピリジン−５−イル、２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル、３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、キノキサリン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、キノリン−７−イル；４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル；又は４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニルを表す；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１３） 別の態様は、
− Ｙが、環窒素原子を表し；かつ
−− Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特にシクロプロピル−オキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；又は−ＮＲ２１Ｒ２２（Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、（Ｃ１−３）アルキル（特にジメチルアミノ）を表すか、又は、Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロにより任意に置換されたアゼチジニル、１又は２個のフルオロにより任意に置換されたピロリジニル又は１又は２個のフルオロにより任意に置換されたピペリジニルから選択される環を形成する。）を表し；
−− （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）からなる群より独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表すか；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない。］；又は、
− Ｙが、環炭素原子を表し；かつ
−− Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル
、ｔｅｒｔ．−ブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特にシクロプロピル−オキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノ；を表し；
−− （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）からなる群より独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない］；
態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１４） 別の態様は、
− Ｙが、環窒素原子を表し；かつ
−− Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に２，２，２−トリフルオロエトキシ）；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノを表し［特に、Ｒ２は、フルオロ又はシアノを表し］；
−− （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にジフルオロメチル、トリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）からなる群より独立に選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０又は１を表す。）を表すか；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない。］；又は、
− Ｙが、環炭素原子を表し；かつ
−− Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特にシクロプロピル−オキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノ；を表し；
−− （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）からなる群より独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない］；
態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１５） 別の態様は、
− Ｙが、環窒素原子を表し；かつ
−− Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１
−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又は（好ましくは）シアノ；を表し；［特にＲ２は、フルオロ又はシアノを表し］；−− （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にジフルオロメチル、トリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）からなる群より独立に選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０又は１を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない］；
態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１６） 別の態様は、フラグメント、
Figure 2017516830
 が、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−シアノ−フェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−３，５−ジフルオロ−フェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−シクロプロピル−フェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ．−ブチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−（シクロプロピル−オキシ）−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル；５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−４−メチル−ピリジン−２−イル、６−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−イソブチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イル、５−イソブチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、４−シ
クロプロピル−５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル又は５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルを表す；
態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１７） 別の態様は、
Ｘが、環炭素又は環窒素原子を表し；
− Ｒ１が、
−− （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル又はイソブチル］；
−− １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）で置換された（Ｃ２−４）アルキル；［特に、そのような基は、１−メトキシ−エチル又は１−シアノ−１−メチル−エチルである。］；
−− （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ］；
−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換され；
−−− リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン又は酸素を表す。）；［特に、そのような基、（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、シクロプロピル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−メトキシ−シクロプロピル又は３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルであり；又はシクロプロピル−メチルであり；又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシである。］；
−− 独立に１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）により任意に置換された５又は６員のヘテロアリール；［特に、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリジニル］；
−− −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−− Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ又は（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノである。］；
−−− 又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロで任意に置換された４〜６員環を形成する。）［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、アゼチジニル、３−フルオロ−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル又は３，３−ジフルオロ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（
特にフルオロ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０、１又は２を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎは存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎは、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す。］；
− 又は、Ｒ１は、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合した５又は６員の芳香族環を形成し；当該５又は６員環は、窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、当該縮合した５又は６員の芳香族環は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロブチル）、（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）又はシアノから独立に選択され［特に、フェニル／ピリジン環に縮合したそのような５又は６員の芳香族環は、フェニル／ピリジン環と一緒に、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル、３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、キノキサリン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又はキノリン−７−イルから選択される基を形成する。］；
Ｙが、環炭素又は環窒素原子を表し；
Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特にシクロプロピル−オキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；ハロゲン；又はシアノを表し；
（Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にジフルオロメチル、トリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）から独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない］、
態様１）に従う化合物に関する。
１８） 別の態様は、
Ｘが、環炭素又は環窒素原子を表し；
− Ｒ１が、
−− （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル又はイソブチル］；
−− １個のシアノで置換された（Ｃ２−４）アルキル；［特に、そのような基は、１−シアノ−１−メチル−エチルである。］；
−− （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−− （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換され；
−−− リンカーＬ１は、直接結合又は（Ｃ１−２）アルキレンを表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、シクロプロピル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−メトキシ−シクロプロピル又は３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルであり；又はシクロプロピル−メチルである。］；
−− 独立に１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）により任意に置換された５又は６員のヘテロアリール；［特に、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリジニル］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、ハロゲン（特にフルオロ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０、１又は２を表す。）を表すか［特に（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す］；
− 又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して、インドリル、インダゾリル及びキノリニルから選択される二環式芳香族環系を形成する５又は６員の芳香族環を形成し；当該二環式芳香族環系の当該縮合した５又は６員の芳香族環部分は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロブチル）、（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）又はシアノから独立に選択され［特に、フェニル／ピリジン環に縮合したそのような５又は６員の芳香族環は、フェニル／ピリジン環と一緒に、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル、３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル又はキノリン−７−イルから選択される基を形成し］；
Ｙが、環炭素又は環窒素原子を表し；
Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特にシクロプロピル−オキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；ハロゲン；又はシアノを表し；
（Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にジフルオロメチル、トリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）から独立に選択される１又は２個の任意
の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない］；
態様１）に従う化合物に関する。
１９） 別の態様は、Ｘが環炭素原子を表す、態様１７）又は１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２０） 別の態様は、Ｘが環窒素原子を表す、態様１７）又は１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２１） 別の態様は、
− Ｒ１が（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−を表し、当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換され；リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン又は酸素を表す；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、シクロプロピル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−メトキシ−シクロプロピル又は３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルであり；又はシクロプロピル−メチルであり；又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシである］；
態様１）〜４）、１３）〜１７）、１９）又は２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２２） 別の態様は、
Ｒ１がシクロプロピルを表し、当該シクロプロピルは、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）により置換される；［特に、シクロプロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル又は１−メトキシ−シクロプロピル］；
態様１）〜４）又は１３）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２３） 別の態様は、
Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して、インドリル、インダゾリル及びキノリニルから選択される二環式芳香族環系を形成する５又は６員の芳香族環を形成し；当該二環式芳香族環系の当該縮合した５又は６員の芳香族環部分は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロブチル）、（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）又はシアノから独立に選択される［特に、フェニル／ピリジン環に縮合したそのような５又は６員の芳香族環は、フェニル／ピリジン環と一緒に、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インド
ール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル、３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル又はキノリン−７−イルから選択される基を形成する］；
態様１）〜４）又は１３）〜２０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２４） 別の態様は、フラグメント、
Figure 2017516830
 が、４−（１−メトキシ−シクロプロピル）−フェニル、４−（１−シアノ−シクロプロピル）−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−（１−シアノ−３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル、４−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−４−ｉｓｏ−ブチル−フェニル、３−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、３−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、３−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−フェニル、３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−３−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル又は３−メチルクロマン−７−イルを表す；
態様１）、３）、４）又は１３）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２５） 別の態様は、
Ｙが、環窒素原子を表し；
Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノを表し；
（Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にジフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）からなる群より選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０又は１を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない］；
態様１）〜１２）又は１７）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２６） 別の態様は、
Ｙが、環炭素原子を表し；
Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特にシクロプロピ
ル−オキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノ；を表し；
（Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）からなる群より独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない］；
態様１）〜１２）又は１７）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２７） 別の態様は、（Ｒ５）ｍが存在しない（すなわち、ｍ＝０）、態様１）〜１５）又は１７）〜２６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２８） 別の態様は、フラグメント、
Figure 2017516830
 が、５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−４−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−（アゼチジン−１−イル）−ピリジン−２−イル、５−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル又は５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルを表す；
態様１）〜１２）又は２１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２９） 従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜２８）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及び特にカルシウムＴチャンネルが関与する下記の疾患又は障害の治療における医薬としてのそのような化合物の使用に関する。従って、いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに特に開示される：
１、２＋１、３＋１、３＋２＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋２＋１、５＋３＋２＋１、５＋４＋２＋１、６＋２＋１、６＋３＋２＋１、６＋４＋２＋１、７＋２＋１、７＋３＋２＋１、７＋４＋２＋１、８＋２＋１、８＋３＋２＋１、８＋４＋２＋１、９＋２＋１、９＋３＋２＋１、９＋４＋２＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋２＋１、１０＋４＋２＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋２＋１、１１＋４＋２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋２＋１、１２＋４＋２＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋３＋２＋１、１３＋４＋１、１３＋４＋２＋１、１３＋５＋２＋１、１３＋５＋３＋２＋１、１３＋５＋４＋２＋１、１３＋６＋２＋１、１３＋６＋３＋２＋１、１３＋６＋４＋２＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋２＋１、１３＋７＋４＋２＋１、１３＋８＋２＋１、１３＋８＋３＋２＋１、１３＋８＋４＋２＋１、１３＋９＋２＋１、１３＋９＋３＋２＋１、１３＋９＋４＋２＋１、１３＋１０＋２＋１、１３＋１０＋３＋２＋１、１３＋１０＋４＋２＋１、１３＋１１＋２＋１、１３＋１１＋３＋２＋１、１３＋１１＋４＋２＋１、１３＋１２＋２＋１、１３＋１２＋３＋２＋１、１３＋１２＋４＋２＋１、１４＋１、１４＋２＋１、１４＋３＋１、１４＋３＋２＋１、１４＋４＋１、１４＋４＋２＋１、１４＋
５＋２＋１、１４＋５＋３＋２＋１、１４＋５＋４＋２＋１、１４＋６＋２＋１、１４＋６＋３＋２＋１、１４＋６＋４＋２＋１、１４＋７＋２＋１、１４＋７＋３＋２＋１、１４＋７＋４＋２＋１、１４＋８＋２＋１、１４＋８＋３＋２＋１、１４＋８＋４＋２＋１、１４＋９＋２＋１、１４＋９＋３＋２＋１、１４＋９＋４＋２＋１、１４＋１０＋２＋１、１４＋１０＋３＋２＋１、１４＋１０＋４＋２＋１、１４＋１１＋２＋１、１４＋１１＋３＋２＋１、１４＋１１＋４＋２＋１、１４＋１２＋２＋１、１４＋１２＋３＋２＋１、１４＋１２＋４＋２＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１５＋３＋１、１５＋３＋２＋１、１５＋４＋１、１５＋４＋２＋１、１５＋５＋２＋１、１５＋５＋３＋２＋１、１５＋５＋４＋２＋１、１５＋６＋２＋１、１５＋６＋３＋２＋１、１５＋６＋４＋２＋１、１５＋７＋２＋１、１５＋７＋３＋２＋１、１５＋７＋４＋２＋１、１５＋８＋２＋１、１５＋８＋３＋２＋１、１５＋８＋４＋２＋１、１５＋９＋２＋１、１５＋９＋３＋２＋１、１５＋９＋４＋２＋１、１５＋１０＋２＋１、１５＋１０＋３＋２＋１、１５＋１０＋４＋２＋１、１５＋１１＋２＋１、１５＋１１＋３＋２＋１、１５＋１１＋４＋２＋１、１５＋１２＋２＋１、１５＋１２＋３＋２＋１、１５＋１２＋４＋２＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋３＋２＋１、１６＋４＋１、１６＋４＋２＋１、１６＋５＋２＋１、１６＋５＋３＋２＋１、１６＋５＋４＋２＋１、１６＋６＋２＋１、１６＋６＋３＋２＋１、１６＋６＋４＋２＋１、１６＋７＋２＋１、１６＋７＋３＋２＋１、１６＋７＋４＋２＋１、１６＋８＋２＋１、１６＋８＋３＋２＋１、１６＋８＋４＋２＋１、１６＋９＋２＋１、１６＋９＋３＋２＋１、１６＋９＋４＋２＋１、１６＋１０＋２＋１、１６＋１０＋３＋２＋１、１６＋１０＋４＋２＋１、１６＋１１＋２＋１、１６＋１１＋３＋２＋１、１６＋１１＋４＋２＋１、１６＋１２＋２＋１、１６＋１２＋３＋２＋１、１６＋１２＋４＋２＋１、１７＋１、１８＋１、１９＋１７＋１、１９＋１８＋１、２０＋１７＋１、２０＋１８＋１、２１＋１、２１＋１７＋１、２１＋１９＋１７＋１、２１＋２０＋１７＋１、２２＋１、２２＋１７＋１、２２＋１８＋１、２２＋１９＋１７＋１、２２＋１９＋１８＋１、２２＋２０＋１７＋１、２２＋２０＋１８＋１、２３＋１、２３＋１７＋１、２３＋１８＋１、２３＋１９＋１７＋１、２３＋１９＋１８＋１、２３＋２０＋１７＋１、２３＋２０＋１８＋１、
２４＋１、２５＋１、２５＋１７＋１、２５＋１８＋１、２５＋１９＋１７＋１、２５＋１９＋１８＋１、２５＋２０＋１７＋１、２５＋２０＋１８＋１、２５＋２１＋１、２５＋２１＋１７＋１、２５＋２１＋１９＋１７＋１、２５＋２１＋２０＋１７＋１、２５＋２２＋１、２５＋２２＋１７＋１、２５＋２２＋１８＋１、２５＋２２＋１９＋１７＋１、２５＋２２＋１９＋１８＋１、２５＋２２＋２０＋１７＋１、２５＋２２＋２０＋１８＋１、２５＋２３＋１、２５＋２３＋１７＋１、２５＋２３＋１８＋１、２５＋２３＋１９＋１７＋１、２５＋２３＋１９＋１８＋１、２５＋２３＋２０＋１７＋１、２５＋２３＋２０＋１８＋１、２５＋２４＋１、２６＋１、２６＋１７＋１、２６＋１８＋１、２６＋１９＋１７＋１、２６＋１９＋１８＋１、２６＋２０＋１７＋１、２６＋２０＋１８＋１、２６＋２１＋１、２６＋２１＋１７＋１、２６＋２１＋１９＋１７＋１、２６＋２１＋２０＋１７＋１、２６＋２２＋１、２６＋２２＋１７＋１、２６＋２２＋１８＋１、２６＋２２＋１９＋１７＋１、２６＋２２＋１９＋１８＋１、２６＋２２＋２０＋１７＋１、２６＋２２＋２０＋１８＋１、２６＋２３＋１、２６＋２３＋１７＋１、２６＋２３＋１８＋１、２６＋２３＋１９＋１７＋１、２６＋２３＋１９＋１８＋１、２６＋２３＋２０＋１７＋１、２６＋２３＋２０＋１８＋１、２６＋２４＋１、２７＋１、２７＋１７＋１、２７＋１８＋１、２７＋１９＋１７＋１、２７＋１９＋１８＋１、２７＋２０＋１７＋１、２７＋２０＋１８＋１、２７＋２１＋１、２７＋２１＋１７＋１、２７＋２１＋１９＋１７＋１、２７＋２１＋２０＋１７＋１、２７＋２２＋１、２７＋２２＋１７＋１、２７＋２２＋１８＋１、２７＋２２＋１９＋１７＋１、２７＋２２＋１９＋１８＋１、２７＋２２＋２０＋１７＋１、２７＋２２＋２０＋１８＋１、２７＋２３＋１、２７＋２３＋１７＋１、２７＋２３＋１８＋１、２７＋２３＋１９＋１７＋１、２７＋２３＋１９＋１８＋１、２７＋２３＋２０＋１７＋１、２７＋２３＋２０＋１８＋１、２７＋２４＋１、２７＋２５＋１、２７＋２５＋１７＋１、２７＋２５＋１８＋１、２７＋２５＋１９＋
１７＋１、２７＋２５＋１９＋１８＋１、２７＋２５＋２０＋１７＋１、２７＋２５＋２０＋１８＋１、２７＋２５＋２１＋１、２７＋２５＋２１＋１７＋１、２７＋２５＋２１＋１９＋１７＋１、２７＋２５＋２１＋１９＋１８＋１、２７＋２５＋２１＋２０＋１７＋１、２７＋２５＋２１＋２０＋１８＋１、２７＋２５＋２２＋１、２７＋２５＋２２＋１７＋１、２７＋２５＋２２＋１８＋１、２７＋２５＋２２＋１９＋１７＋１、２７＋２５＋２２＋１９＋１８＋１、２７＋２５＋２２＋２０＋１７＋１、２７＋２５＋２２＋２０＋１８＋１、２７＋２５＋２３＋１、２７＋２５＋２３＋１７＋１、２７＋２５＋２３＋１８＋１、２７＋２５＋２３＋１９＋１７＋１、２７＋２５＋２３＋１９＋１８＋１、２７＋２５＋２３＋２０＋１７＋１、２７＋２５＋２３＋２０＋１８＋１、２７＋２５＋２４＋１、２７＋２６＋１、２７＋２６＋１７＋１、２７＋２６＋１８＋１、２７＋２６＋１９＋１７＋１、２７＋２６＋１９＋１８＋１、２７＋２６＋２０＋１７＋１、２７＋２６＋２０＋１８＋１、２７＋２６＋２１＋１、２７＋２６＋２１＋１７＋１、２７＋２６＋２１＋１９＋１７＋１、２７＋２６＋２１＋２０＋１７＋１、２７＋２６＋２２＋１、２７＋２６＋２２＋１７＋１、２７＋２６＋２２＋１８＋１、２７＋２６＋２２＋１９＋１７＋１、２７＋２６＋２２＋１９＋１８＋１、２７＋２６＋２２＋２０＋１７＋１、２７＋２６＋２２＋２０＋１８＋１、２７＋２６＋２３＋１、２７＋２６＋２３＋１７＋１、２７＋２６＋２３＋１８＋１、２７＋２６＋２３＋１９＋１７＋１、２７＋２６＋２３＋１９＋１８＋１、２７＋２６＋２３＋２０＋１７＋１、２７＋２６＋２３＋２０＋１８＋１、２７＋２６＋２４＋１、２８＋１、２８＋２１＋１、２８＋２２＋１、２８＋２３＋１、２８＋２４＋１；
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１５＋１１＋２＋１」は、態様１５）であって、態様１１）に従属し、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１５＋１１＋２＋１」は、態様２）、１１）及び１５）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。
３０） さらなる態様は、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−エチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（４−エチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−アゼチジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−アゼチジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−アゼチジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−アゼチジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（５−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−｛１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−イソブチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−６−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；２−［６−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソブチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；Ｎ−［１−（４−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
２−［６−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−［６−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−［６−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（
４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アセタミド；
２−［６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
２−［６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−［６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シクロプロポキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−シクロブトキシ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−シクロブトキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−シクロブトキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−シクロブトキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−７−イル−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｓ）−１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［
４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−（１−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）アセタミド；
２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−（１−（（５−シアノピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（５−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（５−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−フェニル］−Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；及び
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド。
３１） さらなる態様は、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メトキシ−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−６−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−４−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］
−２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メチル−クロマン−７−イル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（１−シアノ−３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル］−Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
２−（３−シアノ−４−イソブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−（３−シアノ−４−イソブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−｛１−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
２−［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル
］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−アセタミド；及び
Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−アセタミド。
上記に開示する化合物中の具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよいと解される；例えば、Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メチル−クロマン−７−イル）−アセタミドとして記載される化合物は、Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−３−メチル−クロマン−７−イル）−アセタミドであっても、Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（（Ｓ）−３−メチル−
クロマン−７−イル）−アセタミドであっても、又はそれらのいかなる混合物であってもよい。
態様１）〜３１）に従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕ環」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜３１）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
態様１）〜３１）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、カルシウムＴチャンネルが関与する疾患又は障害の予防又は治療に有用である。
カルシウムＴチャンネルが関与するそのような疾患又は障害は、特に、下記の疾患又は障害を含むものと定義してもよい：
− てんかん（特に、欠神てんかん、小児欠神及び他の形態の特発性全般てんかん、側頭葉てんかん）；
− 睡眠障害及び睡眠失調；
− 疼痛（特に、炎症性疼痛、神経因性疼痛、末梢性疼痛、抹消性軸索損傷に関連する慢性痛）；
− 神経性疾患又は障害（特に、本態性振戦、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、不安症、精神病、神経変性障害、自閉症、薬物依存）；
− 心血管疾患及び障害（特に、高血圧、不整脈、心房細動、うっ血性心不全、心臓ブロック）；
− 癌；
− 糖尿病及び糖尿病性ニューロパシー；並びに
− 不妊症及び性機能障害。
特に、カルシウムＴチャンネルが関与するそのような疾患又は障害は、てんかん、神経性障害及び疼痛を意味する。好ましくは、そのような疾患又は障害は、てんかん及び疼痛を意味する。
「てんかん」という用語は、反復非誘発発作を記述し、「発作」という用語は、過剰及び／又は過同期性電気的神経細胞活性を意味する。異なるタイプの「てんかん」が、例えば、［Ｂｅｒｇら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．２０１０；５１（４）：６７６−６８５］に開示されており、これは、参考文献として本明細書に取り込まれる。本明細書において用いられる「てんかん」という用語は、好ましくは、欠神てんかん、小児欠神及び他の形態の特発性全般てんかん、側頭葉てんかんを意味する。
「疼痛」という用語は、好ましくは、炎症性疼痛、神経因性疼痛、末梢性疼痛及び抹消性軸索損傷に関連する慢性痛を意味する。
「神経性疾患又は障害」という用語は、好ましくは、本態性振戦、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、不安症、精神病、神経変性障害、自閉症、薬物依存を意味する。
「心血管疾患及び障害」という用語は、好ましくは、高血圧、不整脈、心房細動、うっ血性心不全、心臓ブロックを意味する。
態様１）〜３１）に定義する式（Ｉ）の化合物はまた、神経細胞中のカルシウムの濃度を減少させる方法において有用であり、当該カルシウムの減少は、そのような神経細胞中に存在するカルシウムＴ−チャンネルを遮断することにより達成され；当該方法は、態様１）〜３１）に定義する式（Ｉ）の化合物を投与することを有する。
態様１）〜３１）に定義する式（Ｉ）の化合物はまた、神経細胞におけるバースト発火放電（ｂｕｒｓｔ ｆｉｒｉｎｇ ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ）を減少させる方法において有用であり、バースト発火（ｂｕｒｓｔ ｆｉｒｉｎｇ）の当該減少は、カルシウムＴ−チャンネルを遮断することにより達成され；当該方法は、態様１）〜３１）に定義する式（Ｉ）の化合物を投与することを有する。
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、下記の方法により、下記の実験の部に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。下記のスキームにおいて、包括的な基、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、（Ｒ４）ｎ及び（Ｒ５）ｍは、式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである。場合によっては、包括的な基Ｒ１、Ｒ２、（Ｒ４）ｎ及び（Ｒ５）ｍは、スキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基（ＰＧ）の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的の
ために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
一般式（ＩＩ）の化合物は、最終工程としてのアミドカップリングを介して製造することができる（スキーム１）。概して、対応するカルボン酸（ＩＶ）は、活性化して、対応する酸塩化物、典型的には塩化オキサリルとすることができる。あるいは、カルボン酸（ＩＶ）は、カップリング試薬、典型的にはＨＡＴＵ又はＨＢＴＵを用いて、アミン（ＩＩＩ）に直接カップリングすることができる。場合によっては、２種のカップリング生成物が形成され、分取用ＨＰＬＣにより分離される。
Figure 2017516830
 所望の１級アミノピラゾール（ＩＩＩ）は、アルキル化（タイプ（ＶＩ）の化合物）及び還元工程により、ニトロピラゾール（Ｖ）から製造することができる。還元工程では、亜鉛、鉄又はパラジウムが好ましく用いられる。
Figure 2017516830
 タイプ（ＩＩＩ）のアミノピラゾールは、Ｃｕｒｔｉｕｓ転移を介して製造することもできる（スキーム３）。ピラゾール−３−カルボン酸（ＶＩＩＩ）からの適宜なエステルは、アルキル化して、化合物（ＩＸ）とすることができる。けん化によりカルボン酸（Ｘ）が得られ、その後のＣｕｒｔｉｕｓ転移によりアミノピラゾール（ＩＩＩ）が得られる。
Figure 2017516830
 スキーム２（Ｖ→ＶＩ）及び３（ＶＩＩＩ→ＩＸ）に記載のアルキル化工程に必要な対応する塩化ベンジル、臭化ベンジル又はベンジルメシレートは、標準的な文献の手順に従って、又は、下記の実施例に記載の通りに製造することができる。
タイプ（ＩＶ）のカルボン酸は、既知の手順に従って製造することができる。特に、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング（スキーム４）、又は、タイプ（ＸＩ）の臭化（ヘテロ）アリールと（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの間の類似の炭素−炭素カップリングにより、タイプ（ＸＩＩ）のエステルが得られる：一般的には酸性条件下における加水分解により、タイプ（ＩＶ）の酸が得られる。タイプ（ＸＩ）のブロミドは、市販されているか、又は既知の手順に従って製造することができる（実験の部を参照。）。
Figure 2017516830
 あるいは、タイプ（ＸＩＩＩ）の安息香酸は、Ｗｏｌｆｆ転移を介して、タイプ（ＩＶ）の酸に変換することができる（スキーム５）。タイプ（ＸＩＩＩ）の酸は、タイプ（ＸＩＶ）のアルコールに還元することができる。次いで、このアルコールは、活性化して、タイプ（ＸＶ）の化合物（ＬＧは、クロリド、ブロミド、メシレート又はトシレート等の脱離基を表す。）とし、タイプ（ＸＶＩ）のニトリルに同族体化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）できる：次いで、加水分解によりタイプ（ＩＶ）の酸が得られる。
Figure 2017516830
 式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。
実験の部
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲をまったく限定するものではない。
（この項において、又は明細書のこれまでの部分において使用される）略語：
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水溶液
Ｂｎ ベンジル
Ｂｕ ブチル
ＣＡＳ ケミカル アブストラクツ システム（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｂｓｔｒａｃｔ ｓｙｓｔｅｍ）
ｃｏｍｂ． 合わせた
ｃｏｎｃ． 濃縮した
ＤａｖｅＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＣＡＳ２１３６９７−５３−１）
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデカ−７−エン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
Ｄｉ−ｔＢｕＸＰｈｏｓ ２−Ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＣＡＳ ５６４４８３−１９−８）
ＤＭＥＭ ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＣＡＳ１４８８９３−１０−１）
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＣＡＳ９４７９０−３７−１）
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＢｕ イソブチル
ｉＰｒ イソプロピル
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
Ｍｅ メチル
ＭＨ＋ プロトン化分子の質量
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｒｇ． 有機
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ １，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ９０５４５９−２７−０）
Ｐｈ フェニル
Ｑ−Ｐｈｏｓ １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（ＣＡＳ３１２９５９−２４−３）
ｒｔ 室温
ＲｕＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＣＡＳ７８７６１８−２２−８）
ｓａｔ． 飽和
ｓｏｌ 溶液
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＣＡＳ１６１２６５−０３−８）
ＸＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＣＡＳ５６４４８３−１８−７）
実施例の製造
一般的手順
酸塩化物の製造の一般的手順１。所望のカルボン酸（１ｅｑ．）をトルエン（５ｍＬ／
ｍｍｏｌ）に溶解する。ＤＭＦ（約１滴／ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１．５ｅｑ．）を添加し、混合物をｒｔにて２ｈ撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。減圧下で過剰の塩化オキサリルを、トルエンで数回共沸除去する。残渣を高真空化で乾燥し、所望の粗製酸塩化物を得る。
アミドカップリングの一般的手順２。所望のアミン（１ｅｑ．）をジオキサン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解したものに、酸クロリド（粗製物、１．１ｅｑ．）を添加する。混合物を６０℃〜９０℃に１ｈ（又は、反応が未完結の場合はより長く）加熱する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ又はＨＰＬＣで直接精製して、所望の生成物を得る。あるいは、生成物は結晶化により単離することができる。
アミドカップリングの一般的手順３。特に断らない限り、所望のカルボン酸（１ｅｑ．）、所望のアミン（１．５ｅｑ）、Ｎ−メチルモルフォリン（４ｅｑ．）及びＨＢＴＵ（２ｅｑ．）をＤＭＦ（約２０ｍＬ／ｅｑ．）中に混合したものを、反応が完了するまで（数時間から一晩）撹拌する。他の塩基、カップリング試薬及び／又は溶媒を用いることもできる（実験の詳細を参照。）。減圧下で溶媒を除去する。任意で水性後処理（塩基及び／又は酸性）を行う。残渣を自動化ＦＣ又はＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得る。あるいは、生成物は結晶化により単離することができる。
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールのＮ−アルキル化の一般的手順４。Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨを、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールをアセトン又はＤＭＦ又はＴＨＦに溶解した溶液に加える。混合物を１５−３０ｍｉｎ撹拌する。所望の求電子試薬及びＢｕ４ＮＢｒを添加する。混合物を、反応が完了するまで、ｒｔにて効率的に撹拌する。任意で混合物をろ過し（Ｋ２ＣＯ３を使用する場合）、又は水でクェンチし（ＮａＨを使用する場合）、ろ液を減圧下で蒸発させる。残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ又はＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得る。
ニトロ基の還元の一般的手順５。Ｆｅ又はＺｎを、出発物質をＥｔＯＨ又はアセトンに溶解したものに、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて加える。混合物を７５℃に加熱し、反応が完了するまで（約１ｈ）この温度にて撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過する。溶媒を減圧下で除去し、所望の粗生成物を得る。
Ｎｅｇｉｓｈｉカップリングの一般的手順６。臭化アリール／臭化ヘテロアリール、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ）、パラジウム触媒及び任意でリガンドをＴＨＦ中に溶解したものを、ｒｔから９０℃の間で出発物質が消費されるまで攪拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。クロマトグラフィーによる精製により、所望の化合物を得る。
ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解の一般的手順７。エステル及び酸及び任意でＣＨ２Ｃｌ２の溶液を、０℃にて調製する。この混合物を、出発物質が消費されるまで、０℃にて撹拌し、任意でｒｔまで温める。溶媒を減圧下で除去し、所望の粗製の化合物を得る。
ピリジンのＮ−アルキル化の一般的手順９。２，５−ジブロモピリジン、アミン及びＤＢＵをＤＭＳＯ中に混合したものを、反応が完了するまで、８０℃にて撹拌する。アミン及びＤＢＵを数回添加しなければならないかもしれない。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣにより精製し、所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳの分析条件
特に断らない限り、分析ＬＣ−ＭＳデータに対し下記の条件を使用した：
条件１:Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ ２．１ｘ３０ｍｍ、２．０ｍｉｎに渡って、０．０５％のＮＨ４ＯＨを含む５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏから９５％ＣＨ３ＣＮへ、１．４ｍＬ／ｍｉｎ。
条件２：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３カラム、Ｃ１８、５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ、１．０ｍｉｎに渡って、０．０４％のＴＦＡを含む５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏから１００％ＣＨ３ＣＮへ、４．５ｍＬ／ｍｉｎ。
条件３：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ａｑカラム、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ、１．０ｍｉｎに渡って、０．０４％のＴＦＡを含む５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏから１００％ＣＨ３ＣＮへ、４．５ｍＬ／ｍｉｎ。
条件４：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ、１．０ｍｉｎに渡って、０．０４％のＴＦＡを含む５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏから１００％ＣＨ３ＣＮへ、４．５ｍＬ／ｍｉｎ。
分取用ＨＰＬＣ
反応混合物は、しばしば分取用ＨＰＬＣにより分離することができる。当業者は、それぞれの分離において、適切な条件を見いだすことができる。
自動化ＦＣ
古典的なフラッシュクロマトグラフィーはしばしば自動化システムに置き換えられる。これは、分離方法自体を変更するものではない。当業者は、典的なＦＣ方法を自動化したものに置き換え、その逆を行うこともできる。例えばＢｕｅｃｈｉ、Ｉｓｃｏ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）又はＢｉｏｔａｇｅより供給される通常の自動化システムを用いることができる。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ中の５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、９．０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（２１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用い、一般的手順６に従って。７０℃にて４ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３７．０９（条件２）。
２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸。０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）アセテート（５７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用い、一般的手順７に従って。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、そしてｒｔにて９ｈ撹拌する。減圧下で溶媒を除去することにより、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１８１．１７（条件２）。
１−（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（１５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．４０５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３３９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（１９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。３．５ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂ
ｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ（条件３）。
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。Ｆｅ（粉末、５９２ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、１−（３−メトキシベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。４ｈ後に反応を完了する。これにより粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０４．４７（条件３）。
１−（４−メチルベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（１５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メチルベンゼン（０．３９８ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３３９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（１９７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。３．５ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ（条件３）。
１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。Ｆｅ（粉末、５９２ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、１−（４−メチルベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２３３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。１ｈ後に反応を完了する。これにより表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１８８．４８（条件３）。
４−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル。アセトン（１５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５８８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３３９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（１９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。３．５ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ（条件３）。
４−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル。Ｆｅ（粉末、５９２ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、４−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（２４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。２．５ｈ後に反応を完了する。これにより表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１９９．４６（条件３）。
１−（４−エチルベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．４７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、４−エチルベンジルクロリド（０．９６２ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７３１ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（４２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。２４ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ（条件３）。
１−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＦｅ（２．５６ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）及び１−（４−エチルベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。２０ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０２．２９（条件３）。
１−（４−イソプロピルベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．４７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルベンジルクロリド（０．７１８ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７３１ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（４２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。２４ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ（条件３）。
１−（４−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＦｅ（１．８３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及び１−（４−イソプロピルベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（８１０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。２０ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２１６．２８（条件３）。
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．４７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルクロリド（１．２５ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７３１ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（４２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。２４ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ（条件３）。
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＦｅ（２．６７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）及び１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．２５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。２０ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３０．２１（条件３）。
１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．４７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、４−ジフルオロメトキシベンジルクロリド（１．２５ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７３１ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（４２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて５ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ（条件３）。
１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＦｅ（２．７７ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）及び１−（４−（ジフルオ
ロメトキシ）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．３５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。４５ｍｉｎ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４０．０９（条件３）。
３−ニトロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．４７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシベンジルクロリド（１．３６ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７３１ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（４２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて２４ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（条件３）。
１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＦｅ（２．２５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）及び３−ニトロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて２０ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２５７．９４（条件３）。
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．４７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（１．０５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７３１ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（４２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて３ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ（条件３）。
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＦｅ（２．７３ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）及び１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて５日後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２１０．２３（条件３）。
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．５３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４１４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（２４１ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて５ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（条件３）。
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＦｅ（１．７０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及び１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ
ール（９４０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて４ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７６．１３（条件３）。
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．４７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３８ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７３２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（４２６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて２４ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ（条件３）。
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＦｅ（２．３３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）及び１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．２２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて６ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６０．１１（条件３）。
３−ニトロ−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．４７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロベンジルクロリド（１．１７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７３２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（４２６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて２４ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ（条件３）。
１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＦｅ（２．４５ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）及び３−ニトロ−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて６ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２８．１６（条件３）。
１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．１８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３，５−ジメチルベンジルブロミド（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５２１ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（３０３ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて３０ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（条件３）。
１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＦｅ（２．４４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロ−３，５−ジメチルベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１０ｇ、４．４
１ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて３０ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２０．２４（条件３）。
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（１１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロベンジルブロミド（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（１４７ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて４ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ（条件２）。
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＦｅ（８７６ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及び１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４０５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて１８ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２６．１３（条件３）。
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（１１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（６４８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（１４７ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。Ｒｔにて４ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ（条件２）。
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＦｅ（１．０１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５８７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて１８ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２９２．１６（条件３）。
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（１１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（６１２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（１４７ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて４ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ（条件２）。
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＦｅ（１．２４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及び１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６
８４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて１８ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７６．１２（条件３）。
１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（１１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジルブロミド（５３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（１４７ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて４ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ（条件２）。
１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＦｅ（９８０ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及び１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４７７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて４ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４０．１１（条件３）。
１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（１１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−トリフルオロベンジルブロミド（５３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（１４７ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて１７ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ（条件２）。
１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＦｅ（９４７ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及び１−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５１６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて１ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７２．１６（条件３）。
１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ）中の、Ｋ２ＣＯ３（３．５１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド（１．０３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５７４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（３３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて８ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ（条件３）。
１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＦｅ（２．４５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）
、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて２０ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０６．２７（条件３）。
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ中のＫ２ＣＯ３（３．５１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロベンジルクロリド（９０９ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５７４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（３３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて８ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ（条件３）。
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＦｅ（４３３ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて２０ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２６．１２（条件３）。
１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．５１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メチルベンジルクロリド（８０５ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５７４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（３３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて３ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ（条件３）。
１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＦｅ（２．２１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及び１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（９４０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて２ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０６．２６（条件３）。
６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ニコチノニトリル。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．５１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）ニコチノニトリル（１０００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５７４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（３３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて３日後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ（条件３）。
６−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ニコチノニトリル。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＦｅ（１．０５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及び６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ニコチノニトリル（４２５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて１ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ
、ＭＨ＋＝２００．２８（条件３）。
５−メトキシ−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン。アセトン（４５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．３９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−５−メトキシピリジン（１０００ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７１７ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（４１７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて３日後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ（条件３）。
１−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＦｅ（１．３６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及び５−メトキシ−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（５７５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて１８ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０５．２８（条件３）。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順１及び２に従って製造した：
Figure 2017516830
Figure 2017516830
Figure 2017516830
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）酢酸。２−（６−ブロモピリジン−３−イル）アセトニトリル（３７０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ水溶液（２．８ｍＬ）で希釈し、混合物を１００℃にて９０ｍｉｎ撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で完全に蒸発させた。水を添加する。混合物をろ過し、粗製の表題生成物を単離する。ＬＣ−Ｍ
Ｓ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２１４．９６（条件３）。
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）酢酸（２８６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として、一般的手順３に従い、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセタミドを製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８８．９６（条件３）。
実施例４８、２−［６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド。２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセタミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（３．０ｍＬ）に溶解し、溶液を１００℃に加熱する。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．４ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加体（ＣＡＳ１０２８２０６−６０−１、３７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び、エチルメチルアミン（９．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）中に溶解した溶液を添加する。混合物を１００℃にて１．５ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）、水（２滴）及びＥｔ３Ｎ（２滴）と混合する。混合物をろ過し、ろ液をＨＰＬＣで精製して、実施例４８を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６８．０１（条件３）。
エチル ２−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）アセテート。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、エチル ４−ブロモフェニルアセテート（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）中に溶解したものに添加する。混合物を１００℃に速やかに加熱し、３，３−ジフルオロアゼチジン 塩酸塩（２６６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて１８ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２９７．２２（条件３）。
２−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）酢酸。エチル ２−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）アセテート（１１５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）中に溶解した溶液を、ｒｔにて１８ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に懸濁する。この混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、相を分離する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６９．１６（条件３）。
エチル ２−（４−（アゼチジン−１−イル）フェニル）アセテート。
Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、エチル ４−ブロモフェニルアセテート（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）中に溶解したものに添加する。混合物を１００℃に速やかに加熱し、アゼチジン 塩酸塩（
０．２８ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて４ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２０．２６（条件３）。
２−（４−（アゼチジン−１−イル）フェニル）酢酸。エチル ２−（４−（アゼチジン−１−イル）フェニル）アセテート（１５０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）及び２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中に溶解した溶液を、ｒｔにて１８ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に懸濁する。この混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、相を分離する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ（条件３）。
２−フルオロ−４−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル。アセトン（４０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．２３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド（１０００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５２８ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（３０１ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて２０ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→５：９５→１０：９０→１５：８５→２５：７５→３５：６５、２０ｇシリカゲル、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ（条件３）。
４−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＦｅ（２．００ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（８９０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて１ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２１７．２４（条件３）。
２−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）酢酸。２−クロロピリジン−５−酢酸（３４３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（オイル中６５％、４００ｍｇ、約１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロエタノール（４ｍＬ）に溶解したものに加える。混合物をマイクロ波オーヴン中で１６０℃にて７ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。混合物を水で希釈し、ｐＨを３に調整する。溶媒を減圧下で除き、残渣を高真空下で乾燥して、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３６．１８（条件２）。
（Ｓ）−エチル ２−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アセテート。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、エチル ４−ブロモフェニルアセテート（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ｒｔにて添加する。混合物を１００℃に速やかに加熱し、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（３１０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて３ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、Ｍ
Ｈ＋＝２５２．１４（条件３）。
（Ｓ）−２−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）酢酸。（Ｓ）−エチル ２−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アセテート（７６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて２ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ３とする。相をＳｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）中で分離し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２４．２２（条件３）。
エチル ２−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）アセテート。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、エチル ４−ブロモフェニルアセテート（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ｒｔにて添加する。混合物を１００℃に速やかに加熱し、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（２７５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて２４ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３８．１４（条件３）。
２−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）酢酸。エチル ２−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）アセテート（１３０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて２ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ３とする。相をＳｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）中で分離し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２１０．３２（条件３）。
メチル ２−（４−（ビニルオキシ）フェニル）アセテート。メチル−４−ヒドロキシフェニルアセテート（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（１．８４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（１３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に混合したものを、１００℃にて２．５ｈ撹拌する。次いで、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９→４：６、５０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ（条件３）。
メチル ２−（４−シクロプロポキシフェニル）アセテート。−５℃にて、Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１．０Ｍ、４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、メチル ２−（４−（ビニルオキシ）フェニル）アセテート（３８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＨ２ＣｌＩ（０．５２５ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５．２ｍＬ）に溶解したものに加える。混合物を、−５℃から０℃の間で４ｈ攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクェンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１９→４：６、２５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−シクロプロポキシフェニル）酢酸。メチル ２−（４−シクロプロポキシフェニル）アセテート（３６４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１１１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１）（１０ｍＬ）中に溶解したものを、０℃にて３ｈ撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ（条件３）。
エチル ２−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アセテート。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、エチル ４−ブロモフェニルアセテート（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ｒｔにて添加する。混合物を１００℃に速やかに加熱し、３，３−ジフルオロピロリジン（３５４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて４８ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７０．２０（条件３）。
２−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル）酢酸。エチル ２−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アセテート（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて１ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ３とする。相をＳｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）中で分離し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４１．９２（条件３）。
（Ｒ）−エチル ２−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アセテート。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、エチル ４−ブロモフェニルアセテート（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ｒｔにて添加する。混合物を１００℃に速やかに加熱し、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（３１０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて１８ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２５２．１８（条件３）。
（Ｒ）−２−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）酢酸。（Ｒ）−エチル ２−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）アセテート（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて２ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ３とする。相をＳｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）中で分離し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２４．２５（条件３）。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した：
Figure 2017516830
Figure 2017516830
２−（４−シクロプロピルフェニル）アセチルクロリド。２−（４−シクロプロピルフェニル）酢酸（Ｒｅｇｅｒ、Ｔ．Ｓ．；Ｙａｎｇ、Ｚ．−Ｑ．；Ｓｃｈｌｅｇｅｌ、Ｋ．−Ａ．Ｓ．；Ｓｈｕ、Ｙ．；Ｍａｔｔｅｒｎ、Ｃ．；Ｃｕｂｅ、Ｒ．；Ｒｉｔｔｌｅ、Ｋ．Ｅ．；ＭｃＧａｕｇｈｅｙ、Ｇ．Ｂ．；Ｈａｒｔｍａｎ、Ｇ．Ｄ．；Ｔ．、Ｃｕｙｕｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１１、２１、１６９２；２６０
ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．１９２ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）から、一般的手順１に従って製造し、粗製の表題化合物を得る。
実施例７８:Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−アセタミド。２−（４−シクロプロピルフェニル）アセチルクロリド（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び６−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ニコチノニトリル（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、一般的手順２に従って製造。１７ｈ後に反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、実施例７８を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３５８．０７（条件３）。
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセタミド。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸（２５７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３１４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２８ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）から、一般的手順３に従って製造。１ｈ後に反応を完了する。混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分画する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中０．５％Ｅｔ３Ｎ、５０ｇシリカゲル）で精製する。さらにＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６３．０７（条件４）。
実施例７９:２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド。２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセタミド（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１１７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（２７．９ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（３．４ｍＬ）中に製造する。混合物を３回アルゴンでパージし、充填する。次いで、混合物を１００℃にて一晩撹拌する。混合物をろ過し、そして蒸発させる。残渣をＨＰＬＣで直接精製して、実施例７９を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６９．０７（条件４）。
Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタミド。１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解する。２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸（４１１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ ＨＣｌ（３６１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）連続的に加える。混合物をｒｔにて３ｈ撹拌し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦ２００、カラム ２０ｇシリカゲル、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→５：９５→１０：９０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４３６．１８（条件２）。
実施例８０：Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−アセタミド。Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタミド（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５５ｍＬ）に溶解する。２−クロロ−３−メチルピラジン（３１．９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４５ｍｇ、０．００５１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８９ｍｇ、０．００２０７ｍｍｏｌ）及び１．７Ｍ リン酸カリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０ｍｉｎ脱気し、１５０℃にて３０ｍｉｎマイクロ波オーヴン中で加熱する。混合物をｒｔに冷却する。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例８０を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４０１．９７（条件２）。
実施例８１：Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピラジン−２−イル−フェニル）−アセタミド。Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタミド（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５５ｍＬ）に溶解する。２−クロロピラジン（２３．７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４５ｍｇ、０．００５１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８９ｍｇ、０．００２０７ｍｍｏｌ）及び１．７Ｍ リン酸カリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０ｍｉｎ脱気し、１５０℃にて３０ｍｉｎマイクロ波オーヴン中で加熱する。混合物をｒｔに冷却する。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例８１を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８７．８７（条件２）。
実施例８２：Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセタミド。Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタミド（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５５ｍＬ）に溶解する。２−クロロピリジン（２３．５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４５ｍｇ、０．００５１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８９ｍｇ、０．００２０７ｍｍｏｌ）及び１．７Ｍ リン酸カリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０ｍｉｎ脱気し、１５０℃にて３０ｍｉｎマイクロ波オーヴン中で加熱する。混合物をｒｔに冷却する。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例８２を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８６．８６（条件２）。
実施例８３：Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−アセタミド。Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタミド（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５５ｍＬ）に溶解する。３−クロロピリジン（２３．５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４５ｍｇ、０．００５１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８９ｍｇ、０．００２０７ｍｍｏｌ）及び１．７Ｍ リン酸カリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０ｍｉｎ脱気し、１５０℃にて３０ｍｉｎマイクロ波オーヴン中で加熱する。混合物をｒｔに冷却する。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより
精製し、実施例８３を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８６．９２（条件２）。
実施例８４：Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アセタミド。Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタミド（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５５ｍＬ）に溶解する。４−クロロピリジン（２３．５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４５ｍｇ、０．００５１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８９ｍｇ、０．００２０７ｍｍｏｌ）及び１．７Ｍ リン酸カリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０ｍｉｎ脱気し、１５０℃にて３０ｍｉｎマイクロ波オーヴン中で加熱する。混合物をｒｔに冷却する。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例８４を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８６．９２（条件２）。
実施例８５：Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−アセタミド。Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタミド（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５５ｍＬ）に溶解する。２−クロロピリミジン（２３．７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４５ｍｇ、０．００５１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８９ｍｇ、０．００２０７ｍｍｏｌ）及び１．７Ｍ リン酸カリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０ｍｉｎ脱気し、１５０℃にて３０ｍｉｎマイクロ波オーヴン中で加熱する。混合物をｒｔに冷却する。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例８５を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８７．８７（条件２）。
実施例８６：Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−アセタミド。Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタミド（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５５ｍＬ）に溶解する。５−ブロモピリミジン（３２．９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４５ｍｇ、０．００５１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８９ｍｇ、０．００２０７ｍｍｏｌ）及び１．７Ｍ リン酸カリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０ｍｉｎ脱気し、１５０℃にて３０ｍｉｎマイクロ波オーヴン中で加熱する。混合物をｒｔに冷却する。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例８６を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８７．９４（条件２）。
実施例８７：Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピリミジン−４−イル−フェニル）−アセタミド。Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタミド（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５５ｍＬ）に溶解する。４−クロロピリミジン（
２３．７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４５ｍｇ、０．００５１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８９ｍｇ、０．００２０７ｍｍｏｌ）及び１．７Ｍ リン酸カリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０ｍｉｎ脱気し、１５０℃にて３０ｍｉｎマイクロ波オーヴン中で加熱する。混合物をｒｔに冷却する。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例８７を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８７．９６（条件２）。
実施例８８：Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−アセタミド。２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセタミド（９５．６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（５ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリドン（０．１７４ｍＬ）をトルエン（０．９ｍＬ）及びＴＨＦ（０．９ｍＬ）中に混合したものを、Ａｒ下、５ｍｉｎ撹拌する。ｒｔにて、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物をさらに１ｈ撹拌する。ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を再び添加し、混合物を４０ｍｉｎ撹拌する。ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を再び添加し、混合物を一晩撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクェンチし、ｐＨを８に調整する。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３７１．１３；条件４。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した：
Figure 2017516830
実施例９２：Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（５−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アセタミド。Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタミド（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５５ｍＬ）に溶解する。４−クロロ−５−メチルピリミジン（３１．７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４５ｍｇ、０．００５１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８
９ｍｇ、０．００２０７ｍｍｏｌ）及び１．７Ｍ リン酸カリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１０ｍｉｎ脱気し、１５０℃にて３０ｍｉｎマイクロ波オーヴン中で加熱する。混合物をｒｔに冷却する。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例９２を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４０１．９８（条件２）。
メチル ５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピコリネート。０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．７１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、メチル ５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（２．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．５３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に加える。混合物をｒｔまで温まるようにし、一晩撹拌する。イミダゾール（１１．３ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（９．００ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物をｒｔにて２ｈ撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １０：９０→６０：４０）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６８．３４（条件３）。
（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）メタノール。０℃にて、ＤＩＢＡＬ（トルエン中の２０ｗｔ％溶液、１．２Ｍ、２８．６ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を、メチル ５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピコリネート（３．６５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）中に溶解したものにゆっくりと添加する。混合物を０℃にて２ｈ撹拌する。ＤＩＢＡＬ（１１．４ｍＬ）をさらに添加し、混合物を０℃にてさらに１時間撹拌する。ＤＩＢＡＬ（５．７ｍＬ）をさらに添加し、混合物を０℃にてさらに１時間撹拌する。水（２．２４ｍＬ）、次いで、１５％ ＮａＯＨ水溶液（２．２４ｍＬ）及び水（５．６ｍＬ）をいくらかのＴＨＦとともに添加し、混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌する。ＭｇＳＯ４を添加し、混合物を２０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４０．３５（条件３）。
（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート。０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（０．８３５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド（０．３４１ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（９５８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解したものに添加する。混合物を０℃にて２０ｍｉｎ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題化合物を得る。
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（オイル中６０％、７６．５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（１．０６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及び５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３４３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて３ｈ後に反応を完了する。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２０：８０→８０：２０）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３３７．２４（条件３）。
１−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）メ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。アセトン（２．５ｍＬ）中のＺｎ（１６３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及び５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（８３．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。ｒｔにて２０ｍｉｎ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３０５．２４（条件３）。
Ｎ−（１−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド。２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸（２３４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び１−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として、一般的手順３に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４６５．２５（条件３）。
Ｎ−（１−（（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド。０℃にて、ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５４５ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（１−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド（２１１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解したものに加える。混合物を０℃にて２０ｍｉｎ撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ２：９８→５：９５）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３５１．３２（条件３）。
実施例９３：２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−｛１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセタミド。Ｎ−（１−（（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．００９４６ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中に混合したものを、７０℃にて、そして１００℃にて２０ｍｉｎマイクロ波オーヴン中で撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。残渣をＨＰＬＣにより精製し、実施例９３を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３３３．２０（条件３）。
（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート。５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（２．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．７８ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６７ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、メタンスルフォニルクロリド（１．１４ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、相を分離する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ ＫＰカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０→３０％）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６８．１５（条件４）。
５−ブロモ−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（オイル中６０％、３７８ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（２．９０ｇ、１０．８ｍ
ｍｏｌ）及び５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０７ｇ、９．００ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。ｒｔにて２ｈ後に反応を完了する。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→５０：５０）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２８５．０２（条件４）。
１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＦｅ（２．４２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（１．２４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６．０ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７０℃にて一晩で反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２５３．０９（条件４）。
実施例９４：Ｎ−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸（２３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３２９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を出発物質として、一般的手順３に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４１３．０８（条件４）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン（１．１６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１４．４ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）、Ｑ−Ｐｈｏｓ（４３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２０：８０→４０：６０）、次いで、ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ（条件４）。
２−（５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）酢酸。０℃にて、ＮａＨ（オイル中６０％、６９．１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（８ｍＬ）に加え、混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃にて３ｈ、そして１４０℃（マイクロ波）にて１ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１８．１ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌し、水を添加する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。水層をＨＣｌ水溶液でｐＨ１−３に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む画分を合わせたものを、水及びＣＨ２Ｃｌ２の間で分画する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２５４．０８（条件３）。
実施例９５：Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［５−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセタミド。２−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）酢酸（５０．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４１．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を出発物質として、一般的手順３に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４４５．１１（条件４）。
実施例９６：Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例９４（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１．８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中に混合したものを、脱気し、封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製物を分取用ＨＰＬＣで精製して、実施例９６を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３７５．１８（条件４）。
実施例９７：−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド。実施例９４（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（３１．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１．８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中に混合したものを、脱気し、封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製物を分取用ＨＰＬＣで精製して、実施例９７を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３４９．１５（条件４）。
実施例９８：Ｎ−［１−（５−イソブチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例９４（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．６ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．８ｍＬ）中に混合したものを、脱気し、封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製物を分取用ＨＰＬＣで精製して、実施例９８を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３９１．３８（条件４）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモピリジン（ＷＯ２０１０１３９７３１、５４５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、５．６２ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＱ−ＰＨＯＳ（１８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って。８０℃にて１ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、カラム２０ｇ、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０／１００→１０：９０→３０→７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４９．１０（条件３）。
２−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（４８０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１５ｍＬ）から、一般的手順７に従って。ｒｔにて２日後に反応を完了し、粗製の表題生成物を得る。
実施例９９：２−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド。２−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）酢酸（３７１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４７４
ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を出発物質として、一般的手順３に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８３．９５（条件３）。
実施例１００：Ｎ−［１−（５−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例９４（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（３１．９ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．６ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．８ｍＬ）中に混合したものを脱気し、封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌する。エチルボロン酸（３１．９ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９．８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．６ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）を再び添加し、混合物を１１０℃にて７ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製物を分取用ＨＰＬＣで精製して、実施例１００を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６３．３５（条件４）。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した：
Figure 2017516830
実施例１０４：２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−｛１−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセタミド。０℃にて、Ｎ−（１−（（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（０．０１１８ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に混合したものを、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（０．０２９５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）により処理する。混合物をｒｔまで温まるようにし、一晩撹拌する。混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、実施例１０４を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４０９．３４（条件４）。
実施例１０５：Ｎ−［１−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。０℃にて、Ｎ−（１−（（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（０．０１１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に混合したものを、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（０．０２９５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）により処理する。混合物をｒｔまで温まるようにし、一晩撹拌する。混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製し
て、実施例１０５を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３９３．３６（条件４）。
（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート。（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（３３９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５５１ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、メタンスルフォニルクロリド（２２５μｌ、２．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、相を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、実施例１０６を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０６．２２（条件４）。
５−フルオロ−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン。ＤＭＦ（６．４ｍＬ）中のＮａＨ（オイル中６０％、１００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（５８９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２８５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。２ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→５０：５０、１００ｇシリカゲル）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２３．２０（条件４）。
１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）中のＦｅ（１．３２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（５３１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３．３ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて５ｈ後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１９３．３２（条件４）。
実施例１０６：Ｎ−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸（１５４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１４５ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を出発物質として、一般的手順１及び２に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３５３．０２（条件３）。
実施例１０７：Ｎ−［１−（５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例９４（６２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．８７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（２８．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びモレキュラー・シーヴ（４Å粉末、スパチュラ）をトルエン（２ｍＬ）中に混合した脱気混合物に、Ｍｅ２ＮＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却する。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分画し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１０７を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３７８．２０（条件４）。
実施例１０８：Ｎ−｛１−［５−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例９４（６２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（
ｄｂａ）３（６．８７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（２８．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びモレキュラー・シーヴ（４Å粉末、スパチュラ）をトルエン（２ｍＬ）中に混合した脱気混合物に、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（４８．５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却する。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分画し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１０８を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４２２．２２（条件４）。
（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート。（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール（４８０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５６６ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、メタンスルフォニルクロリド（２３１μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、相を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、表題の粗生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２５６．０８（条件４）。
２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン。ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中のＮａＨ（オイル中６０％、９４．６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（６９０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及び５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２６８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。２ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→５０：５０、１００ｇシリカゲル）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７３．１０（条件４）。
１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。ＥｔＯＨ（２３ｍＬ）中のＦｅ（１．１０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．８ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて一晩で反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４３．１２（条件４）。
実施例１０９：２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド。２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸（３５．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を出発物質として、一般的手順１及び２に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４０３．１４（条件４）。
２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリル。ｒｔにて、濃Ｈ２ＳＯ４（３滴）を、２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジン １−オキシド（Ｋｉｓｓ、Ｌ．Ｅ．；Ｆｅｒｒｅｉｒａ、Ｈ．Ｓ．；Ｔｏｒｒａｏ、Ｌ．；Ｂｏｎｉｆａｃｉｏ、Ｍ．Ｊ．；Ｐａｌｍａ、Ｐ．Ｎ．；Ｓｏａｒｅｓ−ｄａ−Ｓｉｌｖａ、Ｐ．；Ｌｅａｒｍｏｎｔｈ、Ｄ．Ａ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０、５３、３３９６、５１２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（５９．７ｍＬ、６２６ｍｍｏｌ）に溶解したものに加える。混合物を１１０℃にて１ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。混合物をゆっくりと氷水上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とともに１５ｍｉｎ撹拌する。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で
溶媒を除去する。粗製物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中に取り、水（３８ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で希釈し、撹拌しながらＮａ２ＳＯ４上で６０ｍｉｎ乾燥する。混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ ＫＰカラム、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：９９→３：９７）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１９９．００（条件４）。
（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート。２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリル（１．９５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．４１ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、メタンスルフォニルクロリド（０．９８６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、相を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、表題の粗生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ（条件４）。
２−クロロ−６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ニコチノニトリル。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（オイル中６０％、４０２ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（２．８４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０８ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。２ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ５：９５→８０：２０、１００ｇシリカゲル）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ（条件４）。
６−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−クロロニコチノニトリル。ＥｔＯＨ（８２ｍＬ）中のＦｅ（３．９６ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ニコチノニトリル（１．８９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて一晩で反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３４．１６（条件４）。
実施例１１０：Ｎ−［１−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸（８３１ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及び６−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−クロロニコチノニトリル（１．０９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を出発物質として、一般的手順１及び２に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３９４．０８（条件３）。
エチル ２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）アセテート。エチル ４−ブロモフェニルアセテート（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２ＮＨ（１８１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（６４．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６１１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９４．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中に混合したものを、マイクロ波オーヴン中で１２０℃に２０ｍｉｎ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、Ｅｔ２ＮＨ（１８１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（６４．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６１１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９４．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を再び添加する。混合物を１２０℃にて５４ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する
。減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３６．３４（条件３）。
２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）酢酸。２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を、エチル ２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）アセテート（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解した溶液に加える。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌し、溶媒を減圧下で部分的に除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを３に調整する。相をＳｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）で分離し、溶媒を減圧下で除いて、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０８．１５（条件３）。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した：
Figure 2017516830
実施例１１５：Ｎ−［１−（５−シアノ−６−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例１１０（８０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、エチルボロン酸（４５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２．１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．５ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を脱気する。混合物を封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌し、ｒｔに冷却する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を、エチルボロン酸（４５ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２．１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３．５ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ）と再び混合し、混合物を脱気する。混合物を封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌し、ｒｔに冷却する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１１５を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８８．１３（条件４）。
実施例１１６：Ｎ−［１−（５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。ＮａＨ（オイル中６０％、１１．６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に懸濁したものに、０℃にて、実施例１１０（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて３ｈ撹拌し、５０℃に温める。混合物を５０℃にて一晩撹拌する
。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１１６を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３９０．１３（条件４）。
実施例１１７：Ｎ−｛１−［５−シアノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。０℃にて、ＮａＨ（オイル中６０％、１１．６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（１．５ｍＬ）中に懸濁したものに、実施例１１０（８０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて３ｈ撹拌し、５０℃に温める。混合物を５０℃にて一晩撹拌する。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１１７を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４５８．１３（条件４）。
実施例１１８：Ｎ−［１−（５−シアノ−６−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。０℃にて、ＮａＨ（オイル中６０％、１１．６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）中に懸濁したものに、実施例１１０（８０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて３ｈ撹拌し、５０℃に温める。混合物を５０℃にて一晩撹拌する。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１１８を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４１７．９３（条件４）。
５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン。２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン 塩酸塩（１．３３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．７０ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて７２ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、２０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６４．９１（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、３．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＱ−ＰＨＯＳ（８１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って。９０℃にて３ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→５：９５→１０：９０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２９９．１７（条件３）。
２−（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）から、一般的手順７に従って。ｒｔにて５０ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、表題の粗生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４２．９０（条件３）。
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−２−アミン。２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．４６９ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６７４ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて２週間撹拌しながら、ジエチルアミン（０．４６９ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６７４ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を２日ごとに添加する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、２０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５→２０：８０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３１．００（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−２−アミン（１７８ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、３．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３．２ｍｇ、０．０３６３ｍｍｏｌ）及びＱ−ＰＨＯＳ（５１．６ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って。７５℃にて９０ｍｉｎ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→５：９５→１０：９０→２０：８０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６５．１７（条件３）。
２−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）アセテート（５３．３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）から、一般的手順７に従って。ｒｔにて４０ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、表題の粗生成物を得る。
エチル ２−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アセテート。エチル−４−ブロモフェニルアセテート（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（０．４５ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．７５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中に混合したものを、窒素で脱気する。ＤａｖｅＰｈｏｓ（１３０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に加熱する。混合物を１２０℃にて４８ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２５２．０７（条件３）。
２−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）酢酸。エチル ２−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アセテート（２１５ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）及び２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて１ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを３に調整し、相をＳｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）中で分離する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４２．７６（条件３）。
エチル ２−（４−（エチル（メチル）アミノ）フェニル）アセテート。エチル ４−ブロモフェニルアセテート（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、メチルエチルアミン（０．３５８ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．７
５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中に混合したものを、１２０℃にて２日間加熱し、ｒｔに冷却する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。ろ液を減圧下で蒸発させる。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２２．２２（条件３）。
２−（４−（エチル（メチル）アミノ）フェニル）酢酸。エチル ２−（６−（エチル（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）及び２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて１ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残渣を０℃に冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化する。相をＳｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）中で分離し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１９４．１２（条件３）。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した：
Figure 2017516830
実施例１３２：Ｎ−［１−（５−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例１１０（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中に混合したものを、１１０
℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１３２を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３７４．１２（条件４）。
実施例１３３：Ｎ−［１−（５−シアノ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例１１０（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中に混合したものを、１１０℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１３３を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４００．１６（条件４）。
実施例１３４：Ｎ−［１−（５−シアノ−６−イソブチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例１１０（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロピル ボロン酸（６２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中に混合したものを、１１０℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１３４を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４１６．１８（条件４）。
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン 塩酸塩（１９９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．４７２ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）から、一般的手順９に従って製造。同量の（Ｒ）−３−フルオロピロリジン 塩酸塩及びＤＢＵを再び添加した後、７２ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速１３ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４４．９６（条件３）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン（１１０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．００ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。一晩で反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
２：９８→５：９５→１０：９０、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２８１．１６（条件３）。
（Ｒ）−２−（６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（５４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）から、一般的手順７に従って製造。２日後に
反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。
５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン 塩酸塩（４８５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．３５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）から、一般的手順９に従って製造。同量の３，３−ジフルオロアゼチジン 塩酸塩及びＤＢＵを各日に再び添加し、３日後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速１３ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２５０．８８（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン（４７３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、４．２０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（１３５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。２ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→５：９５→１０：９０、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２８５．１８（条件３）。
２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１２ｍＬ）から、一般的手順７に従って製造。一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した：
Figure 2017516830
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセタミド。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）酢酸（１．２０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．０７ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１８ｇ、８．３７ｍｍｏ
ｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７８ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）から、一般的手順３に従って製造。一晩で反応を完了する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間で分画する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→９０：１０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８７．９８（条件４）。
実施例１４７：Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソブチル−フェニル）−アセタミド。２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセタミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）中に混合したものを、封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１４７を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６６．０９（条件４）。
実施例１４８：Ｎ−［１−（５−シアノ−６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例１１０（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に混合したものを、６０℃にて２ｈ撹拌する。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１４８を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３７８．３１（条件４）。
５−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミン 塩酸塩（２．７８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６．３０ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）から、一般的手順９に従って製造。６日後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速１３ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（２５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、２．２４ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（７２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。７日後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→５：９５→１０：９０、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２８７．０６（条件３）。
２−（６−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（（２，２−ジフルオ
ロエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）から、一般的手順７に従って製造。一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。
（Ｓ）−５−ブロモ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン 塩酸塩（５６７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．３５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）から、一般的手順９に従って製造。同量の（Ｓ）−３−フルオロピロリジン 塩酸塩及びＤＢＵを２４ｈ後に再び添加し、６日後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速１３ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４４．９６（条件３）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、（Ｓ）−５−ブロモ−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン（１１０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．００ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。一晩で反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→５：９５→１０：９０、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２８１．１６（条件３）。
（Ｓ）−２−（６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（５４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）から、一般的手順７に従って製造。２日後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した：
Figure 2017516830
４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル。４−クロロ−６−メチルニコチンアミド（２９．７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（８０．２ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）中に懸濁したものを、１１０℃にて１５ｍｉｎ加熱する（気体の発生）。混合物をｒｔに冷却し、２０ｍｉｎに渡ってＰＣｌ５（５７．０ｇ、２７４ｍｍｏｌ）により処理する。混合物を１１０℃にて１ｈ再び加熱する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、０℃に冷却する。１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→３０：７０）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１９４．１５（条件４）。
４−クロロ−５−シアノ−２−メチルピリジン １−オキシド。０℃にて、４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（１０．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２ Ｈ２ＮＣＯＮＨ２（１８．５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中に溶解したものに、無水トリフルオロ酢酸（２７．９ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物をｒｔにて３．５ｈ撹拌する。１０％ＫＩ水溶液（８００ｍＬ）を注意深く加える。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を合わせたものを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し
、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２１０．２２（条件４）。
４−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリル。４−クロロ−５−シアノ−２−メチルピリジン １−オキシド（１１．３ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（１３２ｍＬ）に溶解し、ｒｔにて、濃Ｈ２ＳＯ４（３滴）を添加する。混合物を１１０℃に加熱し、この温度にて１ｈ撹拌する。混合物をアイス／水上にゆっくりと注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加する。得られた混合物を１５ｍｉｎ撹拌する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＭｅＯＨ（１６２ｍＬ）で希釈する。水（８２ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（３０．５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌する。溶媒を減圧下で部分的に除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：９９→３：９７、３４０ｇシリカゲル、次いで２回目にＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→４５：５５、１００ｇシリカゲル）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１６８．９５（条件４）。
（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート。０℃にて、メタンスルフォニルクロリド（０．５２７ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリル（１．１０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２９ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）に溶解したものに加え、混合物を１５ｍｉｎ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、相を分離する。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４７．１９（条件４）。
４−クロロ−６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ニコチノニトリル。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、ＮａＨ（オイル中の５５％懸濁液、２１５ｍｇ、約５．３７ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（１．５２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６０９ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。Ｒｔにて２ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ５：９５→２０：８０、５０ｇシリカゲル）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ（条件４）。
６−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−クロロニコチノニトリル。ＥｔＯＨ（４８ｍＬ）中のＦｅ（２．３２ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ニコチノニトリル（１．１１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。７５℃にて２日後に反応を完了し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３４．１４（条件４）。
Ｎ−（１−（（４−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）−５−シアノピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸（４０７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、６−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−クロロニコチノニトリル（５３４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）から、一般的手順３に従って製造。一晩で反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、ＭＨ
＋＝４９４．１８（条件４）。
実施例１５７。Ｎ−［１−（４−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。Ｎ−（１−（（４−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）−５−シアノピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド（１６２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（０．６５ｍＬ）中に溶解したものを、ｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、相を分離し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１５７を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３９４．２６（条件４）。
２−（４−アリルフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセタミド。２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセタミド（２５２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、アリルボロン酸ピナコールエステル（０．３６６ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５．１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６．５ｍＬ）中に混合したものを、１１０℃にて４ｈ撹拌する。混合物をｒｔにて一晩さらに撹拌する。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ３０：７０→１００：０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３５０．２６（条件３）。
実施例１５８：２−（４−シクロプロピルメチル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド。２−（４−アリルフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセタミド（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２ＣｌＩ（０．０４７２ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）中に溶解したものを、Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１．０Ｍ、０．４３ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）で０℃にて処理する。混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、ｒｔまで温まるようにし、２ｈ撹拌する。混合物を再び０℃に冷却し、そしてＣＨ２ＣｌＩ（０．０９４４ｍＬ、１．２９６ｍｍｏｌ）、次いで、Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１．０Ｍ、０．８６ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
２０：８０→６５：３５）、次いで、ＨＰＬＣにより精製し、実施例１５８を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６４．３０（条件３）。
５−ブロモ−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン 塩酸塩（５０４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．３５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）から、一般的手順９に従って製造。同量の３−フルオロアゼチジン 塩酸塩及びＤＢＵを２４ｈ後に再び添加し、４日後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速１３ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−フルオロアゼチジン−
１−イル）ピリジン（５４６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、５．２０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（１６８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。３ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→５：９５→１０：９０、２０ｇシリカゲル、流速１８ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６７．０８（条件３）。
２−（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（３７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１２ｍＬ）から、一般的手順７に従って製造。２０ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル メチルアミン 塩酸塩（４８６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．３５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）から、一般的手順９に従って製造。同量のＮ−シクロプロピル
メチルアミン 塩酸塩及びＤＢＵを２４ｈ後に再び添加し、７日後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速１３ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１４８ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．２４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。２０ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→５：９５→１０：９０、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。
２−（６−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート（４５９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１５ｍＬ）から、一般的手順７に従って製造。２０ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した：
Figure 2017516830
実施例１６９：Ｎ−［１−（５−シアノ−４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例１５７（３０ｍｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（９．５６ｍｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．８ｍｇ、０．００７６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中に混合したものを、脱気し、封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１６９を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３７４．３１（条件４）。
実施例１７０：Ｎ−［１−（５−シアノ−４−シクロプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例１５７（３０ｍｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１９．６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）
及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．８ｍｇ、０．００７６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中に混合したものを、脱気し、封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１７０を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４００．３２（条件４）。
５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン。２，５−ジブロモピリジン（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．６９８ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．３５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて４日間撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、２０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２９．０１（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（１．６３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、１５．８ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２９ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）及びＱ−ＰＨＯＳ（５１０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って。９０℃にて３ｈ後、反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→５：９５→１０：９０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６３．１４（条件３）。
２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（４１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１５ｍＬ）から、一般的手順７に従って。ｒｔにて２１ｈ後、反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、表題の粗生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０７．２２（条件３）。
５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。２，５−ジブロモピリジン（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（０．９７ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．３５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて５日間撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、２０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４４．９５（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１．４７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、１３．２ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＱ−ＰＨＯＳ（４２６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って。９０℃にて４日後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→５：９５→１０：９０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２８１．１
４（条件３）。
２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート（１９７ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、７ｍＬ）から、一般的手順７に従って。ｒｔにて一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、表題の粗生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２５．１３（条件３）。
５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。２，５−ジブロモピリジン（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、（シクロプロピルメチル）メチルアミン 塩酸塩（１．１０、９．０３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．７０ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて２日間撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、２０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４０．９６（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート。５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１．５０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＱ−ＰＨＯＳ（４４０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に混合したものを、９０℃に加熱し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、１３．６ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃にて５日間撹拌する。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｑ−ＰＨＯＳ（４４０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、１３．６ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を再び添加し、混合物を８０℃にて６日間撹拌する。混合物をｒｔに冷却する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→５：９５→１０：９０→１５：８５→２０：８０→２５：７５）により精製し、表題生成物を得る。
２−（６−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート（１１５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ）から、一般的手順７に従って。ｒｔにて一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、表題の粗生成物を得る。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した：
Figure 2017516830
Figure 2017516830
Ｎ−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド。１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン及び２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸から、一般的手順３に従って。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４１２．２１（条件４）。
実施例１９２：Ｎ−［１−（４−シクロプロピル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。Ｎ−（１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド（１０９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１．８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３）４（２８．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中に混合したものを、脱気し、封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例１９２を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３７４．３５（条件４）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセテート。ＢＦ３ ＯＥｔ２（０．２ｍＬ）を、２−クロロピリジン−５−酢酸（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ２，２，２−トリクロロアセトイミダート（３．５８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に混合したものに加え、混合物を一晩撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ
／ヘプタン ５：９５→４０：６０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２８．２９（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アセテート。ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセテート（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２８３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１ｍＬ）中に混合したものを、脱気する。混合物を封止したバイアル中で１１０℃にて一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃと塩水の間で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→９０：１０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３４．３７（条件４）。
２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）酢酸。ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アセテート（１４８ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて７ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１７８．４４（条件４）。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した：
Figure 2017516830
１−（４−ブロモベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。アセトン（５０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．４６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンジルブロミド（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（６５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って。一晩で反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２０：８０→８０：２０）により精製し、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ（条件３）。
４−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノール。１−（４−ブロモベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラメチル ジ−ｔＢｕＸＰｈｏｓ（９６．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６７３ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）中に混合した脱気混合物を、１００℃にて１ｈ撹拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇシリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ２：９９８→１５：９８５）、次いで、ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０
．６９ｍｉｎ（条件３）。
３−ニトロ−１−（４−（ビニルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール。４−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェノール（３０４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（０．２５６ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（１８．５ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（８８．２ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中に混合したものを、１０５℃にて４ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、Ｈ２Ｏで希釈する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：８→８：２）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ（条件３）。
１−（４−（ビニルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン。アセトン（４ｍＬ）中のＺｎ（粉末、１４０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−１−（４−（ビニルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（１０５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）から、一般的手順５に従って製造。表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３１６．３１（条件３）。
２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（１−（４−（ビニルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセタミド。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−（４−（ビニルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５２ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２７ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）から、一般的手順３に従って製造。１ｈ後に反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３７６．３３（条件４）。
実施例１９５：Ｎ−［１−（４−シクロプロポキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（１−（４−（ビニルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセタミド（６５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）中に溶解したものを、ＣＨ２ＣｌＩ（０．０４５４ｍＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１．０Ｍ、０．４１５ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）で０℃にて処理する。混合物を０℃にて１ｈ撹拌する。次いで、ＣＨ２ＣｌＩ（０．０９０８ｍＬ、１．２４６ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１．０Ｍ、０．８３０ｍＬ、０．８３０ｍｍｏｌ、４．８ｅｑ）をさらに添加する。混合物をｒｔまで温まるようにし、３０ｍｉｎ撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。ＨＰＬＣにより精製し、実施例１９５を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３９０．３３（条件４）。
（ｒａｃ．）−１−ブロモ−４−（１−メトキシエチル）ベンゼン。０℃にて、ＮａＨ（オイル中５５％、１９７ｍｇ、約４．５１ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ．）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（６０５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に加える。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ＭｅＩ（０．９４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔまで温め、４ｈ撹拌する。水を少量添加し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。混合物をろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
１：９９→３：９７→５：９５→８：９２、２０ｇシリカゲル、流速１８ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。
（ｒａｃ．）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−メトキシエチル）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（ｒａｃ．）−１−ブロモ−４−（１−メトキシエチル）ベンゼン（４７０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、５．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（１５８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って。９０℃にて３０ｍｉｎ後に反応を完了する。残渣を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：９８→４：９６→１０：９０、２０ｇシリカゲル、流速１８ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ（条件３）。
（ｒａｃ．）−２−（４−（１−メトキシエチル）フェニル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（ｒａｃ．）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−メトキシエチル）フェニル）アセテート（２４０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）から、一般的手順７に従って。ｒｔにて一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ（条件３）。
メチル ２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセテート。ＮａＨ（オイル中５５％、１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、メチル（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて添加する。混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、ＭｅＩ（０．０３０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、減圧下で溶媒を除去する。ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７７．１２（条件３）。
２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）酢酸。メチル ２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセテート（７．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌する。溶媒を減圧下で部分的に除去し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを３に調整する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、表題の粗生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６３．００（条件３）。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した：
Figure 2017516830
Figure 2017516830
５−フルオロ−２−（（３−（２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン １−オキシド。実施例１０６（３５０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中に溶解したものに、３−クロロ過安息香酸（３４３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇシリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０：１０００→１５：９８５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３６９．２１（条件４）。
実施例２１０：Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。５−フルオロ−２−（（３−（２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン １−オキシド（１７５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ｒｔにて、Ｍｅ３ＳｉＣＮ（０．１１９ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５ｍｉｎ撹拌し、ジエチルカルバモイルクロリド（０．０９０３ｍＬ、０．７１３ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を８５℃にて一晩撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間で分画する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、実施例２１０を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３７８．３１（条件４）。
実施例２１１：Ｎ−［１−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。０℃にて、５−フルオロ−２−（（３−（２−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン １−オキシド（３７．７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１ｍＬ）に加え、混合物を０℃にて１０ｍｉｎ、次いで、ｒｔにて２．５ｈ撹拌する。混合物を６０℃に加熱し、この温度にて２ｈ撹拌する。混合物を０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくりと滴下する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。ＨＰＬＣにより精製し、実施例２１１を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３８７．２６（条件４）。
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。０℃にて、ＮａＨ（オイル中の５５％懸濁液、９５ｍｇ、約２１３ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したものに加える。混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、ＭｅＩ（０．１７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、少量の水を添加した。溶媒を減圧下で除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９
７→５：９５→８：９２、２０ｇシリカゲル、流速１８ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２１１．０２（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．９０ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。９０ｍｉｎ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２、２０ｇシリカゲル、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４７．１５（条件３）。
２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（２３５ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）から、一般的手順７に従って製造。一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）アセテート。ジオキサン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、４．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。９０℃にて１ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３０５．１２（条件３）。
２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）アセテート（１９８ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）から、一般的手順７に従って製造。一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）アセテート。ジオキサン（５ｍＬ）中の６−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、４．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。９０℃にて１ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２９１．１８（条件３）。
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）から、一般的手順７に従って製造。一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート。ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモインドール（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、６．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。９０℃にて１ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３２．１９（条件３）。
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸。ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に混合したものを、５５℃に加熱し、この温度にて２ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ２−３とする。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート。ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチルインドール（３２１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、６．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。９０℃にて１ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４６．２８（条件３）。
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸。ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に混合したものを、５５℃に加熱し、この温度にて２ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ２−３とする。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アセテート。ジオキサン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−１−メチルインドール（３２１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、６．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。９０℃にて１ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８
５、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４６．２５（条件３）。
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸。ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）アセテート（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に混合したものを、５５℃に加熱し、この温度にて２ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ２−３とする。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アセテート。ジオキサン（４ｍＬ）中の６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、５．１０ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（１６７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。ｒｔにて１ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４７．１１（条件３）。
２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）から、一般的手順７に従って製造。９０ｍｉｎ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセテート。ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（４９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、５．１０ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（１６７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。ｒｔにて１ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４７．１４（条件３）。
２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）から、一般的手順７に従って製造。４．５ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセテート。ジオキサン（４ｍＬ）中の６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（４９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、５．１０ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（１６７ｍｇ、０．２３２ｍｍ
ｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。ｒｔにて１ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→８：９２→１５：８５、１０ｇシリカゲル、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４７．１４（条件３）。
２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）から、一般的手順７に従って製造。６．５ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロオキセタン（ＷＯ２００８１５６７２６、１５０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．４３ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。８５℃にて２ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １０：９０→３０：７０→５０：５０→７５：２５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル）酢酸。ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル）アセテート（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて１ｈ撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、混合物を０．０１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄する。層をＳｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）中で分画した後、有機層を減圧下で濃縮し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（ＷＯ２００８１５６７２６、２００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、３．６６ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（６２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。８５℃にて２ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １０：９０→３０：７０→５０：５０→７５：２５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）アセテート（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて１ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルオキセタン（１０５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．０２ｍＬ、０．５０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０
．０４６ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。８５℃にて１ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １０：９０→３０：７０→５０：５０→７５：２５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）アセテート（２５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて１ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−５−イル）アセテート。ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（３６７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。９０℃にて１．５ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→１０：９０→２５：７５→５０：５０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７６．２８（条件３）。
２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−５−イル）酢酸。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−５−イル）アセテート（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−５−イル）アセテート。ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１７０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、２．６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（４８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。９０℃にて２０ｍｉｎ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→１０：９０→２５：７５→５０：５０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２９０．０１（条件３）。
２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−５−イル）酢酸。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−５−イル）アセテート（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７５．２３（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）アセテート。ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、５．１ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（１６７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。９０℃にて２ｈ後に反
応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→１０：９０→２５：７５→５０：５０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４６．９９（条件３）。
２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）酢酸。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）アセテート（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて３ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１９１．１６（条件３）。
３−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシオキセタン。３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（ＷＯ２００８１５６７２６、１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解する。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、ＭｅＩ（０．０５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて３日間に渡って撹拌する。水を添加する。混合物をエーテルで抽出する。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、カラム２４ｇ、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→１０：９０→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０５．３０（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）フェニル）アセテート。ジオキサン（３ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシオキセタン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、０．９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。９０℃にて２ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→５：９５→１０：９０→２５：７５→５０：５０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）フェニル）アセテート（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて１ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ（条件３）。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した：
Figure 2017516830
Figure 2017516830
実施例２３２及び２３３：Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド及びＮ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｓ）−１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド
実施例２０２からのエナンチオマーのキラルＨＰＬＣによる分離により、実施例２３２及び２３３を得る。各エナンチオマーの絶対配置を任意に（ａｒｂｉｔｒａｒｉｌｙ）帰属した。
４−シアノフェネチル酢酸。ピリジン（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（０．５１ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を、４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解したものに添加する。混合物をｒｔにて一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏと１Ｍ ＨＣｌ水溶液の間で分画する。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ（条件３）。
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェネチルアセテート。Ｈ２ＮＯＨ ＨＣｌ（９７．２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、４−シアノフェネチルアセテート（２４１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）に溶解したものに加える。溶液を４５℃にて４５ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、２４ｇシリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０：１００→５：９５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２３．０８（条件３）。
４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェネチルアセテート。４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェネチルアセテート（５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（０．２２５ｍＬ）中に混合したものを、１００℃にて２ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をオーヴン中で乾燥する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４ｇシリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
０：１００→０．５：９９．５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４７．２２（条件３）。
２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オール。４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェネチルアセテート（３８．５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．３５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、水で２回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸。ｒｔにて、２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オール（２３．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をアセトン（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＣｒＯ３（Ｈ２ＳＯ４中２Ｍ、０．２８８ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をｒｔにて６ｍｉｎ撹拌し、水を添加する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（５ｘ）。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６０．２３（条件３）。
４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェネチルアセテート。４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェネチルアセテート（５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＨＣ（ＯＥｔ）３（０．２２５ｍＬ）中に混合したものを、１００℃にて５ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＫｕｇｅｌｒｏｈｒオーヴン中で乾燥し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オール。４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェネチルアセテート（５２．２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．９４ｍＬ）及び水（０．２２ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、水で２回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸。ｒｔにて、２−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタン−１−オール（４４．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）中に溶解したものに、ＣｒＯ３（Ｈ２ＳＯ４中２Ｍ、０．５８５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をｒｔにて２０ｍｉｎ撹拌し、水を添加する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（５ｘ）。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）アセテート。ジオキサン（１ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼン（ＵＳ２０１００１９７５９１、２２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、０．２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（６．３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。６０℃にて３ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００ ８０：２０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（０．５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）アセテート（１２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて２ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（１．８５ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェノキシ）オキセタン（ＷＯ２０１２１２０３９７、６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、０．７０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（７．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を５０℃にて一晩で完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０：１００ ２：９８）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）アセテート（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて２．５ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ（条件３）。
１−ブロモ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ベンゼン。ＰＰｈ３（２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１６５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、明黄色の溶液を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌する。３，３−ジフルオロシクロブタノール（１００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）をトルエン（０．８ｍＬ）中に溶解したものを添加する。ｒｔにてさらに１０ｍｉｎ撹拌した後、４−ブロモフェノール（１６０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→５：９５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（１．８５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ベンゼン（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、０．７４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（７．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を５０℃にて一晩で完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０：１００ ２：９８）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）フェニル）アセテート（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて４０ｍｉｎ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ（条件３）。
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート。ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（２．１７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をｒｔにてＣＨ２Ｃｌ２（９．５ｍＬ）に溶解する。ピリジン（１．５３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）、次いで、３−メチル−３−オキセタンメタノール（０．９７７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をｒｔにて４ｈ撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
０：１００→６０：４０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２５７．１７（条件３）。
３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン。（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（３７１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１３９ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５３９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．８ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて１．５ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇｃａｒｔｒｉｄｇｅ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（４．９ｍＬ）中の３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン（２００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、２．３４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。ｒｔにて１．５ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０：１００ ２：９８）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（３．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて１．５ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ（条件３）。
オキセタン−３−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホネート。ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（３７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に溶解する。３−オキセタンメタノール（１５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をｒｔにて３ｈ撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→５０：５０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４３．１２（条件３）。
３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−３−オキセタン。オキセタン−３−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（２３６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて１．５ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分
画する。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（４．７ｍＬ）中の３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−３−オキセタン（１８２ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、２．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。ｒｔにて２．５ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０：１００
２：９８）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）アセテート（９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて２ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ（条件３）。
（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート。ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（２５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をピリジン（１．１ｍＬ）に溶解する。（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）メタノール（１５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をｒｔにて一晩撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４３．１２（条件３）。
１−ブロモ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ）ベンゼン。（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（２３２ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１５２ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて２．５ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ）ベンゼン（１５２ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．５７ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１２．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。ｒｔにて２．５ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０：１００ ２：９８）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセテート（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて２ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ（条件３）。
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート。ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（２８１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をピリジン（１．２３ｍＬ）に溶解する。（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をｒｔにて一晩撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（条件３）。
１−ブロモ−４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）ベンゼン。（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（２２７ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１５６ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて２．５ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）ベンゼン（１０２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．５２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（８．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。Ｒｔにて２．５ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００ １０：９０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（０．８７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセテート（７２ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて２ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ（条件３）。
（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート。ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（２１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．９５ｍＬ）に溶解する。ピリジン（０．１５２ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタノール（ＷＯ２０１１０８４４０２、１００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をｒｔにて６ｈ撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６１．１３（条件３）。
３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−３−フルオロオキセタン。（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１３８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１０１ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて１．５ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−３−フルオロオキセタン（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．２８ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（７．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。ｒｔにて３ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０：１００→２：９８）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（０．８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて３ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ（条件３）。
５−ブロモ−２−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン。３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（ＵＳ１４／０１８，９９３、１．３４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＮａＨ（オイル中６０％、３０３ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌する。ＭｅＩ（０．４４ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔにて一晩撹拌する。混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈する。層を分離する。水相をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｆｌａｓｈ ｍａｓｔｅｒ、カラム１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→５０：５０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４４．０６（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン（３６６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２８０．２９（条件３）。
２−（６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、一般的手
順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２４．２０（条件３）。
６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール。６−ブロモ−３−メチルインドール（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＮａＨ（オイル中６０％、３８１ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌する。ＭｅＩ（０．４４９ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔにて２ｈ撹拌する。混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈する。層を分離する。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アセテート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、５．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６０．２９（条件３）。
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて３ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０４．２８（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（Ｒｅｐｋａ、Ｌ．Ｍ．；Ｎｉ、Ｊ．；Ｒｅｉｓｍａｎ、Ｓ．Ｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１０、１３２、１４４１８、３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、５．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６０．３０（条件３）。
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて３ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０４．３０（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン（１．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１０．６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タン ０：１００から４５：５５へ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（２．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アセテート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて２．５ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ（条件３）。
５−ブロモ−２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン。３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキセタン−３−オール（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中に溶解した−７８℃に冷却した溶液に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．７２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた混合物を−７８℃にて９０ｍｉｎ、次いで、０℃にて２０ｍｉｎ撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で注意深くクェンチする。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し（１ｘ１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｆｌａｓｈ ｍａｓｔｅｒ、カラム１００ｇ、流速４５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→２５：７５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３２．０４（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（６４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００ ２０：８０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６８．２０（条件３）。
２−（６−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２１２．１２（条件３）。
５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＮａＨ（オイル中６０、２８４ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３−メチル−７−アザインドール（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に添加する。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌し、次いで、再び０℃に冷却する。ＭｅＩ（１．１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃にて１０ｍｉｎ、次いで、ｒｔにて一晩撹拌する。水、次いで、ＭｇＳＯ４をゆっくりと添加する。混合物をろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、カラム４０ｇ、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００"２０：８０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２６．９４（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−イル）アセテート。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、８．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（４９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を７５℃にて一晩で完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００ ３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６１．１６（条件３）。
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（９．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセテート（３７５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０５．１８（条件３）。
５−ブロモ−３−シクロブチル−１Ｈ−インドール。Ｅｔ３ＳｉＨ（２．４５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（０．７５ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に溶解したものに、７０℃にて、５−ブロモインドール（９９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（０．３７４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）中に溶解したものを滴下して加える。得られた混合物をこの温度にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加する。Ｅｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、カラム２４ｇ、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→２０：８０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２５０．０７（条件３）。
５−ブロモ−３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール。ＮａＨ（オイル中６０％、１７５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３−シクロブチル−１Ｈ−インドール（８２０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．１ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に添加する。反応混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌し、再び０℃に冷却する。ＭｅＩ（０．７３４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃にて１０ｍｉｎ、次いで、ｒｔにて一晩撹拌する。水をゆっくりと添加し、次いで、ＥｔＯＡｃを添加する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、カラム２４ｇ、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→１５：８５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６４．０８（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート。ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の５−ブロモ−３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール（７９０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、９．７ｍＬ，４．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００ １５：８５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３００．１４（条件３）。
２−（３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（９．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート（５３８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて３ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４４．２１（条件３）。
５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール。Ｅｔ３ＳｉＨ（２．４５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（０．７５ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に溶解したものに、７０℃にて、５−ブロモインドール（９９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．５３２ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）中に溶解したものを滴下して加える。得られた混合物をこの温度にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加する。Ｅｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、カラム２４ｇ、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→３５：６５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３８．１１（条件３）。
５−ブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール。ＮａＨ（オイル中６０％、７８２ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール（１．１２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１．５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に添加する。反応混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌し、再び０℃に冷却する。ＭｅＩ（１．１８ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃にて１０ｍｉｎ、次いで、ｒｔにて一晩撹拌する。水、次いで、ＥｔＯＡｃをゆっくりと添加する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、カラム２４ｇ、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２５２．１４（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート。ＴＨＦ（３１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール（５７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、８．３ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００から２０：８０へ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２８８．２０（条件３）。
２−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（９．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート（４２３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて３ｈ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３２．２３（条件３）。
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル。ＮａＨ（オイル中６０％、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に添加する。反応混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌し、再び０℃に冷却する。ＭｅＩ（２．
５２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃にて１０ｍｉｎ、次いで、ｒｔにて一晩撹拌する。水、次いで、ＥｔＯＡｃをゆっくりと添加する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、カラム２４ｇ、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→４０：６０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７６．０６（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート。ＴＨＦ（１０４ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２．１３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、３６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１８ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（４０６ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００ ３５：６５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７１．１９（条件３）。
２−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸。ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．７７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて１ｈ後に反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２１５．１９（条件３）。
（ｒａｃ．）−５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン。５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３．６０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、ｒｔにて、トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４．４３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（９１．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を順番に添加する。得られた溶液をｒｔにて一晩撹拌する。混合物を冷 水（１００ｍＬ）でクェンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせたものを塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、カラム８０ｇ、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→２０：８０）により精製し、トリメチルシリル−保護生成物を得る。この単離した化合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を添加する。得られた溶液をｒｔにて２ｈ撹拌する。反応をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し（１ｘ５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ（条件３）。
（ｒａｃ．）−５−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）インドリン−３−オール。（ｒａｃ．）−５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（２．４２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下して加える。溶液を一晩に渡ってｒｔまで温まるようにする。０℃にて、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を注意深く滴下する。二相系をｒｔにて５ｍｉｎ撹拌する。０℃にて、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を滴下して加える。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ１００ｍＬ）、塩水（１ｘ１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ（条件３）。
５−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール。（ｒａｃ．）−５−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）インドリン−３−オール（３．３２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＳＯＣｌ２（１．２２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下して加える。溶液を一晩に渡ってｒｔまで温める。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を０℃にて注意深く加える。二相系をｒｔにて５ｍｉｎ撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ１００ｍＬ）、塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、カラム８０ｇ、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→２０：８０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（８５０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（７５．１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００から２５：７５へ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ（条件３）。
２−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（２．４０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、３５．２ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（２１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００から２５：７５へ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート（２．６０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）ア
セテート。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のペンタフルオロ（４−ヨードフェニル）−λ６−スルファン（６６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、８．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）アセテート（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて３０ｍｉｎ後に反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（４６２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、８．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６０．２５（条件３）。
２−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）酢酸。ＴＦＡ（０．３４ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）アセテート（７７．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ（条件３）。
メチル ２−（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート。メチル ４−ヒドロキシ−３−メチルフェニルアセテート（０．３３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．３ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（０．４６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加える。ｒｔに温めながら、混合物をｒｔにて３日間に渡って撹拌する。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分画する。層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせたものを水（２ｘ１０ｍＬ）及び塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（条件３）。
２−（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸。メチル ２−（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート（７１０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．８ｍＬ）を添加する。溶液をｒｔにて１ｈ撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１ｘ）で洗浄する。水相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ（条件３）。
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン。５−ブロモ−２
，３−ジフルオロピリジン（６８０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ピロリジン（０．３０７ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＢＵ（１．１０ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃に加熱し、この温度にて１日撹拌する。混合物をｒｔに冷ます。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）及び塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４５．０９（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（５０４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、８．２２ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。５０℃にて１ｈ後に反応を完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２８１．２２（条件３）。
２−（５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）酢酸。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２５．１６（条件３）。
４−ブロモメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル。２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（ＷＯ２００３１０１４２３、２．９７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解する。ＰＰｈ３（５．０７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却する。ＣＢｒ４（７．２８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。ｒｔに温めながら、混合物を２０ｈ攪拌する。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分画する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、５０ｇシリカゲル、流速２６ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→３：９７→８：９２→１５：８５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ（条件３）。
２，６−ジフルオロ−４−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル。アセトン（７ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．１３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（７１６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３４９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（１１４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。１ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９９→１０：９０→２０：８０→５０：５０→８０：２０、２４ｇシリカゲル、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４２．２２（条件３）。
４−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル。ＥｔＯＨと水の２：１混合物（２１ｍＬ）中のＦｅ（粉末、３５８ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）メチル）ベンゾニトリル（５６５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５７２ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）から、一般的手順５に従って製造。８５℃にて４５ｍｉｎ後に反応を完了する。これにより粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７６．１６（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（２２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、４．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。４５℃にて２日後に反応を完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２５８．１４（条件３）。
２−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）酢酸。ＴＦＡ（０．３４ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）アセテート（７７．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。０℃にて２．５ｈ後に反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（Ｉｓａｂｅｌ、Ｅ．；Ｂａｔｅｍａｎ、Ｋ．Ｐ．；Ｃｈａｕｒｅｔ、Ｎ．；Ｃｒｏｍｌｉｓｈ、Ｗ．；Ｄｅｓｍａｒａｉｓ、Ｓ．；Ｄｕｏｎｇ，ＬｅＴ．；Ｆａｌｇｕｅｙｒｅｔ、Ｊ．−Ｐ．；Ｇａｕｔｈｉｅｒ、Ｊ．Ｙ．；Ｌａｍｏｎｔａｇｎｅ、Ｓ．；Ｌａｕ、Ｃ．Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１０、２０、８８７、２００ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、２．４０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。４５℃にて２日後に反応を完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル）アセテート。ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）フェニル）アセテート（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）を添加する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ、２５ｇシリカゲル、流速３０ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
０：１００→２０：８０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ（条件３）。
２−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル）酢酸。ＴＦＡ（０．３４ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル）アセテート（７５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。０℃にて２．５ｈ後に反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ（条件３）。
（６−シアノ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル アセテート。Ａｃ２Ｏ（８．０８ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）に、１２０℃にて、２−シアノ−３，６−ジメチルピリジン １−オキシド（ＷＯ２００６０６６９６８、２．２７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を１２０℃にて５ｍｉｎ撹拌し、還流しながら１ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、氷（６３ｇ）中に注ぐ。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３で中和する。Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）を添加し、層を分離する。水相をＥｔ２Ｏで抽出し（２ｘ３５ｍＬ）、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ、カラム１００ｇ、流速４５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→４０：６０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１９１．９５（条件３）。
６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピコリノニトリル。Ｋ２ＣＯ３（４１．７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、（６−シアノ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル アセテート（１．７９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２．６ｍＬ）に溶解した溶液に加える。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌する。水（２５ｍＬ）を添加し、混合物を５％ＡｃＯＨ水溶液で中和する。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、相を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１４９．１８（条件３）。
６−（クロロメチル）−３−メチルピコリノニトリル。６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピコリノニトリル（１．４９ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（１．６１ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３５．２ｍＬ）中に溶解したものを、ｒｔにて６ｈ撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。トルエン（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝１６７．０９（条件３）。
３−メチル−６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、６−（クロロメチル）−３−メチルピコリノニトリル（１．６４ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（８５９ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。一晩で反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→４０：６０、４０ｇシリカゲル、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４４．１８（条件３）。
６−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−メチルピコリノニトリル。ＥｔＯＨと水の２：１混合物（４３ｍＬ）中のＦｅ（粉末、１．０３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、３−メチル−６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピコリノニトリル（１．９０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．２３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）から、一般的手順５に従って製造。反応を１００℃にて一晩で完了する。これにより粗製の表題化合物を得る。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼン（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、９．５０ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。５０℃にて２ｈ後に反応を完了する。粗製
物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１（条件３）。
２−（４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アセテート（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。０℃にて２．５ｈ後に反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン（ＷＯ２０１３０１１０３３、５７５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、８．４０ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２（条件３）。
２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）酢酸。ＴＦＡ（０．２３ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）アセテート（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。０℃にて２．５ｈ後に反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセテート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（４６８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、８．２４ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を５０℃にて一晩で完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６、ＭＨ＋＝２６３．２８（条件３）。
２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）酢酸。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセテート（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０７．２０（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセテート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（４６８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、８．２４ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を５０℃にて一晩で完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６（条件３）。
２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）酢酸。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセテート（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０７．２０（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アセテート。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（Ｗａｎｇ，Ｘ．；Ｌｕ、Ｙ．；Ｄａｉ、Ｈ．−Ｘ．；Ｙｕ、Ｊ．−Ｑ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１０、１３２、１２２０３、４８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、８．４６ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。５０℃にて２ｈ後に反応を完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６（条件３）。
２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）酢酸。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アセテート（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０７．１９（条件３）。
４−ブロモ−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン。５−ブロモ−２−メチルフェノール（１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．２３ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（１．６７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下して加える。ｒｔに温めながら、混合物を一晩撹拌する。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分画する。層を分離する。水相をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせたものを水（３ｘ１００ｍＬ）及び塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（８００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１２．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。５０℃にて２ｈ後に反応を完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００（条件３）。
２−（４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート（３００ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ（条件３）。
エチル ２−（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート。エチル ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（Ｃｈｏ、Ｙ．；Ｋｉｍ、Ｍ．Ｓ．；Ｋｉｍ、ＨｏＳ．；Ａｎｎ、Ｊ．；Ｌｅｅ、Ｊ．；Ｐｅａｒｃｅ、Ｌ．Ｖ．；Ｐａｖｌｙｕｋｏｖｅｔｓ、Ｖ．Ａ．；Ｍｏｒｇａｎ、Ｍ．Ａ．；Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，Ｐ．Ｍ．；Ｌｅｅ、Ｊ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１２、２２、５２２７、２．８７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．１３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（２．４２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を滴下して加える。ｒｔに温めながら、混合物を一晩攪拌する。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分画する。層を分離する。水相をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせたものを水（３ｘ１００ｍＬ）及び塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ（条件３）。
２−（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸。エチル ２−（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート（２．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加する。溶液をｒｔにて１ｈ撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄する（１ｘ）。水相を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ（条件３）。
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アセテート。ジオキサン（７．７ｍＬ）中のｒａｃ−１−ブロモ−４−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン（０．１５６ｍＬ、０．８９６ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、３．２０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４５．８ｍｇ、０．０８９６ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１（条件３）。
ｒａｃ−２−（４−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）酢酸。ＴＦＡ（０．２３ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．２３ｍＬ）中のｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アセテート（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。０℃にて３ｈ後に反応を完了する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ（条件３）。
アリール酢酸誘導体の製造の一般的手順１０。ブロモアリール／ブロモヘテロアリール（１ｅｑ．）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．２ｅｑ．））、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｅｑ．）及びＱ−Ｐｈｏｓ又はＸ−Ｐｈｏｓ（０．１ｅｑ．）をジオキサン（０．５Ｍ）中に溶解したものを、出発物質が消費されるまで、ｒｔから９０℃の間で攪拌する（０．３３〜１８ｈ）。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。クロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ−ブチル アリールアセテートを得る。
ｔｅｒｔ−ブチル アリールアセテートを、任意にＣＨ２Ｃｌ２中を含む酸（ＨＣｌ／ジオキサン、又はＨＣＯＯＨ）に溶解した溶液を、０℃にて調製する。この混合物を０℃
にて撹拌し、任意で、出発物質が消費されるまでｒｔに温める。溶媒を減圧下で除去し、粗製の所望のアリール酢酸誘導体を得る。
一般的手順１０に従って、下記の実施例を製造した。
Figure 2017516830
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（４４ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（１−メトキシシクロプロピル）ベンゼン（７９０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）
亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１１．７ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。４５℃にて２．５ｈ後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、アセトン／ヘプタン ０：１００→８５：１５、４０ｇシリカゲル、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６３．２５（条件３）。
２−（４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル）酢酸。ＴＦＡ（０．３４ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル）アセテート（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。０℃にて２．５ｈ後に反応を完了する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ（条件３）。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造：
Figure 2017516830
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実施例３８５：Ｎ−［１−（５−シアノ−６−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド及び実施例３８６：Ｎ−［１−（５−シアノ−４−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例７１（２０５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び亜鉛 ジフルオロメタンスルフィネート（３５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）中に溶解したものに、ｒｔにて、トリフルオロ酢酸（０．０４４６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。Ｌｕｐｅｒｏｘ（登録商標） ＴＢＨ７０Ｘ（ｔｅｒｔ−ブチル ヒドロペルオキシド；７０重量％水溶液、０．２３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながらゆっくりと添加する。混合物をｒｔにて一晩撹拌する。亜鉛 ジフルオロメタンスルフィネート（３５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＬｕｐｅｒｏｘ（登録商標） ＴＢＨ７０Ｘを再び添加する。混合物をｒ．ｔにて４夜に渡って撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：それぞれ、ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４１０．１８及びｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４１０．１９（条件３）。
２−（１λ４−ジアゼニリデン）−１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オン及び（ｒａｃ．）−２−（１λ４−ジアゼニリデン）−１−（３−メチルクロマン−７−イル）エタン−１−オン。−５℃にて、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸（７１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に混合したものに、塩化オキサリル（０．４７４ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）及び４滴のＤＭＦを添加する。混合物を２ｈに渡ってｒｔまで温まるようにする。混合物を真空濃縮する（Ｎ２で再充填。）。得られたオイルをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−５℃に冷却する。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中、２．０Ｍ、４．１５ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩に渡ってｒｔまで温まるようにする。減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ヘプタン→ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：３、カラム：８０ｇ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ，）により精製し、２種の表題生成物の混合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、混合物についてＭＨ＋＝２１７．２０（条件３）。
エチル ２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）アセテート及び（ｒａｃ．）−エチル ２−（３−メチルクロマン−７−イル）アセテート。先の混合物（２８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、安息香酸銀（１７８ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（５．０ｍＬ）中に溶解したものを滴下して加える。得られた黒色の溶液をｒｔにて１９ｈ撹拌する。黒色の懸濁液をＣｅｌｉｔｅを通してろ過する。パッドをＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液を真空濃縮する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、分離した２種の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：それぞれ、ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３５．２２及びｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（条件３）。
（ｒａｃ．）−２−（３−メチルクロマン−７−イル）酢酸。（ｒａｃ．）−エチル ２−（３−メチルクロマン−７−イル）アセテート（３８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ）を添加する。得られた溶液をｒｔにて４ｈ撹拌する。溶液をギ酸（０．５ｍＬ）で中和し、ろ過し、次いで、分取用ＨＰＬＣで精製して、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ（条件３）。
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン。アセトン（２５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジン（７６０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３１３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。２ｈ後に反応を完了する。粗製物は精製しない。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３０２．９８（条件３）。
５−フルオロ−６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ニコチノニトリル。５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（１．０２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（６．２ｍＬ）中に溶解したものに、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（４５．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びポリ（メチルヒドロシロキサン）（ＰＭＨＳ）（０．０６７ｍＬ）を順番に添加する。得られた混合物を、マイクロ波中、１５０℃にて４０ｍｉｎ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を真空濃縮する。残渣を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→４０：６０、カラム２４ｇ、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４８．１７（条件３）。
６−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロニコチノニトリル。５−フルオロ−６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ニコチノニトリル（２６０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（９．２２ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、Ｐｄ（活性炭上１０ｗｔ．％、５２ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加する。フラスコを注意深く脱気し、Ｈ２で再充填した（３ｘ）。黒色の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて３０ｈ撹拌した。黒色の懸濁液をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液を真空濃縮する。先の残渣をＴＨＦ（９．２２ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、Ｐｄ（活性炭上１０ｗｔ．％、５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加する。フラスコを注意深く脱気し、Ｈ２で再充填する（３ｘ）。黒色の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて一晩撹拌する。残渣をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２１８．１６（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−シアノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）アセテート。ＴＨＦ（２．９ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニトリル（ＷＯ２０１２０２７３２２、９２．７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（８．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を４５℃にて一晩で完了する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３０８．１３（条件３）。
２−（４−（１−シアノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）酢酸。ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−シアノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）アセテート（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。０℃にて３ｈ後に反応を完了する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ（条件３）。
２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン。アセトン（２６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．０１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジン（７９９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３３６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。２ｈ後に反応を完了する。粗製物は精製しない。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０（条件３）。
３−フルオロ−６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピコリノニトリル。２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（１．１３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（７．２ｍＬ）中に溶解したものに、Ｚｎ（ＣＮ）２（２２６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０．１ｍｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（５２．６ｍｇ、０．０９４８ｍｍｏｌ）及びポリ（メチルヒドロシロキサン）（ＰＭＨＳ）（０．０７７ｍＬ）を順番に添加する。混合物をマイクロ波中で１５０℃にて４０ｍｉｎ撹拌する。混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液を真空濃縮する。残渣を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→３０：７０、カラム２４ｇ、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４、ＭＨ＋＝２４８．２０（条件３）。
６−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−フルオロピコリノニトリル。３−フルオロ−６−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピコリノニトリル（３２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１１．１ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、Ｐｄ（活性炭上１０ｗｔ．％、６４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加する。フラスコを注意深く脱気し、Ｈ２で再充填する（３ｘ）。黒色の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて一晩撹拌した。黒色の懸濁液をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液を真空濃縮する。残渣をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２１８．１８（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−４−イソブチルフェニル）アセテート。ジオキサン（１．５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−イソブチルベンゾニトリル（１３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．２４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（
２６．２ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（４１．１ｍｇ、０．０５７１ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。８５℃にて３０ｍｉｎ後に反応を完了する。自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→６０：４０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７３．９７（条件４）。
２−（３−シアノ−４−イソブチルフェニル）酢酸。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、７ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シアノ−４−イソブチルフェニル）アセテート（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて一晩で反応を完了する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ（条件３）。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した。
Figure 2017516830
実施例３９４：Ｎ−［１−（５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例９４（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１７．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びモレキュラー・シーヴ（４Ａ粉末、１００ｍｇ）をトルエン（２．００ｍＬ）中に混合した脱気混合物に、アゼチジン（０．０４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、封止したバイアル中で９５℃にて１７ｈ撹拌する。
混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３９０．２０（条件３）。
実施例３９５：２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド。実施例９４（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１７．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びモレキュラー・シーヴ（４Ａ粉末、１００ｍｇ）をトルエン（２．００ｍＬ）中に混合した脱気混合物に、ピロリジン（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、封止したバイアル中で１１０℃にて１７ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４０４．２３（条件３）。
実施例３９６：Ｎ−｛１−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド。実施例９４（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１７．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びモレキュラー・シーヴ（４Ａ粉末、１００ｍｇ）をトルエン（２．００ｍＬ）中に混合した脱気混合物に、３，３−ジフルオロピロリジン 塩酸塩（５７．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、封止したバイアル中で１１０℃にて１７ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝４４０．１７（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート。ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（シクロプロピルメトキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１４６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．０４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。８５℃にて１ｈ後に反応を完了する。自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→６０：４０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２３．２３（条件４）。
２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（０．６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて２ｈ後に反応を完了する。
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジン １−オキシド。臭化アセチル（１０．７ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２２．３ｍＬ）中に溶解した撹拌した溶液に、５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロピリジン １−オキシド（２５００ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。混合物をｒｔにて２．５ｈ撹拌する。混合物を注意深く氷上に注ぎ、固体Ｋ２ＣＯ３を注意深く少しずつ添加する。水層をＥｔＯＡｃ（９５ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた水層をＮａＣｌで飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ ３／１（１００ｍＬ）を添加する。混合物をｒｔにて２ｈ撹拌する。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ ３／１（２ｘ１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ２００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝
０．５１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０６．０６（条件３）。
（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル アセテート。Ａｃ２Ｏ（７．３９ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）に、１２０℃にて、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジン １−オキシド（２．９８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を１２０℃にて５ｍｉｎ撹拌し、還流下にて３０ｍｉｎ撹拌する。混合物をｒｔに冷まし、氷（５７ｇ）上に注ぐ。混合物をＮａＨＣＯ３で中和する。Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加し、層を分離する。水相をＥｔ２Ｏで抽出し（２ｘ３０ｍＬ）、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→３０：７０、カラム８０ｇ、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４８．０８（条件３）。
（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール。Ｋ２ＣＯ３（２５．９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル アセテート（１６８０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７．８ｍＬ）に溶解したものに加える。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌する。Ｋ２ＣＯ３（１６７４ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２．０８２ｅｑ）を再び添加し、混合物をｒｔにて１ｈ撹拌する。水（１６ｍＬ）を添加し、混合物を５％ＡｃＯＨ水溶液で中和する。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離する。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２ｘ）、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０６．０６（条件３）。
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジン。（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（８１０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．８ｍＬ）中に混合し、温めたもの（５０℃）に、ＰＢｒ３（０．３８９ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃にて１．５ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷まし、水（２４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化する。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６９．９７（条件３）。
４−ブロモ−５−フルオロ−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン。アセトン（３１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．３８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジン（９５２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及び５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３９９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。３ｈ後に反応を完了する。粗製物は精製しない。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８、ＭＨ＋＝３０１．０２（条件３）。
５−フルオロ−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）イソニコチノニトリル。４−ブロモ−５−フルオロ−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン（１．３８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（８．５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｚｎ（ＣＮ）２（２６８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（６２．３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．０９１ｍＬ）を順番に添加する。混合物をマイクロ波中で１５０℃にて４０ｍｉｎ撹拌する。混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液を真空濃縮する。残渣を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→７０：３０、カラム２４ｇ、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２（条件３）。
２−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロイソニコチノニトリル。５−フルオロ−２−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）イソニコチノニトリル（８１５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ）中に溶解したものに、Ｐｄ炭素（１０ｗｔ．％、１６３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加する。フラスコを注意深く脱気し、Ｈ２で再充填した（３ｘ）。黒色の懸濁液をｒｔにてＨ２雰囲気下において、一晩撹拌する。黒色の懸濁液をＣｅｌｉｔｅを通してろ過する。ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液を真空濃縮する。Ｃａ．３００ｍｇの残渣をＨＰＬＣで精製する。得られた画分を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２を添加する。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５、ＭＨ＋＝２１８．１８（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−シアノシクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート。ジオキサン（１．５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（ＷＯ２００６０１８７２５、１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．２８ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。８５℃にて１ｈ後に反応を完了する。自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→５０：５０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝３２６．０４（条件４）。
２−（４−（１−シアノシクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸。ＴＦＡ（０．３６ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−シアノシクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。０℃にて２．５ｈ後に反応を完了する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５（条件４）。
メチル ２−（３−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル）アセテート。２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸 メチルエステル（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却し、３，３，３−トリフルオロプロピル メタンスルホネート（８５３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加える。ｒｔに温めながら、混合物を一晩撹拌する。Ｃｓ２ＣＯ３（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロプロピル メタンスルホネート（８５３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を再び添加する。混合物を一晩撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。減圧下で溶媒を除去する。残渣をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
１０：９０→２０：８０→２５：７５→５０：５０→７５：２５→１００：０）により精製し、表題生成物を得る。
２−（３−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル）酢酸。メチル ２−（３−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル）アセテート（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２３ｍＬ）を添加する。混合物をｒｔにて一晩撹拌し、有機性揮発物を真空除去する。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１ｘ）で洗浄する。水層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。
４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン。４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノール（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．５５５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃にて２ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）により精製し、表題生成物を得る。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート。ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１４４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、２．２０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を８５℃にて一晩で完了する。自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→５０：５０）により精製し、表題生成物を得る。
２−（３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（０．８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて２．５ｈ後に反応を完了する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７（条件４）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート。ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、３．４０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を８５℃にて一晩で完了する。自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→１００：０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２（条件４）。
２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（０．８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて２．５ｈ後に反応を完了する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７（条件４）。
４−ブロモ−２−エチル−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン。４−ブロモ−２−エチルフェノール（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（６３２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（０．２１５ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加する。ｒｔに温めながら、混合物を９０ｍｉｎ攪拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９（条件３）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート。ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−エチル−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．４０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を８５℃にて一晩で完了する。自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→８０：２０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２（条件４）。
２−（３−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて２．５ｈ後に反応を完了する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７（条件４）。
５−ブロモ−１，３−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン。４−ブロモ−２，６−キシレノール（ｘｙｌｅｎｏｌ）（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（６３２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（０．２１５ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加する。ｒｔに温めながら、混合物を一晩撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→１００：０）により精製し、表題生成物を得る。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート。ジオキサン（３．０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．４０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を８５℃にて一晩で完了する。自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→８０：２０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１（条件４）。
２−（３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて２．５ｈ後に反応を完了する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６（条件４）。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）アセテート。ジオキサン（３．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（３３４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、３．４０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から、一般的手順６に従って製造。反応を８５℃にて一晩で完了する。自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０：１００→８０：２０）により精製し、表題生成物を得る
。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７（条件４）。
２−（５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）酢酸。ＨＣＯＯＨ（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）アセテート（９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、一般的手順７に従って製造。ｒｔにて２．５ｈ後に反応を完了する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０（条件４）。
下記の実施例を、適宜なカルボン酸及びアミノピラゾールから、一般的手順３に従って製造した。
Figure 2017516830
Figure 2017516830
Figure 2017516830
イン ヴィトロ法−ＦＬＩＰＲアッセイによるカルシウムチャンネル流動の測定
遺伝子組み換え電位依存性Ｔ型カルシウムチャンネルサブユニット アルファ−１Ｇ（Ｃａｖ３．２）又は電位依存性Ｌ型カルシウムチャンネルサブユニット アルファ−１Ｃ（Ｃａｖ１．２）のいずれかを発現するＨＥＫ２９３細胞を、カルシウム指示染料、Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）及びＦＬＩＰＲ技術（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、カルシウム流動について試験する（Ｘｉｅ Ｘ、Ｖａｎ Ｄｅｕｓｅｎ ＡＬ、Ｖｉｔｋｏ Ｉ、Ｂａｂｕ ＤＡ、Ｄａｖｉｅｓ ＬＡ、Ｈｕｙｎｈ
Ｎ、Ｃｈｅｎｇ Ｈ、Ｙａｎｇ Ｎ、Ｂａｒｒｅｔｔ ＰＱ、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ
Ｅ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｒｅｅ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｃａ（ｖ）３ Ｔ−ｔｙｐｅ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｕｓｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ。Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ２００７、５（２）、１９１−２０３）。組み換えＣａｖ３．２を発現するＨＥＫ２９３細胞は、１０％のＦｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍｌのｐｅｎｉｃｉｌｉｎ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したＤＭＥＭ増殖培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で維持する。組み換えＣａｖ１．２を発現するＨＥＫ２９３細胞は、１０％のＦＢＳ、０．１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、０．１ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び４０μｇ／ｍｌのゼオシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したＤＭＥＭ増殖培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で維持する。
細胞はＰＢＳで１回洗浄し、次いで０．２５％のトリプシン／ＥＤＴＡ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で剥離させ、ポリ−Ｄ−リジンコート３８４−ウェルの黒色透明底プレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に３０，０００細胞／ウェルの密度で播く。細胞を播いたプレートを３７℃で一晩インキュベートする。
アッセイを行う直前に、培地を除き、細胞を、ＨＢＳＳ １Ｘ（１３７ｍＭのＮａＣｌ；５．４ｍＭのＫＣｌ；０．２５ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４；１．３ｍＭのＣａＣｌ２；０．４ｍＭのＭｇＳＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；０．４ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）、０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３、（３μＭのＦｌｕｏ−４−ＡＭを添加した）２０ｍＭのＨｅｐｅｓ及び０．１５％のＰｌｕｒｏｎｉｃ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むローディングバッファーを用いて、３７℃で１時間処理する。次いで、細胞を、アッセイバッファー（ＨＢＳＳ １Ｘ；０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３；２０ｍＭのＨｅｐｅｓ；１％のＦＢＳ；ｐＨ７．４）で３回洗浄し、５０μｌの洗浄バッファー中で３０分間静置する。
試験化合物の保存溶液は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製する。Ｃａｖ３．２アッセイについては、化合物の段階希釈液を、ＴＥＡＣバッファー（１００ｍＭのテトラエチルアンモニウムクロリド；２０ｍＭのＨｅｐｅｓ；２．５ｍＭのＣａＣｌ２；５ｍＭのＫＣｌ；１ｍＭのＭｇＣｌ２；１％のＦＢＳ；ｐＨ７．２）中で調製し、Ｃａｖ１．２アッセイについては、段階希釈液をアッセイバッファー中で調製する。１０μＭから０．０５ｎＭまでの３倍希釈範囲の試験化合物を細胞に添加する。化合物を細胞とともに３分間インキュベートし、ＣａＣｌ２を１０ｍＭの最終濃度（Ｃａｖ３．２アッセイ）で添加するか、又は、ＫＣｌを２０ｍＭの最終濃度（Ｃａｖ１．２アッセイ）で添加することにより、Ｃａ２＋の流入を刺激する。蛍光増強の動態をすべてのウェルについて記録し、すべての化合物濃度に対する蛍光について蛍光曲線（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｔｒａｃｅ）下の面積を用いて、インハウスソフトウェアを用いた非線形回帰ジグモイド濃度−応答曲線分析を使用して、阻害曲線を得る。ＩＣ５０値が算出され、試験化合物の代わりにビヒクルの存在下で得られるシグナルの５０％を阻害するのに必要な化合物濃度を表す。同様に、すべての例示化合物の拮抗活性（ＩＣ５０値）を、Ｃａｖ３．１及びＣａｖ３．３−チャンネルについて測定した。すべての例示化合物の拮抗活性（ＩＣ５０値）は、Ｃａｖ３．１については０．３から１２１０ｎＭの範囲内であり；Ｃａｖ３．３については０．８から１２８０ｎＭの範囲内である。
下記の表に、Ｃａｖ３．２−チャンネルについて得られたＩＣ５０値を示す。
Figure 2017516830
Figure 2017516830
Figure 2017516830
Figure 2017516830

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
    Figure 2017516830
     式中、
    Ｘは、環炭素又は環窒素原子を表し；
    − Ｒ１は、
    −− （Ｃ２−６）アルキル；
    −− １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシで置換された（Ｃ２−４）アルキル；
    −− （Ｃ１−４）フルオロアルキル；
    −− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
    −− ペンタフルオロ−スルファニル；
    −− （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
    （−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルで置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基並びに（Ｃ１−３）アルキル及びシアノから選択される置換基の３個の置換基により置換され；
    −−− リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；
    −− 独立に１個の（Ｃ１−３）アルキルにより任意に置換された５又は６員のヘテロアリール；
    −− −ＮＲ１１Ｒ１２
    （−−− Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか；
    −−− 又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロで任意に置換された４〜６員環；２−オキソ−ピロリジニル基；又はモルフォリニル基を形成する。）；を表し；
    かつ、（Ｒ４）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ハロゲン及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し；
    − 又は、Ｒ１は、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合した５又は６員の非芳香族環を形成し；当該５又は６員環は、酸素及び窒素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み；当該縮合した５又は６員の非芳香族環は、独立に、１個のオキソ又は（Ｃ１−３）アルキルにより任意にさらに置換され；２個の（Ｃ１−３）アルキルにより置換され；又は、２、３又は４個の置換基により置換され、置換基の１つはオキソであり、置換基の残りは、（Ｃ１−３）アルキルであるか；
    − 又は、Ｒ１は、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合した５又は６員の
    芳香族環を形成し；当該５又は６員環は、窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、当該縮合した５又は６員の芳香族環は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１）フルオロアルキル又はシアノから独立に選択されるか；
    − 又は、Ｒ１は、メチル又はハロゲンを表し；かつ、（Ｒ４）ｎは、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから選択される１個の置換基を表し、当該置換基は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基の結合点に対してオルト又はメタ位において、フェニル／ピリジニル環に結合し；Ｙは、環炭素又は環窒素原子を表し；
    Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は−ＮＲ２１Ｒ２２（Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又は、Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロにより任意に置換された４〜６員環、又はモルフォリニル基を形成する。）を表し；
    （Ｒ５）ｍは、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表す。
  2. Ｘが環炭素原子を表す、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  3. Ｒ１が、
    −− （Ｃ２−６）アルキル；
    −− １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシで置換された（Ｃ２−４）アルキル；
    −− （Ｃ１−４）フルオロアルキル；
    −− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
    −− ペンタフルオロ−スルファニル；
    −− （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
    （−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルで置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル置換基の３個の置換基により置換され；
    −−− リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；
    −− オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリジニルから選択される５又は６員のヘテロアリールであって、独立に１個の（Ｃ１−３）アルキルにより任意に置換された、５又は６員のヘテロアリール；又は、
    −− −ＮＲ１１Ｒ１２
    （−−− Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか；
    −−− 又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル若しくはピロリジニル環であって、独立に１若しくは２個のフルオロで任意に置換されたアゼチジニル若しくはピロリジニル環；又は２−オキソ−ピロリジニル基を形成する。）；を表し；
    かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ハロゲン及びシアノから選択される１個の任意の置換基を表し；
    − 又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して二環系を形成する５又は６員の非芳香族環を形成し；当該二環系は、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルから選択され；当該二環系の当該５又は６員の非芳香族環部分は、独立に、１個のオキソにより任意にさらに置換され；又は、２、３又は４個の置換基により置換され、置換基の１つはオキソであり、置換基の残りは、（Ｃ１−３）アルキルであるか；
    − 又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニルから選択される二環式芳香族環系を形成する５又は６員の芳香族環を形成し；当該二環式芳香族環系の当該縮合した５又は６員の芳香族環部分は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１）フルオロアルキル又はシアノから独立に選択されるか；
    − 又は、Ｒ１が、メチル又はハロゲンを表し；かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから選択される１個の置換基を表し、当該置換基は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−基の結合点に対してオルト又はメタ位において、フェニル／ピリジニル環に結合する；
    請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  4. Ｒ１が、
    −− （Ｃ２−６）アルキル；
    −− （Ｃ１−４）フルオロアルキル；
    −− （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
    −− （Ｃ３−６）シクロアルキル
    （−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個のフルオロ若しくは（Ｃ１−３）フルオロアルキルで置換され、又は、２個のフルオロで置換される）；又は
    −− （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−
    （−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、２個のフルオロにより置換される。）；を表し；
    かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル又はハロゲンから選択される１個の任意の置換基を表す；
    請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  5. フラグメント、
    Figure 2017516830
     が、４−シクロプロピル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ｔｅｒｔ．−ブチル−フェニル、４−イソブチル−フェニル、４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル、４−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル、４−（シクロプロピル−メチル）−フェニル、４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−フェニル、４−（シクロプロピル−オキシ）−フェニル、４−（アゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（オキセタン−３−イル−オキ
    シ）−フェニル、４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（シクロブチル−オキシ）−フェニル、４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（１−シアノ−シクロプロピル）−フェニル、４−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−フェニル、４−（ジエチルアミノ）−フェニル、４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、４−（（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ）−フェニル、４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル、４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（オキセタン−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピラジン−２−イル）−フェニル、４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル、４−（ピリミジン−４−イル）−フェニル、４−（５−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）−フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（ピリジン−２−イル）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル、４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル、４−（（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ）−フェニル、４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ）−フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル、４−（（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ）−フェニル、４−（（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシ）−フェニル；２−シクロプロピル−ピリジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−イル、２−イソプロピル−ピリジン−５−イル、２−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−ピリジン−５−イル、２−（ジエチルアミノ）−ピリジン−５−イル、２−（（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−５−イル、３−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−５−イル、３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、２−（（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、２−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−ピリジン−５−イル、２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イ
    ル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル、３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、キノキサリン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、キノリン−７−イル；４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル；又は４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル；を表す；
    請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  6. − Ｙが、環窒素原子を表し；かつ
    −− Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；ハロゲン；又はシアノを表し；
    −− （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される１個の任意の置換基を表すか；又は、− Ｙが、環炭素原子を表し；かつ
    −− Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；又はシアノ；を表し；
    −− （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表す；
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  7. − Ｙが、環窒素原子を表し；かつ
    −− Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；ハロゲン；又はシアノ；を表し；
    −− （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される１個の任意の置換基を表す；
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  8. Ｘが、環炭素又は環窒素原子を表し；
    − Ｒ１が、
    −− （Ｃ２−６）アルキル；
    −− １個のシアノで置換された（Ｃ２−４）アルキル；
    −− （Ｃ１−４）フルオロアルキル；
    −− （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
    （−−− 当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルで置換され、又は、２個のフルオロで置換され；
    −−− リンカーＬ１は、直接結合又は（Ｃ１−２）アルキレンを表す。）；又は、
    −− 独立に１個の（Ｃ１−３）アルキルにより任意に置換された５又は６員のヘテロア
    リール；を表し；
    かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、ハロゲン及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表すか；
    − 又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して、インドリル、インダゾリル及びキノリニルから選択される二環式芳香族環系を形成する５又は６員の芳香族環を形成し；当該二環式芳香族環系の当該縮合した５又は６員の芳香族環部分は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１）フルオロアルキル又はシアノから独立に選択され；
    Ｙが、環炭素又は環窒素原子を表し；
    Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；又はシアノを表し；
    （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表す；
    請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  9. フラグメント、
    Figure 2017516830
     が、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−シアノ−フェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−３，５−ジフルオロ−フェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−シクロプロピル−フェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ．−ブチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−（シクロプロピル−オキシ）−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル；５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−６−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−４−メチル−ピリジン−２−イル、６−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−イソブチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−（２，２，２−
    トリフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イル、５−シアノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリジン−２−イル、５−イソブチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、４−シクロプロピル−５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル又は５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル；を表す；
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
  10. 下記の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩：
    Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−エチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３，５−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（４−エチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
    ２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    ２−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    ２−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−アゼチジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−アゼチジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−アゼチジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−アゼチジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    ２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    ２−［４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    ２−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（５−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アセタミド；
    ２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−｛１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−イソブチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    ２−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−６−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
    ２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；２−［６−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−［６−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソブチル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−６−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；Ｎ−［１−（４−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−シクロプロピルメチル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
    ２−［６−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−［６−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−［６−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アセタミド；
    ２−［６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
    ２−［６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−［６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シクロプロポキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−シクロブトキシ−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−シクロブトキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−シクロブトキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−シクロブトキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−７−イル−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（Ｓ）−１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
    Ｎ−（１−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）アセタミド；
    ２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−（１−（（５−シアノピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（５−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（５−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    ２−［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−フェニル］−Ｎ−［１−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾー
    ル−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；及び
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド。
  11. 下記の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩：
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メトキシ−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−６−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−４−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メチル−クロマン−７−イル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
    ２−［４−（１−シアノ−３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−フェニル］−Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    ２−（３−シアノ−４−イソブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−（３−シアノ−４−イソブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−アゼチジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［１−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−｛１−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセタミド；
    ２−（４−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
    ２−［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    ２−［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フ
    ェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［５−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
    Ｎ−［１−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−アセタミド；及び
    Ｎ−［１−（４−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［３−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−アセタミド。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１つの治療的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
  13. 医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. てんかん；睡眠障害；睡眠失調；疼痛；神経性障害；心血管障害；癌；糖尿病；糖尿病性ニューロパシー；不妊症；及び性機能障害の治療又は予防のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. てんかん；睡眠障害；睡眠失調；疼痛；神経性障害；心血管障害；癌；糖尿病；糖尿病性ニューロパシー；不妊症；及び性機能障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
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