ES2361845T3 - Inhibidores de arn polimerasa dependiente del arn del virus de la hepatitis c y composiciones y tratamientos que utilizan los mismos. - Google Patents

Inhibidores de arn polimerasa dependiente del arn del virus de la hepatitis c y composiciones y tratamientos que utilizan los mismos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(heterocíclico de 5-6 miembros), en el que dicho grupo heterocícliclo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7)t(heterocíclico de 4-10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente de halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, - NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)nR6R7, -C(O)nR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; n es 2; y t es 1 o 2; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)metil]-6-(2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7- dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.

Description

Campo de la invención
La invención presente se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la enzima polimerasa del virus de hepatitis C (VHC), composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, procedimientos para utilizar tales compuestos y formulaciones en el tratamiento de mamíferos infectados por el VHC, tales como los seres humanos, y procedimientos y compuestos intermedios útiles en la preparación de tales compuestos.
Antecedentes
La invención se refiere a agentes que inhiben la ARN polimerasa dependiente del ARN del virus de la hepatitis C (VHC) (RdRp). La invención se refiere también al uso de tales compuestos en composiciones farmacéuticas y tratamientos terapéuticos útiles para la inhibición de la replicación del VHC.
El VHC es un virus de ARN con envoltura que contiene un genoma de ARN de una sola hebra de sentido positivo de aproximadamente 9,5 kb de longitud (Choo y col., Science 244: 359-362 (1989)). El genoma del ARN contiene una región 5’ no traducida (5’ NTR) de 341 nucleótidos (Brown y col., Nucl. Acids Res. 20: 5041-5045 (1992); Bukh y col., Proc. Natl. Acad Sci. USA 89: 4942-4946 (1992)), una gran fase de lectura abierta (ORF) que codifica un polipéptido único de 3.010 a 3.040 aminoácidos (Choo y col. (1989), supra;) y una región 3’ no traducida (3’-NTR) de longitud variable de aproximadamente 230 nucleótidos (Kolykhalov y col., J. Virol. 70: 3363-3371 (1996); Tanaka, y col., J. Virol. 70: 3307-3312 (1996)).
La 5’ NTR es una de las regiones más conservadas del genoma viral y desempeña una función fundamental en el inicio de la traducción de la poliproteína viral. Una sola ORF codifica una poliproteína, que se procesa co-o postraduccionalmente en proteínas virales estructurales (núcleo, E1 y E2) y no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) mediante proteinasas celulares o virales (Bartenschlager (1997), supra). La 3’ NTR consiste en tres regiones distinguibles: una región variable de aproximadamente 38 nucleótidos después del codón de parada de la poliproteína, una extensión de poliuridina de longitud variable con sustituciones intercaladas de cistinas y 98 nucleótidos (nt) justo en el extremo 3’ que están muy conservadas entre los diversos aislamientos de VHC. El orden de los genes dentro del genoma es: NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH (Grakoui y col., J. Virol. 67:1385-1395 (1993)).
El virus de la hepatitis C (VHC) es un miembro del género hepacivirus de la familia Flaviviridae. Es el principal agente causante de hepatitis viral no A, no B y es la causa principal de hepatitis asociada con transfusiones y supone una proporción significativa de los casos de hepatitis en todo el mundo. Aunque la infección aguda por VHC a menudo es asintomática, casi el 80% de los casos se transforma en hepatitis crónica. La propiedad de persistencia de la infección por VHC se ha explicado por su habilidad para escapar de la inmunovigilancia del huésped a través de la hipermutabilidad de las regiones expuestas en la proteína E2 de la envoltura (Weiner y col., Virology 180: 842848 (1991); Weiner y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 3468-3472 (1992).
El procesamiento del núcleo de las proteínas estructurales (C), la proteína 1 y (E1, E2) de la envoltura, y la región p7 está mediado por peptidasas de señal del huésped. En contraste, la maduración de la región no estructural (NS) la llevan a cabo dos enzimas virales. La poliproteína de VHC es escindida en primer lugar por una peptidasa de señal del huésped que genera las proteínas estructurales C/E1, E1/E2, E2/p7 y p7/NS2 (Hijikata y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 5547-5551 (1991); Lin y col., J. Virol. 68: 5063-5073 (1994)). La proteinasa NS2-3, que es una metaloproteasa, se escinde posteriormente en la unión NS2/NS3. El complejo NS3/4A proteinasa (con NS3 como serina proteasa y NS4A como cofactor), es responsable del procesamiento de todos los sitios de escisión restantes (Bartenschlager y col., J. Virol. 67: 3835-3844 (1993); Bartenschlager (1997), supra). Las actividades de la ARN helicasa y la NTPasa han sido identificadas también en la proteína NS3. El tercio N-terminal de la proteína NS3 funciona como una proteasa, y los dos tercios restantes de la molécula actúan como helicasa/ATPasa que se cree que está implicada en la replicación del VHC (Bartenschlager (1997), supra). NS5A puede fosforilarse y de esta forma actúa como cofactor supuesto de NS5B. La cuarta enzima viral, NS5B, es una ARN polimerasa dependiente del ARN (RdRp) y un componente fundamental responsable de la replicación del genoma del ARN viral (Lohmann y col., J. Virol. 71: 8416-8428 (1997)).
Se cree que la replicación del VHC tiene lugar en complejos de replicación asociados a membranas. Dentro de estos, el ARN de hebra más genómico se transcribe en ARN de hebra menos; que a su vez puede usarse como molde para la síntesis de la progenie de hebras más genómicas. Dos proteínas virales parecen estar implicadas en esta reacción: la proteína NS3, que lleva en el grupo carboxi terminal dos tercios de un nucleósido trifosfatasa/helicasa de ARN, y la proteína NS5B, que es una fosfoproteína asociada a membrana con una actividad de ARN polimerasa dependiente del ARN (RdRp) (Hwang y col., J. Virol. 227: 439-446 (1997)). Aunque la función de NS3 en la replicación del ARN es menos clara, NS5B es aparentemente la enzima clave responsable de la síntesis de la progenie de las hebras de ARN. Usando baculovirus recombinantes para expresar NS5B en células de insecto y un ARN no viral sintético como sustrato, se han identificado dos actividades enzimáticas asociadas con NS5B. Las dos actividades incluyen una RdRp dependiente del cebador y una actividad transferasa terminal (TNTasa). La actividad de NS5B se confirmó y caracterizó además usando el genoma del ARN de VHC como sustrato (Lohmann y col., Virology 249: 108-118 (1998)). Estudios recientes han demostrado que NS5B con un truncado de 21 aminoácidos en el extremo C terminal expresada en Escherichia coli también es activa para la síntesis de ARN in vitro (Ferrari y col., J. Virol. 73: 1649-1654 (1999); Yamashita y col., J. Biol. Chem. 273: 15479-15486 (1998)).
Los documentos WO2003/095441 y WO2004/074270 describen cada uno inhibidores de la polimerasa de ARN del virus de hepatitis C y composiciones y tratamientos que utilizan los mismos.
Como la infección persistente por VHC está relacionada con la hepatitis crónica y finalmente con la hepatocarcinogénesis, la replicación de VHC es uno de los objetivos para erradicar la reproducción del VHC y para evitar el carcinoma hepatocelular. Desafortunadamente, los enfoques de tratamiento actuales para la infección por VHC se caracterizan por tener una eficacia relativamente baja y un perfil de efectos secundarios desfavorables. Por lo tanto, se dirige un esfuerzo intensivo al descubrimiento de moléculas para tratar esta enfermedad, que incluye el descubrimiento de fármacos diseñados para inhibir la replicación del VHC, ya que existe una constante necesidad de compuestos no peptídicos, de molécula pequeña, inhibidores de la RdRp que tengan propiedades físicas o químicas deseables o mejoradas adecuadas para aplicación farmacéutica.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (4),
imagen1
según se define en la reivindicación 1 a continuación. También se proporcionan compuestos de fórmula (4a),
imagen1
en los que se aplica cualquiera de las definiciones de R1, R2 y R3 que se presentan a continuación. Se proporcionan además compuestos de fórmula (4b),
imagen1
en los que se aplica cualquiera de las definiciones de R1, R2 y R3 que se presentan a continuación.
En el presente documento se contempla específicamente que con los compuestos de fórmula (4) se pretende abarcar tanto a los compuestos de fórmula (4a) como (4b), a menos que se indique en contra. En un aspecto se dan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(heterocíclico de 5-6 miembros), en el que dicho grupo heterocícliclo de 5-6 miembros está
opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7)t(heterocíclico de 4-10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente de halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6,
NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)nR6R7, -C(O)nR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente
sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; n es 2; y t es 1 o 2; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6
ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
En el presente documento también se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(heterocíclico de 5-6 miembros), en el que dicho grupo heterocíclico de 5-6 miembros está
opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7)t(heterocíclico de 4-10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente de halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6,
NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)nR6R7, -C(O)nR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6, en el que dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; n es 2; y t es 1; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6
ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Otro aspecto más proporciona compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es un grupo -(CH2)2(piridilo), -(CH2)2(pirazolilo), -(CH2)2(pirrolilo), -(CH2)2(oxazolilo), -(CH2)2(tiazolilo),
(CH2)2(imidazolilo), -(CH2)2(isoxazolilo), -(CH2)2(isotiazolilo), -(CH2)2(1,2,3-triazolilo), -(CH2)2(1,3,4-triazolilo), (CH2)2(1,3,4-tiadiazolilo), -(CH2)2(piridazinilo), -(CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(pirazinilo) o -(CH2)2(1,3,5-triazinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4;
R3 es -(CR6R7)t(heterocíclico de 4-10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente de halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)nR6R7, -C(O)nR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y
alquinilo C2-C6, en el que dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; y t es 1 o 2; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6
ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Además se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que:
R1 es ciclopentilo;
R2 es un grupo -(CH2)2(piridilo), -(CH2)2(pirazolilo), -(CH2)2(pirrolilo), -(CH2)2(oxazolilo), -(CH2)2(tiazolilo), (CH2)2(imidazolilo), -(CH2)2(isoxazolilo), -(CH2)2(isotiazolilo), -(CH2)2(1,2,3-triazolilo), -(CH2)2(1,3,4-triazolilo), (CH2)2(1,3,4-tiadiazolilo), -(CH2)2(piridazinilo), -(CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(pirazinilo) o -(CH2)2(1,3,5-triazinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4;
R3 es -(CH2)(heterocíclico de 4-10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5;
cada R4 se selecciona independientemente de halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)nR6R7, -C(O)nR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; y
cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Otro aspecto más proporciona compuestos de fórmula (4), en la que:
R1 es ciclopentilo;
R2 es un grupo -(CH2)2(piridilo), -(CH2)2(pirazolilo), -(CH2)2(pirrolilo), -(CH2)2(oxazolilo), -(CH2)2(tiazolilo), (CH2)2(imidazolilo), -(CH2)2(isoxazolilo), -(CH2)2(isotiazolilo), -(CH2)2(1,2,3-triazolilo), -(CH2)2(1,3,4-triazolilo), (CH2)2(1,3,4-tiadiazolilo), -(CH2)2(piridazinilo), -(CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(pirazinilo) o -(CH2)2(1,3,5-triazinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4;
R3 es -(CH2)([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R6;
cada R4 se selecciona independientemente de halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)nR6R7, -C(O)nR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; y
cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Otro aspecto más da compuestos de fórmula (4), en la que:
R1 es ciclopentilo;
R2 es un grupo -(CH2)2(piridilo), -(CH2)2(pirazolilo), -(CH2)2(pirrolilo), -(CH2)2(oxazolilo), -(CH2)2(tiazolilo), (CH2)2(imidazolilo), -(CH2)2(isoxazolilo), -(CH2)2(isotiazolilo), -(CH2)2(1,2,3-triazolilo), -(CH2)2(1,3,4-triazolilo), (CH2)2(1,3,4-tiadiazolilo), -(CH2)2(piridazinilo), -(CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(pirazinilo) o -(CH2)2(1,3,5-triazinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4;
R3 es -(CH2)([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5;
cada R4 se selecciona independientemente de halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)nR6R7, -C(O)nR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; y
cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Además también están los compuestos de fórmula (4), en la que:
R1 es ciclopentilo;
R2 es -(CH2)2(piridilo) o -(CH2)2(pirazolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4;
R3 es -(CH2)([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5;
cada R4 se selecciona independientemente de halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)nR6R7, -C(O)nR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; y
cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
En otro aspecto más hay compuestos de fórmula (4), en la que:
R1 es ciclopentilo;
R2 es -(CH2)2(piridilo) o -(CH2)2(pirazolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, -OR6 y -NR6R7;
R3 es -(CH2)([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo y alquilo C1-C6; y
cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Además también se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que:
R1 es ciclopentilo;
R2 es -(CH2)2(piridilo) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, OR6 y -NR6R7;
R3 es -(CH2)([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo y alquilo C1-C6; y
cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
También se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es-(CH2)2(pirazolilo), opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-C6,
OR6 y -NR6R7;
R3 es -(CH2)([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo y alquilo C1-C6; y
cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
En otro aspecto más están los compuestos seleccionados de:
6-[2-(6-amino-5-etil-2-metilpiridin-3-il)etil]-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(4-etilpiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona;
6-ciclopentil-6-[2-(4-etilpiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran2-ona;
6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(2-isopropilpiridin-4-il)etil]-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-6-isopropilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona;
6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(6-etil-3-metoxipiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;
6:ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)etil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(5-metoxi-2-metilpiridin-4-il)etil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
5-bromo-1-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran2-il}etil)piridin-2(1H)-ona;
1-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2Hpiran-2-il}etil)-5etilpiridin-2(1H)-ona;
2-[3-cloro-5-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2Hpiran-2-il}etil)piridin-2-il]-2-metilpropanonitrilo;
(+)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
(-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
(+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
(-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
(+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
(-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
(+)-8-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
(-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
(+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
(-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
(+)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; y
(-)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; o
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también está dirigida a una composición farmacéutica para el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC) en un mamífero, tal como un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto la presente invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que es eficaz en el tratamiento del virus de la hepatitis C en un mamífero infectado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece la infección con el virus de la hepatitis C. El medicamento puede comprender una cantidad capaz de inhibir el virus de la Hepatitis C de un compuesto o compuestos de la invención y un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Según se utilizan en el presente documento, los términos “comprende” e “incluye” se utilizan en su sentido amplio, no limitante.
La expresión "alquilo C1-C8", según se utiliza en el presente documento, a menos que se indique en contra, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos (incluidos restos espirocíclicos y bicíclicos condensados y con puente) o una combinación de los restos anteriores, y que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Para que un grupo alquilo tenga restos cíclicos, el grupo debe tener al menos tres átomos de carbono.
Un “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en su cadena. El término “heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos en la cadena, de los cuales uno o más es un heteroátomo seleccionado de S, O y N. Los heteroalquilos de ejemplo incluyen éteres de alquilo, aminas secundarias y terciarias, sulfuros de alquilo y similares.
La expresión "alquenilo C2-C6", según se utiliza en el presente documento, a menos que se indique en contra, incluye restos alquilo que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono en los que alquilo es como se definió anteriormente e incluye los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono.
La expresión "alquinilo C2-C6", según se utiliza en el presente documento, a menos que se indique en contra, incluye restos alquilo que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono en los que alquilo es como se definió anteriormente, y que contienen de 2 a 6 átomos de carbono.
El término "carbociclo" se refiere a se refiere a una estructura de anillo saturado, parcialmente saturado, insaturado o aromático, monocíclico o policíclico condensado o no condensado, que tiene únicamente átomos de carbono en el anillo (no heteroátomos, es decir, no hay átomos en el anillo que no sean carbono). Los carbociclos de ejemplo incluyen grupos cicloalquilo, arilo y cicloalquilarilo.
Un "grupo cicloalquilo C3-C10" se refiere a una estructura de anillo saturado o parcialmente saturado, monocíclico o policíclico condensado o espiro, que tiene un total de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (pero no heteroátomos). Los cicloalquilos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo y grupos similares.
Un “grupo heterocicloalquilo” se refiere a una estructura de anillo monocíclico, o policíclico condensado o espiro que está saturado o parcialmente saturado, y que tiene un total de 3 a 18 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo y grupos similares.
La expresión "arilo C6-C10", según se utiliza en el presente documento, a menos que se indique en contra, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. El término "fenilo" y el símbolo "Ph," según se utilizan en el presente documento, se refieren a un grupo C6H5.
La expresión "heterocíclico de 4-10 miembros", según se utiliza en el presente documento, a menos que se indique en contra, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. Además, los átomos de azufre contenidos en tales grupos heterocíclicos pueden estar oxidados con uno o dos átomos de azufre. Los grupos heterocícliclos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos de carbono en su sistema de anillos, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo.
Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los anteriores grupos, como derivan de los grupos presentados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N donde tal unión es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (N-unido) o pirrol-3-ilo (C-unido). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (Nunido) o imidazol-3-ilo (C-unido). Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con restos oxo (=O) es 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
La expresión "heterocícliclo de 5-6 miembros" se refiere a grupos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N, y en los que cada grupo heterocíclico tiene un total de 5 a 6 átomos en su sistema de anillos, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los átomos de azufre contenidos en tales grupos heterocíclicos pueden estar oxidados con uno o dos átomos de azufre. Además, cualquier átomo en el grupo heterocíclico de 5-6 miembros puede estar sustituido con un grupo oxo (=O), si tal sustitución da como resultado un compuesto estable. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. Los anteriores grupos, como derivan de los grupos presentados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N donde tal unión es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (N-unido) o pirrol-3-ilo (C-unido). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (N-unido) o imidazol-3-ilo (C-unido). Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con restos oxo (=O) es 1,1-dioxotiomorfolinilo.
Un “grupo heteroarilo” se refiere a una estructura de anillo aromático monocíclico o policíclico condensado o espiro, que tiene de 4 a 18 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, tienilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benztiazolilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo, benzooxazolilo y similares.
El término "alcoxi", según se utiliza en el presente documento, a menos que se indique en contra, incluye grupos O-alquilo en los que alquilo es como se definió anteriormente.
El término "amino" se refiere al radical -NH2.
Los términos "halógeno" y "halo," según se utilizan en el presente documento, representan flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "oxo," según se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo (=O). Tal grupo puede estar unido a un átomo de carbono o a un heteroátomo en los compuestos de la presente invención, si tal sustitución da como resultado un compuesto estable.
El término "trifluorometilo", según se utiliza en el presente documento, representa un grupo -CF3.
El término "trifluorometoxi", según se utiliza en el presente documento, representa un grupo -OCF3.
El término "ciano", según se utiliza en el presente documento, representa un grupo -CN.
El término “sustituido” significa que el grupo o resto especificado lleva uno o más sustituyentes. El término “insustituido” significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. La expresión “opcionalmente sustituido” significa que el grupo especificado está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes.
El término "VHC", según se utiliza en el presente documento, se refiere al virus de la hepatitis C.
Las expresiones "que inhibe el virus de la hepatitis C" y "que inhibe la replicación del virus de la hepatitis C" significan que inhibe la replicación del virus de la hepatitis C ya sea in vivo o in vitro, por ejemplo en un mamífero, tal como un ser humano, por medio del contacto con el virus de la hepatitis C con una cantidad inhibidora de la replicación del VHC de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Tal inhibición puede tener lugar in vivo, por ejemplo en un mamífero, tal como un ser humano, por medio de la administración al mamífero de una cantidad inhibidora del virus de la hepatitis C de un compuesto de la presente invención. La cantidad de un compuesto de la presente invención necesaria para inhibir la replicación del virus VHC ya sea in vitro o in vivo, por ejemplo en un mamífero, tal como un ser humano, puede ser determinada utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede administrarse una cantidad de un compuesto de la invención a un mamífero, ya sea solo o como parte de una formulación farmacéutica aceptable. A continuación pueden extraerse muestras de sangre del mamífero y puede cuantificarse la cantidad de virus de hepatitis C en la muestra utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Una disminución en la cantidad de virus de la hepatitis C en la muestra en comparación con la cantidad hallada en la sangre antes de la administración del compuesto de la invención representará inhibición de la replicación del virus de la hepatitis C en el mamífero. La administración de un compuesto de la invención al mamífero puede ser en forma de dosis únicas o de una serie de dosis durante días sucesivos.
Un "agente inhibidor del VHC" se refiere a un compuesto de la presente invención o a una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
La expresión "cantidad inhibidora del VHC", según se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es suficiente para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C cuando se administra a un mamífero, tal como un ser humano.
La expresión "cantidad inhibidora de la polimerasa del VHC", según se utiliza en el presente documento, significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que es suficiente para inhibir la función de la enzima polimerasa del virus de la hepatitis C cuando el compuesto se pone en contacto con la enzima.
Un “solvato” se refiere a una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que retiene la eficacia biológica de tal compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la invención en combinación con disolventes tales como, pero no limitados a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina. Una “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal que retiene la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no es biológica o de otra manera indeseable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γhidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2sulfonatos y mandelatos.
El término "tratar", según se utiliza en el presente documento, a menos se indique en contra, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o la afección a la que dicho término se aplica o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", según se utiliza en el presente documento, a menos se indique en contra, se refiere al acto de tratar según la inmediatamente anterior definición de "tratar".
La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", según se utiliza en el presente documento, a menos se indique en contra, incluye sales de grupos ácidos o básicos, que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de la presente invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro y valerato.
La expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz," "cantidad eficaz" y "cantidad inhibidora del VHC", se refieren a la cantidad de un agente de la invención que, cuando se administra a un mamífero que necesita tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento de lesiones o patologías que se alivian medio de la inhibición de la replicación del ARN del VHC, tal como para la potenciación de terapias contra el cáncer o la inhibición de la neurotoxicidad como consecuencia de un ictus, traumatismo de cráneo y enfermedades neurodegenerativas. La cantidad de un determinado agente inhibidor de VHC utilizado en el procedimiento de la invención, que será terapéuticamente eficaz, variará según factores tales como el agente inhibidor del VHC concreto, la patología y la gravedad de la misma, la identidad y las características del mamífero que necesita el mismo, cuya cantidad podrá ser determinada de manera habitual por los expertos en la técnica.
El término "6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona", según se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto químico con la estructura:
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Según se utiliza en el presente documento, el término "3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona" se refiere a un compuesto químico con la estructura:
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10 El término "6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il) etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona", según se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto químico con la estructura:
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20 El término "tratar", según se utiliza en el presente documento, se refiere a un proceso o procesos químicos en los que se deja que dos o más reactivos se pongan en contacto unos con otros para efectuar un cambio o transformación química. Por ejemplo, cuando se deja que el reactivo A y el reactivo B entren en contacto uno con el otro para dar uno o más compuestos químicos nuevos C, se dice que A ha "reaccionado" con B produciendo C.
Según se utiliza en el presente documento, el término "catalizador" se refiere a un elemento o compuesto químico
25 que aumenta la velocidad de una reacción química al reducir la energía de activación, pero que no sufre cambios por la reacción. Los ejemplos de catalizadores incluyen, pero no se limitan a, paladio (0) y platino (0). En el presente documento se contempla específicamente que tales catalizadores pueden formarse in situ durante el transcurso de una reacción química, a partir de un así llamado "precatalizador," pero en realidad puede no observarse ni aislarse nunca. Tales precatalizadores son compuestos químicos que son capaces de ser convertidos in situ durante el
30 transcurso de una reacción química en un elemento o compuesto químicamente y catalíticamente competente. Los ejemplos de pre-catalizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, PdCl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(OH)2, Pd(PPh3)4, Pt(OH)2, y PtCl2.
La expresión "agente reductor", según se utiliza en el presente documento, se refiere a un elemento o compuesto químico que proporciona electrones a otro elemento o compuesto químico en una mezcla de reacción. Como 35 alternativa, se refiere a un elemento o compuesto químico que es capaz de dar un compuesto químico saturado a partir de un compuesto químico insaturado por la adición de hidrógeno. Por ejemplo, la adición de hidrógeno a un alqueno de la presente invención para dar un alcano saturado se denomina "reducción". Un agente reductor es un elemento o compuesto químico que es capaz de afectar a tal reacción, usualmente en presencia de un catalizador. Los ejemplos de agentes reductores incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, ácido fórmico y sales de ácido
40 fórmico, tales como el formato de amonio.
El término "protección", según se utiliza en el presente documento, se refiere a un proceso en el que un grupo funcional en un compuesto químico es enmascarado selectivamente por un grupo funcional no reactivo a fin de permitir que tenga lugar una reacción o reacciones selectivas en dicho compuesto. Tales grupos funcionales no reactivos en el presente documento se denominan "grupos protectores". Por ejemplo, la expresión "grupo protector 45 de hidroxilo", según se utiliza en el presente documento, se refiere a los grupos que son capaces de enmascarar selectivamente la reactividad de un grupo hidroxilo (-OH). La expresión "grupo protector adecuado", según se utiliza en el presente documento, se refiere a los grupos protectores que son útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. Tales grupos son por lo general tienen la capacidad de ser introducidos y eliminados selectivamente usando condiciones de reacción leves que no interfieren con otras partes de los presentes 50 compuestos. Los grupos protectores que son adecuados para su uso en los procesos y procedimientos de la
presente invención son conocidos por los expertos en la técnica. Las propiedades químicas de tales grupos protectores, los procedimientos para su introducción y su eliminación pueden encontrarse, por ejemplo, en T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Los término "desprotección", "desprotegido" o "desproteger", según se utilizan en el presente documento, se refieren al proceso de eliminación de un grupo protector de un compuesto.
Los términos "hidrolizar", "hidrolizando", "hidrólisis" e "hidrolizado", según se utilizan en el presente documento, significan y se refieren a una reacción química en la que un éster, una amida o ambos se convierten en sus correspondientes derivados de ácido carboxílico, generalmente a través de la acción del anión hidroxi (-OH), tal como estaría presente en una solución acuosa, básica.
La expresión "grupo saliente", según se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo funcional químico que generalmente permite que tenga lugar una reacción de sustitución nucleófila en el átomo al que está unido. Por ejemplo, en cloruros ácidos de la fórmula Cl-C(O)R, en la que R es alquilo, arilo o un grupo heterocíclico, el grupo -Cl se conoce generalmente como grupo saliente porque permite que tenga lugar la reacción de sustitución nucleófila en el carbono de carbonilo al que está unido. Los grupos salientes adecuados son conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir haluros, heterociclos aromáticos, ciano, grupos amino (por lo general en condiciones ácidas), grupos amonio, grupos alcóxido, grupos carbonato, formatos y grupos hidroxi que han sido activados por medio de la reacción con compuestos tales como carbodiimidas. Por ejemplo, los grupos salientes adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, grupos cloruro, bromuro, yoduro, ciano, imidazol e hidroxi que se ha permitido que reaccionen con una carbodiimida como diciclohexilcarbodiimida (opcionalmente en presencia de un aditivo tal como hidroxibenzotriazol) o un derivado de carbodiimida.
La expresión "combinación de reactivos", se refiere a un reactivo o más de un reactivo químico cuando sea necesario, que puede utilizarse para afectar una reacción química deseada. La elección de un reactivo particular o una combinación de reactivos dependerá de factores que son familiares para los expertos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, la identidad de los reactivos, la presencia de otros grupos funcionales en los reactivos, el disolvente o disolventes utilizados en una reacción química en concreto, la temperatura a la que se llevará a cabo la reacción química y el procedimiento o procedimientos de purificación del producto deseado de la reacción química. La elección de un reactivo o una combinación de reactivos, necesarios para afectar una reacción química en concreto está incluida en el conocimiento de los expertos en la técnica y tal elección puede realizarse sin demasiada experimentación.
El término "base", según se utiliza en el presente documento, significa una así llamada base de Bronsted-Lowry. Una base de Bronsted-Lowry es un reactivo que es capaz de aceptar un protón (H+) de un ácido presente en una mezcla de reacción. Los ejemplos de bases de Bronsted-Lowry incluyen, pero no se limitan a, bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de potasio y carbonato de cesio, bases orgánicas tales como la trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, morfolina, pirrolidona, piperidina, piridina, 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) e imidazol.
La expresión "base quiral, no racémica", según se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto básico que puede existir en forma enantiomérica y que no está presente en una cantidad igual a su correspondiente enantiómero opuesto. Por ejemplo, el compuesto 2-fenilglicinol existe como dos enantiómeros de configuración opuesta, los así llamados enantiómeros (R) y (S). Si los enantiómeros (R) y (S) están presentes en cantidades iguales, se dice que dicha mezcla es "racémica". Sin embargo, si un enantiómero está presente en una cantidad mayor que el otro, se dice que dicha mezcla es "no racémica".
El término "estereoisómeros" se refiere a los compuestos que tienen constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de sus átomos o grupos en el espacio. En concreto, el término "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares que puedan superponerse uno con el otro. Los términos "racémico" o "mezcla racémica", según se utiliza en el presente documento, se refieren a una mezcla
1:1 de enantiómeros de un compuesto en concreto. El término "diastereoisómeros", por otra parte, se refiere a la relación entre un par de estereoisómeros que comprenden dos o más centros asimétricos y que no son imágenes especulares uno del otro.
La expresión producto "estereoquímicamente enriquecido", cuando se utiliza en el presente documento, se refiere a un producto de reacción en el un estereoisómero particular está presente en una cantidad mayor estadísticamente significativa con relación a los otros productos estereoisoméricos posibles. Por ejemplo, un producto que comprende más de un enantiómero que del otro constituirá un producto estereoquímicamente enriquecido. Del mismo modo, un producto que comprende más de un diastereoisómero que de otros también constituirá un producto estereoquímicamente enriquecido. Se dice que los procedimientos y procesos contenidos en el presente documento dan un producto "estereoquímicamente enriquecido". En tales casos, los procedimientos y procesos contenidos en el presente documento comienzan con una mezcla de compuestos estereoisoméricos en la que están presentes todos los estereoisómeros posibles en la misma cantidad y dan un producto en el que al menos un estereoisómero está presente en una cantidad mayor estadísticamente significativa que los otros.
El término "diastereomérico", según se utiliza en el presente documento, se refiere a la relación entre un par de estereoisómeros que comprenden dos o más centros asimétricos y que no son imágenes especulares que puedan superponerse el uno con el otro. Las expresiones "sal diastereomérica" o "sales diastereoméricas", según se utilizan en el presente documento, significan una sal de un compuesto diastereomérico, en la que "diastereómero" es como se define en el presente documento.
El término "racémico", según se utiliza en el presente documento, se refiere a una composición que comprende una relación 1:1 de enantiómeros. La expresión "no racémico", según se utiliza en el presente documento, se refiere a una composición que comprende una cantidad desigual de enantiómeros. Por ejemplo, una composición que comprende una mezcla 1:1 de los enantiómeros (R) y (S) de un compuesto de la presente invención se denomina composición o mezcla racémica. Como ejemplo adicional, una composición que comprende una mezcla 2:1 de los enantiómeros (R) y (S) de un compuesto de la presente invención se denomina composición o mezcla no racémica. Está específicamente contemplado que los procedimientos de la presente invención pueden utilizarse ventajosamente para preparar un compuesto no racémico de la presente invención a partir de un compuesto racémico de la presente invención.
Los términos "resolución" y "resolver" se refieren a un procedimiento para separar físicamente compuestos estereoisoméricos de una mezcla de estereoisómeros, tal como una mezcla racémica que comprende dos enantiómeros de un compuesto concreto. Según se utilizan en el presente documento, los términos "resolución" y "resolver" están destinados a incluir tanto la resolución parcial como completa.
Los términos "separar" o "separados", según se utilizan en el presente documento, se refieren a un proceso para aislar físicamente al menos dos compuestos químicos diferentes unos de otros. Por ejemplo, si se lleva a cabo una reacción química que produce al menos dos productos (A) y (B), el proceso de aislamiento de ambos (A) y (B) uno del otro se denomina "separar" (A) y (B). Está específicamente contemplado que las separaciones de la presente invención pueden ser parciales o totales según se determina por medio de técnicas analíticas conocidas por los expertos en la técnica y las descritas en el presente documento.
El término "convertir", según se utiliza en el presente documento, significa permitir que tenga lugar una reacción química con un material o materiales de partida para producir un producto químico diferente. Por ejemplo, si se deja reaccionar a los reactivos químicos (A) y (B) uno con el otro para producir el producto (C), se puede decir que los materiales de partida (A) y (B) se han "convertido" en el producto (C) o se puede decir que (A) se "convirtió" en (C) o que (B) se "convirtió" en (C).
La expresión "contraión adecuado", según se utiliza en el presente documento, se refiere a un ión o iones de carga opuesta al ión presente en el compuesto o compuestos de la invención tal que el complejo general o la sal tiene una carga neutra. Por ejemplo, si el compuesto de la presente invención contiene una carga total de uno negativo (-1), un contraión adecuado sería uno con una carga total uno positivo (+1) que dará una carga total neutra para el complejo o la sal. Los ejemplos de contraiones (+) adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de sodio (Na+), iones de potasio (K+), iones de cesio (Cs+) y aminas protonada (tales como trietilamina protonada, diciclohexilamina protonada, morfolina protonada o piridina protonada). Como alternativa, si el compuesto de la invención contiene una carga total de uno positivo (+1), un contraión adecuado sería uno con una carga total de uno negativo (-1) que dará una carga total neutra para el complejo o la sal. Los ejemplos de contraiones negativos (-) adecuados incluyen, pero no se limitan a, fluoruro (F-), cloruro (Cl-), bromuro (Br-), yoduro (I-), hidróxido (-OH) y acetato (-O-C(O)CH3). También es posible que el contraión adecuado en los compuestos de la invención presente, incluyendo los compuestos utilizados en los procedimientos de la presente invención, tenga más que una sola carga asociada con los mismos. Por ejemplo, si el compuesto de la invención contiene una carga de uno negativo (-1), el contraión adecuado puede contener una carga de dos positivo (+2), de modo que dos compuestos de la invención con carga uno negativo se asocian con un contraión adecuado. Los ejemplos de contraiones adecuados con más de una carga positiva incluyen, pero no se limitan a, calcio (Ca2+). Por último, también está contemplado que los compuestos de la presente invención puedan contener más de una carga, de modo que podrá ser necesario más de un contraión adecuado para dar una sal o un complejo general neutro. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede contener más de una carga de uno negativo (-1), de modo que serán necesarios dos contraiones adecuados, cada uno con una carga de uno positivo (+1), para dar una sal o un complejo general neutro.
El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. El término "insustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes.
Descripción detallada
De acuerdo con una convención utilizada en la técnica, el símbolo
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se utiliza en las fórmulas estructurales en el presente documento para representar el enlace que es el punto de
conexión del resto o sustituyente al núcleo o estructura central. De acuerdo con otra convención, en algunas fórmulas estructurales en el presente documento los átomos de carbono y sus átomos de hidrógeno unidos no aparecen representados explícitamente, por ejemplo,
representa un grupo metilo,
representa grupo etilo,
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representa un grupo ciclopentilo, etc.
Con respecto a los compuestos de la invención que son alquenos, el símbolo " " indica que puede estar 15 presente el isómero E o el Z, o una mezcla de isómeros E y Z. Por ejemplo, en la estructura que se presenta a continuación, el uso del símbolo " " para el enlace del grupo R2 al alqueno,
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indica que se pretende representar el isómero E o el Z, o la mezcla de isómeros E y Z.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede existir en una forma en la que están presentes dos cetonas en un anillo del compuesto, como se muestra en (A) a continuación. Como alternativa, los compuestos de la presente invención pueden existir en al 25 menos dos formas enol diferentes, como se muestra en los compuestos (B) y (C) a continuación. Estas tres formas pueden estar en equilibrio y los compuestos de la invención pueden existir en más de una de estas formas al mismo tiempo. Por ejemplo, en un compuesto concreto de la invención, puede estar presente un porcentaje determinado de moléculas en forma (A) mientras que el resto está presente en forma (B) o forma (C). La forma predominante en un compuesto concreto de la invención depende de varios factores que incluyen, pero no se limitan a, si el compuesto
30 está en forma sólida, líquida o cristalina, si el compuesto está disuelto en un disolvente y la identidad del disolvente, la temperatura ambiental y la humedad relativa. Está específicamente contemplado que cuando los compuestos de la presente invención se dibujan en una forma particular, por ejemplo forma (A), también se incluyen todas las formas tautoméricas, por ejemplo formas (B) y (C).
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Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la presente invención pueden representarse en el presente documento mediante una imagen1 imagen1
40 línea sólida (▬▬) una cuña sólida ( ) o una cuña cortada ( ). El uso de una línea sólida para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos sirve para indicar que están incluidos todos los estereoisómeros posibles en ese átomo de carbono. El uso de una cuña sólida o cortada para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos está destinado a indicar que sólo se pretende incluir el estereoisómero mostrado. Es posible que los compuestos de la invención puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En esos
45 compuestos, el uso de una línea sólida para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos sirve para indicar que están incluidos todos los estereoisómeros posibles. El uso de una línea sólida para representar enlaces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de la invención y el uso de una cuña sólida o cortada para representar enlaces a otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto sirve para indicar la presencia de una mezcla de diastereoisómeros.
Las disoluciones de compuestos estereoisoméricos individuales de la presente invención pueden rotar el plano de la luz polarizada. El uso de un símbolo "(+)" o "(–)" en el nombre de un compuesto de la invención indica que una disolución de un estereoisómero concreto rota el plano de la luz polarizada en la dirección (+) o (-), según la medición realizada mediante técnicas conocidas por los expertos en la técnica.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias químicas y físicas por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse por conversión de las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo adecuado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos esos isómeros, incluyendo enantiómeros puros y mezclas diastereoméricas son considerados parte de la invención.
Como alternativa, se pueden preparar compuestos estereoisoméricos individuales de la presente invención en forma enantioméricamente enriquecida por síntesis asimétrica. La síntesis asimétrica pueden realizarse utilizando técnicas conocidas por los expertos en la técnica, tales como el uso de materiales de partida asimétricos que están disponibles en el comercio o pueden prepararse fácilmente utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, el uso de auxiliares asimétricos que podrán eliminarse al completar la síntesis o en la resolución de compuestos intermedios utilizando procedimientos enzimáticos. La elección de tal procedimiento dependerá de factores que incluyen, pero no se limitan a, la disponibilidad de materiales de partida, la eficacia relativa de un procedimiento y de si tales procedimientos son útiles para los compuestos de la invención que contengan determinados grupos funcionales. Tales elecciones están incluidas en el conocimiento normal de los expertos en la técnica.
Cuando los compuestos de la presente invención contienen átomos de carbono asimétricos, las sales, los profármacos y solvatos derivados, pueden existir como estereoisómeros únicos, racematos y/o mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Se pretende que todos esos estereoisómeros únicos, racematos y mezclas de los mismos estén incluidos en el ámbito de la presente invención.
Como es sabido generalmente por los expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro es uno que es enantioméricamente puro. Según se utiliza en el presente documento, la expresión "ópticamente puro" pretende referirse a un compuesto que incluye al menos una actividad suficiente. De preferencia, una cantidad ópticamente pura de un solo enantiómero para dar un compuesto que tiene el compuesto farmacológico puro deseado de la invención comprende al menos el 90% de un único isómero (exceso enantiomérico del 80%), de más preferencia al menos el 95% (90% de e.e.), de más preferencia aún al menos el 97,5% (95% de e.e.) y de mayor preferencia al menos el 99% (98% de e.e.).
Si un derivado utilizado en el procedimiento de las invención es una base, puede prepararse una sal deseada por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluido el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico; ácido bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similar o con un ácido orgánico, tales como ácido acético; ácido maleico; ácido succínico; ácido mandélico; ácido fumárico; ácido malónico; ácido pirúvico; ácido oxálico; ácido glicólico; ácido salicílico; ácido piranosidílico, tales como ácido glucurónico o ácido galacturónico; alfa-hidroxiácido, tales como ácido cítrico o ácido tartárico; aminoácidos, tales como ácido aspártico o ácido glutámico; ácido aromático, tales como ácido benzoico, ácido cinámico; ácido sulfónico, tales como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico; y similares.
Si un derivado utilizado en el procedimiento de las invención es un ácido, puede prepararse una sal deseada por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluido el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tales como una amina (primaria, secundaria o terciaria); un hidróxido de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos como la glicina y la arginina; amoníaco; aminas primarias, secundarias y terciarias; y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina; así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
En el caso de derivados, profármacos, sales o solvatos que son sólidos, los expertos en la técnica entienden que los derivados, profármacos, sales y solvatos que se utilizan en el procedimiento de la invención pueden existir en diferentes formas polimórficas o cristalinas, todas las cuales se pretende que estén incluidas en el alcance de la presente invención y las fórmulas especificadas. Además, el derivado, las sales, los profármacos y solvatos que se utilizan en el procedimiento de la invención pueden existir como tautómeros, todos los cuales se pretende que estén incluidos en el amplio alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, en la práctica es a menudo deseable aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y, a continuación, simplemente convertir de nuevo esta última en el compuesto de la base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la presente invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral elegido en un medio acuoso disolvente o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras evaporar cuidadosamente el disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada también se puede hacer precipitar desde una disolución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la disolución un ácido mineral u orgánico apropiado.
Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y sobre todo, las sales de sodio y de potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de la presente invención son las que forman sales que bases no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden ser prepararse fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y evaporando a continuación la disolución resultante a sequedad, de preferencia bajo presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando juntos disoluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y a continuación evaporando la disolución resultante a sequedad de la misma manera que anteriormente. En cualquier caso, de preferencia se utilizan cantidades estequiométricas de reactivos para garantizar la completitud de la reacción y el máximo rendimiento del producto final deseado.
La actividad de los compuestos como inhibidores de la actividad del VHC puede medirse por cualquiera de los procedimientos adecuados disponibles en la técnica, incluyendo ensayos in vivo e in vitro. Un ejemplo de un ensayo adecuado para las mediciones de actividad es el ensayo de replicón de VHC que se describe en el presente documento.
La administración de los compuestos y sus profármacos, sales, metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables puede realizarse de acuerdo con cualquiera de los modos de administración aceptados disponibles para los expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos de administración adecuados incluyen la vía oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. Resultan de preferencia las administraciones por vía oral e intravenosa.
Un agente inhibidor del VHC de la presente invención puede administrarse como una composición farmacéutica en cualquier forma farmacéutica adecuada. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o liofilizadas, tales como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas y aerosoles. El agente inhibidor del VHC puede prepararse como una disolución utilizando cualquiera de una variedad de procedimientos. Por ejemplo, puede disolverse el agente inhibidor del VHC con ácido (por ejemplo, HCl 1 M) y diluirse con un volumen suficiente de una disolución de dextrosa al 5% en agua (D5W) para obtener la concentración final deseada de agente inhibidor del VHC (por ejemplo, aproximadamente 15 mM). Como alternativa, puede usarse una disolución D5W que contiene aproximadamente HCl 15 mM para proporcionar una disolución del agente inhibidor del VHC a la concentración adecuada. Además, el agente inhibidor del VHC puede prepararse como una suspensión utilizando, por ejemplo, una disolución de carboximetilcelulosa (CMC) al 1%.
Los procedimientos aceptables para preparar formas farmacéuticas adecuadas de las composiciones farmacéuticas son conocidos o pueden ser determinados de manera habitual por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar siguiendo técnicas convencionales de química farmacéutica que incluyen etapas como el mezclado, granulado y compresión cuando sea necesario para formar comprimidos o mezclado, rellenado y disolución de los ingredientes según corresponda, para dar los productos deseados para administración oral, parenteral, tópica, intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraocular, intraauricular y/o rectal.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden incluir excipientes, diluyentes, vehículos y medios de transporte adecuados, así como otros agentes farmacéuticamente activos, dependiendo del uso previsto. En las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar vehículos, diluyentes, medios de transporte o excipientes farmacéuticamente aceptables, sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos ilustrativos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio dihidratado, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los vehículos líquidos ilustrativos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, disolución salina y agua. El vehículo o diluyente puede incluir un material adecuado de liberación prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. Cuando se utiliza un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, elixir, emulsión, cápsula blanda de gelatina, líquido inyectable estéril (por ejemplo, disolución) o en forma de una suspensión de líquidos acuosa o no acuosa.
Una dosis de la composición farmacéutica puede contener al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inhibidor del VHC y de preferencia está constituida por una o más formas farmacéuticas unitarias. La dosis seleccionada puede ser administrada a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que necesita tratamiento mediado por la inhibición de la actividad del VHC, por cualquier procedimiento conocido o adecuado de administración de la dosis, incluyendo la vía tópica, por ejemplo, como una pomada o crema; por vía oral; por vía rectal, por ejemplo, como un supositorio; por vía parenteral por medio de inyección; por vía intravenosa; o de manera continua por infusión intraocular, intravaginal, intranasal, intrabronquial o intraauricular. Cuando la composición se administra conjuntamente con un fármaco citotóxico, la composición puede administrarse antes, con y/o después de la introducción del fármaco citotóxico. Sin embargo, cuando la composición se administra en combinación con radioterapia, de preferencia la composición se introduce antes de iniciar la radioterapia.
Los procedimientos de preparación de las diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Para obtener ejemplos, véase Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15ª Ed. (1975).
Se apreciará que la dosis reales de los agentes inhibidores del VHC utilizados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención serán seleccionados de acuerdo a las propiedades del agente particular que se utilice, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio en particular, el receptor y la afección a tratar. Las dosis óptimas para una determinada serie de afecciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica mediante pruebas convencionales de determinación de dosis. Para administración oral, por ejemplo, una dosis que se puede utilizar es desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, o desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso de cuerpo, o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, o desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento que se repiten a intervalos apropiados. Las formas de dosificación de las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden contener una cantidad de un compuesto de la presente, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, considerada adecuada por un experto en la técnica. Por ejemplo, tales formas farmacéuticas pueden contener desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1500 mg de un compuesto de la presente o invención, o puede contener desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1500 mg, o desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1250 mg, o desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1250 mg, o desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1250 mg, o desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1000 mg, o desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 1000 mg, o desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 750 mg, o desde aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 750 mg, o desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 750 mg, o desde aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 750 mg, o desde aproximadamente 150 mg hasta aproximadamente 750 mg, o desde aproximadamente 150 mg hasta aproximadamente 500 mg de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en los compuestos de la presente invención, excepto por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que generalmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 16N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir 3H, y de carbono-14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y su capacidad para ser detectados. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir 2H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida aumentada in vivo o menores dosis necesarias y, por lo tanto, pueden resultar de preferencia en algunas circunstancias. Los compuestos de la presente invención marcados isotópicamente y sus profármacos por lo general pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones de continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes del virus de la hepatitis C, en particular de la replicación del VHC e incluso más en particular, de la ARN polimerasa de VHC dependiente del ARN. Los compuestos están todos adaptados para su uso terapéutico como agentes anti VHC en mamíferos, en particular en seres humanos.
El compuesto activo puede aplicarse como único tratamiento o puede incluir una o más de otras sustancias antivirales, por ejemplo las seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores de VHC tales como interferón alphacon-1, interferón natural, interferón beta-1a, interferón omega, interferón gamma-1b, interleucina 10, BILN 2061 (serina proteasa), amantadina (Symmetrel), timozina alfa-1, viramidina; inhibidores de VIH tales como nelfinavir, delavirdina, indinavir, nevirapina, saquinavir y tenofovir. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la dosificación simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales del tratamiento.
En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento, así como por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los procedimientos que se describen en el presente documento no pretenden ni deben interpretarse en ninguna forma como limitantes del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (4) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (11), en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula (12), en la que R3 es
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Estas reacciones generalmente se llevan a cabo en presencia de un agente reductor, tal como una fuente de borano
o hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado. Las fuentes de borano adecuadas incluyen, pero no se limitan a, complejo borano-trimetilamina, complejo borano-dimetilamina, complejo borano t-butilamina y complejo boranopirdina. Los catalizadores adecuados para utilizar en presencia de un agente reductor como hidrógeno incluyen, pero no se limitan a, níquel, paladio, rodio y rutenio. Además, tales reacciones se llevan a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes que no interferirá con la reacción química deseada. Además, los disolventes adecuados incluyen los que los expertos en la técnica saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen ésteres de alquilo y ésteres de arilo, éteres de alquilo, heterocíclicos y de arilo, hidrocarburos, alquil y arilalcoholes, compuestos halogenados de alquilo y arilo, alquil o arilnitrilos, alquil y arilcetonas y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, éter metil-t-butílico, éter de difenilo, éter metil fenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, puede utilizarse agua como codisolvente si la misma no interfiere con la transformación deseada. Por último, se puede realizar este tipo de reacciones a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 75 °C, de preferencia en el intervalo desde aproximad amente 0 °C hasta aproximadamente 32 °C, de más preferenci a a temperatura ambiente. La elección de un determinado agente reductor, disolvente y temperatura dependerá de varios factores, que incluyen, pero no se limitan a, la identidad de los reactivos concretos y los grupos funcionales presentes en tales reactivos. Estas elecciones están dentro del conocimiento de un experto en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (4) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula (24), en la que X es un grupo saliente adecuado. Los grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, haluros (tales como cloruro, bromuro y yoduro) y ésteres activados (tales como metanosulfonato, trifluorometano sulfonato y ésteres de tosilo). Este tipo de reacciones puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada. Las bases adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de litio, hidruro de potasio y diisopropilamida de litio. Además, los disolventes adecuados son los que los expertos en la técnica saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen éteres de alquilo, heterocíclicos y de arilo, hidrocarburos, compuestos halogenados de alquilo y arilo, alquil o arilnitrilos y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, éter dietílico, éter metil-tbutílico, éter de difenilo, éter metil fenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, acetonitrilo, benzonitrilo, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, puede utilizarse agua como codisolvente si la misma no interfiere con la transformación deseada. Por último, se puede realizar este tipo de reacciones a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 150 °C, de preferencia en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 32 °C, de más preferencia a t emperatura ambiente. La elección de un determinado agente reductor, disolvente y temperatura dependerá de varios factores, que incluyen, pero no se limitan a, la identidad de los reactivos concretos y los grupos funcionales presentes en tales reactivos. Estas elecciones están dentro del conocimiento de un experto en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
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Los compuestos de fórmula (11), en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente en el presente documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (25), por medio de la reacción con un ácido o base adecuados.
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Las bases adecuadas para su uso en estas reacciones incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y carbonato de cesio. De preferencia, la base es carbonato de potasio. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, piridina, trietilamina, tributilamina, trietanolamina, N-metilmorfolina, N-etil-N,N-diisopropilamina, DBU y 4-N,Ndimetilaminopiridina. Estas reacciones también pueden realizarse en presencia de una cantidad catalítica de un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácidos de Bronsted-Lowry y de Lewis. Además, estas reacciones generalmente se realizan en un disolvente o mezcla de disolventes que no interferirá con la reacción química deseada. Además, los disolventes adecuados son los que los expertos en la técnica saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen ésteres de alquilo y ésteres de arilo, éteres de alquilo, heterocíclicos y de arilo, hidrocarburos, alcoholes de alquilo y de arilo, compuestos halogenados de alquilo y arilo, alquil o arilnitrilos, alquil y arilcetonas y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, éter metil-t-butílico, éter de difenilo, éter metil fenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, puede utilizarse agua como codisolvente si la misma no interfiere con la transformación deseada. Por último, se puede realizar este tipo de reacciones a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 100 °C, o en el intervalo desde apr oximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 35 ºC hasta aproximadamente 75 ºC, o en el intervalo desde aproximadamente 45 ºC hasta aproximadamente 55 ºC, o al menos aproximadamente 50 ºC. La elección de un determinado agente reductor, disolvente y temperatura dependerá de varios factores, que incluyen, pero no se limitan a, la identidad de los reactivos concretos y los grupos funcionales presentes en tales reactivos. Estas elecciones están dentro del conocimiento de un experto en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (11), en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente en el presente documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (25), en la que R14 es hidrógeno, por reacción con un reactivo adecuado o una combinación de reactivos adecuados, para llevar a cabo la ciclación. Tales reacciones pueden llevarse a cabo en presencia de un reactivo o combinación de reactivos que convertirán el grupo -OH carboxílico en un grupo saliente adecuado, tal como cloro o un grupo de imidazol, por ejemplo. La expresión "un grupo saliente adecuado" significa un grupo químico que tiene la capacidad de ser desplazado cuando un grupo nucleófilo adecuado, tal como un grupo hidroxilo, reacciona con el carbono carbonilo en el grupo carboxilo en los compuestos de fórmula (25). Tales grupos salientes adecuados pueden introducirse en los compuestos de fórmula (25), en la que R14 es hidrógeno, por reacción de los compuestos de fórmula (25) con un reactivo o una combinación de reactivos adecuados conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula (25), en la que R14 es hidrógeno, con fosgeno (ClC(O)Cl) o trifosgeno (Cl)3C(O)C(Cl)3) para dar un así llamado cloruro de ácido, es decir donde el grupo hidroxilo del carboxilo ha sido sustituido con un átomo de cloro. Además, los compuestos de fórmula (25) pueden convertirse en compuestos en los que el grupo hidroxilo de carboxilo es reemplazado por otro tipo de grupo saliente adecuado, tal como un grupo imidazol. Tales compuestos pueden prepararse utilizando un reactivo o una combinación de reactivos adecuado tal como carbonildiimidazol. Estos tipos de reacciones pueden realizarse en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina por ejemplo, y en un disolvente apróticos que no interferirá con la reacción química deseada, por ejemplo cloroformo o diclorometano. Además, tales reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 75 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 50 °C, o desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C. La elección de un rea ctivo adecuado para convertir el grupo carboxilo en un cloruro de ácido, por ejemplo, la elección de un disolvente adecuado y una temperatura adecuada son todas elecciones que están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
Los compuestos de fórmula (25), en la que el grupo hidroxilo de carboxilo se ha convertido en un grupo saliente adecuado, por ejemplo un cloruro de ácido, pueden convertirse en compuestos de fórmula (11) por reacción en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, bases inorgánicas y bases orgánicas. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, bicarbonato de
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sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio y carbonato de cesio. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, piridina y 4-N,N-dimetilaminopiridina. Además, los disolventes adecuados son los que los expertos saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen ésteres de alquilo y ésteres de arilo, éteres de alquilo, heterocíclicos y de arilo, hidrocarburos, alcoholes de alquilo y de arilo, compuestos halogenados de alquilo y arilo, alquil o arilnitrilos, alquil y arilcetonas y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, éter metil-t-butilílico, éter de difenilo, éter metilfenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Las elecciones particulares de agentes de activación, disolventes, bases y temperatura para afectar la transformación deseada son todas elecciones que están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
Los compuestos de fórmula (25), en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente en el presente documento, P1 es hidrógeno o un grupo protector adecuado y R14 es alquilo C1-C6, -Si(alquilo C1-C6)3 o -CH2(arilo C6-C10), en el que dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo C1-C6)2, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (9), en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente en el presente documento, R12 es hidrógeno o -C(O)R13 y R13 es hidrógeno, alquilo C1-C6, -Si(alquilo C1-C6)3 o -CH2(arilo C6-C10), en el que dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C6, -OH, -OCH3 y N(alquilo C1-C6)2 o a partir de compuestos de fórmula (9a), en la que R1, R2 y R12 son como se definieron anteriormente en el presente documento y L es un grupo saliente adecuado, como se muestra a continuación.
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Se puede hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9) en el que R8 es hidrógeno con un reactivo o una combinación de reactivos que convertirán el grupo hidroxilo de carboxi en un grupo saliente adecuado -OA. Tales grupos incluyen ésteres activados, tales como diversos ésteres de benzoílo, tales como un éster de 2,6dinitrobenzoílo o un éster de perfluorobenzoílo, anhídridos mixtos o un intermedio derivado de la reacción del grupo caboxi con una carbodiimida, tal como dietil carbodiimida o diisopropil carbodiimida. Estos compuestos intermedios pueden prepararse por medio de la reacción del grupo carboxilo con un reactivo adecuado, tal como una carbodiimida, en un disolvente que no interferirá con la reacción química deseada, tal como cloroformo, diclorometano o tetrahidrofurano, y a una temperatura desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamen te 100 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 0 °C ha sta aproximadamente 75 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 50 °C. El compuesto de fórmula (9) que contiene el grupo saliente adecuado -OA se puede aislar o se puede hacer reaccionar en la siguiente etapa sin otra purificación. A continuación, se puede hacer reaccionar el compuesto que contiene el grupo saliente adecuado -OA con un reactivo
o combinación de reactivos para proporcionar el compuesto de fórmula (25). Tales reactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aniones malonato derivados de la desprotonación de un derivado de malonato con una base adecuada y ésteres de malonato de magnesio, tales como metil malonato de magnesio y etil malonato de magnesio. Además, los disolventes adecuados son los que los expertos en la técnica saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen ésteres de alquilo y ésteres de arilo, éteres de alquilo, heterocíclicos y de arilo, hidrocarburos, alcoholes de alquilo y de arilo, compuestos halogenados de alquilo y arilo, alquil o arilnitrilos, alquil y arilcetonas y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, éter metil-t-butílico, éter de difenilo, éter metilfenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, las reacciones se llevan a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 15 0 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta ap roximadamente 75 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 75 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 50 °C, o a aproximadamente 40 °C. L as elecciones particulares de reactivos o combinaciones de reactivos, disolvente o disolventes y temperatura son todas elecciones que están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (25) puede prepararse a partir de compuestos de fórmula (9), en la que R8 es alquilo C1-C6, -Si(alquilo C1-C6)3 o -CH2(arilo C6-C10), en el que dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo C1-C6)2, por medio de la reacción con un reactivo o combinación de reactivos para proporcionar el compuesto de fórmula (III). Tales reactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ésteres de malonato de magnesio, tales como metil malonato de magnesio y etil malonato de magnesio. Tales reactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aniones malonato derivados de la desprotonación de un derivado de malonato con una base adecuada y ésteres de malonato de magnesio, tales como metil malonato de magnesio y etil malonato de magnesio. Además, los disolventes adecuados son los que los expertos en la técnica saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen ésteres de alquilo y ésteres de arilo, éteres de alquilo, heterocíclicos y de arilo, hidrocarburos, alcoholes de alquilo y de arilo, compuestos halogenados de alquilo y arilo, alquil o arilnitrilos, alquil y arilcetonas y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, éter metil-t-butílico, éter de difenilo, éter metilfenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, las reacciones se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 150 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 75 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 75 °C, o en el intervalo desde apro ximadamente 25 °C hasta aproximadamente 50 °C, o a aproximadamente 40 °C. La elección particular del r eactivos o combinación de reactivos, disolvente o disolventes y temperatura están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
Además, los compuestos de fórmula (25) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (9a), en la que R1, R2 y R12 son como se definieron anteriormente en el presente documento y L es un grupo saliente adecuado, por reacción con un reactivo o combinación de reactivos para proporcionar el compuesto de fórmula (25). Los grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro, bromuro, yoduro e imidazol. Los compuestos con grupos salientes adecuados pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (9) en la que R8 es -OH por reacción con un reactivo de activación o una combinación de reactivos de activación capaces de reemplazar el grupo hidroxilo de carboxilo con L. Estos reactivos de activación incluyen, pero no se limitan a, cloruro de tionilo (SOCl2), fosgeno, trifosgeno y carbonildiimidazol. Estas reacciones se realizan normalmente en presencia de una base que no interferirá con la reacción química deseada, tal como trietilamina, etldiisopropilamina, piridina o 4-N,N,dimetilaminopiridina. Además, las reacciones se realizan en un disolvente aprótico que no interferirá con la reacción química deseada tal como tetrahidrofurano, éter metilbutílico, éter diisopropílico, éter dietílico, tolueno, cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano, por ejemplo. Además, tales reacciones se llevan a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproxi madamente 100 °C, o en el intervalo desde aproximad amente -50 °C hasta aproximadamente 100 °C, o en el interv alo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadament e 75 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 0 °C ha sta aproximadamente 50 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C. T ras la conversión de un compuesto de fórmula (9) en un compuesto de fórmula (9a), se puede hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9a) con un reactivo o una combinación de reactivos capaces de convertir el compuesto de fórmula (9a) en uno de fórmula (25). Tales reactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ésteres de malonato de magnesio, tales como malonato de metil magnesio y malonato de etil magnesio. Estas reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes que no interferirán con la reacción química deseada, tales como éter dietílico, éter metil t-butílico y tetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Además, las reacciones se realizan a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 100 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 75 °C, o en el intervalo desde apro ximadamente 20 °C hasta aproximadamente 75 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 25 °C hasta aproxim adamente 50 °C, o a aproximadamente 40 °C. La elecc ión particular del reactivos o combinación de reactivos, disolvente o disolventes y temperatura están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
La reacción de los compuestos de fórmula (9), (9a) o derivados debidamente activados de los mismos, con un reactivo o combinación de reactivos para dar un compuesto de fórmula (25) puede requerir la introducción de un grupo protector adecuado para el grupo hidroxilo terciario en los compuestos de fórmula (9). Los grupos protectores deben poder introducirse en el compuesto de fórmula (9) en condiciones que protegerán selectivamente a tal grupo hidroxilo. Tales reactivos y condiciones son bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Por ejemplo, puede introducirse un grupo protector sililo, tal como un grupo triisopropil sililo, en el compuesto fórmula (9) para proteger selectivamente el grupo hidroxilo terciario. Tal grupo puede introducirse mediante un reactivo silano activado, tal como el cloruro de triisopropil sililo por ejemplo, en presencia de una base, tal como trietilamina por ejemplo y en un disolvente aprótico, como por ejemplo cloroformo. El compuesto protegido de fórmula (9), a continuación, se podrá hacer reaccionar como se describió anteriormente para dar un compuesto de fórmula (25) en forma protegida. El compuesto protegido (25), a continuación, se puede desproteger utilizando condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, si el grupo hidroxilo terciario en el compuesto de fórmula (25) está protegido con un éter de sililo, por ejemplo, se puede desproteger usando una fuente de flúor, como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente como THF y a un temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 100 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C. El hecho de que el grupo hidr oxilo terciario en el compuesto de fórmula (9) requiera protección antes de la conversión al complejo de fórmula (25) está dentro del conocimiento del experto en la técnica y esa elección puede realizarse sin excesiva experimentación.
Por ejemplo, reactivos tales como ésteres de malonato de magnesio, metil malonato de magnesio o etil malonato de magnesio están disponibles en el comercio o pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el malonato de etil magnesio se puede preparar por reacción de etóxido de magnesio con ácido etil malónico, como se muestra a continuación.
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Los compuestos de fórmula (9), en la que R1, R2 y R12 son como se definieron anteriormente en el presente documento, y R8 es hidrógeno, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (9),
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en la que R° es alquilo C 1-C6, -Si(alquilo C1-C6)3 o -CH2(arilo C6-C10), en el que dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C6, -OH, -OCH3 y N(alquilo C1-C6)2, por hidrólisis con una base o un ácido adecuados en un disolvente acuoso. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y ácido sulfúrico. Estas reacciones se pueden realizar en un disolvente o mezcla de disolventes que no interferirán con la reacción química deseada, incluyendo, pero sin limitarse a, éter dietílico, éter metil terc-butílico, tetrahidrofurano, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico y alcohol terc-butílico. Puede utilizarse agua de manera ventajosa como codisolvente en estas reacciones. Además, estas reacciones se llevan a cabo típicamente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproxim adamente 50 °C, o en el intervalo desde aproximadamente -35 °C hasta aproximadamente 50 °C, o en el intervalo d esde aproximadamente -35 °C hasta aproximadamente 25 °C.
Los compuestos de fórmula (9), en la que R1, R2 y R12 son como se definieron anteriormente en el presente documento, y R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, -Si(alquilo C1-C6)3 o -CH2(arilo C6-C10), en el que dicho grupo arilo C6C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C6, -OH, OCH3 y -N(alquilo C1-C6)2, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (26), en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula (14), en la que R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, -Si(alquilo C1-C6)3 o -CH2(arilo C6-C10), en el que dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C6, -OH, -OCH3 y N(alquilo C1-C6)2, como se muestra a continuación.
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Estas reacciones pueden realizarse en presencia de una base fuerte para reaccionar primero con el compuesto de fórmula (14) para dar un anión. Las bases fuertes adecuadas para este tipo de reacciones incluyen tetraoxo disililazida de litio (LiHMDS), tetraoxo disilazida de sodio, tetraoxo disilazida de potasio, diisopropil amida de litio y diisopropilamida de magnesio. Además, este tipo de reacciones se pueden realizar en presencia de un disolvente que no interferirá con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a disoluciones puras del compuesto de fórmula (14), éter dietílico, éter metil terc-butílico y tetrahidrofurano. Además, tales reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 25 °C, o en el intervalo desde apro ximadamente -50 °C hasta aproximadamente 25 °C, o d esde aproximadamente -35 °C hasta aproximadamente 25 °C, o en el intervalo desde aproximadamente -35 °C has ta aproximadamente 0 °C.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (9) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (26) con un acetal de sililceteno como se muestra a continuación, en el que R es, por ejemplo, un grupo alquilo C1-C6 y R8 es como se definió anteriormente en el presente documento. Estas reacciones pueden realizarse en presencia de una cantidad catalítica o estequiométrica de un ácido de Lewis adecuado que incluye, pero no se limita a, cloruro de aluminio (III), cloruro de titanio (II), cloruro de titanio (IV), cloruro de estaño (II) y cloruro de estaño (IV). Además, este tipo de reacciones se pueden realizar en presencia de un disolvente que no interferirá con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, éter dietílico, éter metil terc-butílico y tetrahidrofurano. Además, tales reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 25 °C, o en el intervalo desde aproximadamente -50 °C has ta aproximadamente 25 °C, o desde aproximadamente -35 °C hasta aproximadamente 25 °C, o en el intervalo d esde aproximadamente -35 °C hasta aproximadamente 0 °C.
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Los compuestos de fórmula (9), en la que R1, R2 y R12 son como se definieron anteriormente en el presente documento y R8 es hidrógeno pueden resolverse o enriquecerse estereoisoméricamente. Tales compuestos pueden enriquecerse estereoisoméricamente dejándolos reaccionar con una base quiral, no racémica para formar una mezcla de sales diastereoméricas. Tales sales diastereoméricas pueden, a continuación, separarse mediante técnicas conocidas por los expertos en la técnica, tales como la cristalización fraccionada. Por ejemplo, puede disolverse una mezcla de sales diastereoméricas en un disolvente adecuado y a continuación puede cristalizar una sal diastereomérica a partir de la disolución, tras lo cual puede recogerse, lavarse y secarse. Las bases quirales, no racémicas adecuadas incluyen bases amina que incluyen, pero no se limitan a, un enantiómero de cis-1-amino-2indanol, cinchonidina, 1-aminoindano, terc-leucinol, terc-lucinol, 2-amino-1,2-difeniletanol y alfa-metilbencilamina. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula (9), en la que R1, R2 y R12 son como se definieron anteriormente en el presente documento y R8 es hidrógeno, con (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol en un disolvente adecuado, como tetrahidrofurano para dar una mezcla de sales diastereoméricas. A continuación, la disolución que contiene la mezcla de sales diastereoméricas pueden dejarse enfriar lentamente de modo que sólo una de las sales diastereoméricas sea sensiblemente soluble en el disolvente enfriado. La sal diastereomérica restante se puede hacer precipitar a continuación desde la disolución en forma de sólido cristalino que comprende una sal diastereomérica en estado sustancialmente puro. El compuesto estereoisoméricamente enriquecido deseado de fórmula (9) puede obtenerse a continuación de la sal diastereomérica precipitada o de la sal diastereomérica que quedó en disolución. El compuesto de fórmula (9), en la que R8 es hidrógeno, puede obtenerse a continuación de la sal diastereomérica sustancialmente pura por reacción con un compuesto ácido adecuado, tal como el ácido cítrico.
Los compuestos de fórmula (14), en la que R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6 -Si(alquilo C1-C6)3 o -CH2(arilo C6-C10), en el que dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo C1-C6)2, están disponibles en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (26) se pueden preparar a través de una reacción denominada de tipo Heck. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (26), en el que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento y R2 es -(CH2)2Ph, se puede preparar a partir de la reacción de compuestos de fórmula (27) con un compuesto de fórmula (28), en la que X es un grupo adecuado para uso en una reacción de acoplamiento de tipo Heck catalizada con paladio (Pd-catalizada). Las reacciones de acoplamiento de tipo Heck pueden realizarse utilizando un catalizador a base de paladio. Los catalizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, Pd(OAc)2, PdCl2 y Pd(PPh3)4. Además, tales reacciones pueden realizarse en presencia de una base, tal como trietilamina, acetato de sodio, acetato de litio, acetato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente que no interferirá con la reacción química deseada. Además, los disolventes adecuados son los que los expertos en la técnica saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen ésteres de alquilo y ésteres de arilo, éteres de alquilo, heterocíclicos y de arilo, hidrocarburos, alcoholes de alquilo y de arilo, compuestos halogenados de alquilo y arilo, alquil o arilnitrilos, alquil y arilcetonas, amidas y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, éter metil-t-butílico, éter de difenilo, N-metilpirrolidinona, éter metilfenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. A continuación, estas reacciones se pueden realizar a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 150 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 150 °C, o en el intervalo desde apr oximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 45 °C hasta aproxim adamente 100 °C, o en el intervalo desde aproximada mente 45 °C hasta aproximadamente 75 °C. Por último, en lo s compuestos de fórmula (28), X es un grupo que es adecuado para uso en reacciones de tipo Heck. Los grupos adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro y triflato (OSO2CF3).
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Los compuestos de fórmula (28) están disponibles en el comercio o pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar el compuesto (28a), 2-(4-bromo-2fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo, a partir de (4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo, compuesto (28b), por reacción con un agente alquilante, por ejemplo tosilato de metilo, en presencia de una base, por ejemplo t-butóxido de sodio, como se muestra a continuación.
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Además, se puede preparar (4-bromo-2-fluorodenil)acetonitrilo a partir de 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenceno por reacción con una sal de cianuro, por ejemplo cianuro de sodio, como se muestra a continuación.
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Los compuestos de fórmula (27), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (29), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento, y un compuesto de fórmula (30),
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en la que M es un metal adecuado, como se muestra. En los compuestos de fórmula (30), M se elige de un metal adecuado, tal como un derivado de magnesio, tal como bromuro de magnesio o litio. Estas reacciones pueden realizarse, por ejemplo, en un disolvente aprótico, tal como el éter dietílico, éter metil terc-butílico o tetrahidrofurano. Además, estas reacciones se pueden llevar a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 50 °C, o en el intervalo d esde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 2 5 °C, o en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 0 °C.
Los compuestos de fórmula (30), en la que M es un grupo metálico adecuado, están disponibles en el mercado o pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (30) en la que M es -MgBr puede prepararse a partir de bromuro de vinilo y un precursor de magnesio adecuado, tal como magnesio metálico o magnesio Reike activado. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente aprótico, tal como éter dietílico, éter metil terc-butílico o tetrahidrofurano y a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproxima damente 25 °C. Los compuestos de fórmula (30) en la que M es Li pueden prepararse a partir de haluros de vinilo, tales como bromuro o yoduro de vinilo y un reactivo alquil litio adecuado, tal como butil litio o terc-butil litio. Estas reacciones se pueden realizar en un disolvente aprótico, tal como éter dietílico, éter metil terc-butílico o tetrahidrofurano y a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C.
Los compuestos de fórmula (29), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento, están disponibles en el comercio o se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (31), en la que L es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula (32), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento y M es un metal adecuado. En los compuestos de fórmula (31), L es un grupo saliente
adecuado, tal como un grupo -N(CH3)2. En los compuestos de fórmula (32), M es un metal adecuado tal como -MgBr
o Li. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente aprótico tal como éter dietílico, éter metil terc-butílico
o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamen te 25 °C.
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Los compuestos de fórmula (31) están disponibles en el comercio o pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (32) en la que M es un metal adecuado están disponibles en el comercio o pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (32) en la que M es –MgBr puede prepararse a partir de bromuro de vinilo y un precursor de magnesio adecuado, tal como magnesio metálico o magnesio Rieke activado. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente aprótico tal como éter dietílico, éter metil terc-butílico o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproxima damente 25 °C. Los compuestos de fórmula (32) en la que M es Li pueden prepararse a partir de un haluro adecuado, tal como bromuro o yoduro y un reactivo alquil litio adecuado, tal como butil litio o terc-butil litio. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente aprótico tal como éter dietílico, éter metil terc-butílico o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C.
Los compuestos de fórmula (24), tales como (24a) a continuación, están disponibles en el comercio o se pueden preparar por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (24a) se preparó por reacción con ácido glicólico con bicarbonato de aminoguanidina dando (5-amino-1H1,2,4-triazol-3-il)metanol. A continuación se dejó reaccionar el producto con 2,4-pentanodiona obteniéndose (5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metanol, que posteriormente se oxidó usando 2,2,6,6-tetrametil-1piperidiniloxi y diacetato de yodobenceno dando 5,7-dimetil[1,2,4] triazolo[1,5-a]pirimidin-2-carbaldehído.
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Los compuestos de fórmula (11), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento y R2 es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (17) por reacción con una base adecuada en un disolvente adecuado.
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Este tipo de reacciones pueden realizarse utilizando una base adecuada en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio. Los disolventes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, acetonitrilo y DMF o una mezcla de los mismos. Además, de ser necesario puede usarse agua como codisolvente. Estas reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 150 °C. La elección particular de una base o combinación de bases, un disolvente o combinación de disolventes y la temperatura de reacción dependerá del material de partida particular que se esté utilizando y tales elecciones están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
Los compuestos de fórmula (17), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento y R2 es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (18) por reacción con un agente reductor en presencia de un catalizador.
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Estas reacciones se llevan a cabo típicamente en presencia de un catalizador metálico, tal como un catalizador de paladio, un agente reductor, tal como hidrógeno y en un disolvente. Además, estas reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 150 °C, dependiendo del sustr ato, el catalizador, el agente reductor y el disolvente. Los catalizadores útiles en tales reacciones incluyen, pero no se limitan a, Pd sobre carbono (al 5% p/p y al 10% p/p, por ejemplo), Pt sobre carbono (al 5% p/p y al 10% p/p, por ejemplo), hidróxido de paladio y níquel Raney. Los agentes reductores adecuados que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno y formiato de amonio. Cuando se utiliza hidrógeno como agente reductor, resulta ventajoso presurizar el recipiente de reacción con al menos una atmósfera de hidrógeno gas. Los disolventes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, disolventes próticos, tales como alcohol metílico y etílico, y disolventes apróticos, tales como acetonitrilo, DMF, acetato de etilo, acetona, cloroformo y diclorometano. La elección particular de un catalizador, un agente reductor, un disolvente y la temperatura dependerá del sustrato particular que se esté utilizando y tales elecciones están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
Los compuestos de fórmula (18), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento y R2 es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (19) por reacción con un compuesto de fórmula (20), en la que R2 es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido y X es un halógeno (tal como bromo o yodo) o -OSO2CF3, en presencia de un catalizador adecuado.
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Estas reacciones pueden llevarse a cabo usando un compuesto de fórmula (19), un compuesto de fórmula (20), un catalizador adecuado y un compuesto de cobre adecuado (tal como yoduro de cobre (I)). Estas reacciones también se llevan a cabo en presencia de una base, tal como diisopropil amina, y en un disolvente, tal como dimetilformamida (DMF). Estas reacciones pueden realizarse a una temperatura desde 25 °C hasta 150 °C, dependiendo de los sustratos particulares, del catalizador y los disolventes. Los catalizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, PdCl2(PPh3)2, PdCl2 y Pd(PPh3)4. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, dietilamina y dietilisopropil amina. Los disolventes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), acetato de etilo, 1,2-dicloroetano y cloroformo. La elección particular del catalizador de paladio, la base, el disolvente y la temperatura dependerá de los sustratos particulares que se estén utilizando y tales elecciones está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y puede realizarse sin excesiva experimentación.
Los compuestos de fórmula (20), en la que R2 es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, y X es un halógeno (tal como bromo o yodo) o -OSO2CF3, están disponibles en el comercio o se pueden preparar por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (19), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (21), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento, con un reactivo o combinación de reactivos adecuados que escindirán el grupo sililo del compuesto (21).
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Los reactivos o combinaciones de reactivos adecuados que escindirán el grupo sililo en el compuesto de fórmula
(21) incluyen, pero no se limitan a, bases fuertes, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio y también iones fluoruro (F-). Las fuentes de iones fluoruro adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de fluoruro de amonio tales como fluoruro de tetrabutil amonio. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes que no interferirá con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, éter metil-t-butílico, éter de difenilo, éter metilfenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los anteriores disolventes. Además, puede utilizarse agua como codisolvente, siempre que no interfiera con la transformación deseada. Finalmente, tales reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 100 °C, o en el intervalo desde apr oximadamente 0 °C hasta aproximadamente 75 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproxima damente 50 °C, o en el intervalo desde 25 °C hasta aproximadamente 50 °C. La elección particular de un reactivo o combinación de reactivos de desprotección, el disolvente y la temperatura está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y puede realizarse sin excesiva experimentación.
Los compuestos de fórmula (21), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (22), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento, por reacción con 2,2,6-trimetil-[1,3]-dioxin-4-ona.
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Estas reacciones pueden llevarse a cabo en presencia de una base que desprotonará la 2,2,6-trimetil-[1,3]-dioxin-4ona. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, diisopropil amida de litio, terc-butil litio y n-butil litio. Las bases tales como diisopropil amida de litio pueden generarse in situ por reacción con diisopropil amina y un reactivo alquil litio, tal como terc-butil litio o n-butil litio y pueden usarse sin aislamiento u otra purificación. Estas reacciones también pueden realizarse en un disolvente que no interferirá con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, disolventes apróticos tales como éter dietílico, éter metil terc-butílico y tetrahidrofurano. Por último, estas reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente temper atura ambiente, o en el intervalo desde aproximadamente 78 °C hasta aproximadamente 0 °C, o en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente -30 °C. La elección de una base particular, un disolven te y la temperatura están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y tales elecciones pueden realizarse sin excesiva experimentación.
Los compuestos de fórmula (22), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento, están disponibles en el comercio o pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como los que pueden encontrarse en Journal of Organic Chemistry, 1984, 4786-4800.
Los compuestos de fórmula (4) pueden prepararse en forma estereoisoméricamente enriquecida por reacción de un compuesto de fórmula (11), que está estereoisoméricamente enriquecido con un compuesto de fórmula (12).
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Estas reacciones generalmente se realizan en presencia de un agente reductor, tal como una fuente de borano o hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado. Las fuentes de borano adecuadas incluyen, pero no se limitan a, complejo borano-trimetilamina, complejo borano-dimetilamina, complejo borano t-butil amina y complejo boranopirdina. Los catalizadores adecuados para usar en presencia de un agente reductor tal como hidrógeno incluyen, pero no se limitan a, níquel, paladio, rodio y rutenio. Además, tales reacciones se llevan a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes que no interferirá con la reacción química deseada. Además, los disolventes adecuados incluyen los que los expertos en la técnica saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen ésteres de alquilo y de ésteres de arilo, éteres de alquilo, heterocíclicos y de arilo, hidrocarburos, alcoholes de alquilo y de arilo, compuestos halogenados de alquilo y de arilo, alquil o arilnitrilos, alquil y arilcetonas y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, éter metil t-butílico, éter de difenilo, éter metilfenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, puede utilizarse agua como codisolvente siempre que no interfiera con la transformación deseada. Finalmente, tales reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aprox imadamente 75 °C, de preferencia en el intervalo de sde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 32 °C, d e más preferencia a temperatura ambiente. La elección de un agente reductor particular, un disolvente y la temperatura dependerá de varios factores, que incluyen, pero no se limitan a, la identidad de los reactivos particulares y los grupos funcionales presentes en tales reactivos. Tales elecciones están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
Los compuestos de fórmula (9), en la que R1, R2 y R8 son como se definieron anteriormente en el presente documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (8), en la que R1, R2 y R8 son como se definieron anteriormente en el presente documento, con un agente reductor en presencia de un catalizador.
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Los agentes reductores adecuados para esta reacción son los que son capaces de transferir hidrógeno (H2) al alqueno para dar el alcano deseado, compuesto (9). Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno gas, ácido fórmico y sales de ácido fórmico, tales como formiato de amonio. Cuando se utiliza hidrógeno gas como agente reductor, usualmente se presuriza el recipiente de reacción con hidrógeno gas. Los catalizadores adecuados para esta reacción incluyen los que son capaces de reducir el alqueno en el compuesto (8) para dar el alcano (9) en presencia de los agentes reductores adecuados descritos anteriormente. Los catalizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, Pd (0), Pt (0) y Ni (0). Estos catalizadores pueden prepararse in situ a partir de precatalizadores adecuados que pueden tener mayor estabilidad frente al almacenamiento. Los precatalizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, paladio sobre carbono (al 5% p/p y al 10% p/p, por ejemplo), PdCl2, Pd(OH)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, PtCl2, Pt(OH)2 y níquel Raney. Además, estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes que no interferirán con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo y ésteres de arilo, éteres de alquilo, heterocíclicos y de arilo, hidrocarburos, alcoholes de alquilo y de arilo, compuestos halogenados de alquilo y arilo, alquil o arilnitrilos, alquil y arilcetonas y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de nbutilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, éter metil t-butílico, éter de difenilo, éter metilfenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, puede utilizarse agua como codisolvente siempre que no interfiera con la transformación deseada. Finalmente, tales reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 100 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 75 °C, o en el intervalo desde apro ximadamente 0 °C hasta aproximadamente 50 °C, o en el intervalo desde 25 °C hasta aproximadamente 50 °C. La elección de un determinado agente reductor, catalizador, disolvente y temperatura dependerá de una serie de factores que incluyen, pero no se limitan a, la identidad de los reactivos y la presencia o ausencia de otros grupos funcionales. Tales elecciones están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
Los compuestos de fórmula (8), en la que R1, R2 y R8 son como se definieron anteriormente en el presente documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (7), en la que R1 y R8 son como se definieron anteriormente en el presente documento, por reacción con un compuesto de fórmula (6), en la que X es un halógeno o -OSO2CF3, y R2 es como se definió anteriormente en el presente documento, en presencia de un catalizador adecuado.
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Estas reacciones pueden llevarse a cabo en presencia de un catalizador químicamente y catalíticamente capaz de realizar una así llamada reacción de tipo Heck. Los catalizadores adecuados incluyen especies Pd(0), unidos o no unidos a un número de ligandos adecuado. Tales catalizadores pueden generarse situ a partir de un precatalizador adecuado en presencia de un ligando adecuado. Los precatalizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, PdCl2, PdCl2(PPh3)2 y Pd(PPh3)4. La cantidad de catalizador o precatalizador utilizado en estas reacciones dependerá de los sustratos particulares de la reacción, de la temperatura a la que se realiza la reacción y del disolvente en el que tiene lugar la reacción. La carga de catalizador puede estar en el intervalo desde aproximadamente 0,01% en moles (en base a la cantidad de compuesto (7) o (6)) hasta aproximadamente 99% en moles, o en el intervalo desde aproximadamente 0,01% en moles hasta aproximadamente 50% en moles, o en el intervalo desde aproximadamente 0,01% en moles hasta aproximadamente 25% en moles, o en el intervalo desde aproximadamente 0,01% en moles hasta aproximadamente 10% en moles, o en el intervalo desde aproximadamente 0,01% en moles hasta aproximadamente 5% en moles. Estas reacciones también pueden llevarse a cabo en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, bases orgánicas, tales como trietilamina y acetato de sodio, y bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio y carbonato de cesio. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente que no interferirá con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, éter metil t-butílico, éter de difenilo, éter metilfenílico, tetrahidrofurano, 2metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, nbutanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos, 1-metil-2-pirrolidinona y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, puede utilizarse agua como codisolvente siempre que no interfiera con la transformación deseada. Finalmente, estas reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 150°C, o en el intervalo d esde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 150 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 25°C hasta ap roximadamente 100°C. La elección particular de un catalizador, una base, disolvente y temperatura están todas dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación.
Los compuestos de fórmula (6), en la que X es un halógeno o -OSO2CF3, y R2 es como se definió anteriormente en el presente documento están disponibles en el comercio o pueden prepararse según los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (7), en la que R1 y R8 son como se definieron anteriormente en el presente documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (13), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento, por reacción con un compuesto de fórmula (14), en la que R8 es alquilo C1-C6.
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Estas reacciones pueden llevarse a cabo en presencia de un compuesto básico adecuado capaz de desprotonar el compuesto de fórmula (14). Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hexametildisilazida de litio (LiHMDS) y diisopropil amida de litio (LDA). Además, estas reacciones pueden llevarse a cabo en presencia de un disolvente que no interferirá con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, éter dietílico, éter metil t-butílico, éter de difenilo, éter metilfenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Por último, estas reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 2 5 °C, o en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 0 °C. La elección particular de una base, un disolvente y la temperatura están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación .
Los compuestos de fórmula (7), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento y R8 es hidrógeno, pueden prepararse en forma estereoisoméricamente enriquecida a partir de un compuesto racémico o no racémico de formula (7), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento y R8 es hidrógeno, por a) reacción con una base quiral, no racémica para dar una mezcla de sales diastereoméricas; b) separación de las sales diastereoméricas una de otra; y 3) conversión en el compuesto de fórmula (7) por reacción con un compuesto ácido adecuado. Las bases quirales, no racémicas adecuadas incluyen aminas quirales, no racémicas. Las aminas quirales, no racémicas útiles incluyen, pero no se limitan a, (S)-1,2,3,4-tetrahidro-1naftilamina, (R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina, (S)-(-)-1-(2-naftil)etilamina, (R)-(-)-1-(2-naftil)etilamina, (1R,2S)-(-)norefedrina, (1S,2R)-(-)-norefedrina. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente que no interferirá con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, éter metil t-butílico, éter de difenilo, éter metilfenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, puede utilizarse agua como codisolvente siempre que no interfiera con la transformación deseada. Finalmente, estas reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 150 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 150 °C, o en el intervalo desde aproximadamente 25 °C hast a aproximadamente 100 °C, o a temperatura ambiente. El disolvente puede elegirse para que una de las sales diastereoméricas sea apreciablemente soluble en el disolvente mientras que la otra sal diastereomérica sea apreciablemente insoluble en el disolvente. Tal diferencia de solubilidades puede utilizarse para realizar la separación de las sales diastereoméricas una de la otra por precipitación de una de las sales diastereoméricas en forma estereoisoméricamente enriquecida. Tras la precipitación de sustancialmente una sal diastereomérica, la pureza estereoisomérica de la sal puede aumentarse más por medio de recristalizaciones repetidas a partir de un disolvente o mezcla de disolventes adecuados. La conversión de una sal diastereomérica enriquecida estereoisoméricamente puede realizarse por reacción de la sal con un compuesto ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico) y ácidos orgánicos (tales como ácido acético, ácido fórmico y ácido cítrico).
Como alternativa, el compuesto de fórmula 7, en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento y R8 es hidrógeno, puede obtenerse en forma estereoisoméricamente enriquecida por reacción con un alcohol quiral, no racémico, para dar una mezcla de ésteres diastereoméricos. Los ésteres diastereoméricos pueden obtenerse por reacción del compuesto de fórmula (7) con el alcohol deseado en presencia de un agente activador o mezcla de agentes activadores adecuados. Los agentes activadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbodiimidas (tales como dietilcarbodiimida), dietildiazodicarboxilato, cloruro de tionilo, fosgeno y trifosgeno. La reacción del alcohol quiral, no racémico deseado con el compuesto activado de formula (7) puede realizarse en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, bases orgánicas tales como trietilamina, dietilisopropilamina, piridina y 4,4-N,N-dimetilaminopiridina. Una vez obtenidos, los compuestos ésteres diastereoméricos de fórmula (7) pueden separarse uno de otro utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluidos, pero no limitados a, cromatografía y cristalización fraccionada. La elección de un alcohol quiral, no racémico y de las condiciones para la separación de la mezcla de ésteres diastereoméricos están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación .
Los compuestos de fórmula (14) están disponibles en el comercio o se pueden preparar por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (13), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (15), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento y R10 es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula (16), en la que M es un grupo capaz de transferir el grupo vinilo del compuesto (16) al compuesto de fórmula (15).
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Estas reacciones pueden llevarse a cabo con un compuesto de fórmula (16), en la que M es un derivado de magnesio, tal como cloruro de magnesio o bromuro de magnesio, con un compuesto de fórmula (15), en la que R10 es un grupo -N(OCH3)CH3. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente aprótico que no interferirá con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, éter dietílico, éter metil tercbutílico, éter diisopropílico y tetrahidrofurano. Además, tales reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 25 °C, o en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 0 °C. La elección de un disolvente particular y la temperatura están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación .
Como alternativa, los compuestos de fórmula (13) pueden prepararse por medio de la reacción de compuestos de fórmula (15), en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento y R10 es un grupo saliente adecuado, tal como cloruro, con un compuesto de fórmula (16), en la que M es un grupo adecuado tal como Si(CH3)3. El compuesto de fórmula (15), en la que R10 es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, puede prepararse a partir de compuestos de fórmula (15), en la que R10 es -OH por reacción con un agente activador. Los agentes activadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, fosgeno y trifosgeno. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente que no interferirá con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, disolventes apróticos tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y N,N-dimetilformamida (DMF). La reacción del compuesto de fórmula (15), en la que R10 es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, con el compuesto de fórmula (16), en la que M es un grupo adecuado tal como -Si(CH3)3, puede llevarse a cabo en un disolvente que no interferirá con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, disolventes apróticos tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y N,N-dimetilformamida (DMF). Además, tales reacciones pueden realizarse en presencia de un ácido de Lewis para ayudar en el desplazamiento del grupo saliente por el grupo vinilo. Los ácidos de Lewis adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de aluminio, cloruro de estaño (IV), cloruro de estaño (II) y tetracloruro de titanio. La cantidad necesaria de un ácido de Lewis particular puede variar desde aproximadamente 1% en moles hasta aproximadamente 125% en moles (en base a la pareja de reacción de vinil silano) y dependerá de la identidad del ácido de Lewis usado, de la identidad de las parejas de reacción, del disolvente utilizado y de la temperatura a la que se realice la reacción. Finalmente, estas reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 100 °C, o en el intervalo desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 25 °C, o de preferencia en el intervalo desde aproximadamente 78 °C hasta aproximadamente 0 °C.
Los compuestos de fórmula (15), en la que R10 es un grupo -N(OCH3)CH3 pueden prepararse a partir de compuestos
R10
de fórmula (15), en la que es un grupo saliente adecuado, tal como -Cl, por reacción con N,Odimetilhidroxilamina. Estas reacciones se realizan en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, bases orgánicas (tales como trietilamina, piridina y N,N-4-dimetilaminopiridina) y bases inorgánicas (tales como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio y carbonato de cesio). Además, estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente que no interferirá con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, ácido acético, éter dietílico, éter metil tbutílico, éter de difenilo, éter metilfenílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, puede utilizarse agua como codisolvente siempre que no interfiera con la transformación deseada.
Los compuestos de fórmula (15), en la que R10 es -OH están disponibles en el comercio o se pueden preparar por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (16), en la que M es un derivado de magnesio, tal como -MgBr o -MgCl, están disponibles en el comercio o se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (16), en la que M es un halógeno, de preferencia bromo o yodo, por reacción con un reactivo de magnesio adecuado. Los reactivos de magnesio adecuados incluyen, pero no se limitan a, magnesio (0) y magnesio Rieke. Estos reactivos usualmente se forman in situ en la mezcla de reacción y se usan sin aislamiento u otra purificación.
Los compuestos de fórmula (16), en la que M es -Si(CH3)3 están disponibles en el comercio o se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (16), en la que M es un derivado de magnesio, tal como -MgBr o -MgCl por reacción con XSi(CH3)3, en el que X es cloro, bromo o yodo. Estos compuestos usualmente se forman in situ en la mezcla de reacción y se usan sin aislamiento u otra purificación.
Los siguientes Ejemplos tienen sólo la intención de ilustrar formas de realización particulares de la presente invención y no pretenden limitar su alcance de ninguna manera.
A menos que se indique en contra, debe entenderse que todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción y así sucesivamente utilizados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique en contra, los parámetros numéricos que se presentan en la siguiente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se intente obtener por medio de la presente invención. Al menos y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe interpretarse al menos teniendo en cuenta el número de dígitos significativos comunicados y aplicando técnicas de redondeo convencionales.
Ejemplos
En los ejemplos que se describen a continuación, a menos que se indique en contra, en la siguiente descripción todas las temperaturas están en grados Celsius (ºC) y todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se indique en contra.
Diversos materiales de partida y otros reactivos fueron adquiridos de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y se utilizaron sin otra purificación, a menos que se indique en contra.
Las reacciones que se presentan a continuación se llevaron a cabo bajo una presión positiva de nitrógeno, argón o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se indique en contra), en disolventes anhidros. La cromatografía en capa fina analítica se llevó a cabo en 254 placas de gel de sílice sobre base de vidrio a 15,6 ºC (60 ºF) (Analtech (0,25 mm)) y se eluyó con las proporciones de disolvente adecuadas (v/v). Las reacciones se ensayaron por medio de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC) y se verificó su finalización por determinación del consumo del material de partida. Las placas de TLC se visualizaron por medio de UV, tinción con ácido fosfomolíbdico o tinción de yodo.
Los espectros de resonancia magnética de protones (RMN de 1H) se registraron en un instrumento Bruker que funciona a 300 MHz o 400 MHz y los espectros de RMN de 13C se registraron a 75 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron como disoluciones de DMSO-d6 o CDCl3 (informados en ppm), usando cloroformo como el patrón de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o DMSO-d6 (2,50 ppm y 39,52 ppm). Se utilizaron otros disolventes para RMN según fuera necesario. Las multiplicidades de pico se informan utilizando las siguientes abreviaturas: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, a = resonancia ancha, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes. Las constantes de acoplamiento, cuando aparecen, están informadas en hercios.
Los espectros de infrarrojo se registraron en un espectrómetro Perkin-Elmer serie FT-IR como aceites puros, como perlas de KBr o como disoluciones de CDCl3, y cuando aparecen están informados en número de onda (cm-1). Los espectros de masas se obtuvieron usando CL/EM o IQPA. Todos los puntos de fusión están sin corregir.
Todos los productos finales tenían pureza superior al 95% (por medio de HPLC a longitudes de onda de 220 nm y 254 nm).
En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo, "Ph" significa fenilo, "(PhO)2POCt" significa clorodifenilfosfato, "HCI" significa ácido clorhídrico, "EtOAc" significa acetato de etilo, "Na2CO3" significa carbonato de sodio, "NaOH" significa hidróxido de sodio, "NaCl" significa cloruro de sodio, "NEt3" significa trietilamina, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIC" significa diisopropilcarbodiimida, "HOBt" significa hidroxibenzotriazol, "H2O" significa agua, "NaHCO3" significa hidrógeno carbonato de sodio , "K2CO3" significa carbonato de potasio, "MeOH" significa metanol, "I-PrOAc" significa acetato de isopropilo, "MgSO4" significa sulfato de magnesio, "DMSO" significa dimetillsulfóxido, "AcCI" significa cloruro de acetilo, "CH2Cl2" significa cloruro metileno, "MTBE" significa metil t-butiléter, "DMF" significa dimetilformamida, "SOCl2" significa cloruro de tionilo, "H3PO4" significa ácido fosfórico, "CH3SO3H" significa ácido metanosulfónico, "AC2O" significa anhídrido acético, "CH3CN" significa acetonitrilo, "KOH" significa hidróxido de potasio , "CDI" significa carbonildiimidazol, "DABCO" significa 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, "IPE" significa éter de isopropilo, "MTBE" significa metil terc-butiléter, "Et2O" significa dietiléter, "Na2SO4" significa sulfato de sodio , "NBS" significa N-bromosuccinimida, "TEA" significa trietilamina, "DCM" significa diclorometano, "TBAB" significa bromuro de tetrabutilamonio, "HMPA" significa hexametilfosforamida, "NMP" significa 1-metil-2-pirrolidinano, "DMAC" significa N,N dimetilacetamida, "h" significa horas, "min" significa minutos, "mol" significa moles y "ta" significa temperatura ambiente.
Los Ejemplos A1, A42 y B1 no son parte de la presente invención. Sin embargo, se presentan para comprender mejor la invención.
Esquema 1: Vía de Sonogashira
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Ejemplo A(1): 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2propoxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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Se añadió 5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carbaldehído (0,24 g, 1,4 mmol, de la etapa 8 a continuación)
20 a una disolución de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona (0,45 g, 1,2 mmol, de la etapa 5 a continuación) en MeOH (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y a continuación se trató con complejo de boranodimetilamina (100 mg, 1,7 mmol). Tras 15 horas se filtró la mezcla de reacción a través de un fritado de vidrio lavando con MeOH. El filtrado se concentró hasta un aceite amarillo. La purificación por medio de HPLC preparativa dio el producto como un polvo blanco (230 mg, 36%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):
25 δ 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,32-1,69 (m, 10 H), 1,82 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 2,28-2,47 (m, 11 H), 2,49, (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,61-3,73, (m, 4 H), 6,26 (s, 1 H), 6,63 (s; 1 H), 6,95 (s, 1H), 8,87 (s, 1 H), 10,72 (s; 1 H). Análisis calculado para C31H40N4O5: C, 67,86; H, 7,25; N, 10,21. Hallado: C, 67,69; H, 7,40; N, 10,04.
Etapa 1: 2-Etil-5-propoxi-fenol
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Se añadió carbonato de potasio (54 g, 0,39 mol) seguido por 1-yodopropano (11,5 ml, 0,12 mol) a una disolución de 2’,4’-dihidroxiacetofenona (20 g, 0,13 mol) en DMF (150 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas y a continuación se
35 repartió entre H2O y EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta obtener un aceite transparente (21,1 g, 91%).
El aceite se disolvió en MeOH (100 ml), se trató con Pd al 10% en peso/C (6 g, tipo Degussa) y se agitó bajo un balón de H2 durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al
40 0% hasta el 20% en hexanos) dando un aceite naranja (15 g, 93%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,78 (m, 2 H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,86 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,90 (s, 1 H), 6,37 (d, J =2,5Hz, 1 H), 6,44 (dd,J = 8,1, 2,5 Hz, 1 H),7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
Etapa 2: 2-Benciloxi-1-etil-4-propoxi-benceno
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5 Se añadió carbonato de potasio (17,8 g, 0,13 mol) seguido por bromuro de bencilo (5,12 ml, 42,9 mmol) a una disolución de 2-etil-5-propoxi fenol (7,74 g, 42,9 mmol) en DMF (60 ml). La mezcla se agitó a 45 ºC durante 15 horas y a continuación se repartió entre H2O y EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta obtener un aceite marrón. La purificación por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0% hasta el 20% en hexanos) dio el producto como un aceite transparente (6,1 g, 55%).
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,02 (t, J =7,6 Hz, 3 H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,78 (q,J = 7,6 Hz, 2 H),2,63 (q,J = 7,6 Hz, 2 H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 6,44 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1 H), 6,51 (dd, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H).
Etapa 3:1-Benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno
15 Se añadió una disolución de yodo (2,82 g, 11,1 mmol) disuelto en CHCl3 (80 ml) gota a gota a una mezcla agitada de 2-benciloxi-1-etil-4-propoxi-benceno (3 g, 11,1 mmol), trifluoroacetato de plata (2,45 g, 11,1 mmol) en CHCl3 (20 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de una
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20 almohadilla de celite lavando con CH2Cl2. El filtrado se lavó con Na2S2O3 saturado, con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta un sólido amarillo pálido (4,04 g, 92%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,81 (m, 2 H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 7,31-7,45 (m, 5 H), 7,49 (s, 1 H).
Etapa 4: 6-[2-Ciclopentil-4-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-2-hidroxi-butil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
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Se calentó una mezcla de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno (4,0 g, 10,1 mmol), 6-(2-ciclopentil-2
30 hidroxibut-3-inil)-2,2-dimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona (2,42 g, 19,2 mmol, de la etapa 11 a continuación), PdCl2(PPh3)2 (0,26 g, 4% en moles) y CuI (53 mg, 3% en moles) en diisopropilamina (12 ml) y DMF (12 ml) a 90ºC durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre HCl 1N y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta obtener un aceite negro. La cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0% hasta el 40% en hexanos) dio un aceite marrón.
35 El aceite se disolvió en EtOH (30 ml) y se trató con Pd(OH)2 (1 g, 20% en peso, tipo Degussa). La mezcla se agitó bajo un balón de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite naranja y se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida dando el producto como un sólido amarillo (0,83 g, 18%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,38-1,86 (m a, 19 H), 2,10 (m, 1 H), 2,44-2,65 (m, 6 H),
40 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,60 (s, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H).
Etapa 5: 6-Ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona
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Se disolvió 6-[2-ciclopentil-4-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-2-hidroxi-butil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (0,8 g, 1,8 mmol) en metanol (15 ml), se trató con carbonato de potasio (0,74 g, 5,4 mmol) y se calentó a 45 ºC bajo N2 durante 90 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre H2O e IPE. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando el producto como una espuma amarilla (0,5 g, 72% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1:19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,41-1,87 (m a, 11 H), 1,95 (m, 1 H), 2,32 (m, 1 H), 2,49-2,80 (m, 6 H), 3,41 (m, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 4,62 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 6,80 (s, 1H).
Etapa 6: (5-Amino-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol
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Se añadió una disolución de ácido glicólico (70% en agua, 70 ml, 805 mmol) cuidadosamente a bicarbonato de aminoguanidina (55,12 g, 405 mmol). Una vez que la espuma había bajado, se añadió ácido nítrico concentrado (0,5 ml) y la reacción completa se sometió a reflujo durante 40 horas. La reacción se enfrió a 5 ºC durante 30 minutos y los sólidos se filtraron. A continuación los sólidos se trituraron con EtOH durante 1 hora. Posteriormente se filtró el producto y se secó bajo nitrógeno (40,36 g, 52% de rendimiento). EM (IEV): 115 (M+H).
Etapa 7: (5,7-Dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanol
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A una suspensión de (5-amina-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol (9,5 g, 50 mmol) de la etapa 6 anterior en ácido acético (200 ml) se le añadió 2,4-pentanodiona (5,13 ml, 50 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto se aisló eliminando el disolvente por medio de un evaporador rotativo (8,5 g, 95% de rendimiento). EM (IEV): 179 (M+H).
Etapa 8: 5,7-Dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carbaldehído
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Se agitó una suspensión de 5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanol (0,3 g, 1,7 mmol) de la etapa 7 anterior e IBX (1,4 g 5,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (22 ml) a 80 ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2Cl2 100 ml. Después de retirar los sólidos por filtración, el disolvente se eliminó por medio de un evaporador rotativo dando un sólido amarillo. El sólido se purificó por medio de cromatografía rápida dando los productos deseados (229 mg, 77% de rendimiento). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,72 (s, 3 H), 2,86 (s, 3 H), 6,96 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H).
Etapa 9: 1-Ciclopentil-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-ona
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El compuesto del título se preparó como se describe en la siguiente referencia: Journal of Organic Chemistry 1984, 106, 4786-4800. RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,24 (s, 9 H), 1,63 (m, 4 H), 1,90 (m, 4 H), 2,92 (penteto, 1 H, J = 7,6 Hz).
Etapa 10: 6-[2-Ciclopentil-2-hidroxi-4-(trimetilsilil)but-3-in-1-il]-2,2-dimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona
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Una disolución de diisopropilamina (3,85 ml, 27,5 mmol) disuelta en THF (100 ml) se enfrió hasta -78 ºC, en la que se añadió gota a gota BuLi (11 ml, 27,5 mmol, 2,5 M en hexanos) durante 10 minutos. Tras agitar a esta temperatura durante 5 minutos la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 5 minutos, a continuación se enfrió nuevamente hasta -78 ºC, y se añadió gota a gota 2,2,6-trimetil-[1,3]dioxin-4-ona (3,6 ml, 27,5 mmol) en un plazo de 5 minutos, a continuación se agitó otros 30 minutos a -78 ºC. A esta disolución se le añadió 1-ciclopentil-3(trimetilsilil)prop-2-in-1-ona (4,85 g, 25 mmol, de la etapa 9) durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 1 hora, a continuación se calentó lentamente hasta -30 ºC y se extinguió con ácido cítrico 0,5 N. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con NaHCO3 1 N, con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró dando el producto bruto (9,4 g) contaminado con 2,2,6-trimetil-[1,3]dioxin-4-ona sin reaccionar. EM/EV (M+Na+): 359,1.
Etapa 11: 6-(2-Ciclopentil-2-hidroxibut-3-inil)-2,2-dimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona
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Se agitó una disolución de 6-[2-ciclopentil-2-hidroxi-4-(trimetilsilil)but-3-in-1-il]-2,2-dimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona bruta (25 mmol) y fluoruro de cesio (7,6 g, 50 mmol) disuelto en MeOH (75 ml) durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico 0,5 N, NaHCO3 1 N, con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 20% hasta el 30% en hexanos) dio el producto (3,6 g, 54%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) □: 1,45-1,80 (m, 8 H), 1,72 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 2,13-2,18 (m, 1 H), 2,49 (s, 1 H), 2,56 (s, 1 H), 2,58 (s, 2 H), 5,43 (s, 1 H).
Ejemplo A(2): 6-Ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona
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Se disolvió 6-[2-ciclopentil-4-(2-etil-5-metoxi-piridin-4-il)-2-hidroxi-but-3-inil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (1,6 g, 4 mmol, de la etapa 6 a continuación) en EtOH (15 ml) y se trató con Pd(OH)2 (0,5 g, 20% en peso, tipo Degussa). La mezcla se agitó bajo un balón de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró hasta obtener un sólido amarillo pálido.
El sólido se disolvió en metanol (10 ml), se trató con carbonato de potasio (1,28 g, 9,3 mmol) y se calentó a 45 ºC bajo N2 durante 60 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre H2O e IPE. La fase acuosa se neutralizó con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando el producto como un sólido amarillo (0,71 g, 51% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,41-1,95 (m a, 8 H), 2,34 (m, 1 H), 2,63-2,76 (m, 6 H), 3,43 (m, 2 H), 3,88 (m, 5 H), 6,90 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H). Análisis calculado para C20H27NO4: C, 69,54; H, 7,88; N, 4,05. Hallado: C, 69,33; H, 7,88; N, 3,99.
Etapa 1: 5-Metoxi-2-metil-piridina
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Se añadió 5-hidroxi-2-metilpiridina (15 g, 0,14 mol) a una suspensión agitada de KOH (31 g, 0,55 mol) en DMSO (150 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se trató con yoduro de metilo (9,8 ml, 0,15 mol). Tras 20 minutos se vertió la mezcla de reacción en H2O y se extrajo con éter. Los extractos del éter se secaron sobre MgSO4 y se concentraron hasta obtener un aceite rojo. La purificación por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0% hasta al 50% en hexanos) dio el producto como un aceite transparente (10,1 g, 59%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,49 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1 H).
Etapa 2: 2-Etil-5-metoxi-piridina
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Se añadió 5-metoxi-2-metil-piridina (9,5 g, 77 mmol) a una disolución enfriada a -78 ºC de LDA preparada a partir de n-BuLi (37 ml, 93 mmol, 2,5 M en hexanos) y diisopropilamina (13 ml, 93 mmol) disuelta en THF (100 ml). La mezcla de reacción de color rojo intenso se agitó durante 30 minutos y a continuación se trató con yoduro de metilo (5,4 ml, 85 mmol). Tras 2 horas la mezcla se extinguió con NH4OH conc. (15 ml). La mezcla se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta obtener un aceite rojo. La purificación por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0% hasta el 40% en hexanos) dio el producto como un aceite transparente (2,5 g, 24%) y material de partida sin reaccionar (3,8 g, 40%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,76 (q, J =7,3 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 7,08 (d, J =8,3 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H).
Etapa 3: 1-Óxido de 2-etil-5-metoxi-piridina
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Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (5,66 g, 32,8 mmol) a una disolución agitada de 2-etil-5-metoxi-piridina (3 g, 22 mmol) disuelta en CHCl3 (100 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se extinguió con Na2SO3 saturado. La mezcla de reacción se repartió entre H2O y CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta un aceite (3,3 g, 99%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,89 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H).
Etapa 4: 1-Óxido (A) de 2-bromo-6-etil-3-metoxi-piridina y 1-óxido (B) de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina
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Se añadió ácido nítrico (6 ml) lentamente a una disolución enfriada a 0 ºC de 1-óxido de 2-etil-5-metoxi-piridina (3,4 g, 22,2 mmol) disuelto en ácido sulfúrico (8 ml). La mezcla se calentó a 90 ºC durante 5 horas. La mezcla se vertió en hielo, se alcalinizó con NaOH al 15% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta un aceite amarillo. La purificación por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (0% hasta el 50% dio una mezcla de isómeros nitro como un sólido amarillo (1,58 g, 36%)).
El sólido se disolvió en ácido acético (30 ml) y se trató con bromuro de acetilo (18 ml). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 5 horas. La mezcla se vertió en hielo, se alcalinizó con perlas de NaOH y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta un sólido amarillo. La cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0% hasta al 80% en hexanos) dio 1-óxido de 2-bromo-6-etil-3-metoxi-piridina (0,32 g, 1B%). Otra elución con MeOH al 5% en CH2Cl2 dio 1-óxido de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina (1,31 g, 74%). A: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1 H). B: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,86 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 7,36 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H)
Etapa 5: 4-Bromo-2-etil-6-metoxi-piridina
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Se añadió tribromuro de fósforo (5,5 ml) a una disolución de 1-óxido de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina (1,25 g, 5,4 mmol) disuelto en CH2Cl2 (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 1 hora. Tras enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vertió en hielo, se alcalinizó con NaOH al 15% y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta un aceite transparente (1,13 g, 97%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 7,37 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H)
Etapa 6: 6-[2-Ciclopentil-4-(2-etil-5-metoxi-piridin-4-il)-2-hidroxi-but-3-inil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
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Se calentó una mezcla de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina (1,1 g, 5,1 mmol), 6-(2-ciclopentil-2-hidroxibut-3-inil)-2,2dimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona (1,22 g, 4,6 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,13 g, 4% en moles) y CuI (27 mg, 3% en moles) en diisopropilamina (6 ml) y DMF (6 ml) a 90 ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre NaHCO3 saturado y EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O, con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta obtener un aceite marrón. La cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0% hasta el 60% en hexanos) dio el producto como un aceite amarillo (1,62, 89%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,60-1,84 (m a, 14 H), 2,26 (m, 1 H), 2,71 (m, 5 H), 3,91 (s, 3 H), 5,54 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H).
Ejemplo A(3): 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1), en el que la 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi2-propoxi-fenil)-etil]-dihidropiran-2,4-diona se sustituyó por 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]dihidro-2Hpiran-2,4(3H)-diona (ejemplo A(2)). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (t, J = 7,58 Hz, 3H), 1,19-1,53 (m, 8H), 1,83 (m, 1H), 1,91 (m, 1 H), 2,20 (m, 4 H), 2,29-2,37 (m, 6H), 2,43 (q, J = 7,58 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 3,50 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,61 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H). Análisis calculado para C28H35N5O4·0,5 AcOH: C, 65,03; H, 6,96; N, 13,08. Hallado: C, 65,15; H, 7,05; N, 12,79.
Ejemplo A(4): 6-Ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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Se añadió 6-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carbaldehído (0,13 g, 0,82 mmol, de la etapa 2 a continuación) a una disolución de 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (0,23 g, 0,68 mmol, ejemplo A(2)) en MeOH (7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y a continuación se trató con complejo de boranodimetilamina (60 mg, 0,68 mmol). Tras 15 horas la mezcla de reacción se filtró a través de un fritado de vidrio lavando con MeOH. El filtrado se concentró hasta un aceite amarillo. La purificación por medio de HPLC preparativa dio el producto como un polvo blanco (58 mg, 17%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,42-1,75 (m, 8H), 2,11 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,46-2,65 (m, 4 H), 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 3,85 (m, 5 H), 7,13 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H) 8,74 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H). EM (IEV): 492,10 (M+H)+.
Etapa 1: (6-Metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metanol
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A una suspensión de (5-amino-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol (16,6 g, 87,6 mmol) de la etapa 6 del ejemplo A(1) en ácido acético se le añadió 3-etoximetacroleína (10 g, 87,6 mmol). La mezcla se calentó hasta 80 ºC durante 4 horas. Tras enfriar la reacción, el producto cristalizó fuera de la disolución. El producto recogido era un sólido blanco (14 g, 92%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,38 (s, 3 H), 4,63 (s, 2 H), 5,52 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 9,21 (s, 1H).
Etapa 2: 6-Metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carbaldehído
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10 Se agitó una suspensión de (6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metanol (15,7 g, 95,6 mmol) de la etapa 1 anterior, TEMPO (112 mg, 7,2 mmol) y diacetato de yodobenceno (33,9 g, 105,2 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que se estimó que la reacción se había completado, se añadió lentamente metil terc-butiléter (50 ml) para precipitar el producto. El licor madre concentrado se introdujo en una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 2%/CH2Cl2 dando una cantidad adicional del producto aldehído
15 como un sólido blanco (12 g, 80%). RMN de 1H (CDCl3) □: 2,54 (s, 3 H), 8,73 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H).
Ejemplo A(5): 6-Ciclopentil-6-[2-(6-etil-3-metoxipiridin-2-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona
20 El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(2), en el que la 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina de la etapa 6 de ese ejemplo se sustituyó por 2 bromo-6-etil-3-metoxi-piridina de la etapa 1 a continuación. RMN de1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,41-1,84 (m a, 8 H), 2,12 (m, 2 H), 2,37 (m, 1 H), 2,72 (m, 4 H), 2,89 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1 H). EM (IEV): 346,10
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25 (M+H)+
Etapa 1: 2-Bromo-6-etil-3-metoxi-piridina
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30 Se añadió tribromuro de fósforo (1,3 ml) a una disolución de 1-óxido de 2-bromo-6-etil-3-metoxi-piridina (0,3 g, 1,3 mmol, de la etapa 4 del ejemplo A(2)) disuelto en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 1 hora. Tras enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vertió en hielo, se alcalinizó con NaOH al 15% y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta un aceite transparente (0,28 g, 99%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,76 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,89
35 (s,3H),7,06(d,J=8,1Hz,1H),7,09(d,J=8,1Hz,1H).
Ejemplo A(6): 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(6-etil-3-metoxipiridin-2il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1), en el que la 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi45 2-propoxi-fenil)-etil]-dihidropiran-2,4-diona se sustituyó por 6-ciclopentil-6-[2-(6-etil-3-metoxipiridin-2-il)etilldihidro-2Hpiran-2,4(PH)-diona (ejemplo A(5)). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (t, J = 7,58 Hz, 3H), 1,42-1,75 (m, 8H), 2,11 (s, 1 H), 2,22 (s, 1 H), 2,34-2,65 (m, 11 H), 2,74 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,73 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 10,91 (s, 1 H). EM (IEV): 506,10 (M+H)+
Ejemplo A(7): 6-Ciclopentil-6-[2-(5-metoxi-2-metilpiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(2), en el que la 2-etil-5-metoxi-piridina de la etapa 3 de ese ejemplo se sustituyó por 5-metoxi-2-metil-piridina de la etapa 1 del ejemplo A(2). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,41-1,84 (m a, 8 H), 2,31 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,67-2,76 (m, 4 H), 3,42 (s, 2 H), 3,88 (m, 5 H), 6,91 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H).
Análisis calculado para C19H25NO4: C, 68,86; H, 7,60; N, 4,23. Hallado: C, 68,92; H, 7,75; N, 4,26.
Ejemplo A(8): 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(5-metoxi-2metilpiridin-4-il)etil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1), en el que la 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi2-propoxi-fenil)-etil]-dihidropiran-2,4-diona se sustituyó por 6-ciclopentil-6-[2-(5-metoxi-2-metilpiridin-4-il)etil]dihidro2H-piran-2,4(3H)-diona (ejemplo A(7)). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,45-1,78 (m, 8H), 2,11 (s, 1H), 2,19 (s, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,48 (m, 4 H), 2,56-2,62 (m, 6 H), 2,84 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3 H), 3,88 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 8,11 (s, 1H), 11,15 (s, 1 H).
Análisis calculado para C27H33N5O4·0,5 AcOH: C, 64,47; H, 6,76; N, 13,43. Hallado: C, 64,42; H, 6,78; N, 13,39.
Ejemplo A(9): 6-{2-[2,6-Bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1), en el que el 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5propoxi-benceno de la etapa 4 de ese ejemplo se sustituyó por 4-bromo-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina de la etapa 5 a continuación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19-1,53 (m, 8H), 1,98 (m, 2H), 2,14-2,37 (m, 8H), 2,52 (m, 2H), 2,59 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 3,50-3,67 (m, 6 H), 6,86 (s, 1 H), 7,20 (s, 2 H), 10,79 (s, 1 H). EM (IEV): 612,15 (M+H)+.
Etapa 1: 2,6-Bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina
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Se añadió trimetil(trifluorometil)silano (11,8 ml, 75,5 mmol) a una mezcla agitada de 2,6-bis(bromometil)piridina (8 g, 30,2 mmol), KF (4,4 g, 75,5 mmol), CuI (17,3 g, 90,6 mmol) en DMF (40 ml) y NMP (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a 55 ºC bajo N2 durante 15 horas. La mezcla se vertió en agua, se alcalinizó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta obtener un aceite negro. La cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0% hasta al 30% en hexanos) dio el producto como un aceite amarillo (4,3 g, 54%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,61 (q, J = 10,6 Hz, 4 H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Etapa 2: 1-Óxido de 2,6-Bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina
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Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (4,52 g, 26,2 mmol) a una disolución de 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina (4,25 g, 17,5 mmol) en CHCl3 (70 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se extinguió con Na2SO3 saturado. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se lavaron con NaOH 1 N, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta un aceite amarillo. La purificación por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0% hasta al 50% en hexanos) dio el producto como un sólido amarillo (2,65 g, 58%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,96, (q, J = 10,4 Hz, 4 H), 7,27 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Etapa 3: 1-Óxido de 4-nitro-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina
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Se disolvió 1-óxido de 2,6-Bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina (2,65 g, 10,22 mmol) en H2SO4 (4 ml) y se enfrió hasta 10 ºC, se añadió lentamente HNO3 (3,2 ml) y una vez completada la adición la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 2 horas. La mezcla se vertió en hielo, se alcalinizó con NaOH al 15% y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta un aceite rojo (2,72 g, 81%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,95 (t, J = 10,1 Hz, 4 H), 8,31 (s, 2 H).
Etapa 4: 1-Óxido de 4-bromo-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina
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Se añadió bromuro de acetilo (14 ml) a una disolución de 1-óxido de 4-nitro-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina (2,7 g, 8,9 mmol) disuelta en AcOH (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en hielo, se alcalinizó con perlas de NaOH y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta un aceite rojo. La purificación por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0% hasta al 30% en hexanos) dio el producto como un aceite amarillo (2,18 g, 72%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,92 (t, J = 10,1 Hz, 4 H), 7,59 (s, 2 H):
Etapa 5: 4-Bromo-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina
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Se agitó una disolución de 1-óxido de 4-bromo-2,6-bis-(2,2,2-t(trifluoro-etil)-piridina (2,1 g, 6,2 mmol) y PBr3 (1 ml) en CH2Cl2 (15 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se alcalinizó con NaOH al 15% y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta un sólido amarillo pálido (1,77 g, 89%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,59 (t, J = 10,4 Hz, 4 H), 7,51 (s, 2 H).
Ejemplo A(10): Enantiómero 1 de 6-{2-[2,6-Bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (65 mg, Ejemplo A(9)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 100 bar, MeOH al 30%). (27 mg, tiempo de retención de 1,975 min, ee del 100%)
Ejemplo A(11): Enantiómero 2 de 6-{2-[2,6-Bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (65 mg, Ejemplo A(9)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 100 bar, MeOH al 30%). (29 mg, tiempo de retención de 3,203 min, ee del 100%)
Ejemplo A(12): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5etil-4-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin2-il)metil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (280 mg, de la etapa 1 a continuación) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 40%). (113 mg, tiempo de retención de 5,140 min, ee del 100%)
Etapa 1: 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2,3-dihidro-1benzofuran-7-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo X(x), en el que la 1-(4-etoxi-2-hidroxifenil)-etanona de la etapa 2 de ese ejemplo se sustituyó por 1-(4-hidroxi-benzofuran-5-il)-etanona de la etapa 1 a continuación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,45-1,75 (m a, 8 H), 2,01 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,392,65 (m, 12 H), 2,80 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 3,09 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,77 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,47 (t, J = 11,4 Hz, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 10,89 (s, 1 H). Análisis calculado para C30H36N4O5·0,4H2O: C, 66,74; H, 6,87; N, 10,38. Hallado: C, 66,71; H, 6,65; N, 10,2,1.
Etapa 1: 1-(4-Hidroxi-benzofuran-5-il)-etanona
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El compuesto del título se preparó como se describe en la siguiente referencia: Tetrahedron 1995, 51, 4909-4922. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (s, 3 H), 7,00 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 8,8,1,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 13,3 (s, 1 H).
Ejemplo A(13): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5etil-4-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-in)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin2-il)metil]-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (280 mg, de la etapa 1 del ejemplo A(12)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 40%). (106 mg, tiempo de retención de 8,992 min, ee del 100%)
Ejemplo A(14): 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1), en el que la 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5propoxi-benceno de la etapa 4 de ese ejemplo se sustituyó por 3-bromo-5-etilpiridina de la etapa 1 a continuación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,40-1,70 (m a, 8 H), 2,14 (m, 2 H), 2,44-2,65 (m, 12 H), 2,79 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,26 (s1 H), 10,90 (s, 1 H). EM (IEV): 476,10 (M+H)+
Etapa 1: 3-Bromo-5-etil-piridina
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Se calentó una mezcla de NaOH (10 g, 0,25 mol), monohidrato de hidrazina (10 ml) y 3-acetil-5-bromopiridina (5 g, 25 mmol) suspendida en dietilenglicol (18 ml) hasta 140 ºC durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre H2O y éter. Los extractos del éter se secaron sobre MgSO4 y se concentraron hasta un aceite transparente. La cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0% hasta al 15% en hexanos) dio el producto como un aceite transparente (2,9 g, 58%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,65 (d, J =7,6Hz, 2 H), 7,67 (t,J = 2,0 Hz, 1 H),8,37 (d,J = 1,8 Hz, 1 H), 8,51(d,J =2,0 Hz,1 H).
Ejemplo A(15): 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(4-etilpiridin-2-il)etil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1), en el que el 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5propoxi-benceno de la etapa 4 de ese ejemplo se sustituyó por 2-bromo-4-etilpiridina. RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ: 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,22-1,53 (m a, 8 H), 2,06 (m, 2 H), 2,24-2,44 (m, 10 H), 2,59 (m, 3 H), 3,56 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 10,77 (s, 1 H). Análisis calculado para C27H33N5O3•0,25 AcOH: C, 67,32; H, 6,99; N, 14,28. Hallado: C, 67,31; H, 7,02; N, 13,92.
Ejemplo A(16): 6-Ciclopentil-6-[2-(4-etilpiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(4), en el que la 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5metoxipiridin-4-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona se sustituyó por 6-ciclopentil-6-{2-(4-etil-piridin-2-il)-etil]-dihidro-piran2,4-diona (de la etapa 1 a continuación). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,29-1,59 (m a, 8 H), 2,09 (m, 2 H), 2,26-2,52 (m, 6 H), 2,66 (m, 4 H), 3,64 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 3,70 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H). Análisis calculado para C26H31N5O3•0,3 AcOH: C, 66,62; H, 6,77; N, 14,60. Hallado: C, 66,63; H, 6,86; N, 14,24.
Etapa 1: 6-Ciclopentil-6-[2-(4-etil-piridin-2-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(2), en el que la 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina de la etapa 6 de ese ejemplo se sustituyó por 2-bromo-4-etilpiridina. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,41-1,82 (m a, 8 H), 2,14 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,86 (m, 2 H), 3,47 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 8,37 (s, 1 H). EM (IEV): 316,10 (M+H)+
Ejemplo A(17): 6-Ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(9), en el que la 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)piridina de la etapa 2 de ese ejemplo se sustituyó por 2,6-dietil-piridina de la etapa 1 a continuación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 6 H), 1,40-1,72 (m a, 8 H), 2,13 (m, 2 H), 2,41-2,67 (m, 14 H), 2,78 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 3,70 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 6,91 (s, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 10,93 (s, 1 H). Análisis calculado para C29H37N5O3•0,5 AcOH: C, 67,52; H, 7,37; N, 13,12. Hallado: C, 67,70; H, 7,60; N, 12,91.
Etapa 1: 2,6-dietil-piridina
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Se calentó una mezcla de NaOH (14,7 g, 0,37 mol), monohidrato de hidrazina (15 ml) y 2,6-diacetilpiridina (6 g, 36,8 mmol) suspendida en dietilenglicol (27 ml) cuidadosamente hasta 120 ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre H2O y éter. Los extractos del éter se lavaron con NaOH 1 N, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron hasta un aceite transparente. La cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0% hasta al 15% en hexanos) dio el producto como un aceite transparente (2,9 g, 58%). RMN de1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,29 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 2,80 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1 H).
La 2,6-dietil-piridina también se preparó de la siguiente manera:
Se añadió gota a gota una disolución de bromuro de etilmagnesio en éter de etilo [preparada a partir de Mg (16,5 g, 0,68 mol) y bromuro de etilo (50 ml, 0,68 mol) en 500 ml de éter] a una mezcla de 2,6-dicloropiridina (50 g, 0,34 mol) y NiCl2 (dppp) (1,0 g, 2 mol) en éter de etilo anhidro (500 ml) a 0 ºC bajo atmósfera de N2. Tras la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se calentó a reflujo durante aproximadamente 3 horas. La suspensión se vertió en hielo molido (200 g) y la mezcla se saturó con NH4Cl. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con éter (200 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando el producto (41,1 g, 89%).
Ejemplo A(18): 6-Ciclopentil-6-[2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(9), en el que el 1-óxido de 2,6-Bis-(2,2,2trifluoro-etil)-piridina de la etapa 3 de ese ejemplo se sustituyó por el N-óxido de 2,6-lutidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,44-1,75 (m a, 8 H), 2,19 (m, 2 H), 2,42-2,63 (m, 16 H, 2,85 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 16,9 Hz, 1 H), 6,97 (s, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 11,05 (s, 1 H). EM (IEV): 476,20 (M+H)+
Ejemplo A(19): 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1), en el que la 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona se sustituyó por 6-ciclopentil-6-(2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)-etil]-dihidropiran-2,4-diona de la etapa 1 a continuación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,19(t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,31 (t,J = 6,8 Hz, 3 H), 1,40-1,78 (m a, 8 H), 2,03-217 (m, 2 H), 2,48-2,72 (m, 12 H), 2,85 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 4,08 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 10,96 (s, 1 H). EM (IEV): 520,20 (M+H)+
Etapa 1: 6-Ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etil-piridin-4-il]-dihidro-piran-2,4-diona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(2), en el que el yoduro de metilo de la etapa 1 de ese ejemplo se sustituyó por yoduro de etilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 126 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,50-2,05 (m a, 9 H), 2,34 (m, 2 H), 2,62-2,77 (m, 6 H), 3,44 (m, 2 H), 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H).
Ejemplo A(20): 6-Ciclopentil-3-(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,6-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(2isopropiridin-4-il)etil]-5-,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(10), en el que la 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)piridina de la etapa 2 de ese ejemplo se sustituyó por 2-isopropilpiridina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,28-1,59 (m a, 8 H), 2,03 (m, 2 H), 2,31-2,54 (m, 10 H), 2,67 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 3,60 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,01 (s, 2 H), 6,25 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 10,85 (s, 1 H). Análisis calculado para C28H35N5O3•0,7EtOAc: C, 67,10; H, 7,42; N, 12,70. Hallado: C, 67,24; H. 7,61; N, 12,68.
Ejemplo A(21): 6-Ciclopentil-3-(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-6Isopropilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(9), en el que la 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)piridina de la etapa 2 de ese ejemplo se sustituyó por 2-etil-6-isopropilpiridina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d8) δ: 1,03 (m, 9 H), 1,24-1,55 (m a, 8 H), 2,00 (m, 2 H), 2,28-2,55 (m, 12 H), 2,63 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 3,57 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,77 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H). Análisis calculado para C30H38N5O3·0,5AcOH: C, 67,98; H, 7,55; N, 12,79. Hallado: C, 68,01; H, 7,74; N, 12,77.
Ejemplo A(22): 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-6-metilpiridin-4il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(9), en el que la 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)piridina de la etapa 2 de ese ejemplo se sustituyó por 2-etil-6-metilpiridina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,93 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,18-1,47 (m a, 8 H), 1,90 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H). 2,23-2,46 (m, 12 H), 2,56 (d, J = 16,9 Hz, 1 H), 3,48 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 10,67 (s, 1 H). EM (IEV): 490,20 (M+H)+
Ejemplo A(23): 6-Ciclopentil-6-[2-(,6-dietilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pridin-2il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(4), en el que la 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il-etil]-dihidro-piran-2,4-diona se sustituyó por 6-ciclopentil-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxi-fenil)-etil]-dihidropiran-2,4-diona de la etapa 1 a continuación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,93 (d, J = 7,3 Hz, 6 H), 1,11-1,46 (m a, 8 H), 1,87 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 2,21-2,33 (m, 4 H), 2,41 (d, J = 7,8 Hz, 4 H), 2,55 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 3,48 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,68 (s, 2 H), 8,44 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 10,67 (s, 1 H). Análisis calculado para C28H39N5O3•0,5AcOH: C, 67,03; H, 7,18; N, 13,48, Hallado: C. 67,09; H, 7,25; N, 13,41.
Etapa 1: 6-Ciclopentil-6-[2(2,6-dietil-piridin-4-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(2), en el que la 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina de la etapa 6 del ejemplo A(2) se sustituyó por 2,6-dietil-piridina de la etapa 1 del ejemplo A(17). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 6 H), 1,45-1,78 (m a, 10 H), 1,96 (m, 1 H), 2,28 (m, 2 H), 2,65 (m, 2 H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 4 H), 3,45 (m, 2 H), 6,81 (s, 2 H).
Ejemplo A(24): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (75 mg, Ejemplo A(3)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 35%). (21 mg, tiempo de retención de 3,758 min, ee del 100%)
Ejemplo A(25): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(2etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-ona (75 mg, Ejemplo A(3)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 35%). (21 mg, tiempo de retención de 6,142 min, ee del 100%)
Ejemplo A(26): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (60 mg, Ejemplo A(17)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, 35% MeOH). (12 mg, tiempo de retención de 3,23 min, ee del 100%)
Ejemplo A(27): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6,-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (60 mg, Ejemplo A(17)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 35%). (9 mg, tiempo de retención de 6,46 min, ee del 100%)
Ejemplo A(28): 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1), en el que la 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi2-propoxi-fenil-etil]-dihidropiran-2,4-diona se sustituyó por la 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)-etil]-dihidropiran-2,4-diona de la etapa 1 a continuación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1,06(t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,26 (t,J = 7,6 Hz, 3 H), 1,51-1,87 (m a, 10 H), 2,25 (m, 2 H), 2,52-2,91 (m, 13 H), 3,84 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 4,06 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 10,96 (s, 1 H), 12,02 (s, 1 H). Análisis calculado para C30H39N5O4•O,6H2O: C, 65,74; H, 7,47; N, 12,78. Hallado: C, 65,68; H, 7,27; N, 12,80.
Etapa 1: 6-Ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-propoxi-piridin-4-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(2), en el que el yoduro de metilo de la etapa 1 de ese ejemplo se sustituyó por 1-yodopropano. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,45-1,99 (m a, 12 H), 2,33 (m, 1 H), 2,62-2,76 (m, 6 H), 3,43 (s, 2 H), 3,99 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H). Análisis calculado para C22H31NO4•0,2H2O: C, 70,07; H, 8,39; N, 3,71. Hallado: C, 70,10; H, 8,36; N, 3,34.
Ejemplo A(29): 6-Ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(4), en el que la 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il-etil]-dihidro-piran-2,4-diona se sustituyó por 6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)-etil]-dihidro-piran2,4-diona de la etapa 1 del ejemplo A(19). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,42-1,79 (m a, 8 H), 2,09 (m, 2 H), 2,41-2,85 (m, 10 H), 3,78 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 4,11 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 10,94 (s, 1 H), EM (IEV): 506,20 (M+H)+
Ejemplo A(30): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(2etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (60 mg, de la etapa 1 a continuación) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 100 bar, MeOH al 60%). (28 mg, tiempo de retención de 1,48 min, ee del 100%)
Etapa 1: 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(9), en el que la 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)piridina de la etapa 2 de ese ejemplo se sustituyó por 2-etilpiridina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,44-1,75 (m a, 8 H), 2,2 (m, 2 H), 2,50-2,86 (m, 13 H), 3,76 (d. J = 16,0 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,18 (s, 2 H), 8,39 (s, 1 H). 11,12 (s, 1 H). EM (IEV): 476,25 (M+H+)
Ejemplo A(31), Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(2etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (60 mg, de la etapa 1 del ejemplo A (30) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 100 bar, MeOH al 60%). (21 mg, tiempo de retención de 1,83 min, ee del 98,4%)
Ejemplo A(32): 6-Ciclopentil-6-[2-(2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-2-il)metil]5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(4), en el que la 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5metoxipiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona se sustituyó por 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il-etil]dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 1 del ejemplo A(29). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,61-1,96 (m a, 10 H), 2,29 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,60-2,90 (m, 6 H), 3,02 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 11,16 (s, 1 H). EM (IEV): 520,20 (M+H)+
Ejemplo A(33): 6-(2-[2,6-Bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil]-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-[(6metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(4), en el que la 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5metoxipiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona se sustituyó por la 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxifenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 1 a continuación; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,21-1,56 (m a, 8 H), 1,93 m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,24-2,58 (m, 4 H), 2,67 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 3,56-3,72 (m, 6 H), 7,26 (s, 2 H), 8,53 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 10,83 (s, 1 H). EM (IEV): 598,10 (M+H)+
Etapa 1: 6-[2-[2,6-Bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridin-4-il]-etil]-6-ciclopentil-dihidro-piran-2,4-diona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(2), en el que la 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina de la etapa 6 de ese ejemplo se sustituyó por la 4-bromo-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina de la etapa 5 del ejemplo A(9). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,41-1,75 (m a, 8 H), 1,96 (m, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 2,70 (m, 4 H), 3,443,61 (m, 6 H), 7,10 (s, 2 H).
Ejemplo A(34): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(5etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin2-il)metil]-6-[2-5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (85 mg, Ejemplo A(19)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 30%). (22 mg, tiempo de retención de 5,38 min, ee del 100%)
Ejemplo A(35): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(5etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-3-[5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (85 mg, Ejemplo A(19)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 30%), (16 mg, tiempo de retención de 721 min, ee del 100%)
Ejemplo A(36): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin)-2-il)metil-6-[2-(2etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piren-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin2-il)metil]-6-(2-2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (80 mg, Ejemplo A(20)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 25% con isopropilamina al 0,1%). (27 mg, tiempo de retención de 6,91 min, ee del 100%)
Ejemplo A(37): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-3-[(6,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin)-2-il)metil-6-[2-(2etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (80 mg, Ejemplo A(28)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 25% con isopropilamina al 0,1%). (12,3 mg, tiempo de retención de 8,91 min, ee del 100%)
Ejemplo A(38): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-6-[2-5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6metil[1,2,4]triazolo(1,5a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3[(6-metil[12,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (39 mg, Ejemplo A (29)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 30%) mg, tiempo de retención de 5,49 min, ee del 100%).
Ejemplo A(39): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-iletil]-4-hidroxi-3-[(6metil[1,2,4]triazolo[1,6-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,8-dihidro-2H-piran-2-ona (33 mg, Ejemplo A(29)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 30%). (9,5 mg, tiempo de retención de 6,79 min, ee del 100%).
Ejemplo A(40): 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(1-etil-1H-pirazol-4il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1), en el que el 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5propoxi-benceno de la etapa 4 de ese ejemplo se sustituyó por 1-etil-4-yodo-1H-pirazol (ref: Trofimenko, S. J. Am. Chem Soc 88, 558, 1966). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,36 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,57-1,69 m 6 H), 2,10-2,16 (m, 2 H), 2,39-2,79 (m, 11 H), 3,34 (m a, 2 H), 3,74 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 4,01-4,12 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,24 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,76 (s, 1 H).
Ejemplo A(41): 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(1-isopropil1H-pirazol-4-il)etil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1)b, en el que el 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5propoxi-benceno de la etapa 4 de ese ejemplo se sustituyó por 4-yodo-1-isopropil-1H-pirazol (ref: Troflmenko, S. J. Am. Chem Soc. 88, 558, 1966). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,57-1,72 (m, 6 H), 2,10-2,17 (m, 3 H) 2,39-2,79 (m, 11 H), 3,74 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 4,42-4,48 (m, 1H), 7,00 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H).
Ejemplo A(42): [4-(2-[2-Ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6dihidro-2H-piran-2-il]etil)-2-etilfenil]acetonitrilo
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A una disolución de {4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-etilfenil}acetonitrilo (200 mg, 0,57 mmol, ejemplo A(43) en MeOH anhidro (6 ml) a temperatura ambiente se le añadió 5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-2-carbaldehído (120 mg, 0,68 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos antes de añadir el complejo de boranodimetilamina (37 mg, 0,62 mmol). La reacción se agitó a esa temperatura durante 15 horas antes de extinguirla por la adición de HCl 1,0 N. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por medio de HPLC obteniéndose el producto deseado (60 mg, 21% de rendimiento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,32-1,64 (m, 8 H), 2,06 (m, 2 H), 2,38-2,55 (m, 12 H), 2,73 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 7,00 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,81 (s, 1 H).
Ejemplo A (43): {4-[2-(2-Ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-il)etil]-2-etilfenil}acetonitrilo
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(2), en el que la 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina (etapa 6) se sustituyó por el (4-bromo-2-etil-fenil)-acetonitrilo (etapa 4 a continuación). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,41-1,83 (m, 8H), 1,97 (m, 2 H), 2,27 (m, 1 H), 2,65 (m, 4 H), 2,78 (s, 2 H), 3,43 (s, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Etapa 1: Ácido 4-bromo-2-etil-benzoico (4641-144)
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento de la bibliografía, J. Med. Chem., 1997, 40, 2017-2034.
Etapa 2: (4-Bromo-2-etil-fenil)-metanol
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A una disolución de ácido 4-bromo-2-etil-benzoico (115 mmol) en THF anhidro (380 ml) a 0ºC se le añadió complejo BH3.THF (disolución 1,0 N en THF, 230 ml) durante 30 minutos. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se extinguió cuidadosamente con lenta adición de agua. El disolvente se eliminó y el residuo se resuspendió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1,0 N, con H2O, con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó dando el producto deseado. (22 g, 89% de rendimiento). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,64-3,01 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H).
Etapa 3: 4-Bromo-1-bromometil-2-etil-benceno
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A una disolución de (4-bromo-2-etil-fenil)-metanol (7,9 g, 36,7 mmol) en CHCl3 anhidro (122 ml) se le añadió PBr3 (4,2 ml, 44,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de extinguirla
mediante la adición de agua. La fase orgánica se lavó con NaHCO3, con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice con EtOAc al 20% en hexanos. El disolvente se eliminó en vacío dando el producto deseado (8,4 g, 83%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ ,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,71-2,78 (m, 2 H), 4,48 (s, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1 H), 7,36-7,38 (m,1H).
Etapa 4: (4-Bromo-2-etil-fenil)-acetonitrilo
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A una disolución de 4-bromo-1-bromometil-2-etil-benceno (2,0 g, 7,25 mmol) en DMF/H2O (30 ml/6 ml) se le añadió cianuro de potasio (471 mg, 7,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45 ºC durante 3 horas antes de enfriarla hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con Et2O y se lavó con H2O, con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó en vacío obteniéndose el producto deseado (1,33 g, 80% de rendimiento). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3); δ 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,60-2,67 (m, 2 H), 3,66 (s, 2H), 7,23-7,26 (m, 1 H), 7,35-7,36 (m, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H).
Ejemplo A(44): 6-[2-(6-Amino-5-etil-2-metilpiridil-3-il)etil]-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1), en el que el 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5propoxi-benceno de la etapa 4 de ese ejemplo se sustituyó por la 3-etil-5-yodo-8-metil-piridin-2-ilamina de la etapa 1 a continuación. RMN de 1H (300 MHz, DMSO): δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,36 (s, 1 H), 1,56 (s, 5 H), 1,72 (s, 2 H), 2,03 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,49 (m, 8 H), 2,52 (d, J = 1,5 Hz, 6 H), 3,73 (q, J = 16,2, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,46 (s, 2 H), 7-62 (s, 1 H). EMAR calculado para C28H38N8O3 (M+H)+: 505,2922, hallado 505,2936.
Etapa 1: 3-Etil+yodo-5-6-metil-piridin-2-ilamina
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A una disolución de 2-amino-3-etil-6-metilpiridina (3,00 g, 21,6 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió Nyodosuccinimida (4,86 g, 21,6 mmol). La mezcla se agitó en la oscuridad durante 15 horas y a continuación se repartió entre Et2O y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró dando un sólido marrón (4,6 g, 79%). RMN de 1H (300 MHz, CDC4): δ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,35 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 4,44 (s, 2 H), 7,52 (s, 1 H).
Ejemplo B(1): 6-{2-[3-Cloro-4-(metilsulfonil)fenil]etil}-6-ciclopentildihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona
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Se añadió acetoacetato de metilo (1,03 ml, 9,5 mmol) a una suspensión de NaH (0,38 g, 9,5 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) enfriada a 0 ºC, en THF (30 ml). Tras 15 minutos, se añadió n-BuLi (3,8 ml, 9,5 mmol, 2,5M en hexanos). La disolución resultante se agitó durante otros 30 minutos y a continuación se trató con una disolución de 3-(3-cloro-4-metanosulfonilfenil)-1-ciclopentil-propan-1-ona (1,0 g, 3,19 mmol, de la etapa 2 a continuación) en THF (20 ml). Tras agitar durante 30 minutos a 0 ºC y posteriormente a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se extinguió con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta un aceite amarillo, que se usó sin otra purificación. El aceite se disolvió en metanol (100 ml), se trató con carbonato de potasio (1,0 g, 7,2 mmol) y sometió a reflujo bajo N2 durante 60 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre H2O e IPE. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando el producto (0,9 g, 71% de rendimiento). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1-25-2,30 (m, 11 H), 2,75-3,16 (m, 6 H), 3,26 (s, 3H), 7,21 (s, 1 H), 7,40 (m, 2H)
Etapa 1: 4-Bromo-2-cloro-1-metanosulfonil-benceno
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Se añadió monohidrato de hidrazina (1,51 ml, 48 mmol) a una disolución enfriada a 0 ºC de cloruro de 4-bromo-2clorobencenosulfonilo (5 g, 17,2 mmol) disuelto en THF (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación el disolvente se eliminó en vacío dando un sólido blanco. El sólido se disolvió en EtOH (100 ml) y se trató con acetato de sodio (6,58 g, 80 mmol) seguido por yoduro de metilo (4,9 ml, 79 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 10 horas. El disolvente se eliminó en vacío dando un residuo que se repartió entre HCl 1N y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. La mezcla bruta se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida dando el producto (1,5 g, 32%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 3,26 (s, 3 H), 7,63 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Etapa 2: 3-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-1-ciclopentil-propan-1-ona
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Una mezcla de 4-bromo-2-cloro-1-metanosulfonil-benceno (1,5 g, 5,6 mmol), 1-ciclopentil-2-propen-1-ol (0,88 g, 6,96 mmol) y acetato de sodio (0,57 g, 6,9 mmol) en DMAC (20 ml) se purgó con N2 durante 30 minutos. Se añadió acetato de paladio (II) (25 mg, 0,11 mmol) y la mezcla se calentó a 90 ºC bajo N2 durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1N y EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con NaHCO3 saturado, con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta un aceite marrón. La purificación por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0% hasta el 20% en hexanos) dio el producto deseado (12 g, 68%). RMN de1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,56-1,85 (m a, 8 H), 2,83 (m, 3 H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 7,29 (dd, J = 8,1,1,5 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).
Ejemplo B(2): 2-{3-Cloro-5-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]piridin-2-il}-2metilpropanonitrilo
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo B(1), en el que la 3-(3-cloro-metanosulfonilfenil)-1ciclopentil-propan-1-ona de ese ejemplo se sustituyó por el 2-[3-cloro-5-(3-ciclopentil-3-oxopropil)-piridin-2-il]-2-metilpropionitrilo, de la etapa 7 a continuación,. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,43-1,79 (m, 8 H), 1,84 (s, 6 H), 1,93-1,98 (m, 2 H), 2,25-2,30 (m, 1H), 2,69-2,84 (m, 4 H), 3,39-3,59 (m, 2 H), 7,55 (s, 1H), 8,29 (s, 1H).
Etapa 1: 2-(3-Cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il)-2-metil-propionitrilo
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A una disolución de ácido 5,6 dicloronicotínico (2,7 g, 14,06 mmol) en THF (70,0 ml) en agitación magnética, se le añadió isobutironitrilo (6,37 ml, 69,66 mmol) seguido por hexametildisilazida de potasio 0,5 M en tolueno (70 ml). La mezcla resultante naranja se agitó a 60 ºC durante la noche. Se eliminaron los disolventes y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y HCl 1N (100 ml). Se separaron las fases de la mezcla de reacción resultante y la fase acuosa se extrajo otras tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío hasta un sólido amarillo (3,34 g). Este residuo bruto se disolvió en THF (80 ml) y la reacción se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió la disolución de BH3.THF 1M en THF (22,30 ml) y la reacción se agitó a 0 ºC durante 4 horas, a continuación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió K2CO3 sólido (2 g) y agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo tres veces más con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío hasta un aceite transparente, que se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (hexanos) dando el compuesto del título como un sólido blanco (0,95 g, 32%). EM/EV (MH+): 210.
Etapa 2:2-(3-Cloro-5-formil-piridin-2-il)-2-metil-propionitrilo
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5 Se enfrió una disolución de cloruro de oxalilo (0,45 ml, 5,21 mmol) y en CH2Cl2 seco (11 ml) hasta -50 ºC. Se añadió dimetilsulfóxido (0,76 g, 10,87 mmol) gota a gota rápidamente. Tras 5 minutos, se añadió 2-(3-cloro-5-hidroximetilpiridin-2-il)-2-metil-propionitrilo (0,95 g, 4,53 mmol) de la etapa 1 anterior, en CH2Cl2 seco (5 ml) por medio de una cánula seguido por trietilamina (3,16 g, 22,65 mmol). La reacción se agitó a -50 ºC durante otros 30 minutos y a continuación se calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc
10 (2 X 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0-20 % en hexanos) dando el producto (0,58 g, 62% de rendimiento) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,90 (s, 6 H), 8,20 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H). EM/EV (MH+): 209.
Etapa 3: Etiléster del ácido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-acrílico
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Se calentó una disolución de 2-(3-cloro-5-formil-piridin-2-il)-2-metil-propionitrilo (0,58 g, 2,78 mmol) de la etapa 3 anterior y (carbetoximetileno)trifenilfosforano (1,26 g, 3,61 mmol) en THF seco (12 ml) hasta 55 ºC y se mantuvo a
20 esta temperatura durante la noche. Los disolventes se eliminaron y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0-20 % en hexanos) dando el producto (0,74 g, 96% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (t, J = 7,7 Hz, 3 H), 1,87 (s, 6 H), 4,29 (q, J = 14, 7,7Hz, 2 H), 6,53 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2 Hz, 1 H). EM/EV (MH+): 279.
25 Etapa 4: Etiléster del ácido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-propiónico
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A una disolución de etiléster del ácido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-acrílico (0,74 g, 2,65 mmol) de la
30 etapa 3 anterior se le añadió etanol (10 ml) y Pd(OH)2/C (0,37 g). La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno usando un balón relleno de hidrógeno. La suspensión se agitó vigorosamente durante 1 hora. La reacción se filtró para eliminar todos los sólidos y el líquido se concentró hasta obtener un sólido blanco, que se usó en la siguiente reacción sin otra purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,7 Hz, 3 H), 1,85 (s, 6 H), 2,622,66 (m, 2 H), 2,92-2,98 (m, 2 H), 4,15 (q, J = 14, 7,7 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,3 (d, J = 2 Hz, 1 H). EM/EV
35 (MH+): 289.
Etapa 5: Ácido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-propiónico
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40 A una disolución agitada de etiléster del ácido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-propiónico (0,68 g, 2,43 mmol) de la etapa 4 anterior, en THF/H2O 1:1 (4 ml) se le añadió NaOH 2 N (2,43 ml). La disolución resultante se agitó a 60 ºC durante 1 hora. Se eliminaron los disolventes y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico al 10% y se extrajo. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se solidificó hasta un sólido blanco y se utilizó sin otra purificación. (0,39 g, 64%) como un sólido blanco.
45 EM/EV (MH-): 251.
Etapa 6: S-piridin-2-il éster del ácido 3-ciclohexil-tiopropiónico
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Se combinaron sucesivamente el ácido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-propiónico (0,39 g, 1,54 mmol) de la etapa 5 anterior, trifenilfosfina (0,53 g, 2,01 mmol) y disulfuro de 2,2’-dipiridilo (0,44 g, 2,01 mmol) en CH2Cl2 (7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Los disolventes se eliminaron y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 0-50% en hexanos) dando el producto como un sólido blanco. EM/EV (MH+): 346
Etapa 7: 2-[3-Cloro-5-(3-ciclopentil-3-oxo-propil)-piridin-2-il)-2-metil-propionitrilo
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Se añadió una disolución de bromuro de ciclopenilmagnesio 2 M en éter (0,54 ml, 1,10 mmol) a una disolución enfriada a -78 ºC de S-piridin-2-il éster del ácido 3-cicolohexil-tiopropiónico (0,38 g, 1,10mmol) de la etapa 6 anterior, disuelto en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 minutos a -78 ºC y a continuación se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se extinguió con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 0% hasta al 30% en hexanos) dando el compuesto del título como un aceite transparente (0,25 g, 76). RMN de 1H (400 MHz, COCl3): δ 1,62-1,8 (m, 9H), 1,84 (s, 6 H), 2,78-2,92 (m, 4 H), 7,58 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H). EM/EV (MH+): 305.
Ejemplo B(3): 5-Bromo-1-(2-[2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi+oxo-3,6-dihidro2H-piran-2-il}etil)piridin-2(1H)-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(42), en el que el {4-{2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-etil-fenil}-acetonitrilo se sustituyó por la 5-bromo-1-[2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-6-oxo-3,6dihidro-2H-piran-2-il)-etil]-1H-piridin-2-ona. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,33-1,70 (m, 9H), 2,07,2,25 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,69 (s, 1H), 3,68-3,82 (m, 2 H), 3,82-4,00 (m, 2 H), 6,32-6,35 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,47-7,61 (m, 1H), 8,01-6,02 (m, 1 H). Análisis calculado para C25H28BrN5O4·1,2 H2O: C, 53,23; H, 5,43; N, 12,42. Hallado: C, 53,30; H, 5,32; N, 12,03.
Etapa 1: 6-Bromo-1-(3-ciclopentil-3-oxo-propil)-1H-piridin-2-ona
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A una disolución de 5-bromo-1H-piridin-2-ona (0,53g, 3 mmol) y 1-ciclopentil-propenona (0,38 g, 3 mmol) en acetonitrilo anhidro/DMF (10ml/5ml) se le añadió CsF (46 mg, 0,3mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. El disolvente se eliminó en vacío y la mezcla se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (SiO2, EtOAc en hexanos) dando el producto deseado (400 mg, hasta rendimiento). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3); δ 1,56-1,80 (m, 9H), 2,98-3,02 (m, 2 H), 4,11-4,15 (m, 2 H), 6,44-6,47 (m, 1 H), 7,327,36 (m, 1 H), 7,61-7,82 (m, 1H).
Etapa 2: 5-Bromo-1-[2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-8-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-etil]-1H-piridin-2-ona
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Se trató acetoacetato de metilo (0,44 ml, 4,04 mmol) disuelto en THF a 0 ºC con NaH (60%, 162 mg) y se agitó a esa temperatura durante 10 minutos antes de enfriar más hasta -40 ºC, se añadió lentamente n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,6 ml) y se siguió agitando durante 10 minutos antes de añadir 5-bromo-1-2[2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-6-oxo-3,6dihidroxi-2H-piran-2-il)-etil]-1H-piridin-2-ona (400 mg, 1,35 mmol) como una disolución en THF. La disolución se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó otras 2 horas antes de extinguirla por medio de la adición de H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto se llevó directamente en la siguiente etapa. El producto bruto de la etapa anterior se disolvió en THF y se trató con NaOH 0,1 N (5 ml) durante 15 horas. La reacción se acidificó hasta pH 1 con HCl 1,0 N y a continuación se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío dando el producto deseado (220 mg, 43% para las dos etapas). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,39-1,62 (m, 9 H), 2,10-2,24 (m, 2 H), 2,77-2,89 (m, 2 H), 3,41-3,57 (m, 2 H), 3,92-4,15 (m, 2 H), 8,46-6,49 (m, 1 H), 7,35-7,40 (m, 2H).
Ejemplo B(4): 1-(2-{2-Ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6dihidro-2H-piran-2-il]piridin-2-(1H)-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo B(3), en el que la 5-bromo-1H-piridin-2-ona se sustituyó por 5-etil-1H-piridin-2-ona. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,81-1,97 (m, 9H), 2,31-2,42 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,77 (s, 3 H), 2,79 (s, 3 H), 2,88-3,01 (m, 2 H), 3,93-4,01 (m, 2H), 4,25 (s, 1 H), 6,5+6,57 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,70-7,71 (m, 1H).
Etapa 1:1-(6-Metoxi-piridin-3-il)-etanol
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A una disolución de 5-bromo-2metoxi-piridina (19,3 g, 193 mmol) en Et2O anhidro (200 ml) a -78 ºC se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 50 ml) durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a esa temperatura durante otros 30 minutos antes de añadir acetaldehído (5 ml). La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida dando el producto deseado (14,3 g, 91% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl6); δ 1,50 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,87-4,92 (m, 1 H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 7,63-7,66 (m, 1 H), 8,12-8,14 (m, 1 H).
Etapa 2: 2-Metoxi-5-vinil-piridina.
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A una disolución de 1-(6-metoxipiridin-3-il)-etanol (14,3 g, 93,5 mmol) en THF anhidro se le añadió trietilamina (32,3 ml), seguida por MsCl (8,6 ml, 112 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de filtrarla a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida dando el producto deseado (4,7 g, 37% de rendimiento). RMN de 1H (300 MHz, CDCl6): δ 3,94 (s, 3 H), 5,20-5,23 (m, 1H), 5,61-5,67 (m, 1 H), 6,60-6,78 (m, 2 H), 7,67-7,72 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H).
Etapa 3: 5-Etil-1H-piridin-2-ona
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5 A una disolución de 2-metoxi-5-vinil-piridina (2 g) en MeOH anhidro se le añadió Pd/C (al 10% en peso, 100 mg). La mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 durante 5 horas antes de filtrarla a través de una almohadilla de celite. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se llevó directamente a la siguiente etapa sin otra purificación. El producto bruto de la etapa previa se disolvió en MeCN anhidro. A esta disolución se le añadió Nal (3,3 g, 21,9 mmol) y TMSCl (2,8 ml, 21,9 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65 ºC durante 5 horas antes de filtrarla a través de una
10 almohadilla de celite. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida dando el producto deseado (1,5 g, 83% de rendimiento). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,39-2,49 (m, 2 H), 6,50-6,58 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,35-7,46 (m, 1 H).
Ejemplo B(5) 2-[3-Cloro-5-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-hidroxi-6oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)piridin-2-il]-2-metilpropanonitrilo
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20 El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1), en el que la 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi2-propoxifenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de ese ejemplo se sustituyó por el 2-{3-cloro-5-[2-(2-ciclopentil-4,6dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]piridin-2-il}-2-metilpropanonitrilo (Ejemplo B(2)). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,22-1,54 (m, 10 H), 1,59 (s, 6 H), 1,90-2,42 (m, 1 H), 2,30-2,35 (m, 8 H), 2,37-2,59 (m, 2 H), 3,54 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 11 (s, 1 H). EM/EV (MH+): 549.
25 Ejemplo B(6) Enantiómero 1 de 2-[3-cloro-5-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)piridin-2-il]-2-metilpropanonitrilo
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El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 2-[3-cloro-5-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)piridin-2-il]-2
35 metilpropanonitrilo (75 mg, Ejemplo B(5)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 55%). (11,37 mg, tiempo de retención de 1,93 min, ee del 91%).
Ejemplo B(7) Enantiómero 2 de 2-[3-Cloro-5-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)piridin-2-il]-2-metilpropanonitrilo
40 El compuesto del título se separó de la mezcla racémica de 2-[3-cloro-5-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)piridin-2-il]-2metilpropanonitrilo (75 mg, Ejemplo B(5)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 55%). (9,59 mg, tiempo de retención de 4,32 min, ee del 96%).
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Ejemplo B(8) 6-Ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo A(1), en el que la 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi2-propoxi-fenil)-etil]-dihidropiran-2,4-diona se sustituyó por la 6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]dihidro-2Hpiran-2,4(3H)-diona de la etapa 8 a continuación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,40-1,78 (m a, 8 H), 2,03-217 (m, 2 H), 2,48-2,72 (m, 12 H), 2,85 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 4,08 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 10,96 (s, 1H). EM (IEV): 520,20 (M+H)+
Etapa 1: terc-butiléster del ácido (6-cloro-piridin-3-il)-carbámico
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Se añadió di-terc-butildicarbonato (41 g, 0,19 mol) a una disolución de 5-amino-2-cloropiridina (20 g, 0,16 mol) disuelta en 1,4-dioxano (120 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O y se extrajo con éter. Los orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta obtener un residuo. La trituración con hexanos dio el producto como un sólido color bronce (31 g, 85%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,52 (s, 9 H), 6,58 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1 H).
Etapa 2: terc-butiléster del ácido (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-carbámico
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Se añadió n-BuLi (52,4 ml, 0,12 mol, disolución 2,5 M en hexanos) gota a gota durante 30 minutos a una disolución enfriada a -78 ºC de terc-butiléster del ácido (6-cloro-piridin-3-il)-carbámico (10,0 g, 43,7 mmol) y TMEDA (19,8 ml, 0,13 mol) disuelto en éter. La disolución se calentó hasta -10 ºC, se agitó durante 2 horas y a continuación se volvió a enfriar hasta -78 ºC. Se añadió una disolución de yodo (22,75 g, 90 mmol) en éter (100 ml) por medio de un embudo de adición y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se extinguió con NH4Cl sat. y se añadió tiosulfito de sodio. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a continuación se extrajo con éter. Los extractos orgánicos se lavaron con tiosulfito de sodio, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0% hasta al 15% en hexanos) dio el producto (8,6 g, 56%). RMN de 1H (300MHz, CDCl3): δ 1,52 (s, 9 H), 6,58 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1 H).
Etapa 3: 6-Cloro-4-yodo-piridin-3-ilamina
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Se trató una disolución de terc-butiléster del ácido (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-carbámico (8,6 g, 24,3 mmol) disuelto en CH2Cl2 con HCl 4 N/dioxano (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaOH 2 N. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró dando el producto como un sólido (6,2 g, 100%).
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Etapa 4: 6-Cloro-4-yodo-piridin-3-il éster del ácido acético
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Se añadió dietil eterato de trifluoruro de boro (6,2 ml, 48,9 mmol) lentamente a una disolución enfriada a -15 ºC de 6-cloro-4-yodo-piridin-3-ilamina (5,82 g, 22,9 mmol) disuelta en DME (36 ml) y CH2Cl2 (12 ml). Se añadió nitrito de terc-butilo (3,6 ml, 27,6 mmol) lentamente manteniendo la temperatura por debajo de -5 ºC. La reacción se agitó a 10 ºC durante 25 minutos y a continuación a 0 ºC durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con pentanos (100 ml) y se recogió la sal diazonio de tetrafluoroborato por filtración. La sal se disolvió inmediatamente en anhídrido acético (20 ml) y calentando a 95 ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre éter dietílico y NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0% hasta el 60% en hexanos) dio el producto como un sólido blanco (3,34 g, 49%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 2,40 (s, 3 H), 7,82 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H).
Etapa 5: 2-Cloro-5-etoxi-4-yodo-piridina
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Se agitó una mezcla de 6-cloro-4-yodo-piridin-3-il éster de ácido acético (3,58 g, 12,1 mmol) y carbonato de potasio (0,83 g, 6,0 mmol) en MeOH (20 ml) durante 90 minutos. El disolvente se eliminó en vació y el residuo se repartió entre éter y ácido cítrico 1 N. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró dando un sólido blancuzco (2,86 g, 95%). El sólido se disolvió en DMF (20 ml) y se trató con carbonato de potasio (4,63 g, 34 mmol) seguido por yoduro de etilo (2,73 ml, 33,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 60 ºC durante 2 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en ácido cítrico al 20% y se extrajo con éter. Los extractos del éter se lavaron con H2O, con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0% hasta el 60% en hexanos) dio el compuesto como un sólido blanco (3 g, 95%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H).
Etapa 6: 3-(2-Cloro-5-etoxi-piridin-4-il)-1-ciclopentil-propan-1-ona
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Se calentó una mezcla de 2-cloro-5-etoxi-4-yodo-piridina (1,5 g, 5,3 mmo), 1-ciclopentil-2-propen-1-ol (0,83 g, 6,61 mmol), acetato de sodio (0,54 g, 6,6 mmol), acetato de paladio (II) (24 mg, 0,11 mmol) en DMAC (10 ml) a 90 ºC bajo N2 durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1N y EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con NaHCO3 saturado, con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0% hasta el 60% en hexanos) dio el producto deseado (1,2 g, 58%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,55-1,87 (m, 8 H), 2,75 (m, 2 H), 2,86 (m, 3 H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Etapa 7: 1-Ciclopentil-3-(5-etoxi-2-etil-piridin-4-il)-propan-1-ona
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Se trató una disolución de 3-(2-cloro-5-etoxi-piridin-4-il)-1-ciclopentil-propan-1-ona (1,2 g, 4,3 mmol) disuelto en DMF (10 ml) con carbonato de potasio (0,88 g, 6,4 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,12 g, 0,11 mmol) y trietilborano (4,5 ml, 4,5 mmol). La reacción se calentó a 150 ºC durante 2 horas. La reacción se extinguió con HCl 1N y a continuación se alcalinizó con NaOH 2 N. La mezcla se extrajo con éter y las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0% hasta el 60% en hexanos) dio el producto (0,8 g, 66%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,26 (t,J = 7,6 Hz, 3 H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,55-1,87 (m, 8 H), 2,73 (m, 4 H), 2,86 (m, 3 H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H).
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Etapa 8: 6-Ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H-diona)
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Se añadió acetoacetato de metilo (1,2 ml, 10,9 mmol) a una suspensión enfriada a -50 ºC de LDA [preparada a partir de diisopropilamina (3,0 ml, 21,8 mmol), y n-BuLi (8,7 ml, 21,8 mmol) disuelto en THF (30 ml)]. La reacción se agitó durante 30 minutos y a continuación se añadió una disolución de 1-ciclopentil-3-(5-etoxi-2-etil-piridin-4-il)-propan-1ona (1,0 g, 3,6 mmol) disuelta en THF (30 ml). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se vertió en NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en metanol (100 ml), se trató con carbonato de potasio (1,5 g, 10,9 mmol) y se sometió a reflujo bajo N2 durante 120 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre H2O e IPE. La fase acuosa se neutralizó con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron dando el producto (1,3 g, 99% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,50-2,05 (m a, 9 H), 2,34 (m, 2 H), 2,62-2,77 (m, 6 H), 3,44 (m, 2 H), 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 8,08 (s, 1H).
Ejemplo D1: Actividad antiviral
Se probó la actividad de los compuestos descritos en el presente documento con polimerasa de VHC. La polimerasa de VHC recombinante se probó con respecto a su capacidad para llevar a cabo la transcripción del cebador dirigida por molde en ensayos que contenían tris-HCl 30 mM, pH 7,2, MgCl2 10 mM, NaCl 20 mM, Ditiotreitol 1 mM (DTT), Tween-20 al 0,05%, glicerol al 1%, biotin-dG12 (cebador) 5 pmoles, poly(rC)300 (molde) 0,5 pmoles, GTP 1 µM, α32P-GTP 0,1-0,3 uCi y proteína polimerasa de VHC 2,5 pmoles (0,15 µg) en un volumen final de 75 µL. Las reacciones se iniciaron por la adición de la enzima y se incubaron durante 30 minutos a 30 ºC. Las reacciones se detuvieron por la adición de EDTA 33 mM, y los productos de polinucleótidos se recogieron por filtración a través de filtros de papel Filtermat de Dietilaminoetilo (DE) (Wallac). El trifosfato no incorporado se eliminó lavando los filtros con fosfato sódico dibásico al 6%. Se realizó el conteo de los filtros en un contador de centelleo Tri-Lux Microbeta de Packard (Packard Bioscience, Meriden, CT). Los compuestos a probar se añadieron a diversas concentraciones, por ejemplo, 1 µm hasta 50 µm, a partir de disoluciones madre en DMSO al 10%-agua (la concentración final de DMSO en la reacción es del 1%).
Los valores de CI50 se estimaron a partir de los datos principales de cpm (recogidos por triplicado) usando la fórmula: cpm (I) = cpm (sin inhibidor)(1 -([I]/[I] + CI50)). Un valor de CI50 representa la concentración (en µM) de un compuesto que proporciona una inhibición del 50% de la transcripción dirigida por polimerasa en el ensayo anterior. Se expresa un valor de porcentaje de inhibición para un compuesto cuando no era posible calcular un valor de CI50 con los datos disponibles. Si la CI50 estimada mediante la ecuación anterior era inferior a 200 nM, se volvió a calcular usando la siguiente ecuación, que tiene en cuenta la concentración de la enzima (30 nM) en el ensayo: cpm (l) = cpm (sin inhibidor)(1 -((((I + CI50 + 30e-9)-sqrt(((I + CI50 + 30e-9)2)-4 x 30e-9 x 1)))/((2) (30e-9))). El ajuste de la curva se realizó usando el programa KaleidaGraph (Synergy Software, Reading, Pennsylvania).
En la Tabla 1 a continuación se presentan los datos de concentración de inhibición (CI50) según se determinaron
para los compuestos de ejemplo de la invención.
TABLA 1
Ejemplo Nº
CI50 (µM)
A(1)
0,003
A(12)
0,002
A(13)
0,001
B(1)
48
A(10)
0,003
A(11)
0,008
A(44)
0,008
A(14)
0,008
(continuación)
Ejemplo Nº
CI50 (µM)
A(15)
0,007
A(16)
0,055
A(17)
0,016
A(18)
0,17
A(2)
0,62
A(19)
0,003
A(3)
0,001
A(20)
0,007
A(21)
0,012
A(22)
0,009
A(23)
0,03
A(24)
0,003
A(25)
0,006
A(4)
0,007
A(26)
0,012
A(27)
0,008
A(28)
0,004
A(29)
0,008
A(30)
0,007
A(31)
0,014
A(32)
0,006
A(33)
0,023
A(5)
8,6
A(34)
0,003
A(35)
0,003
A(36)
0,003
A(37)
0,003
A(38)
0,002
A(39)
0,004
A(6)
0,039
A(40)
0,14
A(41)
0,06
A(7)
11,3
A(8)
0,099
(continuación)
Ejemplo Nº CI50 (µM)
A(9) 0,005 B(2) 5,2 B(3) 1,2 B(4) 0,18 B(5) 0,012

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (4),
    imagen1
    en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(heterocíclico de 5-6 miembros), en el que dicho grupo heterocícliclo de 5-6 miembros está
    opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7)t(heterocíclico de 4-10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente de halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6,
    NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)nR6R7, -C(O)nR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5;
    cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; n es 2; y t es 1 o 2; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin
    2-il)metil]-6-(2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que t es 1.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es un grupo -(CH2)2(piridilo), -(CH2)2(pirazolilo), (CH2)2(pirrolilo), -(CH2)2(oxazolilo), -(CH2)2(tiazolilo), -(CH2)2(imidazolilo), -(CH2)2(isoxazolilo), -(CH2)2(isotiazolilo), (CH2)2(1,2,3-triazolilo), -(CH2)2(1,3,4-triazolilo), -(CH2)2(1,3,4-tiadiazolilo), -(CH2)2(piridazinilo), -(CH2)2(pirimidinilo), (CH2)2(pirazinilo) o -(CH2)2(1,3,5-triazinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4.
  4. 4.
    Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 es -(CH2)([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5.
  5. 5.
    Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 es un grupo -(CH2)2(piridilo), -(CH2)2(pirazolilo) o (CH2)2(pirrolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4.
  6. 6.
    Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 es -(CH2)2(piridilo) o -(CH2)2(pirazolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4.
  7. 7.
    Un compuesto según la reivindicación 6, en el que:
    R2 es -(CH2)2(piridilo) o -(CH2)2(pirazolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, -OR6 y -NR6R7; y
    R3 es -(CH2)([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo y alquilo C1-C6.
  8. 8.
    Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R2 es -(CH2)2(piridilo) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, -OR6 y -NR6R7.
  9. 9.
    Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
    6-[2-(6-amino-5-etil-2-metilpiridin-3-il)etil]-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(4-etilpiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona;
    6-ciclopentil-6-[2-(4-etilpiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran2-ona;
    6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(2-isopropilpiridin-4-il)etil]-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-6-isopropilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona;
    6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(6-etil-3-metoxipiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;
    6:ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)etil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(5-metoxi-2-metilpiridin-4-il)etil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
    5-bromo-1-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran2-il}etil)piridin-2(1H)-ona;
    1-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2Hpiran-2-il}etil)-5etilpiridin-2(1H)-ona;
    2-[3-cloro-5-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2Hpiran-2-il}etil)piridin-2-il]-2-metilpropanonitrilo;
    (+)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
    (-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
    (+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
    (-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (+)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; y
    (-)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; o
    sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
    (+)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
    (-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
    (+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il) etil]-3-[(5,7-dimetil [1,2,4] triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
    (-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    (+)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; y
    (-)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; o
    una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 10, seleccionado de:
    (+)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6
    dihidro-2H-piran-2-ona;
    (+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il) etil]-3-[(5,7-dimetil [1,2,4] triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6
    dihidro-2H-piran-2-ona;
    (+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; y (+)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6
    dihidro-2H-piran-2-ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  12. 12. Un compuesto según la reivindicación 10, seleccionado de:
    (-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6
    dihidro-2H-piran-2-ona;
    (-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6
    dihidro-2H-piran-2-ona;
    (-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; y (-)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6
    dihidro-2H-piran-2-ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  13. 13.
    Un compuesto según la reivindicación 10, que es (+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  14. 14.
    Un compuesto según la reivindicación 10, que es (-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  15. 15.
    Un compuesto según la reivindicación 10, que es (+)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  16. 16.
    Un compuesto según la reivindicación 10, que es (-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  17. 17.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de 5 sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y uno o más inhibidores del VHC.
  19. 19. Una combinación según la reivindicación 18, en la que el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 se selecciona de:
    (+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il) etil]-3-[(5,7-dimetil [1,2,4] triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; y
    10 (-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  20. 20. Un producto que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y uno o varios inhibidores del VHC, como una preparación
    15 combinada para uso simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento de una infección con el virus de la hepatitis C.
  21. 21.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso como medicamento.
  22. 22.
    Un uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales o solvatos
    20 farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica según la reivindicación 17 o una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 19, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que sufre la infección con el virus de la hepatitis C.
  23. 23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una infección con el virus de la hepatitis C.
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