NL1029755C2 - Remmers van het van RNA afhankelijke RNA-polymerase van het hepatitis C-virus en preparaten en behandelingen hiermee. - Google Patents

Remmers van het van RNA afhankelijke RNA-polymerase van het hepatitis C-virus en preparaten en behandelingen hiermee. Download PDF

Info

Publication number
NL1029755C2
NL1029755C2 NL1029755A NL1029755A NL1029755C2 NL 1029755 C2 NL1029755 C2 NL 1029755C2 NL 1029755 A NL1029755 A NL 1029755A NL 1029755 A NL1029755 A NL 1029755A NL 1029755 C2 NL1029755 C2 NL 1029755C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
ethyl
methyl
cyclopentyl
pyran
hydroxy
Prior art date
Application number
NL1029755A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1029755A1 (nl
Inventor
Hui Li
John Howard Tatlock
Tanya Michelle Jewell
Angelica Linton
Javier Gonzalez
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1029755A1 publication Critical patent/NL1029755A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1029755C2 publication Critical patent/NL1029755C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

5
10 REMMERS VAN HET VAN RNA AFHANKELIJKE RNA- POLYMERASE VAN HET HEPATITIS C-VIRUS EN PREPARATEN EN BEHANDELINGEN HIERMEE
Terrein van de uitvinding 15 De onderhavige uitvinding betreft verbindingen die nuttig zijn als remmers van het polymeraseenzym van het hepatitis C-virus (HCV), farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten, werkwijzen voor het gebruik van dergelijke verbindingen en preparaten bij de be-20 handeling van zoogdieren met een HCV-infectie, zoals menselijke personen, en werkwijzen en tussenproducten die nuttig zijn bij het bereiden van dergelijke verbindingen.
Achtergrond 25 De onderhavige uitvinding betreft middelen die het van RNA afhankelijke RNA-polymerase (RNA-dependent RNA po- lymerase; RdRp) van het hepatitis C-virus remmen. De onderhavige uitvinding betreft eveneens het gebruik van dergelijke verbindingen in farmaceutische preparaten en the-30 rapeutische behandelingen die nuttig zijn voor remming van de replicatie van het HCV.
HCV is een omhuld RNA-virus dat een enkel strengs positieve-sense RNA-genoom bevat met een lengte van ongeveer 9,5 kb (Choo et al., Science, 244:359-362 (1989)). Het 35 RNA-genoom bevat een 5'-niet-getransleerd gebied (5'-NTR) van 341 nucleotiden (Brown et al., Nucl. Acids Res., 20:5041-5045 (1992); Bukh et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
. λ η Λ 1 ^ ζ 2 USA, 89:4942-4946 (1992)), een groot open afleesframe (open reading frame; ORF) dat codeert voor een enkel poly-peptide van 3.010 tot 3.040 aminozuren (Choo et al. (1989), hierboven) en een 3'-niet-getransleerd gebied (3'-5 NTR) met een variabele lengte van ongeveer 230 nucleotiden (Kolykhalov et al., J. Virol., 70:3363-3371 (1996); Tanaka et al., J. Virol., 70:3307-3312 (1996)).
Het 51 -NTR is één van de gebieden van het virale genoom dat het meest behouden is gebleven en speelt een 10 sleutelrol bij het begin van de translatie van het virale polyeiwit. Een enkele ORF codeert voor een polyeiwit dat tegelijkertijd of na de translatie wordt bewerkt tot structurele (kern, El en E2) en niet-structurele (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A en NS5B) virale eiwitten door middel 15 van zowel cellulaire als virale proteinasen (Bartenschla-ger (1997), hierboven). Het 3'-NTR bestaat uit drie onderscheiden gebieden: een variabel gebied van ongeveer 38 nucleotiden dat op het stopcodon van het polyeiwit volgt, een polyuridinegedeelte van variabele lengte met daarover 20 verspreid de substituties van cystinen, en 98 nucleotiden (nt) aan hetzelfde 31-uiteinde die tussen de diverse HCV-isolaten een sterke mate van behoud kennen. De volgorde van de genen binnen het genoom is: NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH (Grakoui et al., J. Virol., 25 67:1385-1395 (1993)).
Het hepatitis C-virus (HCV) is een lid van het hepa-civirusgeslacht in de familie Flaviviridae. Het is het belangrijkste veroorzakende agens van non-A, non-B virale hepatitis en de voornaamste oorzaak van hepatitis door een 30 bloedtransfusie. Het is verantwoordelijk voor een belangrijk gedeelte van de hepatitisgevallen in de wereld. Hoewel een acute HCV-infectie vaak asymptomatisch is, ontwikkelt bijna 85 % van de gevallen zich tot chronische hepatitis. Het persistente karakter van de HCV-infectie is 35 verklaard door haar vermogen om te ontsnappen aan de bewaking van het immuunsysteem van de gastheer door hypermuta-biliteit van de blootgestelde gebieden in het omhulde ei- 1 η ? o 7 ü 5 ' 3 wit E2 (Weiner et al., Virology, 180:842-848 (1991); Wei- ner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:3468-3472 (1992) .
Op de bewerking van de structurele eiwitkernen (C) , 5 het omhulde eiwit 1 en (El, E2) en het p7-gebied wordt ingegrepen door signaalpeptidasen van de gastheer. Daarentegen wordt de maturatie van het niet-structurele (NS) -gebied gerealiseerd door twee virale enzymen. Het polyei-wit van het HCV wordt eerst gesplitst door een signaalpep-10 tidase van de gastheer waarbij de structurele eiwitten C/El, E1/E2, E2/p7 en p7/NS2 worden gevormd (Hijikata et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:5547-5551 (1991); Lin et al., J. Virol. , 68:5063-5073 (1994)). Het NS2-3- proteïnase, een metalloprotease, splitst vervolgens op het 15 NS2/NS3-knooppunt. Het NS3/4A-proteïnasecomplex (NS3-serineprotease/NS4A-cofactor) splitst vervolgens op de resterende splitsingsplaatsen (Bartenschlager et al., J. Virol., 67:3835-3844 (1993); Bartenschlager, (1997), hier boven) . De activiteiten van RNA-helicase en NTPase zijn 20 ook geïdentificeerd in het NS3-eiwit. Het N-terminale eenderde gedeelte van het NS3-eiwit fungeert als een protea-se, en het resterende tweederde gedeelte van het molecuul werkt als een helicase/ATPase waarvan men aanneemt dat het betrokken is bij de replicatie van het HCV (Bartenschla-25 ger, (1997) , hierboven) . Het NS5A kan worden gefosfory-leerd en fungeren als een veronderstelde cofactor van NS5B. Het vierde virale enzym, NS5B, is een van RNA afhankelijk RNA-polymerase (RdRp) en een sleutelbestanddeel dat verantwoordelijk is voor de replicatie van het virale RNA-30 genoom (Lohmann et al., J. Virol., 71:8416-8428 (1997)).
Men neemt aan dat de replicatie van het HCV optreedt in replicatiecomplexen die geassocieerd zijn met het membraan. Hierin wordt de plus-streng van het RNA van het genoom getranscribeerd in de min-streng van het RNA, die op 35 haar beurt kan worden gebruikt als een templaat voor de synthese van de plusstrengen van het genoom van het nageslacht. Bij deze reactie schijnen twee virale eiwitten be- 4 trokken te zijn: het NS3-eiwit, dat in tweederde gedeelte van het carboxy-uiteinde een nucleosidetrifosfatase/RNA-helicase draagt, en het NS5B-eiwit, dat een met het membraan geassocieerd fosfoproteïne is met een van RNA afhan-5 kelijke RNA-polymerase (RdRp) activiteit (Hwang et al., J. Virol., 227:439-446 (1997)). Terwijl de rol van NS3 in de RNA-replicatie minder duidelijk is, is NS5B kennelijk het sleutelenzym dat verantwoordelijk is voor de synthese van de RNA-strengen van het nageslacht. Met behulp van recom-10 binant baculovirussen die het NS5B in insectencellen tot expressie brengen en een synthetisch non-viraal RNA als substraat, zijn twee enzymatische activiteiten geïdentificeerd die met NS5B samenhangen. De twee activiteiten omvatten een van een primer afhankelijke RdRp en een termi-15 nale transferase (TNTase)activiteit. De activiteit van NS5B werd bevestigd en verder geïdentificeerd door het gebruik van het RNA-genoom van het HCV als substraat (Loh-mann et al., Virology, 249:108-118 (1998)). Recente stu dies hebben aangetoond dat NS5B met een C-terminaal stuk 20 van 21 aminozuren die tot expressie wordt gebracht in Es-cherichia coli ook actief is bij de in vitro synthese van RNA (Ferrari et al., J. Virol., 73:1649-1654 (1999); Ya- mashita et al., J. Biol. Chem., 273:15479-15486 (1998)).
Aangezien een persistente infectie door het HCV een 25 verband kent met chronische hepatitis, en uiteindelijk met hepatocarcinogenese, is de HCV-replicatie een van de doelen om de HCV-reproductie te elimineren en hepatocellulair carcinoom te voorkomen. Helaas kennen de tegenwoordige wijzen van aanpak voor de behandeling van een HCV-infectie 30 slechts een relatief gering rendement en ongunstige bijwerkingen. Derhalve zijn intensieve inspanningen gericht op de ontdekking van moleculen om deze ziekte te behandelen, met inbegrip van de ontdekking van geneesmiddelen die bestemd zijn om de HCV-replicatie te remmen, aangezien er 35 een blijvende behoefte aan niet-peptidische verbindingen met kleine moleculen blijft bestaan die remmers van het RdRp van het HCV zijn met de gewenste of verbeterde fysi- 1 0 ? Q 7'* «i 5 sche en chemische eigenschappen die voor farmaceutische toepassingen geëigend zijn.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
5 De onderhavige uitvinding betreft verbindingen met de formule 1
10 i I
R* 15 en farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten, metabolie-ten, prodrugs en solvaten daarvan, waarin: W-Z is -C (=0) -C (-R3) (H)- of -C(-OR6)=C(-R3)-, waarin wanneer W-Z -C(-OR6)=C(-R3')- is, elke R1 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof, Cj-20 C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, (C3-C10) cycloalkyl, . een 4- tot 10-tallige heterocyclische groep en C6-Cio aryl, waarbij de voorgaande R1-groepen, met uitzondering van H, eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 4 substituenten die worden gekozen uit R4, 25 R2 wordt gekozen uit de groep van R1-substituenten, - (CR8R9) t (C6-C10 aryl), - (CR8R9) t (4-10-tallige heterocyclische groep), - (CRBR9) qC (0) CReR9) t (Cg-Cio aryl), - (CR8R9) qC (0) CR8R9) t (4-10-tallige heterocyclische groep), - (CR8R9)tO(CR6R9)q(C6-C10 aryl), - (CReR9) t0 (CR8R9) q (4-10-tal- 30 lige heterocyclische groep), - (CR8R9) qS0n (CR8R9) t (C6-C10- aryl) en - (CR8R9) qS0n (CR8R9) t (4-10-tallige heterocyclische groep), waarbij q en t elk onafhankelijk een geheel getal van 0 tot 5 zijn, n een geheel getal van 0 tot 2 is, de alkyl-, aryl- en heterocyclische resten van de. R2-groepen 35 eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 5 R4-groepen, en met dien verstande, dat R2 geen H is, 1029755 I--—_ ____________ 6 R3 is waterstof, -0R6, -SR6, -NR6R7, en de groep van R2 -subst ituenten, R3' wordt gekozen uit de groep van R3-substituenten, met als uitzondering, dat R3’ geen H is, 5 elke R1 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, cya- no, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl, azido, C1-C10-alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, -C(0)R6, -0C(0)R6, -nr6c(o)r7, -nr6c(o)nr7, -c(o)nr6r7, -nr6r7, -nr6or7, ; -S02NR6R7, -NR6S02R7, - (CR8R9)t (C6-Cio aryl) (waarbij t een 10 geheel getal van 0 tot 5 is), - (CR8R9) t (4-10-tallige heterocyclische groep) (waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is), C3-C10 cycloalkyl, R6 -O-, R6 -SOn- (waarbij n een geheel getal van 0 tot 2 is) en oxo (=0) , en waarbij de alkyl-, aryl en heterocyclische resten van de R1-groepen 15 eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 4 substituenten die worden gekozen uit R5, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy, cyano, Ci-C6 alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6 alkynyl, -OR8, C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 aryl, 20 4- tot 10-tallige heterocyclische groep, oxo (=0), -C (0) R6, - C (0) 0R6, -OC (O) R6, -NR6C(0)R6, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 en -S02NR6R7, waarbij de alkyl-, aryl en heterocyclische resten van de voorgaande R5-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 25 R10, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit H, Ci-Cg-alkyl, C3-C10 cycloalkyl, - (CR8R9) t (Ce-Cio aryl) en -(CR8R9) t(4-10 tallige heterocyclische groep), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is, 1 of 2 ringkoolstofat omen 30 van de heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd zijn met een oxo (=0) rest, en de alkyl-, aryl- en heterocyclische resten van de voorgaande R6- en R7-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 halogeen, cyano, trifluor-methyl, trifluormethoxy, Cx-Ce alkyl, Ci-Ce alkoxy, C2-C6~ 35 alkenyl, C2-C6 alkynyl, - (CR8R9) t (C6-Ci0 aryl) en -(CR8R9)t(4-10-tallige heterocyclische groep), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is,
Λ O Λ Ί C C
7 elke R8 en R9 onafhankelijk wordt gekozen uit H en Ci-C4 alkyl en elke R10 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, cy-ano, trifluormethyl, trifluormethoxy, -C(0)0-R6, -0R6, 5 -C(0) (CR8R9)PC (O) OR6, waarbij p een geheel getal van 1 tot 5 is, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl en -NR6R7.
De onderhavige uitvinding betreft ook verbindingen met de formule (1), waarin: W-Z is -C(-O) -C(-R3) (H) - of -C { - OR6) =C (-R3) - , 10 elke R1 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof, Ci- C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, (C3-Ci0) cycloalkyl, 4- tot 10-tallige heterocyclische groep en C6-Ci0 aryl, waarbij de voorgaande R1-groepen, met uitzondering van H, eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 4 substituenten 15 die worden gekozen uit R4, R2 wordt gekozen uit de groep van R1-substituenten, - (CR8R9)t(C3-C10 cycloalkyl), -CR8R9) t (C6-C10 aryl), -(CR8R9) t(4-10-tallige heterocyclische groep), - (CR8R9)qC(0) (CR8R9)t (C6-Cio aryl), -CR8R9)qC (O) (CR8R9) t (4-10-20 tallige heterocyclische groep), - (CR8R9) tO (CR8R9) q (C6-Ci0- aryl) , - (CR8R9) tO (CR8R9) q (4-10-tallige heterocyclische groep), - (CR8R9) qS0n (CR8R9) t (C6-C10 aryl) en - (CR8R9) qSOn-(CR8R9)t(4-10-tallige heterocyclische groep), waarbij q en t elk onafhankelijk een geheel getal van 0 tot 5 zijn, n 25 een geheel getal van 0 tot 2 is, de alkyl-, cycloalkyl-, aryl- en heterocyclische resten van de R2-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 5 R4-groepen, en met dien verstande, dat R2 geen H is, R3 is waterstof, -OR6, -SR7, -NR6R7 en de groep van R2-30 substituenten, R3' wordt gekozen uit de groep van R3-substituenten, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, cya-no, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl, azido, Ci-Cio-alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-Ci0 cycloalkyl, 35 - (CR8R9)tN(R5)2, - (CR8R9)tNR6C(0)R6, - (CR8R9)tOR6, - (CR8R9)tC(0)R6, - (CR8R9)tC(0)0R6, - (CR8R9) tC (0) R6 , - (CR8R9)tNR6C(0)R7, - (CR8R9)tNRsC (0)0R6, - (CR8R9) tNR6C (0) NR7, < ft o n ic c 8 - (CR8R9)tC(0)NR6NR7, - (CR8R9) tNR6R7, - (CR8RS) tNR6OR7, - (CR8R9) tS02NR6R7, - (CR8R9) tNR6S02R7, - (CR8R9) t (Ce-Cio aryl) -(waarbij t een geheel getal van O tot 5 is), -(CR8R9)t(4-10-tallige heterocyclische groep) (waarbij t een geheel 5 getal van 0 tot 5 is), C3-Ci0-cycloalkyl, R6 -O-, R6 -S0n-(CR8R9)t- (waarbij n een geheel getal van 0 tot 2 is) en oxo (=0), en waarbij de alkyl-, aryl- en heterocyclische resten van de R4-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 4 substituenten die worden gekozen uit R5, 10 elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy, cyano, Ci-C6 alkyl, C2-C6~ alkenyl, C2-C6 alkynyl, -0R8, C3-C10 cycloalkyl, C6~C10 aryl, 4- tot 10-tallige heterocyclische groep, oxo(=0), -C(0)R6, -C (O) OR6, -0C (O) R6, -NR6C(0)R6, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, 15 -NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 en -S02NR6R7, waarbij de alkyl-, aryl- en heterocyclische resten van de voorgaande R5-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 R10, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit H, cyano, Ci-C6 alkyl, C3-Ci0 cycloalkyl, - (CR8R9) t (C6-Ci0 aryl) en 20 - (CR8R9) t (4-10-tallige heterocyclische groep), -(CR8R9)t- C(0)R8, waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is, 1 of 2 ringkoolstofatomen van de heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd zijn met een oxo (=0)rest, en de alkyl-, aryl- en heterocyclische resten van de voorgaande Re- en 25 R7-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 halogeen, cyano, C3-C10 cycloalkyl, -C(0)0R8, -NR8C(0)R9, CR8R9) tNReR9, -0R8, -NC(0)R9, trif luormethyl, trif luormetho xy, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, - (CR8R9) t (Ce-Cio aryl) en - (CR8R9) t (4-10-tallige heterocycli-30 sche groep), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is, elke R8 en R9 onafhankelijk wordt gekozen uit H en Cx-C4 alkyl en elke R10 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, cyano, trif luormethyl, trif luormethoxy, -C(0)0R6, -C(0)0-R6, 35 -OR6, -C(0) (CR8R9) PC (0) 0R6, waarbij p een geheel getal van 1 tot 5 is, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl en -NR6R7.
1 ft 9 9755 9
De onderhavige uitvinding betreft bovendien een verbinding met de formule 2 5 ’ R R* 10 en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten, metabolie-ten, prodrugs en solvaten daarvan, waarin W-Z is -C (OR6)=C(-R3’)-, R1 is cyclopentyl, 15 R2 is - (CR8R9)t(C6-Cio aryl) of - (CR8R9) t (4-10-tallige heterocyclische groep), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is, en de aryl- en heterocyclische resten van de R2-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot .5 Rugroepen, en met dien verstande, dat R2 geen H is, 2 0 R3 is waterstof, -OR6, -SR6, -NR6R7, en de groep van R2-substituenten, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen,.cya- . no, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl, azido, Ci-Cio-alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, -C(0)R6, -C(0)0R6, - 25 . OC (O) R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, -(CR8R9)t(C6-Cio aryl) (waarbij t een geheel getal van .0 tot .5 is), - (CR8R9) t (4-10-tallige heterocyclische groep) (waarbij t een geheel getal van 0. tot 5 is), C3—Cio cycloalkyl, R6-0-, R6-SOn- (waarbij n een geheel 30 getal van 0 tot 2 is) en oxo (=0) , en waarbij de alkyl-, aryl en heterocyclische resten van de Rugroepen eventueel gesubstitueerd zijn 'met 1 tot 4 substituenten die worden I gekozen uit R5, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, 35 trifluormethyl, trifluormethoxy, cyano, Ci-C6 alkyl, C2-C6~ alkenyl, C2-C6 alkynyl, -OR8, C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 aryl, 4- tot 10-tailige heterocyclische groep, oxo (=0), 1029755 10 -C (O) R6, ~C (O) OR6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R6, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 en -S02NR6R7, waarbij de alkyl-, aryl- en heterocyclische resten van de voorgaande R5-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 5 3 R10, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit H, Ci-Cg alkyl, C3-C10 cycloalkyl, - (CR8R9) t (Cg-Ci0 aryl) , en -(CR8R9) t(4-10 tallige heterocyclische groep), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is, 1 of 2 ringkoolstofatomen 10 van de heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd zijn met een oxo (=0) rest, en de alkyl-, aryl- en heterocyclische resten van de voorgaande R6- en R7-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 halogeen, cyano, trifluor-methyl, trifluormethoxy, Ci-C6 alkyl, Ci-Cg alkoxy, C2-C6 15 alkenyl, C2-C6 alkynyl, - (CR8R9) t (Cg-Cio aryl) en -(CR8R9)t(4- 10-tallige heterocyclische groep), waarbij t een geheel . getal van 0 tot 5 is, elke R8 en R9 onafhankelijk wordt gekozen uit H en Ci~-C4 alkyl en 20 elke R10 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, cy ano, trifluormethyl, trifluormethoxy, -C(0)0-R6, -OR6, -C (O) (CR8R9) PC (O) OR6, waarbij p een geheel getal van 1 tót 5 is, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-Cg alkynyl en -NR6R7.
De onderhavige uitvinding betreft bovendien een ver-25 binding met de formule (3) w
30 3 I
R2 35 en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten, prodrugs en metabolieten daarvan, waarin: W-Z is -C(=0)-C(-R3) (H)-, 1029755 11 R1 is cyclopentyl, R2 is - (CR8R9)t(C6-C10 aryl) of - (CR8R9) t (4-10-tallige heterocyclische groep), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is, en de aryl- en heterocyclische resten van de R2-5 groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 5. R4-groepen, en met dien verstande, dat R2 geen H is, R3 is waterstof, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, cya-no, nitro, trifluormethoxy, trifluormethyl, azido, Ci-Ci0-10 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C (0) R6, -NR6C(0)R\ -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, - (CR8R9)t(C6-Cio aryl) (waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is), - (CR8R9) t (4-10-tallige heterocyclische groep) (waarbij t een geheel getal van 0 15 tot 5 is), C3-C10 cycloalkyl, R6-0-, R6-SOn- (waarbij n een geheel getal van 0 tot 2 is) en oxo (=0) , en waarbij de alkyl-, aryl- en heterocyclische resten van de R4-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 4 substituenten die worden gekozen uit R5, 20 elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, trifluormethyl, trifluormethoxy, cyano, Ci-C6 alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6 alkynyl, -0R8, C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 aryl, 4- tot 10-tallige heterocyclische groep, oxo (=0), -C (O) R6, -C (O) 0R6, -0C (O) R6, -NR6C(0)R6, -NR6C(0)NR7, 25 -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 en -S02NR6R7, waarbij de alkyl-, aryl- en heterocyclische resten van de voorgaande R5-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 R10, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit H, Ci-C6-30 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, - (CR8R9)t (C6-C10 aryl) en -(CR8R9) t(4-10 tallige heterocyclische groep), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is, 1 of 2 ringkoolstofatomen van de heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd zijn met een oxo (=0) rest, en de alkyl-, aryl- en heterocycli-35 sche resten van de voorgaande R6- en R7-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 halogeen, cyano, trifluormethyl, trifluormethoxy, Ci-Ce alkyl, Ci-C6 alkoxy, C2-C6- 1029755 12 alkenyl, C2-C6 alkynyl, - (CR8R9) t (C6-C10 aryl) en -(CR8R9)t(4-10-tallige heterocyclische groep), waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is, elke R8 en R9 onafhankelijk wordt gekozen uit H en Οχ-5 C4 alkyl en elke R10 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, cy- i fi Λ ano, trifluormethyl, trifluormethoxy, -C(0)0-R , -OR , -C(0) (CR8R9)PC (Ó) OR6, waarbij p een geheel getal van 1 tot 5 is, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl en -NR6R7.
10 In een specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding, volgens formule 1, is R2 - (CR8R9) t (C6-C10 aryl), waarbij t een geheel getal van 2 tot 5 is, en is de aryl-rest van de R2-groep eventueel gesubstitueerd met 1 tot 5 R4-groepen, en met dien verstande, dat R2 geen H is; wordt 15 elke R4 eventueel onafhankelijk gekozen uit halogeen, ni-tro, Ci-Cio alkyl, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -C(0)NR6R7, -(CR8R9) t(4-10-tallige heterocyclische groep) (waarbij t een geheel getal van 0 tot 5 is), C3-Ci0 cycloalkyl, R6-0-, en waarbij de alkyl-, aryl- en heterocyclische resten van 20 de R4-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 4 substituenten die worden gekozen uit R5, waarbij elke R5 eventueel onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, trif-luormethyl, Ci-C6 alkyl, -OR8, C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 aryl, oxo (=0), -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)Rs, 25 -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 en -S02NR6R7, waarbij de alkyl- en arylresten van de voorgaande R5-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 R10; wordt elke R10 eventueel onafhankelijk gekozen uit halogeen, trif luormethyl -C(0)0-R6, -OR6, Ci-C6 alkyl en 30 NR6R7; is R3 eventueel -OR6, -SR6, -NR6R7 en - (CR8R9) t (C6-C10- aryl), waarbij t een geheel getal van 2 tot 5 is, en is de arylrest " van de R2-groep eventueel gesubstitueerd met 1 tot 5 R4-groepen.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin-35 ding wordt voorzien in verbindingen met de formule (4) Λ Λ o f\ » e e 13 R3 5 S^° R2^R1 (4) 12 3 waarin elk van de onderstaande definities van R , R en R 10 van toepassing zijn.
Ook wordt voorzien in verbindingen met de formule (4a) R3
15 HO.Jv^O
, l/O
R2^R1 (4a) 20 waarin elk van de onderstaande definities van R1, R2 en R3 van toepassing zijn.
Bovendien wordt voorzien in verbindingen met de formule (4b) 25 R3
S/O
• r2v^r1 (4b) 30 waarin elk van de onderstaande definities van R1, R2 en R3 35 van toepassing zijn.
Hierin wordt in specifieke zin beschouwd dat verbindingen met de formule (4) ?Qwel verbindingen met de formu- 1 n ? Q 7 5 5 14 les (4a) als (4b) omsluiten, tenzij anderszins wordt aangegeven .
Volgens een ander aspect wordt voorzien in verbindingen met de formule (4), waarin: 5 R1 is cyclopentyl, R2 is -(CR6R7) n(5-6-tallige heterocyclische groep), waarbij de 5- of β-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, R3 is - (CR6R7)t(C6-C10 aryl) of - (CR6R7) t (4-10-tallige 10 heterocyclische groep) , waarbij elk van de Ce-Ci0 aryl- en 4- 10 tallige heterocyclische resten van de R3-groepen eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R5-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, | -OR6, OXO, NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C (O) OR6, -0C(0)R6, 15 -NR6C(0)R7, -NR6C(0)NR7, NR6C(0)NR6R7, -c(o)nr6r7, -so2nr6r7, j -NR6S02R7, C!-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci-Cs alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit C1-C6 alkyl, 2 0 halogeen, -0R6, -CF3 en -CN, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water- j
stof en Ci-Cg alkyl, I
n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is en t 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is of 25 farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daar van, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) geen 6-cyclopentyl-3-[ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 3 0 3-[(6-chloor[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]- 5- cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of 6- cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4- 35 hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on is.
1 Π 9 Q 7'5 R
15
Volgens nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in verbindingen met de formule (4), waarin: R1 is cyclopentyl, 5 R2 is -(CR6R7) n(5-6-tallige heterocyclische groep), waarbij de 5- of 6-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, R3 is - (CR6R7) t (C6-Cio aryl) of - (CR6R7) t (4-10-tallige heterocyclische groep), waarbij de aryl- en heterocycli-10 sche resten van de R3-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -ORfi, oxo, NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -c(o)nr6r7, -so2nr6r7, 15 -NR6S02R7, Ci-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-Cö alkynyl, waar bij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit Ca-C6 alkyl, halogeen, -0R6, -CF3 en -CN, 20 elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water stof en Cx-C6 alkyl, η 1 of 2 is en t 1 of 2 is of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daar-25 van, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) geen 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a)pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 3-[(6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-30 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine -2 -yl) methyl] -6- [2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on is.
35 Bovendien wordt voorzien in verbindingen met de for mule (4), waarin: R1 is cyclopentyl,
1 n 9 Q 7 K K
16 R2 is -(CR6R7) n(5-6-tallige heterocyclische groep), waarbij de 5- of 6-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, R3 is - (CReR7) t (C6-C10 aryl) of - (CRSR7) t (4-10-tallige 5 heterocyclische groep), waarbij de aryl- en heterocyclische resten van de R3-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, oxo, NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, 10 -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waar- i bij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-C6 alkyl, 15 halogeen, -0R6, -CF3 en -CN, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl, n 2 is en t 1 of 2 is of 20 farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daar- | van, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) geen 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 25 3 -[(6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]- 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-30 hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on is.
Volgens nog een ander aspect levert dit verbindingen met de formule (4) op, waarin: R1 is cyclopentyl, R2 is - (CR6R7)n(5-6-tallige heterocyclische groep), 35 waarbij de 5- of 6-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep,
4 O O ft 1 C C
i 17 R3 is -(CR6R7) t(4-10-tallige heterocyclische groep), die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R5-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, 5 -0R6, oxo, NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-Ce alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, 10 elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit C1-C6 alkyl, halogeen, -OR6, -CF3 en -CN, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl, n 2 is en 15 t 1 of 2 is of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) geen 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-20 yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 3 -[(6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-25 midine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on is.
Ook wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (4), waarin: R1 is cyclopentyl, 30 R2 is -(CR6R7) n(5-6-tallige heterocyclische groep), waarbij de 5- of 6-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, R3 is -(CR6R7) t(4-10-tallige heterocyclische groep), die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R5-35 groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, oxo, NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6,
1 n 9 0 7 R K
18 -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, 5 elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-C6 alkyl, halogeen, -0R6, -CF3 en -CN, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl, n 2 is en 10 t 1 is of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) geen 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-15 yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 3-[(6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2J7-pyran-2-on of 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-20 midine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4- hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on is.
Volgens nog een ander aspect wordt voorzien in verbindingen met de formule (4), waarin: R1 is cyclopentyl, 25 R2 is een - (CH2) 2 (pyridyl) -, - (CH2) 2 (pyrazolyl) -, - (CH2) 2 (pyrrolyl) - , - (CH2) 2 (oxazolyl) - , - (CH2) 2 (thiazolyl) - , - (CH2) 2 (imidazolyl) - , - (CH2) 2 (isoxazolyl) - , - (CH2) 2 (isothia- zolyl)-, - (CH2) 2 (1,2,3-triazolyl) - , - (CH2) 2 (1 / 3,4-tria- zolyl)-, - (CH2) 2 (1,3,4-thiadiazolyl) - , - (CH2) 2 (pyrida- 30 zinyl)-, - (CH2) 2- (pyrimidinyl) - , - (CH2) 2 (pyrazinyl) - of -(CH2) 2(1,3,5-triazinyl)groep, waarvan elk eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, R3 is -(CR6R7) t(4-10-tallige heterocyclische groep), die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R5-35 groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -OR6, 0X0, NR6R7, -CF3, -CN-, -C (O) R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, 1 O ? Φ75 5 " 19 -nr6c(o)r\ -NRsC(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -c(o)nr6r7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, 5 elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-C6 alkyl, halogeen, -0R6, -CF3 en -CN, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl en t 1 of 2 is of 10 farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daar van, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) geen 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 15 3-[(6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]- 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6- [2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-20 hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on is.
Bovendien wordt voorzien in verbindingen met de formule (4), waarin: R1 is cyclopentyl, R2 is een - (CH2) 2 (pyridyl) - , - (CH2) 2 (pyrazolyl) -, 25 - (CH2) 2 (pyrrolyl) - , - (CH2) 2 (oxazolyl) -, - (CH2) 2 (thiazolyl) -, - (CH2) 2 (imidazolyl) - , - (CH2) 2 (isoxazolyl) - , - (CH2) 2 (isothia- zolyl)-, - (CH2) 2 (1,2,3-triazolyl) -, - (CH2) 2 (1,3,4-tria- zolyl)-, - (CH2) 2 (1,3,4-thiadiazolyl) - , - (CH2) 2 (pyrida- zinyl)-, - (CH2) 2- (pyrimidinyl) - , - (CH2) 2 (pyrazinyl) - of 30 -(CH2)2(1,3,5-triazinyl)groep, waarvan elk eventueel gesub stitueerd is met ten minste een R4-groep, R3 is -(CH2) (4-10-tallige heterocyclische groep), die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R5-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, 35 -0R6, 0X0, NR6R7, -CF3/ -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NRsR7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r\ -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waar-
1 n y Ü 7 R K
20 bij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit C1-C6 alkyl, halogeen, -OR6, -CF3 en -CN en 5 elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water stof en Ci-Cê alkyl of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) geen 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-10 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4- yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 3-[(6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of 15 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri midine -2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on is.
Volgens nog een ander aspect wordt voorzien in verbindingen met de formule (4), waarin: 20 R1 is cyclopentyl, R2 is een - (CH2) 2 (pyridyl) - , - (CH2) 2 (pyrazolyl) - , - (CH2) 2 (pyrrolyl) - , - (CH2) 2 (oxazolyl) - , - (CH2) 2 (thiazolyl) - , - (CH2) 2 (imidazolyl) - , - (CH2) 2 (isoxazolyl) - , - (CH2) 2 (isothia- zolyl)-, - (CH2) 2 (1,2,3-triazolyl) - , - (CH2) 2 (1,3,4-tria- 25 zolyl)-, - (CH2) 2 (1,3,4-thiadiazolyl) - , - (CH2) 2 (pyrida- zinyl)-, - (CH2) 2-(pyrimidinyl) - , - (CH2) 2 (pyrazinyl) - of -(CH2) 2 (1,3,5-triazinyl)groep, waarvan elk eventueel gesubstitueerd is met ten minste een. R4-groep, R3 is -(CH2) ([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl), 30 die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R5-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -OR6, oxo, NR6R7, -CF3, -CN-, -C (O) R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -nr6c(o)r7, -nr6c(o)or7, nr6c (o)nr6r7, -c(o)nr6r7, -so2nr6r7, 35 -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waar bij de Ci-Ce alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, 4 A >) n i c r 21 elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-C6 alkyl, halogeen, -0R6, -CF3 en -CN en elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en C1-C6 alkyl of 5 farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daar van, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) geen 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2tf-pyran-2-on, 10 3- [ (6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]- 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl] -6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-15 hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on is.
Volgens nog een ander aspect wordt voorzien in verbindingen met de formule (4), waarin: R1 is cyclopentyl, R2 is een - (CH2) 2 (pyridyl) -, - (CH2) 2 (pyrazolyl) -, 20 - (CH2) 2 (pyrrolyl) - , - (CH2) 2 (oxazolyl) - , - (CH2) 2 (thiazolyl) -, - (CH2) 2 (imidazolyl) -, - (CH2) 2 (isoxazolyl) -, - (CH2) 2 (isothia- zolyl)-, - (CH2) 2 (1# 2,3-triazolyl) -, - (CH2) 2 (1,3,4-tria- zolyl)-, - (CH2) 2 (1,3,4-thiadiazolyl) -, - (CH2) 2 (pyrida- zinyl) - , - (CH2) 2- (pyrimidinyl) - , - (CH2) 2 (pyrazinyl) - of 25 -(CH2) 2 (1,3,5-triazinyl)groep, waarvan elk eventueel gesub stitueerd is met ten minste een R4-groep, R3 is -(CH2) ( [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)-die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R5-groep, 30 elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -OR6, oxo, NR6R7, -CF3, -CN-, -C (0) R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen 35 eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-C6 alkyl, halogeen, -OR6, -CF3 en -CN en 1 0 ? 9 7 «5 * 22 elke Re en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan, met dien verstande, dat de verbinding met de formule 5 (4) geen 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl [1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 3-[(6-chloor[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-10 5,6-dihydro-2Jci-pyran-2-on of 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine -2 -yl) methyl] -6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on is.
Bovendien zijn er nog verbindingen met de formule 15 (4), waarin: R1 is cyclopentyl, R2 is - (CH2) 2 (pyridyl) of - (CH2) 2 (pyrazolyl) , waarvan elk eventueel gesubstitueerd is met ten minste R4-groep, R3 is - (CH2) ( [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl) 2 0 die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R5-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -OR5, oxo, nr6r7, -cf3, -cn-, -c(o)r6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, 25 -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waar bij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-C6 alkyl, halogeen, -0R6, -CF3 en -CN en 30 elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water stof en Ci-C6 alkyl of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) geen 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-35 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4- yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on,
1 Π 9 0 7 R R
23 3- [ (6-chloor [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyritnidine-2-yl) methyl] -6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4~yl)ethyl]-4-hydroxy- 5.6- dihydro-2H-pyran-2-on of 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-5 midine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on is.
Volgens nog een ander aspect zijn er verbindingen met de formule (4), waarin: R1 is cyclopentyl, 10 R2 is - (CH2) 2 (pyridyl) of - (CH2) 2 (pyrazolyl) , waarvan elk eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substi-tuent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6 alkyl, -ORe en -NR6R7, R3 is - (CH2) ( [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl) 15 die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substi-tuent die wordt gekozen uit halogeen en Ci-C6 alkyl en elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daar-20 van, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) geen 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 3-[(6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl] -25 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5.6- dihydro-2H-pyran-2-on of 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2 -yl) methyl] -6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2Ji-pyran-2-on is.
30 Bovendien wordt nog voorzien in verbindingen met de formule (4), waarin: R1 is cyclopentyl, I 2 R is - (CH2) 2 (pyridyl) die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halo-35 geen, Ci-C6 alkyl, -OR6 en -NR6R7,
1 n ? Q 7 5 R
24 R3 is -(CH2) ([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl) die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substi-tuent die wordt gekozen uit halogeen en Ci-C6 alkyl en elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water-5 stof en Ci-C6 alkyl of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) geen 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-10 yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 3-[(6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-15 midine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2Ji-pyran-2-on is.
Ook wordt voorzien in verbindingen met de formule (4), waarin: R1 is cyclopentyl, 20 R2 is - (CH2) 2 (pyrazolyl) die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6 alkyl, -0R6 en -NR6R7, R3 is - (CH2) ( [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl) die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substi-25 tuent die wordt gekozen uit halogeen en Ci-C6 alkyl en elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan, met dien verstande, dat de verbinding met de formule 30 (4) geen 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 3 -[(6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-35 5,6-dihydro-2ii-pyran-2-on of i 1 fl 9 Q 7 5 ς 25 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on is.
Volgens nog een ander aspect worden verbindingen ge-5 kozen uit: (1) 6-[2-(6-amino-5-ethyl-2-methylpyridine-3-yl)ethyl]-6- cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 10 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(4-ethylpyridine-2-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-6-[2-(4-ethylpyridine-2-yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-15 yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine-4-yl)ethyl]- 3- [(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)-methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (5) 6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-dimethylpyridine-4-yl)ethyl]-2 0 3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2- yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6- [2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine- 4- yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 25 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-[2-(2-isopropyl-30 pyridine-4-yl)ethyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3 -[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-6-isopropyl-pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (10) 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[1,5-35 a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-6-methylpyridine- 4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 1 (I ? Ü7 S 5 26 6-cyclopentyl-6- [2- (2,6-diethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-5 yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5- | a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3- [ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-propoxypyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 10 6-cyclopentyl-6- [2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4- yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (15) 6-cyclopentyl-6- [2-(2-ethyl-5-propoxypyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-15 a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-{2- [2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]ethyl}-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 20 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a] pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(6-ethyl-3-methoxypyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(l-ethyl-lH-pyrazool-4-25 yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3- [ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-[2-(1-isopropyl-lH-pyrazool-4-yl)ethyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (20) 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-30 a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-[2-(5-methoxy-2- methylpyridine-4-yl)ethyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]-ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-35 2-on, 1 fl 0 Ω 7 C c 27 5-broom-l-(2-(2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)pyridine-2(1H)-on, 1- (2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- 5 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-5-ethylpyridine-2(1H)-on, 2- [3-chloor-5-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2 -yl}ethyl)pyridine-2 -y1]-2 - 10 methylpropaannitril, (25) (+)-6-(2-[2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]- ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran- 2-on, 15 (-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]- ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (+)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-20 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-methoxy- pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-methoxy-pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 25 (+)-6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine-4- yl)ethyl] -3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimi-dine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (30) (-)-6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine-4- yl)ethyl]-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimi-30 dine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (+)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethoxy-2-ethyl-pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-35 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethoxy-2-ethyl- pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 1 Λ O λ r· Β 28 ( + ) -6-cyc1openty1-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-propoxy-pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-5 [1,5-a] pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-propoxy- pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (35) (+)-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4- yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on en 10 (36) (-)-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4- yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan.
15 Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin ding wordt voorzien in verbindingen met de formule (4) , waarin: R1 is cyclopentyl, R2 is - (CR6R7) n(C6-C10 aryl) of - (CR6R7) n(4-10-tallige 20 heterocyclische groep) , waarbij elk van de Cg-Cio aryl- en 4-10-tallige heterocyclische groepen eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R1-groep, R3 is -(CRSR7) t(4-10-tallige heterocyclische groep), die gesubstitueerd is met ten minste een R5 en bovendien 25 eventueel gesubstitueerd is mt ten minste een Ci-C6 alkyl, elke R1 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, oxo, NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)NR7, nr6c (0)NR6R7, -c(o)nr6r7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waar-30 bij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, R5 is halogeen oxo, C3-C8 cycloalkyl, C6-Ci0 aryl, -0R6, -C(0)0R6, -NR6R7 en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, 35 elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water stof en Ci-C6 alkyl, n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is en
4 f\ 0 0 7 K C
29 t O, 1, 2, 3, 4 of 5 is of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) geen 6-{2-[4-(benzyloxy)fenyl]ethyl}-6-cyclopentyl-3-5 [(2-cyclopropyl-6-hydroxypyrimidine-4-yl)methyl]dihydro- 2H-pyran-2,4 (3H) -dion, methyl{5-[(6-cyclopentyl-6-{2-[4-(difluormethyl)-3-fluor-fenyl]ethyl}-2,4-dioxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl]-isoxazool-3-yl}carbamaat of 10 6- [2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-3- [(3-pyridine-2-yl-l,2,4-oxadiazool-5-yl)methyl]dihydro-2H-pyran-2,4 (3H) dion is.
Volgens nog een ander aspect zijn er verbindingen met de formule (4), waarin: 15 R1 is cyclopentyl, R2 is - (CR6R7)n(C6-Cio aryl) of - (CR6R7)n(4-10-tallige heterocyclische groep), waarbij elk van de C6-Ci0 aryl- en 4-10-tallige heterocyclische groepen eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, 20 R3 is -(CH2) (4-10-tallige heterocyclische groep), die gesubstitueerd is met ten minste een R5 en bovendien eventueel gesubstitueerd is met ten minste een C1-C6 alkyl, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, OXO, NR6R7, -CF3, -CN-, -C{0)R6, -C(0)OR6, -0C(0)R6, 25 -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, nr6c (o)nr6r7, -c(o)nr6r7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci~C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, R5 is halogeen, oxo, C3-C8 cycloalkyl, C6-Ci0 aryl, 30 -0R6, -C(0)0R6, -NR6R7 en een 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Cx-C6 alkyl, n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is en 35 t 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan, met dien verstande, dat de verbinding met de formule 1 0 2 97 55 , 30 (4) geen 6-{2-[4-(benzyloxy)fenyl]ethyl}-6-cyc1openty1-3-[(2-cyclopropyl-6-hydroxypyrimidine-4-yl)methyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H) -dion, methyl{5-[(6-cyclopentyl-6-{2-[4-(difluormethyl)-3-fluor-5 fenyl]ethyl}-2,4-dioxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl]-isoxazool-3-yl}carbamaat of 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-3-[ (3-pyridine-2-yl-l, 2,4-oxadiazool-5-yl)methyl]dihydro-2fi-pyran-2,4 (3H) dion is.
10 Bovendien wordt voorzien in verbindingen met de for mule (4), waarin: R1 is cyclopentyl, R2 is - (CH2) 2 (C6-C10 aryl) of - (CH2) 2 (4-10-tallige heterocyclische groep) , waarbij elk van de C6-Ci0 aryl- en 4-15 10-tallige heterocyclische groepen eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, R3 is -(CH2) (4-10-tallige heterocyclische groep), die gesubstitueerd is met. ten minste een R5 en bovendien eventueel gesubstitueerd is met ten minste een Ci-C6 alkyl, 20 elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, oxo, NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -c(o)nr6r7, -so2nr6r7, -NRsS02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-Ce alkynylgroepen 25 eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een Rs, R5 is halogeen, oxo, C3-C8 cycloalkyl, C6-Ci0 aryl, -OR6, -C(0)OR6, -NRSR7 en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water-3 0 stof en Ci-C6 alkyl, n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is en t 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan, met dien verstande, dat de verbinding met de formule ! 35 (4) geen 6-{2-[4-(benzyloxy)fenyl]ethyl}-6-cyclopentyl-3- [(2-cyclopropyl-6-hydroxypyrimidine-4-yl)methyl]dihydro-2tf-pyran-2,4 (3H) -dion, 1 n 9 o 7n r 31 methyl{5-[(6-cyclopentyl-6-{2-[4-(difluormethyl)-3-fluor-fenyl]ethyl}-2,4-dioxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)methyl]-isoxazool-3-yl}carbamaat of 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-3-5 [(3-pyridine-2-yl-l,2,4-oxadiazool-5-yl)methyl]dihydro-2ff- pyran-2,4 (3H) dion is.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen die worden gekozen uit: | 10 (1) 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2- fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl] -2-methylpropaannitril, ethyl-2-[(6-{2-[3-chloor-4-(1-cyano-l-methylethyl)-15 fenyl]ethyl}-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)methyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylaat, 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclo-pentyl-4-hydroxy-3 -[(1-methyl-3-pyrazine-2-yl-1H-1,2,4 -20 triazool-5-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclo-pentyl-4-hydroxy-3-[(l-methyl-3-pyridine-2-yl-lH-l,2,4-triazool-5-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (5) 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclo- 25 pentyl-4-hydroxy-3-[(1-methyl-3-fenyl-1H-1,2,4-triazool-5-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4-hydroxy-5-{[l-methyl-3-(6-methylpyridine-2-yl)-1H-1,2,4-triazool-5-yl]methyl}-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methyl-3 0 propaannitril, 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-5-{[1,3-dimethyl-5-(4-methyl-piperazine-l-yl)-lH-pyrazool-4-yl]methyl}-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methyl-propaannitril, 35 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-4-hydroxy-5-{[l-methyl-3- pyrazine-2-yl-lH-l,2,4-triazool-5-yl)methyl]-6-oxo-3,6- 1 0 2 9 7 5 5 32 i dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methyl-propaannitril, 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(3-ethyl-l-methyl-5-morfoline-4-yl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-5 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methyl- propaannitril, (10) 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(1,3-dimethyl-5-morfoline-4-yl-ΙΗ-pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril 10 en (11) 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-{[3-(difluormethyl)-5-(dimethylamino)-1-methyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl]-2-fluor-fenyl}-2-methylpropaannitril of 15 farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan.
Volgens nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met de formule (4) verkregen, waarin: 20 R1 is cyclopentyl, R2 is - (CR6R7) n (C6-Cio aryl) , waarbij de C6-Ci0 arylgroep gesubstitueerd is met ten minste een R4a-groep, en eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4b-groep, R3 is - (CR6R7) t (C6-Cio aryl) of - (CR6R7) t (4-10-tallige 25 heterocyclische groep), waarbij de aryl- en heterocyclische resten van de R3-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een Rs-groep, elke R4a onafhankelijk wordt gekozen uit -0(4-10-tallige heterocyclische groep), -S(4-10-tallige heterocy-30 clische groep) en -(CR6R7) t(4-10-tallige heterocyclische groep), elke R4b onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, ΟΧΟ, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)Rs, -C (O) OR6, -0C (O) R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -c(o)nr6r7, -so2nr6r7, 35 -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waar bij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgrbepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, 1 0 2 9 7 5 5 33 elke Rs onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-C6 alkyl, halogeen, -0R6, -CF3 en -CN, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl, 5 n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is en t 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan.
Volgens een ander aspect wordt voorzien in verbindin-10 gen met de formule (4), waarin: R1 is cyclopentyl, R2 is - (CH2) 2 (C6-Cio aryl) , waarbij de C6-Ci0 arylgroep gesubstitueerd is met ten minste een R4a-groep, en eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4b-groep, 15 R3 is - (CR6R7)t (C6-C10 aryl) of - (CR6R7) t (4-10-tallige heterocyclische groep), waarbij de aryl- en heterocyclische resten van de R3-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een Rs-groep, elke R4a onafhankelijk wordt gekozen uit -0(4-10-20 tallige heterocyclische groep), -S(4-10-tallige heterocyclische groep) en -(CR6R7) t(4-10-tallige heterocyclische groep), elke R4b onafhankelijk gekozen uit halogeen, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C (O) R6, -C (0) OR6, -0C(0)R6, 25 -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C (0) NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NRsS02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-Cg alkynyl, waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit C!-C6 alkyl, 30 halogeen, -OR6, -CF3 en -CN, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-Cs alkyl en t 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daar- 3 5 van.
Ook wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (4), waarin: 1029755 34 R1 is cyclopentyl, R2 is - (CHa) 2 (C6-C10 aryl) , waarbij de C6-Ci0 arylgroep gesubstitueerd is met ten minste een R -groep, en eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4b-groep, 5 R3 is - (CH2) (C6-Cio aryl) of - (CH2) (4-10-tallige hete rocyclische groep), waarbij de aryl- en heterocyclische resten van de R3-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5-groep, elke R4a onafhankelijk wordt gekozen uit -0(4-10-10 tallige heterocyclische groep), -S(4-10-tallige heterocyclische groep) en -(CR6R7) t(4-10-tallige heterocyclische groep), elke R4b onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, 15 -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -c (o) nr6r7 , -so2nr6r7, -NRsS02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Cx-Cg alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit Οι-Οβ alkyl, -20 halogeen, -0R6, -CF3 en -CN, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl en t 0 of 1 is of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daar- 2 5 van.
Bovendien wordt hierin nog voorzien in verbindingen met de formule (4) , waarin: R1 is cyclopentyl, R2 is - (CH2) 2 (C6-Cio aryl), waarbij de C6-Ci0 arylgroep 3 0 gesubstitueerd is met ten minste een R4a-groep, en eventu eel gesubstitueerd is met ten minste een R4b-groep, R3 is -(CH2) (4-10-tallige heterocyclische groep), waarbij de aryl- en heterocyclische resten van de R3-groepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een 35 R5-groep, elke R4a onafhankelijk wordt gekozen uit -0(4-10-tallige heterocyclische groep), -S(4-10-tallige heterocy-
4 ft O O 7K K
35 clische groep) en -(CR6R7) t(4-10-tallige heterocyclische groep), elke R4b onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, 5 -NRSC (O) R7, -NR6C(0)0R7, NR6C (O) NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Cx-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit Ci-C6 alkyl, 10 halogeen, -0R6, -CF3 en -CN, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl en t 0 of 1 is of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daar- 15 van.
Volgens nog een ander aspect zijn er verbindingen met de formule (4), waarin: R1 is cyclopentyl, R2 is - (CH2) 2 (C6-Ci0 aryl) , waarbij de C6-Ci0 arylgroep 2 0 gesubstitueerd is met ten minste een R4a-groep, en eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4b-groep, R3 is -(CH2) ([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl) die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substi-tuent die wordt gekozen uit halogeen en Ci-C6 alkyl, 25 elke R4a onafhankelijk wordt gekozen uit -O(4-10- tallige heterocyclische groep), -S (4-10-tallige heterocyclische groep) en -(CR6R7) t(4-10-tallige heterocyclische groep), elke R4b onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, 30 oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -c(o)nr6r7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Cx-Ce alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-Cg alkynyl, waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, 35 elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit C1-C6 alkyl, halogeen, -ORe, -CF3 en -CN, 1029755 36 ! elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-Cö alkyl en t 0 of 1 is of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daar- 5 van.
Bovendien zijn er nog verbindingen met de formule (4), waarin: R1 is cyclopentyl, R2 is - (CH2) 2 (C6-Ci0 aryl) , waarbij de C6-Ci0 arylgroep 10 gesubstitueerd is met ten minste een R4a-groep, en eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4b-groep, R3 is -(CH2) ([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl) die gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen en C!-C6 alkyl, 15 elke R4a onafhankelijk wordt gekozen uit -0(4-10- tallige heterocyclische groep), -S(4-10-tallige heterocyclische groep) en -(CRSR7) t(4-10-tallige heterocyclische groep), elke R4b onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, 20 oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -nr6c(o)r7, -nr6c(o)or7, nr6c(o)nr6r7, -c(o)nr6r7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-Ce alkynyl, waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, 25 elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit C1-C6 alkyl, halogeen, -0R6, -CF3 en -CN, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-Cö alkyl en t 0 of 1 is of 30 farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daar van.
Ook wordt voorzien in verbindingen die worden gekozen uit: 35 (1) 6-cyclopentyl-3-[ (5,7-dimethyl [1,2,4] triazolo [1,5-a] - pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(1H-1,2,4-tria- 1 n ? 9 7 5 5 37 ' zool-l-ylmethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] -pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(lH-pyrazool-1-5 ylmethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(lH-pyrazol-l-yl-methyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4-tria-zool[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 10 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] - pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-thiazool-2-yloxy)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (5) 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] -pyrimidine~2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(morfoline-4-15 . ylmethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3 -[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-20 yl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-3-([1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine -2 -ylmethyl ) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)-fenyl]ethyl}-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 25 (+)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)fenyl] ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (10) (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- 30 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3- oxazool-2-yl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-J 2-on en (11) 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(pyrrolidine-1- 35 ylmethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan.
1029755 38
Volgens nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in verbindingen die worden gekozen uit: (1) 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-5 pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, ! [4-(2 -{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]acetonitril, 10 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(3-ethyl-4-methylfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (6R)-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2,4-dihydroxyfenyl) -ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-15 pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (5) 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] -20 pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-methoxy-3- (trifluormethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-2,4-dimethoxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 25 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)- ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-iso-30 propoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (10) 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- 35 a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-4- propoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 1029755 39 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-4-propoxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-5 a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2- isobutoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-3-methyl-5-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-10 pyran-2-on, (15) 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-2-propoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 15 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(6-methyl[1,2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-methylfenyl]-2-methylpropaannitril, 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(l,3-dimethyl-lH-l,2,4-triazool-5-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-20 pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril, 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(l-ethyl-lH-pyrazool~4-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril, 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(1-methyl-lH-25 pyrazool-4-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril, (2 0) 2 -[4 -(2-{2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-5- [(1,3,5-trimethyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril, 30 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(1,5-dimethyl-lH-pyrazool- 4-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril, 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-35 pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril,
1 Λ 0 Q 7 R R
40 2-[4-(2-{5-[(5-chloor-l,3-dimethyl-ΙΗ-pyrazool-4-yl)-methyl]-2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2 -fluorfenyl]-2-methylpropaannitril, 2-{4-[2-(5-{[5-chloor-l-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-5 pyrazool-4-yl]methyl}-2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl3 -2 -fluorfenyl}-2-methyl-propaannitril, (25) 2-(2-chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-4-hydroxy-5-(imidazo-[1,2-b][1,2,4]triazine-6-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-10 pyran-2-yl]ethyl}fenyl)-2-methylpropaannitril, 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclo-pentyl-3-[(l-ethyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-di hydro-2H-pyran-2 -on, 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxyfenyl)ethyl]-6-cyclo-15 pentyl-3-[(l-ethyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-4 -hydroxy-5,6-dihydro-2 H-pyran-2 -on, 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5 - [ (2-ethyl-5-oxo-5H-[1,3,4]-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-7-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methyl-20 propaannitril, 2-[2-chloor-4-(2 -{2 -cyclopentyl-5-[(1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazool-5-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]-2-methylpropaannitril, (30) 2- [2-chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(1-ethyl-1H-25 pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]-2-methylpropaannitril, 2-[2-chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-4-hydroxy-5-[ (1-methyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]-2-methylpropaannitril, 30 2- [2-chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-5- [(1,3,5-trimethyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]-2-methylpropaannitril, 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5- [ (5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-35 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)- fenyl]-2-methylpropaannitril,
1 Π 9 Q 7 *i R
.
41 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (35) 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(6-methyl[1,2,4]-5 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluor-5-hydroxyfenyl]-2-methyl-propaannitril, [4-(2-{2-cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(6-methyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-10 2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]acetonitril, [4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl]-acetonitril, 15 2 -[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4] - triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethylbutaannitril, 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(3-ethyl-l-methyl-lH-l,2,4-20 triazool-5-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril, (40) 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(l-ethyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril en 25 (41) 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(l-ethyl-5-methyl-lH-l,2,4 - triazool-3-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan.
30 Volgens nog een ander aspect van de onderhavige uit vinding worden verbindingen verkregen die worden gekozen uit: (1) (+)-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]- triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-35 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]acetonitril, 1 0 2 9 75 5 42 (-)-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]acetonitril, ( + )-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-5 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy- 2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-di hydro-2H-pyran-2 -on, (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-10 2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6- d i hydro-2H-pyran-2 -on, (5) (+)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 15 (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (+)-6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] -20 pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] -pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2 -on, (+)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-25 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy- 3-(2,2,2 -trifluorethyl)fenyl]ethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on en (10) (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-30 3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran- 2-on of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan.
Bovendien omvat de onderhavige uitvinding verbindin-35 gen die worden gekozen uit: (1) N-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-
1 n 9 0 7 R R
43 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2 -ethylfenyl]methaan-sulfonamide, N-[4-(2-{2-cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(6-methyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-5 2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]methaansulfonamide, N-(4-{2-[2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-5-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-2 -ethylfenyl)methaansulfonamide, N-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-10 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]ethaan-sulfonamide, (5) N-[4-(2 -{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-15 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]propaan-1- sulfonamide, methyl-4-(2 -{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzoaat, 20 6-cyclopentyl-6-(2-{4-[(dimethylamino)methyl]-3- ethylfenyl}ethyl)-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-25 a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(methoxymethyl)- fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 4 -(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2 -ethyl-N-methylbenzamide, 30 (10) 6-{2-[4-(aminomethyl)-3-ethylfenyl]ethyl}-6-cyclo- pentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, tert-butyl-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-35 oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl-carbamaat, 1 fi O O 7 C c 44 6-cyclopentyl-6-[2-(4-{[(cyclopropylmethyl)amino]-methyl}-3-ethylfenyl)ethyl]-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-di hydro-2H-pyran-2-on, 5 N-[4-(2 -{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]methaan-sulfonamide, N-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-10 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]aceet-amide, (15) 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[5-ethyl-2-(3-methoxy-15 propyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(3-methoxy-propyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, N- [4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-20 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorbenzyl]aceet-amide, N-{l-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-25 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2 -fluorfenyl]-1-methyl- ethyl}methaansulfonamide, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[4-(ethylsulfonyl)fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 30 (20) 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-(2-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]fenyl}ethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, tert-butyl-2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl-35 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenoxy]-ethyl(methyl)carbamaat, 1 0 9 Q 7 R ς 45 tert-butyl-2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl.) methyl] -4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenoxy]-ethylcarbamaat, 5 6-{2-[4-(2-aminoethoxy)-3-ethylfenyl]ethyl}-6-cyclo- pentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3- [ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-(2-{3-ethyl-4-[2-(methyl-10 amino)ethoxy]fenyl}ethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (25) 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[5-fluor-4-(hydroxymethyl)-2-methoxyfenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 15 N-{(IR)-1-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]ethyl}ethaan-sulfonamide, N-{(IR)-1-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl-20 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]ethyl}-2,2,2 -trifluorethaansulfonamide, N-{(IR)-1-[4-(2 -{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6- 25 oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]ethyl}methaan- sulfonamide, tert-butyl-(IR)-1- [4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]ethyl-3 O carbamaat, (30) 6-(2-{4-[(lR)-1-aminoethyl]fenyl}ethyl)-6-cyclo-pentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-[2-(5-acetyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-6-35 cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 1 O ? 9 7
J
46 6-{2-[3-chloor-4-(methylsulfonyl)fenyl]ethyl} -6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyri-midine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 4-(2-{2-cyclopentyl-5-[ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-5 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorbenzoëzuur, 2-chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)benzoëzuur, 10 (35) 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-3-methylfenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3- [ (5,7-dimethyl [1,2,4] triazolo [1,5-15 a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(hydroxymethyl)- fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-{2-[3-chloor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-ethyl}-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 20 6-{2- [3-chloor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]- ethyl}-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-{2- [3-chloor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-25 ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (40) 6-{2-[3-chloor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-ethyl}-3-[(6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-30 yl)methyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-(methylsulfo-nyl)-3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-35 2-on, 1 0 9 Q 7 R « 47 methyl-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorbenzoaat en (43) methyl-2-chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7- 5 dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)benzoaat of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan.
Volgens nog een ander aspect zijn er verbindingen die 10 worden gekozen uit: (1) (+)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(hydroxy-methyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-15 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(hydroxy- methyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, ( + )-N-[4-(2 -{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]methaan-20 sulfonamide, (-)-N-[4-(2 -{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]methaan-sulfonamide, 25 (5) (+)-N-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.5- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]aceet-amide, (-)-N-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4] -30 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]aceet-amide, ( + )-6-cyclopentyl-6-(2 -{4 -[(dimethylamino)methyl]-3-ethylfenyl}ethyl)-3 -[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-35 a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on en Λ Λ o n *y c c 48 (8) (-)-6-cyclopentyl-6-(2-{4-[(dimethylamino)methyl]-3- ethylfenyl}ethyl)-3 -[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of 5 farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan.
Bovendien worden verbindingen verkregen die worden gekozen uit: (1) {4- [2- (2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2- 10 yl)ethyl]-2-ethylfenylJacetonitril, N-{4 -[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-ethylfenyl}methaansulfonamide, 6-cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)-fenyl]ethyl}dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion, 15 N-((IR)-1-{4-[2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H- pyran-2-yl)ethyl]fenyl}ethyl)ethaansulfonamide, (5) 6-cyclopentyl-6-{2 -[3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl]- ethyl}dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion, 6-cyclopentyl-6-(2-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]-20 fenyl}ethyl)dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion, tert-butyl-2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetra-hydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-ethylfenoxyjethyl(methyl)-carbamaat, tert-butyl-2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetra-25 hydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-ethylfenoxyjethylcarbamaat, tert-butyl-2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetra-hydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-ethyl-5-methoxyfenoxy}-ethyl(methyl)carbamaat, (10) N-((IR)-l-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-30 2H-pyran-2-yl)ethyl]fenyl}ethyl)-2,2,2-trifluorethaan-sulfonamide, tert-butyl-(IR)-1-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]fenyl}ethylcarbamaat, 6-[2-(5-acetyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-6-35 cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion, 2-chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]benzoëzuur, ! 49 6-{2-[3-chloor-4-(methylsulfonyl)fenyl]ethyl}-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion, (15) 6-cyclopentyl-6-{2- [4-(methylsulfonyl)-3-(trifluor-methyl)fenyl]ethyl}dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion, 5 6-cyclopentyl-6-{2- [3-ethyl-4-(hydroxymethyl)fenyl]- ethyl}dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion, methyl-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorbenzoaat, 4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-10 yl)ethyl]-2-fluorbenzoëzuur, methyl-2-chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetra-hydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]benzoaat, (20) 2-[4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropaan-15 nitril, [4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-(trifluormethyl)fenyl]acetonitril, 1- [4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-(trifluormethyl)fenyl]cyclopropaancarbo- 20 nitril, 2- [4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethylbutaannitril, tert-butyl-4-[4-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)butyl]piperidine-l-carboxylaat, 25 (25) 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)- ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion, 6-cyclopentyl-6-[2-(6-ethyl-3-methoxypyridine-2-yl)-ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion, 6-cyclopentyl-6-[2-(5-methoxy-2-methylpyridine-4-yl)-30 ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion en 2-{3-chloor-5-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]pyridine-2-yl}-2-methylpropaannitril of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan.
De onderhavige uitvinding levert ook verbindingen op die worden gekozen uit: Λ ^ v 35 50 (1) 6-cyclopentyl-6-{2-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-ethyl-4-hydroxyfenyl]ethyl}-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-y1)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2 H-pyran-2-on, 5 6-{2 -[2-(cyclobutylmethoxy)-5-ethyl-4-hydroxyfenyl]- ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 1- [4-(2 -{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]tria-10 zolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]cyclopropaancarbonitril, 3-[(2-amino-7H-purine-6-yl)thio]-6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion, 15 (5) 2 -[2-chloor-4-(2 -{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)(methyl)amino]-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-ylJethyl)fenyl]-2-methyl-propaannitril, 2- [2-chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- 20 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)oxy]-4,6-dioxotetra- hydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]-2-methylpropaannitril, 1-[4 -(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl]-25 cyclopropaancarbonitril, tert-butyl-4-(4-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}butyl)piperidine-1-carboxylaat en 30 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[l,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-(4-piperidine-4-ylbutyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten daarvan.
De onderhavige uitvinding betreft eveneens een werk-35 wijze voor de behandeling van hepatitis C-virus (HCV) bij een zoogdier, zoals een menselijke persoon, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een 51 verbinding van de onderhavige uitvinding of een zout of solvaat daarvan die of dat effectief is in het behandelen van HCV.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin-5 ding wordt voorzien in werkwijzen voor de behandeling, van een zoogdier, zoals een menselijke persoon, dat lijdt aan infectie van het hepatitis C-virus, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid die het hepatitis C-virus remt van een verbinding van de onderhavige uitvin-10 ding, of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, een prodrug, een farmaceutisch actieve metaboliet of een solvaat daarvan.
De onderhavige uitvinding betreft eveneens een werkwijze voor het remmen van hepatitis C-polymerase, die om-15 vat het in contact brengen van het polymerase met een hoeveelheid die polymerase remt van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardba (a)r(e) zout, een prodrug, een farmaceutisch actieve metaboliet of een solvaat daarvan.
20 De onderhavige uitvinding richt zich ook op een far maceutisch preparaat voor de behandeling van hepatitis C-virus (HCV) bij een zoogdier, zoals een menselijke persoon, die omvat een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaard-25 ba(a)r(e) zout, een prodrug, een farmaceutisch actieve metaboliet of een solvaat daarvan, die effectief is in het ' behandelen van het hepatitis C-virus in een geïnfecteerd zoogdier, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De onderhavige uitvinding richt zich ook op de rem-3 0 ming van de replicatie van het hepatitis C-virus in een zoogdier, zoals een menselijke persoon, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid die de replicatie van het hepatitis C-virus remt van een verbinding van de onderhavige uitvinding.
35 De onderhavige uitvinding richt zich bovendien op een werkwijze voor het remmen van de activiteit van RdRp-eiwit van het heptatitis C-virus, die omvat het in contact bren- 1 Π 9 Ω 7 c c 52 gen van het eiwit met een effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, een prodrug, een farmaceutisch actieve metaboliet of een solvaat daarvan. De acti-5 viteit van HCV kan in zoogdierweefsel bijvoorbeeld worden geremd door toedienen van een middel dat het . HCV remt volgens de onderhavige uitvinding. .
De onderhavige uitvinding betreft eveneens het gebruik van de verbindingen van de onderhavige uitvinding .
10 bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een zoogdier dat lijdt aan infectie met het hepatitis C-virus. Het geneesmiddel kan een hoeveelheid van een verbinding of verbindingen van de onderhavige uitvinding die het hepatitis C-virus remmen en (een) farmaceutisch aan- 15 vaardbare drager of dragers omvatten.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in verbindingen met de forrmjle (7)· h2c y r* r12oY-\ ^ (7) 25 waarin: R8 is waterstof of C1-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en 30 R13 is C1-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Cio aryl), waarbij de Cö-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, C1-C6-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2, of een zout daarvan.
35 Ook wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (7a), i 1 fl 0 Q 7 K κ 53 „ O^OR8
% J
5 r12° |Λ (7a) | waarin: 10 R8 is waterstof of Ci-Cg alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ci-C« alkyl of - (CH2) (Ce-Ci0 aryl) , waarbij de Ce'Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-15 alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2, of een zout daarvan.
Volgens nog een ander aspect zijn er verbindingen met de formule (7b)
20 B
O^OR8
H2C
V.
R12° (7b) 25 waarin: R8 is waterstof of C1-C6 alkyl, 3 0 R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ci~C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl) , waarbij de C6-Ci0 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, -OH, -OCH3 en -N{C;l-C6 alkyl) 2/ 35 of een zout daarvan.
Bovendien wordt nog voorzien in een van de bovenstaande verbindingen met de formule (7), (7a) of (7b), 102*755 54 waarin R8 is waterstof, of één van de verbindingen waarin R8 is Cx-C6 alkyl.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (8) 5
R? O^OR8 R12Ö)—V
10 ^ (8) waarin: R2 is - (CR6R7)n(C6-C10 aryl) of -(CR6R7)n(5- of 6-tallige 15 heterocyclische groep), waarbij de C6-Ci0 aryl- of 5- of 6-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, 20 -NRsC(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NRsR7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5,
Rs is oxo, C3-C8 cycloalkyl, C6-C10 aryl, -0R6, 25 -C(0)0R6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-Ce alkyl, R8 is waterstof of Ci-C6 alkyl, 3 0 R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Cx0 aryl), waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Cx-C6-alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Cx-C6 alkyl)2, 35 en n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is, of een zout daarvan.
1 n * p 71515
------—____________________I
55
Volgens nog een ander aspect wordt voorzien in verbindingen met de formule (8a) 5 O^.ORe R 12oV--\ ^ (8a) 10 waarin: R2 is. - (CR6R7) n (C6-Cio aryl) of - (CR6R7) „ (5- of 6-tallige heterocyclische groep), waarbij de C6-C10 aryl- of 5- of 6-15 tallige heterocyclische groep eventueel, gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NReC(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR*R7, 20 -NR6SC>2R7, C1-C6 alkyl, C2-Cg alkenyl en Cj-Ce alkynyl, waar bij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, R5 is oxo, C3-C8 cycloalkyl, C6-Ci0 aryl, -OR6, -C(0)0R6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep 25 die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en C1-C6 alkyl, R8 is waterstof of Ci-Cö alkyl en R12 is waterstof of -C(0)R13, 30 R13 is C1-C6 alkyl of - (CH2) (C6-C10 aryl), waarbij de Cö-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Cj-Cê-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ca-C6 alkyl)2 en n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is, 35 of een zout daarvan.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (8b) , 1029755, 56 \Ύ* , -°¾ ^ (8b) waarin: 10 R2 is -(CRVmCc-Cio aryl) of -(CR6R7)„(5- of 6-tallige heterocyclische groep), waarbij de C6-C10 aryl- of 5- of 6-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R*-groep, elke R* onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, 15 -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NR6Sö2R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-Ce alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, 20 R5 is oxo, C3—Cb cycloalkyl, C6-C10 aryl, -OR6, -C (O) OR6, -NR6R7,. -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep · ·. die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en C1-C6 alkyl, 25 R8 is waterstof,of Ci-C6 alkyl en .
R12 is waterstof of -C(0)R13, R13 is Ci-Ce alkyl of - (CH2). (Cê-Cio aryl), waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste, een substituent die wordt gekozen uit halogeen, C1-C6-30 alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Ca-C6 alkyl)2 en n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is, of een zout daarvan.
, Bovendien is hierin nog vervat één van de bovenstaande formules (8), (8a) of (8b), waarin: . 35 ·. R2 is - (CR6R7)„C6-Cio aryl die eventueel gesubstitueerd is met ten minste R^-groep, elke R* onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, 1029755 57 -OR6, OXO, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de C!-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen 5 eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5,
Rs is oxo, C3-Ce cycloalkyl, C6-Ci0 aryl, -OR6, -C(0)0R6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water-10 stof en Ci-Ce alkyl, R8 is waterstof of Ci-C6 alkyl en R12 is waterstof of -C(0)R13, R13 is Ci-Ce alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl), waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste 15 een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Ci-C6 alkyl) 2 en n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is, of een zout daarvan.
Bovendien is hierin nog vervat één van de bovenstaan-20 de formules (8) , (8a) of (8b), waarin: R2 is C6-C10 aryl die gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, -0Re, -CF3, -CN en Ci-C6 alkyl, waarbij de Ci-C6 alkyl eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R5, 25 Rs is oxo, C3-C8 cycloalkyl, C6-Ci0 aryl, -OR6, -C(0)0Rs, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep / die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en C1-C6 alkyl en 30 R8 is waterstof of Ci-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ci-Cg alkyl of - (CH2) (C6-C10 aryl) , waarbij de Cg-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-35 alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2, of een zout daarvan.
1 n 9 o 7 R R
58
Bovendien is hierin nog vervat in één van de bovenstaande formules (8), (8a) of (8b), waarin: ί - R is C6-Ci0 aryl die gesubstitueerd is met halogeen en -C(CH3)2CN en 5 R8 is waterstof of C1-C6 alkyl en R12 is waterstof, of een zout daarvan.
Bovendien is hierin nog vervat één van de bovenstaande formules (8), (8a) of (8b), waarin: 10 R2 is C6-Cio aryl die gesubstitueerd is met fluor en -C(CH3)2CN en R8 is waterstof of Ci-Ci alkyl en R12 is waterstof, of een zout daarvan.
15 Bovendien is hierin nog vervat één van de bovenstaande formules (8), (8a) of (8b) waarin: R2 is C6-C10 aryl die gesubstitueerd is met chloor en -C(CH3)2CN en R8 is waterstof of C1-C6 alkyl en 20 R12 is waterstof, of een zout daarvan.
De onderhavige uitvinding levert ook verbindingen op . met de formule (8c),
25 H3C.CN
h3c‘A^\ F'^f> 0<γ0β8
Riaay--\ 30 / > ^ (8c) waarin: 35 r8 is waterstof of Ci-Ce alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en 1 0 2 9 7 5 5 59 R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl) , waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Οχ-Οβ-alkyl, -OH, -OCH3 en -N (Ci-C6 alkyl)2, 5 of een zout daarvan.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (8c), waarin R12 is waterstof, of een zout daarvan.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin-10 ding wordt ook voorzien in verbindingen met de formule (8d) h3c cn h3cS=\
15 fAJ
rVV-v ' ^ (8 d) 20 ' waarin: R8 is waterstof of C1-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en 25 R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (Ce-Cio aryl), waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-Ce-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2, of een zout daarvan.
j 30 Ook wordt hierin voorzien in verbindingen met de for mule (8d) , waarin R12 is waterstof, of een zout daarvan.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in verbindingen met de formule (8e) 35 1029755 60 H3CvP* h/Vs · F'^A, O^OR8
5 \J
r'2o\~\ >/· (8e) 10 waarin: R8 is waterstof of Ci-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ci~C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl) , waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste 15 een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ca-C6-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2, of een zout daarvan.
Volgens een bijkomend aspect zijn er verbindingen met de formule (8e), of een zout daarvan, 20 waarin: R12 is waterstof.
Volgens nog een bijkomend aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen verkregen met de formule (8f) 25
h3c PN
Hg C,Ai O^OR8 3 0 R12qV^.
(8f) 35 waarin: R8 is waterstof of Ci-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en
1 Λ 0 O 7 K K
61 R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Cio aryl), waarbij de C6-C10 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-Cö-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl) 2, 5 of een zout daarvan.
Bovendien wordt voorzien in verbindingen met de formule (8f), of een zout daarvan, waarin R12 is waterstof.
Volgens nog een ander aspect wordt voorzien in verbindingen met de formule (8g), 10 .
“ H3C.CN
H3c/V\ οιΛΙ yR6 ^ (8g) 20 waarin: R8 is waterstof of C1-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ca-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl), waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste 25 een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-Cö-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl) 2, of een zout daarvan.
Bovendien zijn er nog verbindingen met de formule (8g), of een zout daarvan, waarin R12 is waterstof.
30 Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin ding wordt voorzien in verbindingen met de formule (8h) 35 1 o ? 9 7 5 5 62 h3cPn ; αOsj-ORBr .
V .
5 R’oV-V
(8h)
· . . - I
waarin: 10 R8 is waterstof of Cx-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ci-C6 alkyl of -(CH2) (Οβ-Οχο aryl), waarbij de Cö-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-Ce~ 15 alkyl, -OH, -OCH3 en -N (Cx-C6 alkyl)2, of een zout daarvan.
Volgens nog een ander aspect zijn er verbindingen met de formule (8h) , of een zout daarvan, waarin R12 is water-• stof.
20 Dë onderhavige uitvinding levert ook verbindingen op volgens een van de formules (8), (8a), (8b), (8c), (8d) , (8e), (8f) , (8g) en (8h) , waarin 'R8 is waterstof, of één.
van die verbindingen waarin R8 is 0χ_6 alkyl.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met 25 de formule(8), (8a) of (8b), waarin: R2 is -(CReR7)n(5- of β-tallige heterocyclische groep) die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een Rugroep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, 30 -0R6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7,.
-NR6SÜ2R7/ Cx-Cê alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl,. waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, 35 R5 is oxo, C3-Cb cycloalkyl, C6-C10 aryl, -0R6, | -C(0)0R6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6,
1 n 9 Q 7 G K
63 elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en C1-C6 alkyl, R8 is waterstof of Ci-Cö alkyl en n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is.
5 Bovendien wordt hierin voorzien in' verbindingen met de formule (8), (8a) of (8b), waarin: R2 is -(5- of 6-tallige heterocyclische groep) die eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, 10 -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C (0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, .
-NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, 15 R5 is oxo, C3-C8 cycloalkyl, C6-Cio aryl, -OR6, -C(0)0R6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-Cê alkyl en 20 R8 is waterstof of C1-C6 alkyl.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (8), (8a) of (8b), waarin: R2 is -(4-pyridyl) die gesubstitueerd is met ten minste een Ci-Cë alkyl en 25 R8 is waterstof of Οχ-Οε alkyl.
Ook wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (8i) CH3 , 30 Jiïl h3c f| j (Bi) 35 1029755.
----- 64 waarin: R8 is waterstof of Ci-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Cio aryl), waarbij de 5 C6-C10 arylgroep eventueel gesubstitueerd 'is met ..ten minste . een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-Cö-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl) 2, . . .
of een zout daarvan.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met 10 de formule (8i), of een zout daarvan, waarin R12 is waterstof .
Volgens nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen verkregen met de formule (8j) 15 .OR8 hsc 1 y 20 R,2° τΛ (8o waarin: 25 R8 is waterstof of Ci-Cê alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13.en R13 is Ci-Ce alkyl of - (CH2) (C6-Cio aryl), waarbij de C6-C10 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die. wordt gekozen uit halogeen, Οχ-Οβ- 30 alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2, of een zout daarvan.
Bovendien worden hierin verbindingen verkregen met de formule (8j), of een zout daarvan> waarin R12 is waterstof. Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin-35 ding wordt voorzien in verbindingen met de formule (8k) 1 Λ ? Q 7'*5 5 65 ι—ch3
5 hJT' Λ °y°rB
R18° /—\ l ^ (8k) 10 waarin: R6 is waterstof of C1-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl), waarbij de C6-C10 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste .15 een substituent die wordt gekozen uit halogeen, . Ci-Cg-alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2, of.een zout daarvan,
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (8k) , of een zout daarvan, waarin R12 is water-20 stof.
Ook wordt hierin voorzien in verbindingen volgens een van de formules (8i), (8j) of (8k), waarin Re is waterstof, of waarin R8 is Ci-Cö alkyl.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in ver-25 bindingen met de formule (81) H c ,NS*V-0
Vvr o^on8 30 Kl R,2(jS—v ^ (81), 35 waarin: R8 is waterstof of C1-C6 alkyl,
' A rt Λ 7 C C
66 R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl) , waarbij de Cê-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-5 alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl) 2, of een zout daarvan,
Ook worden hierin verbindingen verkregen met de formule (81), of een zout daarvan, waarin Ri2 is waterstof.
Volgens nog een ander aspect van de onderhavige uit-10 vinding wordt voorzien in verbindingen met de formule (8m) ,—CH3 NïS\_,o 15 o^or® (8m), 20 waarin: R8 is waterstof of Ci-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl), waarbij de 25 C6-Ci0 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C^-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl) 2, of een zout daarvan.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met 3 0 de formule (8m) , of een zout daarvan, waarin R12 is waterstof .
De onderhavige uitvinding levert bovendien verbindingen op met de formule (8n) 35 4 λ ó n "7 c c 67 )—CH3 O^OR® 5 rVV^ (8n), i waarin: 10 . R8 is waterstof of Ci-Cg alkyl, R12 is waterstof of -C{0)R13 en R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Cio aryl) , waarbij de Ce-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-Cê-15 alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2, of een zout daarvan,
Ook worden hierin verbindingen verkregen met de for-· mule (8n), of een zout daarvan, waarin R12 is waterstof.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen vol-20 gens één van de formules (81), (8m) of (8n), waarin R8 is waterstof, of waarin R8 is Οι-Οβ alkyl.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in verbindingen met de formule (80) 25 ' ' ·· CHg O^OR® 30 (80), . waarin: 35 R8 is waterstof of Ci-Cö alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en .
1 0 2 9 7 5 5 j 68 ι R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Cio aryl), waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Οι-Οβ alkyl)2, 5 of een zout daarvan.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (80), of een zout daarvan, waarin R12 is water- . stof.
Ook wordt hierin voorzien in verbindingen met de for-10 mule (8p) ch3 ι 15 O^OR® r12o/\—\ ^ (8p).
20 waarin: R8 is waterstof of Οχ-Οβ alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is' Ci-Ce alkyl of - (CH2) (C6-C10 aryl), waarbij de 25 C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Οχ-Οβ-alkyl, -OH, -OCH3 en -N{Ci-Ce alkyl)2^ of een zout daarvan.
Ook worden hierin verbindingen verkregen met de for-30 mule (8p), of een zout daarvan, waarin R12 is waterstof.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (8q) 35 1029755 69
. ch3 N^V-O
h3cUv T b 5 o^orb
Vj RVy-x ^ (8q), 10 waarin: R8 is waterstof of Ca-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (Cé-Cio aryl) , waarbij de C6-C10 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste .15 een substituent die wordt gekozen uit halogeen,. Ci-C6-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ca-C6 alkyl) 2, of een zout daarvan.
Ook worden hierin verbindingen verkregen met de formule (8q), of een zout daarvan, waarin R12 is waterstof.
20 De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in werk wijzen voor het bereiden van verbindingen met de formule (δ) ' X O^OH6 25 j! · r12c/Va L>y (8) 30 waarin: R2 is - (CR6R7)nC6-Cio aryl of -(CR6R7)n(5- of 6-tallige heterocyclische groep), waarbij de C6-C10 aryl- of 5- of 6-35 tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, 70 -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C!0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci-Cö alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen 5 eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een. R5, R5 is oxo, C3-C8 cycloalkyl, Cö-Cio aryl, -OR6, -C(0)0R6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water-10 stof en C1-C6 alkyl, R8 is waterstof of Ci-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13, R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl), waarbij de C6-C10 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste 15 een substituent die wordt gekozen uit halogeen, C1-C6- alkyl, -OH, -0CH3 en -N (C1-C6 alkyl)2 en n 0, 1, 2, 3, 4 of .5 is, welke werkwijze omvat: a) behandelen van een verbinding met de. formule 20 (6), waarbij R2 de hiervoor gegeven betekenis heeft en X.
is halogeen of -0S02CF3, met een verbinding met de formule (7) in aanwezigheid van een katalysator, waarbij R de hiervoor gegeven betekenis heeft, °r0B‘
^-χ ♦ u —- LJ
Rl2° /—\ 30 (6) (7) (8) hetgeen de verbinding met de formule (8) oplevert.
35 Ook wordt hierin voorzien in werkwijzen voor het be reiden van verbindingen met de formule. (8a) 1 0 x y 7 5 5 71 < Q^OR8
. J
5 R12O^V-a (8a) 10 waarin: R2 is - (CR6R7) nCe-Cio aryl of -(CR6R7)n(5- of 6-tallige heterocyclische groep), waarbij de C6-C10 aryl- of 5- of 6-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, 15 elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, 0X0, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)OR6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r\ -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-Cs alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen 20 eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, R5 is oxo, C3-C8 cycloalkyl, Cg-Ci0 aryl, -0R6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water-25 stof en Ci-C6 alkyl, R8 is waterstof of Ci-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13, R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl), waarbij de C6-C10 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste 30 een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Ci-C6 alkyl) 2 en n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is, welke werkwijze omvat:
a) behandelen van een verbinding met de formule 35 (6) , waarbij R2 de hiervoor gegeven betekenis heeft en X
is halogeen, -0S02CP3, met een verbinding met de formule 1029755 : (7a) , in aanwezigheid van een katalysator, waarbij R8 de hiervoor gegeven betekenis heeft 72 5 h2cVor‘ Ύν*,:
r2-x + ILJ -*“.. 'IJ
R1ZC>\—v R12C)N—V
(6) (7a) (8a) 10 hetgeen de verbinding met de formule (8a) oplevert.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in werkwijzen 15 voor het bereiden van verbindingen met de formule (8b) R! CU^OR8
II
r12c/S—V
(8b) 25 waarin: R2 is - (CR6R7)nC6-Cio aryl of -(CR6R7)n(5- of 6-tallige heterocyclische groep), waarbij de C6-Ci0 aryl- of 5- of 6-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is 30 met ten minste een R4-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C (0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NReR7, -NR6S02R7, Ci-Cs alkyl, C2-Ce alkenyl en C2-C6 alkynyl, waar-35 bij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-Cs alkynyl groepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, R5 is oxo, C3-C8 cycloalkyl, C6-Cio aryl, -OR6, 1 η P Θ 7 R fi ..
73 -C(O)OR6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl, 5 R8 is waterstof of Ci-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13, R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl) , waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-10 alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Ci-C6 alkyl) 2 en n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is, welke werkwijze omvat: a) behandelen van een verbinding met de formule (6) , waarbij R2 de hiervoor gegeven betekenis heeft en X 15 is halogeen of -0SO2CF3, met een verbinding met de formule (7b) , in aanwezigheid van een katalysator, waarbij R8 de hiervoor gegeven betekenis heeft 20 h2c °vor8 RV°rORe
r2-x + IL J .—— 'LJ
-R’o'V-'X R12° τΛ (6) (7b) (8b) 25 hetgeen de verbinding met de formule (8a) oplevert.
Bovendien wordt hierin voorzien in werkwijzen voor het bereiden van een verbinding met de formule (9) 30 Ff O^OR* R,2tJ)—\ 35 (9) 1029755 74 waarin: R2 is - (CR6R7)nC6-Cio aryl of -(CR6R7)n(5- of 6-tallige heterocyclische groep), waarbij de C6-Ci0 aryl of 5- of 6-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is 5 met ten minste een R4-groep, | elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6,
-NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C (0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, I
-NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C$ alkenyl en C2-Ce alkynyl, waar-10 bij de Ci-Cö alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, R5 is oxo, C3-Cb cycloalkyl, C6-C10 aryl, -0R6, -C(0)0R6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, 15 elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water stof en C1-C6 alkyl, R8 is waterstof of Ci~C6 alkyl, R12 is waterstof of -C (O) R13, R13 is Ci-Cé alkyl of - (CH2). (C6-Ci0 aryl) , waarbij de 20 C6-C10 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, C1-C6-alkyl, -OH, -0CH3 en -Ν ίΟχ-Οβ alkyl) 2 en n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is, welke werkwijze omvat: 25 a) behandelen van een verbinding met de formule (8), waarbij R2 en R8 de hierin gegeven betekenis hebben, met een reductiemiddel in aanwezigheid van een katalysator 3o °yor8 R\ °γΟΗβ r12CXJ-^v R12oV-\ (8) (9) 35 hetgeen de verbinding met de formule (9) oplevert.
1(1?« 7 5 5.
75
Bovendien wordt hierin voorzien in werkwijzen voor het bereiden van verbindingen met de formule (9a) 5 R\ °γΌΗ8 (9a) 10 waarin: R2 is - (CR6R7)aC6-C10 aryl of -(CR6R7)n(5- of 6-tallige heterocyclische groep), waarbij de C6-Ci0 aryl- of 5- of 6-15 tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, ΟΧΟ, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NRcC(0)NR6R7, -C(0)NReR7, -so2nr6r7, 2 0 -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2~C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waar bij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, R5 is oxo, C3-C8 cycloalkyl, C6-Ci0 aryl, -0R6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep 25 die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl, R8 is waterstof of Ci-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13, 30 R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl) , waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2 en n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is, 35 welke werkwijze omvat: 1029755 76 a) behandelen van een verbinding met de formule (8a) , waarbij R2 en R8 de hierin gegeven betekenis hebben, met een reductiemiddel in aanwezigheid van een katalysator 5 R\ °T0RB r\°t°r8 r12oV-\ r1züVa 10 (8a) . {9a) hetgeen de verbinding met formule (9a) oplevert.
Bovendien wordt hierin voorzien in werkwijzen voor 15 het bereiden van verbindingen met de formule (9b) R2 O^OR8 2 0 ,2 /\ R1Z0 f\ (9b) 25 waarin: R2 is - (CR6R7)nC6-Cio aryl of -(CR6R7)n(5- of 6-tallige heterocyclische groep), waarbij de C6-Ci0 aryl- of 5- of 6-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, 30 elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-Ce alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Ci-Cs alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen 35 eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, R5 is oxo, C3-C8 cycloalkyl, Cg-Cio aryl, -OR6, 1 o ?P7 5 5 77 -C(0)0R6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl, 5 R8 is waterstof of Ci~C6 alkyl, . ' R12 is waterstof of -C(0)R13, R13 is Ci-Cg alkyl of -(CH2)(C6~Ci0 aryl), waarbij de C6-C10 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-10 alkyl, -OH, -OCH3 en -N (Οχ-Οβ alkyl)2 en n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is, welke werkwijze omvat: a) behandelen van een verbinding met . de formule (8b), waarbij R2 en R8 de hierin gegeven betekenis hebben, 15 met een reductiemiddel in aanwezigheid van een katalysator O^OR® °<yORe 20 r12° ΓΛ R12o'/>^\ (8b) (9b) 25 hetgeen de verbinding met de formule (9b) oplevert.
Bovendien wordt voorzien in dergelijke werkwijzen waarbij de katalysator wordt gekozen uit palladium en platina, en dergelijke werkwijzen waarbij het reductiemiddel waterstof is. Bovendien wordt voorzien in dergelijke werk-30 wijzen waarbij het reductiemiddel waterstof is en de katalysator wordt gekozen uit palladium en platina.
Ook wordt hierin voorzien in werkwijzen voor het bereiden van stereo-isomeer verrijkte verbindingen met de formule (7) 35 U 9 0 7RR ’ 78
h2c V0H
! 5 ^/(7) i i i waarin: 10 R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Cx-Ce alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl) , waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, C1-C6-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl) 2, 15 welke werkwijze omvat: a) behandelen van een verbinding met de formule (7) met een chirale, niet-racemische base, hetgeen een mengsel van diastereomere zouten oplevert, b) scheiden van de diastereomere zouten van elkaar, 20 hetgeen een stereo-isomeer verrijkt diastereomeer zout oplevert en c) omzetten van het stereo-isomeer verrijkte diastereomere zout in een stereo-isomeer verrijkte verbinding met de formule (7).
25 Bovendien wordt hierin voorzien in dergelijke werk wijzen waarbij de stereo-isomeer verrijkte verbinding met de formule (7) (7a) is H C °νθΗ
30 2M T
R1zO‘Ι~Λ I ^ (7a) i i 35 of een verbinding is met de formule (7b) i | 1 0 7 0 7 *5 5 79
HjC °YOH
V
5 Riao\—V
^ (7b).
is.
10 Volgens nog een ander aspect is bij dergelijke werk wijzen die hierboven worden beschreven is de chirale, niet-racemische base, een chiraal, niet-racemisch amine. Bovendien wordt voorzien in dergelijke werkwijzen waarbij het chirale, niet-racemische amine wordt gekozen uit een 15 enantiomeer van 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamine, 1,2,3,4-te-trahydro-l-naftylamine, 1-(2-naftyl)ethylamine, 1-(2-naf-tyl)ethylamine en norefedrine. Bovendien wordt nog voorzien in dergelijke werkwijzen waarbij het chirale, niet-racemische amine (S) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylamine 20 is.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (7c) 25
V
R'zo/y-\ (7c) 30 waarin: R12 is waterstof of -C(0)R13 en R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl) , waarbij de C6-Ci0 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste 35 een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2 en A is een geschikt tegenion.
1 0 9 9 7 5 5
Volgens een bijkomend aspect van de onderhavige uit vinding wordt voorzien in verbindingen met de formule (7d) 80 5 £> ©
R1zO
(7d) 10 waarin: R12 is waterstof of -C(0)R13, R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl) , waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste 15 een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2 en A is een geschikt tegenion.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (7e) 20 £>λ©
xJ
n‘ad/S—v 25 O (7e) waarin: R12 is waterstof of -C(0)R13, 30 R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl, waarbij de C6-
Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2 en A is een geschikt tegenion.
35 Volgens nog een ander aspect van de onderhavige uit vinding wordt voorzien in verbindingen met de formule (7c) , (7d) en (7e), waarin het geschikte tegenion is afge- 10 9 0 7 c Γ 81 leid van een amine. Ook wordt voorzien in dergelijke verbindingen waarbij het amine een chiraal, niet-racemisch amine is. Bovendien wordt voorzien in dergelijke verbindingen waarbij het chirale, niet-racemische amine wordt 5 gekozen uit een enantiomeer van 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamine, 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamine, 1-(2-naftyl)ethylamine, norefedrine. Bovendien wordt voorzien in dergelijke werkwijzen waarbij het chirale, niet-, racemische amine (S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamine is.
10 Ook wordt hierin voorzien in verbindingen met de for mule (8c) 2 Θ ©
R. 0^.0 A
15 - Π’νΥ-Λ.
(8c) 20 waarin: R2 is - (CR6R7)nC6-C10 aryl of -(CR6R7)n(5- of 6-tallige heterocyclische groep), waarbij de C^-Cio aryl- of 5- of 6-tallige heterocyclische groep, eventueel gesubstitueerd is 25 met ten minste een R4-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waar- 30 bij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-Ce alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, R5 is oxo, C3-Ce cycloalkyl, Ce-Cjo aryl, -0R6, -C(0)0R6, -NReR7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, 35 elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water stof en Ci-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13, 1029755.
82 R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl) , waarbij de C6-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl) 2, 5 n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is en A is een geschikt tegenion.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in verbindingen met formule (8d) 10 2 Θ Θ
% O^o A
Vi R12° /—\
15 ^ M
waarin: R2 is - (CR6R7)nC6-C10 aryl of -(CR6R7)n(5- of 6-tallige 20 heterocyclische groep), waarbij de C6-Ci0 aryl- of 5- of 6-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, oxo, -NR6R7, -CP3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)Rs, 25 -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NRsC (0) NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NRsS02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waarbij de Cj.- Ce alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, R5 is oxo, C3-C8 cycloalkyl, C6-Ci0 aryl, -0R6, 30 -C (O)OR6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit waterstof en Ci-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13, 35 R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl) , waarbij de
Ce-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste
1 n 9 Q 7 R
83 een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, -OH, -OCH3 en -N(C!-C6 alkyl)2, n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is en A is een geschikt tegenion.
5 Ook wordt hierin voorzien in verbindingen met de for mule (8e) 10 LI .
r12° /—\ N/ (8e) 15 waarin: R2 is - (CR6R7)nC6-C10 aryl of -(CR6R7)n(5- of 6-tallige heterocyclische groep), waarbij de C6-Ci0 aryl- of 5- of 6-tallige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is 20 met ten minste een R4-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -so2nr6r7, -NR6S02R7, Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waar-25 bij de Ci-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste een R5, R5 is oxo, C3-C8 cycloalkyl, C6-Ci0 aryl, -OR6, -C (O)OR6, -NR6R7, -CN en 4-10-tallige heterocyclische groep die gesubstitueerd is met R6, 30 elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water stof en Ci-C6 alkyl, R12 is waterstof of -C(0)R13, R13 is Ci-C6 alkyl of - (CH2) (C6-Ci0 aryl), waarbij de C6-C10 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste 35 een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Ci-C6 alkyl) 2, n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is en 1 o ? 9 7 5 5 84 A is een geschikt tegenion.
Bovendien wordt hierin voorzien in verbindingen met de formule (8c), (8d) en (8e), waarin het geschikte tegen ion is afgeleid van een amine. Bovendien wordt voorzien in 5 één van deze verbindingen waarbij het amine een chiraal, niet-racemisch amine is. Bovendien wordt voorzien in één van deze verbindingen waarbij het chirale, niet-racemische amine wordt gekozen uit één enantiomeer van 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamine, 1-(2-naftyl)ethylamine en nore-10 fedrine.
Zoals hierin gebruikt worden de uitdrukkingen "omvatten" en "met inbegrip van" gebruikt in hun open, niet-beperkende zin.
De uitdrukking "Ci-C6 alkyl" als hierin gebruikt om-15 vat, tenzij anderszins wordt aangegeven, verzadigde mono-valente koolwaterstofgroepen met rechte, vertakte of cyclische resten (met inbegrip van gecondenseerde en gebrug-de bicyclische en spirocyclische resten), of een combinatie van de voorgaande resten, en bevat 1-6 koolstofatomen. 20 Opdat een alkylgroep cyclische resten kan hebben dient de groep ten minste drie koolstofatomen te bezitten.
Met een "lagere alkyl" wordt een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen in haar keten bedoeld. De uitdrukking "heteroalkyl" betekent een alkylgroep met rechte of ver-25 takte keten die 2 tot 12 atomen in de keten heeft, waarvan één of meer een heteroatoom zijn dat wordt gekozen uit S, 0 en N. Voorbeelden van heteroalkylen omvatten alkyl-ethers, secundaire en tertiaire aminen, alkylsulfiden en dergelijke.
30 De uitdrukking "C2-C6 alkenyl" als hierin gebruikt om vat, tenzij anderszins wordt aangegeven, alkylresten met ten minste een dubbele koolstof-koolstofbinding, waarbij alkyl is als hierboven wordt gedefinieerd en met inbegrip van E- en Z-isomeren van de alkenylrest, en met 2 tot 6 35 koolstofatomen.
De uitdrukking "C2-Ce alkynyl" als hierin gebruikt omvat, tenzij anderszins wordt aangegeven, alkylresten met 1 0 2 9 7 5 5.3 85 ten minste een drievoudige koolstof-koolstofbinding, waarbij alkyl is als hierboven wordt gedefinieerd, en deze bevat 2-6 koolstofatomen.
De uitdrukking "carboring" betekent een verzadigde, 5 gedeeltelijk verzadigde, onverzadigde of aromatische mono-cyclische, gecondenseerde of niet-gecondenseerde polycyclische ringstructuur met slechts koolstoffen als ringato-men (geen heteroatomen, dus geen andere ringatomen dan koolstof). Voorbeelden van carboringen omvatten cyclo-10 alkyl, aryl en cycloalkyl-arylgroepen.
Met een "C3-C10 cycloalkylgroep" wordt een verzadigde of gedeeltelijk verzadigde, monocyclische of gecondenseerde of spiro-polycyclische ringstructuur met in totaal 3 tot 10 koolstoffen als ringatomen (maar geen heteroatomen) 15 bedoeld. Voorbeelden van cycloalkylen omvatten cyclopro-pyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyc1opentenyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl en dergelijke groepen.
Met een "heterocycloalkylgroep" wordt een monocyclische of gecondenseerde of spiro-polycyclische ringstruc-20 tuur bedoeld die verzadigd of gedeeltelijk verzadigd is en in totaal 3 tot 18 ringatomen heeft, waaronder 1 tot 5 heteroatomen die worden gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel. Illustratieve voorbeelden van heterocycloalkyl-groepen omvatten pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidi-25 nyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, aziridinyl en dergelijke groepen.
De uitdrukking "CG-Cio aryl" als hierin gebruikt omvat, tenzij anderszins wordt aangegeven, een organische groep die is afgeleid van een aromatische koolwaterstof 30 door verwijdering van een waterstof, zoals fenyl of naf-tyl. De uitdrukking "fenyl" en het symbool "Ph" als hierin gebruikt betekenen een C6H5-groep.
De uitdrukking "4-10-tallige heterocyclische groep" als hierin gebruikt omvat, tenzij anderszins wordt aange-35 geven, aromatische en niet-aromatische heterocyclische groepen die een tot vier heteroatomen bevatten die elk worden gekozen uit O, S en N, waarbij elke heterocyclische
^ *» Λ “I C C
86 ι I groep 4-10 atomen in haar ringsysteem heeft, en met dien verstande, dat de ring van de groep geen twee naast elkaar gelegen O- of S-atomen bevat. Bovendien kunnen de in dergelijke heterocyclische groepen aanwezige zuurstofatomen 5 geoxideerd zijn met een of twee zuurstofatomen. Niet-aromatische heterocyclische groepen omvatten groepen met slechts 4 atomen in hun ringsysteem, maar aromatische heterocyclische groepen dienen ten minste 5 atomen in hun ringsysteem te hebben. De heterocyclische groepen omvatten 10 benzo-gecondenseerde ringsystemen. Een voorbeeld van een 4-tallige heterocyclische groep is azetidinyl (afgeleid van azetidine). Een voorbeeld van een 5-tallige heterocyclische groep is thiazolyl en een vorbeeld van een 10-tallige heterocyclische groep is chinolinyl. Voorbeelden 15 van niet-aromatische heterocyclische groepen zijn pyrroli-dinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothie-nyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopy-ranyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperi-20 dinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thia-zepinyl, 1,2,3,6 -tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3- pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, 25 imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3.1.0]-hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-indolyl en chinolizinyl. Voorbeelden van aromatische heterocyclische groepen zijn pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazo-30 lyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochi-nolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnoli-nyl, indazolyl, indolizinyl, ftaalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, 35 benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl en furopyridinyl. De voorgaande groepen kunnen zoals deze zijn afgeleid van de hierboven opgesomde
4 ft O O 7 R R
87 groepen waar dat mogelijk is aan het C-atoom of aan het N-atoom gebonden zijn. Een groep die is afgeleid van pyrrool kan bijvoorbeeld pyrrool-1-yl (aan het N-atoom gebonden) of pyrrool-3-yl (aan het C-atoom gebonden) zijn. Bovendien 5 kan een groep die is afgeleid van imidazool imidazool-l-yl (aan het N-atoom gebonden) of imidazool-3-yl (aan het C-atoom gebonden) zijn. Een voorbeeld van een heterocyclische groep waarin 2 ringkoolstofatomen gesubstitueerd zijn met oxo (=0) resten is 1,1-dioxo-thiomorfolinyl.
10 De uitdrukking "5- of 6-tallige heterocyclische groep" betekent aromatische en niet-aromatische heterocyclische groepen die een tot vier heteroatomen bevatten die elk worden gekozen uit 0, S en N, en waarbij elke heterocyclische groep in totaal 5 tot 6 atomen in haar ringsys-15 teem heeft, en met dien verstande, dat de ring van de groep geen twee naast elkaar gelegen O- of S-atomen bevat. De in dergelijke heterocyclische groepen aanwezige zwave-latomen kunnen geoxideerd zijn met een of twee zuurstofatomen. Bovendien kan elk atoom in de 5- of 6-tallige he-20 terocyclische groep gesubstitueerd zijn met een oxo(=0) groep indien een dergelijke substitutie in een stabiele verbinding zal resulteren. Voorbeelden van niet-aromatische heterocyclische groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofura-25 nyl, tetrahydrothienyl, dihydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfolino, thiomorfoli-no, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thieta-nyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, di-azepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2- 30 pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-| pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3- azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H- 35 indolyl en chinolizinyl. Voorbeelden van aromatische heterocyclische groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, 10297551 88 pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazo-lyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochi-nolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnoli-nyl, indazolyl, indolizinyl, ftaalazinyl, pyridazinyl, 5 triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, chinazolinyl en chinoxalinyl. De voorgaande groepen kunnen zoals deze zijn afgeleid van de hierboven opgesomde groepen waar dat mogelijk is aan het C-atoom of aan het N-atoom gebonden zijn. Een groep die is 10 afgeleid van pyrrool kan bijvoorbeeld pyrrool-l-yl(aan het N-atoom gebonden) of pyrrool-3-yl(aan het C-atoom gebonden) zijn. Bovendien kan een groep die is afgeleid van imidazool imidazool-l-yl (aan het N-atoom gebonden) of imidazool-3-yl (aan het C-atoom gebonden) zijn. Een voor-15 beeld van een heterocyclische groep waarin 2 ringkoolstof-atomen gesubstitueerd zijn met oxo (=0) resten is 1,1-dioxo-thiomorfolinyl.
Met een "heteroarylgroep" wordt een monocyclische of gecondenseerde of spiro-polycyclische aromatische ring-20 structuur bedoeld met 4 tot 18 ringatomen, met inbegrip van 1 tot 5 heteroatomen die worden gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel. Illustratieve voorbeelden van heteroa-rylgroepen omvatten pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, pyrazo-lyl, thiazolyl, furyl, pyridinyl, pyrazinyl, triazolyl, 25 tetrazolyl, indolyl, chinolyl, chinoxalinyl, benzthiazo-lyl, benzodioxinyl, benzodioxolyl, benzooxazolyl en dergelijke.
De uitdrukking "alkoxy" als hierin gebruikt omvat, tenzij anderszins wordt aangegeven, 0-alkylgroepen, waarin ' 30 alkyl is als hiervoor gedefinieerd.
Met de uitdrukking "amino" wordt de -NH2-groep bedoeld.
De uitdrukking "halogeen" als hierin gebruikt vertegenwoordigt fluor, chloor, broom of jood.
35 De uitdrukking "oxo" als hierin gebruikt betekent een groep (=0) . Een dergelijke groep kan aan zowel een koolstof atoom als een heteroatoom gebonden zijn in de verbin 1029755 89 dingen van de onderhavige uitvinding indien een dergelijke subsitutie in een stabiele verbinding zal resulteren.
Met de uitdrukking "trifluormethyl" als hierin gebruikt wordt een groep -CF3 bedoeld.
5 Met de uitdrukking "trifluormethoxy" als hierin ge bruikt wordt een groep -OCF3 bedoeld.
Met de uitdrukking "cyano" als hierin gebruikt wordt een groep -CN bedoeld.
De uitdrukking "gesubstitueerd" betekent dat de aan-10 geduide groep of rest een of meer substituenten draagt. De uitdrukking "ongesubstitueerd" betekent dat de aangeduide groep geen substituenten draagt. De uitdrukking "eventueel gesubstitueerd" betekent dat de aangeduide groep ongesubstitueerd of gesubstitueerd is met één of meer substituen-15 ten.
De uitdrukking "HCV" als hierin gebruikt betekent het hepatitis C-virus.
De uitdrukkingen "remmen van het hepatitis C-virus" en "remmen van de replicatie van het hepatitis C-virus" 20 betekenen remming van de replicatie van het hepatitis C-virus, zowel in vitro als in vivo, zoals bij een zoogdier, zoals een menselijke persoon, door in contact brengen van het hepatitis C-virus met een hoeveelheid die replicatie van het HCV remt van een verbinding van de onderhavige 25 uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of sol-vaat daarvan. Een dergelijke remming kan in vivo plaats vinden, zoals bij een zoogdier, zoals een menselijke persoon, door toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid die het hepatitis C-virus remt van een verbinding van de 30 onderhavige uitvinding. De hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding die nodig is om de replicatie van het HCV-virus zowel in vitro als in vivo te remmen, zoals bij een zoogdier, zoals een menselijke persoon, kan worden bepaald met behulp van werkwijzen die voor de 35 deskundigen bekend zijn. Een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding kan bijvoorbeeld aan een zoogdier hetzij alleen, hetzij als onderdeel van een 1 ft 9 Q 7 R 5 90 farmaceutisch aanvaardbaar preparaat worden toegediend.
!
Van het zoogdier kunnen vervolgens bloedmonsters worden genomen en de hoeveelheid hepatitis C-virus in het monster kan worden bepaald met behulp van werkwijzen die voor de 5 dekundigen bekend zijn. Een vermindering van de hoeveelheid hepatitis C-virus in het monster in vergelijking met de hoeveelheid die voor de toediening van een verbinding van de onderhavige uitvinding in het bloed wordt aangetroffen zal een remming van de replicatie van het hepati-10 tis C-virus in het zoogdier weergeven. De toediening van een verbinding van de onderhavige uitvinding aan het zoogdier kan in de vorm van een enkele dosis of een reeks van doses gedurende opeenvolgende dagen geschieden.
Een "middel dat HCV remt" betekent een verbinding van 15 de onderhavige uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
De uitdrukking "hoeveelheid die HCV remt" als hierin gebruikt betekent een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding die voldoende is om de replica-20 tie van het hepatitis C-virus te remmen wanneer deze wordt toegediend aan een zoogdier, zoals een menselijke persoon.
De uitdrukking "hoeveelheid die HCV-polymerase remt" als hierin gebruikt betekent een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding die voldoende is om 25 de functie van het polymeraseenzym van het hepatitis C-virus te remmen wanneer de verbinding in contact met het enzym wordt gebracht.
Met een "solvaat" wordt een farmaceutisch aanvaardbare solvaatvorm van een aangeduide verbinding bedoeld die 30 de biologische doeltreffendheid van een dergelijke verbinding behoudt. Voorbeelden van solvaten omvatten verbindingen van de onderhavige uitvinding in combinatie met oplosmiddelen zoals, maar niet beperkt tot, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethylacetaat, azijnzuur of etha-35 nolamine. Met een "farmaceutisch aanvaardbaar zout" wordt een zout bedoeld dat de biologische doeltreffendheid van de vrije zuren en basen van het aangeduide derivaat be-
4 Λ O 0 7 K K
91 houdt en dat niet in biologische zin of anderszins ongewenst is. Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zouten omvatten sulfaten, pyrosulfaten, bisulfaten, sulfie-ten, bisulfieten, fosfaten, monowaterstoffosfaten, diwa-5 terstoffosfaten, metafosfaten, pyrofosfaten, chloriden, bromiden, jodiden, acetaten, propionaten, decanoaten, ca-prylaten, acrylaten, formiaten, isobutyraten, caproaten, heptanoaten, propiolaten, oxalaten, malonaten, succinaten, suberaten, sebacaten, fumaraten, maleaten, butyn-1,4-10 dioaten, hexyn-1,6-dioaten, benzoaten, chloorbenzoaten, methylbenzoaten, dinitrobenzoaten, hydrobenzoaten, me-thoxybenzoaten, ftalaten, sulfonaten, xyleensulfonaten, fenylacetaten, fenylpropionaten, fenylbutyraten, citraten, lactaten, γ-hydroxybutyraten, glycolaten, tartraten, me-15 thaansulfonaten, propaansulfonaten, naftaleen-1- sulfonaten, naftaleen-2-sulfonaten en mandelaten.
De uitdrukking "behandelen" als hierin gebruikt betekent, tenzij anderszins wordt aangegeven, het terugdringen, verlichten of remmen van de voortgang van of het 20 voorkomen van de stoornis of aandoening waarop een derge-lijke uitdrukking van toepassing is, of van één of meer symptomen van een dergelijke stoornis of aandoening. De uitdrukking "behandeling" als hierin gebruikt heeft, tenzij anderszins wordt aangegeven, betrekking op de daad van 25 het behandelen, zoals "behandelen" onmiddellijk hiervoor wordt gedefinieerd.
De frase "farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout(en)" als hierin gebruikt, omvat, tenzij anderszins wordt aangegeven, zouten van zure of basische groepen die in de ver-30 bindingen van de onderhavige uitvinding aanwezig kunnen ! zijn. De verbindingen van de onderhavige uitvinding die een basisch karakter dragen kunnen met diverse anorganische en organische zuren een grote verscheidenheid van zouten vormen. De zuren die kunnen worden gebruikt voor 35 het bereiden van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten van dergelijke basische verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn die welke niet-toxische zuuraddi- 1029755 92 tiezouten vormen, dat wil zeggen zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals de acetaat-, benzeen-sulfonaat-, benzoaat-, bicarbonaat-, bisulfaat-, bitar-traat-, boraat-, bromide-, calciumedetaat-, camsylaat-, 5 carbonaat-, chloride-, clavulanaat-, citraat-, dihydro-chloride-, edetaat-, edisylaat-, estolaat-, esylaat-, ethylsuccinaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glu-tamaat-, glycolylarsanilaat-, hexylresorcinaat-, hydraba-mine-, hydrobromide-, hydrochloride-, jodide-, isothio-10 naat-, lactaat-, lactobionaat-, lauraat-, malaat-, male-aat-, mandelaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, mucaat-, nap-sylaat-, nitraat-, oleaat-, oxalaat-, pamoaat (embonaat)-, palmitaat-, pantothenaat-, fosfaat-/difosfaat-, polygalac-turonaat-, salicylaat-, stearaat-, subacetaat-, succinaat-15 , tannaat-, tartraat-, teoclaat-, tosylaat-, triethiodod- aat- en valeraatzouten.
De frasen "therapeutisch effectieve hoeveelheid", "effectieve hoeveelheid" en "hoeveelheid die het HCV remt" hebben betrekking op de hoeveelheid van een inventief mid-2 0 del, dat, wanneer dit wordt toegediend aan een zoogdier dat aan behandeling behoefte heeft, voldoende is om behandeling te bewerkstelligen van letsel of ziekteaandoeningen die worden verlicht door de remming van de replicatie van het RNA van het HCV, zoals voor de potentiëring van anti-25 kankertherapieën of remming van neurotoxiciteit als gevolg van beroerte, hoofdletsel en neurodegeneratieve ziekten. De in de werkwijze van de onderhavige uitvinding gebruikte hoeveelheid die therapeutisch effectief zal zijn van een bepaald middel dat het HCV remt, zal variëren naar gelang 30 van factoren zoals het desbetreffende middel dat het HCV remt, de ziekteaandoening en de ernst daarvan, de identiteit en de eigenschappen van het zoogdier dat daaraan behoefte heeft, welke hoeveelheid als routine door de deskundigen kan worden bepaald.
1 0 z a 7 5 51 93
De uitdrukking "6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2#-pyran“ 2-on", als hierin gebruikt, betekent een chemische verbin-5 ding met de structuur: CHs w-N V”®Hs io Ti 15
Zoals hierin gebruikt betekent de uitdrukking "3-chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on" een chemische verbinding met de 20 structuur: N-N /)
ÏÏJh-H
25 L^o CH3 .
30
De uitdrukking "6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl)-6-[2-(5-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2tf-pyran- 2-on", als hierin gebruikt, betekent een chemische verbin- 35 ding met de structuur:
< rt O rt 7 C C
i 94 CHs ΗΟν^° L.o 5 cr^o SïHj .
De uitdrukking "behandeling" als hierin gebruikt heeft betrekking op een chemische werkwijze of werkwijzen 10 waarbij men twee of meer reactanten met elkaar in contact . laat komen teneinde een chemische verandering, of transformatie te realiseren. Wanneer men bijvoorbeeld reactant A en reactant B met elkaar in contact laat komen, opdat dit (een) nieuwe chemische verbinding(en) C oplevert, wordt 15 van A gezegd dat deze heeft "gereageerd" , met B, waarbij C wordt geproduceerd.
Zoals hierin gebruikt betekent, de uitdrukking "katalysator" een chemisch element of een chemische verbinding dat resp. die de snelheid van een chemische reactie doet 20 toenemen door de activeringsenergie te verlagen, maar dat resp. die door de reactie ongewijzigd blijft. Voorbeelden van katalysatoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, palladium (0) en platina (0) . Hierin wordt in specifieke zin beschouwd dat dergelijke katalaysatoren in situ gedu-25 rende het verloop van een chemische reactie kunnen worden gevormd uit een zogenaamde "pre-katalysator", maar nimmer feitelijk worden waargenomen of geïsoleerd. Dergelijke pre-katalyatoren zijn chemische verbindingen die gedurende het verloop van een chemische reactie in situ kunnen wor-30 den omgezet in een chemisch en katalytisch geschikt (e) element of verbinding. Voorbeelden van geschikte pre-katalysatoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, PdCl2,
PdCl2 (PPh3) 2/ Pd (OH) 2/ Pd(PPh3)4, Pt(OH)2 en PtCl2.
De uitdrukking, "reductiemiddel" als hierin gebruikt 35 betekent een chemisch element of chemische verbinding dat resp. die aan een ander chemisch element of een andere chemische verbinding in een reactiemengsel elektronen le- 1029755 95 vert. Als alternatief betekent deze een chemisch element of een chemische verbinding dat resp. die uit een onverzadigde chemische verbinding een verzadigde chemische verbinding kan doen ontstaan door de additie van waterstof.
5 De additie van waterstof aan een alkeen van de onderhavige uitvinding opdat een verzadigd alkaan wordt verkregen wordt bijvoorbeeld "reductie" genoemd. Een reductiemiddel is een chemisch element of een chemische verbinding dat resp. die een dergelijke reductie kan realiseren, door-10 gaans in aanwezigheid van een katalysator. Voorbeelden van reductiemiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, waterstof, mierenzuur en mierenzure zouten, zoals ammonium-formiaat.
De uitdrukking "beschermen" als hierin gebruikt heeft 15 betrekking op een werkwijze waarbij een functionele groep in een chemische verbinding op selectieve wijze wordt gemaskeerd door een niet-reactieve functionele groep opdat (een) selectieve reactie(s) elders in de chemische verbinding kan optreden. Dergelijke niet-reactieve functionele 20 groepen worden hierin "beschermende groepen" genoemd. De uitdrukking "beschermende groep voor een hydroxylgroep" als hierin gebruikt heeft bijvoorbeeld betrekking op die groepen die de reactiviteit van een hydroxyl (-OH) groep op selectieve wijze kunnen maskeren. De uitdrukking "ge-25 schikte beschermende groep" als hierin gebruikt heeft betrekking op die beschermende groepen die nuttig zijn bij de bereiding van de verbindingen van de onderhavige uitvinding. Dergelijke groepen kunnen in het algemeen op selectieve wijze worden ingevoerd en verwijderd met behulp 30 van milde reactiecondities die niet storend werken op andere gedeelten van de onderhavige verbindingen. Beschermende groepen die geschikt zijn voor gebruik bij de werkwijzen van de onderhavige uitvinding zijn voor de deskundigen bekend. De chemische eigenschappen van dergelijke 35 beschermende groepen, werkwijzen voor hun invoering en hun verwijdering kunnen bijvoorbeeld worden aangetroffen bij T. Greene en P. Wuts: Protective Groups in Organic Synthe- 1029755 96 sis (3e druk) , John Wiley & Sons, NY, VS (1999) . De uitdrukkingen "ontschermen" of "ontschermd" als hierin gebruikt hebben betrekking op de werkwijze van het verwijderen van een beschermende groep uit een verbinding.
5 De uitdrukkingen "hydrolyseer", "hydrolyseren", "hy- drolyse" en "gehydrolyseerd" als hierin gebruikt hebben alle betrekking op een chemische reactie waarbij een ester, een amide, of beide, worden omgezet in hun overeen-j komstige carbonzuurderivaten, gewoonlijk door middel van 10 de werking van een hydroxylanion (-0H') , zoals aanwezig zal zijn in een basische waterige oplossing.
De uitdrukking "vertrekkende groep" als hierin gebruikt heeft betrekking op een chemische functionele groep die in het algemeen een nucleofiele substitutiereactie 15 laat plaatsvinden op het atoom waaraan deze gebonden is. Bijvoorbeeld in zuurchloriden met de formule C1-C(0)R, waarin R alkyl, aryl of een heterocyclische groep is, wordt de -Cl-groep in het algemeen aangeduid als een vertrekkende groep omdat deze het mogelijk maakt dat nucleo-20 fiele substitutiereacties plaatsvinden op de carbonyl-koolstof waaraan deze gebonden is. Dergelijke vertrekkende groepen zijn bekend voor de deskundigen en kunnen haloge-niden, aromatische heteroringen, cyano, aminogroepen (in het algemeen onder zure condities), ammoniumgroepen, al-25 koxidegroepen, carbonaatgroepen, formiaten, en hydroxy-groepen die zijn geactiveerd door reactie met verbindingen als carbodiimiden, omvatten. Geschikte vertrekkende groepen kunnen bijvoorbeeld omvatten, maar zijn niet beperkt tot, chloride-, bromide-, jodide-, cyano-, imidazool- en 30 hydroxygroepen die men heeft laten reageren met een carbo-diimide als dicyclohexylcarbodiimide (eventueel in aanwezigheid van een additief zoals hydroxybenzotriazool) of een carbodiimidederivaat.
De uitdrukking "combinatie van reagentia" betekent 35 een chemisch reagens, of wanneer dat nodig is meer dan een reagens, dat kan worden gebruikt om een gewenste chemische reactie te bewerkstelligen. De keuze van een bepaald rea- 1 n 9 ö 7 r ς I 97 gens, of een combinatie van reagentia, zal afhankelijk zijn van factoren die bekend zijn voor de deskundigen, en omvat, maar is niet beperkt tot, de identitieit van de re-actanten, de aanwezigheid van andere functionele groepen | 5 in de reactanten, het oplosmiddel of de oplosmiddelen dat resp. die bij een bepaalde chemische reactie wordt resp. worden gebruikt, de temperatuur waarbij de chemische reactie zal worden uitgevoerd en de zuiveringswerkwijze(n) van het gewenste chemische reactieproduct. De keuze van een 10 reagens, of combinatie van reagentia, dat resp. die nodig is om een bepaalde chemische reactie te bewerkstelligen valt binnen de keuze van een deskundige, en een dergelijke keuze kan zonder bovenmatig experimenteren worden gemaakt.
De uitdrukking "base" als hierin gebruikt betekent 15 een zogenaamde Bransted-Lowry-base. Een Bronsted-Lowry-base is een reagens dat een proton (H+) van een in een re-actiemengsel aanwezig zuur kan accepteren. Voorbeelden van Bronsted-Lowry-basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, anorganische basen zoals natriumcarbonaat, natriumbicarbo-20 naat, natriumhydroxide, kaliumcarbonaat, kaliumbicarbo-naat, kaliumhydroxide en cesiumcarbonaat, organische basen zoals triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropyla-mine, dicyclohexylamine, morfoline, pyrrolidon, piperidi-ne, pyridine, 4-N,N-dimethylaminopyridine (DMAP) en imida-25 zool.
De uitdrukking "chirale, niet-racemische base" als hierin gebruikt betekent een basische verbinding die in enantiomere vorm kan bestaan en niet in een gelijke hoeveelheid in haar tegengestelde enantiomeer aanwezig is. De 30 verbinding 2-fenylglycinol bestaat bijvoorbeeld als twee enantiomeren van tegengestelde configuratie, de zogenaamde (R)- en (S)-enantiomeren. Indien de (R)- en de (S)-enantiomeren in gelijke hoeveelheden aanwezig zijn, wordt van een dergelijk mengsel gezegd dat het "racemisch" is. 35 Indien een enantiomeer echter in een grotere hoeveelheid dan de andere aanwezig is, wordt van het mengsel gezegd dat het "niet-racemisch" is.
1 Π 9 Q 7 R R
98 ι
De uitdrukking "stereo-isomeren" heeft betrekking op verbindingen die een identieke chemische samenstelling hebben, maar verschillen ten aanzien van de schikking van ' hun atomen of groepen in de ruimte. In het bijzonder heeft i | 5 de uitdrukking "enantiomeren" betrekking op twee stereo- isomeren van een verbinding die spiegelbeelden van elkaar zijn die niet dekkend op elkaar kunnen worden gelegd. De uitdrukkingen "racemisch" of "racemisch mengsel" als hierin gebruikt hebben betrekking op een l:l-mengsel van enan-10 tiomeren van een bepaalde verbinding. De uitdrukking "dia-stereomeren" heeft daarentegen betrekking op de relatie tussen een paar van stereo-isomeren die twee of meer asymmetrische centra bevatten en toch geen spiegelbeelden van elkaar zijn.
15 De uitdrukking "stereochemisch verrijkt" product heeft, wanneer deze hierin wordt gebruikt, betrekking op een reactieproduct waarin een bepaalde stereo-isomeer in een statistisch aanzienlijk grotere hoeveelheid aanwezig is dan de andere mogelijke stereo-isomere producten. Een 20 product dat bijvoorbeeld meer van de ene dan van de andere enantiomeer bevat zal een stereochemisch verrijkt product vormen. Evenzo zal een product dat meer van de ene dan van de andere diastereo-isomeren bevat ook een stereochemisch verrijkt product vormen. Van de hierin genoemde werkwijzen 25 wordt gezegd dat deze een "stereochemisch verrijkt" product opleveren. In dergelijke gevallen beginnen de hierin genoemde werkwijzen met een mengsel van stereo-isomere verbindingen waarin alle mogelijke stereo-isomeren in een ongeveer gelijke hoeveelheid aanwezig zijn en leveren deze 30 een product op waarin ten minste stereo-isomeer aanwezig is in een statistisch aanzienlijk grotere hoeveelheid dan de andere.
De uitdrukking "diastereomeer" als hierin gebruikt heeft betrekking op de relatie tussen een paar van stereo-35 isomeren die twee of meer asymmetrische centra bevatten en spiegelbeelden van elkaar zijn die niet dekkend op elkaar kunnen worden gelegd. De frasen "diastereomeer zout" of 1029755 99 "diastereomere zouten" als hierin gebruikt betekenen een zout van een diastereomere verbinding, waarbij "diastereo-meer" als hierin gedetineerd is.
De uitdrukking "racemisch" als hierin gebruikt, bete-5 kent een samenstelling die bestaat uit een 1:i-verhouding van enantiomeren. De uitdrukking "scalemisch" als hierin gebruikt, betekent een samenstelling die uit een ongelijke hoeveelheid enantiomeren bestaat. Een samenstelling die bijvoorbeeld bestaat uit een l:l-mengsel van de (R) - en 10 (S)-enantiomeren van een verbinding van de onderhavige uitvinding wordt een racemische samenstelling of een racemisch mengsel genoemd. Als extra voorbeeld wordt een samenstelling die bestaat uit een 2:l-mengsel van de (R)- en (S)-enantiomeren van een verbinding van de onderhavige 15 uitvinding een scalemische samenstelling of een scalemisch mengsel genoemd. Er wordt in specifieke zin beschouwd dat de werkwijzen van de onderhavige uitvinding met gunstig resultaat kunnen worden gebruikt voor het bereiden van een scalemische verbinding van de onderhavige uitvinding uit 20 een racemische verbinding van de onderhavige uitvinding.
De uitdrukkingen "scheiding" en "scheiden" hebben betrekking op een werkwijze voor het op fysische wijze scheiden van stereo-isomere verbindingen uit een mengsel van stereo-isomeren, zoals een racemisch mengsel dat uit 25 twee enantiomeren van een bepaalde verbinding bestaat. Zoals hierin gebruikt worden met "scheiding" en "scheiden" zowel een gedeeltelijke als een volledige scheiding bedoeld.
De uitdrukkingen "scheiden" of "gescheiden" als hier-30 in gebruikt hebben betrekking op een werkwijze voor het op fysische wijze isoleren van ten minste twee verschillende chemische verbindingen van elkaar. Indien bijvoorbeeld een chemische reactie plaatsvindt en deze ten minste twee producten (A) en (B) voort, wordt de werkwijze voor het iso-35 leren van zowel (A) als (B) van elkaar het "scheiden" van (A) en (B) genoemd. Er wordt in specifieke zin beschouwd dat de scheidingen van de onderhavige uitvinding gedeelte- 1029755 t 100 lijk of volledig kunnen zijn, zoals wordt vastgesteld door middel van analytische technieken die voor deskundigen bekend zijn, en hierin worden beschreven.
De uitdrukking "omzetten" als hierin gebruikt bete-5 kent het laten plaats vinden van een chemische reactie met een uitgangsmateriaal of uitgangsmaterialen waarbij een verschillend chemisch product wordt voortgebracht. Indien men bijvoorbeeld de chemische reactanten (A) en (B) met elkaar laat reageren, waarbij product (C) wordt voortge-10 bracht, kan worden gezegd dat de uitgangsmaterialen (A) en (B) zijn "omgezet" in het product (C) , of kan ook worden gezegd dat (A) werd "omgezet" in (C) , of dat (B) werd "omgezet" in (C) .
De uitdrukking "geschikt tegenion" als hierin ge-15 bruikt betekent een ion of ionen die tegengesteld in lading is resp. zijn ten opzichte van het dion dat aanwezig is in de verbinding of de verbindingen van de onderhavige uitvinding, zodat het volledige complex of zout een neutrale lading draagt. Indien de verbinding van de onderha-20 vige uitvinding bijvoorbeeld een totale negatieve lading één (-1) draagt, zou een geschikt tegenion er een zijn met een totale positieve lading één (+1), zodat dit voor het complex of zout in totaal een neutrale lading zou opleveren. Voorbeelden van geschikte positieve (+) tegenionen 25 omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het natriumion (Na+) , kaliumion (K+) , cesiumion (Cs+) en geprotoneerde aminen (zoals geprotoneerde triethylamine, geprotoneerde dicyclohexylamine, geprotoneerde morfoline of geprotoneerde pyridine). Indien de verbinding van de onderhavige uit-30 vinding een totale positieve lading één (+1) bevat, kan als alternatief een geschikt tegenion er een zijn met een totale negatieve lading één (-1) die voor het complex of zout in totaal een neutrale lading zou opleveren. Voorbeelden van geschikte negatieve (-) tegenionen omvatten, 35 maar zijn niet beperkt tot, fluoride (F'), chloride (Cl'), bromide (Br") , jodide (I') , hydroxide (ΌΗ) en acetaat ('0-C(0)CH3). Het is ook mogelijk dat het geschikte tegenion 1029755 101 in de verbindingen van de onderhavige uitvinding, met inbegrip van de verbindingen die bij de werkwijzen van de onderhavige uitvinding worden gebruikt, meer dan een daarmee samenhangende enkele lading draagt. Indien de verbin-5 ding van de onderhavige uitvinding bijvoorbeeld een negatieve lading één (-1) bevat, kan het geschikte tegeriion een lading van plus twee (+2) bevatten, zodat twee verbindingen van de onderhavige uitvinding met elk negatieve ladingen één samenhangen met één geschikt tegenion. Voor-10 beelden van geschikte tegenionen met meer dan een positieve lading omvatten, maar zijn niet beperkt tot, calcium (Ca2+) . Ten slotte wordt ook beschouwd dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding meer dan een lading kunnen . bevatten, zodat meer dan een geschikt tegenion nodig kan 15 zijn om in totaal een neutraal complex of zout te verkrijgen. De verbinding van de onderhavige uitvinding kan bijvoorbeeld meer dan een negatieve lading één (-1) bevatten, zodat twee geschikte tegenionen, elk met een pluslading één (+1) nodig zijn om in totaal een neutraal complex of 20 zout te verkrijgen.
De uitdrukking "gesubstitueerd" betekent dat de aangeduide groep of rest één of meer substituenten draagt. De uitdrukking "ongesubstitueerd" betekent dat de aangeduide groep geen substituenten draagt. De uitdrukking "eventueel 25 gesubstitueerd" betekent dat de aangeduide groep ongesubstitueerd of gesubstitueerd is met één of meer substituen-. ten.
Uitvoerige beschrijving 30 In overeenstemming met een in het vakgebied gebruikte afspraak wordt het symbool hierin gebruikt in structuurformules om de binding aan te geven die het bin-35 dingspunt vormt van de rest of substituent aan de kern- of hoofdketenstructuur. In overeenstemming met een andere afspraak worden in sommige structuurformules hierin de kool- 1029755 102 stofatomen en hun gebonden waterstofatomen niet expliciet weergegeven.
i^ch3 5 sif stelt bijv. een methylgroep voor, 7 uh3 stelt bijv. een ethylgroep voor, stelt bijv. een cyclopentylgroep voor, enz.
10 Ten aanzien van verbindingen van de onderhavige uitvinding die alkenen zijn, duidt het symbool " " aan dat zowel E- als Z-isomeer, of mengsels van de E- en Z-isomeren, aanwezig kunnen zijn. In de onderstaande structuur duidt het gebruik van het symbool ” " voor 15 de binding ,van de R2-groep aan het alkeen d2
20 >C
HO Λ—, bijv. aan dat zowel de E- als Z-isomeer, of mengsels van. 25 de E- en Z-isomeren, kunnen zijn bedoeld.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in verscheidene tautomere vormen bestaan. Een verbinding van de onderhavige uitvinding kan bijvoorbeeld bestaan in een vorm waarin twee ketonen aanwezig zijn aan een ring · 30 van de verbinding, zoals wordt getoond in het onderstaande (A) . Als alternatief kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding in ten minste twee verschillende enol-vormen bestaan,. zoals wordt getoond in de onderstaande . verbindingen (B) en (C) . Deze. drie vormen kunnen met el-35 kaar in evenwicht verkeren en de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen tegelijkertijd in meer dan één van deze vormen bestaan. In een bepaalde verbinding van de 1029755 103 onderhavige uitvinding kan een bepaald percentage van de moleculen bijvoorbeeld aanwezig zijn in vorm (A) , terwijl de rest in vorm (B) of vorm (C) voorkomt. Welke vorm in een bepaalde verbinding van de, onderhavige uitvinding 5 overheerst is afhankelijk van diverse factoren. Deze om-. vatten, maar zijn niet beperkt tot, het feit of de verbinding in vaste, vloeibare of kristallijne vorm is, of de verbinding al of niet in een oplossing is.opgelost en de identiteit van het oplosmiddel, de temperatuur van de om-10 geving en de relatieve vochtigheid. Er wordt in specifieke zin beschouwd dat wanneer de verbindingen van de onderha-. vige uitvinding in een bepaalde vorm worden getekend, bijvoorbeeld vorm (A), alle tautomere vormen, bijvoorbeeld de vormen (B) en (C), ook zijn inbegrepen.
15 f f f
OyVon , _ HOnJv°
R2^V R^R1 r2>V
20 (B) w . (C)
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen . asymmetrische koolstofatomen hebben. De koolstof-koolstof-25 bindingen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen hierin worden weergegeven met behulp van een ! getrokken lijn ( - ), en zwarte wig ( —) óf een 30 gestippelde wig ( —·*"μιιι .) . Het gebruik van een getrokken lijn om de bindingen aan asymmetrische koolstofatomen weer te geven is bedoeld om aan te duiden dat alle mogelijke stereo-isomeren aan dat koolstofatoom zijn inbegrepen. Het gebruik van hetzij een zwarte, hetzij een gestippelde wig 35 om bindingen aan asymmetrische koolstofatomen weer te geven is bedoeld om aan te duiden dat slechts de getoonde stereo-isomeer van toepassing is. Het is mogelijk dat de 1029755] 104 verbindingen van de onderhavige uitvinding meer dan een asymmetrisch koolstofatoom bevatten. In deze verbindingen is het gebruik van een getrokken lijn voor het weergeven van de bindingen aan asymmetrische koolstofatomen bedoeld 5 om aan te duiden dat alle mogelijke stereo-isomeren zijn inbegrepen. Het gebruik van een getrokken lijn om bindingen aan één of meer asymmetrische koolstofatomen in een verbinding van de onderhavige uitvinding weer te geven en het gebruik van een zwarte of een gestippelde wig om de 10 bindingen van andere asymmetrische koolstofatomen in dezelfde verbinding weer te geven, is bedoeld om aan te duiden dat een mengsel van diastereomeren aanwezig is.
Oplossingen van afzonderlijke stereo-isomere verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in één vlak 15 gepolariseerd licht doen roteren. Het gebruik van zowel een "( + )"- als een "(-)"-symbool in de naam van een verbinding van de onderhavige uitvinding geeft aan dat een oplossing van een bepaalde stereo-isomeer het in één vlak gepolariseerde licht in de ( + ) - of (-) -richting doet rote-20 ren, zoals gemeten met behulp van technieken die voor deskundigen bekend zijn.
Diastereomere mengsels kunnen op grond van hun fy-sisch-chemische verschillen in hun afzonderlijke diastereomeren worden gescheiden door middel van werkwijzen die 25 voor de deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld door chroma-tografie of gefractioneerde kristallisatie. Enantiomeren kunnen worden gescheiden doorm omzetten van de enantiomere mengsels in een diastereomeer mengsel door reactie met een geschikte optisch actieve verbinding (bijv. alcohol), 30 scheiden van de diastereomeren en omzetten (bijv. hydroly-seren) van de afzonderlijke diastereomeren in de overeenkomstige zuivere enantiomeren. Alle dergelijke isomeren, met inbegrip van diastereomere mengsels en zuivere enantiomeren, worden als onderdeel van de onderhavige uitvinding 35 beschouwd.
Als alternatief kunnen de afzonderlijke stereo-isomere verbindingen van de onderhavige uitvinding door 1 0 2 9 7 5 5 105 middel van asymmetrische synthese in enantiomeer verrijkte vorm worden bereid. Asymmetrische synthese kan worden uit-gevoerd met behulp van technieken die voor de deskundigen bekend zijn, zoals het gebruik van asymmetrische uitgangs-! 5 materialen die commercieel verkrijgbaar zijn of gemakke lijk kunnen worden bereid met behulp van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, het gebruik van asymmetrische hulpmiddelen die kunnen worden verwijderd na voltooiing van de synthese, of de scheiding van de tussenpro-10 ducten met behulp van enzymatische werkwijzen. De keuzen van een dergelijke werkwijze zal afhankelijk zijn van factoren die omvatten, maar niet beperkt zijn tot, de beschikbaarheid van uitgangsmaterialen, de relatieve doeltreffendheid van een werkwijze en of dergelijke werkwijzen 15 al of niet nuttig zijn voor de verbindingen van de onderhavige uitvinding die bepaalde functionele groepen bevatten. Dergelijke keuzen vallen binnen de vakkennis van een deskundige.
Wanneer de verbindingen van de onderhavige uitvinding 20 asymmetrische koolstofatomen bevatten, kunnen de afgeleide zouten, prodrugs en solvaten bestaan als enkele stereo-isomeren, racematen en/of mengsels van enantiomeren en/of diastereomeren. Alle dergelijke enkelvoudige stereo-isomeren, racematen en mengsels daarvan vallen binnen de 25 strekking van de onderhavige uitvinding.
Zoals voor de deskundigen duidelijk is, is een optisch zuivere verbinding er een die in enantiomeer opzicht zuiver is. Zoals hierin gebruikt, wordt met de uitdrukking "optisch zuiver" een verbinding bedoeld die een ten minste 30 toereikende activiteit bezit. Een optisch zuivere hoeveelheid van een enkele enantiomeer die de gewenste farmacologisch zuivere verbinding van de onderhavige uitvinding oplevert, bevat ten minste 90 % van een enkele isomeer (80 % enantiomere overmaat), liever ten minste 95 % (90 % e.e.), 35 liever nog ten minste 97,5 % (95 % e.e.) en liefst ten minste 99 % (98 % e.e.).
1029755 106
Indien een bij de werkwijze van de onderhavige uitvinding gebruikt derivaat een base is, kan een gewenst zout worden bereid door middel van een geschikte werkwijze uit de stand der techniek, waaronder behandeling van de 5 vrije base met een anorganisch zuur, zoals waterstof-chloride, waterstofbromide, zwavelzuur, salpeterzuur, fos-forzuur en dergelijke, of met een organisch zuur, zoals azijnzuur, maleïnezuur, barnsteenzuur, amandelzuur, fu-maarzuur, malonzuur, pyrodruivenzuur, oxaalzuur, glycol-10 zuur, salicylzuur, pyranosidylzuur, zoals glucuronzuur of galacturonzuur; een α-hydroxyzuur, zoals citroenzuur of wijnsteenzuur; een aminozuur, zoals asparaginezuur of glu-taminezuur; een aromatisch zuur, zoals benzoëzuur of ka-neelzuur; een sulfonzuur, zoals p-tolueensulfonzuur of'et-15 haansulfonzuur, en dergelijke.
Indien een bij de werkwijze van de onderhavige uit- | vinding gebruikt derivaat een zuur is, kan een gewenst zout worden bereid door middel van een geschikte werkwijze uit de stand der techniek, waaronder behandeling van het 2 0 vrije zuur met een anorganische of organische base, zoals een amine (primair, secundair of tertiair); een alkalime-taal- of aardalkalimetaalhydroxide, en dergelijke. Illustratieve voorbeelden van geschikte zouten omvatten organische zouten die zijn afgeleid van aminozuren zoals gly-25 cine en arginine; ammoniak; primaire, secundaire en tertiaire aminen, en cyclische aminen, zoals piperidine, morfo-line en piperazine, alsmede anorganische zouten die zijn afgeleid van natrium, calcium, kalium, magnesium, mangaan, ijzer, koper, zink, aluminium en lithium.
30 Bij derivaten, prodrugs, zouten of solvaten die vaste stoffen zijn, zal het voor de deskundigen duidelijk zijn dat de derivaten, prodrugs, zouten en solvaten die bij de j werkwijze van de onderhavige uitvinding worden gebruikt in verschillende polymorfe of kristalvormen kunnen bestaan, 35 die alle binnen de strekking van de onderhavige uitvinding en de aangeduide formules vallen. Bovendien kunnen de derivaten, zouten, prodrugs en solvaten die bij de werkwijze 1029755 ^ 107 van de onderhavige uitvinding worden gebruikt als tautome-ren bestaan, die alle binnen de brede strekking van de onderhavige uitvinding vallen.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding die een 5 basisch karakter dragen kunnen met diverse anorganische of organische zuren een grote verscheidenheid van verschillende zouten vormen. Hoewel dergelijke zouten voor toediening aan dieren farmaceutisch aanvaardbaar dienen te zijn, is het in de praktijk vaak gewenst om de verbinding van de 10 onderhavige uitvinding eerst uit het reactiemengsel te isoleren als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout, en het laatstgenoemde vervolgens eenvoudig om te zetten in de vrije baseverbinding door behandeling met een basisch reagens, en de laatstgenoemde vrije base vervolgens weer om 15 te zetten in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout. De zuuradditiezouten van de baseverbindingen van de onderhavige uitvinding worden gemakkelijk bereid door behandelen van de baseverbinding met een nagenoeg equivalente hoeveelheid van het gekozen anorganische of organische 2 0 zuur in een waterig oplosmiddelmedium of in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals methanol of ethanol. Na zorgvuldige afdamping van het oplosmiddel wordt dadelijk het gewenste vaste zout verkregen. Het gewenste zout van het zuur kan ook uit een oplossing van de vrije base in een 25 organisch oplosmiddel worden neergeslagen door toevoegen van een geschikt anorganisch of organisch zuur.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding die een zuur karakter dragen kunnen met diverse farmacologisch aanvaardbare kationen basezouten vormen. Voorbeelden van 30 dergelijke zouten omvatten de alkalimetaal- of aardalkalimetaal zout en en in het bijzonder de natrium- en kaliumzou-ten. Deze zouten worden alle bereid door middel van gebruikelijke technieken. De chemische basen die als reagentia worden gebruikt voor het bereiden van de farmaceutisch 35 aanvaardbare basezouten van de onderhavige uitvinding zijn die welke met de zure verbindingen van de onderhavige uitvinding niet-toxische basezouten vormen. Dergelijke niet- 1029755 108 toxische basezouten omvatten die welke zijn afgeleid van dergelijke farmacologisch aanvaardbare kationen als natrium, kalium, calcium en magnesium, enz. Deze zouten kunnen gemakkelijk worden bereid door behandelen van de overeen-5 komstige zure verbindingen met een waterige oplossing die de gewenste farmacologisch aanvaardbare kationen bevat, en vervolgens droogdampen van de ontstane oplossing, bij voorkeur onder verminderde druk. Als alternatief kunnen deze ook worden bereid door tezamen mengen van oplossingen 10 in lagere alkanolen van de zure verbindingen en de gewenste alkalimetaalalkoxiden, en vervolgens droogdampen van de ontstane oplossing op dezelfde manier als hiervoor. In beide gevallen worden bij voorkeur stoechiometrische hoeveelheden van de reagentia gebruikt om een volledig ver-15 loop van de reactie en maximale opbrengsten van het gewenste eindproduct te waarborgen.
De activiteit van de verbindingen als remmers van de activiteit van het HCV kan worden gemeten door middel van één van de in het vakgebied beschikbare geschikte werkwij-2 0 zen, waaronder in vivo en in vitro assays. Een voorbeeld van een geschikte assay voor activiteitsmetingen is de hierin beschreven HCV-replicon-assay.
De toediening van de verbindingen en hun farmaceutisch aanvaardbare prodrugs, zouten, actieve metabolieten 25 en solvaten kan worden uitgevoerd volgens een van de aanvaarde wijzen van toediening die voor de deskundigen beschikbaar zijn. Illustratieve voorbeelden van geschikte wijzen van toediening omvatten orale, nasale, parenterale, topicale, transdermale en rectale. Orale en intraveneuze 30 afgifte verdienen de voorkeur.
Een middel dat het HCV remt van de onderhavige uitvinding kan als een farmaceutisch preparaat in elke geschikte farmaceutische vorm worden toegediend. Geschikte farmaceutische vormen omvatten vaste, halfvaste, vloeibare 35 of gevriesdroogde preparaten, zoals tabletten, poeders, capsules, suppositoria, suspensies, liposomen en aeroso-len. Het middel dat het HCV remt kan met behulp van één 1029755^ 109 van de diverse methodologieën worden bereid als een oplossing. Het middel dat het HCV remt kan bijvoorbeeld worden opgelost met zuur (bijv. 1 M HCl) en verdund met een voldoende volume van een oplossing van 5 % dextrose in water 5 (D5W), hetgeen de gewenste eindconcentratie van het middel dat het HCV remt (bijv. ongeveer 15 mM) oplevert. Als alternatief kan een oplossing van D5W die ongeveer 15 mM HCl bevat worden gebruikt ter verkrijging van een oplossing van het middel dat het HCV remt in de geschikte concentra-10 tie. Bovendien kan het middel dat het HCV remt worden bereid als een suspensie met, bijvoorbeeld, een 1 % oplossing van carboxymethylcellulose (CMC).
Aanvaardbare werkwijzen voor het bereiden van geschikte farmaceutische vormen van de farmaceutische prepa-15 raten zijn bekend of kunnen als routine door de deskundigen worden bepaald. Farmaceutische preparaten kunnen bijvoorbeeld worden bereid door de gebruikelijke technieken van de farmaceutische chemicus te volgen; deze betreffen stappen zoals mengen, granuleren en samenpersen waar dat 20 nodig is voor tabletvormen, of mengen, vullen en oplossen van de bestanddelen naar gelang van hetgeen van toepassing is, hetgeen de gewenste producten voor orale, parenterale, topicale, intravaginale, intranasale, intrabronchiële, in-tra-oculaire, intra-aurale en/of rectale toediening geeft. 25 Farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvin ding kunnen ook omvatten geschikte excipiënten, verdun-ningsmiddelen, vehicula en dragers, alsmede andere farmaceutische actieve middelen, afhankelijk van het voorgenomen gebruik. Vaste of vloeibare farmaceutisch aanvaardbare 30 dragers, verdunningsmiddelen, vehicula of excipiënten kunnen in de farmaceutische preparaten worden gebruikt. Illustratieve vaste dragers omvatten zetmeel, lactose, calci-umsulfaatdihydraat, terra alba, saccharose, talk, gelatine, pectine, acacia, magnesiumstearaat en stearinezuur. 35 Illustratieve vloeibare dragers omvatten siroop, pin-daolie, olijfolie, zoutoplossing en water, De drager of het verdunningsmiddel kan een geschikt materiaal voor 1029755 110 langdurige afgifte omvatten, zoals glycerylmonostearaat of gluceryldistearaat, alleen of met een was. Wanneer een vloeibare drager wordt gebruikt, kan het preparaat in de vorm zijn van een siroop, elixir, emulsie, zachte gelati-5 necapsule, steriele injecteerbare vloeistof (bijv. een oplossing) of een niet-waterige of waterige vloeibare suspensie .
Een dosis van het farmaceutische preparaat kan ten minste één therapeutisch effectieve hoeveelheid bevatten 10 van een middel dat het HCV remt en bestaat bij voorkeur uit één of meer farmaceutische doseereenheden. De geselecteerde dosis kan worden toegediend aan een zoogdier, bijvoorbeeld een menselijke persoon, die behoefte heeft aan behandeling die wordt bevorderd door remming van de acti-15 viteit van het HCV, door middel van een bekende of geschikte werkwijze voor het toedienen van de dosis, waaronder de topicale, bijvoorbeeld als een zalf of crème; de orale, de rectale, bijvoorbeeld als een suppositorium; de parenterale door injectie; de intraveneuze, of continu 20 door middel van intravaginale, intranasale, intrabron-chiële, intra-aurale of intra-oculaire infusie. Wanneer het preparaat samen met een cytotoxisch geneesmiddel wordt toegediend, kan het preparaat voorafgaand, met en/of na introductie van het cytotoxische geneesmiddel worden toe-25 gediend. Wanneer het preparaat echter samen met radiotherapie wordt toegediend, wordt het preparaat bij voorkeur toegediend voordat de radiotherapie wordt begonnen.
Werkwijzen voor het bereiden van diverse farmaceutische preparaten met een specifieke hoeveelheid actieve 30 verbinding zijn bekend, of zullen voor de deskundigen voor de hand liggen. Zie voor voorbeelden Remington's Pharma-ceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, VS, 15e druk (1975).
Het zal duidelijk zijn dat de feitelijke doseringen 35 van de in de farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding gebruikte middelen die het HCV remmen, zullen worden gekozen naar gelang van de eigenschappen van het 1029755 111 desbetreffende middel dat wordt gebruikt, het desbetreffende geformuleerde preparaat, de wijze van toediening en de desbetreffende plaats, de patiënt en de aandoening die wordt behandeld. Optimale doseringen voor een bepaalde 5 reeks aandoeningen kunnen door de deskundigen worden bepaald met behulp van gebruikelijke proeven voor het vaststellen van de dosering. Voor orale toediening kan bijv. een dosis worden gebruikt tussen ongeveer 0,001 en ongeveer 1000 mg/kg lichaamsgewicht, of tussen ongeveer 0,1 en 10 ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht, of tussen ongeveer 1 en ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht, of tussen ongeveer 0,1 en ongeveer 1 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij de behandeling met geschikte tussenpozen wordt herhaald. De do-seervormen van de hierin beschreven farmaceutische prepa-15 raten kunnen een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan bevatten die door een deskundige geschikt wordt geacht. Dergelijke doseervormen kunnen bijvoorbeeld tussen ongeveer 1 mg en ongeveer 1500 mg van een 20 verbinding van de onderhavige uitvinding bevatten, of tussen ongeveer 5 mg en ongeveer 1500 mg bevatten, of tussen ongeveer 5 mg en ongeveer 1250 mg, of tussen ongeveer 10 mg en ongeveer 1250 mg, of tussen ongeveer 25 mg en ongeveer 1250 mg, of tussen ongeveer 2 5 mg en ongeveer 1000 25 mg, of tussen ongeveer 50 mg en ongeveer 1000 mg, of tussen ongeveer 50 mg en ongeveer 750 mg, of tussen ongeveer 75 mg en ongeveer 750 mg, of tussen ongeveer 100 mg en ongeveer 750 mg, of tussen ongeveer 125 mg en ongeveer 750 mg, of tussen ongeveer 150 mg en ongeveer 750 mg, of tus-3 0 sen ongeveer 150 mg en ongeveer 500 mg van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan bevatten.
De onderhavige uitvinding omvat ook van een isotoop-label voorziene verbindingen, die identiek zijn aan die 35 welke bij de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden genoemd, behalve dat één of meer atomen vervangen zijn door een atoom met een atoommassa of massagetal die 1029755 112 resp. dat verschilt van de atoommassa of het massagetal die resp. dat gewoonlijk in de natuur wordt aangetroffen. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten isoto-5 pen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 1SN, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F en 36C1. Verbindingen van de onderhavige uitvinding, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrugs 10 die de voornoemde isotopen en/of andere isotopen van andere atomen bevatten, vallen binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. Bepaalde van een isotooplabel voorziene verbindingen van de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn 15 opgenomen, zijn nuttig in assays voor de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in de weefsels. Getritieerde, dus 3H en koolstof-14, dus 14C-isotopen zijn voor dit doel met name nuttig met het oog op hun gemakkelijke bereiding en detecteerbaarheid. Bovendien kan substitutie met zwaar-20 dere isotopen, zoals deuterium, dus 2H, bepaalde therapeutische voordelen opleveren die voortvloeien uit een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een langere in vivo halfwaardetijd of lagere doseereisen, en dus in bepaalde gevallen de voorkeur verdienen. Van een isotoopla-25 bel voorziene verbindingen van de onderhavige uitvinding en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door uitvoeren van de procedures die worden beschreven in de schema's en/of in de onderstaande voorbeelden en bereidingen, waarbij een niet van een isotooplabel voorzien re-30 agens wordt vervangen door een gemakkelijk verkrijgbaar van een isotooplabel voorzien reagens.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn krachtige remmers van het hepatitis C-virus, met name van de replicatie van het HCV, en zelfs meer in het bijzonder 35 van het van RNA afhankelijke RNA-polymerase van het HCV. De verbindingen zijn alle aangepast aan het therapeutische
1 Π 9 Q 7 R R
113 gebruik als anti-HCV-middelen bij zoogdieren, met name bij menselijke personen.
De actieve verbinding kan worden toegepast als een enkele therapie of kan één of meer andere antivirale stof-5 fen behelzen, bijvoorbeeld die welke bijvoorbeeld worden gekozen uit bijvoorbeeld HCV-remmers zoals interferon al-facon-1, natuurlijke interferon, interferon bèta-la, in-' . terferon-omega, interferon-gamma-lb, interleukine-10, BILN 1061 (serineprotease), amantadine (Symmetrel) , thymozi.ne 10 alfa-1, viramidine, HlV-remmers zoals nelfinavir, delavir-dine, indinavir, nevirapine, saquinavir en tenofovir. Een dergelijke gezamenlijke behandeling kan worden gerealiseerd bij wijze van de gelijktijdige, opeenvolgende of afzonderlijke dosering van de afzonderlijke bestanddelen van 15 de behandeling.
In het algemeen kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden bereid volgens de hierin beschreven werkwijzen, alsmede de werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn. De hierin beschreven werkwijzen zijn . 20 niet bedoeld als en dienen te worden uitgelegd als enigerlei beperking van de strekking van de onderhavige uitvinding.
De verbindingen met de formule (4) kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met de formule (.11), 25 waarin R1 en R2 de hiervoor gegeven betekenis hebben, met een verbinding met de formule (12), waarin R3 de hiervoor gegeven betekenis heeft.
30 °rr°. ,_CH0_ RZ'><R1 S<0, r2^r, (11) (12) 35
Deze reacties worden in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een reductiemiddel, zoals een boraanbron 1029755.
114 of waterstof in aanwezigheid van een geschikte katalysator. Geschikte boraanbronnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, boraan-trimethylaminecomplex, boraan-dimethyl-aminecomplex, boraan-t-butylaminecomplex en boraan-5 pyridinecomplex. Geschikte katalysatoren voor gebruik in aanwezigheid van een reductiemiddel zoals waterstof omvatten, maar zijn niet beperkt tot, nikkel, palladium, rodium of ruthenium. Bovendien worden dergelijke reacties uitgevoerd in een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen dat 10 de gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Boven dien omvatten geschikte oplosmiddelen die waarvan de deskundigen bekend is dat deze verenigbaar zijn met de reac-tiecondities. Deze omvatten alkylesters en arylesters, alkyl-, heterocyclische en arylethers, koolwaterstoffen, 15 alkyl- en arylalcoholen, gehalogeneerde alkyl- en arylver bindingen, alkyl- of arylnitrillen, alkyl- en arylketonen en niet-protische heterocyclische oplosmiddelen. Geschikte oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, ethylacetaat, isobutylacetaat, isopropylace-20 taat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, dimethoxye- thaan, diisopropylether, chloorbenzeen, dimethylformamide, dimethylaceetamide, propionitril, butyronitril, t-amyl-alcohol, azijnzuur, diethylether, methyl-t-butylether, di-fenylether, methylfenylether, tetrahydrofuran, 2-methyl-25 tetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, pentaan, hexaan, heptaan, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan, acetonitril, benzonitril, benzeen, tolueen, anisool, xylenen en pyridine, of een mengsel van de 30 bovenstaande oplosmiddelen. Bovendien kan water als tweede oplosmiddel worden gebruikt indien het de gewenste omzetting niet zal verstoren. Ten slotte kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 75°C, en bij voorkeur in het 35 bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 32°C, en liefst bij kamer- of omgevingstemperatuur. De keuze van een bepaald (e) reductiemiddel, oplosmiddel en temperatuur zal 1 0 2 9 7 5 5 j 115 afhankelijk zijn van verscheidene factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, de identitieit van de desbetreffende reactanten en de functionele groepen die in dergelijke reactanten aanwezig zijn. Dergelijke keuzen vallen binnen 5 de kennis van een deskundige en kunnen zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
Als alternatief kunnen verbindingen met de formule (4) worden bereid door reactie van een verbinding met de formule(11) met een verbinding met de formule (24), waarin 10 X een geschikte vertrekkende groep is. Geschikte vertrekkende groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, halo-geniden (zoals chloride, bromide en jodide) en geactiveerde esters (zoals methaansulfonaat-, trifluormethaansulfo-naat- en tosylesters). Dergelijke reacties kunnen worden 15 uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikte base. Geschikte basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, natri-umcarbonaat, natriumbicarbonaat, kaliumcarbonaat, cesium-carbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhy-dride, lithiumhydride, kaliumhydride en lithiumdiisopro-20 pylamide. Bovendien omvatten geschikte oplosmiddelen die waarvan de deskundigen bekend is dat deze verenigbaar zijn met de reactiecondities. Deze omvatten alkyl-, heterocyclische en arylethers, koolwaterstoffen, gehalogeneerde alkyl- en arylverbindingen, alkyl- of arylnitrillen en 25 niet-protische heterocyclische oplosmiddelen. Geschikte oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, dimethoxyethaan, diisopropylether, chloorben-zeen, dimethylformamide, dimethylaceetamide, propionitril, butyronitril, diethylether, methyl-t-butylether, difenyl-30 ether, methylfenylether, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, pentaan, hexaan, heptaan, acetonitril, benzonitril, benzeen, tolueen, anisool, xyie-nen en pyridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen. Bovendien kan water als tweede oplosmiddel wor-35 den gebruikt indien het de gewenste omzetting niet zal verstoren. Ten slotte kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 1029755 116 0°C tot ongeveer 150°C, en bij voorkeur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 32°C, en liefst bij kamer- of omgevingstemperatuur. De keuze van een bepaald(e) reduc-tiemiddel, oplosmiddel en temperatuur zal afhankelijk zijn 5 van verscheidene factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, de identiteit van de desbetreffende reactanten en de functionele groepen die in dergelijke reactanten aanwezig' zijn. Dergelijke keuzen vallen binnen de kennis van een deskundige en kunnen zonder overmatig experimenteren wor-10 den gemaakt. ! .R3 °xy + /-rs —- is x ^ 01) (24) (4)
De verbindingen met de formule (11), waarin R1 en R2.
20 de hiervoor gegeven betekenis hebben, kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (25) door reactie met een geschikt zuur of een geschikte base.
HO^,R1 jj* :,0 zuur of base R2>^k>s0R« :-~ R^R1 (25) (11) 30
Geschikte basen voor gebruik in deze reacties omvatten anorganische basen en organische basen. Geschikte anorganische basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, na-triumcarbonaat, natriumbicarbonaat, kaliumcarbonaat, kali-35 umbicarbonaat, natriumhydroxide, natriumhydride, kaliumhy-dride en cesiumcarbonaat. Bij voorkeur is de base kaliumcarbonaat. Geschikte organische basen omvatten, maar zijn 1 0 2 9 7 5 5..
I 117 niet beperkt tot, pyridine, triethylamine, tributylamine, triethanolamine, N-methylmorfoline, N-ethyl-N,N-diiso-propylamine, DBU en 4-N,N-dimethylaminopyridine. Deze reacties kunnen ook worden uitgevoerd in aanwezigheid van 5 een katalytische hoeveelheid van een geschikt zuur. Geschikte zuren omvatten zowel Bronsted-Lowry- als Lewis-zuren. Bovendien worden deze reacties in het algemeen uit-gevoerd in een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Bo-10 vendien omvatten geschikte oplosmiddelen die waarvan de deskundigen bekend is dat deze verenigbaar zijn met de re-actiecondities. Deze omvatten alkylesters en arylesters, alkyl-, heterocyclische en arylethers, koolwaterstoffen, alkyl- en arylalcoholen, gehalogeneerde alkyl- en arylver-15 bindingen, alkyl- of arylnitrilen, alkyl- en arylketonen en niet-protische heterocyclische oplosmiddelen. Geschikte oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, ethylacetaat, isobutylacetaat, isopropylace-taat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, dimethoxy-20 ethaan, diisopropylether, chloorbenzeen, dimethylformami-de, dimethylaceetamide, propionitril, butyronitril, t-amylalcohol, azijnzuur, diethylether, methyl-t-butylether, difenylether, methylfenylether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, pentaan, hexaan, hep-25 taan, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan, acetonitril, benzonitril, ace- ί ton, 2-butanon, benzeen, tolueen, anisool, xylenen en pyridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen. 30 Bovendien kan water als tweede oplosmiddel worden gebruikt indien het de gewenste omzetting niet zal verstoren. Ten slotte kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C, of in het bereik van ongeveer 25°C tot onge-35 veer 100°C, of in het bereik van ongeveer 35°C tot ongeveer 75°C, of in het bereik van ongeveer 45°C tot ongeveer 55°C, of bij ongeveer 50°C. De keuze van een bepaald(e) 1029755, 118 reductiemiddel, oplosmiddel en temperatuur zal afhankelijk zijn van verscheidene factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, de identiteit van de desbetreffende reactanten en de functionele groepen die in dergelijke reactanten 5 aanwezig zijn. Dergelijke keuzen vallen binnen de kennis van een deskundige en kunnen zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule (11), waarin R1 en R2 de hiervoor gegeven betekenis hebben, 10 worden bereid uit verbindingen met de formule (25), waarin R14 waterstof is, door reactie met een geschikt reagens, of een combinatie van geschikte reagentia, hetgeen ringslui-ting bewerkstelligt. Dergelijke reacties kunnen worden uitgevoerd in aanwezigheid van een reagens of combinatie 15 van reagentia die de -OH-groep van het carbonzuur zal omzetten in een geschikte vertrekkende groep, zoals bijvoorbeeld een chloor- of een imidazoolgroep. De uitdrukking "een geschikte vertrekkende groep" betekent een chemische groep die kan worden verdrongen wanneer een geschikte nu-20 cleofiele groep, zoals een hydroxylgroep, reageert met de carbonyl-koolstof in de carboxylgroep in de verbindingen met de formule (25). Dergelijke geschikte vertrekkende groepen kunnen worden ingevoerd in de verbindingen met de formule(25) waarin R14 waterstof is, door reactie van de 25 verbinding met de formule (25) met een geschikt reagens of een geschikte combinatie van reagentia dat resp. die voor de deskundigen bekend is. Een verbinding met de formule (25) , waarin R14 waterstof is, kan men bijvoorbeeld laten reageren met fosgeen (ClC(O)Cl) of trifosgeen 30 ((C13C(0)C(Cl)3) , hetgeen een zogenaamd zuurchloride ople vert, waarin de hydroxylgroep van de carboxygroep is vervangen door een chlooratoom. Bovendien kunnen de verbindingen met de formule (25) worden omgezet in verbindingen waarin de carboxy-hydroxylgroep is vervangen door een an-35 der type geschikte vertrekkende groep, zoals een imidazoolgroep. Dergelijke verbindingen kunnen worden bereid met een geschikt reagens of een geschikte combinatie van 1029755 .
119 reagentia zoals carbonyldiimidazool. Deze typen reacties kunnen worden uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikte base, zoals bijvoorbeeld triethylamine, en in een apro-tisch oplosmiddel dat de gewenste chemische reactie niet 5 zal verstoren, bijvoorbeeld chloroform of dichloormethaan. Bovendien kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd bij temperaturen in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 75°C, of in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C, of van ongeveer 0°C tot ongeveer 25°C. De keuzen van een 10 geschikt reagens voor het omzetten van de carboxylgroep in bijvoorbeeld een zuurchloride, een geschikt oplosmiddel en een geschikte temperatuur zijn alle keuzen die binnen de kennis van een deskundige vallen en kunnen zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
15 De verbindingen met de formule (25) , waarin de car- boxy-hydroxylgroep is omgezet in een geschikte vertrekkende groep, bijvoorbeeld een zuurchloride, kan vervolgens worden omgezet in verbindingen met de formule (11) door reactie in aanwezigheid van een geschikte base. Geschikte 20 basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, anorganische basen en organische basen. Geschikte anorganische basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat, kaliumcarbonaat, kaliumbicarbonaat en cesiumcarbonaat. Geschikte organische basen omvatten, maar 25 zijn niet beperkt tot, pyridine en 4-N,N-dimethyl-aminopyridine. Bovendien omvatten geschikte oplosmiddelen die waarvan de deskundigen bekend is dat deze verenigbaar zijn met de reactiecondities. Deze omvatten alkylesters en arylesters, alkyl-, heterocyclische en arylethers, koolwa-30 terstoffen, alkyl- en arylalcoholen, gehalogeneerde alkyl-en arylverbindingen, alkyl- of arylnitrilen, alkyl- en arylketonen en niet-protische heterocyclische oplosmiddelen. Geschikte oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, ethylacetaat, isobutylacetaat, iso-35 propylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, dime-thoxyethaan, diisopropylether, chloorbenzeen, diethylfor-mamide, dimethylaceetamide, propionitril, butyronitril, t- 1 0 2 9 75 5 .
120 amylalcohol, azijnzuur, di-ethylether, methyl-t-butyl-ether, difenylether, methylfenylether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, pentaan, hexaan, hep-taan, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, t-5 butanol, n-butanol, 2-butanol, dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan, acetonitril, benzonitril, ace-ton, 2-butanon, benzeen, tolueen, anisool, xylenen en py-ridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen.
De desbetreffende keuzen van het activeringsmiddel, het 10 oplosmiddel, de base en temperaturen voor het bewerkstelligen van de gewenste omzetting zijn alle keuzen die binnen de kennis van een deskundige vallen en kunnen zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
De verbindingen met de formule (25), waarin R1 en 15 R2 de hiervoor gegeven betekenis hebben, P1 waterstof of een geschikte beschermende groep is, en R14 is Ci-C6 alkyl, -SiCCi-Cs alkyl) 3 of -CH2(C6-Ci0 aryl) , waarin de C6-Ci0-arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-Cö alkyl, -20 OH, -OCH3 en -N(Ci~C6 alkyl)2, kan worden bereid uit verbindingen met de formule (9) , waarin R1 en R2 de hiervoor gegeven betekenis hebben, R12 is waterstof of -C(0)R13, en R13 is waterstof, Ci-C6 alkyl, -Si(Ci-C6 alkyl) 3 of -CH2(Cg-C10 aryl) , waarin de C6-Ci0 arylgroep eventueel gesubstitu-25 eerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-C6 alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-Cg alkyl)2/ of uit verbindingen met de formule (9a) , waarin R1, R2 en R12 de hiervoor gegeven betekenis hebben en L een geschikte vertrekkende groep is als hierna wordt getoond.
30 ! 35 1029755 121 ι
R1jO R1 O O
fiXC —- O H OR . (25) (9) R °V II ' 10 (9a)
De verbinding met de formule (9), waarin R8 waterstof is, kan men laten reageren met een reagens of een combïna-15 tie van reagentia dat resp. die de carboxy-hydroxylgroep zal oxnzetten in een geschikte vertrekkende groep -OA. Der-geijke groepen omvatten geactiveerde esters, zoals diverse benzoylesters, zoals 2,6-dinitrobenzoylester of een per-fluorbenzoylester, gemengde anhydriden of een tussenpro- 2.0 duet dat afkomstig is van de reactie van de. carboxygroep met een carbodiimide, zoals diethylearbodiimide of diiso-propylcarbodiimide. Deze tussenproducten kunnen worden be- · reid door reactie van de carboxygroep met een geschikt reagens, zoals een carbodiimide, in een oplosmiddel dat de 25 gewenste chemische reacties niet zal verstoren, zoals chloroform, dichloormethaan of tetrahydrofuran, en bij een · temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 100°C, of in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 75°C, of in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C. De verbinding 30 met de formule (9) die de geschikte vertrekkende groep -OA bevat, kan worden geïsoleerd of kan men in de volgende stap zonder enige verdere zuivering laten reageren. De verbinding die de geschikte vertrekkende groep -OA bevat kan men vervolgens laten.reageren met een reagens of com-35 binatie van reagentia, hetgeen de verbinding met de formule (25) bezorgt. Dergelijke geschikte reagentia omvatten, maar zijn niet beperkt tot, malonaatanionen die afkomstig 1029755 122 zijn van de deprotonering van een malonaatderivaat met een geschikte base, en magnesiummalonaatesters, zoals methyl-magnesiummalonaat en ethylmagnesiummalonaat. Bovendien omvatten geschikte oplosmiddelen die waarvan de deskundigen 5 bekend is dat deze verenigbaar zijn met de réactiecondi-ties. Deze omvatten alkylesters en arylesters, alkyl-, heterocyclische en arylethers, koolwaterstoffen, alkyl- en arylalcoholen, gehalogeneerde alkyl- en arylverbindingen, alkyl- of arylnitrillen, alkyl- en arylketonen en niet-10 protische heterocyclische oplosmiddelen. Geschikte oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, ethylacetaat, isobutylacetaat, isopropylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, dimethoxyethaan, diiso-propylether, chloorbenzeen, dimethylformamide, dimethyla-15 ceetamide, propionitril, butyronitril, t-amylalcohol, azijnzuur, diethylether, methyl-t-butylether, difenyl-ether, methylfenylether, tetrahydrofuran, 2-methyl- j tetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, pentaan, hexaan, heptaan, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-20 butanol, 2-butanol, dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan, acetonitril, benzonitril, aceton, 2-butanon, benzeen, tolueen, anisool, xylenen en pyridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen. Bovendien kunnen deze reacties worden uitgevoerd bij een tempe-25 ratuur in het bereik van 0°C tot ongeveer 150°C, of in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 75°C, of in het bereik van ongeveer 20°C tot ongeveer 75°C of in het bereik van ongeveer 25°C tot ongeveer 50°C, of bij ongeveer 40°C.
De desbetreffende keuze van het reagens of de combinatie 30 van reagentia, het oplosmiddel of de oplosmiddelen en de temperatuur valt binnen de kennis van een deskundige en kan zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule (25) worden bereid uit verbindingen met de formule (9) , 35 waarin R8 is Ci-C6 alkyl, -Si (Ci-Ce alkyl)3 of -CH2(C6-Ci0-aryl), waarin de Ce-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit 1029755 123 halogeen, C^-Cg alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2, door reactie met een reagens of combinatie van reagentia, hetgeen de verbinding met de formule (III) bezorgt. Dergelijke geschikte reagentia omvatten, maar zijn niet beperkt ! 5 tot, magnesiummalonaatesters, zoals methylmagnesiummalo- naat en ethylmagnesiummalonaat. Dergelijke geschikte reagentia omvatten, maar zijn niet beperkt tot, malonaatanio-nen die afkomstig zijn van deprotonering van een malonaat-derivaat met een geschikte base, en magnesiummalonaates-10 ters, zoals methylmagnesiummalonaat en ethylmagnesiummalonaat. Bovendien omvatten geschikte oplosmiddelen die waarvan de deskundigen bekend is dat deze verenigbaar zijn met de reactiecondities. Deze omvatten alkylesters en aryles-ters, alkyl-, heterocyclische en arylethers, koolwater-15 stoffen, alkyl- en arylalcoholen, gehalogeneerde alkyl- en arylverbindingen, alkyl- of arylnitrillen, alkyl- en aryl-ketonen en niet-protische heterocyclische oplosmiddelen. Geschikte oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, ethylacetaat, isobutylacetaat, isopro-20 pylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, dime- i thoxyethaan, diisopropylether, chloorbenzeen, dimethylfor-mamide, dimethylaceetamide, propionitril, butyronitril, t-amylalcohol, azijnzuur, diethylether, methyl-t-butylether, difenylether, methylfenylether, tetrahydrofuran, 2-25 methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, pentaan, hexaan, hep-taan, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan, acetonitril, benzonitril, ace-ton, 2-butanon, benzeen, tolueen, anisool, xylenen en py-30 ridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen. Bovendien kunnen deze reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 150°C, of in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 75°C, of in het bereik van ongeveer 2 0°C tot ongeveer 35 75°C, of in het bereik van ongeveer 25°C tot ongeveer 50°C, of bij ongeveer 40°C. De desbetreffende keuze van het reagens of de combinatie van reagentia, het oplosmid- 1029755, 124 del of de oplosmiddelen en de temperatuur valt binnen de kennis van een deskundige en kan zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
Bovendien kunnen de verbindingen met de formule (25) 5 worden bereid uit verbindingen met de formule (9a) , waarin R1, R2 en R12 de hiervoor gegeven betekenis hebben en L een geschikte vertrekkende groep is, door reactie met een reagens of een combinatie van reagentia, hetgeen de verbinding met de formule (25) bezorgt. Geschikte vertrekkende 10 groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, chloride, bromide, jodide en imidazool. Verbindingen met geschikte vertrekkende groepen kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (9), waarin R8 -OH is, door reactie met een activeringsreagens of een combinatie van activeringsrea-15 gentia dat resp. die de carboxy-hydroxylgroep kunnen vervangen door L. Dergelijke activeringsreagentia omvatten, maar zijn niet beperkt tot, thionylchloride (SOCI2) , fosgeen, trifosgeen en carbonyldiimidazool. Deze reacties worden in een typisch geval uitgevoerd in aanwezigheid van 2 0 een base die de gewenste chemische reactie niet zal verstoren, zoals triethylamine, ethyldiisopropylamine, pyri-dine of 4-N,N-dimethylaminopyridine. Bovendien worden de reacties uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren, zoals bij-25 voorbeeld tetrahydrofuran, methylbutylether, diisopropyl-ether, diethylether, tolueen, chloroform, dichloormethaan of 1,2-dichloorethaan. Bovendien worden dergelijke reacties uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 100°C, of in het bereik van on-30 geveer -50°C tot ongeveer 100°C, of in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 75°C, of in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C, of in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 25°C. Na omzetting van een verbinding met de formule (9) in een verbinding met de formule (9a) kan 35 men de verbinding met de formule (9a) laten reageren met een reagens of een combinatie van reagentia dat resp. die de verbinding met de formule (9a) kan omzetten in een met
λ o Λ *7 R R
125 de formule (25). Dergelijke geschikte reagentia omvatten, maar zijn niet beperkt tot, magnesiummalonaatesters, zoals methylmagnesiummalonaat en ethylmagnesiummalonaat. Deze reacties worden uitgevoerd in een oplosmiddel of mengsel 5 van oplosmiddelen dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren, zoals diethylether, methyl-t-butylether en tetrahydrofuran, of mengsels daarvan. Bovendien kunnen deze reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C, of in het be-10 reik van ongeveer 0°C tot ongeveer 75°C, of in het bereik van ongeveer 2 0°C tot ongeveer 75°C, of in het bereik van ongeveer 25°C tot ongeveer 50°C, of bij ongeveer 40°C. De desbetreffende keuze van het reagens of de combinatie van reagentia, het oplosmiddel of de oplosmiddelen en de tem-15 peratuur valt binnen de kennis van een deskundige en kan zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
De reactie van verbindingen met de formule (9), (9a), of op geschikte wijze geactiveerde derivaten daarvan, met een reagens of een combinatie van reagentia, hetgeen een 20 verbinding met de formule (25) oplevert, kan de invoering vereisen van een geschikte beschermende groep voor de tertiaire hydroxylgroep in de verbindingen met de formule (9) . Dergelijke beschermende groepen dienen in de verbinding met de formule (9) te kunnen worden ingevoerd onder 25 condities die een dergelijke hydroxylgroep op selectieve wijze zullen beschermen. Dergelijke reagentia en condities zijn voor de deskundigen bekend en kunnen bijvoorbeeld’ worden aangetroffen bij T. Greene en P. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis (3e druk), John Wiley & Sons, 30 NY, VS (1999). Een beschermende silylgroep, zoals een tri-isopropylsilylgroep, kan bijvoorbeeld in de verbinding met de formule (9) worden ingevoerd voor de selectieve bescherming van de tertiaire hydroxylgroep. Een dergelijke groep kan worden ingevoerd met behulp van een geactiveerd 35 silaanreagens, zoals bijvoorbeeld triisopropylsilylchlori-de, in aanwezigheid van een base, zoals bijvoorbeeld triethylamine, en in een aprotisch oplosmiddel, bijvoor- 1029755 126 formule (9) vervolgens als hierboven beschreven laten reageren, hetgeen een verbinding met de formule (25) in beschermde vorm oplevert. De beschermde verbinding (25) kan vervolgens worden ontschermd met behulp van condities die 5 voor de deskundigen bekend zijn. Indien de tertiaire hy-droxylgroep in de verbinding met de formule (25) bijvoorbeeld wordt beschermd als een silylether, kan deze worden ontschermd met een fluoridebron, bijvoorbeeld tetrabutyl-ammoniumfluoride, in een oplosmiddel zoals.THF, en bij een 10 temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C, of in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 25 °C. Of de tertiaire hydroxylgroep in de verbinding met de formule (9) voorafgaand aan de omzetting in de verbinding met de formule (25) al of niet bescherming behoeft, 15 valt binnen de kennis van een deskundige en een dergelijke keuze kan zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
Reagentia zoals magnesiummalonaatesters, bijvoorbeeld methylmagnesiummalonaat of ethylmagnesiummalonaat, zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid met be- ! 20 hulp van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn. Ethylmagnesiummalonaat kan bijvoorbeeld worden bereid door reactie van magnesiumethoxide met ethylmalonzuur, zoals hierna wordt getoond.
25 OO / O O \
Ji u Mg(OEt)2 f X X V
30
De verbindingen met de formule (9), waarin R1,. R2 en R12 de hiervoor gegeven betekenis hebben, en R8 waterstof is, kunnen worden bereid uit de verbindingen met de formu-35 le (9) 10 ? 0 7 5 5 127 r,2V’I .
5 ® ' waarin R8 is C1-C6 alkyl, -Si(Cx-C6 alkyl)3 of -CH2(C6-Cxo-aryl), waarin de Οβ-Οχο arylgroep eventueel gesubstitueerd 10 is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Cx-C6 alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Cx-C6 alkyl)2, door hydrolyse met een geschikt zuur of een geschikte base in een waterig oplosmiddel. Geschikte basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, lithiumhydroxide, natriumhydroxide, 15 kaliumhydroxide, natriumcarbonaat en kaliumcarbonaat. Geschikte zuren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, waterstof chloride, waterstofbromide, waterstofjodide en zwavelzuur. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen dat resp. die de ge-20 wenste chemische reactie niet zal verstoren, waaronder, maar niet beperkt tot, diethylether, .. methyl-tert-butylether, tetrahydrofuran, methylalcohol, ethylalcohol, iso-propylalcohol, n-propylalcohol en .tert-butylalcohol.
In deze reacties kan water met gunstig resultaat als twee- · 25 de oplosmiddel worden gebruikt. Bovendien worden deze reacties in een typisch geval uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 50°C, of in het bereik van ongeveer -35°C tot ongeveer 50°C, of in het bereik van ongeveer -35°C tot ongeveer 25°C.
30 De verbindingen met de formule (9), waarin R1, R2 en R12 de hiervoor gegeven betekenis hebben, en R8 is waterstof, Cx-Ce alkyl, -Si {Cχ-Cg alkyl) 3 of -CH2(C6-Cx0 aryl), waarin de C6-Cxo arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, . 35 Cx-C6 alkyl, -OH, -0CH3 en -N(Cx-C6 alkyl)2, kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met de formule (26), waarin R1 en R2 de hiervoor gegeven betekenis hebben, 1 0 2 9 755 .
128 met een verbinding met de formule (14), waarin R8 is waterstof, Ci-C6 alkyl, -Si (Ci~C6 alkyl)3 of -CH2(C6-Ci0 aryl), waarin de Cö-Cio arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, 5 Ci-C6 alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl) 2, zoals hierna wordt getoond.
U ? R,zov ^r1 ° 10 R2'^VR1 + H3C^OR8 ; (26) (14) (9) 15 Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in aanwezig heid van een sterke base, waarmee de verbinding met de formule (14) eerst reageert, .hetgeen een anion oplevert. Geschikte sterke basen voor dergelijke reacties omvatten lithiumhexamethyldisilylazide (LiHMDS), natriumhexamethyl-20 disilazide, kaliumhexamethyldisilazide, lithiumdiisopro- pylamide en magnesiumdiisopropylamide. Bovendien kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn 25 niet beperkt tot, onverdunde oplossingen van de verbinding met de formule (14), diethylether, methyl-tert-butylether en tetrahydrofuran. Bovendien kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 25°C, of in het bereik van on- ! 30 geveer -50°C tot ongeveer 25°C, of van ongeveer -35°C tot ongeveer 25°C, of in het bereik van ongeveer -35°C tot ongeveer 0°C.
Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule (9) worden bereid door reactie van een verbinding met de 35 formule (26) met een silylketeenacetaal als hierna wordt getoond, waarin R bijvoorbeeld een Ci-C6.alkylgroep is en R8 de hiervoor gegeven betekenis heeft. Deze reacties kun- 1 0 2 9 7 5 5 129 nen worden uitgevoerd in aanwezigheid van een katalytische of stoechiometrische hoeveelheid van een geschikt Lewis-zuur dat omvat, maar niet beperkt is tot, aluminium- (III)chloride, titaan(II)chloride, titaan(IV)chloride, 5 tin(II)chloride en tin(IV)chloride. Bovendien kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel dat de gewenste chemische reactie niet zal beïnvloeden. Geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, diethylether, methyl-tert-butylether en 10 tetrahydrofuran. Bovendien kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 25°C, of in het bereik van ongeveer -50°C tot ongeveer 25°C, of van ongeveer -35°C tot ongeveer 25°C, of in het bereik van ongeveer -35°C tot on-15 geveer 0°C.
O OSi(R)3 r«Ov/H' 5f r2^ri + HaCT^OR8 pi^v^VoR8 20 ,g\ (26) Λ }
De verbindingen met de formule (9), waarin R1, R2 en 25 R12 de hiervoor gegeven betekenis hebben, en R8 waterstof is, kunnen worden gescheiden of stereo-isomeer worden verrijkt. Dergelijke verbindingen kunnen stereo-isomeer worden verrijkt door ze te laten reageren met een chirale, niet-racemische base, hetgeen een mengsel van diastereome-30 re zouten vormt. Dergelijke diastereomere zouten kunnen vervolgens worden gescheiden met behulp van technieken die voor de deskundigen bekend zijn, zoals gefractioneerde kristallisatie. Een mengsel van de diastereomere zouten kan bijvoorbeeld worden opgelost in een geschikt oplosmid-35 del en een diastereomeer zout kan men vervolgens uit de 'oplossing laten kristalliseren, waarna het kan worden verzameld, gewassen en gedroogd. Geschikte chirale, niet- 1 0 2 9 7 5 5 _____ 130 racemische basen omvatten aminebasen, waaronder, maar niet beperkt tot, een enantiomeer van cis-l-amino-2-indanol, cinchonidine, 1-aminoindaan, tert-leucinol, 2-amino-l,2-difenylethanol en alfa-methylbenzylamine. Een verbinding 5 met de formule (9) , waarin R1, R2 en R12 de hiervoor gegeven betekenis hebben, en R8 waterstof is, kan men bijvoorbeeld laten reageren met (IR,2S)-(+)-cis-l-amino-l-indanol in een geschikt oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, hetgeen een mengsel van diastereomere zouten oplevert. De op-10 lossing die het mengsel van diastereomere zouten bevat kan men vervolgens langzaam laten afkoelen zodat slechts een van de diastereomere zouten merkbaar in het afgekoelde oplosmiddel oplosbaar is. Het resterende diastereomere zout kan men vervolgens uit de oplossing laten neerslaan in de 15 vorm van een kristallijne vaste stof die uit slechts een diastereomeer zout in nagenoeg zuivere vorm bestaat. De gewenste stereo-isomeer verrijkte verbinding met de formule (9) kan vervolgens worden verkregen uit zowel het neergeslagen diastereomere zout als uit het diastereomere zout 20 dat in oplossing blijft. De verbinding met de formule (9), waarin R8 waterstof is, kan vervolgens uit het nagenoeg zuivere diastereomere zout worden verkregen door reactie met een geschikte zure verbinding, zoals citroenzuur.
De verbindingen met de formule (14) , waarin R8 is wa-25 terstof, Ci-C6 alkyl, -Si(Ci-C6 alkyl)3 of -CH2(C6-Cio aryl) , waarin de C6-Ci0 arylgroep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-Ce alkyl, -OH, -OCH3 en -N(Ci-C6 alkyl)2, zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid volgens werkwij-30 zen die voor de deskundigen bekend zijn.
De verbindingen met de formule (26) kunnen worden bereid via een reactie van het zogenaamde Heek-type. De ver- . binding met de formule (26), waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft en R2 -(CH2)2Ph is, kan bijvoorbeeld worden 35 bereid uit de reactie van verbindingen met de formule (27) met de verbinding met formule (28) , waarin X een groep is die geschikt is voor gebruik in een met palladium gekata- 1029755 131 lyseerde koppelingsreactie van het Heck-type. Koppelings-reacties van het Heck-type kunnen worden uitgevoerd met een katalysator op basis van palladium. Geschikte katalysatoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, Pd(0Ac)2/ 5 PdCl2 en Pd(PPh3)4. Bovendien kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd in aanwezigheid van een base, zoals triethylamine, natriumacetaat, lithiumacetaat, kaliumacetaat, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat of cesiumcarbo-naat. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in een oplos-10 middel dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Bovendien omvatten geschikte oplosmiddelen die waarvan de deskundige bekend is dat deze verenigbaar zijn met de reactiecondities. Deze omvatten alkylesters en aryles-ters, alkyl-, heterocyclische en arylethers, koolwater-15 stoffen, alkyl- en arylalcoholen, gehalogeneerde alkyl- en arylverbindingen, alkyl- of arylnitrillen, alkyl- en aryl-ketonen, amiden en niet-protische heterocyclische oplosmiddelen. Geschikte oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, ethylacetaat, isobutylacetaat, 2 0 isopropylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, di-methoxyethaan, diisopropylether, chloorbenzeen, dimethyl-formamide, dimethylaceetamide, propionitril, butyronitril, t-amylalcohol, azijnzuur, diethylether, methyl-t-butyl-ether, difenylether, N-methylpyrrolidinon, methylfenyl-25 ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4- dioxaan, pentaan, hexaan, heptaan, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, dichloormethaan, chloroform, l,2-dichloorethaan, acetoni- tril, benzonitril, aceton, 2-butanon, benzeen, tolueen, 30 anisool, xylenen en pyridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen. Vervolgens kunnen deze reacties wórden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 150°C, of in het bereik van ongeveer 25°C tot ongeveer 150°C, of in het bereik van onge-35 veer 25°C tot ongeveer 100°C, of in het bereik van ongeveer 45°C tot ongeveer 1QQ°C, of in het bereik van onge veer 45°C tot ongeveer 75°C. Ten slotte is X in de verbin- 1029755 132 dingen met de formule (28) een groep die geschikt is voor gebruik in reacties' van het Heck-type. Geschikte groepen omvatten chloride, bromide, jodide en triflaat (-OSO2CF3) .
5 'Λ · er" — er-*···· (27) (28) (26) 10
De verbindingen met de formule (28) zijn commercieel 15 verkrijgbaar of kunnen worden bereid door middel van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn. 2-(4-Broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril, verbinding (28a), kan bijvoorbeeld worden bereid uit (4-broom-2-fluor-fenyl)-•acetonitril, verbinding (28b), door reactie met een alky- : 20 leringsmiddel, bijvoorbeeld . methyltosylaat, in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld natrium-t-butoxide, zoals hierna wordt getoond.
25 ff | MeOTs /Ss^Br ff 7
NaOl-Bu "CCXT
H3C CH3 F
(28B) ' (28A) 30
Bovendien kan (4-broom-2-fluorfenyl)acetonitril worden bereid uit 4-broom-l-(broommethyl)-2-fluorbenzeen door reactie met een cyanidezout, bijvoorbeeld natriumcyanide, 35 zoals hierna wordt getoond.
1029755 • i 133 i _ (f^V'ür NaCN f| 1
5 *Oy ;-— NC^V
De verbindingen met de formule' (27), waarin R1 de 10 hiervoor gegeven betekenis heeft, kunnen worden bereid door reactie van verbindingen met de formule (29), waarin-R1 de.hiervoor gegeven betekenis heeft, en een verbinding met de formule (30)
15 9 OH
(30) (29) (27) 20 waarin M een geschikt metaal is, zoals afgeheeld. In de verbindingen met de formule (30) wordt M gekozen uit een geschikt metaal, zoals een magnesiumderivaat, zoals magne-siumbromide, of lithium. Deze -reacties kunnen worden uit- 25 gevoerd in aan aprotisch oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld diethylether, methyl-tert-butylether of tetrahydrofuran. Bovendien kunnen deze reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 50°C, of in het bereik van ongeveer -78 °C tot ongeveer 30 25°C, of in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 0°C.
De verbindingen met de formule (30), waarin M een geschikte metaalgroep is, zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid door middel van werkwijzen die voor 35 de deskundigen bekend Zijn. De verbinding met de formule (30), waarin M -MgBr is, kan bijvoorbeeld worden bereid uit vinylbromide.en een geschikte magnesiumprecursor, zo- 1 n'2 9 7 5 5 · 134 als metallische magnesium of geactiveerde Rieke-magnesium. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel zoals diethylether, methyl-tert-butylether of tetrahydrofuran, en. bij een tempeatuur in het bereik van 5 ongeveer 0°C tot ongeveer 25°C. De verbindingen met de formule (30), waarin M Li is, kunnen worden bereid uit vi-nylhalogeniden, zoals vinylbromide of -jodide, en een geschikt alkyllthiumreagens, zoals butyllithium of tert-butyllithium. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in 10 een aprotisch oplosmiddel zoals diethylether, methyl-tert-butylether of tetrahydrofuran, en bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 25°C.
De verbindingen met de formule (29), waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft, zijn commercieel ver-15 krijgbaar of kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met de formule (31), waarin L een geschikte vertrekkende groep is, met een verbinding met de formule (31) waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft en M een geschikt metaal is. In de verbindingen met de formule 20 (31) is L een geschikte vertrekkende groep, zoals een - .
N (CH3) 2-groep. In de verbindingen met de formule (32) is M een geschikt metaal zoals -MgBr of Li. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel zoals diethylether, methyl-tert-butylether of tetrahydrofuran, 25 . en bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot .· ongeveer 25°C.
O
o . U
30 I . + R'-M -- H^R’
H L
(31) (32) (29) 35 De verbindingen met de formule (31) zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid door middel van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn.
1029755 135 ! j
De verbindingen met de formule (32), waarin M een geschikt metaal is, zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid door middel van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn. De verbinding met de formule (32) , 5 waarin M -MgBr is, kunnen bijvoorbeeld worden bereid uit vinylbromide en een geschikte magnesiumprecursor, zoals metallische magnesium of geactiveerde Rieke-magnesium. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel zoals diethylether, methyl-tert-butylether of 10 tetrahydrofuran, en bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 25°C. De verbindingen met de formule (32) waarin M Li is, kunnen worden bereid uit een geschikt halogenide, zoals een bromide of jodide en een geschikt alkyllithiumreagens, zoals butyllithium of tert-15 butyllithium. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel zoals diethylether, methyl-tert-butylether of tetrahydrofuran, en bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 25°C.
De verbindingen met de formule (24), zoals de onder-20 staande formule (24a), zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid met behulp van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn. De verbinding met de formule (24a) werd bijvoorbeeld bereid door reactie van glycolzuur met aminoguanidinebicarbonaat, hetgeen (5-amino-lH-l,2,4-25 triazool-3-yl)methanol opleverde. Men liet het product vervolgens reageren met 2,4-pentaandion, hetgeen (5,7-dimethyl[1,2,4] triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methanol bezorgde, dat vervolgens werd geoxideerd met 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxy en joodbenzeendiacetaat, en 30 vervolgens 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyd opleverde.
35
4 Λ 0 0 7 * R
136 NH,
O *S« K
„o JL + X h2c°3 -- hcxA ,NH
O O
5 I
w rw. N^N^CJHa
HliyV1^ Tempo V^T V
«Γ*\i'Ny^ Phl(OAc)2 HO N V
CHa CH* (IXa) 10
De verbindingen met de formule (11), waarin R1 de 15 hiervoor gegeven betekenis heeft en R2 een eventueel gesubstitueerde C6-Ci0 aryl- of een eventueel gesubstitueerde 4-10-tallige heterocyclische groep is, kan worden bereid uit verbindingen met de formule (17) door reactie met een geschikte base in een geschikt oplosmiddel.
20
L Γ k2co3 TT
V MiÖFP*“ · -k^o L^oh . R1 25 r2/\/\r1 (17) (11) 30 Dergelijke reacties kunnen worden uitgevoerd met be hulp van een geschikte base in een geschikt oplosmiddel. Geschikte basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, kali umcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumbicarbonaat, natriumbicarbonaat, kaliumhydroxide en natriumhydroxide. Oplos- 35 middelen die kunnen worden gebruikt, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methylalcohol, ethylalcohol, iso-propylalcohol, n-propylalcohol, acetonitril en DMF, of een 1029755 137 mengsel daarvan. Bovendien kan indien nodig water als een tweede oplosmiddel worden gebruikt. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 150°C. De desbetreffende keuze van base of combi-5 natie van basen, oplosmiddel of combinatie van oplosmiddelen en reactietemperatuur zal afhankelijk zijn van het desbetreffende uitgangsmateriaal dat wordt gebruikt, en dergelijke keuzen vallen binnen de kennis van een deskundige en kunnen zonder overmatig experimenteren worden ge-10 maakt.
De verbindingen met de formule (17), waarin Rl de hiervoor gegeven betekenis heeft en R2 een eventueel gesubstitueerde Cö-Cio aryl- of een eventueel gesubstitueerde 4-10-tallige heterocyclische groep is, kunnen worden be-. 15 reid uit de verbindingen met de formule (18) door reactie met een reductiemiddel in aanwezigheid van een katalysator .
20 v°fcïH3 . V'A
C°H L,OH
25 R (18) (17) >
Deze reacties worden in een typisch geval üitgevoerd ' in aanwezigheid van een metaalkatalysator, zoals een pal-30 ladiumkatalysator, een reductiemiddel, zoals waterstof, en in een oplosmiddel. Bovendien kunnen deze reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 25°C tot ongeveer 150°C, hetgeen afhankelijk is van het substraat, de katalysator, het reductiemiddel en het oplosmiddel. De ka-35 talysatoren die in dergelijke reacties nuttig zijn, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, Pd-op-koolstof (bijvoorbeeld 5 gew.%/gew. en 10 gew.%/gew.), Pt-op-koolstof (bij- 1029755 138 voorbeeld 5 gew.%/gew. en 10 gew.%/gew.), palladiumhy-droxide en Raney-nikkel. Geschikte reductiemiddelen die kunnen worden gebruikt, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, waterstof en ammoniumformiaat. Wanneer.waterstof als 5 het reductiemiddel wordt gebruikt, is hét gunstig om het reactievat onder een druk van ten minste een atmosfeer 'waterstofgas te brengen. Oplosmiddelen die kunnen worden ge-, bruikt, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, protische oplosmiddelen, zoals methyl- en ethylalcohol, en aproti-10 sche oplosmiddelen zoals acetonitril, DM F, . ethylacetaat, aceton, chloroform en dichloormethaan. De. desbetreffende keuze van katalysator, reductiemiddel, oplosmiddel en tem- . peratuur zal afhankelijk zijn van het desbetreffende substraat dat wordt gebruikt, en dergelijke keuzen vallen 15 binnen de kennis van een deskundige en kunnen zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
De verbindingen met de formule (18), waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft en R2 een eventueel gesubstitueerde C6-Cio aryl- of een eventueel gesubstitueerde 20 . 4-10-tallige heterocyclische groep is, kunnen worden be- . | reid uit de verbindingen met de formule (19) door reactie met een verbinding met de formule (20), waarin R2 een eventueel gesubstitueerde C6-Cio aryl- of een eventueel gesubstitueerde 4-10-tallige heterocyclische groep is en X 25 een halogeen (zoals broom of jood) of -OSO2CF3 is, in aanwezigheid van een geschikte katalysator.
o o /CH3 30 VrCHj T rCHs L.Ó . .
•!fev;+ ^ ^ ’ xOH
R
(19) (20) <1B) 35 1029755 139
Deze reacties kunnen worden uitgevoerd met behulp van een verbinding met de formule (19), een verbinding met de' formule (20) , een geschikte katalysator en een geschikte koperverbinding (zoals koper(I)jodide). Deze reacties kun-5 nen ook worden uitgevoerd in aanwezigheid van een base, zoals diisopropylamine, en in een oplosmiddel, zoals dimethyl formamide (DMF). Deze reacties kunnen worden uitgevoerd bij een temperatuur van 25°C tot 150°C, hetgeen afhankelijk is van de desbetreffende substraten, de kataly-10 sator en de oplosmiddelen. Geschikte katalysatoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, PdCl2 (PPh3)2, PdCl2 en Pd(PPh3)4. Geschikte basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, triethylamine, diethylamine en diethylisopropylamine. Oplosmiddelen die kunnen worden gebruikt, omvatten, maar 15 zijn niet beperkt tot, acetonitril, dimethylformamide (DMF), ethylacetaat, 1,2-dichloorethaan en chloroform. De desbetreffende keuze van palladiumkatalysator, base, oplosmiddel en temperatuur zal afhankelijk zijn van de desbetreffende substraten die worden gebruikt, en dergelijke 20 keuzen vallen binnen de kennis van een deskundige en kunnen zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
De verbindingen met de formule (20) , waarin R2 een eventueel gesubstitueerde C6-C10 aryl- of een eventueel gesubstitueerde 4-10-tallige heterocyclische groep is, en X 25 een halogeen (zoals broom of jood) of -0S02CF3 is, zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid met behulp van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn.
De verbindingen met de formule (19) , waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft, kunnen worden bereid uit 30 de verbindingen met de formule (21), waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft, met een geschikt reagens of combinatie van reagentia die de silylgroep en de verbinding (21) zal afsplitsen.
35 1029755 i 140 ’ °γ°Ά vA.
ky.0 Uy.0
L.OH ” L^OH
5 HgC, R’
HgC-Sr H
t H3c (21) (19)
Geschikte reagentia of combinaties van reagentia die 10 de silylgroep in de verbinding met de formule (21) zullen afsplitsen, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sterke basen, zoals natriumhydroxide en kaliumhydroxide, en het fluoride-^ion (F'). Geschikte bronnen van het f.luoride-ion . omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ammoniumfluoridezou-\ 15 tèn, zoals tetrabutylammoniumfluoride. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethylacetaat, isobutylacetaat, isopro-20 pylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, dime-thoxyethaan, diisopropylether, chloorbenzeen, dimethylfor-mamide, dimethylaceetamide, propionitril, butyronitril, t-amylalcohol, azijnzuur, diethylether, methyl-t-butylether, difenylether, methylfenylether, tetrahydrofuran, 2-25 methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, pentaan, hexaan, hep-taan, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan, acetonitril, benzonitril, ace-ton, 2-butanon, benzeen, tolueen, anisool, xylenen en py-30 ridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen. Bovendien kan water als tweede oplosmiddel worden gebruikt indien het de gewenste omzetting niet verstoort. Ten slotte kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van· ongeveer 0°C tot ongeveer 35 100°C, of in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 75eC,. of in het bereik van ongeveer 0eC tot ongeveer 50°C, of in het bereik van 25°C tot ongeveer 50°C. De desbetref 1029755 141 fende keuze van ontschermingsreagens of combinatie van reagentia, oplosmiddel en temperatuur valt binnen de kennis van een deskundige en kan zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
5 De verbindingen met de formule (21), waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft, kunnen worden bereid uit de verbindingen met de formule (22), waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft, door reactie met 2,2,6-trimethyl- [1,3]dioxine-4-on.
10
15 0W£ ___ VH
Hfi CHa „ J
(21) (22) ' · ' 20
Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in aanwezigheid van een base die het 2,2,6-trimethyl[1,3]dioxine-4-on zal deprotoneren. Geschikte basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, lithiumdiisopropylamide, tert-butyllithium en 25 n-butyllithium. Basen zoals lithiumdiisopropylamide kunnen in situ worden gevormd door reactie met diisopropylamine en een.alkyllithiumreagens, zoals tert-butyllithium of n-butyllithium, en kunnen zonder isolering of verdère zuivering worden gebruikt. Deze reacties kunnen ook worden uit-30 gevoerd in een oplosmiddel dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, aprotische oplosmiddelen zoals diethylether, methyl-tert-butylether en tetrahydrofuran. Ten slotte kunnen deze reacties worden uitgevoerd bij een 35 temperatuur in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer omgevings- of kamertemperatuur, of in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 0°C, of in het bereik van ongeveer 1029755 142 -78 °C tot ongeveer -30°C. De keuze van een desbetreffend (e) base, oplosmiddel en temperatuur valt binnen de kennis van een deskundige, en dergelijke keuzen kunnen zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
5 De verbindingen met de formule (22), waarin R1. de hiervoor gegeven betekenis heeft, zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid met behulp van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, zoals die welke worden aangetroffen in Journal of Organic Chemistry, 1984, .10 4786-4800.
De verbindingen met de formule (4) kunnen in stereo-isomeer verrijkte vorm worden bereid door reactie van een verbinding met de formule (11), die stereo-isomeer verrijkt is, met een verbinding met de formule (12).
15 γ/ ' o^JLo
L-0 + tf-CHO ---- j J
20 . Rï Rl Jx°i (11) (12) (4)
Deze reacties worden in het algemeen uitgevoerd in 25 aanwezigheid van een reductiemiddel, zoals een boraanbron, of waterstof, in aanwezigheid van een geschikte katalysator. Geschikte boraanbronnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, boraan-trimethylaminecomplex, boraan-dimethylaminecomplex, boraan-t-butylaminecomplex en bo-30 raan-pyridinecomplex. Geschikte katalysatoren voor het gebruik in aanwezigheid van een reductiemiddel, zoals waterstof, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, nikkel, palladium, rodium en ruthenium. Bovendien worden dergelijke reacties uitgevoerd in een oplosmiddel of een mengsel . van 35 oplosmiddelen dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Bovendien omvatten geschikte oplosmiddelen die 1 0 2 9 7 5 5 143 waarvan de deskundige bekend is dat deze verenigbaar zijn met de reactiecondities. Deze omvatten alkylesters en arylesters, alkyl-, heterocyclische en arylethers, koolwaterstoffen, alkyl- en arylalcoholen, gehalogeneerde alkyl-5 en arylverbindingen, alkyl- of arylnitrillen, alkyl- en arylketonen en niet-protische heterocyclische oplosmidde-- len. Geschikte oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, ethylacetaat, isobutylacetaat, isopropylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, di-10 methoxyethaan, diisopropylether, chloorbenzeen, dimethyl- formamide, dimethylaceetamide, propionitril, butyronitril, t-amylalcohol, azijnzuur, diethylether, methyl-t-butylether, difenylether, methylfenylether, tetrahydrofu-ran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, pentaan, hex-15 aan, heptaan, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan, acetonitril, benzonitril, benzeen, tolueen, anisool, xylenen en pyridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen. Bovendien kan water 20 als tweede oplosmiddel worden gebruikt indien dit de gewenste omzetting niet verstoort. Ten slotte kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 75°C, en bij voorkeur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 32°C, 25 en liefst bij kamer- of omgevingstemperatuur. De keuze van een desbetreffend(e) reductiemiddel, oplosmiddel en temperatuur zal afhankelijk zijn van diverse factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, de identiteit van de desbetreffende reactanten en de functionele groepen die in der-30 gelijke reactanten aanwezig zijn. Dergelijke keuzen vallen binnen de kennis van een deskundige en kunnen zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
De verbindingen met de formule (9) , waarin R1, R2 en R8 de hiervoor gegeven betekenis hebben, kunnen worden be-35 reid uit verbindingen met de formule (8), waarin R1, R2 en R8 de hiervoor gegeven betekenis hebben, met een reductiemiddel in aanwezigheid van een katalysator.
1029755 144 0^-0 Rb Q^OR8 i I reductiemiddel , T '
5 P °>< -" P’0<J
ρΖ'Γ^ίϊΧ>ς'ρ1 katalysator (B) (9) 10 Geschikte reductiemiddelen voor deze reactie zijn die welke waterstof (H2) aan het alkeen kunnen overdragen, hetgeen het gewenste alkaan, de verbinding (9), oplevert. Geschikte reductiemiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, waterstofgas, mierenzuur en mierenzure zouten, 15 zoals ammoniumformiaat. Wanneer waterstofgas, als het reductiemiddel wordt gebruikt, wordt het reactievat gewoonlijk onder druk gebracht met waterstofgas. Geschikte katalysatoren voor deze reactie omvatten die welke het alkeen in de verbinding (8) kunnen reduceren, hetgeen het alkaan 20 (9) oplevert, in aanwezigheid van de geschikte reductie middelen die hierboven worden beschreven. Geschikte katalysatoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, Pd(0), Pt(0) en Ni(0). Deze katalysatoren kunnen in situ worden bereid uit geschikte pre-katalysatoren die beter kunnen 25 worden bewaard. Geschikte pre-katalysatoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, palladium-op-koolstof (bijvoorbeeld 5 gew.%/gew. en 10 gew.%/gew.), PdCl2, ,'Pd(OH)2/ Pd-Cl2 (PPh3)2, Pd(PPh3)4, PtCl2, Pt(0H)2 en Raney-nikkel. Bovendien kunnen deze reacties worden uitgevoerd in een op-30 losmiddel of mengsel van oplosmiddelen dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, alkylesters en arylesters, alkyl-, heterocyclische en arylethers, koolwaterstoffen, alkyl- en arylalcoholen, gehalogeneerde alkyl-35 en arylverbindingen, alkyl- of arylnitrillen, alkyl- en arylketonen en niet-protische heterocyclische oplosmiddelen. Geschikte oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld, maar 1029755, 145 arylketonen en niet-protische heterocyclische oplosmiddelen. Geschikte oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, ethylacetaat, isobutylacetaat, is-opropylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, dime- 5 thoxyethaan, diisopropylether, chloorbenzeen, dimethylfor- , mamide, dimethylaceetamide, propionitril, butyronitril, t- amylalcohol, azijnzuur, diethylether, methyl-t-butylether, difenylether, methylfenylether, tetrahydrofuran, 2-methyl- tetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, pentan, hexaan, heptaan, me-10 thanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n- butanol, 2-butanol, dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan, acetonitril, benzonitril, aceton, 2- butanon, benzeen, tolueen, anisool, xylenen en pyridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen. Boven-15 dien kan water als tweede oplosmiddel worden gebruikt indien het de gewenste omzetting niet verstoort. Ten slotte kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C, of in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 20 75°C, of in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C, of in het bereik van 25°C tot ongeveer 50°C. De keuze van een desbetreffend(e) reductiemiddel, katalysator, oplosmiddel en temperatuur zal afhankelijk zijn van een aantal factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, die identiteit 25 van de reactanten en de aanwezigheid of afwezigheid van andere functionele groepen. Dergelijke keuzen vallen bin-i nen de kennis van een deskundige en kunnen zonder overma tig experimenteren worden gemaakt.
De verbindingen met de formule (8), waarin R1, R2 en 30 R8 de hiervoor gegeven betekenis hebben, kunnen worden bereid uit de verbindingen met de formule (7) , waarin R1 en R8 de hiervoor gegeven betekenis hebben, door reactie met een verbinding met de formule (6) , waarin X een halogeen of -OSO2CF3 is, en R2 de hiervoor gegeven betekenis heeft, 35 in aanwezigheid van een geschikte katalysator.
1 0 2 9 7 5 5 146 i ' '
°r°RB °T°RB
h^v, + Rï"x—V^v>S·*
5 R
(7) (6) (B)-
Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator die chemisch en katalytisch in 10 staat is om een reactie van het zogenaamde Heck-type uit te voeren. Geschikte katalysatoren omvatten Pd(0)-soorten, al of niet gebonden aan een geschikt aantal liganden. Dergelijke katalysatoren kunnen in situ worden gevormd uit. een geschikte pre-katalysator in aanwezigheid van een. ge-15 schikt ligand. Geschikte pre-katalysatoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, PdCl2, PdCl2(PPh3)2 en Pd(PPh3)4. De in deze reacties gebruikte hoeveelheid katalysator of pre-katalysator zal afhankelijk zijn van de desbetreffende re-actiesubstraten, de temperatuur waarbij de reactie wordt 20 uitgevoerd èn het oplosmiddel waarin de reactie wordt uit-· gevoerd. De hoeveelheid katalysator kan in het bereik zijn van ongeveer 0,01 mol % (op grond van de hoeveelheid van . . verbinding (7) of (6)) tot ongeveer 99 mol%, of in het bereik van ongeveer 0,01 mol % tot ongeveer. 50 mol %, of in ; .25 het bereik.van ongeveer 0,01 mol% tot ongeveer 25 mol%, of in het bereik van ongeveer 0,01 mol% tot ongeveer 10 mol%, of in het bereik van ongeveer, 0,01 mol% tot ongeveer 5 mol%. Deze reacties kunnen ook worden uitgevoerd in aanwezigheid van een base. Geschikte basen omvatten, maar zijn 30 niet beperkt tot, organische basen, zoals triethylamine en natriumacetaat, en anorganische basen, zoals natriumcarbo-naat, natriumbicarbonaat, kaliumcarbonaat, kaliumbicarbo-naat en cesiumcarbonaat. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in een oplosmiddel dat de gewenste chemische reac-35 tie niet zal verstoren. Geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethylacetaat, isobutylacetaat, isopropylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, di- 1029755 i 147 methoxyethaan, diisopropylether, chloorbenzeen, dimethyl-formamide, dimethylaceetamide, propionitril, butyronitril, t-amylalcohol, azijnzuur, diethylether, methyl-t-butylether, difenylether, methylfenylether, tetrahydrofu-5 ran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, pentaan, hex- aan, heptaan, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan, acetonitril, benzonitril, ace- . ton, 2-butanon, benzeen, tolueen, anisool, xylenen, Ι-ΙΟ methyl-2-pyrrolidinon en pyridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen. Bovendien kan water als tweede oplosmiddel worden gebruikt indien het de gewenste omzetting niet verstoort. Ten slotte kunnen deze reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van onge-15 veer 0°C tot ongeveer 150°C, of in het bereik van ongeveer . 25°C tot ongeveer 150°C, of in het bereik van ongeveer 25°C tot ongeveer 100°C. De desbetreffende keuze van katalysator, base, oplosmiddel en temperatuur valt binnen de. kennis van een deskundige en kan zonder overmatig experi-20 menteren worden gemaakt.
De verbindingen met de formule (6), waarin X een ha—, logeen of -0S02CF3 is, en R2 de hiervoor gegeven betekenis heeft, zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden be- . reid volgens werkwijzen die voor de deskundigen bekend.
25 zijn.
De verbindingen met de formule (7), waarin R1 en R8 de . hiervoor gegeven betekenis hebben, kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (13), waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft, door reactie met een verbin-30 ding met de formule (14), waarin R8 Ci-C6 alkyl is.
O^ÖR®
n O I
O II HO ) H2C^AR1 + HaCrOR8 35 (13) O4) (7) 1029755 i 148
Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikte basische verbinding die de verbinding met de formule (14) kan deprotoneren. Geschikte basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, lithiumhexamethyldi-5 silazide (LiHMDS) en lithiumdiisopropylamide (LDA). Bovendien kunnen deze reacties worden uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, dimethoxyethaan, diisopropylether, 10 chloorbenzeen, diethylether, methyl-t-butylether, difenyl-ether, methylfenylether, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, pentaan, hexaan, heptaan, benzeen, tolueen, anisool, xylenen en pyridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen. Ten slotte kun-15 nen deze reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 25°C, of in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 0°C. De desbetreffende keuze van base, oplosmiddel en temperatuur valt binnen de kennis van een deskundige en kan zonder overmatig 20 experimenteren worden gemaakt.
De verbindingen met de formule (7), waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft en R8 waterstof is, kan in stereo-isomeer verrijkte vorm worden bereid uit een race-mische of scalemische verbinding met de formule (7), waar-25 in R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft en R8 waterstof is, door a) reactie met een chirale, niet-racemische base, hetgeen een mengsel van diastereomere zouten oplevert; b) scheiding van de diastereomere zouten van elkaar en 3) omzetting in de verbinding met de formule (7) door reactie 30 met een geschikte zure verbinding. Geschikte chirale, niet-racemische basen omvatten chirale, niet-racemische aminen. Nuttige chirale niet-racemische aminen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, (S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamine, (R)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamine, (S)-(-35 )-1-(2-naftyl)ethylamine, (R) -(-)-1-(2-naftyl)ethylamine, (IR,2S)-(-)-norefedrine, (IS,2R)-(-)-norefedrine. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in een oplosmiddel dat de 1029755 149 gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethylacetaat, isobutylacetaat, isopropylacetaat, n- butylacetaat, methylisobutylketon, dimethoxyethaan, diiso-5 propylether, chloorbenzeen, dimethylformamide, dimethyla-ceetamide, propionitril, butyronitril, t-amylalcohol, azijnzuur, diethylether, methyl-t-butylether, difenyl-ether, methylfenylether, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetra-hydrofuran, 1,4-dioxaan, pentaan, hexaan, heptaan, metha-10 nol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan, acetonitril, benzonitril, aceton, 2-butanon, benzeen, tolueen, anisool, xylenen en pyridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen. Boven-15 dien kan water als tweede oplosmiddel worden gebruikt indien het de gewenste omzetting niet verstoort. Ten slotte kunnen deze reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot ongeveer 150°C, of in het bereik van ongeveer 25°C tot ongeveer 150°C, of in het 20 bereik van ongeveer 25°C tot ongeveer 100°C, of bij omgevingstemperatuur. Het oplosmiddel kan zodanig worden gekozen dat één van de diastereomere zouten merkbaar oplosbaar in het oplosmiddel is, terwijl het andere diastereomere zout bijna onoplosbaar in het oplosmiddel is. Een derge-25 lijk verschil in oplosbaarheden kan worden gebruikt om de scheiding van de diastereomere zouten van elkaar te bewerkstelligen door neerslag van één van de diastereo-isomere zouten in stereo-isomeer verrijkte vorm. Na het neerslaan van bijna een geheel diastereomeer zout, kan de 30 stereo-isomere zuiverheid van het zout verder worden verhoogd door herhaalde herkristallisatie uit een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen. De omzetting van een stereo-isomeer verrijkt diastereomeer zout kan worden uitgevoerd door reactie van het zout met een geschikte zu-35 re verbinding. Geschikte zuren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, anorganische zuren (zoals waterstofchloride, waterstofbromide, waterstofjodide, zwavelzuur, salpeter- 1029755.
150 zuur en fosforzuur) en organische zuren (zoals azijnzuur, mierenzuur en citroenzuur).
Als alternatief kan de verbinding met de formule (7) , waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft en R8 water-5 stof is, in stereo-isomeer verrijkte vorm wordèn verkregen door reactie met een chirale, niet-racemische alcohol, hetgeen een mengsel van diastereomere esters oplevert. De diastereomere esters kunnen worden verkregen door reactie van de verbinding met de formule (7) met de gewenste alco-10 hol in aanwezigheid van een geschikt activeringsmiddel of mengsel van activeringsmiddelen. Geschikte activeringsmid-delen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, carbodiimiden (zoals diethylcarbodiimide), diethyldiazodicarboxylaat, thionylchloride, fosgeen en trifosgeen. Reactie van de ge-15 wenste chirale, niet-racemische alcohol met de geactiveerde verbinding met de formule (7) kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikte base. Geschikte basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, organische basen zoals triethylamine, diethylisopropylamine, pyridine en 4,4-Ν,Ν-20 dimethylaminopyridine. Zodra deze zijn verkregen kunnen de diastereomere esterverbindingen met de formule (7) van elkaar worden gescheiden met behulp van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, waaronder, maar niet beperkt tot, chromatografie en gefractioneerde kristallisatie. De 25 keuze van een geschikte chirale, niet-racemische alcohol en condities voor de scheiding van het mengsel van diastereomere esters valt binnen de kennis van een deskundige en kan zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
De verbindingen met de formule (14) zijn commercieel 30 verkrijgbaar of kunnen worden bereid met behulp van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn.
De verbindingen met de formule (13), waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft, kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (15) , waarin R1 de hiervoor 35 gegeven betekenis heeft en R10 een geschikte vertrekkende groep is, met een verbinding met de formule (16), waarin M
1029755 151 een groep is die de vinylgroep van de verbinding (16) kan overdragen op de verbinding met de formule (15).
5 A„ + (15) (16) <13>
Deze reacties kunnen worden uitgevoerd met een ver- . 10 binding met de formule (16), waarin M een magnesiumderi- . vaat is, zoals magnesiumchloride of magnesiumbromidé, met een verbinding met de formule (15), waarin R10 een groep -N(OCH3)CH3 is. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel dat de gewenste chemische rèac-15 tie niet zal verstoren. Geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, diethylether, tert-butylmethylether, diisopropylether en tetrahydrofuran. Bovendien kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van ongeveer -78°C tot onge-20 veer 25°C, of in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 0°C. De keuze van een desbetreffend(e) oplosmiddel en temperatuur valt binnen de kennis van een deskundige en ; kan zonder overmatig experimenteren worden gemaakt.
Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule 25 (13) worden bereid door reactie van de verbindingen met de formule (15), waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft en R10 een geschikte vertrekkende groep is, zoals chloride, door reactie met een verbinding met de formule (16), waarin M een geschikte groep is, zoals -Si(CH3)3. De 30 verbinding met de formule (15), waarin R10 een geschikte vertrekkende groep is, zoals chloor, kan worden bereid uit verbindingen met de formule (15), waarin R10 -OH is, door reactie met een activeringsmiddel. Geschikte activerings-middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, oxalylchlo-35 ride, thionylchloride, fosgeen en trifosgeen. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in een oplosmiddel dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Geschikte 1029755.
152 oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, apro-tische oplosmiddelen zoals dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan en N,N-dimethylformamide (DMP). Reactie van de verbinding met de formule (15) , waarin R10 een ge-5 schikte vertrekkende groep is, zoals chloor, met de verbinding met de formule (16) , waarin M een geschikte groep is, zoals -Si(CH3)3, kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt 10 tot, aprotische oplosmiddelen zoals dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan en N,N-dimethylformamide (DMF). Bovendien kunnen dergelijke reacties worden uitgevoerd in aanwezigheid van een Lewiszuur dat behulpzaam is bij de verdringing van de vertrekkende groep door de vinylgroep. 15 Geschikte Lewiszuren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, aluminiumchloride, tin(IV)chloride, tin(II)chloride en ti-taantetrachloride. De benodigde hoeveelheid van een bepaald Lewiszuur kan variëren van ongeveer 1 mol% tot ongeveer 125 mol% (gegrond op het vinylsilaan dat reactiepart-20 ner is) en zal afhankelijk zijn van de identiteit van het gebruikte Lewiszuur, de identiteit van de reactiepartners, het gebruikte oplosmiddel en de temperatuur waarbij de reactie wordt uitgevoerd. Ten slotte kunnen deze reacties worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van 25 ongeveer -78°C tot ongeveer 100°C, of in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 25°C, of bij voorkeur in het bereik van ongeveer -78°C tot ongeveer 0°C.
De verbindingen met de formule (15) , waarin R10 een groep -N(OCH3)CH3 is, kunnen worden bereid uit de verbin-30 dingen met de formule (15) , waarin R10 een geschikte vertrekkende groep is, zoals -Cl, door reactie met N,0-dimethylhydroxylamine. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikte base. Geschikte basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, organische ba-35 sen (zoals triethylamine, pyridine en Ν,Ν-4-dimethyl-aminopyridine) en anorganische basen (zoals natriumcarbo-naat, natriumbicarbonaat, kaliumcarbonaat, kaliumbicarbo- 1029755 153 naat en cesiumcarbonaat). Bovendien kunnen deze reacties worden uitgevoerd in een oplosmiddel dat de gewenste chemische reactie niet zal verstoren. Geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethylacetaat, isobu-5 tylacetaat, isopropylacetaat, n-butylacetaat, methylisobu-tylketon, dimethoxyethaan, diisopropylether, chloorben-zeen, dimethylformamide, dimethylaceetamide, propionitril, butyronitril, azijnzuur, diethylether, methyl-t-butyl-ether, difenylether, methylfenylether, tetrahydrofuran, 2-10 methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxaan, pentaan, hexaan, hep-taan, dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloor-ethaan, acetonitril, benzonitril, aceton, 2-butanon, benzeen, tolueen, anisool, xylenen en pyridine, of een mengsel van de bovenstaande oplosmiddelen. Bovendien kan water als tweede 15 oplosmiddel worden gebruikt indien het de gewenste omzetting niet verstoort.
De verbindingen met de formule (15) , waarin R10 -OH is, zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid door middel van werkwijzen die voor de deskundigen bekend 20 zijn.
De verbinding met de formule (16) , waarin M een mag-nesiumderivaat is, zoals -MgBr of -MgCl, zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule (16), waarin M een halogeen is, bij voorkeur 25 broom of jood, door reactie met een geschikt magnesiumrea-gens. Geschikte magnesiumreagentia omvatten, maar zijn niet beperkt tot, magnesium (0) en Rieke-magnesium. Deze reagentia worden doorgaans in situ in het reactiemengsel gevormd en zonder isolering of verdere zuivering gebruikt. 30 De verbindingen met de formule (16), waarin M
-Si(CH3)3 is, zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen worden bereid uit de verbindingen met de formule (16), waarin M een magnesiumderivaat is, zoals -MgBr of -MgCl, door reactie met XSi(CH3)3, waarin X chloor, broom of jood is. De-35 ze verbindingen worden doorgaans in situ in het reactiemengsel gevormd en zonder verdere zuivering of isolering gebruikt.
1029755 154
De volgende voorbeelden zijn slechts bedoeld ter toelichting van bepaalde uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding, en niet om haar strekking op enigerlei wijze te beperken.
5 Tenzij anderszins wordt aangegeven, dienèn alle ge tallen die hoeveelheden uitdrukken van bestanddelen, eigenschappen zoals molecuulgewicht, reactiecondities, enz., die worden gebruikt in de beschrijving en conclusies, in alle gevallen te worden opgevat als te worden gemodifi-10 ceerd door de uitdrukking "ongeveer". Tenzij het tegendeel wordt aangegeven zijn de numerieke parameters die worden gegeven in de volgende beschrijving en de aangehechte conclusies benaderingen die kunnen variëren naar gelang van de gewenste eigenschappen die men door middel van de on-15 derhavige uitvinding tracht te verkrijgen. Als een laatste opmerking, en niet als een poging om de toepassing van de doctrine van equivalenten van de strekking van de conclusies te beperken, dient elke numerieke parameter ten minste te worden opgevat met het oog op het aantal genoemde 20 significante cijfers, en door het toepassen van de gebruikelijke wijzen van afronden.
Voorbeelden
In de voorbeelden die hierna worden beschreven zijn, 25 tenzij anderszins wordt aangegeven, alle temperaturen in de volgende beschrijving in graden Celsius (°C) en zijn alle delen en percentages betrokken op gewicht, tenzij anderszins wordt aangegeven.
Diverse uitgangsmaterialen en andere reagentia werden 30 aangeschaft bij commerciële leveranciers, zoals Aldrich Chemical Company of Lancaster Synthesis Ltd., en zonder verdere zuivering gebruikt, tenzij anderszins wordt aangegeven .
De hierna beschreven reacties werden uitgevoerd onder 35 een positieve druk van stikstof, argon, of met een droog-buis, en bij omgevingstemperatuur (tenzij anderszins vermeld) , en bovendien in watervrije oplosmiddelen. Analyti- 1f)9Q7Kc i 155 sche dunnelaagchromatografie werd uitgevoerd met silicagel op glasplaten (60°F 254); Analtech (0,25 mm)). Er werd ge-elueerd met de geschikte oplosmiddelverhoudingen (vol./vol.). De reacties werden gecontroleerd door middel 5 van high-pressure liquid chromatography (HPLC) of dunnelaagchromatograf ie (TLC) en beëindigd als werd vastgesteld dat het uitgangsmateriaal was verbruikt. De TLC-platen werden zichtbaar gemaakt door middel van UV, of gekleurd door middel van fosfomolybdeenzuur of jood.
10 De 1H-NMR-spectra werden opgenomen op een instrument van Bruker bij 300 MHz of 4 00 MHz, en de 13C-NMR-spectra werden opgenomen bij 75 MHz. De NMR-spectra werden verkregen als oplossingen in DMS0-d6 of CDC13 (weergegeven in ppm) , met chloroform als referentiestandaard (7,25 ppm of 15 77,00 ppm) of DMS0-d6 (2,50 ppm en 39,52 ppm). Andere NMR- oplosmiddelen werden gebruikt als dat nodig was. Wanneer de multipliciteiten van de pieken worden vermeld, zijn de volgende afkortingen gebruikt: s = singlet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet, br. = verbreed, dd = doublet 2 0 van doubletten, dt = doublet van tripletten. Wanneer deze worden opgegeven, zijn de koppelingsconstanten vermeld in Hertz.
De infraroodspectra werden op een Perkin-Elmer PT-IR Spectrometer geregistreerd als onverdunde oliën, als KBr-25 pilletjes of als oplossingen in CDCl3, en hierbij zijn de golfgetallen (cm'1) vermeld. De massaspectra werden verkregen met behulp van LC/MS of APCI. Alle smeltpunten zijn ongecorrigeerd.
Alle eindproducten hadden een zuiverheid van meer dan 30 95 % (volgens HPLC bij golflengten van 220 nm en 254 nm).
In de volgende voorbeelden en bereidingen betekent "Et" ethyl, betekent "Ac" acetyl, betekent "Me" methyl, betekent "Ph" fenyl, betekent " (PhO) 2POCl" chloordifenyl-fosfaat, betekent "HCl" waterstofchloride, betekent 35 "EtOAc" ethylacetaat, betekent "Na2C03" natriumcarbonaat, betekent "NaOH" natriumhydroxide, betekent "NaCl" natrium-chloride, betekent "NEt3" triethylamine, betekent "THF" 1 0 2 9 7 5 5 , 156 tetrahydrofuran, betekent "DIC" diisopropylcarbodiinu.de, betekent "HOBt" hydroxybenzotriazool, betekent "H20" water, betekent "NaHC03" natriumwaterstofcarbonaat, betekent "K2C03" kaliuracarbonaat, betekent "MeOH" methanol, betekent 5 "i-PrOAc" isopropylacetaat, betekent "MgSCV' maignesiumsul- faat, betekent "DMSO" dimethylsulfoxide, betekent "AcCl" acetylchloride, betekent "CH2C12" methyleenchloride, betekent "MTBE" methyl-t-butylether, betekent "DMP" dimethyl-formamide, betekent "S0C12" thionylchloride, betekent 10 "H3PO4" fosforzuur, betekent "CH3SO3H" methaansulf onzuur, betekent "Ac20" azijnzuuranhydride, betekent "CH3CN" aceto-nitril, betekent "KOH" kaliumhydroxide, betekent "CDI" carbonyldiimidazool, betekent "DABCO" 1,4-diazabicyclo-[2.2.2]octaan, betekent "IPE" isopropylether, betekent 15 "MTBE" methyl-tert-butylether, betekent "Et20" diethyl-ether, betekent "Na2S04" natriumsulfaat, betekent "NBS" N-broomsuccinimide, betekent "TEA" triethylamine, betekent "DCM" dichloormethaan, betekent "TBAB" tetrabutylammonium-bromide, betekent "HMPA" hexamethylfosforamide, betekent 20 "NMP" 1-methyl-2-pyrrolidinon, betekent "DMAC" N,N-dimethylaceetamide, betekent "u" uren, betekent "min" minuten, betekent "mol" mol(en) en betekent "kt" kamertemperatuur .
1029755 ; 157
Schema 1: Sonogashira-route cVaf5sH3 VS^ i, 5 ^(lorBO V PdCI2(PPh3)2 T0 Pd(OH), T°
Cul.DMF/DlA EtOH
” ff 10 <W° :^03 ^Jx? 5 Ν ' HVV0 Μβ0Η L) ΒΗ3.ΝΜβ2 R ΜβΟΗ W. ly
Sr 15
Voorbeeld Λ (1) : 6-Cyclopentyl-3-[ (5,7-diznethyl [1,2,4] triazolo[l,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 20 ·· ·: .
25 H^rV^> ^CHa 5,7-Dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-30 carbaldehyd (0,24 g, 1,4 iranol, uit de onderstaande stap 8) I werd toegevoegd aan een oplossing van 6-cyclopentyl-6-[2- | (5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4- dion (0,45 g, 1,2 iranol, uit de onderstaande stap 5) in Me-OH (15 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 15 min ge-35 roerd en vervolgens behandeld met boraan-dimethylaminecomplex (100 mg, 1,7 iranol). Na 15 uur werd het reactiemengsel gefiltreerd door een glasfilter, waar- 1 0 2 9 7-55 ’ 158 bij werd gewassen met MeOH. Het filtraat werd geconcentreerd tot een gele olie. Zuivering door middel van prep-HPLC gaf het product als een wit poeder (230 mg, 36 %). 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 0, 84 (t, J=7,3 Hz, 3 H) , 0,92 5 (t, J= 7,6 Hz, 3 H), 1,32-1, 69 (m, 10 H) , 1,82 (m, 1 H), . 1,96 (m, 1 H), 2,28-2,47 (m, 11 H), 2,49 (d, J= 17,5 Hz, 1 H), 2,67 (d, J=17,5 Hz, 1 H), 3,61-3,73 (m, 4H), 6,26 (s, 1 H) , 6,63 (s, 1 H), 6,95 (s, 1H) , 8,87 (s, 1 H) , 10,72 (s, 1H) .
10 Anal. ber. voor C31H40N4O5: C, -67,86; H, 7,25; N, 10,21.
Gevonden: C, 67,69; H, 7,40; N, 10,04.
Stap 1: 2-Ethyl-5-propoxyfenol 15 H3C^~o /s ^CHj 20
Kaliumcarbonaat (54 g, 0,39 mol) en vervolgens 1-joodpropaan (11,5 ml, 0,12 mol) werden toegevoegd· aan een 25 oplossing van 2', 4'-dihydroxyacetofenon (20 g, 0,13 mol) in DMF (150 ml) . Het mengsel werd gedurende 5 uur geroerd en vervolgens verdeeld tussen H2O en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verz. NaHC03, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een 30.. heldere olie (21,1 g, 91 %).
De olie werd opgelost in MeOH (100 ml), behandeld met 10 gew.% Pd/C (6 g, Degussatype) en onder een gasfles met H2 gedurende 24 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag. Celite en gewassen met EtOAc. Het 35 filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd door flash-kolomchromatografie (0 % tot 20 % EtOAc in hexanen), hetgeen een oranje olie (15 g, 93 %) gaf.
1 0 2 9 755 159 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 1,01 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,20 (t, J-7,6 Hz, 3 H), 1,78 (m, 2 H) , 2,56 (k, J= 7,6 Hz, 2 H), 3,86 (t, J=6,8 Hz, 2 H) , 4,90 (s, 1 H), 6,37 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J=8,l, 2,5 Hz, 1H) , 7,01 (d, J=8,3 Hz, 5 1 H) .
Stap 2: 2-Benzyloxy-l-ethyl-4-propoxybenzeen 10 H3C^^n
Os», 15
Kaliumcarbonaat (17,8 g, 0,13 mol) en vervolgens ben-zylchloride (5,12 .ml, 42,9 mol) werden toegevoegd aan een . oplossing van 2-e.thyl-5-propoxyfenol (7,74 g, 42,9 inmol) in DMF (60 ml). Het mengsel ..werd gedurende 15 uur geroerd 20 bij 45°C en vervolgens verdeeld tussen H2O en EtOAc. De organische laag werd gewassen met IN HC1, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een · bruine olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot 20 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een heldere 25 olie (6,1 g, 55 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,02 (t, J=7,6 Hz, 3 H) , 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) , 1,78 (k, J= 7,6 Hz, 2 H) , 2,63 (k, .
J=7,6 Hz, 2 H), 3,88 (t, J=6,6 Hz, 2 H) , 5,05 (s, 2 H) , 6,44 (dd, J-8,1, 2,3 Hz, 1 H) , 6,51 (dd, J=2,3 Hz, 1 H) , 30 7,05 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,31 (m, 1H), 7,38 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H.
Stap 3: l-Benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen 35 1029755 160
Een oplossing van jood (2,82 g, 11,1 inmol) in CHC13 (80 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerd 10 mengsel van 2-benzyloxy-l-ethyl-4-propoxybenzeen (3 g, 11,1 mmol) en zilvertrifluoracetaat (2,45 g, 11,1 mmól) in CHC13 (20 ml) . Nadat de toevoeging was voltooid werd het reactiemengsel gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door een laag Celite en gewassen met CH2C12.
15 Het filtraat werd gewassen met verzadige Na2S203, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een bleekgele, vaste stof (4,04 g, 92 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : . δ 1,07 (t,. J= 7,3 Hz, 3 H) , 1,17 . (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,81 (m, 2 H) , 2,59 (k, J=7,6 Hz, 2 20 H), 3,90 (t, J=6,3 Hz, 2 H) , 5,05 (s, 2 H), 6,43 (s, 1 H), : 7,31-7,45 (m, 5H), 7,49 (s, 1 H).
Stap 4: 6-t2-Cyclopentyl-4-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxy- fenyl)-2-hydroxybutyl]-2,2-dimethyl[1,3]dioxine-4-on 25 o '30 ,ογ ^ ΛΪη3 * ‘ .
Een mengsel van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-35 propoxybenzeen (4,0 g, 10,1 mmol), 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl-4Η-[1,3]-dioxine-4-on (2,42 g, 19,2 mmol, uit de onderstaande . stap 11), Pd-
1 Λ 9 O 7 K K
161
Cl2(PPh3)2 (0/26 g, 4 mol %) en Cul (53 mg, 3 mol %) in di-isopropylamine (12 ml) en DMF (12 ml) werd gedurende 90 min verhit tot 90°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdeeld tussen IN HC1 en 5 EtOAc. De organische laag werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een zwarte olie. Flash-kolomchromatografie (0 % tot 40 % EtOAc in hexanen) gaf een bruine olie.
De olie werd opgelost in EtOH (30 ml) en behandeld 10 met Pd(0H)2 (1 g, 20 gew.%, Degussatype). Het mengsel werd gedurende 4 uur geroerd onder een gasfles met waterstof.
. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag Celite en gewassen met EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd . tot een oranje olie en gezuiverd door flash-15 kolomchromatografie, hetgeen het product als een gele,: ' vaste stof (0,83 g, 18 %) gaf.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 1,03 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,20 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,38-1,86 (br m, 19 H), 2,10 (m, 1 H), 2,44-2, 65 (m, 6 H), 3,87 (t, J=6,6 Hz, 2 H) , 4,60 (s, 1 20. H), 5,36 (s, 1 H) , 6,35 (s, 1H) , 6,83 (s, 1 H) ..
Stap 5: 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxy- fenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion 25
H3Cvx-~o °XJ
^•ch3 30 6-[2-Cyclopentyl-4-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxy-fenyl)-2-hydroxybutyl]-2,2-dimethyl[1,3]dioxine-4-on (0,8 35 g, 1,8 mmol) werd opgelost in methanol (15 ml), behandeld met kaliumcarbonaat (0,74 g, 5,4 mmol) en gedurende 90 min onder N2 verhit tot 45°C. Het reactiemengsel werd verdeeld 1029755 162 tussen H20 en IPE. De waterlaag werd zuur gemaakt met IN HC1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op
Na2S04 en geconcentreerd, hetgeen het product als een geel 5 schuim (0,5 g, .72 % opbrengst) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,02 (t, J=7,3 Hz, 3 H) , i, 19 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,41-1,87 (br m, 11 H), 1,95 (m, 1 H), ' 2,32 (m, 1 H), 2,49-2,80 (m, 6 H), 3,41 (m, 2 H), 3,85 (m, 2H), 4,62 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H) , 6,80 (s, 1 H) .
10
Stap 6: (5-Amino-lH-[1,2,4]triazool-3-yl)methanol |
m-NH
HO^A>-NH2
15 IN
Een oplossing van glycolzuur (70 % in water, 70 ml, 805 mmol) werd voorzichtig toegevoegd aan aminoguanidine-bicarbonaat (55,12 g, 405 mmol). Nadat het schuimen op-20 hield werd geconcentreerd salpeterzuur (0,5 ml) toegevoegd en het gehele reactiemengsel gedurende 40 uur. gekookt onder terugvloeiing. Men liet het reactiemengsel gedurende · 30 min koelen tot 5°C en de vaste stoffen werden afgefiltreerd. De vaste stoffen werden vervolgens gedurende 1 uur 25 fijngewreven in EtOH. Het product werd vervolgens afgefiltreerd en onder stikstof gedroogd (40,36 g, 52 % op brengst). MS (ESI): 115 (M+H).
Stap 7: (5,7-Dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- 30 yl)methanol
H3Q
ηο^/-ν 35 1029755 163
Aan een slurrie van (5-amino-lH-[1,2,4]triazool-3-yl)methanol (9,5 g, 50 mmol) uit de bovenstaande stap 6 in azijnzuur (200 ml) werd 2,4-pentaandion (5,13 ml, 50 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 4 uur verhit onder 5 terugvloeiing en vervolgens liet men afkoelen .tot kamertemperatuur. Het product werd geïsoleerd door verwijderen van het oplosmiddel door rotatieverdamping (8,5 g, 95 % opbrengst).
MS (ESI): 179 (M+H). - 10
Stap 8: 5,7-Dimethyl[1,2,4]triaaolo[1,5-a]pyrimidine-2- carbaldehyd
H3C
15 m-n V*ch3 o 20 Een slurrie van 5,7-dimethyl[l,2,4)triazolo[l,5-a]- pyrimidine-2-yl)methanol (0,3 g, 1,7 mmol) uit de bovenstaande stap 7 en IBX (1,4 g, 5,0 mmol) in 1,2- ·.
dichloorethaan (22 ml) werd gedurende 18 uur geroerd bij 80°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertempe-25 ratuur en er werd verdund met 100 ml CH2CI2. Nadat de vaste stoffen door filtratie waren verwijderd werd het oplosmiddel verwijderd door rotatieverdamping, hetgeen een gele, vaste stof gaf. De vaste stof werd gezuiverd door flash-chromatografie, hetgeen het gewenste product (229 mg, 77 % 30 opbrengst) gaf.
1H-NMR (CDCI3) : δ 2,72 (s, 3 H) , 2,86 (s, 3 H) , 6,96 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H).
Stap 9: l-Cyclopentyl-3-(trimethylsilyl)prop-2-yn-l-on 35 1029755 164 Η^Χ'Ο
HgC CHa 5
De titelverbinding werd bereid als beschreven in de volgende referentie: Journal of Organic Chemistry, 1984, 106, 4786-4800.
10 1H-NMR (CDCI3) δ: 0,24 (s, 9 H) , 1,63 (m, 4 H),-l,90 (m, 4 H), 2,92 (pentet, 1 H, J=7,6 Hz).
Stap 10: 6- [2-Cyclopentyl-2-hydro>ey-4- (trimethylsilyl) - but-3-yn-l-yl]-2,2-dimethyl-4H-l,3-dioxine-4-on 15 ..
fcHs
Een oplossing van diisopropylamine (3,85 ml, 27,5 25. mmol) in THF (100 ml) werd gekoeld tot -78°C, waarna BuLi (11 ml, 27,5 mmol, 2,5 M in hexanen) in 10 min druppelsgewijs werd toegevoegd. Na gedurende 5 min roeren bij deze temperatuur liet men het mengsel in 5 min opwarmèn tot kamertemperatuur, vervolgens werd weer gekoeld tot -78°C, 30 waarna in 5 min 2,2,6-trimethyl(1,3]dioxine-4-on (3,6 ml, 27,5 mmol) druppelsgewijs werd toegevoegd. Vervolgens werd nog 30 min geroerd bij -78cC. Aan deze oplossing werd 1-cyclopentyl-3-(trimethylsilyl)prop-2-yn-l-on (4,85 g, 25 mmol, uit stap .9) in 5 min toegevoegd. Het ontstane meng-35 sel werd gedurende 1 uur geroerd bij -78°C, vervolgens liet men langzaam opwarmèn tot -30°C en werd de reactie afgebroken met 0,5 N citroenzuur. Het mengsel werd verdund 1029755.
165 met ether, gewassen met 1 N NaHC03, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd met MgS04 en geconcentreerd, hetgeen het onzuivere product (9,4 g) gaf dat was verontréinigd met niet gereageerd hebbende 2,2,6-trimethyl[1,3]dioxine-5 4-on. ESIMS (M+Na+) : 359,1.
Stap 11: 6-(2-Cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2- dimethyl-4fl'-l, 3-dioxine-4-on 10 o n o ΑΛ°Η3 15 ~
Een oplossing van onzuivere 6-[2-cyclopentyl-2-hydroxy-4- (trimethylsilyl) but-3-yn-l-yl] -2,2-dimethyl-4.H- 1,3-dioxine-4-on. (25 mmol) en cesiumfluoride (7,6 g, 50 mmol) in MeOH (75 ml) werd gedurende de nacht geroerd. Het 20 oplosmiddel werd verwijderd en het residu verdund . met EtOAc, gewassen met 0,5 N citroenzuur, 1 N NaHC03,. geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op MgS04 en geconcentreerd. Zuivering door flash-kolomchromatografie (20 % tot 30 % EtOAc in hexanen) gaf het product (3,6 g, 54 %).
25 1H-NMR. (300 MHz, CDC13) : δ 1,45-1,80 (m, 8 H), 1,72 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 2,13-2,18 (m, 1 H), 2,49 (s, 1 H), 2,56 (S, 1 H), .2,58 (s, 2 H), 5,43 (s, 1 H) .
Voorbeeld A(2): 30 6-Cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)-ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion OCHali v° t 0 ? <J 7 5 5 166 6-[2-Cyclopentyl-4-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)- 2-hydroxybut-3-ynyl]-2,2-dimethyl[1,3]dioxine-4-on (1,6 g, 4 mmol, uit de onderstaande stap 6) werd opgelost in EtOH (15 ml) en behandeld met Pd(OH)2 (0,5 g, 20 gew.%, Degus-5 sa type) . Het mengsel werd gedurende 2 uur geroerd. onder een gasflas met waterstof. Het reactiemengsel werd gefil-, treerd door een laag Celite die werd gewassen met EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd tot een bleekgele, vaste stof.
10 De vaste stof werd opgelost in methanol (10 ml), be handeld met kaliumcarbonaat (1,28 g, .9,3 mmol) en geduren- . de 60 min onder N2 verhit tot 45°C. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen H20 en IPE. De waterlaag werd neu traal gemaakt met IN HC1 en geëxtraheerd met EtOAc. De or-15 ganische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd, hetgeen het product als een gele, vaste stof (0,71 g, 51 % opbrengst), gaf.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,26 (t, J= 7,6 Hz, 3 H) , 1,41-20 1, 95 (br m, 8 H), 2,34 (m, 1 H) ,. 2, 63-2,76 (m, 6 H), 3,43 (m, 2 H), 3,88 (m, 5 H), 6,90 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H).
Anal. ber. voor C20H27NO4: C, 69,54; H, 7,88; N, 4,05.
Gevonden: C, 69,33; H, 7,88; N, 3,99.
25
Stap 1: 5-Methoxy-2-methylpyridine OCHs 30 φ CH3 .
5-Hydroxy-2-methylpyridine (15 g, 0,14 mmol) werd 35 toegevoegd aan een geroerde suspensie van KOH (31 g, 0,55 mol) in DMSO (150 ml) . Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en vervolgens behandeld met methyljodide (9,8 ml, 1099755- 167 0,15 mol). Na 20 min werd het reactiemengsel uitgegoten in H20 en geëxtraheerd met ether. De extracten in ether werden gedroogd op MgS04 en geconcentreerd tot een rode olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot 50 % 5 EtOAc in hexanen) gaf het product als 'een heldere olie (10,1 g, 59 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,49 (s, 3 H) , 3,83 (s, 3 H) , 7,06 (d, J=8,6 Hz, 1 H) , 7,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=2,8 Hz, 1 H) .
10
Stap 2: 2-Ethyl-5-methoxypyridine 9°Hs <rS .
15 i ch3 5-Methoxy-2-methylpyridine (9,5 g, 77 inmol) werd toe-20 gevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van LDA, die werd.bereid uit n-BuLi (37 ml, 93 mmol, .2,5 M in hexanen) en diisopropylamine (13 ml, 93 mmol) dat was .opgelost in : THF (100 ml). Het dieprode reactiemengsel werd gedurende 30 min geroerd en vervolgens behandeld met. methyljodide 25 .(5,4 ml, 85 mmol),. Na 2 uur werd de reactie afgebroken met gec. NH4OH (15 ml). Het mengsel werd uitgegoten in H20 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een rode olie. Zuivering door 30 flash-kolomchromatografie (0 % tot 40 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een heldere olie (2,5 g, 24 %) en niet gereageerd hebbend uitgangsmateriaal (3,8 g, 40 %).
/H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,28 (t, J=7,3 'Hz, 3 H) , 2,76 (k, J= 7,3 Hz, 2 H) , 3,84 (s, 3 H) , 7,08 (d, J-8,3 Hz, 1 35 H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H).
Stap 3: 2-Ethyl-5-methoxypyridine-l-oxide 1 02975 S,· i . - -, 168 och3 χη3 5 3-Chloorperoxybenzoëzuur (5,66 g, 32,8 mmol) wérd toegevoegd . aan een geroerde oplossing van 2-ethyl-5-methoxypyridine (3 g, 22 mmol) in CHCI3 (100 ml). Het re-10 actiemengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur en de reactie vervolgens afgebroken met "verz.
Na2S03. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen H2O en CH2CI2. De organische laag werd gewassen met IN NaOH, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een olie (3,3 g, 99 15 %) .
aH-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 1,29 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 2, 89 (k, J=7,5 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H).
20 Stap 4: 2-Broom-6-ethyl-3-methoxypyridxne-l-oxide (A) en 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine-l-oxide (B) 25 ochj PCH3
-crV -o'V
A XHS B XH3 30 Salpeterzuur (6 ml) werd langzaam toegevoegd aan een op 0°C gekoelde oplossing van 2-ethyl-5-methoxypyridine-l*-oxide (3,4 g, 22,2 mmol) in zwavelzuur (8 ml). Het mengsel werd gedurende 5 uur verhit tot 90 °C. Het mengsel werd uitgegoten in ijs, basisch gemaakt met 15 % NaOH en geëx-35 traheerd met EtOAc. De organische extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie. Zuivering door flash- 1029755 i 169 kolomchromatografie (0 % tot 50 %) gaf een mengsel van ni- · tro-isomeren als een gele, vaste stof (1,58 g, 36 %).
De vaste stof werd opgelost in azijnzuur (30 ml) en behandeld met acetylbromide (18 ml) . Het mengsel werd ge-5 durende 5 uur verhit tot 80°C. Het mengsel werd uitgegoten in ijs, basisch gemaakt met NaOH-pilletjes en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gedroogd op Na2SO< en geconcentreerd tot een gele, vaste stof. Flash-kolomchromatografie (0 % tot 80 % EtOAc in hexanen) gaf 2-10 broom-6-ethyl-3-methoxypyridine-l-oxide (0,32 g, 18 %) .
Verdere elutie met 5 % MeOH in CH2CI2 gaf 4-broom-2-ëthyl- 5-methoxypyridine-l-oxide (1,31 g, 74 %) .
A: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,30 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 2, 95 (k, J= 7,3 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H) , 6,79 (d, J=8,8 Hz, 1 | 15 H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1 H).
B: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,29 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 2,86 (k, J=7,3 Hz, 2 H) , 3,90 (s, 3 H), 7,36 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H) .
20 Stap 5: 4 - B r o om - 2 - e thy 1 - 5 -me thoxypyr i di ne 0CH3 25 1CH3
Fosfortribromide (5,5 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine-l-oxide 30 (1,25 g, 5,4 mmol) in CH2CI2 (40 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur verhit tot.50°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel uitgegoten in ijs, basisch gemaakt met 15 % NaOH en geëxtraheerd met CH2CI2. De organische extracten . werden gedroogd op Na2S0« en geconcen-35 treerd tot een heldere olie (1,13 g, 97 %).
1029755 170 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,28 (t, J= 7,6 Hz, 3 H), 2,75 (k, J=7,6 Hz, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 7,37 (s, 1 H) , 8,13 (s, 1 H) .
5 Stap 6: 6-[2-Cyclopentyl-4-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4- yl)-2-hydxoxybut-3-yny 1]-2,2-dimethyl[1,3]dioxine-4-on 10 1 tcH3 ώ ch3 ^ch3 15
Een mengsel van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine (1,1 g, 5,1 inmol), 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl)- 2,2-dimethyl-4tf-l,3-dioxine-4-on (1,22 g, 4,6 mmol), Pd-Cl2(PPh3)2 (0,13 g, 4 mol%):en Cul (27 mg, 3 mol I) in di-20 isopropylamine (6 ml) en DMF (6 ml) werd gedurende 30 min geroerd bij 90°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdeeld tussen verz. NaHC03 en EtOAc. De organische laag werd gewassen met H20, gecon- j centreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2SC>4 en geconcen-25 treerd tot een bruine olie. Flash-kolomchromatografie (0 .% tot .60 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een gele olie (1,62 g, 89 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,26 (t, J=7,6 Hz, 3 H) , 1,60- 1,84 (br m, 14 H) , 2,26 (m, 1 H) , 2,71 (m, 5 H), 3,91 (s, 30 3 H), 5,54 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H) , 8,19 (s, 1 H) .
! .
Voorbeeld A(3): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5~methoxypyridine-4-yl)-35 ethyl]-4-hydroxy-5,6-dlhydro-2H-pyran-2-on 4 Λ O Λ * m .
171
KaC.
Ν'Ν^ >-CH3
1». >-N
c . H<VVo XHj 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(1), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion (voorbeeld A(2)). werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)-15 ethyl]dihydropyran-2, 4-dion.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,94 (t, J=7,58 Hz, 3 H) , 1,19-1,53 (m, 8 H), 1,83 (m, 1 H) , 1,91 (m, 1 H), 2,20 (m, 4 H), 2,29-2,37 (m, 6 H), 2,43 (k, J=7,58 Hz, 2 H), 2,59 (d, J=17,2 Hz, 1 H) , 3,50 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 3,56 (s, 3 20 H) , 3,61 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 6,83 (s, 1 H) , 6,85 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H) .
Anal. ber. voor C28H35N5O4 * 0,5 AcOH: C, 65,03; H, 6,96; N, 13,08.
Gevonden: C, 65,15; H, 7,05; N, 12,79..
25
Voorbeeld A(4): 6-Cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyrxdine-4-yl)-ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[l,2,4]triazolo[l,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl] -5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 30
CHS
; 0CH3 I o 35 '"CHj 1 n ? <j 7 5 5 172
6-Methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbalde-hyd (0,13 g, 0,82 mmol, uit de onderstaande stap 2) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)ethyl]dihydro-2H-pyran-5 2,4(3H)-dion (0,23 g, 0,68 mmol, voorbeeld A(2).) in MeOH
(7 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 10 min geroerd, en vervolgens behandeld met boraan-dimethylaminecomplex (60 mg, 0,68 mmol). Na 15 uur werd het reactiemengsel gefiltreerd door een glasfilter dat werd gewassen met MeOH.
10 Het filtraat werd geconcentreerd tot een gele olie. Zuivering door prep-HPLC gaf het product als een wit poeder (58 mg, 17 %) .
^H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,22 (t, 7,6 Hz, 3 H), 1,42- 1,75 (m, 8 H), 2,11 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,46-2,65 (m, 15 4 H), 2,70 (k, J= 7,6 Hz, 2 H) , 2,83 (d, >17,7 Hz, 1 H), 3,85 (m, 5 H), 7,13 (s, 1 H) , 8,16 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 : H), 8,93 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H) . MS (ESI): 492,10 (M+H) +.
20 Stap 1: (6-Methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)- methanol ch3 o e N'H .f 25 ηο^Λ/-ν
Aan een slurrie van (5-amino-lH-[1,2,4]triazool-3- 30 yl)methanol (16,6 g, 87,6 mmol) uit stap 6 van voorbeeld A(l) in azijnzuur werd 3-ethoxymethacroleine (10 g, 87,6 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 4 uur verhit tot 80°C. Na afkoelen van het reactiemengsel kristalliseerde het product uit de oplossing. Het verzamelde pro- 35 duet was een witte, vaste stof (14 g, 92 %).
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 2,38 (s, 3 H) , 4,63 (s, 2 H), 5,52 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H).
1029755, 173
Stap 2: 6-Methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-car- baldehyd 5 P13 n-n; ) .
O
10 ·
Een .slurrie van (6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methanol (15,7 g, 95,6 mmol) uit de bovenstaande stap 1, TEMPO (112 mg, 7,2 mmol), joodbenzeendia-cetaat (33,9 g, 105,2 mmol) in CH2CI2 (100 ml) werd gedu-15 rende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Zodra de reactie werd geacht voltooid te zijn, werd methyl-tert-butylether (50 ml) langzaam toegevoegd om. het product neer te slaan. De geconcentreerde moederloog werd op een kolom met sili-cagel gebracht en geëlueerd met - 2 % MeOH/CH2Cl2, hetgeen . 20 . een extra hoeveelheid van het aldehydproduct als een witte, vaste stof (12 g, 80%) gaf.
1H-NMR; (CDCI3) δ: 2,54 (s, .3 H) , 8,73 (s, 1 H) , 8,85 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H).
25 Voorbeeld A(5) : 6-Cyclopentyl-6-[2-(6-ethyl-3-methoxypyridine-2-yl)ethyl]-dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion
30 0CH3 XX
^CHS
35 A η Λ “7 c c 174
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2), waarbij 2-broom-6-ethyl-3-methoxypyridine uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine in stap 6 5 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,24 (t, J= 7,6 Hz, 3 H) , 1,41- 1,84 (br m, 8 H), 2,12 (m, 2 H), 2,37 (m, 1 H), 2,72 (m, 4 H), 2,89 (m, 2 H) , 3,42 (m, 2 H) , 3,79 (s, 3 H) , 6,96 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 7,03 (d, J= 8,3 Hz, 1 H).
10 MS (ESI): 346,10 (M+H)\
Stap 1: 2-Broom-6-ethyl-3-methoxypyridxne 15 Βγζ*3 VOHj .20 Fosfortribromide (1,3 ml) werd toegevoegd aan een op- j . lossing van 2-broom-6-ethyl-3-methoxypyridine-l-oxide (0,3 g, 1,3 mmol, uit stap 4 van voorbeeld A(2)) in CH2CI2 (10 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur verhit tot 50°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel 25 .uitgegoten in ijs, basisch gemaakt met 15 % NaOH en geëxtraheerd met CH2CI2. De organische extracten werden gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een heldere olie (0,28 g, 99 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : . δ 1,27 (t, J=7,6 Hz, 3 H) , 2,76 30 (d, J=7,6 Hz, 2 H) , 3,89 (s, 3 H), 7,06 (d, J=8,1 Hz, . 1 H), 7,09 (d, J= 8,1 Hz, 1 H) .
Voorbeeld A(6): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyri-35 midine-2-yl)methyl]-6-[2-(6-ethyl-3-methoxypyridine-2-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 1029755 175 h3c_ N-Nf'VcHj Λ^-η wYf I XHj ! ' · · . . · - ’ | 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- j loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2- (6-ethyl-3-methoxypyridine-2-yl)ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion (voorbeeld A(5)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)-15' ethyl]dihydropyran-2,4-dion.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 1,15 (t, J=7,58 Hz, 3 H), 1, 42-1,75 (m, 8 H) , 2,11 (s, 1 H), 2,22 (s, 1 H) , 2,34- 2,65 (m, 11 H), 2,74 (m, 2 H) , 3,71 (s, 3 H) , 3,73 (d, . J=16,4 Hz, 1 H), 3,79 (d, J=16,4 Hz, 1 H) , 7,02 (s, 1H) , 20 7,04 (d, J=8,6 Hz, 1 H) , 8,59 (d,' J-8,6.. Hz, 1 H) , 10,91 (s, 1 H) . MS (ESI): 506,10 (M+H)\ | Voorbeeld A(7): I 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-itiethoxy-2-methylpyridine-4-yl) - 25 ethyl]dihydro-2B-pyran-2,4(3H)-dion 30 CHa
De titelverbinding werd bereid op een. wijze die ana-35 loog was aan voorbeeld A(2), waarbij 5-methoxy-2-methyl- pyr.idine uit stap 1 van voorbeeld A(2) werd gebruikt in 4 Λ Λ Λ T e t* 176 plaats van 2-ethyl-5-methoxypyridine in stap 3 van dat voorbeeld.
Hl-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,41-1,84 (br m, 8 H) , 2,31 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2, 67-2, 67 (m, 4 H) , 3,42 (s, .2 H) , 5 3,88 (m, 5 H) , 6,91 (s, 1 H) , 8,04 (s, 1 H) .
Anal. ber. voor C19H25NO4: C, 68,86; H, 7,60; N, 4,23.
Gevonden: C, 68,92; H, 7,75; N, 4,26.
10 Voorbeeld A(8) : 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-4-hydroxy~6-[2-(5-methoxy-2-rnethyl-pyridine-4-yl)ethyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 15
1.^—N
HOvJv^0 1 OCH3 Yf} 20 V '
Ch3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-25 (5-methoxy-2-methylpyridine-4-yl)ethyl]dihydro-2H-pyran- 2,4(3H)-dion (voorbeeld A{7)) werd gebruikt.in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)-ethyl]dihydropyran-2,4-dion.
aH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,45-1,78 (m, 8 H) , 2,11 (s, 1 30 H), 2,19 (s, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,48 (m, 4 H), 2,56-2,62 (m, 6 H), 2,84 (d, J= 17,4 Hz, 1 H), 3,76 (d, J=16,0 Hz, 1 H) , 3,82 (s, 3 H), 3,88 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1H), 7,12 (s, 1 H), 8,11 (s, .1 H) , 11,15 (s, 1 H) .
Anal. ber. voor C27H33N5O4 * 0/5 AcOH: 35 C, 64,47; H, 6,76; N, 13,43.
Gevonden: C, 64,42; H, 6,78; N, 13,39.
.4 Λ Λ __ 177
Voorbeeld A(9) : 6-{2-[2,6-Bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]txiazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl) methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on I 5 ΗΛ_ 10 , XF9 • « 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 4-broom-2,6-bis-(2,2,2-trifluorethyl)pyridine uit de onderstaande stap 5 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
20 1H-NMR'{400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,19-1,53 (m, 8 H) , 1,98 (m, 2 H), 2,14-2,37 (m, 8 H), 2,52 (m, 2 H), 2,59 (d, J=17,4 Hz, 1 H), 3,50-3,67 (m, 6 H) , 6,86 (s, 1H), 7,20 (s, 2 H), 10,79 (S, 1 H). MS (ESI): 612,15 (M+H)+. - 25 Stap 1: 2,6-Bis-(2,2,2-trifluorethyl)pyridine s _ 30
Trimethyl(trifluormethyl)silaan (11,8 ml, 75,5 mmol) werd toegevoegd aan een geroerd mengsel van 2,6-35 bis (broommethyl)pyridine (8 g, 30,2 mmol), KF (4,4 g, 75,5 mmol), Cul (17,3 g, 90,6 mmol) in DM F (40 ml) en NMP (40 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 15 uur onder N2
1 Π 9 Q 7 R R
i 178 verhit tot 55°C. Het mengsel werd uitgegoten in water, basisch gemaakt met 1 N NaOH en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een 5 zwarte olie. Flash-kolomchromatografie (0 % tot 30 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een gele olie (4,3 g, 54 %) · 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3,61 (k, J=10,6 Hz, 4 H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 7,71 (d, J=7,6 Hz, 1 H) .
10
Stap 2: 2,6-Bis-(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-l-oxide 15 ·ο™γ
^CFS
20 3-Chloorperoxybenzoëzuur (4,52 g, 26,2 mmol) werd toegevoegd aan. een oplossing van 2,6-bis(2,2,2-trifluor-ethyl) pyridine (4,25 g, 17,5 mmol) in CHCI3 (70 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertem-.25 peratuur en de. reactie vervolgens afgebroken met verz. Na2S03· De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met CH2CI2. De organische lagen werden gewassen met IN NaOH, geconcentreerde, zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie. Zuivering door 30 flash-kolomchromatografie (0 % tot 50 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een gele, vaste stof (2,65 g, 58 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 3,96. (k, J=10,4 Hz, 4 H), 7,27 (t, J=8,l Hz, 1 H), 7,47 (d, >8,1 Hz, 2 H) .
35 stap 3: 4-Nitro-2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-l- oxide 1029755, 179 f3c-VYN02 5 UcF* 2,6-Bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-l-oxide (2,65 g.
1 10,22 iranol) werd opgelost in H2SO4 (4 ml) en gekoeld tot 0°C. HNO3 (3,2 ml) werd langzaam toegevoegd en nadat de | 10 toevoeging was voltooid werd het reactiemengsel gedurende 2 uur verhit tot 90°C. Het mengsel werd uitgegoten in ijs, i . · basisch gemaakt met 15 % NaOH en geëxtraheerd met CH2CI2. De organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2SC>4. en geconcentreerd tot een 15 rode olie (2,72 g, 81 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ .3,95 (t, J=10,l Hz, 4 H) , 8,31 (s, 2 H) .
Stap 4: 4-Broom-2,6-bis(2,2,2-trifluore1Ayl)pyridine-l- 20 oxide F3C^TVBr νγ·; 25 CF,
Acetylbromide (14 ml) werd toegevoegd aan een oplos-| sing van 4-nitro-2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-1- ί 30 oxide (2,7 g, 8,9 mmol) in AcOH (25 ml). Het reactiemeng sel werd gedurende 5 uur verhit tot 90°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, het werd uitgegoten in ijs, basisch gemaakt met NaOH-pilletjes en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen 35 met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een rode olie. Zuivering door flash- 1 0 2 9 75 5 180 kolomchromatografie (0 % tot 30 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een gele olie (2,18 g, 72 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 3,92 (t, J=10,l Hz, 4 H) , 7,59 (s, 2 H) .
5
Stap 5: 4-Broom-2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine ió’. FOür" CF3
Een oplossing van 4-broom-2,6-bis(2,2,2-trifluor-15 ethyl)pyridine-l-oxide (2,1 g, 6,2 mmol) en PBr3 (1 ml) in CH2CI2 (15 ml) werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijs, basisch gemaakt met 15 % NaOH en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutop-20 lossing, gedroogd op NaaSO^ en geconcentreerd tot een . .
. bleekgele, vaste stof (1,77 g, 89 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 3,59 (t, J=10,4 Hz, 4 H) , 7,51·.
(s, 2 H) .
25 Voorbeeld A(10) :
Enantiomeer 1 van .6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyri-dine-4-yl]ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2B-pyran-2-on 30 h3c N * · ^ Enantiomeer 1 1 0 2 0 7 *15 181
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]- ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4)triazolo[1,5- a]pyrimi-dine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-5 2-on (65 mg, voorbeeld A(9)} met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 100 bar, 30 % MeOH) (27 mg, retentietijd = 1,975 min, 100 % ee).
Voorbeeld A(ll): 10 Enantiomeer 2 van 6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyri-dine-4-yl]ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-triazolo [1,5-a]pyrimidine-2--yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 15 h3c • ·.
20 Enantiomeer 2
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-25 sche 6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]- ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[l,5- a]pyrimi-dine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran- 2-on (65 mg, voorbeeld A(9)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 100 bar, 30 % MeOH) (29 mg, retentietijd 30 = 3,203 min, 100 % ee).
Voorbeeld A(12):
Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-4-35 hydroxy-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 1029755 182 h3c fj-N V“CHj 5 Η°γ£^° ^CHg Enantiomeer 1/ 10 De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi- sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-di-hydro-l-benzofuran-7-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (280 mg, uit onderstaande stap 1) met behulp 15 van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 40 % MeOH) (113 mg, retentietijd = 5,140 min, 100 % ee).
Stap 1: 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrixnidine-2-yl) methyl] -6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-20 2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)ethyl] -4~hydroxy-5,6- dihydro-2H-pyran-2-on
Hst ki-N V~CHs 25 1 >-N .
f N
xh3 ' 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld X(x), waarbij 1-(4-hydroxy-benzofuran-5-yl)ethanon uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats.van 1-(4-ethoxy-2-hydroxyfenyl)ethanon 35 in stap 2 van dat voorbeeld.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,08 (t, J=7,3 Hz, 3 H) , 1,45- 1,75 (br m, 8 H), 2,01 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,39-2,65 1029755 183 (m, 12 Η), 2,80 (d, J=17,4 Hz, 1 H), 3,09 (t, J=8,8 Hz, 2 H) , 3,77 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 3,85 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 4,47 (t, J=ll,4 Hz, 2 H) , 6,64 (s, 1 H) , 7,09 (s, 1H) , 8,58 (s, 1 H), 10,89 (s, 1 H) .
5 Anal. ber. voor C30H36N4O5 · 0,4 H20: C, 66,74; H, 6,87; N, 10,38.
Gevonden: C, 66,71; H, 6,65; N, 10,21.
Stap 1: 1-(4-Hydroxybenzofuran-5-yl)ethanon 10 Ö^CHj 15
De titelverbinding werd bereid als beschreven in de volgende referentie: Tetrahedron, 1995, 51, 4909-4922. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,58 (s, 3 H) , 7,00 (dd, J=2,0, 20 1,0 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J=8,8, 1,0 Hz, .1 H) , 7,57 (d, J-2,0 Hz,. 1 H), 7,66 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 13,3 (s, 1 H) .
Voorbeeld A(13):
Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-25 triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on H3C_ _ Λ I · N-Nv r 30 .
HOyJysD
^CHj Enantiomeer 2 j '35 1029755 184
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-3- [ (5,7-dimethyl[l,2,4-]triazolo-[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-5 pyran-2-on (280 mg, uit stap 1 van voorbeeld A(12)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 40 % Me-OH). (106 mg, retentietijd = 8,992 min, 100 % ee).
Voorbeeld A(14): .
10 6-cyclopentyl-3-[(5,7-d±methyl[l,2,4]triazoloIl^-alpyri-midine-^-ylimethyl] -6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 15. ha N-N~VcHa . 20. xh3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 3-broom-5- 25. ethylpyridine uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J= 7,6 Hz, 3 H), 1,40-1,70 (br m, 8 H), 2,14 (m, 2 H), 2,44-2, 65 (m, 12 H), 2,79 30 (d, J= 17,6 Hz, 1 H), 3,72 (d, J=16,4 Hz, 1 H) , 3,83 (d, J=16,4 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 10,90 (s, 1 H) . MS (ESI): 476, 10 (M+H)\ 35 Stap 1: 3-Broom-5-ethylpyridine
1 n o o 7 κ K
185 ν·^υΒγ 5 ·· )
Een mengsel van NaOH (10 g, 0,25 mol), hydrazinemono-hydraat (10 ml) en 3-aetyl-5-broompyridine (5 g, 25 mmol). dat was gesuspendeerd in diethyleenglycol (18 ml) werd ge-10 durende 6 uur verhit tot 140°C. Men liet het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdeeld tussen H2O en ether. De extracten in ether werden gedroogd op Mg-SO4 en geconcentreerd tot een heldere olie.. Flash-kolomchromatografie (0 % tot 15 % EtOAc in hexanen) gaf 15 het product als een heldere olie (2,9 g, 58 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,26 (t, J= 7,6 Hz, 3 H) , 2,65 (d, J= 7,6 Hz, 2 H), 7,67 (t, J=2,0 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=1,8 Hz, 1 H) , 8,51 (d, J=2,0 Hz, 1 H).
20 Voorbeeld A(15): 6-Cyclopehtyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazoloIl^-aJpyri-midine-^-yDiiiethyl] -6-[2-(4-ethylpyridine-2-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 25
H3C
N-Nf^V-CHs
30 X
ch3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 2-broom-4-ethylpyridine werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
1 0 9 Q 7 ς ς 186 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,99 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,22- 1,53 (br m, 8 H), 2,06 (m, 2 H), 2,24-2,44 (m, 10 H), 2,59 (m, 3 H), 3,56 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 3,65 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,90 (d, J=5,0 Hz, 1 H) , 6,97 (s, 1. H), 5 8,16 (d, J=5,0 Hz, 1 H) , 10,77 (s, 1 H).
Anal. ber. voor C27H33N5O3 · 0,25 AcOH: C, 67,32; H, 6,99; N, 14,28.
Gevonden: C, 67,31.; H, 7,02; N, 13,92 .
10 Voorbeeld A(16) 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-ethylpyridine-2-yl)ethyl]-4-hydroxy- 3-[ (6-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-a]pyrimiciine-2-yl) methyl]- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 15 ,CH3
20 V
Pe titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog was aan voorbeeld A(4), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(4-ethylpyridine-2-yl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion (uit de onderstaande stap 1) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)ethyl]-dihydropyran-2,4-dion.
30 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,07 (t, J= 7,6 Hz, 3 H), 1,29- 1,59 (br m, 8 H), 2,09 (m, 2 H), 2,26-2,52 (m, 6 H), 2,66 (m, 4 H), 3,64 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 3,70 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 8,24 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H).
35 Anal. ber. voor C26H31N5O3 · 0,3 AcOH: C, 66,62; H, 6,77; N, 14,60.
Gevonden: C, 66,63; H, 6,86; N, 14,24.
1029755 187
Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-ethylpyridine-2-yl)ethyl]- dihydropyran-2,4-dion 5 ^CHa j ' : ' .
i io j De titelverbinding werd bereid op een wijze die· ana loog was aan voorbeeld A(2), waarbij 2-broom-4-ethylpyridine werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl~ .
5- methoxypyridine in stap 6 van dat voorbeeld.
15 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,25 (t, J=7,6 Hz, 3 H) , 1,41-.1,82 (br m, 8 H), 2,14 (m, 2 H) , 2,30 (m, 1 H) , 2,63 (k, J-l, 6 Hz, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,86 (m, 2 H), 3,47 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H) , 8,37 (s, 1 H). MS (ESI)316,10 (M+H)+.
20 . Voorbeeld A(17) 1 . . . .
6- Cyclopenty1-6-[2-(2,6-diethylpyridine-4-yl)ethyl]-3- [(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)-methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on ί 25 ; x^cHa : 30 ' 0H3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog was aan voorbeeld A(9), waarbij 2,6-diethylpyridine uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 1^07^ ; 188 2, 6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine in stap 2 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,16 (t, J=7,6 Hz, 6 H) , 1,40-.
1,72 (br m, 8 H), 2,13 (m, 2 H), 2,41-2,67 (m, 14 H), 2,78.
5 (d, J=17,l Hz, 1 H), 3,70 (d, J=16,4 Hz',· 1 H) , 3,83 (d, J=16,4 Hz, 1 H), 6,91 (s, 2 H) , 7,05 (s, 1 H) , .10,93 (s, 1 H) .
Anal. ber. voor C29H37N5O3 · 0,5 AcOH: C, 67,52; H, 7,37; N, 13,12.
10 Gevonden: C, 67,70; H, 7,60; N, 12,91.
Stap 1: 2,6-Diethylpyridin© j !
· I
r :.-1
15 ' ' I
! - CH3 20 Een mengsel van NaOH (14,7 g, 0,37 mol), hydrazinemo- nohydraat (15 ml) en 2,6-diacetylpyridine (6. g, 36,8 mmol), dat was gesuspendeerd in diethyleenglycol (27 ml), werd gedurende 16 uur voorzichtig verhit tot 120°C. Men liet het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd ' 25 . verdeeld tussen H20 en ether. De extracten in ether werden gewassen met 1 N NaOH, gedroogd op MgS04 en geconcentreerd tot een heldere olie. ,Flash-kolomchromatografie (0 % tot 15 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een heldere olie (2,9 g, 58 %) .
30 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,29 (t, J=7,8 Hz, 3 H) , 2,80 (d, J= 7,8 Hz, 2 H), 6,97 (d, J=2,0 Hz, 2 H) , 7,51 (t, J= 7, 6 Hz, 1 H) .
2,6-Diethylpyridine is ook als volgt bereid:
Een oplossing van .ethylmagnesiumbromide in ethylether 35 [bereid uit Mg (16,5 g, 0,68 mol) en ethylbromide (50 ml, 0,68 mol) in 500 ml. ether] werd bij 0°C onder een N2-atmosfeer druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel van 1 0 2 9 7 5 5 189 2,6-dichloorpyridine (50 g, 0,34 mol) en NiCl2(dppp) (1,0 g, 2 mol) in watervrije ethylether (500 ml). Na de toevoeging werd het ontstane mengsel gedurende de nacht geroerd bij omgevingstemperatuur, en vervolgens gedurende ongeveer 5 3 uur verhit onder terugvloeiing. De suspiensie werd uitge goten in fijngemaakt ijs (200 g) en het mengsel verzadigd . met NH4C1. De organische laag werd afgescheiden en de waterfase geëxtraheerd met ether (200 ml x 3). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met water, gecon-10 centreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2SÖ4 en geconcentreerd, hetgeen het product (41,1 g, 89 %) gaf.
Voorbeeld A(18): 6-Cyclopentyl-6-[2-(2,6-dimethylpyridine-4-yl)ethyl]-3-15 [ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)- methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on h3c 20 | ΗΟγΚ^0 ! N,^ ^ CH3 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(9), waarbij 2,6-lutidine-N-oxide werd gebruikt in plaats van 2,6-bis(2,2,2-trifluor-30 ethyl)pyridine-l-oxide in stap 3 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,44-1,75 (br m, 8 H) , 2,19 (m, 2 H), 2,42-2, 63 (m, 16 H), 2,85 (d, J=17,7 Hz, 1 H) , 3,77 (d, J=16,1 Hz, 1 H), 3,89 (d, J=16,9 Hz, 1 H), 6,97 (s, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 11,05 (s, 1 H) . MS (ESI) : 476,20 35 (M+H)+.
1 0 2 9 7 5 5 190
Voorbeeld A(19): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]txiazolo[1,5-a]pyri-mi dine-2-y1)methy1]-6-{2-[5-ethyl-2-(3-methoxypropyl)~ fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 5 ΗΛ N-N>“CH3
O ^ HoJ^O
ίο .
XHs 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- · loog was aan voorbeeld A(l), waarbij trifluormethaansul-fonzure 5-ethyl-2-(3-methoxpropyl)fenylester uit de onderstaande stap 5 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van het voorbeeld.
20 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ: 1,08 (d, J=7,6 Hz, 3 H), 1,40- 1,73 (br m, 10 H) , 1,99 (s, 1 H) , 2,18 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,40-2,57 (m, 11 H), 2,79 (d, J=17,4 Hz, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 3,17 (d, J= 7,6 Hz, 2 H), 3,70 (d, J=15,9 Hz, 1 H) , 3,81 (d, J=15,9 Hz, 1 H) , 6,94 (m, 3 H), 7,01 (s, 1 25 H), 10,95 (s, 1 H). MS (ESI): 546,72 (M+H)+.
Stap 1: 4-Ethyl-2-hydroxybenzaldehyd (A) en 2-ethyl*-4- hydroxybenzaldehyd (B) 30 JXXm
B
A
35 1 0 /'5 5 191
Titaan(IV)chloride (100 ml, 100 mmol, 1M in CH2CI2) en vervolgens dichloormethylmethylether (7,47 ml, 82,5 mmol) werden toegevoegd aan een tot 0°C gekoelde oplossing van 3-ethylfenol (6,11 g, 50 mmol). Het reactiemengsel werd 5 gedurende 45 min geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in ijs en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S0< en geconcentreerd tot een helderroze olie. Zuivering door f lash-kolomchromatografie (0 % tot 10 % EtOAc in 10 hexanen) gaf 4-ethyl-2-hydroxybenzaldehyd (4,9 g, 65 %) en vervolgens 2-ethyl-4-hydroxybenzaldehyd (1,32 g, 18 %).
A: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,25 (t, J=7,6 Hz, 3 H) , 2,67 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 6,82 (s, 1 H) , 6,85 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,46 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 9,83 (s, 1 H) , 11,05 (s, 1 15 H) .
B: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,27 (t, J= 7,6 Hz, 3 H) , 3,03 (d, J= 7,6 Hz, 2 H), 6,68 (s, 1 H) , 6,78 (s, 1 H) , 6,82 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,77 (t, J=8,3 Hz, .1 H) , 10,10 (s, 1 H) .
20 Stap 2: 3- (2-Benzyloxy-4-ethylfenyl)acrylzure ethylester 25 OCL^Vch,
Kaliumcarbonaat (8,84 g, 64 mmol) en vervolgens ben-30 zylbromide (3,8 ml, 32 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 4-ethyl-2-hydroxybenzaldehyd (4,8 g, 32 mmol) in DMF (50 ml) . Het mengsel werd gedurende 15 uur geroerd en vervolgens verdeeld tussen IN HC1 en EtOAc. De organische laag werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, 35 gedroogd op Na2S0* en geconcentreerd tot een bruine olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot 10 % 1^00755 192
EtOAc in hexanen) gaf het product als een gele olie (6,1 g, 84 %) .
De olie werd opgelost in THF (40 ml) en behandeld met (carbethoxymethyleen)trifehylfosforaan (3,5 g, 9,99 mmol).
5 Het reactiemengsel werd gedurende 5 dagen verhit tot 70°C.
Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door flash-kolomchromatografie (0 % tot 15 % EtOAc in hexanen), hetgeen het product (2,93 g, 95 %) gaf.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,21 (t, J= 7,6 Hz, 3 H) , 1,32 .
10 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 2,63 (d, J=7,6 Hz, 2 H) , 4,24 (k, J=7,1 Hz, 2 H), 5,15 (s, 2 H) , 6,49 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 7,33-7,47 (m, 6 H), 8,05 (d, J=16,2 Hz, 1 H) .
15 Stap 3: 3-(2-Benzyloxy-4-ethylfenyl)prop-2-een-l-ol 20
Een oplossing van 3-(2-benzyloxy-4-ethylfenyl)acryl-zure ethylester (2,9 g, 9,3 mmol) in ether (7 ml) werd 25 toegevoegd aan een tot 0°C gekoelde suspensie van lithium- · aluminiumhydride (0,89 g, 23,4 mmol) in ether (20 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur geroerd, de reactie afgebroken met H2O (3,6 ml) en 15 % NaOH (0,9 ml) . Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door een glasfil-30 ter dat werd gewassen met ether. Het filtraat werd geconcentreerd tot een heldere olie en gezuiverd door flash-, kolomchromatografie (0 % tot 30 % EtOAc in hexanen), hetgeen het product (1,78 g, 71 %) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,22 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 2,62 ! 35 (k, J=7,6 Hz, 2 H) , 4,29 (m, 2 H) , 5,10 (s, 2 H) , 6,35 (dt, J=16,2, 7,6 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H) , 6,80 (d, J=7,l Hz, 1 H), 6,95 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 7,32-7,45 (m, 6 H).
1029755 193
Stap 4: 5-Ethyl-2-(3-methoxypropyl)fenol
c OH
10 Kaliumhydroxide (1,17.g, 20,9 mmol) en vervolgens me- thyljodide (0,5 ml, 7,8 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 3-(2-benzyloxy-4-ethylfenyl)prop-2-een-l-ol (1,4 g, 5,2 mmol) in DMSO (20 ml). Het mengsel werd gedurende 15 uur geroerd en vervolgens verdeeld tussen 1 N HCl 15 en EtOAc, De organische laag werd gewassen met geconcen-treere zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een bruine olie. Zuivering door . flash- kolomchromatografie (0 % tot 30 % EtOAc in hexanen) gaf . een heldere olie (1,0 g, 68 %).
.20. De olie werd opgelost in EtOH (10 ml) en behandeld met Pd(OH)2 (0,25 g, 20 gew.%, Degussatype). Het mengsel werd gedurende 6 uur geroerd onder een gasfles met water- ' stof. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag ..·
Celite die werd gewassen met EtOAc. Het filtraat werd ge- ' 25 concentreerd en gezuiverd door flash-kolomchromatografie, i hetgeen het produkt (0,48 g, 65 %) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 1,22 (t, J=7,6 Hz, 3 H) , 1,87 ·.
(m, 2 H), 2,58 (d, J= 7,6 Hz, 2 H) , 2,69 (d, J= 6,6 Hz, 2 H), 3,37 (t, J=5,8 Hz,. 2 H), 3,41 (s, 3 H) , 6,70 (d, <A=9,1 30 Hz, 1 H) , 6,73 (s, 1 H), 6,98 (m, 2 H) .
Stap 5: Trif luormethaansulfonzure 5-ethyl-2- (3-xnethoxy- propyl)fenylester 35 1029755 194 5 "Ου0/'3 O. o ° ^CHa
Trifluormethaansulfonzuuranhydride (0,47 ml, 2,8 10 mmol) en vervolgens triethylamine (0,42 ml, 3 mmol) werden . toegevoegd aan een tot 0°C gekoelde oplossing van 5-ëthyl- 2-(3-methoxypropyl)fenol (0,45 g, 2,3 mmol). Het reactie-mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en vervolgens liet men opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd 15 verdeeld tussen 1 N HCl en EtOAc. De organische extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een zwarte olie. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,24 (t, 7,6 Hz, 3 H) , 1,89 (m, 2 H), 2,65 (d, J=7,6 Hz, 2 H) , 2,75 (t, J=7,6 Hz, 2 20 H), 3,35 (s, 3 H), 3,40 (t, J=7,6 Hz, 2 H) , 7,07 (s, 1 H) , 7,14 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ,· 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1 H) .
Voorbeeld A(20): 6-Cyclopentyl-3-t(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-25 midine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(3- methoxypropyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran- 2-oxi h3c N-Nf~V"CH3
ji N
30 Λν ch3 35 10 ^ y ; 5 5.
195
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan . voorbeeld A(19), waarbij 2-ethyl-4-hydroxybenzaldehyd uit stap 1 van voorbeeld A(19) werd gebruikt in plaats van 4-ethyl-2-hydroxybenzaldehyd in stap 5 2 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,97 (t, J=7,6 Hz, 3 H) , 1,28- 1,60 (br m, 10 H), 1,98 (m, 2 H) , 2,31-2,45 (m, 14 H), 2,66 (d, J=17,7 Hz, 1 H) , 3,14 (s, 3 H) , 3,23 (t, J=7,6
Hz, 2 H), 3,58 (d, J=16,.9 Hz, 1 H) , 3,71 (d, .7=16,9 Hz, 1 10 H), 6,88 (m, 4 H), 10,98 (s, 1 H). MS (ESI): 547,20 (M+H)+
Voorbeeld A(21): (6R)-6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2,4-dihydroxyfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]trxazolo[l,5-a]-15 pyrxmidxne-2-yl)methyl]-5,6-dxhydro-2H-pyran-2-on CHs.
i-Q
20 hhw .
25
Boortribromide (0,82 ml, 1M in CH2C12) werd toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van 6-cyclopentyl-6-[2-(5~ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-30 dihydropyran-2-on (70 mg, 0,14 mmol, uit de onderstaande stap 3) in CH2C12 (5 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 15 uur geroerd. 1 N HC1 werd toegevoegd én het reactiemengsel gedurende 10 min geroerd. Het mengsel werd geëxtraheerd met 10 % MeOH in EtOAc. De organische lagen wer-35 den gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een vast bruin residu. Zui- 1029755 196 vering door middel van prep-HPLC gaf het product als een bruine, vaste stof (27 mg, 40 %) .
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1,04 (t, J=7,3 Hz, 3 H) , 1,40- 1,75 (br m, 8 H), 1,98 (m, 2 H), 2,37-2,45 (m, 8 H), 2,57 5 (d, J=17,4 Hz, 1 H), 2,74 (d, J=17,4 Hz, 1 H)> 3,78 (d, J=16,l Hz, 1 H), 3,79 (d, J=16,l Hz, 1 H) , 6,33 (s, i"h), 6,68 (s, 1 Η) , .8,69 (s, 1 H) , 8,84 (m, 3 H) , 10,90 (s, 1 Η). MS (ESI): 492,55 (M+H)+ 10 Stap 1: Azijnzure 4-broom-2-ethyl-5-methoxy£enylester och3 jj? uHs '.
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-20 loog was aan stap 4 van voorbeeld A(22), waarbij methyljo-dide werd gebruikt in plaats van ethyljodide in stap 1 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,16 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,45 (k, J=7,4 Hz, 2 H) , 3,85 (s, 3 H) , 6,59 (s, 25 1 H), 7,42 (s, 1 H).
Stap 2: 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hycLroxy-2-methoxy- fenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion 30 tV^° 35 1029755 197
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2) , waarbij azijnzure 4-broom-2-ethyl-5-methoxyfenylester werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine in stap 6 van dat voor-5 beeld.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J= 7,4 Hz, 3 H) , 1,41- ; 1,86 (m, 9 H) , 1,94 (m, 1 H) , 2,34 (m, 1 H) , 2,52 (m, 3 I H) , 2,62 (m, 1 H) , 2,73 (d, J=16,4 Hz, 1 H) , 2,78 (d, i : J=16,4 Hz, 1 H) , 3,41 (s, 2 H) , 3,75 (s, 3 H) , 4,58 (s, 1 ; 10 H), 6,35 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H).
|
Stap 3: 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy- fenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrixnidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydropyran-2-on 15 ,CHj N'*0
HaJ^O OCHj H
20 hcAr .
^CHa
Racemische 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl[1,2,4]triazolo-25 [1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydropyran-2-on werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(4) , waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy-fenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion uit de bovenstaande stap 2 werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-30 5-methoxypyridine-4-yl)ethyl)dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemische 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-methoxy- fenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] -35 pyrimidine-2-ylmethyl)-5,6-dihydropyran-2-on met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 14 0 bar, 4 0 % MeOH) .
(Retentietijd = 5,65 min).
1029755 198 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,10 (t, J= 7,6 Hz, 3 H), 1,44- 1,76 (br m, 8 H), 2,04 (m, 2 H), 2,41-2,62 (m, 9 H), 2,81 (d, J=17,4 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H) , 3,79 (d, J= 16,2 Hz, 1 H) , 3,85 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 6,44 (s, 1 H) , 6,82 (s, 1 5 H) , .8,74 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H) , 9,10 (s, 1 H) ,· 10,95 (s, 1 H) . |
Voorbeeld A(22): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-10 m.idine-2-yl)iaethyl]-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
HaC
, c n.nVCH® 15 .
. . HO ° ^ch3 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij azijnzure 4-broom-5-ethoxy-2-ethylfenylester uit de onderstaande stap 4 werd 25 gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,80 (t, J=7,3 Hz, 3 H) , 1,03 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,24-1,52 (br ra, 8 H), 1,70 (m, 1 Ή), 1,85 (ra, 1 H), 2,12-2,32 (ra, 11 H), 2,37 (d, J=17,4 Hz, .1.
30 H) , 2,55 (d, J-Π, 4 Hz, 1 H) , 3,51 (d, ^=16,2 Hz, 1 H), 3,61 (m, 3 H), 6,13 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H) , 6,83 (s, 1 j H), 8,76 (s, 1 H), 10,61 (s, 1 H). MS (ESI): 536,20 (M+H)+ , ' j
Stap 1: 1-(4-Ethoxy-2-hydroxyfenyl)ethanon 35 é Λ O Λ n c e 199
HaC-0 5 Ö^CH3
Kaliumcarb.onaat (13,6 g, 99 mmol) en vervolgens ethyljodide (2,4 ml, 29,6 mmol) werden toegevoegd aan.een.· 10 oplossing van 2',4'-dihydroxyacetofenon (5 g, 33 mmol) in · DMF (50 ml). Het mengsel werd gedurende 4 uur geroerd en vervolgens verdeeld tussen H2O en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verz. NaHCCb, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een 15 heldere olie. Zuivering door kolömchromatografie gaf het product als een witte, vaste stof (3,7 g, 63 %).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,43 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 4,07 (d,. J= 7,1 Hz, 2 H) , 6,40 (s, 1 H), 6,43 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 12,74 (s, 1 H) .
20
Stap 2: Ethoxy-2-ethylfenol
HjC^O
^CHs · 1-(4-Ethoxy-2-hydroxyfenyl)ethanon werd opgelost in 30 MeOH (40 ml), behandeld met 10 gew.% Pd/C. (1,4 g, Degussa-type) en gedurende 24 uur geroerd onder een gasfles met H2. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag Celite die werd gewassen met EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd, hetgeen het product als een olie. (3,12 g, 97 35 %) gaf.
1H-NMR (400 MHz," CDCI3) : δ 1,21 (t, J= 7,6 Hz, 3 H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 2,56 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 3,98 (d, 1^29755] 200 J-7,1 Hz, 2 H), 4,79 (s, 1 H) , 6,37 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 6,44. (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1 H) .
Stap 3: 4-Broom-5-ethoxy-2-ethylfenol 5
HgC^O
10 CHa ,
Een oplossing van tetrabutylammoniumtribromide (9,9 g, 20,5 mmol) in CHC13 (60 ml) werd toegevoegd aan een ge- 15 roerde oplossing van 5-ethoxy-2-ethylfenol (3,1 g, 18,6 mmol) in CHCI3 (90 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 30 min geroerd en de reactie vervolgens afgebroken met een 5 % oplossing van natriumthiosulfaat (30 ml) . Het tweefa-senmengsel werd gedurende 30 min geroerd en vervolgens 20 werden de lagen gescheiden. De organische laag werd gewassen met 1 N HC1, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op NaaSOe en geconcentreerd tot een rode olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot 15 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een olie (2,6 g, 58 %) .
25 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 1,20 (t, J= 7,6 Hz, 3 H), 1,44 (t, J=7,l Hz, 3 H), 2,53 (k, J= 7,6 Hz, 2 H) , 4,03 ;(k, : J=7,l Hz, 2 H),. 4,85 (s, .1 H) , 6,41 (s, 1 H) , 7,25 (s, 1 H) .
30 Stap 4: Azijnzure 4-broom-5-ethoxy-2-ethylfenylester h3c^>o
HjA'V
35 ch3 1029755 201
Acetylchloride (0,91 ml, 12,8 inmol) en vervolgens triethylamine (1,8 ml, 12,8 mmol) werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-broom-5-ethoxy-2-ethylfenol (2,6 g, 10,7 mmol) in CH2CI2 (20 ml). Het reactiemengsel 5 werd gedurende 45 min geroerd en vervolgens verdeeld tussen IN HC1 en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHCC>3, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering door flash- . kolomchromatografie (0 ..% tot 20 % EtOAc in hexanen) gaf 10 het product.als een heldere olie (1,64 g, 53 %).
1H-NMR (400,MHz, CDC13) : δ 1,16 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,45 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H) , 2,45 (k, J= 7,6 Hz, 2. H), 4,05 (k, J=7,1 Hz, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H) .
15 Voorbeeld A(23) : 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl) methyl] -4-hydroxy-6-(2-[4-methoxy-3- (trifluor-methyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 20
H3C
N-Nf=V-CHa 9c Η&ΓΤ · cf3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 4-broom-2-30 (trifluormethyl)anisool werd gebruikt in plaats van 1-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van .
' dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,19-1,51 (br m, 8 H), 1,93 (m, 2 H), 2,21-2,46 (m, 10 H), 2,60 (d, J=17,4 Hz, 1 H) , 35 3,53 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 3,64 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 6,87 (s, 1 H), 7,00 (d, J=S,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=2, 0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=17,4Hz, 1 H), 10,76 (s, 1 H).
1 0 2 9 75 5 202 MS (ESI): 545,10 (M+H)+
Voorbeeld A(24): 6-Cyclopentyl-3-r(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-5 xnidine-2-yl) methyl]-6-[2-(5-ethyl-2,4-dimëthoxyfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyï:an''^“on 10 gf* °CH3 1 o ^CHj .3.5
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij l-broom-5-ethyl-2,4-dimethoxybenzeen uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt 20 in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, . DMSO-d6) δ: 0,82 (d, J=7,6 Hz, 3 H) , 1,22- 1,52 (br m, 8 H), 1,72 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H) , 2,20-2,40 {m, 12 H), 2,56 (d, J=17,9 Hz, 1 H) , 3,43 (s, 3 H) , 3,52 25 (d, J=18,1 Hz, 1 H), 3,58 (s, 3 H),.3,61 (d, ' J«18,l Hz, 1 H), 6,32 (ε, 1 H), 6,63 (s, 1 H) , 6,84 (s, 1 H) , 10,70 (s, 1 H).. MS (ESI) : 535,20 (M+H) +
Stap 1: l-Broom-5-ethyl-2,4-dimethoxybenzeen 30 OCH3 .
"-Y
XHa .
35 1029755 203
Een oplossing van tetrabutylainmoniumtribromide (15,4 g, 31,8 mmol) in CHCI3 (100 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-ethylresorcinol (4 g, 29 mmol) in CHCI3 (50 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur ge-5 roerd en de reactie vervolgens afgebroken met .5 % oplossing van natriumthiosulfaat (30 ml) . Het tweefasemengsel werd gedurende 30 min geroerd en de lagen werden vervolgens gescheiden. De organische laag werd gewassen met IN HC1, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en 10 geconcentreerd tot een gele olie. De olie werd opgelost in DMF (60 ml) en behandeld met K2CO3 (12,7 g, 92 mmol), gevolgd door methyl jodide (2,9 ml, 4 6 mmol). Het mengsel werd gedurende 15 uur geroerd en vervolgens verdeeld tussen H20 en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met 15 IN HC1, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een donkerrode olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot 10 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een gele olie (2,8 g, 39 %).
^H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,15 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 2,54 20 (k, J= 7,6 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H) , 3,89 (s, 3 H) , 6,46 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H).
Voorbeeld A(25) : N- [4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-25 [l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl) -2-fluorbenzyl] aceetamide
H3C
N-N^-CHa .
N
30 H°yJyO
h
Ly
O F
35 1029755j 204
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 4-broom-2- (trifluormethyl)anisool werd gebruikt in plaats van 1-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van 5 dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,38-1,69 (br m, 8 H) , 1,86 (s, 3 H) , 2,12 (m, 2 H) , 2,39-2,63 (m, 10 H), 2,77 (d, J=17,2 Hz, 1 H), 3,71 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 3,83 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 4,23 (d, J=5,8 Hz, 2 H) , 7,04 (m, 3 H) , 7,21 (t,.
10 J= 7,8 Hz, 1 H), 8,29 (t, J=5,8 Hz, 1 H) , 10,99 (s, 1 H) .
MS (ESI): 536,20 (M+H)+
Stap 1: N-(4-Broom-2-fluorbenzyl)aceetamide 15
O F
20 Acetylchloride (0,7 ml, 9,9 mmol) en vervolgens triethylamine (2,8 ml, 19,9 mmol) werden toegevoegd aan een suspensie van 4-broom-2-fluorbenzylaminehydrochioride : (2 g, .8,3 mmol) in CH2CI2 (20 ml). Het mengsel werd gedurende 90 min geroerd en vervolgens verdeeld tussen 1 N HC1 . 25 en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met gecon centreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2SO< en geconcentreerd. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot . 60 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een heldere .
olie (1,5 g, 74 %).
30 MS (ESI): 246,10, 248,10 (M+H)+
Voorbeeld A(26): 6-Cyclopentyl-6-[2-{2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-3[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-35 midine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 1029755 205 CHs XJhm r ’ 5 HOy5-f0 HO'l · ^CHs 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(4), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)-15 ethyl]dihydropyran-2,4-dion.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,08 (t, J=7,3 Hz, 3 H) , 1,32: (t, . J=6,8 Hz, 3 H), 1,46-1,77 (br m, 8 H) , 2,0.3 (ra, 2 H), .
2,40 (s, 3 H), 2, 44-2,56 (ra, 6 H) , 2,80. (d, J=17,2 Hz, ;1 H) , 3,78 (d, J-15,7 Hz, 1 H), :3,83 (d, J=15,7 Hz, . 1 H), 20 3, 91 (k, J=7,1 Hz, 2 H), 6,42 (s, 1 H) , 6,80 (s, 1 H) , 8,73 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H) , 9,04 (s, 1 H.), 10,98 (s, 1 H).
Anal. ber. voor C29H36N4O5 · 0,25 H2O: C, 66,33; H, 7,01; N, 10,67.
25 Gevonden: C, 66,57; H, 7,07; N, 10,28.
Stap 1: 6~Cyclopentyl-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxy- fenyl) ethyl] dihydropyran-2,4-dion 30 tyv0 35 t Oza/55, 206
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan stap 5 van voorbeeld A(l), waarbij azijnzure 4-broom-5-ethoxy-2-ethylfenylester uit stap 4 van voor beeld A(22) werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-5 ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van· voorbeeld A (1) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,19 (t, J= 7,6 Hz, 3 H) , 1,38 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1, 62-1,85 (br m, 9 Η) , 1,98 (m, 1 H) , 2,33 (m, 1 H), 2,51 (m, 3 H) , 2,62 (m, 1 H) , 2,73 (d, 10 J=16,2 Hz, 1 H), 2,78 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 3,42 (m, 2 H) , 3,95 (k, J=7,1 Hz, 2 H), 4,98 (br s, 1 H},.6,33 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H) .
Voorbeeld A(27) : 15 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
HsCx 20 K-O-CH,
HOvJv^jO
vHa 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(1), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion 30 uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]-dihydropyran-2,4-dion.
^H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) , 1,31 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,40-1,78 (br m, 8 H), 2,03-2,17 (m, 2 35 H), 2,48-2,72 (m, 12 H), 2,85 (d, J=17,4 Hz, 1 H), 3,76 (d, J=16,4 Hz, 1 H), 3,87 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 4,08 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 8,13 (s, 1 H] , 10,96 (s, 1 H) .
1 Π 0 0 7 R R
207 MS (ESI): 520,20 (M+H) +
Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4- yl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion 5 °V^° ^CHa; 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-j loog was aan voorbeeld A(2), waarbij ethyljodide werd ge- 15 bruikt in plaats van methyl jodide in stap 1 van dat voorbeeld .
aH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,26 (t, J=7,6 Hz, 3 H) , 1,43 (t, J=6,8 Hz, 3 H) , 1,50-2,05 (br m, 9 H) , 2,34 (m, 2 H) , 2,62-2,77 (m, 6 H) , 3,44 (m, 2 H) , 4,11 (k, J-=6,8 Hz, 2 20 H), 6,90 (S, 1 H), 8,08 (s, 1 H).
Voorbeeld A(28): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-! midine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-3-(trifluor- 25 methyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
! H3C
Xf-H
30 H CFa .
3 5 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(22), waarbij 2-hydroxybenzo- 1 0 2 9 7 5 5 , 208 trifluoride werd gebruikt in plaats van 5-ethoxy-2~ ethylfenol in stap 3 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 1,39-1,71 (br m, 8 H) , 2,09 I (m, 2 H), 2,39-2,60 (m, 10 H), 2,77 (d, J=17,7 Hz, 1 H), J 5 3,71 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 3,83 (d, J=16,2 Ηζ, .1 H), 6,96 | (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,38 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 10,29 (s, 1 H) , 10,95 (s, 1 H) .
Anal. ber. voor C27H29N4F3 · 1,0 AcOH: C, 58,87; H, 5,63; N, 9,49.
10 Gevonden: C, 59,13; H, 5,89; N, 9,44.
Voorbeeld A(29) : N-{1-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-di- j
15 hydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-fluorfenyl]-1-methylethyl)- J
methaansulfonamide
- . I
OH
20 A^MPHs
XTr o W
OH3CCH3 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij . N- [1- (4-brooxn-2-fluorfenyl)-l-methylethyl]methaansulfonamide uit de onderstaande stap 2 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-30 ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 1,31-1,41 (m, 1 H), 1,54 (s, .
3 H), 1,55-1,70 (m, 5 H) , 1,73 (s, 6 H), 1,98 (dd, J=9,98, 7,16 Hz, 2 H) , 2,29-2,39 (m, 1 H) , 2,55-2,69 (m, 9 H), 2,73-2,81 (m, 4 H), 4,05 (s, 2 H) , 5,03 (s, 1 H) ,. 6,84 (t, 35 J=6,69 Hz, 2 H), 6,90 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=16,77 Hz, 1 H). MS (ESI): 600 (M+H)+ 1029755 .
209
Stap 1: 1-(4-Broom-2-fluorfenyl)-1-methylethylamine
5 W
HaCCHa 10 CeCl3-7H20 (29,7 g, 80 mmol) werd gedurende 2 uur on der vacuüm gedehydrateerd bij 150°C. Na koelen tót 0°C werd THF (watervrij, 640 ml) toegevoegd, en de suspensie gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. De suspensie werd gekoeld tot -78°C en MeLi (1,6M in diethylether, 50 15 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 min geroerd, 4-broom-2-fluorbenzonitril (4 g, 20 mmol) ..vervolgens toegevoegd en gedurende 5 uur geroerd bij die temperatuur. De temperatuur werd verhoogd tot 0eC, geconcentreerde NH4ÓH .(50 ml) langzaam toegevoegd en de suspensie gefiltreerd 20 door Celite. De waterlaag werd aangezuurd met IN HC1 (aq.) en gewassen met ethylacetaat. De waterlaag werd basisch gemaakt met 3N NaOH (aq.) en geëxtraheerd met dichloorme-thaan. De synthese en opwerking werden herhaald en de fracties werden gecombineerd, gedroogd (Na2S04) , gefil-25 treerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen een kleurloze olie (1,25 g, 14 %) gaf.
:H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 1,51 (s, 6 H), 1,66 (s, '2 H), 7,17-7,24 (m, 2 H), 7,30-7,37 (m, 1 H).
30 Stap 2: N- [1- (4-Broom-2-fluorfenyl) -1-methylethyl] - methaansulfonamide o HaCCHa 35 1029755/ 1 ___ ___ - _ 210
Aan 1-(4-broom-2-fluorfenyl)-1-methylethylamine (1,2 g, 5,4 mmol) en triethylamine (900 μΐ, 6,5 inmol) in dichloormethaan (10 ml) werd bij kamertemperatuur methaan-sulfonylchloride (500 μΐ, 6,5 mmol) toegevoegd. De oplos-5 sing werd gedurende 16 uur geroerd, verdund · , in IN HC1 (aq.) en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat en vervolgens met verzadigde natriumchloride, gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd tot een gebroken-10 witte, vaste stof. Flash-chromatografie (SiC>2, 40 % ethylacetaat/hexaan) gaf een witte, vaste stof (950 mg, 5.7 %) .
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 1,76 (s, 6 H) , 2,74 (s, 3 H), 4,88 (s, 1 H), 7,24 (d, J=l,51 Hz, 1 H), 7,27-7,30 (m, 15 2 H).
Voorbeeld A(30) :
Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-triazolo[l,5-a]pyrixnidine-2-yl) methyl]-6-[2-(2-ethoxy-5- i 20 ethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H- pyran-2-on h3c n-nVchs
X />-N
25 f N
^CHa Enantiomeer 1 30 . De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5- a]pyrimi-dine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-35 hydroxyfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
(120 mg, voorbeeld A(22) ) met behulp van chirale. HPLC
1 0 z » / 9 5 211 (Chiralpak AS-H, 115 bar, 55 % MeOH) (47 mg, retentietijd = 1,89 min, 100 % ee).
Voorbeeld A(31): 5 Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 10 h3c
n,n”V-CH3 HjC^O 7 J
15- . ho'V' ^ , - CHa Enantiomeer 2
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-20 sche 6-cyclopentyl-3-[ (5, 7-dimethyl [1, 2,4].triazolo[l, 5- a]pyrimi-dine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (120 mg, voorbeeld A(22)) met behulp van chirale HPLC . (Chiralpak AS-H, 115 bar, 55 % MeOH) (43 mg, retentietijd 25 = 3,429 min; 99 % ee)
Voorbeeld A(32): 6-Cyclopentyl-6-{2-[2-(cyclopropylmethoxy)5-ethyl-4-hydroxyfenyl] ethyl} -3- [ (5,7-dimethyl [1,2·, 4] triazolo[1,5-30 a]pyrimidine-2-yl)methyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran- 2-on 35 1 n ? 0 7 ς 5 , 212
HaC ..
N-ChCH, .
X^N
r HOvJs^O
CH3 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(22), waarbij (broommethyl)-. cyclopropaan werd gebruikt in plaats van ethyljodide in stap 1 van dat voorbeeld.
^H-NMR (4 00 MHz, DMS0-d6) : δ 0,02 (d, J=4,8 Hz, 2 H) , 0,28 15 (d, J=8,6 Hz, 2 H) , 0,-75 (t, J= 7,6 Hz, 3 H) , 0,80 (m, 1 H) , 1,18-1,51 (br m, 8 H) , 1,72 {m, 1 H) , 1,82 (m, 1 H), j 2,09-2,52 (τα, 13 H) , 3,41 (d, J= 6,8 Hz, 2 H) , 3,47 (d, 1 J-15,9 Hz, 1 H), 3,55 (d, J=15,9 Hz, 1 H) , 6,08 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 10,56 (s, 1 20 H). MS (ESI): 561,25 (M+H)+
Voorbeeld A(33) : 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-[2-(2-isopropyl-25 pyridine-4-yl) ethyl] -5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
ki-N ^-CHa >-N
30 N .
HjCr^CHa 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(10), waarbij 2-isopropylpyridine .
1029755 213 werd gebruikt in plaats van 2,6-bis (2,2,2-trifluorethyl)-pyridine in stap 2 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,10 (d, J=6,8 Hz, 6 H) , 1,28- 1,59 (br m, 8 H) , 2,03 (m, 2 H), 2,31-2,54 (m, 10 H) , 2,67 5 (d, J=17,4 Hz, 1 H) , 2,67 (m, 1 H) , 3,60 (d, J=16,2 Hz, 1 .
H), 3,73 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 6,95 (s, 1 H) , 7,01 (s, 2 H), 8,25 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 10,85 (s, 1 H).
Anal. ber. voor C28H35N5O3 *0,7 EtOAc: C, 67,10; H, 7,42; N, 12,70.
10 Gevonden: C, 67,24; H, 7,61; N, 12,68.
Voorbeeld A(34) : 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-6-isopropylpyridine-4-15 yl) ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on n.,T>CH3 20 ΗαΛ°
Hac CH3 25 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(9), waarbij 2-ethyl-6-isopropylpyridine werd gebruikt in plaats van 2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine in stap' 2 van dat voorbeeld.
30 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 1,03 (m, 9 H), 1,24-1, 55 (br m, 8 H), 2,00 (m, 2 H) , 2,28-2,55 (m, 12 H), 2,63 (d, J=17,4 Hz, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 3,57 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 6,77 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H) , 10,79 (s, 1 H).
35 Anal. ber. voor C30H39N5O3 · 0,5 AcOH: C, 67,98; H, 7,55; N, 12,79.
Gevonden: C, 68,01; H, 7,74; N, 12,77.
1 0 * a / 5 5 a 214
Voorbeeld A(35) : 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-mldine-2-yl)methyl] -6- [2- (2-ethyl-6-methylpyridine-4-yl) -ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihy<±ro-2H-pyran-2-on 5 h3c V-CHj
HO^J^O
10 XH3 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(9), waarbij 2-ethyl-6-methyl-, pyridine werd gebruikt in plaats van 2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine in stap 2 van dat voorbeeld.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 0,93 (d, J= 7,3 Hz, 3 H) , 1,18-20 1,47 (br m, 8 H) , 1,90 (m, 2 H) , 2,15 (s, 3 H) , 2,23-2,46 (m, 12 H) , 2,56 (d, J=16,9 Hz, 1 H) , 3,48 (d, J=16,4 .Hz, 1 H), 3,61 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 6,68 (s, 1. H) , 6,69 (s, 1 .. H) , 6, 83 (s, 1 H) , 10, 67 (s, 1 H) .
MS (ESI): 490,20 (M+H)+ .
25
Voorbeeld A(36): 6-Cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 30 ch3 n-H*
Ïf-H
ΗΟγίγΟ
"OCiO
35 ^CH3 1029755; 215
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(4), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-dihydropyran-2,4-dion uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats 5 van 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)-ethyl]dihydropyran-2,4-dion.
1H-NMR (400 MHz, DMSÖ-d6) : δ 0,93 (d, J=7,3 Hz, 6 H) , 1,11- 1,46 (br m, 8 H), 1,87 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H) , 2,21-2,33 (m, 4 H) , 2,41 (d, J=7,6 Hz, 4 H) , 2,55 (d, J=17,7 'Hz, 1 10 H), 3,48 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 3,58 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 6,68 (s, 2 H), 8,44 (s, 1 H) , 8,61 (s, 1 H) , 10,67 (s, 1 . H) .
Anal. ber. voor C28H35N5O3 · 0,5 AcOH: C, 67,03; H, 7,18; N, 13,48.
15 Gevonden: C, 67,09; H, 7,25; N, 13,41.
Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine-4-yl)- ethyl]dihydropyran-2,4-dion 20
NyjJ L/ kCH3 .
25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2), waarbij 2,6-diethylpyridine uit stap 1 van voorbeeld A(17) werd gebruikt in plaats van 30 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine in stap 6 van voorbeeld A (2) .
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,28 (t, J=7,6 Hz, 6 H) , 1,45- 1,78 (br m, 10 H) , 1,96 (m, 1 H) , 2,28 (m, 2 ,H) , 2,65 (m, 2 H) , 2,79 (k, J«7,6 Hz, ! 4 H) , 3,45 (m, . 2 H) , 6,81 (s, 2 . 35 H) .
1029755 216
Voorbeeld A(37): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl] -6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-isopropoxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 5
h ^“N
h3ct^o ΓΙ 10 '
Hcr^r ch3 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(22), waarbij 2-joodpropaan werd gebruikt in plaats van ethyljodide in stap 1 van dat voorbeeld .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,06 (t, «7=7,3 Hz, 3 H) , 1,23 20 (t, «7=6,1 Hz, 3 H) , 1,28 (t, «7=6,1 Hz, 3 H) , 1,46-1,95 (br m, 8 H) , 1,95 (m, 1 H) , 2,11 (m, 1 H) , 2,39-2,64 (m, 12 H) , 2,80 (d, «7=17,4 Hz, 1 H) , 3,76 (d, «7=15,9 Hz, 1 H) , 3,85 (d, «7=15,9 Hz, 1 H) , 4,40 (m, 1 H) , 6,44 (s, 1 H) , 6,77 (s, 1 H) , 7,09 (s, 1 H) , 8,99 (s, 1 H) , 10,95 (s, 1 25 H) .
Anal. ber. voor C3iH40N4O5 · 0,3 EtOAc: C, 67,25; H, 7,43; N, 9,74.
Gevonden: C, 67,00; H, 7,44; N, 9,72.
30 Voorbeeld A(38):
Enantiomeer 1 van 6 -cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 35 1029755 217
KA
Ν-Ν V"CH3 HO^J^O
• 5 I
CHj Enantiomeer 1 10 De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi- sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[lf5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine- 4-yl) ethyl]-4-hydroxy--5, 6-dihydro-2H-pyran-2-on (75 mg, voorbeeld A(3)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AD-15 H, 140 bar, 35 % MeOH) (21 mg, retentietijd = 3,758 min, 100 % ee).
Voorbeeld A(39):
Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-20 triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
HaC
25 N-Nf=V-CH3 | L/ I CHs Enantiomeer 2 30
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-.
35 a]pyrimi-dine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyri- · dine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (75 mg, voorbeeld A(3)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak J Λ ft T p p 218 AD-H, 140 bar, 35 % MeOH) (21 mg, retentietijd = 6,142 min., 100 % ee) .
Voorbeeld A(40) : 5 Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine- 4-yl)ethyl]-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
H3C
10 N-wfV-CHj
NyJ *-/ CH3 Enantiomeer 1 - 15
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine-4-yl)ethyl]-· . 3- [ (5,7-dimethyl (1,2,4 ] triazolo (1,5-a] pyrimidine-2-yl) -me- . .
20 thyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (60 mg, voor beeld A(17)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AD-H, 140 bar, 35 % MeOH) (12 mg, retentietijd = 3,23 min., 100
% ee). J
i
25 Voorbeeld A(41) : J
Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine- | 4-yl)ethyl]-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
30 V
N'n. ^-CHj n
HOvJv^O
Enantiomeer 2 35 ! • i 1029755 219
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine-4-yl)-ethyl]- 3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl] -4 -hydroxy-5, 6-dihydro-2H-pyran-2-on (60 mg,' voor-5 beeld A(17) ) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AD-H, 140 bar, 35 % MeOH) (9 mg, retentietijd = 6,46 min., 1Ö0 % ee) .
Voorbeeld A(42) : 10 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri~ midine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-propoxypyridine-4-yl) -ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 15 N-NpV-CHa
Af H .
20 . xh,
De titelverbinding werd bereid op een wijze, die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-25 (2-ethyl-5-propoxypyridine-4-yl)ethyl]dihydropyran-2,4- dion uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)-ethyl]dihydropyran-2,4-dion.
aH-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 1,06 (t, J=7,3 Hz, 3 H) , 1,26 .30 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,51-1,87 (br m, 10 H), 2,25 (m, 2 H), 2,52-2,91 (m, 13 H) , 3,84 (d, J= 16,2 Hz, 1- H), 3,94 (d, I J=16,2 Hz, 1 H), 4,06 (t, J=6,3 Hz, 2 H) , 7,17 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 10,96 (s, 1 H), 12,02 (s, 1 H).
Anal. ber. voor C30H39N5O4 *0,8 H2O: 35 C, 65,74; H, 7,47; N, 12,78.
Gevonden: C, 65,68; H, 7,27; N, 12,80.
1 Π 9 Q 7 R ς 220
Stap 1: 6-Cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-propoxypyridine-4- yl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion 5
HgC^Q VV>.
N.X X/ xh3 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2), waarbij 1-joodpropaan werd gebruikt in plaats van methyl jodide in stap 1 van dat 15 . voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,05 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,26 (t, i7=7,6 Hz, 3 H), 1,45-1,99 (br m, 12 H) , 2,33 (m, .1 H), 2,62-2,76 (m, 6 H) , 3,43 (s, 2 H) , 3,99 (t, J=6,6 Hz, 2 H) , 6,90 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H) .
20 Anal. ber. voor C22H31NO4 · 0,2 H2O:' C, 70, 07; H, .8,39; N, 3,71.
Gevonden: C, 70,10; H, 8,36; N, 3,34.
Voorbeeld A(43): 25 6-Cyclopentyl-6-I2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]- 4-hydroxy-3·-[ (6-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ön 30 n-n>
HaC^O^^X' ^CHg 35 1 0 2 9 7 5 5 221
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(4), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion j uit stap 1 van voorbeeld A(27) werd gebruikt in plaats van 5 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)ethyl]-dihydropyran-2,4-dion.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,21 (t, J= 7,3 Hz, 3 H) , 1,34 (t, J= 7,6 Hz, 3 H) , 1,42-1,79 (br m, 8 H), 2,09 (m, 2 H)V
2,41-2,85 (m, 10 H), 3,78 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 3,85 (d, 10 J=16,2 Hz, 1 H), 4,11 (k,. J=7,6 Hz, 2 H.), 7,12 (s, 1 H) , 8,15 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 10,94 (s, 1 H). MS (ESI): 506,20 (M+H)+
Voorbeeld A(44): 15 Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-yl) methyl]-6-[2-(2-ethylpyri-dine-4-yl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyrsm-2-on 20 ' Hï£L\ : N'N^ ^-ch, 25 Enantiomeer 1
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[l, 5- 30 a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4- yl)ethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (60 mg, uit de onderstaande stap 1) met behulp van chirale HPLC (Chi-ralpak AS-H, 100 bar, 60 % MeOH) (28 mg, retentietijd = 1,48 -min, 100 % ee) .
35 --^--- 1029755 222
Stap 1: 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl) methyl] -6- [2- (2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 5 HsC>=\ V-CH3
II N I N
10 XHa
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-15 loog was aan voorbeeld A(9), waarbij 2-ethylpyridine werd gebruikt in plaats van 2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)-. pyridine in stap 2 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,24 (t, J=7,6 .Hz, 3 H) , 1,44- 1,75 (br m, 8 H), 2,2 (m, 2 H), 2,50-2,86 (m, 13 H), 3,76 20 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 3,89 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1
H), 7,18 (s, 2 H), 8,39 (s, 1 H), 11,12 (s, 1 H) . MS
(ESI): 476,25 (M+H)+
Voorbeeld A(45) : 25 Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyri-dine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on h3c 30 n-n^Vch, JI N ρ·Ν ΗΟγΛγΟ .
VCh3 Enantiomeer 2' 35 1029755 223
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (60 mg, uit 5 stap 1 van voorbeeld A (44) ) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 100 bar, 60 % MeOH) (21 mg, retentiet'ij d = 1,83 min., 98,4 % ee).
Voorbeeld A(46): 10 6-Cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-propoxypyridine-4-yl)ethyl]- 4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidinfe-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 15
n-nJ
V^>~N
Ïi . tLj V'CHs
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(4), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-.25 (2-ethyl-5-propoxypyridine-4-yl)ethyl]dihydropyran-2, 4- dion uit stap 1 van voorbeeld A(42) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-(2-(2-ethyl-5-methoxypyridine- 4-yl)ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,20 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,40 30 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,61-1,96 (br m, 10 H), 2,29 (m, 2 H), .
2,59 (s, 3 H), 2, 60-2,90 (m, 6 H), 3,02 (d, J=17,4 Hz, 1 H), 3,97 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 4,04 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 4,20 (d, J=6,3 Hz, 2 H) , 7,30 (s, 1 H) , 8,34 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 11,16 (s, 1 H) . MS (ESI): 35 520,20 (M+H)+ 1029755 224
Voorbeeld A(47): 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxy£enyl)-ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimi-dine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 5 ' 10 ^CH3 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was met voorbeeld A(4), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2- ' (5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion uit stap 5 van het onderstaande voorbeeld A(l) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-20 methoxypyridine-4-yl)ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,85 (t, J=7,3 Hi, 3 H) , 0,92 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,27-1,60 (m, 10 H), 1,88 (m, 2 H), 2,25-2,44 (m, 9 H) , 2,64 (d, J=17,7 Hz, 1 H) , 3,66 (m, 4 H), 6,27 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H) , 8,58 (s, 1 H), 8,74 (s, 25 1 H), 8,89 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H) .
Anal. ber. voor C30H38N4O5 * 0,3H20: C, 66,72; H, 7,20; N, 10,37.
Gevonden: C, 66,55; H, 7,14; N, 10,39.
30 Voorbeeld A(48) : 6-{2-[2,6-Bis ^^^-trifluorethylJpyridine^-ylJethylJ-e-cyclopentyl^-hydroxy-S- [(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 35 1029755, 225 CHs 1 N-o
. nf-N
5 ΗΟγ£γ° ^CFs 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(4), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2, 4-dion uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)-15 ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,21-1,56 (br m, 8 H), 1,93.
(m, 1 H), 2,08 (m, 1 H) , 2,21 (s, 3 Ή), 2,24-2,58 (m, 4 H), 2,67 (d, J=14,6 Hz, 1 H), 3,56-3,72 (m, 6 H), 7,26 (s, 2 H), 8,53 (s, 1 H), .8,81 (s, 1 H), 1Ö, 83 (s, 1 H) . MS 20 (ESI): 598,10 (M+H)+
Stap 1: 6-{2~[2,6-Bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4- yl]ethyl}-6-cyclopentyldihydropyran-2,4-dion 25 .
Ογ~γΟ 30 I De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- i · ! loog was aan voorbeeld A(2), waarbij 4-broom-2,6- bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine uit stap 5 van voorbeeld 35 A(9) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5- methoxypyridine in stap 6 van dat voorbeeld.
1029755* 226 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,41-1,75 (br m, 8 H), 1,96 (m, 2 H) , 2,28 (m, 1 H) , 2,70 (m, 4 H), 3,44-3,61 (m, 6 H), 7,10 (s, 2 H) .
5 Voorbeeld A(49): 6-Cycloperxtyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-4-propoxy-fenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 10 h3c «-N^VcHa X n>-n 15 X) kCH3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-20 (5-ethyl-2-hydroxy-4-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion uit de onderstaande stap 3 werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxy- fenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,01 (m, 6 H) , 1,42-1,77 (m, 25 10 H), 1,95 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,39-2,82 (m, 13 H), 3,70-3,84 (m, 4 H) , 6,38 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H).
MS (ESI): 549,20 (M+H)+ 30 Stap 1: 1-(4-Benzyloxy-2-hydroxyfenyl)ethanon 35 ' 1029755 / 227
Kaliumcarbonaat (54 g, 0,39 mol) en vervolgens ben-zylbromide (13,9 ml, 0,12 mol) werden toegevoegd aan een oplossing van 2’,4'-dihydroxyacetofenon (20 g, 0,13 mol) in DMF (180 ml) . Het mengsel werd gedurende 5 uur geroerd 5 en vervolgens verdeeld tussen H20 en EtOAc. De., organische laag werd gewassen met verz. NaHC03, IN HC1, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd-tot een heldere olie (23,7 g, 81 %).
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,56 (s, 3 H) , 5,02 (s, 2 H) , 10 6,51 (m, 2 H) , 7,33-7,43 (m, 5 H) , 7,64 (d, 8,3. Hz, 1 H) , 12,73. (s, 1 H) .
Stap 2: 4-Benzyloxy-l-ethyl-2-propoxybenzeen 15
CCL
• . wHa 20
Kaliumcarbonaat (5,14 g, 12,4 mmol) en vervolgens 1-, joodpropaan (1,33 ml, 13,6 mmol) werden toegevoegd aan een ί oplossing van 1-(4-benzyloxy-2-hydroxyfenyl)ethanon (3 g, 25 12,4 mmol) in DMF (30 ml). Het mengsel werd gedurende 15 ! uur geroerd en vervolgens verdeeld tussen H20 en EtOAc. De organische laag werd gewassen met. IN HC1, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd over Na2S04 en geconcentreerd tot een roze olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 30 % tot 20 % EtOAc in hexanen) gaf een witte, vaste stof (3,5 g, 99 %).
De vaste stof werd gesuspendeerd in triethyleenglycol (15 ml), behandeld met NaOH (1,23 g, 31 mmol) en vervolgens hydrazinemonohydraat (1,79 ml, 37 mmol). Het mengsel 35 werd gedurende 16 uur verhit tot 160°C, Het reactiemengsel werd uitgegoten in IN HC1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische extracten werden gewassen met geconcentreerde ! · 1029755 I_____ ___ 228 zoutoplossing, gedroogd op Na2S0< en geconcentreerd tot een heldere olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot 10 % EtOAc in hexanen) gaf de titelverbinding als een heldere olie (2,5 g, 76 %).
5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 1,04 (t, J= 7,3 Hz, 3 H) , 1,16' (t, <7=7,6 Hz, 3 H), 1,80 (m, 2 H), 2,58 (k, J= 7,6 Hz, 2 H), 3,88 (t, <7=6,3 Hz, 2 H) , 5,03 (s, 2 H) , 6,48 (dd, J=8, 1, 2,5 Hz, 1 H) , 6,51 (d, J=2,3 Hz, 1 H) , 7,03 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,30-7,44 (m, 5 H).
10
Stap 3: 6-Cyclopentyl-6-[2-{5-ethyl-2-hydroxy-4-propoxy- fenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion 15 .
tv . XHa 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2), waarbij 4-benzyloxy-l-ethyl-25 2-propoxybenzeen werd gebruikt in plaats van 2-benzyloxy- l-ethyl-4-propoxybenzeen in stap 3 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,03 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,18 (m, 6 H), 1,43-2,05 (m, 10 H), 2,50-2,82 (m, 6 H), 3,44
(m, 2 H), 3,84 {m, 2 H) , 4,90 (s, 1 H) , 6,27 (s, 1 Η), I
30 6,79 (s, 1 Η). I
!
Voorbeeld A(50) : | 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-2-hydroxy-4-propoxyfenyl)- ] ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimi-35 dine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 1029755 229 PH3
n-n^S
5 At"
Sch3 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze dié' analoog was aan voorbeeld A(4), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion uit stap 3 van voorbeeld A(49) werd gebruikt 'in 15 plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyri-dine- 4-yl)ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
^H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,85 (m, 6 H) , 1,25-1,62 (m, 10 H), 1,83 (m, 2 H) , 2,19 <s, 3 H), 2,25-2,65 (m, 7 H), 3,61 (m, 2 H), 3,67 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 20 6, 61 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,70 (s, .1 H) , 8,90 (s, 1 H), 10,70 (s, 1 H). MS (ESI): 535,20 (M+H)+
Voorbeeld A(51):
Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-3-t(5,7-dimethyl[l,2,4]-25 triazolotl,5-a]pyrimidine-2-yl)niethyl]-6-[2-(5-ethoxy-2- (ethylpyridine-4-yl) ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran- 2-on H3C ' 30 IQ-™*
Hjtr^p hVY° X) .^CH3 Enantiomeer 1 35 4Λ001ΒΕ 230
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-(1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethoxy-2-ethyl-pyridine- 4-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (85 mg, 5 voorbeeld A{27)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AD-H, 140 bar, 30 % MeOH) (22 mg, retentietijd = 5,38 min., 100 % ee).
Voorbeeld A(52): 10 Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]- triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethoxy^2- j (ethylpyridine-4-yl) ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran- 2-on 15 h3c N-N^V-CHs i . j
Ny? W I
on L
^w CH3 Enantiomeer 2 \ j
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi- .
25 sche 6-cyclopentyl-3-[ (5,7-dimethyl [1,2,4] triazolofl, 5- ..
a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine- 4-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5, 6-dihydro-2H-pyran-.2-on (85 mg, voorbeeld A(27)). met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AD-H, 140 bar, 30 % MeOH) (16 mg, retentietijd = 7,21 30 min., 100 % ee).
Voorbeeld A(53):
Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl) methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-35 propoxypyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H- pyran-2-on 1 0 2 9 7 5 5 231
H3C
N-Nf'VcHs X N
5 ' Η3^ΗΟγν°
Enantiomeer 1 10 De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi- sche ,6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4)triazolo-[l,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-propöxypyridine- 4-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (80 mg, voorbeeld A(42)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak 15 AD-H, 140 bar, 25 % MeOH/0,1 gew.% isopropylamine). (21 ' mg, retentietijd = 6,91 min., 100 % ee).
Voorbeeld A(54):
Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-20 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-propoxypyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 25 HsCw XVrH"1
U- HO^Jv^O
. Ly CHa Enantiomeer 2
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4)triazolo[l,5-35 a]pyrimi-dine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-propoxy- pyridine-4-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (80 mg, voorbeeld.A(42)) met behulp van chirale HPLC (Chi- 1029755 232 ralpak AD-H, 140 bar, 25 % MeOH/0,1 gew.% isopropylamine) . (12,3 mg, retentietijd = 8,91 min., 100 % ee).
Voorbeeld A(55): 5 Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethyl-pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]tria-zolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl] -5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 10
N-O
ï è-N
___
h3c-o TT
15 UH3 Enantiomeer 1
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclope.ntyl-6- [2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4- 20 .yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolotl,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (33 mg, voorbeeld A(43)) met behulp van chirale HPLC (Chiral-pak AD-H, 140 bar, 30 % MeOH). (9 mg, retentietijd = 5,49 .
min., 100 % ee).
25
Voorbeeld A(56):
Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethyl-pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]tria-zolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2- 3 0 on PH3
• n-Q
N . 1 1 0 2 97 5 5 i 5 XH3 Enantiomeer 2 233
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4- yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (33 5 mg, voorbeeld A(43)) met behulp van chirale HPLC (Chiral-pak AD-H, 140 bar, 30 % MeOH) . (9,5 mg, retentietijd = . 6,79 min., 100 % ee) .
Voorbeeld A(57): 10. Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo [l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 15 P»3 rö ΗΟ'^γ · 20 CHa Enantiomeer 1
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)-25 . ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimi-dine-2-yl)methyl]-5, 6-dihydro-2H-pyran-2-on (70 mg, voorbeeld A(26)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 40 % MeOH/0,1 gew.% isopropylamine) (26 mg, retentietijd = 1,73 min., 100 % ee).
30
Voorbeeld A(58):
Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxyfenyl) ethyl] -4-hydroxy-3- [ (6-methyl [1,2,4]triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl)methyl] -5,6-dihydro-2H-pyran-2-3 5 on 1 0 2 9 7 5 5 234 P* rft 5 kCHs Enantiomeer 2 10 De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi- sche 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethoxy-5-ethyl-4-hydroxy- fenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (70 mg, voorbeeld A(26)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak 15 AS-H, 140 bar, 40 % MeOH/0,1 gew.% isopropylamine) (27 mg, retentietijd = 9,35 min., 100 % ee).
Voorbeeld A(59) : 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethylί1,2,4]triazolo[1,5-a]-20 pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-iso-butoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 25 .HaCY^-g °tT ' CHirY^u_) '''CHa 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij l-jood-2-methylpropaan werd gebruikt in plaats van 1-joodpropaan in 35 stap 1 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, CQC13) : δ 1,00 (d, J=6,8 Hz, 6 H) , 1,17 1
ft 9 «1 h.S
235 (t, J-7,6 Hz, 3 H), 1,35-1,78 (m, 12 H), 1,97 (t, J= 8,5
Hz, 2 H), 2,07 (m, 1 H) , 2,35-2,77 (m, 10 H), 3,61 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 4,04 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,13 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H) , 5 10,72 (s, 1 H).
Voorbeeld A(60): 6-{2- [2- (Cyclobutylmethoxy)-5-ethyl-4-hydroxyfenyl]ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyri-10 midine-2-yl) methyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on i ' . ' ‘ ' I · i ..···..
HjC_ η c N-H S-CHs 15 i n>-n UH3 ; 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- . loog was aan voorbeeld A(l), waarbij joodmethylcyclobutaan werd gebruikt in plaats van 1-joodpropaan in stap 1 van. dat voorbeeld. .
1 25 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,16 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,35- 2,45 (m, 21 H), 2,36-2,78 (m, 10 H) , 3,83 (d, J=6,5 Hz, 2 H), 4,07 (d, J=15,4 . Hz, 1 H) , 4,12 (d, J=15,4 Hz, 1 H) , 6,31 (sr 1 H), 6,81 (s, 1 H) , 6,84 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H) .
30
Voorbeeld A(61): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-[2-(l-ethyl-lH-pyrazool-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 35 1029755
236 I
HaC
N-N^V-CHa 5 ΗΟ^γΟ 'N·^ ·
HsC"^ 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij l-ethyl-4-jdöd-lH-pyrazool (ref.: Trofimenko, S., J. Am. Chem. Soc., 88, 558, 1966) werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
15 XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1,36 (t, J= 7,4 Hz, 3 H) , 1,57- 1,69 (m, 6 H), 2,10-2,16 (m, 2 H) , 2,39-2,79 (m, 11 H), 3,34 (br m, .2 H) , 3,74 (d, J=16,5 Hz, 1 H), 3,85 (d, J= 16,5 Hz, 1 H) , 4,01-4,12 (m, 1 H) , 7,02 (s, 1 H) , 7,24 (s, 1 H) , 7,59 (s, 1 H) , 8,26 (s, 1 H) , .10,76 (s, 1 H) .
20
Voorbeeld A(62): 6-Cyclopentyl-3-((5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-[2-(l-isopropyl-lH-pyrazool- 4-yl)ethyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 25
HaC.
N-N^V-CHs HOyJvf0 30 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l)b, waarbij. 4-jood-l-isopropyl- . ΙΗ-pyrazool (ref.: Trofimenko, S., J. Am. Chem. Soc., 88, ! 1 (1297 5 5 4·.
237 558, 1966) werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2- ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe) : δ 1,39 (d, J=6, 6 Hz, 6 H), 1,57- 1,72 (m, 6 H), 2,10-2,17 (m, 3 H) , 2,39-2,79 (m, 11 H) , 5 3,74 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 3,86 (d, J=16, 2 Hz, 1 H), 4,42- 4,48 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H) , 7,23 (s, 1 H) , 7,56 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H). .
Voorbeeld A(63): 10 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-ethyl}dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld :A(2), waarbij 4-broom-2-fluor-l-methaansulfonylbenzeen uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine in 25 stap 6 van dat voorbeeld.
1H-NMR, CDCI3) : 6 1, 42-1,85 (br m, 8 H) , 1,97 (m, 2 H), 2,29 (t, J=7,6 Hz, 1. H), 2,79 (m, 4 H) , 3,44 (s, 3 H) , 3,45 <s, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 7,44 (m, 2 H).
30 Stap 1: 4-Broom-2-f luor-l-methaansulf onylbenzeen *iï 35 1029755i _____ 238
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan stap 1 van voorbeeld B(2), waarbij 4-broom-2-fluorbenzeensulfonylchloride werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-chloorbenzeensulfonylchloride.
5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 3,34 (s, 3 H), 7,57;.(d, J=8,5
Hz, 2 H), 7,76 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H) .
Voorbeeld A(64): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl{1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-10 midine-2-yl)methyl]-6-{2-[4-(ethylsulfonyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on H3C.
15 . rO"CHs / 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij l-broom-4-ethaan-sulfonylbenzeen uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt 25 in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl~4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 1,37 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 1,40- 2,19 (m, 13 H), 2,58 (s, 3 H), 2,73-2, 99 (m, 7 H) , 3,02 (k, J=12,57 Hz, 2 H) , 6,99 (s, 1 H) , 7,36 (dd, J=3,56 Hz, 30 2 H), 7,70 (dd, J=3,06 Hz, 1 H).
Anal. ber. voor C28H34N40sS: C, 62,43; H, 6,36; N, 10,40. !
Gevonden: C, 62,25; H, 6,40; N, 10,34.
35 Stap 1: l-Broom-4-ethaansulfonylbenzeen 1 I) 9 0 7 R r j 239 ι i ! ! 5.
l-Broom-4-ethylsulfanylbenzeen (5,0 g) werd opgelost in azijnzuur, en kaliumpermanganaat werd als een 3 % op-10 lossing in water (8 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur verhit tot 90°C, waarna men het reactiemengsel liet af koelen tot kamertemperatuur en het werd verdeeld tussen ethylacetaat en 2N NaOH-oplossing (500 ml elk) . De organische vloeistoffen werden afgescheiden en 15 gewassen met water (100 ml), gedroogd op natriumsulfaat en gezuiverd over Biotage, waarbij werd geëlueerd met 90:10 = j hexanen: ethylacetaat, hetgeen de titelverbinding als een heldere olie (2,70 g) opleverde.
XH-NMR (300 MHz, CDCla): 5 1,30 (t, J=7,85 Hz, 3 H) , 3,02. ί 20 (k, J=7,54 Hz, 2 H), 7,40 (m, 4 H).
Voorbeeld A(65): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-' midine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-(2-{4-[(trifluormethyl)- 25 sulfonyl] fenyl}ethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-on H3C_
30 HOyXyfO
F3CvtA^' · cPo 35
De titelverbinding werd bereid op een wij ze. die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 6-cyclopentyl-6-(2- 1 0 ? 9 7 R ·» 240 ί ! i {4-[(trifluormethyl)sulfonyl]fenyl}ethyl)dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion (voorbeeld A(66)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)-ethyl]dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,35-2,23 (m, 11 H), 2,58 (s, 3 H), 2,73-2,89 (m, 7 H), 3,03 (t, J=8,57 Hz, 2 H), 6,99’ (s, 1 H) , 7,78 (d, J=2,56 Hz, 2 H) , 8,10 (dd, J^=2,36 Hz, 2 H) . · ’
Anal. ber. voor C27H29N4O5S: C, 56,04; H, 5,05; N, 9,68.
10 Gevonden: C, 56,35; H, 5,20; N, 9,34.
Voorbeeld A(66) : 6-Cyclopentyl-6-(2-{4-[(trifl‘uormethyl)sulfonyl]fenyl}-ethyl)dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion 15 20 ; Λ
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog . was aan voorbeeld A(2), waarbij l-broom-4-25 trifluormethaansulfonylbenzeen uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van (4-broom-2-ethyl-5-methoxy-pyridine in stap 6 van dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,35-2,33 (m, 11 H), 2,80-3,15 (m, 6 H), 7,75 (d, J=l,56 Hz, 2 H), 8,10 (d, J=l,56 Hz, 2 30 H). |
Stap 1: l-Broom-4-trifluormethaansulfonylbenzeen ! . ... ' [ 35 35 οΛο 1029755, 241
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan stap 1 van voorbeeld A(64), waarbij 1-broom- 4-trifluormethylsulfanylbenzeen werd gebruikt in plaats van l-broom1-4-ethylsulfanylbenzeen in stap 1 van dat voor-5 beeld.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,80-7,93 (m, 4 H) .
Voorbeeld A(67): tert-Butyl-2-{4-[2-(2-cyclopentyl~4,6-dioxotetrahydro-2H-10 pyran-2-yl) ethyl]-2-ethylfenoxy}ethyl (methyl) carbamaat 20 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(2), waarbij [2-(4-broom-2-ethylfenoxy)ethyl]methylcarbaminezure tert-butylester uit de onderstaande stap 3 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine in stap 6 van dat voor-. 25 beeld.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,16 (t, J=7,56 Hz, 3 H) , 1,40- 2,25 (m, 20 H), 2,62-3,13 (m, .14 H), 3,42 (k, J=8,54 Hz, 2 H), 3,84 (t, J=7,54 Hz, 2 H), 6,58 (d, J=2,06 Hz, 1 H), 6,66 (d, J=l, 58 Hz, 1 H) , 6,94 (s, 1 H) . .
30
Stap 1: 4-Broom-2-ethylfenol ^CHa 35 10 2 9 7·»·» 242
Een oplossing van tetrabutylammoniumtribromide (39,56 g, 0,08 mol) in CHCI3 (100 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-ethylfenol (10,0 g, 0,08 mol) in CHCI3 (100 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur 5 geroerd en de reactie vervolgens afgebroken met een 5 % oplossing van natriumthiosulfaat (100 ml). Het tweefasen-mengsel werd gedurende 30 min. geroerd en de lagen werden . vervolgens gescheiden. De organische laag werd gewassen met IN HC1, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op 10 Na2SO« en geconcentreerd tot een rode olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot 15 % EtOAc in heXanen) gaf het product als een olie (14·g).
LCMS: APCI-VE=200 M/E.
15 Stap 2: [2-(4-Broom-2-ethylfenoxy)ethyl]carbaminezure tert-butylester 25 4-Broom-2-ethylfenol (1,75 g, 8,70 mmol) uit de bo venstaande stap 1 werd opgelost in acetonitril (10 ml), en cesiumcarbonaat (2,83 g, 8,70 mmol) werd toegevoegd, ge- ·' · i volgd door (2-broomethyl)carbaminezure tert-butylester (1,95 g, 8,70 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 18 30 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat (200 ml) en water (200 ml), de organische vloeistoffen werden afgescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot een olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot 30 % EtOAc in 35 hexanen) gaf het product als een olie (1,0 g).
LCMS:APC1 + VE=244 M/E, massa -BOC.
1029755.
243
Stap 3: [2- (4-Broom-2-ethylfenoxy) ethyl]methylcarbamine- zure tert-butylester 5 9H» fYBr 3 CH>° l.CHs 10 2-(4-Broom-2-ethylfenoxy)ethyl]carbaminezure tert- butylester (1,0 g, 2,90 mmol) werd opgelost in THF (50 ml) en 60 % NaH (128 mg, 3,19 mmol) werd toegevoegd, waarna methyljodide (0,2 ml, 3,19 mmol) volgde. Het reactiemeng- / 15 sel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat (100 ml) en water (100 ml), de organische vloeistoffen werden afgescheiden en gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot een heldere olie (1,3 g).
20 LCMS: electrospray +VE=380 M/E, massa + natrium.
Voorbeeld A(68): tert-Butyl-2-{4-[2-(2-cyelopentyl-4/6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-ethylfenoxy}ethylcarbamaat 25 30 Ha^HaO ^CH3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-, 35 loog was aan voorbeeld A(2), waarbij [2-(4-broom-2-ethylfenoxy)ethyl]carbaminezure tert-butylester uit stap 2 1 0 ? 9 7 ς ς 244 van voorbeeld A(67) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine in stap 6 van dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,16 (t, J=7,56 Hz, 3 H), 1,40- 2,22 (m, 20 H), 2,60-3,10 (m, 11 H), 3,39 (k, J=8,54 Hz, 5 2 H), 3,84 (t, J=7,54 Hz, 2 H), 6,56 (d, J=2,06 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=l, 58 Hz, 1 H) , 6,94 (s, 1 H) .
Voorbeeld A(69): tert-Butyl-2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4] -10 triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-ethylfenoxy]ethyl-(methyl) carbamaat
H3C
15 · xft™3
HjCch o T
CHS°.. . CH3 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-. loog was aan voorbeeld A(l), waarbij tert-butyl-2-{4-[2-25 (2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-ethylfenoxy)ethyl(methyl)carbamaat (voorbeeld A(67)) werd gebruikt in plaats van. 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
30 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J=8,56 Hz, 3 H) , 1,40-. 2,30 (m, 20 H), 2,55-2,99 (m, 17 H), 3,35 (k, J=9,54 Hz, 2 H) , 3,90 (t, J=7,54 Hz, 3 H) , 6,60 (d, J=l,56 Hz, 1 H) , 6,67 (d, J=1,58 Hz, 1 H), 7,00 (m, 2 H).
Anal. ber. voor C36H49N5O6: 35 C, 66,74; H, 7,62; N, 10,81.
Gevonden: C, 66,50;.H, 7,40;.N, 10,84.
10 2 9755 245
Voorbeeld A(70): tert-Butyl-2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a) pyr imidine-2-yl) methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-ethylfenoxy]ethyl-5 carbamaat H3C, M-Nf'V'CHs 10 ΗΟγίγΟ 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was. aan voorbeeld A(l), waarbij tert-butyl-2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-ethylfenoxy}ethylcarbamaat (voorbeeld A(68)) werd gebruikt 20 in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J=8,56 Hz, 3 H) , 1,40- 2,30 (m, 20 H), 2,55-2,99 (m, 15 H) , 3,35 (k, J=9,54 Hz, 2 H), 3,90 (t, J=7,54 Hz, 3 H), 6,60 (d, J=l,56 Hz, 1 H) , 25 6,67 (d, J=1,58 Hz, 1 H), 7,00 (m, 2 H).
Anal. ber. voor C35H47N5O6: C, 66,33; H, 7,47; N, 11,05.
Gevonden: C, 66,30; H, 7,40; N, 11,10.
30 Voorbeeld A(71) : 6-{2-[4-(2-Aminoethoxy)-3-ethylfenyl]ethyl)-6-cyclopentyl- 3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)-methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 35 1 0 2 9 75 5 246
HaCS=\ n~0-ch3 5 ·* HCxjÖ ' .
kCH3 10 tert-Butyl-2-[4- (2-{2-cyclopentyl-5~[(5,7-dimethyl-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenoxy]ethyl-carbamaat (voorbeeld A(7O)) (250 mg) werd opgelost in 4N
15 HC1 in dioxaan (10 ml) en gedurende 12 uur geroerd bij kamertemperatuur . Na afloop werd het mengsel geconcentreerd en verscheidene malen azeotropisch ingedampt uit dichloor-.methaan, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (235 mg) opleverde.
20 1H-NMR (300 MHz, MeOD) : δ 1,18 (t, J=7,56 Hz, 3 H) , 1,32- 2,35 (m, 11 H), 2,59-2,85 (m, 15 H), 2,92 (dd, J=16,54 Hz, | 1 H), 4,05 (t, J=7,54 Hz, 2 H), 6,55 (d, J=l,56 Hz, 1 Η) , | 6,65 (d, J=l,56 Hz, 1 H) , 6,95 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H) . | i 25 Voorbeeld A(72) : 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pyrimidine-2-yl) methyl]-6-(2-{3-ethyl-4-[2-(methylamino) ethoxy] f enyl} ethyl) -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 30 «3^
N-N^VcHs ï n>-N
35 . ch3 1 0 2 9 755 ; 247
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(71), waarbij tert-butyl-2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[l,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-5 pyran-2-ylJethyl)-2-ethylfenoxy]ethyl(methyl)carbamaat (voorbeeld A(69)) werd gebruikt in plaats van tert-butyl- 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-ylJethyl)-2-ethylfenoxy]ethylcarbamaat 10 in dat voorbeeld.
I ^-NMR (300. MHz, MeOD) : δ 1,16 (t, J=8,54 Hz, 3 H), 1,32-.
2,35 (m, 11 H) , 2,40 (s, 3 H) , 2,59-2, 75 (m, 14 H), 2,92. (t, J=16,54 Hz, 2 H), 3,84 (t, J=7,54 Hz, 2 H) , 6,55 (d, J=2,08 Hz, 1 H) , 6,65 (d, J=2,56 Hz, 1 H) , 6,95 (m, 2 H) .
! .15 . ·' · | Voorbeeld A(73): tert-Butyl-2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-cüoxotetrahydro-2H- j pyran-2-yl) ethyl]-2-ethyl-5-methoxy£enoxy)ethyl (methyl) - carbamaat j 20 . · 25 ^CHaO .
30 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(2), waarbij [2-(4-broom-5-methoxy-2-ethylfenoxy)ethyl]carbaminezure tert-butylester uit de onderstaande stap 5 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine in stap 6 van dat voor- 35 beeld.
. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 1,16 (t, J= 7,56 Hz, 3 H) , 1,40- 2,25 (m, 20 H), 2,62-3,13 (m, 14 H), 3,42 (k, J=8,54 Hz, 2 1029755, 248 Η), 3,84 (t, J=7,54 Hz, 2 Η), 4,00 (s, .3 Η), 6,26 (s, 1 Η), 6,96 (s, 1 Η).
Stap 1: 1-(4-Methoxy-2-hydroxyfenyl)ethanon 5 OCH, 10 Ö^CH,
Kaliumcarbonaat (27,2 g, 197 iranol) en vervolgens methyl jodide (4,1 ml, 65,7 mmol) werden toegevoegd aan een 15 oplossing van 2’,4'-dihydroxyacetofenon (10,0 g, 65,7 mmol) in DM F (100 ml). Het mengsel werd gedurende 4 .uur geroerd en vervolgens verdeeld tussen HjO en EtOAc. De or·^ ganische laag werd gewassen met verz. NaHC03, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd 20 tot een heldere olie (11,0 g) - XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 2,60 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 6,40 (s, 1 H) , 6,51 (d, J=2,45 Hz, 1 H), 7,62. (d, J=8,67 Hz, 1 H), 12,90 (s, 1 H) .
25 Stap 2: 5-Methoxy-2-ethylfenol OCHs 30 Sjh, 35 1-(4-Methoxy-2-hydroxyfenyl)ethanon (11,0 g) werd op gelost in MeOH (100 ml), behandeld met 10 gew.% Pd/C (4,0 g, Degussatype) en onder een gasfles met H2 gedurende 24 1
n 9 O 7 R K
I .
i ι 249 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door. een laag Celite, die werd gewassen met EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd/ hetgeen het product als een olie (10,0 g) gaf.
5 XH-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1,20 (t, J=7,85 Hz, ·,3 H) , 2,60 (k, J= 6,22 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 6,40 (dd, J=9,04 Hz, 2,64 Hz, 1 H), 6,45 (d, J=2,64 Hz, 1 H), 7,00 (d, J=8,29 Hz, 1 H) , 12, 90 (s, 1 H) .
10 Stap 3: 4-Broom-5-methoxy-2-ethylfenol OCHj Λ'8'
15 HoV
xh3 20 Een oplossing van tetrabutylammoniumtribromide (38,10 g, 79 mmol) in CHCI3 (100 ml) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5-methoxy-2-ethylfenol (12,0 g, 79 mmol) in CHCI3 (90 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur geroerd en de reactie vervolgens afgebroken met een 25 .5 % oplossing van natriumthiosulfaat (90 ml). Het tweefa- senmengsel werd gedurende 30 min geroerd en vervolgens werden de lagen gescheiden. De organische laag werd gewassen met 1 N HC1, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S0,j en geconcentreérd tot een rode olie. Zuivering 30 door flash-kolomchromatograf ie (0 % tot 60 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een olie (19 g).
LCMS: APCI-VE=230 M/E.
! Stap 4: [2-(4-Broom-5-methoxy-2-ethylfenoxy)ethyl]carba- 35 minezure tert-butylester 1029755, i 250 j och3
H
ÏW^>T
5 "^CMjO '-Ch, 4-Broom-5-methoxy-2-ethylfenol (10,0 g, 43 mmol) uit | 10 de bovenstaande stap 3 werd opgelost in DMF (100 ml), en cesiumcarbonaat (21,17 g, 65 mmol) en vervolgens (2-broomethyl)carbaminezure tert-butylester (21,17 g, 65 mmol) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd ver-15 deeld tussen ethylacetaat (200 ml) en. 10 % citroenzuur (200 ml), de organische vloeistoffen werden gescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot een olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot 30 j % EtOAc in hexanen) gaf het product als een olie (10,0 g).
20 LCMS: APCI+VE=375 M/E.
Stap 5: [2-{4-Broom-5-methoxy-2-ethylfenoxy)ethyl]- methylcarbaminezure tert-butylester 25 OCH3 A>r pHa ij 30 2-(4-Broom-5-methoxy-2-ethylfenoxy)ethyl]carbaminezure tert-butylester (5,0 g, 13,4 mmol) werd opgelost in 35 THF (50 ml), en 60 % NaH (804 mg, 20,1 mmol) werd toege- . voegd, gevolgd door methyljodide (1,3 ml, 20,1 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertem- 1029755 251 peratuur. Het mengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat (100 ml) en IN citroenzuur (100 ml), de organische vloeistoffen werden gescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot een schone olie (6,0 g).
5 LCMS:APCI+VE=389 M/E.
Voorbeeld A(74):
Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-(2-[4-10 hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethy1)fenyl]ethyl>-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on h3c N',i(V_CH3
X ,>-N
15 i\ \>F3 Enantiomeer 1 20
De titelverbinding werd. afgescheiden uit het racemi-, . · sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl(1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-3-25 (2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2- on (100 mg, uit onderstaande stap 9) met behulp van chira-le HPLC (Chiralpak AS-H, 100 bar, 30 % MeOH). (26 mg, re- tentietijd 1,677 min., 100 % ee).
30 Stap 1: 2,2,2-Trifluor-l-(2-methoxyfenyl)ethanon.
naCO'Q
O^CFs 35 1029755
W J
252 2-Methoxyfenylmagnesiumbromide (35 ml) werd bij -78°C langzaam toegevoegd aan een oplossing van methyltrifluora-cetaat (5,0 g) in diethylether (100 ml). Men liet het re-actiemengsel gedurende 12 uur opwarmen tot kamertempera-5 tuur en de reactie werd afgebroken met verzadigde ammoni-umchlorideoplossing (100 ml) . Het mengsel werd vervolgens verdeeld tussen ethylacetaat (500 ml) en water (250 ml) .
De organische vloeistoffen werden gescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd.
10 Het onzuivere residu werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 100 % hexa-nen, 90:10 en 80:20 = hexanen:ethylacetaat,, hetgeen de ti-telverbinding als een gele olie (4,0 g) opleverde. aH-NMR (CDCI3) : δ 3,57 (s, 3 H), 7,00. (m, 2 H), 7,35 (m, 1 15 H), 7,63 (d, J-2,54 Hz, 2 H). j
Stap 2: 2,2,2-Trifluor-1-(2-methoxyfenyl)ethanol ! 20 HCTtFj 25 ' 10 % Palladium-op-koolstof (1,5 g) werd toegevoegd aan een oplossing van 2,2,2-trifluor-1-(2-methoxy-fenyl) ethanon (3,0 g) in methanol (50 ml). Het ontstane product werd gedurende 12 uur gehydrogeneerd bij kamertem-30 peratuur. Hierna werd de katalysator afgefiltreerd door een laag Celite en het oplosmiddel in vacuüm afgedampt.
Het onzuivere product werd gezuiverd door kolomchromato-grafie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 100 % hexanen, en vervolgens 80:20 = hexanen:ethylacetaat, het-35 geen de titelverbinding als een gele olie (3,0 g) opleverde.
1 0 2 9 7 5 5 ij 253 1H-NMR (CDC13) : δ 3,75 (d, J=2,56 Hz, 1 H) , 3,96 (s, 3 H), 5,35 (m, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H).
Stap 3: 2-(2,2,2-Trifluor-l-hydroxyethyl)fenol .5 '_-.·'·.· ·.
HcAcfs 10
Boortribrqmide (10 ml) (1M oplossing in DCM) werd toegevoegd aan een oplossing van 2,2,2-trifluór-l-(2-15 methoxyfenyl) ethanol (1,5 g) in dichloormethaan (20 ml).
Het reactiemengsel werd gedurende 56 uur onder een stikstof atmosfeer geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens verdeeld tussen DCM (100 ml) en IN HC1 . (100 ml), de organische vloeistoffen werden gewassen met 20 water (100 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, hetgeen de titelverbinding als een heldere olie (1,5 g) opleverde. 1H-NMR (CDCI3) : δ 3,50 (bs, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 6,73 (bs, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 7,32 (d, J=2,56 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 25 H) .
Stap 4: 2-(l-Chloor-2,2,2-trifluorethyl)fenol 1 30 ^
CrOFs i i · . _ 35
Thionylchloride (2,28 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 2- (2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)fenol (3,0 g)
1 0 2 9 7 5 5 jJ
254 en pyridine (1,23 ml) in tolueen (50 ml). Het reactiemeng-sel werd gedurende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur, waarna de tolueen in vacuüm werd verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat (100 ml) en IN HC1 (100 5 ml). De organische vloeistoffen werden- gescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, hetgeen de titelverbinding als een heldere olie (3,0 g) opleverde.
^-NMR (CDC13) : δ 5,93 (m, 1 H), 6,90 (d, JM,52 Hz, 1 H), ' - 10 7,10 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H).
Stap 5: 2-(2,2,2-Trifluorethyl)fenol 15 ^ «9 kCFa . 20
Natriumboorhydride (0,930 g) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-(l-chloor-2,2,2-trifluorethyl)fenol (2,6 g) in THF (30 ml) . Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 14 uur onder een stikstofatmosfeer geroerd bij ka-25 mertemperatuur, waarna de reactie werd afgebroken met IN HCl (50 ml) . Het reactiemengsel werd verdeeld tussen IN HC1 (100 ml) en ethylacetaat (200 ml), de organische vloeistoffen werden gescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm af-30 gedampt, hetgeen de titelverbinding als een halfvaste stof (2,4 g) opleverde.
XH-NMR (CDCI3) : δ 3,50 (k, J^21,06 Hz, 2 H), 6,80 (m, 1 H), 7,00 (m,. 1H), 7,25 (m, 2 H) .
35 Stap 6: 4-Broom-2-(2,2,2-trifluorethyl)fenol 1029755 255
jX
5
Tetrabutylammoniumtribromide (6,56 g) werd .opgelost, in chloroform (50 ml) en druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 2-(2,2,2-trifluorethyl)fenol (2,4 g) in ! 10 chloroform (50 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 2
uur geroerd bij kamertemperatuur, waarna 5 % natriumthio-sulfaatoplossing (100 m) werd toegevoegd en het ontstane mengsel gedurende 30 min werd geroerd. Het mengsel werd vervolgens verdeeld tussen dichloormethaan (100 ml) en IN
15 HC1 (200 ml). De organische vloeistoffen werden gescheiden en gedroogd op magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd vervolgens in vacuüm verwijderd, het onzuivere residu vervolgens gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 90:10 = hexanenrethylacetaat, .
. 20 hetgeen de titelverbinding als een gele olie (3,24 g). opleverde.
1H-NMR. (CDCI3) : δ 3,50 (k, J=21,48 Hz, 2 H) , 6,70 (d, J=2,54 Hz, 1 H) , 7,32 (d, J=2,54 Hz,' 1 H), 7,45 (s, 1 H).
25 Stap 7 : Azijnzure 4-broom-2-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl- ester >" -Λ?" 35 Acetylchloride (0,91 ml, 12,8 mmol) en vervolgens triethylamine (1,8 ml, 12,8 mmol) werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-broom-2-(2,2,2-trifluor- 1029755 256 ethyl)fenol (2,55 g, 10,7 mmol) in CH2CI3 (20 ml). Het re-actiemengsel werd gedurende 45 min. geroerd en vervolgens verdeeld tussen IN HC1 en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHCC^, geconcentreerde zoutoplos-5 sing, gedroogd op Na2SC>4 en geconcentreerd. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot 20 % EtOAc in hexaiien) gaf hét product als een heldere olie (2,50 g).
LCMS:APCI, 297 MH+.
10 Stap.8: 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2-trifluor- ethyl)fenyl]ethyl}d±hydro-2H-pyran-2,4(3ff)dion 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2), waarbij azijnzure 4-broom-2-(2,2,2-trifluorethyl)fenylester uit de bovenstaande stap 7 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxy-25 pyridine in stap 6 van dat voorbeeld.
1H-NMR (CDCI3) : δ 1,35-1,70 (brm, 6 H), 1,93 (brm, 2 H), 2,04-2,21 (brm, 3 H) , 2,83-3,12 (brm, 8 H), 6,78 (dd, . J=2,81 Hz, 2 H), 6,99 (s, 1 H).
MS(APCI): 385 (M-H).
30
Stap 9: 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo- [1,5-a]pyri.midine-2-yl)methyl] -4-hydroxy-6-{2- [4-hydroxy- 3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl)-5,6-d±hydro-2H-pyran- 2-on 35 1029755 257 ί
J
! . .
HsCw xp·®· HO^J-γΟ
^CFS
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(1), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[4-hydroxy-3- (2, 2, 2-trifluorethyl) fenyl] ethyl } dihydro-2/ï-pyran-2,4(3H)dion werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethylj-15 dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
1H-NMR (DMSO): δ 1,40-1,90 (brm, 8 Η) , 1,99-2,28 .(brm, 3 H), 2,58 (s, 3 H) , 2,73 (m, 5 H) , 3,00 (m, 2 H) , 3,10 (m, 2 H) , 3,47 (m, 3H), 6,79 (m, 2H), 7,05 (m, 2 H), 8,83 (bs, 1 H) , 10,0 (bs, 1 H) .
20 Anal. ber. voor C28H31O4N4F3: C, 61,76; H, 5,74; N, 10,29.
Gevonden: C, 61,50; H, 5,50; N, 10,14.
Voorbeeld A{75): 25 Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-trlazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl) methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dxhydro-2H-pyran-2-on 30 H^==v
Xf-r*
H°yJyO
OFj Enantiomeer 2 35 1029755 258
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-3-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-5 on (100 mg, uit stap 9 van voorbeeld A(7'4) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 100 bar, 30 % MeOH). (27 mg, retentietijd = 3,566 min., 100 % ee) .
Voorbeeld A(76): 10 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-{2-[4-hydroxy-3-methyl-5-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 15
HaQ, N'Q"CH3 ïï />-N _ ΗΟγίγΟ 20 .
kCFS
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 2-benzyloxy-5-jood-l-methyl-3-(2,2,2-trifluorethyl)benzeen uit de onderstaande stap 5 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
XH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,35-1, 80 (m, 8 H), 2,00-2,40 30 (m, .6 H), 2,58 (s, 3 H) , 2,80 (m, 7 H), 3,10 (t, J=7,06
Hz, 2 H), 3,20 (k, J=10,4 7 Hz, 2 H), 6,52 (s, 1 H), 6,81 (S, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 8,82 (s, 2 H).
Anal. ber. voor C29H33F3N4O4: C, 62,36; H, 5,95; N, 10,03.
35 Gevonden: C, 62,30; H, 5,83; N, 10,16.
Stap 1: 1 - B r o omme thy l-2-methoxy-3 -me thy lben zeen ί 029755 , ___________________ ___i 259
Hsccr^r ^Br 5 2,5-Dimethylanisool (10,0 g, 73 mmol) werd opgelost in CC14 (100 ml), en NBS (26,26 g, 147 mmol) en vervolgens benzoylperoxide (884 mg, 5 mol.%) werden toegevoegd. Het 10 reactiemengsel werd verhit onder terugvloeiing en als zodanig gedurende 48 uur geroerd, waarna men het mengsel liet afkoelen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd door flash-kolomchromatografie (0 % tot 30 % EtOAc in hexanen) , 15 hetgeen het product als een witte, vaste stof (19,3 g) gaf.
LCMS: APCI-VE=213.
Stap 2: 2-Methoxy-l-methyl-3-(2,2,2-trifluorethyl)ben- 2 0 zeen |
XP
25
Trimethyl(trifluormethyl)silaan (25,39 ml, 162,5 30 mmol) werd toegevoegd aan een geroerd mengsel van 1-broommethyl-2-methoxy-3-methylbenzeen (19 g, 65 mmol), KF (9,44 g, 162,5 mmol), Cul (37,10 g, 195 mmol) in DMF (75 ml) en NMP (75 ml). Het reactiemengsel werd onder N2 gedurende 15 uur verhit tot 55°C. Het mengsel werd uitgegoten 35 in water, basisch gemaakt met IN NaOH en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd Ω 9 Q 7 ü 260 tot een zwarte olie. Flash-kolomchromatografie (0 % tot 60 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een gele olie (12,0 g).
LCMS: APCI-VE=203 5
Stap 3: 2-Methyl-6-(2,2,2-trifluorethyl)fenol CF® 2-Methoxy-l-methyl-3-(2,2,2-trifluorethyl)benzeen 15 (6,0 g) werd opgelost in dichloormethaan (100 ml) en BBr3 ..
(100 ml) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 12 ..uur roeren bij kamertemperatuur, waarna de reactie langzaam werd afgebroken met gec. HC1. Het mengsel werd vervolgens basisch gemaakt met 2N NaOH-oplossing en de or-20 ganische vloeistoffen werden verwijderd.. De waterlaag werd aangezuurd met IN HC1 en het product geëxtraheerd met ethylacetaat, hetgeen de titelverbinding als een bruine olie (4,43 g) opleverde.
LCMS: APCI-VE==189.
25
Stap 4: 2-Benzyloxy-l-methyl-3-(2,2,2-trifluorethyl)- .
benzeen 30 35
Kaliumcarbonaat.. (953 mg,· 6,89 mmol) en vervolgens benzylbromide (0,8 ml, 6,89 mmol) werden toegevoegd aan 1029755 261 een oplossing van 2-methyl-6-(2,2,2-trifluorethyl)fenol (1,78 g, 6,89 mmol) in DMF (20 ml). Het mengsel werd gedurende 15 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens verdeeld tussen H2O en EtOAc. De organische laag werd ge-5 wassen met IN HC1, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een bruine olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot 20 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een heldere olie (2,1 g).
LCMS: APCI-VE=279.
10
Stap 5: 2-Benzyloxy-5-jood-l-methyl-3-(2,2,2-trifluor ethyl) benzeen 0¾ 20
Een oplossing van jood (1,52 g, 6,0 mmol) in CHCI3 (80 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerd mengsel van 2-benzyloxy-l-methyl-3-(2,2,2-trifluorethyl)benzeen (2,1 g, 6,0 mmol), zilvertrifluoracetaat (1,33 g, 6,0 25 mmol) in CHCI3 (20 ml). Nadat de toevoeging was voltooid werd het reactiemengsel gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door een laag Celite die werd gewassen met CH2CI2. Het filtraat werd gewassen met verz. Na2S203> geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S0< 30 en geconcentreerd tot een bleekgele, vaste stof (1,68 g). LCMS: APCI-VE=4 05.
Voorbeeld A(77): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-35 pyrimidine-2-yl) methyl] -4-hydroxy-6- {2- [4-hydroxy-2- propoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)fenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 10297554 262
H3C
N-N V*CHj
II ^-N
H»S I N
XFa 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij l-benzyloxy-4-jood-5-propoxy-2-(2,2,2-trifluorethyl)benzeen uit de onderstaande stap 4 werd gebruikt in plaats.vanl-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen.in stap 4 van dat voorbeeld.
15 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0,98 (t, J=6,79 Hz, 3 H), 1,40- 2,40 (m, 10 H), 2,50-2,75 (m, 10 H), 3,10 (k, J=10,06 Hz, ...
2 H), 3,78 (t, J=8,56 Hz, 2 H) , 6,12 (s, 1 H) , 6,99 (m, 2 . H), 10,12 (bs, 1 H).
Anal.. ber. voor C3iH37F3N405: 20 C, 61,73; H, 6,19; N, 9,29.
Gevonden: C, 61,60; H, 6,24; N, 9,39. i
Stap 1: l-Methyl-2-nitro-4-propoxybenzeen 25 ... ... ! J? ch3 30 . Kaliumcarbonaat (13,5 g, 0,098 mol) en vervolgens 1-joodpropaan (9,56 ml, 0,098 mol) werden toegevoegd aan een oplossing van 4-methyl-3-nitrofenol (15 g, 0,098 mol) in 35 DM F (100 ml) . Het mengsel werd gedurende 5 uur geroerd en vervolgens verdeeld tussen H2O en EtOAc. De organische laag. werd gewassen met verz. NaHC03, geconcentreerde zout- 1029755.
263 ι oplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een heldere olie (17,5 g).
Stap 2: 2-Nitro-4-propoxy-l-(2,2,2-trifluorethyl)benzeen 5 o,X> XFg 10 l-Methyl-2-nitro-4-propoxybenzeen (17,0 g, 87 inmol) werd opgelost in CC14 (100 ml), en NBS (15,58 g, 87 mraol) 15 en vervolgens benzoylperoxide (1,0 mg, 5 mol.%) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd verhit onder terug-vloeiing en als zodanig gedurende 24 uur geroerd, waarna men het mengsel liet afkoelen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en ge-20 zuiverd door flash-kolomchromatografie (0 % tot 5 % EtOAc in hexanen), hetgeen.het bromide als een witte, vaste stof (7,0 g) gaf. Trimethyl(trifluormethyl)silaan (4,8 ml, 31,9 · mmol) werd toegevoegd aan een geroerd mengsel van het bromide (7,0 g, 25,5 mmol), KF (1,85 g, 31,90. mmol), Cul .
25 (7,28 g, 38,25 mmol) in DM F (50 ml) en NMP (50 ml). Het reactiemengsel werd onder N2 gedurende 15 uur verhit tot 55°C. Het mengsel werd uitgegoten in water, basisch gemaakt met IN NaOH en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, 30 gedroogd op Na2S04, geconcentreerd tot een zwarte olie, en gezuiverd door flash-kolomchromatografie (0 % tot 10 %
EtOAc in hexanen), hetgeen het product als een gele olie (3,0 g) gaf.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,06 (t, J=6,79 Hz, 3 H) , 1,80 35 (m, 2 H), 3,68 (k, J=10,47 Hz, 2 H), 3,78 (t, J=8,56 Hz, 2 H), 6,76 (d, J= 2,33 Hz, 1 H) , 7,33 (d, J= 2,33 Hz, 1 H) , 7,69 (s, 1 H) .
1029755j 264
Stap 3: 5-Propoxy-2-(2,2,2-trifluorethyl)fenol 5 '
^CFS
10 2-Nitro-4-propoxy-l-(2,2,2-trifluorethyl)benzeen (3,0 g) werd opgelost in ethanol . (50 ml) en 10 % palladium-op-koolstof (1,0 g) werd toegevoegd. Het mengsel werd door middel van een gasfles gedurende 5 uur gehydrogeneerd, waarna de .katalysator werd afgefiltreerd door een laag 15 .Celite. Het filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd door flash-kolomchromatografie (0 % tot 60 % EtOAc in hexanen),. hetgeen het. aniline als een gele olie (2,5 g) gaf. Dit. aniline werd gesuspendeerd in H2SO4 (2,05 ml in 5 ml water) en er werd gekoeld tot -5°C. Natriumnitriet (814 mg in 5 20 ml water) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd gedurende nog 30 min geroerd bij 0°C, en vervolgens.werd het mengsel toegevoegd aan een oplossing van zwavelzuur (19 ml in 100 ml water). Het mengsel werd gedurende 1 uur verhit tot 80°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot 25 kamertemperatuur en het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische vloeistoffen werden afgescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat, en het oplosmiddel werd afgedampt. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (0 % tot 60 % EtOAc in hexanen), het-30 geen het product als een rode, vaste stof (500 mg) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,06 (t, J=6,79 Hz, 3 H) , 1,80. (m, 2 H), 3,46 (k, J=10,33 Hz, 2 H) , 3,92 (t, J=8,86 Hz, 2 H), 6,26 (d, J=2,33 Hz, 1 H) , 6,48. (s, 1 H), 7,10 (d, . 35 J=2,33 Hz, 1 H), 8,4Q (bs, 1 H). .
1029755/ 265
Stap 4: l-Benzyloxy-4-jood-5-propoxy-2-(2,2,2-trifluor- ethyl)benzeen 5 h3c^, ^CFj ' 10 .
De . titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(76), waarbij 5-propoxy-2-(2,2,2-trifluorethyl)fenol uit de bovenstaande stap 3 werd gebruikt in plaats, van 2-methyl-6-(2,2,2-trifluorethyl)fenol 15 in stap 4 van dat voorbeeld.
^H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,06 (t, J=6,79 Hz, 3 H), 1,80 (m, 2 H), 3,46 (k, .«>10,56 Hz, 2 H) , 4,00, (t, J=8,56 Hz,. 2 " H) , 4,99 (s, 2 H), 6,65 (s, 1 H) , 7,26-7,42 (m, 6 H). ' 20 Voorbeeld A(78) : 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(6-niethyl[l,2,4]-triazolo[l,5-a)pyrimidine-2-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydró-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-methylfenyl]-2-methylpropaannitril 25 : ij'N ff 30
HaCTCHCHs 6-Methyl[1,2,4] triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-35 carbaldehyd (0,11 g, 0,7 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van. 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl) ethyl]-2-methylfenyl)-2-met'nyipro- 266 pionitril (0,16 g, 0,5 mmol, uit de onderstaande stap. 5) in MeOH (4 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 15 min geroerd en vervolgens behandeld met boraan-dimethylaminecomplex (34 mg, 0,6 mmol). Na 15 uur werd het 5 reactiemengsel gefiltreerd door een glasfilter, dat werd gewassen met MeOH. Het filtraat werd geconcentreerd tot een gele olie. Zuivering door prep-HPLC gaf het product j / ····.· als een wit poeder (32 mg, 14 % opbrengst). ! 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 1,35-1,46 (2 H, m), 1,75 (6 H, j 10 s), 1,77-1,81 (2 H, m), 1,93-2,04 (3 H, m) , 2,35-2,46 (2 H, m), 2,48 (3 H, s), 2,52-2,56 (2 H, m), 2,59 (3 H, s), 2,61-2,78 (4 H, m) , 4,10 (2 H, d, J= 8,08 Hz), 6, 96-7,02 (2 H, m), 7,15-7,23 (1 H, m), 8,57-8,63 (1 H, m), 8,69 (1 H, d, «J=2,53 Hz) .
15 MS (ESI): 512 (M-H).
Stap 1: (4 -Broom-2 -me thylfenyl) methanol 20 lfVBr CHs 25 4-Broom-2-methylbenzoëzuur (9,88 g, 45,9 mmol) werd opgelost in THF (100 ml), en de oplossing gekoeld tot 0°C.
Aan deze oplossing werd bij 0°C een oplossing van 1M BH3 in THF (91,89 ml, 91,89 mmol) toegevoegd, en de oplossing gedurende 3 uur krachtig geroerd bij kamertemperatuur. Het 30 reactiemengsel werd verdund met koud water (20 ml), gewassen met een verzadigde oplossing van NaHC03 en vervolgens driemaal geëxtraheerd met ether (300 ml) . De gecombineerde organische (ether)laag werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (250 ml), gedroogd op MgSO^ en in vacuüm ge-35 concentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (25 % tot 55 % EtOAc in hexaan) , hetgeen een witte, vaste stof (8,24 g, 90 % opbrengst) gaf.
1029755 267 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,32 (2 H, s), 4,64 (1 H, d, J=5,81 Hz), 7,20-7,26 (2 H, m), 7,30-7,36 (1 H, m).
Stap 2: 4-Broom-1-broommethy1-2-methylben zeen :: CHj 10
Trifenylfosfine (11,35 g, 43,27 mmol) en vervolgens koolstoftetrabromide (14,35 g, 43,27 inmol) werden toegevoegd aan een oplossing van (4-broom-2-methylfenyl)-15 methanol (7,25 g, 36 mmol) in CH2CI2 (200 ml). Het mengsel werd gedurende 5 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd geconcentreerd tot 15 ml. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (1 % tot 10 % EtOAc in hexaan), hetgeen het product als een bruine olie (9,25 · 20 g,· 81'% opbrengst) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 2,39 (3 H, s), 4,45 (2 H, s), 7,17 (1 H, d, J=8,08 Hz) , 7,29 (2 H, m) , 7,30 (1 H, dd, >8,0.8, 2,02 Hz), 7,34 (1 H, s) .
25 Stap 3: (4-Broom-2-methylfenyl)acetonitril 30 ch3
Aan een oplossing van 4-broom-l-broommethyl-2-methyl-benzeen (3,96 g, 15 mmol) in DMF (16 ml) werden natriumcy- . 35 anide (0,85 g, 17,25 mmol) en water (1,8 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Aan het reactiemengsel werden 100 ml wa- 1029755 i 268 ter, 80 ml verzadigde NaHC03 en 100 ml EtOAc toegevoegd.
De lagen werden gescheiden, en de waterlaag werd geëxtraheerd met 3 x 100 ml EtOAc. De gecombineerde organische vloeistoffen werden gewassen met 100 ml water en vervol-5 gens gedroogd op Na2S04. Na affiltreren van de vaste stoffen werd de moederloog geconcentreerd door rotatieverdam-ping, waarna het gewenste product (2,92 g, 92,7 % op brengst) werd verkregen.
^H-NMR. (400 MHz, CDCI3) : δ 2,32 (2 H, s), 3,62 (1 H, s) , .
10. 7,20-7,27 (1 H, m), 7,32-7,41 (1 H, m) .
Stap 4: 2-(4-Broom-2-methylfenyl) -2-methylpropionitril H3CCH3 .
/ . - .20
Aan een oplossing van (4-broom-2-methylfenyl)aceto-nitril (1,26 g, 6 mmol) uit de bovenstaande stap 3 in DMF (15 ml), die was gekoeld tot -10°C, werd kalium-t-butoxidé (1,62 g, 14,4 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 25 gedurende 15 min. geroerd, en joodmethaan (0,86 ml, 13,8 mmol) langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd en de reactie vervolgens afgebroken met HOAc (0,51 ml, 9 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 20 min. geroerd en gemengd met IPE (250 ml) en water 30 (200 ml). De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met 3 x 100 ml IPE. De gecombineerde organische vloeistoffen werden gewassen met 200 ml water en vervolgens gedroogd op MgS04. Na affiltreren van de vaste stoffen werd de moederloog geconcentreerd door rotatiever-35 damping, hetgeen het onzuivere product opleverde. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (0 % 1029755 269 tot 75 % EtOAc in hexaan), hetgeen het gewenste product gaf. Opbrengst: 1,28 g, 89 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,77 (6 H, s) , 2,62 (3 H, s) , 7,16 (1 H, d, J= 8,59 Hz), 7,31-7,40 (2 H, m) .
5
Stap 5: 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6-niethyl- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-2-methylfenyl)-2-methyl-propionitril 10 o JL ju-CHa O^CH, .
15 20 Een mengsel van 2-(4-broom-2-methylfenyl)-2-methyl- propionitril (1,24 g, 5,2 mmol), 6-(2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl-4H-l, 3-dioxine-4-on (1,37 g, 5,2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,13 g, 4 mol.%) en Cul (7,9 mg, 8 mol.%) in diisopropylamine (4 ml) en DMF (8 ml) werd 25 gedurende 4 0 min. verhit tot 90°C. Men liet het reactie-mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdund met EtOAc (250 ml). Vervolgens werd gewassen met NH4C1 in water, geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op Na2S04. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het residu 30 gezuiverd door flash-kolomchromatografie, hetgeen het gewenste product gaf. Opbrengst: 1,28 g, 57 .%.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,38-1,40 (1 H, m) , 1,52-1,62 (6 | H, m), 1,65-1,71 (7 H, m) , 1, 92-1,99 (2 H, m) , 2,33-2,42 . (2 H, m), 2,53 (3 H, s), 2,56-2, 67 (3 H, m), 5,43 (1 H, 35 s), 6,95-7,04 (2 H, m), 7,22 (1 H, d, J=8,08 Hz).
MS (ESI): 420 (M-H) ..
1029751 270
Stap 6: 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxy- fenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion 5
HsCCHs 10 2-{4-[3-Cyclopentyl-4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]- . dioxine-4-yl)-3-hydroxybut-l-ynyl]-2-methylfenyl}-2-methylpropionitril (1,28 g, 3,0 iranol, uit dè bovenstaande 15 stap 5) werd opgelost in en behandeld met Pd(0H)2 (0,38 .. g,. 20 gew.%, Degussatype) . Het mengsel werd gedurende de' nacht geroerd onder een gasfles met waterstof . Het. reac-tiemengsel' werd gefiltreerd door een laag Celite, waarna werd gewassen met EtOAc. Het filtraat werd .geconcentreerd 20 tot een bleekgele, vaste stof. De vaste stof werd opgelost in NaOH (0,3 M in MeOH, 15 ml, 4,5 mmol). Het reactiemeng-sel werd gedurende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur en . de reactie vervolgens afgebroken met 75 ml verzadigde NH4CI en 3 ml IN HCl. Aan deze oplossing werd 100 ml CH2CI2 25 toegevoegd, en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met 2 x 75 ml CH2CI2, en de organische lagen werden gecombineerd. Na drogen van de organische laag met MgS04 en filtreren om de vaste stoffen te verwijderen, werd het oplosmiddel afgedampt door rotatieverdam-30 ping. De resterende olie werd gezuiverd door flash-chromatografie, hetgeen het gewenste product (0,52 g, 47 % opbrengst) opleverde.
^H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,38-1,40 (1 H, m), 1,52-1,62 (6 .
H, m) , 1,65-1,71 (7 H, m) , 1,92-1,99 (2 H, m) , 2,33-2,42 35 (2 H, m) , 2,53 (3 H, s), 2, 56-2,67 (3 H, m), 5,43 (1 H, s), 6, 95-7,04 (2 H, m) , 7,22 (1 H, d, J=8,08 Hz).
MS (ESI): 366 (M-H).
1029755 271
Voorbeeld A(79): 2-[4- (2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(6-methyl[l,2,4]-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl)-2-fluor-5-hydroxyfenyl]-2-methyl-5 propaannitril 10 HoJ-f0 15 2-(4-(2-[l-Cyclopentyl-3-hydroxy-4-(6-methyl[1,2,4)-triazolo [1, 5-a]pyrimidine-2-ylmethyl) -5-oxocyclohex-3-.. enyl] ethyl }-2-fluor-5-methoxyfenyl)-2-methylp.ropionitril uit de onderstaande stap 2 (168 mg, 0,3 mmol) in CH2CI2 20 werd gekoeld tot -78°C. 1M boortribromide (3,06 ml, 3,1 mmol) werd bij -78°C langzaam toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd vervolgens gedurende 0,5 uur bij -78°C en gedu-rende nog 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Ijswater (6 ml) en vervolgens geconcentreerde HC1 (0,5 ml) werdén . 25 langzaam toegevoegd aan het reactiemengsel. Het ontstane mengsel werd gedurende nog 0,5 uur geroerd en vervolgens driemaal geëxtraheerd met CH2CI2 (3 x 75 ml) . De gecombineerde organische CH2Cl2-laag werd gewassen met ; geconcentreerde zoutoplossing (75 ml), gedroogd op MgSC>4 en in va-30 cuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie, hetgeen het gewenste product (25 mg, 15 % opbrengst) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1, 69-1,79 (10 H, m) , 1,90-1,98 (3 H, m), 2,33-2,43 (2 H, m), 2,45-2,53 (6 H, m) , 2,58-35 2,69 (4 H, m)., 4,02-4,16 (2 H, m), 6,78 (1 H, d, J=ll,87
Hz), 6,91 (1 H, d, J=6,82 Hz), 8,62 (1 H, s), 8,70 (1 H, s) . MS (ESI): 532 (M-H).
1029755 272
Stap 1: (4-Broom-2-fluor-5-methoxyfenyl)methanol OCHs 5 H0jy
F
10 Broom (15 ml, 0,3 mol) werd langzaam toegevoegd aan een oplossing van 2-fluor-5-methoxybenzaldehyd (23,1 g, 0,15 mol) in chloroform (500 ml), en het mengsel werd gedurende 5 dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd uitgegoten in water (200 ml) en geëxtraheerd met 15 chloroform (2 x 200 ml). De organische vloeistoffen werden gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op MgSO<, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (2-16 %
EtOAc in hexanen), hetgeen 4-broom-2-fluormethoxy- 20 benzaldehyd (20,7 g, 60 %) gaf. Aan een oplossing van 4-broom-2-fluor-5-methoxybenzaldehyd (4,0 g, 17,3 mmol) in MeOH werd bij 0°C NaBH4 (0,65 g, 17,3 mmol) toegevoegd.. Nadat het reactiemengsel gedurende 2 uur was geroerd bij 0°C liet men het opwarmen tot kamertemperatuur. De organi-25 sche laag werd opgenomen in ethylether, gewassen met water, gedroogd op MgS04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (25-45 % EtOAc. in hexanen), hetgeen het product. (3,9 g, 99 %) gaf.
. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 3,90 (s, 3 H) , 4,74 (d, J=6,02 30 Hz, 2 H), 6, 82 (k, J=6,l Hz, 1 H) , 7,29 (d, J=10,58 Hz, 1 H) .
Stap 2: 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-(6-methyl- [1,2,4]triazolo[l,5-a)pyrimidine-2-ylmethyl)-6-OXO-3,6-35 dihydro-2H-pyran-2-yl] ethyl}-2-fluor-5-methoxyfenyl) -2-methylpropionitril 1029755) 273 PH 3 N->0 c HO^J^f.0 . H3CCH3 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(78), waarbij 4-broom-2-fluor-5-methoxyfenyl)methanol werd gebruikt in·, plaats van (4-broom-2-methylfenyl)methanol in stap 1 van dat. voorbeeld. . . MS (ESI): 546 (M-l).
·. 15
Voorbeeld A(80): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolotl,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[5-fluor-4-(hydroxymethyl)-2-methoxyfenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 20 h3c_ 25 30 Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(5-£luor-4-hydroxymethyl-2-methoxyfenyl)ethyl]dihydro-pyran-2,4-dion (364 mg, 1,0 mmol) uit de onderstaande stap 2 werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-35 4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion. Opbrengst: 52. mg, 12 %.
1029755 274 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,53-1,57 (2 H, m), 1,92-2,00 (3 H, m), 2,56-2,75 (12 Η, m) , 2,79 (3 Η, s) , 3,78 (3 Η, s), 4,12 (2 Η, S), 4,68-4,72 (3 Η, m), 6,76 (1 Η, d, J=10,ll Hz), 6,81 (1 Η, d, J=5,81 Hz), 9,93 (1 H, s).
5 MS (ESI) : .523 (M-H) .
Stap 1: 6-[2-Cyclopentyl-4-(5-fluor-4-hydroxymethyl-2- methoxyfenyl)-2-hydroxybut-3-ynyl]-2,2-dimethyl[1,3]-dioxine-4-on 10 15 Λρ
Het : gewenste product werd bereid op een wijze die 20 analoog was aan stap 5 van voorbeeld A(78), waarbij (4-broom-2-fluor-5-methoxyfenyl)methanol (2,35 g, 10,0 mmol). uit stap 1 van A(79) werd gebruikt in plaats van 2— (4 — broom-2-methylfenyl)-2-methylpropionitril. Opbrengst: 4,4 g, 98 %.
25 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,33-1,45 (1 H, m), 1,52-1,64 (3 H, m) , 1, 65-1,76 (6 H, m) , 1,76-1,85 (2 H, m), 2,18-2,27 (1 H, m), 2,37-2,49 (1 H, m), 2,55-2,66 (3 H, m) , 3,82 (3 H, s), 4,73 (2 H, s), 5,53 (1 H, s), 6,91-7,01 (2 H, m) .
MS (ESI): 417 (M-H).
30
Stap 2: 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-fluor-4-hydroxyxnethyl-2- methoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion t OMe 35
F
1029755 _____ __________ _ 275
Het gewenste product werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2), waarbij 6-[2-cyclopentyl- 4-(5-fluor-4-hydroxymethyl-2-methoxyfenyl)-2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxine-4-on (1,28 g, 3,03 inmol) 5 werd gebruikt in plaats van 6- [2-cycloperityl-4-(2-ethyl-5-i methoxypyridine-4-yl)-2-hydroxybut-3-ynyl]-2,2-dimethyl^ [1,3]dioxine-4-on. Opbrengst: 1,4 g, 38- %.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,37-1,49 (1 H, m) , 1,53-1,97 (9 H, xn), 2,53-2,6 (1 H, m) , 2,64-2,7 (1 H, m) , 2,75 (2 H, 10 s), 3,41 (2 H, s), 3,79 (3 H, s), 4,71 (2.H, s), 6,79 (1.
H, d, J=9,85 Hz), 6,87 (1 H, d, J=5,8l Hz). MS (ESI)'·: 363 (M-H).
Voorbeeld A(81): 15 N-{ (IR)-1-[4-(2-(2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]- triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)xnethyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]ethyl}ethaan-sulfonamide 20 ' H3C.
N-NfV0H3 25 *
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-30 loog was aan voorbeeld A(l), waarbij N-{(lR)-l-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-fenyl)ethyl}ethaansulfonamide (voorbeeld A(8 7)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion van dat 35 voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,07 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,4 1029755 276 (d, J-6,9 Hz, 3 H), 1,5-1,8 (m, 9 H), 2,11-2,16 (m, 2 H), 2,48-2,59 (ra, 7 H) , 2,78-2,83 (m, 3 H) , 3,71 (d, J=16 Hz, 1 H), 3,85 (d, J=16 Hz, 1 H), 4,03 (t, J=14, 7,3 Hz, 2 H), .
4,39-4,45 (m, 1 H) , 7,06 (s, 1 H) , 7,21-7,31 (m, 4 H) , 5 7,66 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 10,9 (s, 1 H) .
Anal. ber. voor C30H39N5O5S: C, 61,94; H, 6,76; N, 12,04.
Gevonden: C, 61,80; H, 6,87; N, 12,20.
ESIMS (MH+) : 582.
10
Voorbeeld A(82) : N-{(IR)-1-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)fenyl]ethyl)-2,2,2-15 trif luorethaansulfonamide H3Cv_ .
Ïf-N, 20 HCV*Y°
h6.JP
XF, · 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij N-((lR.)-l-{4-[2-(2- cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-fenyl}ethyl}-2,2,2-trifluorethaansulfonamide (voorbeeld 30 A(88)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl)dihydropyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,46 (d, J=6,6 Hz, 3 H) , 1,55- 1,81 (m, 11 H), 2,16-2,20 (m, 2.H), 2,52-2,63 (m, 7 H), 35 2,81 (d, J=17 Hz, 1 H) , 3,77 (d, J=16 Hz, 1 H) , 3,9 (d, J=16 Hz, 1 H), 4,22-4,33 (m, 2 H) , 4,5.6-4,63 (m, 1 H),.
1029755 277 7,09 (s, 1 Η), 7,27-7,34 (m, 4 Η), 8,41 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 11 (s, 1H).
Anal. ber. voor C30H36F3N5O5S. 0,5 H2O: C, 55,89; H, 5,78; N, 10,86.
5 Gevonden: C, 56,01; H, 5,80; N, 10,94.
ESIMS (MH+) : 636.
Voorbeeld A(83): N-{ (IR) -l-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-10 triazolo[l,5-a3pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl) fenyl] ethyl Jmethaan-sulfonamide H3^._ „-.TVCH,
15 U-N
ch3 - 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A (1),. waarbij N-(1-{4-[2-(2-25 cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]fenyl}- ethylJmethaansulfonamide uit de onderstaande stap 2 werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
i 30 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 1,4 (d, J=6,8 Hz, 3 H) , 1,5- 1,8 (m, 9 H) , 2,10-2,13 (m, 2 H) , 2, 48-2, 64 (m, 10 H), 2,82 (d, J=17 Hz, 1 H), 3,35 (s, 2 H), 3,71-3,88 (m, 2 H), 4,43-4,48 (m, 1 H) , 7,06 (s, 1 H) , 7,22-7,31 (m, 4 H) , 7,64 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 10,88 (s, 1 H).
35 Anal. ber. voor C29H37F3N5O5S: C, .61,36; H, 6,57; N, 12,34.
Gevonden: C, 61,47; H, 6,80; N, 12,30.
1029755 278
Stap 1: (R)-N-[1-(4-Broomfenyl)ethyl]methaansulfonamide ™'£0 ch3 1°
Aan een geroerde oplossing van (R)-(+)-1-(4-broomfenyl)ethylamine (0,5 g, 2,49 mmol) in watervrije CH2CI2 (5 ml) werden onder argon methaansulfonylchloride (0,23 ml, 2,99 mmol) en pyridine (0,30 ml, 3,73 mmol) toe-15 gevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende 3 uur ge- .
roerd bij 25°C. De reactie werd afgebroken met IN HC1 en het reactiemengsel geëxtraheerd met EtOAc (30 ml). De organische fase werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (50 ml) , gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu 20 werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (80 % EtOAc in hexanen), hetgeen het product (0,40 g, 58 %) als een witte, vaste stof gaf.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,52 (d, J=6,.8 Hz, 3 H) , 2,67 (s, 3 H) , 4,61-4,72 (m, 2 H) , 7,24 (d, J=8,3 Hz, 2 H) , 7,51 (d, 25 J-8,3 Hz, 2 H).
ESIMS (MNa+) : 279.
Stap 2: N-(l-{4-[2-(2~Cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro- pyran-2-yl)ethyl]fenyl}ethyl)methaansulfonamide ' 30 A"'0 CH3 35 279
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2), waarbij N-[1-(4-broomfenyl)'-ethylJmethaansulfonamide uit de bovenstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine 5 in stap 6 van dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,52 (d, J= 7,2 Hz, 3 H), 1,58- 1,72 (m, 8 H), 1,93-2,05 (m, 2 H), 2,27-2,30 (m, 2 H), .
2,66 (s, 3 H), 2,45-2,46 (m, 1 H), 2,78 (s, 2 H), 3,42 (d, J-2,7 Hz, 2 H), 4,54 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 4,60-4,65 (m, 1 10 H), 7,15 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2 H) .
Anal. ber. voor C21H29F3NO5S: C, 61,89; H, 7,17; N, 3,44.
Gevonden: C, 61,94; H, 7,40; N, 3,59.
ESIMS (MH") : 406.
15
Voorbeeld A(84): 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(l,3-dimethyl-lH-l,2,4-triazool- 5-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaëinni,tril 20
HsW ·
HCrJyD
25 h3c-T T w
CN F
30 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 2-{4-[2-(2-.. cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl }-2-methylpropionitril uit de onderstaande stap 3 .
werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-35 methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydropyran-2,4-dion, en 2,5-dimethyl-2H-[1,2,4]triazool-3-carbaldehyd werd ge- 1 0 ? 9 7 5 5 , 280 bruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2, 4]triazolo[1,5-aJ-pyrimidine-2-carbaldehyd in dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,49-1,69 (m, 8 H) , 1,72 (s, 6 H), 2,06 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H) , 2,12-2,13 (m, 2 H) , 5 2,34-2, 42 (m, 1 H), 2,55-2,66 (m, 3 H), 2,80 (d, J=17 Hz, 1 H), 3,42-3,65 (m, 2 H), 7,08-7,18 (m, 2 H) , 7,35-7,40 (m, 1 H) .
Anal. ber. voor C27H33FN4O3. 0,25 H20: C, 66,85; H, 6,96; N, 11,55.
10 Gevonden: C, .66,88; H, 6,99; N, 11,60.
ESIMS . (MH+) : .481..
Stap 1: (4-Broom-2-fluorfenyl)acetonitrii 15 20
Aan een oplossing van 4-broom-l-bro.ommethyl-2-fluorbenzeen (8,15 g, 30,4 mmol) in DMF (16 ml) werden natriumcyanide (2,24 g, .45,6 mmol) en water (2 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij 25 70°C. Aan het reactiemengsel werden 130 ml water, 120 ml verzadigde NaHC03 en 100 ml EtOAc toegevoegd. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met 3 x 100 ml EtOAc. De gecombineerde organische vloeistoffen werden gewassen met 100 ml water en vervolgens gedroogd op 30 Na2S04. Na affiltreren van de vaste stoffen werd de moederloog door rotatieverdamping geconcentreerd tot het gewenste product (6,5 g, 99 % opbrengst).
MS (APCI): 240 (M+H), 242 (M+2+H).
35 Stap 2: 2-(4-Broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropionitril 4 ft 9 0 7 5 5 281 η^7βγ
CN F
5
Aan een slurrie van natriumhydride (60 % dispersie in « minerale olie, 0,82 g, 20,6 inmol) in DM F (20 ml), die was gekoeld tot 0°C, werd een oplossing van (4-broom-2-10 fluorfenyl)acetonitril (2,0 g, 9,35 mmol) uit de bovenstaande stap 1 in THF (10 ml) toegevoegd. Het reactiémeng-sel werd geroerd tot de gasontwikkeling stopte en vervolgens werd joodmethaan (1,3 ml, 20,6 mmol) langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 30 min. geroerd 15 en vervolgens werd verdund met 100 ml EtOAc. De vaste stoffen werden verwijderd door filtratie en de organische laag werd gewassen met 100 ml water. De organische laag werd gedroogd op MgS04 en vervolgens gefiltreerd. De moederloog werd door rotatieverdamping geconcentreerd en het 20 product gedestilleerd onder hoogvacuüm (0,3 Torr, 45°C). Opbrengst: 2,25 g, 99 %.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,81 (s, 3 H) , 2,88 (s, .3 H) , 7,20-7,25 (m, 3 H) .
25 Stap 3: 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydropyran- 2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropionitril 30 l>i H3aJU ^
Hs°CN F
35
De titelverbinding werd bereid, op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2), waarbij 2-(4-broom-2- 1029755', 282 fluorfenyl)-2-methylpropionitril uit de bovenstaande stap 2 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxy-pyridine in stap 6 van dat voorbeeld.
1H-NMR (CDCI3) : δ 1, 60-1,73 (m, 6 H) , 1,92-1,98 (m, 2 H) , 5 2,22-2,30 (m, 1 H) , 2,65-2,71 (m, 2 H) , : 2,75-2,80 (m, 2 H), 6,88-6,96 (m, 2 H), 7,37-7,43 (m, 1 H).
Voorbeeld A(85): 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(l-ethyl-lH-pyrazool-4-yl)-10 methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)- 2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril
HaC)
k-N
15 AJ*
HsCCN F l 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(84), waarbij 1-ethyl-lH-pyrazool- 4-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 2, 5-dimethyl-2H-25 [1,2,4]triazool-3-carbaldehyd in dat voorbeeld.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,19 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,31- 1,52 (m, 8 H), 1,70 (s, 6 H), 1,77-1,98. (m, 2 H) , 2,55- 2,72 (m, 4 H), 3,15-3,19 (m, 2 H) , 3,84 (m, 2 H) , 3,98- 4,07 (m, 2 H), 6,66-6,91 (m, 2 H), 7,15-7,34 (m, 3 H) .
30 Anal. ber. voor C28H34FN3O3 . 0,75 H20: C, 68,20; H, 7,26; N, 8,52.
Gevonden: C, 67,87; H, 6,96; N, 8,47.
ESIMS (MH+) : 480..
35 ^ Λ Λ a «« H _ 283
Voorbeeld A(86): 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(1-methyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfeny1]-2-methylpropaannitril 5 pHïr ,
f'N
10 ' hh£V1i
CN F
De titelverbinding werd bereid 'op een wijze die ana-15 loog was aan voorbeeld A(84), waarbij 1-methyl-1H-,. pyrazool-4-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 2,5-dimethyl-2H-[1,2,4]triazool-3-carbaldehyd in dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 1,44-1, 62 (m, 8 H) , 1,72 (s, 6 20 H), 1,86-1,91 (m, 2 H), 2,30-2,36 (m, 2 H), 2,54-2,62 (m, 3 H), 2,72 (d, J=17 Hz, 1 H), 3,29-3,30·(m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 6,99-7,17 (m, 4 H), 7,33-7,45 (m, 1 H).
Anal. ber. voor C27H32FN3O3 . 1,0 H2O: C, 67,06; H, 7,09; N, 8,69.
25 Gevonden: C, 67,20; H, 6,76; N, 8,65.
! ESIMS (MH+) : 466.
Voorbeeld A(87): N- ((IR) —1—{4—[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-30 pyran-2-yl) ethyl] fenyl)ethyl) ethaansulfonamide 35 r° ; CHg
Λ η Λ τ-κ R
284
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2), waarbij (R)-ethaansulfonzuur-[1-(4-broomfenyl)ethyl]amide uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxy-5 pyridine in stap 6 van dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : b 1,22 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,53 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 1,54-1,6 (m, 8 H), 1,93-2,05 (m, 2 H), 2,27-2,30 (m, 2 H) , 2,46-2,48 (m, 1 H) , 2,65-2,72 (m, 4.
H), 2,77 (s, 2 H), 2,83 (d, J=17 Hz, 1 H), 4,57-4,64 (m, 1 10 H), 7,13-7,15 (m, 2 H), 7,24-7,26 (m, 2 H) .
ESIMS (MH') : 420.
Stap 1: (R)-Ethaansulfonzuur[1-(4-broomfenyl)ethyl]amide 15 : CHg .
... 20
Aan een geroerde oplossing van (R)-(+)-1-(4-broomfenyl ) ethylamine (1 g, 5 mmol) in watervrije CH2CI2 (10 ml) 25 werden onder argon ethaansulfonylchloride (0,57 ml, 5,99 mmol) en pyridine (0,60 ml, .7,5 mmol) toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende 3 uur geroerd bij 25°C. De reactie werd afgebroken met IN HC1 en het reactiemengsel geëxtraheerd met EtOAc (3x10 ml). De organische fase werd 30 gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (50 ml), gedroogd op Na2SC>4 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (80 % EtOAc in hexanen), hetgeen het product (0,40 g, 58 %) als een witte, vaste stof opleverde.
35 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (t, J= 7,5 Hz, 3 H) , 1,52 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,77 (k, J=14, 7,5 Hz, 2 H), 4,61-4,72 (m, 2 H), 7,24 (d, ,J=8,3 Hz, 2 H) , 7,51 (d, J=8,3 Hz, 2 H) .
I 0 Q 7 K K
285 ESIMS (MH+) : 293.
j Voorbeeld Λ (88): N-((IR)-1-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-5 pyran-2-yl)ethyl]fenyljethyl)-2,2,2-triflubrethaan-sulfonamide 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij (R)-2,2,2-trifluorethaansulfonzuur[l-(4-broomfenyl)ethylJamide uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 1-20 benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) .5:. 1,17-1,21 (m, 3 H), 1,51-1,6 (m, 8 H), 1,93-2,0 (m, 2 H), 2,27-2,30 (m, 2 H), 2,67-2,70 (m, 2 H) , 2,77 (s, 2 H) , 3,71-3,74 (m, 2 H) , 3,80-3,83 (m, 1 25 H), 4,63-4,72 (m, 1 H), 7,16-7,29 (m, 5 H) .
ESIMS (MH‘) : 474 .
Stap 1: (R)-2,2,2-Trifluorethaansulfonzimr[l-(4-brooin- fenyl) ethyl] amide 30 35 1 0 2 9 7 5 5 , 286
De titel verbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan stap 1 uit voorbeeld A(81), waarbij 2,2,2'-trifluorethaansulfonylchloride werd gebruikt in plaats van ' j ethaansulfonylchloride van dat voorbeeld.
5 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,53 (d, J=6,8 Hz, 3 H)·, 2,7()-2,8 (m, 2 H), 4,61-4,72 (m, 2 H) , 7,24 (d, J=8,3 Hz, 2 H) , 7,51 (d, J=8,3 Hz, 2 H). ESIMS (MH+) : 345.
Voorbeeld A(89): 10 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-5-[(l,3,5- trimethyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril 15 · . . lnCH® H3°cnT .
20 ·
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(84), waarbij 1,3,5-trimethyl-lH-25 pyrazool-4-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 2,5-dimethyl-2H-[1,2,4]triazool-3-carbaldehyd van dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 1,45-1, 69 (m, 8 H) , 1,72 (s, 6 j H), 1,82-1,88 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H) , 2,12 (s, 3 H), 30 2,26-2,31 (m, 1 H), 2,49-2,58 (m, 3 H), 2,71 (d, J=17 Hz, 1 H), 3,12 (d, J=14 Hz, 1 H) , 3,24 (d, J=14 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 6,94 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1 H) , 7,04 (dd, J=13, 1,6 Hz, 1 H), 7,36 (t, J=8,4 Hz, 1 H), 10,68 (s, 1 H) .
Anal. ber. voor C29H36FN3O3: 35 C, 70,56; H, 7,35; N, 8,51.
Gevonden: C, 70,70; H, 7,45; N, 8,50.
ESIMS (MH+) : 4 94.
1029755 287
Voorbeeld A(90): tert-Butyl-(IR)-l-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetra-hydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]fenyl}ethylcarbamaat 5 10 ' «öf ;
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-j 15 loog was aan voorbeeld A(2), waarbij (R)—[1— broomfenyl)ethyl]carbaminezure tert-butylester uit de on-, j derstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2- ethyl-5-methoxypyridine in stap 6 van dat voorbeeld, . i 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 1,18 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,35- i 20 1,69 (ra, 17 H), 1,94-1,98 (m, 2 H), 2,27-2,31 (ra, 1 H), ! 2,63-2,69 (ra, 2 H) , 2,77 (s, 2 H) , 3,42 (s, 2 H) , 3,81- 3,88 (ra, 1 H), 4,76 (brs, 1 H) , 7,10 (d, J=8,l Hz, 2 H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2 H) .
ESIMS (MH+) : 430.
25
Stap 1: (R) -[1-(4-Broomfenyl)ethyl]carbaminezure tert- butylester
HstvO" 30 .
35 288
Aan een geroerde oplossing van (R)-(+)-1-(4-broom-fenyl)ethylamine (5 g, 24,99 mmol) in dioxaan (50 ml) werden onder argon di-tert-butyldicarbonaat (6 g, 27,5 mmol) en 0,5 M NaOH (50 ml) toegevoegd. De ontstane oplossing· 5 werd gedurende de nacht geroerd bij 25°C..Het reactiemeng-sel werd verdeeld tussen ethylacetaat en 10 % citroenzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 ml). De organische fase werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (50 ml), gedroogd op Na2SC>4 en ingedampt. Het residu werd 10 vast tot een witte, vaste stof en werd zonder verdere zuivering gebruikt (7 g, 93 %).
XH-NMR (CDC13) δ: 1,32-1,34 (m, 12 H) , 4,68-4,71 (m, 2 H),.
7,29-7,12 (m, 2 H) , 7,36-7,39 (m, 2 H) . ESIMS (MH+) : 302.
15 Voorbeeld A(91): tert-Butyl-(lR)-l-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]ethylcarbamaat 20 HaCT^ M-N~Vch3 N ~ 25 30 CH3o
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-30 loog was aan voorbeeld A(l), waarbij tert-butyl-(lR)-l-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)-ethyl]fenyl}ethylcarbamaat (voorbeeld A(90)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2~ propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion van dat . voor-35 beeld.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,24-1, 66 (m, 21 H) , 2,06-2,08
(m, 2 H), 2,42-2,61 (m, 9 H), 2,77 (d, J=16 Hz, 1 H), 3,73 I
t029755 289 (d, J=16 Hz, 1 H), 3,82 (d, J= 16 Hz, 1 H), 4,33-4,55 (m, 1 H), 7,05-7,08 (m, 1 H), 7,29-7,40 (m, 4 H) , 8,35 (s, 1 H) , 11 (s, 1 H).
ESIMS (MH+) : 590.
5
Voorbeeld A(92): 6-(2-{4-[(lR)-l-Aminoethyl]fenyl}ethyl)-6-cyclopentyl-3~ [(5,7-diioethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)-methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 10
, H,C
rp-CHa 15
FlHz 20
Aan een geroerde oplossing van tert-butyl-(IR)-1-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5- a]pyrimidine-2-yl).methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]ethylcarbamaat (0,58 g, 0,98 nunol, 25 (voorbeeld A(91)) in dioxaan (2 ml) werd onder argon 4N HC1 in dioxaan (2 ml) toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende 30 min. geroerd bij 25°C. De oplosmiddelen werden volledig afgedampt en de ontstane, witte vaste stof werd herkristalliseerd uit ethylacetaat, hetgeen het pro-30 duet (0,40 g, 80 %) als een witte, vaste stof gaf.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,56-1,77. (m, 11 H) , 2,14-2,18 (m, 2 H), 2,57-2,86 (m, 10 H) , 3,77-3, 94 (m, 2 H) , 4,40- 4,43 (m, 1 H), 6,6 (brs, 2 H) , 7,21 (s, 1 H) , 7,38 (d, J=7,9 Hz, 2 H), 7,48 (d, J=7,9 Hz, 2 H), 8,56 (s, 1 H), 35 11,2 (s, 1 H).
1029755 , 290
Anal. ber. voor C2BH35N5O3 . 1,0 HC1, 1,0 H20: C, 63,74; H, 7,26; N, 13,27.
Gevonden: C, .63, 60; H, 7,4 8; N, 13,20.
ESIMS (MH+) : 527 .
5
Voorbeeld A(93): 1- [4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]cyclopropaancarbonitril "10 h3c CH3 15
CN
20 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 1-(4-broomfenyl)-cyclopropaancarbonitril. werd gebruikt in plaats van 1-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
25 ^-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 1, 44-1,48 (m, 2 H) , 1,5-1,7.
(m, 8 H) , 1,73-1,77 (m, 2 H), 2,10-2,15 (m, 2 H), 2,50- 2,60 (m, 11 H), 2,82 (d, J= 16 Hz, 1 H), 3,73 (d, J=16 Hz, 1 H), 3,85 (d, J—16 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,23-7,32 (m, 4 H), 10,87 (s, 1 H).
30 ESIMS (MH+) : 512.
Voorbeeld A(94): 2- t4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(l,5-dimethyl-lH-pyrazool-4“ yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2- 35 yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril 4 ft ” i e b 291 Λι-0Η» «jp* 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die. ana loog was aan voorbeeld A(84), waarbij 1,5-dimethyl-lH- . pyrazool-4-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 2,5-dimethyl-2Ji-[1,2,4] triazool-3-carbaldehyd in dat voorbeeld.
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,47-1,66 (m, 8 H), 1,72 (s, 6 H), 1, 82-1,89 (m, 2 H) , 2,11 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,29-2,32 (m, 1 H), 2,49-2,56 (m, 3 H), 2,70 (d, J=16 Hz, 1 H) , 3,16-3,28 (m, 2 H), 6,96-7,09 (m, 3 H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 10,7 (s, 1 H) .
20 Anal. ber. voor C28H34FN3O3 . 0,5 H2O: C, 68,83/ H, 7,22; N, 8,60.
Gevonden: C, 68,96; H, 7,23/ N, 8,60.
ESIMS (MH+) : 480.
25 Voorbeeld A(95) : 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(l~ethyl-3-nLethyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)-ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril 30 Ηο^^γο ' . Η3°ΟΝ F' 35
1029755 J
292
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(84), waarbij l-ethyl-3-methyl-lii-pyrazool-4-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 2,5-dimethyl-2H-[1,2,4]triazool-3-carbaldehyd in dat voor-5 beeld.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3 H) , 1,45- 1,67 (ra, 8 H), 1,72 (s, 6 H) , 1,88-1,93 (m, 2 H) , 2,10 (s, 3 H), 2,19-2,31 (m, 1 H) , 2,53-2,61 (m, 2 H) , 2,72 (d, J= 16 Hz, 1 H),. 3,17 (d, J=17 Hz, 1 H) , 3,25 (d, J=17 Hz, 1 10 H), 3,90 (k, J=14, 7,2 .Hz, 2 H), 6,98-7,01 (m, 1 H), 7,00 (dd, J=8, 1,6 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J=13, 1,6 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1H), 7,36 (t, J=8 Hz, 1 H), 10,8 (s, 1 H).
Anal. ber. voor C29H36FN3O3 . 0,5 H20: C, 69,30; H, 7,42; N, 8,36.
15 Gevonden: C, 69,38; H, 7,43; N, 8,39.
ESIMS (MH+) : 4 94.
Voorbeeld A(96): 2-[4-(2-{5-[(5-Chloor-l,3-dimethyl-lH-pyrazool-4-yl)-20 methyl]-2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril h3c-^nn-ch3 25 rb
H® CN F
30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(84), waarbij 5-chloor-l,3-dimethyl-lH-pyrazool-4-carbaldehyd werd gebruikt in plaats 35 van 2,5-dimethyl-2H-[1,2,4]triazool-3-carbaldehyd in dat voorbeeld.
4 Ά o n '*i c b.
293 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,42-1, 67 (m, 8 H), 1,73 (s, 6 H) , 1,88-1,93 (m, 2 H) , 2,08 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,28-2,31 (m, 1 H), 2,51-2,61 (m, 3 H), 2,70 (d, J=17 Hz, 1 H), 3,20 (d, J=14 Hz, 1 H), 3,28 (d, J=14 Hz, 1 H), 7,00 5 (dd, J=8,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J=l'3, 1,7 Hz, 1 H) , 7,36 (t, J=8,2 Hz, 1 H), 10,8 (s, 1 H).
Anal. ber. voor C28H33FCIN3O3 . 0,25 H20: C, 64,86; H, 6,51; N, 8,10.
Gevonden: C, 64,73; H, 6,42; N, 8,08.
10 ESIMS (MH+): 515.
Voorbeeld A(97): 2-{4-[2-(5-{[5-Chloor-l-methyl-3-(trxfluonnèthyl)-lH-pyrazool-4-yl]methyl>-2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-15 dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methyl-propaannibril F,cWCHs 20 HOytKf0
HaCNf 25 .
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(84), waarbij 5-chloor-l-methyl-3-trifluormethyl-lH-pyrazool-4-carbaldehyd werd gebruikt in 30 plaats van 2,5-dimethyl-2H-[1,2,4]triazool-3-carbaldehyd in dat voorbeeld.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,48-1,67 (m, 8 H), 1,76 (s, 6 H), 1,95-1,98 (m, 2 H), 2,38-2,40 (s, 1 H), 2,56-2,72 (m, 4 H), 3, 39-3, 48 (m, 2 H) , 3,86 (s, 3 H) , 7,06-7,16 (m, 2 35 H), 7,37-7,43 (m, 1 H), 11 (s, 1 H).
Anal. ber. voor C28H30F4CIN3O3: C, 59,21; H, 5,32; N, 7,40.
1029755 294
Gevonden: C, 59,04; H, 5,31; N, 7,32.
ESIMS (MH+) : 569.
Voorbeeld A(98): 5 6-[2-(5-Acetyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclo- pentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 10
HO-^k^O
PCH3 UA
15 · HS
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 6-[2-(5-acetyl-4- . 20 hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydro-2H-.
pyran-2,4(3H)dion (voorbeeld ‘A(99)) werd gebruikt . in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-pro-poxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
^-NMR (300 MHz, DMSO-dg)δ 1,34-1,66 (m, ,8 H) , 1,8-2,06 25 (m, 3 H), 2,32-2,49 (m, 12 H), 2,65 (d, J=17 Hz, 1 H) , 3,57-3,72 (m, 6 H), 6,31 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 12,52 (s, 1 H).
Anal. ber. voor C29H34N406 . 0,25 H2O: C, 64,61; H, 6,45; N, 10,39.
30 Gevonden: C, 64,57; H, 6,39; N, 10,22.
ESIMS (MH+) : 535 .
Voorbeeld A(99): 6-[2-(5-Acetyl-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-6-cyclo-35 pentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion 1029755 ' 295
OCHa*X^O
5 HOjT
Cr'cHa
De titelverbinding werd bereid op -.een wijze die ana-10 loog.was aan voorbeeld A(2), waarbij 1-(5-broom-2-hydroxy- 4- methoxyfenyl)ethanon uit de onderstaande stap 1 werd ge- . bruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine in stap 6 van dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,51-1,54 (m, 8 H), 1,80-1,95 15 . (m, 2 H), 2,29-2,36 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,57-2,67 (m, 2 H), 2,75 (s,. 2 H), 3,41 (s, 2 H) , 3.,74 (s, 3 H), 6,4.5 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 12,60 (s, 1 H) .
ES IMS (MH“) : 374.
20 Stap 1: 1- (5-Broom-2-hydroxy-4-methoxyfenyl) ethanon och3 25 O^CH3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-30 loog was aan stap 3 van voorbeeld A(22) , waarbij 2'-hydroxy-4'-methoxyacetofenon werd gebruikt in plaats van 5- ethoxy-2-ethylfenol van dat voorbeeld.
. 1H-NMR (300 MHz,. CDC13) : δ 2,56 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 6,46 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 12,67 (s, 1 H).
35 ESIMS (MH‘) : 244 .
1099755 296
Voorbeeld A(100): 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(1,5-d±methyl-3-oxo-2-fenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpro-5 paannitril CW^n-CHs 10 «“vV * 15 . De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-.
loog was aan voorbeeld A(84), waarbij 1,5-dimethyl-3-oxo- 2-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrazool-4-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 2,5-dimethyl-2ii- [1,2, 4] triazool-3-carbaldehyd in dat voorbeeld.
20 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,45-1,67 (m, 8 H) , 1,71 (s, 6 H), 1,88-1,94 (m, 2 H), 2,27-2,30 (m, 1 H),.2,37 (s, 3 H), 2,53-2,65 (m, 4 H), 3,12 (s, 3 H) , 3,13-3,18 (m, 2 H), 7,05-7,17 (m, 2 H), 7,34-7,41 (m, 5 H), 7,51-7,56 (m, 1 H), 12,3 (s, 1 H) , 25 ESIMS (MH+) : 572.
Voorbeeld A(101): [4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5- a]pyrimi£line-2-yl)methyl] -4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-30 pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]acetonitril
H3Q
Tp"0"3.
35 ^CHs 1029755 297
Aan een oplossing van {4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-ethylfenyl}aceto-nitril (200 mg, 0,57 mmol, voorbeeld A(102)) in watervrije MeOH (6 ml) werd bij kamertemperatuur 5,7-dimethyl[1,2, 4]-5 triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyd (120 .mg, 0,68 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 min. geroerd voordat boraan-dimethylaminecomplex (37 mg, 0,62 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 15 uur geroerd bij die temperatuur voordat de reactie werd • 10 afgebroken door de toevoeging van 1,0 N HC1. Het oplosmid del werd verwijderd en het residu gezuiverd door HPLC, waarbij het gewenste product (60 mg, 21 % opbrengst) werd verkregen.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 1,03 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,32-15 1,64 (m, 8 H), 2,06 (m, 2 H) , 2,36-2,55 (m, 12 H), 2,73 (d, J=17,9 Hz, 1 H), 3,64 (d, J=16,l Hz, 1 H), 3,77 (d, c7=16,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 2 H) , 6,95 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,04 (d, J=7,7 Hz, 1 H) , . 7,17 . (d, J=7,7 Hz, 1 H) , 10,81 (s, 1 H).
20
Voorbeeld A(102): {4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-2-ethylfenyl}acetonitril 25
Xf
MCJO^O
. xh3 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2), waarbij (4-broom-2-35 ethylfenyl)acetonitril (de onderstaande stap 4) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine . (stap 6).
4 Λ O n 1 E C
298 XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,25 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,41- 1,83 (m, 8 H), 1,97 (m, 2 H), 2,27 (m, 1 H), 2,65 (m, 4 H), 2,78 (s, 2 H), 3,43 (s, 2 H) , 3,67 (s, 2 H) , 7,01 (m, 2 H) , 7,29 (d, J=8,3 Hz, 1 fi).
5 ESIMS (MH') : 244 .
Stap 1: 4-Broom-2-ethylbenzoëzmir (4641-144) 10 ' ,pYBr 0 XH3 15 De titelverbinding werd bereid volgens een litera- tuurprocedure; J. Med. Chem., 1997, 40, 2017-2034.
Stap 2: (4-Broom-2-ethylfenyl)methanol 20 CH3 25
Aan een oplossing van 4-broom-2-ethylbenzoëzuur (115 mmol) in watervrije. THF (380 ml) werd bij 0°C in 30 min. BH3. THF-complex (1,0 N oplossing in THF, 230 ml) toegevoegd. Men liet het ontstane mengsel langzaam opwarmen tot 30 kamertemperatuur en er werd gedurende 15 uur geroerd. De reactie werd voorzichtig afgebroken door langzame toevoeging van water. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu opgenomen in EtOAc. De organische laag werd gewassen met 1,0 N HCl, H20, geconcentreerde zoutoplossing en ge-35 droogd op MgS04. Het oplosmiddel werd verwijderd, hetgeen het gewenste product (22 g, 89 % opbrengst) opleverde.
1- Π 9 Q 7 R R .
299 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 1,23 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 2,64- 3,01 (m, 2 H), 4,68 (s, 2 H) , 7,24-7,26 (in, 1 H), 7,32-.
7,36 (m, 2 H) .
5 Stap 3: 4-Broom-l-broommethyl-2-ethylbenzeen · .
oCT· ^CHa .
10
Aan een oplossing van (4-broom-2-ethylfenyl)methanol (7,9 g, 36,7 mmol) in watervrije CHC13 (122 ml) werd PBr3 15 (4,2 ml, 44,1 mmol) toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur voordat de reactie werd afgebroken door de toevoeging van water. De organische laag werd gewassen met NaHC03, geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op MgS04. Het' oplosmiddel werd · . 20 in vacuüm verwijderd en het residu gefiltreerd door een laag silicagel met .20 % EtOAc in hexanen. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, hetgeen het gewenste product (8,4 g, 83 %) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,29 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 2,71-25 2,78 (m,.2 H), 4,48 (s, 2 H) , 7,17-7,20 (m, 1 H), 7,29- 7,32 (m, 1 H), 7,36-7,38 (m, 1 H).
Stap 4: (4-Broom-2-ethylfenyl)acetonitril 30 «cjya xh3 35
Aan een oplossing van 4-broom-l-broommethyl-2-ethylbenzeen (2,0 g, 7,25 mmol) in DMF/H20 (30 ml/6 ml) 1 0 2 9 7 5 5 , ί | 300 werd kaliumcyanide (471 mg, 7,25 mmol) toegevoegd. Het re-actiémengsel werd gedurende 3 uur verwarmd tot 45 °C voor- i dat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd verdund met Et20 en gewassen met H2O, geconcentreerde 5 zoutoplossing, en gedroogd op MgSO*. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, waarbij het gewenste product (1,33 g, 80 % opbrengst) werd verkregen.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,26 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 2,60- 2,67 (m, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 7,23-7,26 (m, 1 H), 7,35-10 7,36 (m, 1 H), 7,38-7,40 (m, 1 H).
Voorbeeld A(103) : [4-(2-{2-Cyelopentyl-4-hydroxy-5-[{6-methyl[l,2,4]-triazolo[1,5-a]pyriiaidine-2-yl)methyl] -6-oxo-3,6-dihydro-15 2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-ethylfenyl]acetonitril
nJ
20 Η°ϋγΟ CH3 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(101), waarbij 6-methyl[1,2,4)-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2- ! 30 carbaldehyd. | 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,15 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,38- 1,71 (m, 8 H), 2,11 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,42-2,66 (m, 6 H), 2,82 (d, J=18,2 Hz, 1 H), 3,76 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 3,84 (d, J=16,l Hz, 1 H) , 3,98 (s, 2 H) , 7,11 (m, 2 H), 35 7,27 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H) , 8,96 (s, 1 H), 10,88 (s, 1 H).
1029755 301
Voorbeeld A(104): N-[4- (2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]methaansulfon- I .
5 amide n-n~Vch3 10 HoJy>0 L<ó H3C'b'N^y H S*, 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(101), waarbij N-{4-[2-(2- . cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-ethyl-. fenylJmethaansulfonamide werd gebruikt in plaats van (4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)-20 ethyl]-2-ethylfenyl}acetonitril.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,11 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,41- 1,74 (m, 8 H), 2,13 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,51-2,70 . (m, 9 H), 2,83 (d, J=17,7 Hz, 1 H), 2,98 (s, 3 H) , 3,74 (d, <J=16,4 Hz, 1 H), 3,85 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H) , 25 7,11 (m, 2 H) , 7,20 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 10,86 (s, 1 H) .
Voorbeeld A(105): N- {4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-30 yl) ethyl]-2-ethylfenyl Jmethaansulfonamide oJ3 O .
H L
35 CHa 1 -------- ft o o 7 ς ς .,.
302
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A{2), waarbij N-(4-broom-2-ethylfenyl)methaansulfonamide werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine (stap 6).
5 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,07 (t, J=7,5 Hz, -3 H) , 1,46-·' 1,70 (m, 8 H), 1,89-1,95 (m, 2 H) , 2,27-2,38 (m, 1 H), 2,56-2,73 (m, ' 4 H), 2,96 (s, 3 H) , 3, 42-3, 49 (m, 4 . H) , 4,99 (s, 1 H), 7,00-7,03 (m, 1 H), 7,09-7,11 (m, 1 H) , 7,17-7,19 (m, 1 H) .
10 MS (ESI) (M+Na+) : ber. voor C21H29NO5S: 430; gevonden: 430.
Stap 1: N- (4-Broom-2-ethylfenyl)methaansulfonamide 15 20 4-Broom-2-ethylaniline (2 ml, : 14 mmol) werd opgelost in watervrije pyridine (35 ml) en bij kamertemperatuur behandeld met methylsulfonylchloride (1,3 ml, 16,8 mmol).
25 Het reactiemengsel werd gedurende 15 uur geroerd bij die temperatuur voordat het.werd verdund met EtOAc. Het mengsel werd gewassen met H2O, geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op MgS04. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het residu gezuiverd door flash-chromatografie 30 (SiC>2, 5-30 % EtOAc in hexanen) , hetgeen het gewenste pro duct (3,1 g, 81 % opbrengst) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,25 (t, J= 7,5 Hz, 3 H) , 2,61- 2,68 (m, 2 H) , 3,02 (s, 3 H) , 6,36 (s, 1 H) , 7,36-7,39 (m, 3 H) .
35 1 0 ? 975*5 303
Voorbeeld A(106): N-[4-(2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(6-methyl[1,2,4]-tr iazolo[l, 5-a]pyrimidine-2-yl) methyl] -6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2 -yl} e thyl) -2-ethylf enyl ] me thaansulf onamide 5 ch3 1 £0 10 n %9XJ \J .
H ^ch3 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- ..
loog was aan voorbeeld A(104), waarbij 6-methyl[1,2,4]- -triazolo[1,5-a)pyrimidine-2-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyd.
20 ^H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3 H) , 1,19- 1,54 (m, 8 H), 1,88 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,28-2,55 (m, . 6 H) , 2, 62 (d, J= 17,0 Hz, 1 H), 2,79 (s, 3 H), 3,56 (d, «J=15,8 Hz, 1 H), 3,65 (d, J=16,l Hz, 1 H), 6, 90 (d, J=7,54 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,01 (d, J=7,9 Hz, 1 H) , 8,51 (d, 25 J=2,4 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H) , 6, 79 (s, 1 Η), 10,69 {s, 1 H) .
Voorbeeld A(107): N-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-5-{[1,2,4J-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl)-3,6-dihydro-2H-30 pyran-2-yl]ethyl)-2-ethylfenyl)methaansulfonamide I ; ·.'- oJxp 35 HgC^rV' *-7 ° H Γ CHa 1 0 2 9 755 304
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(104), waarbij [1,2,4]triazolo-[1,5-a)pyrimidine-2-carbaldehyd uit de onderstaande stap 2 werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2, 4]triazolo-5 [1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyd.
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 1,08 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,27- 1,71 (m, 8 H), 2,11 (m, 2 H) , 2,48-2,75' (m, 6 H) ,. 2,83 (d, J=17,1 Hz, 1 H) , 2,99 (s, 3 H) , 3,78 (d, J=15,8 Hz, 1 H), 3,87 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 7,08 (d, J=6,2 Hz, 1 H) , 7,13 10 (s, 1 H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 7,27 (dd, J=6, 6, 4,3
Hz, 1 H), 8,81 (d, J-4,3, 1,9 Hz, 1 H) , 8,95 (s, 1 H), 9,07 (dd, J=6,8, 1,9 Hz, 1 H) , 10,9 (s, 1 H) .
Stap 1: [l,2,4]Triazolo[l,5-a]pyrimxdine-2-ylmethanol 15
HC
20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan stap 7 van voorbeeld A(l), waarbij malonalde-. 25 hydbis(dimethylacetaal) werd gebruikt in plaats van 2,4-pentaandion.
Stap 2: [lf2,4]Triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyd 30 o 35 1 n 9 q 7 ς r j 305
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan stap 8 van voorbeeld A(l), waarbij [1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethanol werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-5 ylmethanol.
Voorbeeld A(108): N-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,β-10 dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]ethaansulfon-amide
HsC
^•O-CHs
Jl >-N
15 H xl
H3eXjO^O
H XHj .
20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(104), waarbij ethaansulfonzuur-.· (4-broom-2-ethylfenyl)amide werd gebruikt in plaats van . methaansulfonzuur(4-broom-2-ethylfenyl)amide.
25 ^-NMR (300 MHz, DMSO-dg) : δ 1, 02 (t, J= 7,5 Hz, 3 H) , 1,05 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,29-1, 67 (m, 9 H) , 2, 02-2,09 (m, 2 .
H), 2,38 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,51-2,56 (m, 2 H), 2,57-2,64 (m, 2 H) , 2,71-2,77 (m, 1 H) , 2,95-3, 02 (m, 2 H), 3,62-3,80 (m, 4 H), 6,95-6,96 (m, 1 H), 7,00-7,04 (m, 30 2 H), 7,06-7,09 (m, 1 H).
Stap 1: Ethaansulfonzuur (4-broom-2-ethylfenyl) amide
! «xiX
35 . h ^ 1029755 306
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan stap 1 van voorbeeld A (105), waarbij ethyl-sulfonylchloride werd gebruikt in plaats van methylsulfo-nylchloride.
5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 1,26 (t, J= 8,0 Hz, :3 H), 1,39 ' (t, J-8,0 Hz, 3 . H) , 2, 60-2, 66 (m, 2 H) , 3,12-3,18 (m, 2 H), 7,32-7,37 (m, 3 H).
Voorbeeld A(109): 10 N-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]propaan-l-sulfonamide 15 . h3c_ N-hVcHs
'JLtf N
20 .K.Vov
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog was aan voorbeeld A(104), waarbij propaansulfonzuur-(4-broom-2-ethylfenyl)amide werd gebruikt in. plaats van methaansulfonzuur(4-broom-2-ethylfenyl)amide.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1, 00 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,11 (t, J=7,5 Hz,. 3 H), 1,55-1,81 (m, 11 H) , 2,11-2,17 (m, 2 30 H), 2, 47 (s, . 3 H), 2,57 (s, 3 H) , 2,62-2,72 (m, 6 H) , 3,02-3,07 (m, 2 H) , 3,71-3,88 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,10-7,18 (m, 3 H).
Stap 1: Propaan-l-sulfonzuur(4-broom-2-ethylfenyl)amide 35 1029755 _____ 307 ' 5
I
De titelverbinding werd bereid op een wijze die. analoog was aan stap 1 van voorbeeld A(105), waarbij propaan- .
1-sulfonylchloride werd gebruikt in plaats van methylsul-10 fonylchloride.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,04 (t, J=8,0. Hz, 3 H) 1,25 (t, J=8,0 Hz, 3 H), 1,81-1,91 (m, 2 H), 2,60-2,66 (m, 2 . H), 3,07-3,10 (m, 2 H) , 6,29 (s, 1 H) , 7,32-7, 37 (m,. 3 H) .
15 Voorbeeld A{110): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(lH-l,2,4-triazool-l-ylmethyl)fenyl]ethyl)-4~bydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on i 20 HA· N-lO-CHa 25 H XJ0
<$JX^O
XH, 30 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(101), waarbij l-(4-broom-2-ethyl-benzyl)-1H-[1,2,4]triazool werd gebruikt in plaats van {4-[2- (2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-ethylfenyl} acetonitril..
35 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,31- 1,62 (m, 8 H), 2,03 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,35-2,62 (m, 9 H), 2,74 (d, J=19,8 Hz, 1 H) , 3,64 (d, J=16,6 Hz, 1 H) , 1029755, 308 !
i I
ι ι 3,76 (d, J= 17,5 Hz, 1 H) , 5,33 (s, 2 H), 6,92 (d, J=8,5 |
Hz, 1 H), 6,94 (m, 1 H) , 6,98 (s, 1 H), 6,99 (d, J=9,2 Hz, j 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H). [ 5 Stap 1: 1- (4-Broom*-2-ethylbenzyl) -1H-II ,2,4] triazool Λτν* . , 10
Triazool. (275 mg, 3,99 mmiol) in watervrije DMF (15 ml) werd behandeld met NaH (60 %, 153 mg). Na 5 min. werd 15 4-broom-l-broommethyl-2-ethylbenzeen toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd gedurende 5 uur verhit tot 75°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd verdund met Et20, gewassen met H20, geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op MgSO*. Het oplosmiddel werd in va-20 cuüm verwijderd, hetgeen het gewenste product (580 mg, 55 % opbrengst) opleverde.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,10 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 2,68- 2,73 (m, 2 H) , 5,46 (s, 2 H) , 7,01-7,04 (m, 1 H), 7,38- 7,46 (m, 2 H), 7,97-8,01 (m, 2 H).
25
Voorbeeld A(lll): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl)-6- [2- (3-ethyl-4-methylfenyl) -ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 30 H3P.
m-N
An~N
^CH3 1 0 2 9 7 5 5 309
Aan een oplossing van 6-[2-cyclopentyl-4-(3-ethyl-4-methylfenyl)-2-hydroxybutyl]-2,2-dimethyl[1,3]dioxine-4-on (1,0 g, 1,94 mmol) werd K2CO3 (1,07 g, 7,75 inmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 45 min. verhit tot 45°C 5 voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het reac-tiemengsel werd verdund met H2O en gewassen met isopropyl-ether. De waterlaag werd aangezuurd tot pH = 1 met 1,0 N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met H20, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op 10 MgSO* en geconcentreerd onder verminderde druk, hetgeen het gewenste product (0,63 g,. 71 % opbrengst) opleverde. ^H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 0,98 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,32- 1,64 (m, 8 H), 2,04 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,33-2,51 (m, 12 H), 2,71 (d, J=17,5 Hz, 1 H), 3,64 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 15 3,74 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,92 (d, J=7,3 Hz, 1 H) , 6,96 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H) .
Stap 1: . (4-Broom-2-ethylbenzyloxy) -tert-butyldimethyl- 20 silaan TBSojCT* 25 ch3
Aan een oplossing van (4-broom-2-ethylfenyl)methanol 30 in watervrije DMF werden TBSC1 (1,5 eq.) en imidazool (1,5 eq.) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 12 uur geroerd bij die temperatuur voordat het werd verdund met water. Het mengsel werd geëxtraheerd met Et20 .en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met H20, geconcentreerde 35 zoutoplossing en gedroogd op MgSO^. Het oplosmiddel werd. in vacuüm verwijderd, hetgeen het gewenste product (93 % opbrengst) gaf.
1029755 310 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0.09 (s, 6 H) , 0,92 (s, 9 H) , 1,20 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 2,57 (k, J=7,5 Hz, 2 H), 4,67 (s, 2 H), 7,29 (s, 3 H).
5 Stap 2: 6-{4-[4-(tert-Butyldimethylsilariyloxymethyl)-3- ethylfenyl]-2-cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl}-2,2~ dimethylt1,3]dioxine-4-on
10 X
XI^-CHa Γw CHS . ytOH * ' TBSO-^/X*^ UH3 15
Aan een oplossing van (4-broom-2-ethylbenzyloxy)-tert-butyldimethylsilaan (1,0 g, 3,05 inmol) en 6— (2— 20 cyclopentyl-2-hydroxybut-3-ynyl)-2,2-dimethyl-4H-l,3- dioxine-4-on (671 mg, 2,54 mmol) in diisopropylamine (7 ml) en DMF (7 ml) werden PdCl2(PPh3)2 (71 mg, 4 mol.%) en Cul (14 mg, 3 mol.%) toegevoegd. Het mengsel werd doorgeblazen met Ar en gedurende 30 min. verhit tot 90°.C voordat 25 men het liet af koelen tot kamertemperatuur. Het reactie- mengsel werd verdund met H20 en geëxtraheerd met EtOAc. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met H2O, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op MgSOi en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-30 kolomchromatografie (Si02, 5-30 % EtOAc in hexanën), het geen het gewenste product (1,0 g, 60 % opbrengst) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ -0.10 (s, 3 H) , 0,00 (s, 3 H), 0,83 (s, 9 H), 1,11 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 1,49-1,74 (m, 8 ' 35 H), 1,62 (s, 3 H) , 1,64 (s, 3 H), 2,11-2,18 . (m, 1 H), 2,44-2,62 (m, 4 H) , 4,63 (s, 2 H) , 5,37 (s, . 1 H) , 7,08- 7,13 (m, 2 H), 7,28-7,31 (m, 1 H).
1029755 ! 311
Stap 3: 6-[2-Cyclopentyl-4-(3-ethyl-4-methylfenyl)-2- hydroxybutyl]-2,2-dimethyl[1,3]dioxine-4-on
5 · X
ll 0 Λ0^-0Η3
^ ^ I ch3 jrytoH
έη3 10
Aan een oplossing van 6-{4-[4-(tert-butyldimethyl-silanyloxymethyl)-3-ethylfenyl]-2-cyclopentyl-2-hydroxy-but-3-enyl}-2,2-dimethyl[1,3)dioxine-4-on (1/0 g) in EtOH 15 (50 ml) werd Pd(OH)2 (20 gew.%, 100 mg) toegevoegd. Het .
reactiemengsel werd gedurende 15 uur geroerd onder een H2-atmosfeer. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag Celite, en het oplosmiddel verwijderd onder verminderde druk, hetgeen het gewenste product opleverde.
20. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ .1,19 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 1,43- 1,69 (m, 8 H),. 1,71 (s, 6 H) , 1,79-1,85 (m, 2 H) , 2,05- 2,16 (m, 1H), 2,27 . (s, 3 H), '2,44-2, 66 (m, 6 H), 5,37 (s, 1 H), 6,89-6,95 (m, 2 H), 7,04-7,08 (m, 1 H).
25 Voorbeeld A(112): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(lH-pyrazool-1-ylmethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-2H-pyran-2-on 30 HaC%=\ n-n >-CH, xh3 35 1029755 312
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 1-(4-broom-2-ethyl-benzyl) -ΙΗ-pyrazool uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-5 propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6.) : 5 1,11 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,48-1,80 (m, 8 H), 2,18 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,51-2,74 (m, 9 H) , 2,89 (d, J=17,4 Hz, 1 H), 3,81 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 3,92 (d, J=16,1 Hz, 1 H) , 5,41 (s, 2 H), 6,36 (t, J=2,0 10 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,11 (m, 3 H), 7,56 (s, 1 H), 7,79 (d, J-2,1 Hz, 1 H), 10,95 (s, 1 H).
Stap 1: 1-(4-Broom-2-ethylbenzyl)-lH-pyrazool 15 XHj 20
Een oplossing van pyrazool (616 mg, 9,1 inmol) in wa- . tervrije DMF (30 ml) werd behandeld met NaH (60 %, 362 mg). 4-Broom-l-broommethyl-2-ethylbenzeen (2,5 g, 9,1 25 , mmol) werd toegevoegd en de ontstane oplossing gedurende 13 uur geroerd bij 80°C voordat men deze liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd verdund met H20 en geëxtraheerd met Et20. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met H20, geconcentreerde zoutoplossing, 30 gedroogd op MgSO* en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door flash-kolom-chromatografie, hetgeen het gewenste product (1,92 g, 80 % opbrengst) opleverde.
^H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,15 (t, J=7,5 .Hz, 3 H) , 2,59- 35 2, 66 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H) , 6, 26-6,28 (m, 1 H) , 6,86- 6,88 (m, 1 H) ,. 7,29-7,32 (m, 2 H) , 7,37-7,38 (m, 1 H), 7,54-7,55 (m, 1 H) .
1029755 313
Voorbeeld A(113): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4(lH-pyrazool-l-ylmethyl)-fenyl]ethyl}-4-hydroxy-3~[(6-methyl[l,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 5 Λ^’ N'N />
IN
io kCHs 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(112), waarbij 6-methyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazoloil,5-a]pyrimidine-2-carbalcehyd.
20 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 0,89 (t, J=7,6 Hz, 3 H) , 1,41-.' 1,54 (m, 8 H), .1,89 (m, 2 H) , 2,21 (s, 3 H) , 2,27-2,52 (m,' 6 H), 2,64 (d, J=17,7 Hz, 1 H), 3,59 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 3,67 (d, J=15,6 Hz, 1 H) , 5,17 (s, 2 H) , 6,12 (t, J=15,9 . . Hz, 1 H), 6,74 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) , 6,87 (d, J=7,8 Hz, 1, 25 H), 6,90 (d, 1 H), 7,31 (s, 1 H),. 7,54 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H) .
I Voorbeeld A(114): | Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]- 30 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 35 1029755 314 h3c Ν'νΓ~V~CH3
Jl ^~n
5 "oJyZ
• CHS Enantiomeer 1 10 De ti.telverbinding werd afgescheiden uit het racemi- sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(hydroxymethyl)-fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (voorbeeld B (33)) (door middel van chirale HPLC (Chiralpak OJ-15 H, 100 bar, 30 % MeOH); r.t. = 2,7 min., 100 .% ee.
Voorbeeld A(115):
Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-triazolot1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-20 (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on h3c n-n^Vchj.
25 Xn^-n
HO^JsyO
HO^A+jtr XHs Enantiomeer 2 i 30
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-3-[(5, 7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]—6—{2—[3-ethyl-4-(hydroxymethyl)-35 fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (voorbeeld B(33)) door middel van chirale HPLC (Chiralpak OJ-H, I
100 bar, 30 % MeOH); r.t. = 3,9 min., 100 % ee.
1029755 315
Voorbeeld A(116):
Enantiomeer 1 van [4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-y1>ethyl)-2-ethylfenyl]-5 acetonitril
HA
fj-N V-CH3 10 ΗΟγίγΟ i ^CH3 Enantiomeer 1 15
De titelverbinding werd afgescheiden uit. het racemi-sche [4-(2~{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy^6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]acetonitril 20 (voorbeeld A(101))· door middel van chirale HPLC (Chiralpak AD-H, 140 bar, 5.0 % Me OH) ; r.t. = 3,4 min., 100 % ee.
Voorbeeld A(117):
Enantiomeer 2 van [4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl-25 [1,2,4] triazolo [1,5-a]pyrizaidine-2-yl)methyl] -4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl)-2-ethylfenyl]acetonitril • h3c
N'N/VcHs X Jh-H
30 HoJv^O 1 1029755 CH3 Enantiomeer 2 35 316
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche [4-(2-{2-cyclopentyl-5-[ (5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-di-hydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylfenyl]acetonitril (voor-5 beeld A(101)) door middel van chirale HPLC (Chdralpak AD-H, 140 bar, 50 % MeOH); r.t. = 4,7 min., 100 % ee.
Voorbeeld A(118):
Methyl-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-10 triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-ethylbenzoaat XHg 3 20 ' ; -: 1 ' |
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 4-broom-2-ethylbenzoëzure methylester uit de onderstaande stap 1 25 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,18 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,38 ! (s, 1 H), 1,63 (m, 10 H), 2,00 (m, 2 H), 2,37 (m, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 2,72 (m, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 2,92 (k, 30 J=7,4 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H) , 4,08 (d, J= 2,8 Hz, 2 H), 6,83 (s, 1 H) , 7,00 (m, 2 H), 7,75 (d, <J=7,7 Hz, 1 H) .
HRMS, ber. voor C3oH36N405 (M+H) + : 533,2759; gevonden: 533,2774.
35 Stap 1: 4-Broom-2-ethylbenzoëzure methylester 1 -n 9 0 7 R R ' i J 317 I · i „.οαί/· . ΪΛ* 5
Aan een oplossing van 4-broom-2-ethylbenzoëzuur (1,35 g, 5,89 mmol) in MeOH (40 ml) werd H2SO4 (1 druppel) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 48 uur geroerd bij 90°C, 10 waarna de vluchtige stoffen in vacuüm werden verwijderd. Het residu werd opgelost in Et2Ü, gewassen met verz. NaHC03 en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op MgSO< en geconcentreerd tot een heldere olie (1,01 g, 70 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,22 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 2,95 15 (k, J= 7,5 Hz, 2 H) , 3,87 (s, 3 H), 7,36 (dd, J=8,3, 2,1
Hz, 1 H) , 7,42 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 7,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H) .
Voorbeeld A(119): 20 6-Cyclopentyl-6-(2-{4-[(dimethylamino)methyl]-3-ethyl- fenyl}ethyl)-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimi-dine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 25
6 "V
'Ss* 30
De t.itelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij. (4-broom-2-ethyl-.35 benzyl) dimethylamine uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5- propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
1 ' i .
1 0 2 9 7 5 5 I___ 318 2H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,09 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,38 (s, 1 H), 1,55 (s, 5 H), 1,69 (s, 2 H) , 2,10 (s, 2 H) , 2,49 (m, 7 H) , 2,54 (s, 3 H), 2,65 (del, J=15,7, 8,2 Hz, 4 H), 2,74 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H) , 3,74 (k, J=14,8 Hz, 2 5 H), 4,27 (d, J=5,5 Hz, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,35 (d., J-l, 7 Hz, 1 H) .
Anal. ber. voor C31H41N5O3 . 2,7 TFA: C, 52,07; H, 5,25; N, 8,34.
Gevonden: C, 51,73; H, 5,56; N, 8,20.
10
Stap 1: (4-Broom-2-ethylbenzyl)dimethylamine ! . . 1 15 W» (TYBr H3trN-V .
... Sx8 20
Aan een oplossing van 4-broom-l-broommethyl-2-ethylbenzeen (1,12 g, 4,03 mmol) in MeOH (20 ml) werd di-methylamine (2,5 ml, 40 % oplossing in water) toegevoegd.
Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd, waarna de vluch-25 tige stoffen in vacuüm werden verwijderd. Het residu werd opgelost in EtOAc, gewassen met H20, gedroogd op MgS04 en geconcentreerd op een heldere olie (0,910 g, 93 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCIs) : δ 1,19 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 2,21 (s, 6 H), 2,69 (k, J=7,5 Hz, 2 H) , 3,32 {s, 2 H), 7,14. (m, | 30 1 H), 7,28 (m, 2 H) .
Voorbeeld A(120): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-(2-[3-ethyl-4-(methoxymethyl)fenyl]-35 ethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on j ! j .
1 0 ? 9 7 R 15 319 r"^L^«=N ,CHj
H3co^A^ ('Λ . ""L
5 τ \_y chj ch3
De titel verbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 4-broom-2-ethyl-l-methoxymethylbenzeen uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxy-benzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
1H-NMR (300MHz, DMSO): δ 1,15 (t, . J=7,5 Hz, '3 H) , 1,45 (s, 15 1 H), 1,63 (s, 5 H), 1,78 (s, 2 H) , 2,05 (s, 6 H) , 2,60 (m, 10 H) , 3,35 (s, 3 H), 3,88 (k, J=16,2 Hz, 2 H) , 4,44 (s, 2 H) , 5,82 (s, 1H), 7,09 (d, J=8,l Hz, 2 H), 7,24 (d, J=7,7 Hz, 1 H).
Anal. ber. voor C30H38N4O4 .0,2 TFA: 20 C, 67,43; H, 7,11; N, 10,35.
Gevonden; C, 67,73;.H, .7,18; N, 10,46..
Stap 1: 4-Broom~2~ethyl-l-xaethoxymethylbenzeen 25 H3CO^Ay * kCH3 30
Aan een oplossing van (4-broom-2-ethylfenyl)methanol (0,700 g, 3,25 mmol) in DM F (30 ml) werden NaH (0,156 g, 60 % dispersie in minerale olie, 3,90 mmol) en vervolgens. Mei (0,22 ml, 3,48 mmol) .toegevoegd. Het mengsel werd ge-35 durende 16 uur geroerd en vervolgens verdeeld tussen H2O en EtOAc. De waterlaag werd geëxtraheerd met EtOAc, en de organische laag gewassen met geconcentreerde zoutoplos- 1029755 320 sing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie (0 % tot 4 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een heldere olie (0,51 g, 69 %) .
5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,15 (t, J-7/6 Hz, ·3 H), 2,58 (k, J=7,5. Hz, 2 H), 3,32 (s, 3 H) , 4,35 (s, 2 H) , 7,12' (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,27 (d, J=2,l Hz, 1 H).
Voorbeeld A(121): 10 4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl Jethyl)-2-ethyl-N-methylbenzamide 15
OH
h rvHb>^oNV3 Y T V_/ CHs 0 kCH3 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 4-broom-2-ethyl-N-.methylbenzamide uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt . 25 in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,09 (t, J=7,4 Hz, 3 H) , 1,41. (s, 1 H) , 1,58 . (s, 6 H) , 1,72 (s, 2 H) , 2,12 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 2,48 (m, 2 H), 2,55. (s, 3 H) , 2,65 (m, 5 H), 2,75 (d, 30 J=4,3 Hz, 3 H), 2,82 (m, 1 H), 3,18 (s, 2 H) , 3,80 (k, J=17,3 Hz, 2 H), 7,05 (s, 1 H) , 7,11 (m, 2 H), .7,21 (m, 1 H) , 8,10 (d, J=4,5 Hz, 1 H) .
Anal. ber . voor CsoH^vNsO^ .1,5 TFA: C,. 56,40; H, 5,52; N, 9,97.
35 Gevonden: C, 56,68; H, 5,57; N, 9,97.
1029755 321
Stap 1: 4-Broom-2-ethylbenzoylchlorxde 5
TC
10 Een oplossing van 4-broom-2-ethylbenzoëzuur (1/72 g, 7,51 inmol) in SOCI2 (50 ml) werd gedurende 2 uur verhit tot 90°C en geroerd. De vluchtige stoffen werden in vacuüm verwijderd, hetgeen een bruine, vaste stof (1,80 g, 96 %) opleverde.
15 XH-NMR (300 MHz,. CDCI3) : δ 1,22 (t, J=7,4 Hz, 3 H) , 2,89 (k, J=1,5 Hz, 2 H), 7,49. (m, 2 H) , 8,03 (d, J=9,0 Hz, 1 H) .
Stap 2: 4-Broom-2-ethyl~N-methylbenzamide ' 20
H jTYBr V
H3crNrV
0 XH3 25
Aan een oplossing van 4-broom-2-ethylbenzoylchloride (1,00 g, 4,04 mmol) in CH2CI2 (20 ml) werd methylamine 30 (0,70 ml, 40 % oplossing in water, 8,08 mmol) toegevoegd.
Het mengsel werd gedurende 3 uur geroerd, waarna de vluchtige stoffen in vacuüm werden verwijderd. Het residu werd opgelost in EtOAc, gewassen met H20, gedroogd op MgS0< en geconcentreerd tot een bruine olie (0,857 g, 88 %).
35 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,21 (t, J= 7,4 Hz, 3 H), 2,75 (k, J=7,5 Hz, 2 H) , 2,97 (d, J=4,9 Hz, 3 H), 5,74 (s, 1 1029755 322 Η) , 7,17 (d, J=8,1 Hz, 1 Η), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H) .
Voorbeeld A(122): 5 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri- . midine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(l,3-thiazool-2-yloxy)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
^ OH
A^N ,CH3 .
CHg 15 ·
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 2-(4-broom-2-ethylfenoxy) thiazool uit de onderstaande stap 2 werd ge-20 bruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxy-benzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
XH-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,38 (s, 1 H), 1,56 (m, l7=3, 4 Hz, 5 H), 1,70 (s, 2 H) , 2,15 (dd, J=ll, 2, 5,0 Hz, 2 H), 2,50 (m, 10 H), 2,64 (m, 3 H), 2,81 .25 (m, 1 H), 3,79 (k, J=7,4Hz, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,19 (m, 5 H) .
Anal. ber. voor C31H35N4O4S . 1,4 TFA: C, 55,36; H, 5,00; N, 9,55.
Gevonden: C, 55,12; H, 5,11; N, 9,39.
30
Stap 1: 4-Broom-2-ethylfenol JT.
.35 xhj 1 0 2 9 7 5 5 323
Aan een oplossing van 2-ethylfenol (2,00 g, 16,4 mmol) in CHCI3 (60 ml) werd TBABr3 (7,91 g, 16,4 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 min. geroerd, waarna verz. NaHC03 en verz. Na2S2C>3 werden toegevoegd. De or-5 ganische laag werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S0$ en geconcentreerd. Filtratie door een laag Si02 (100 % CH2C12) gaf het product als een heldere olie (2,3 g, 72 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,22 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 2,60 ..
10 (k, J~1,5 Hz, 2 H), 4,71 (s, 1 H) , 6,64 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H).
Stap 2: 2-(4-Broom-2-ethylfenoxy)thiazool ' 15 iUr‘ XHa 20
Aan een oplossing van 4-broom-2-ethylfenol (1,00 g, .
4,97 mmol) in DMF (40 ml) werden 2-broomthiazool (0,341 ml, 3,82 mmol) en fijngepoederde K2CC>3 (3,17 g, 22,9 mmol) .25 toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 15 uur geroerd bij 150°C, waarna de warme oplossing werd gefiltreerd door filtreerpapier. Het filtraat werd verdund met CH2C12 en H20, en de pH vervolgens op 6,0 gebracht met 6,0 N HC1. De waterlaag werd geëxtraheerd met CH2C12 en de organische 30 laag gewassen met H20 en geconcentreerde zoutoplossing. De organische laag werd gedroogd op Na2S0< en geconcentreerd, hetgeen een gele olie (1,0 g, 92 %) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,19 (t, J= 7,6 Hz, 3 H) , 2,62 (k, J=7,5 Hz, 2 H), 6,79 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 7,10 (d, 35 J=8,5' Hz, 1 H), 7,19 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 7,35 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=2,4 Hz, 1 H).
1029755 324
Voorbeeld Λ(123): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(morfoline-4-yl-methyl)fenyl]ethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 5
OH
.CHs 10 CH, XH3 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 4-(4-broom-2-ethyl-benzyljmorfoline uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van l-benzylöxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
20 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,09 (t, J=7,4 Hz, 3 H) , 1,39 (s,
1 H), 1,55 (s, 5 H), 1,69 (s, 2 H), 2,10 (m, 2 H) , 2,49 I
(s, 7 H), 2,54 (s, 3 H), 2,63 (s, 2 H) , 2,75 (m, 3 H) , 3,25 (s, 4 H) , 3,65 (s, 1 H), 3,74 (m, 2 H) , 3,94 (d, J=10,9 Hz, 2 H), 4,33 (s, 2 H) , 7,04 (s, l.H), 7,19 (m, 2 25 H), 7,39 (d, J=7,7 Hz, l.H).
Anal. ber. voor C33H43N5O4 . 2,2 TFA: C, 54,47; H, 5,53; N, 8,49.
Gevonden: C, 54,45; H, 5,67; N, 8,46.
30 Stap 1: 4-(4-Brooia-2-ethylbenzyl)morfoline OJf ^CHa 35 1029755 j 325 !
Aan een oplossing van 4-broom-l-broommethyl-2-ethyl-benzeen (3,67 g, 13,2 inmol) in CH3CN (66 ml) werden triethylamine (2,7 6 ml, 19,8 mmol) en morfoline (1,38 ml, 15,8 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gédurende 1,5 uur .5 geroerd, waarna de vluchtige stoffen in vacuüm werden verwijderd, hetgeen een bleekgele, vaste stof (3,7 g, 97 %) opleverde.
^H-Nip (300 MHz, CDC13) : δ 1,19 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 2,40.
(m, 4 H) , 2,68 (k, J=7,7 Hz, 2 H) , 3,40 (s, 2 H) , 3,65 (m, 10 4 H), 7,13 (m, 1 H) , 7,22 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 7,30 (d, J=2,1 Hz, 1 H) .
Voorbeeld A(124): 6- [2- (6-Atnino-5-ethyl-2-methylpyridine-3-yl) ethyl] -6-15 cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyri-midine-2-yl) methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro~2H-pyran-2-on
OH
ch3 rV>NN-fHa· H2N'^y O ch3 kCH3 25
De titel verbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 3-ethyl-5~jood-6-methylpyridine-2-ylamine uit de onderstaande stap 1 werd 30 gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,06 (t, >7,3 Hz, 3 H), 1,36 (s, 1 H), 1,56 (s, 5 H), 1,72 (s, 2 H) , 2,03 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,49 (m, 8 H), 2,52 (d, J=l,5 Hz, 6 H) , 3,73 (k, 35 J=16,2, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,46 (s, 2 H), 7,62 (s, 1 H).
HRMS, ber. voor C28H36N603 (M+H) + : 505,2922; gevonden: 505,2936.
1029755 326
Stap 1: 3-Ethyl-5-j ood-6-me thylpyr icLine-2 -y lamine CHa,.
5 KV' ^CHs .
10 Aan een oplossing van 2-amino-3-ethyl-6- methylpyridine (3,00 g, 21,6 mmol) in DMF (100 ml) werd N-joodsuccinimide (4,86 g, 21,6 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 15 uur in het donker geroerd en vervolgens verdeeld tussen Et20 en H2O. De organische laag werd 15 gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op MgS04 en geconcentreerd, hetgeen een bruine, vaste stof (4,6 g, 79 %) opleverde.
XH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,19 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 2,35 (k, J=7,4 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 4,44 (s, 2 H), 7,52 (s, 20' 1 H). .
Voorbeeld A(125): 6-{2-[4- (Aminomethyl)-3-ethylfenyl]ethyl}-6-cyclopentyl-3-t(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)-25 methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on |
. ’ - . . · I
OH 1 _pHa
30 N\J
wju ^ N-w ·.
HCI kCHa 35 tert-Butyl-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolotl,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl)-4-hydroxy-6- 1 1029755 327 j -- ! ί oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzylcarba-maat (35 mg, 0,06 mmol, voorbeeld A(126)) werd opgelost in dichloormethaan (1 ml) en 4N HC1 in dioxaan (0,5 ml), en gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing 5 werd geconcentreerd, hetgeen een gebróken-witte, vaste stof (30 mg, 96 %) gaf.
XH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 1,14 (t, J= 7,54 Hz, 3 H) , 1,37-1,49 (m, 1 H), 1,52-1,66 (m, 6 H), 1,67-1,77 (m, 2 H), 2,05-2,16 (m, 2 H), 2,58 (s, 4 H), 2,60-2,70 (m, 6 H), 10 2,74-2,80 (m, 1 H) , 3,80 (d, J=14,51 Hz, 2 H), 4,02 (k, J= 5,78 Hz, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H) , 7,16-7,21 (m, 1 H), 7,32 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 8,15 (s, 3 H).
MS (ESI): 504 (M+H)+.
15 Voorbeeld A{ 126): tert-Butyl-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyltl,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzylcarbamaat 20
OH
CH3 H Ns<>
Hse o Λ n=\ <ïn;ü 25 j De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- 30 loog was aan voorbeeld A(l), waarbij (4-broom-2-ethyl-benzyl)carbaminezure tert-butylester uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in dat voorbeeld, behalve gedurende de opwerking, waarbij de behandelingen met HC1 (aq) in 35 verdunde vorm (0,1 N) plaatsvonden.
XH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 1,20 (t, 3 H) , 1,40 (d, J=6,78 Hz, 2 H), 1,45 (s, 3 H), 1,53 (d, J= 3,20 Hz, 2 H), 1 n o o 7 ς ς I 328 1,60-1,71 (m, 10 Η), 1,88-1,99 (m, 2 Η) , 2,27 (d, J=3,20
Hz, 2 H), 2,57-2,69 (m, 4 H) , 2,72-2,80 (m, 2 H) , 3,39- 3,50 (m, 2 H), 4,30 (d, J=4,52 Hz, 2 H) , 4,59-4,73 (m, 1 . H), 6,88-7,01 (m, 3 H), 7,16 (d, J=5,84 Hz, 1 H).
5 MS (ESI): 582 (M+H)+.
Stap 1: (4-Broom-2-ethylbenzyl) carbaminezure tert-butyl- ester 10 8¾¾ :
Aan een oplossing van 4-broom-2-ethylbenzylamine (830 mg, 3,9 mmol, uit stap 2 van voorbeeld A(131)) en triethylamine (815 μΐ, 5,8 mmol) in THF (5 ml) werd bij 20 kamertemperatuur di-tert-butyldicarbonaat (1,26 g, 5,8 mmol) töegevoegd. De oplossing werd 3 uur geroerd, verdund in water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat, ver-, volgens met verzadigde natriumchloride, gedroogd (Na2SC>4), 25 gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen gebroken-witte vaste stof (1,4 g) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,22 (t, J= 7,63 Hz, 3 H) , 1,45 (s, 9 H) , 2,64 (k, J=7,54 Hz, 2 H) , 4,29 (d, J=5,65 Hz, 2 H), 4,67 (s, 1 H) , 7,12 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,28-30 7,32 (m, 1 H), 7,33 (d, J=l,88 Hz, 1 H).
Voorbeeld A(127): 6-Cyclopentyl-6-[2-(4-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}- 3-ethylfenyl)ethyl]-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-35 a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 1029755, 329
OH
rV>vCHs 5 A H (fY^fo^o Nes( > s\ n=( HQ IcH3 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(1), waarbij de onzuivere (4-broom-2-ethylbenzyl)cyclopropylmethylcarbaminezure tert-butylester uit de onderstaande stap 2 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in 15 dat voorbeeld.
*H-NMR (300 MHz, MeOH): δ ppm 0,40-0,48 (m, 2 H), 0,70-0,78 (m, 2 H), 1,22 (t, J=7,54 Hz, 3 H) , 1,45-1,57 (m, J=7,3.5 Hz, 1 H), 1,58-1,70 (m, 5 H), 1,73-1,80 (m, J=12,06, 4,14 Hz, 2 H), 2,06-2,18 (m, 2 H), 2,50 (s, 1 H), 2,69-2,78 (m, 20 12 H), '3,00 (d, J=7,54 Hz, 2 H) , 3,61-3,68 (m, 1 H) , 4,02.
! (d, J=3,20 Hz, 2 H) , 4,24 (s, 2 H) , 7,13-7,20 (m, 2 H), ! 7,36 (d, J=7, 91 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H) .
! MS (ESI): 558 (M+H)+.
25 Stap 1: 4-Broom-2-ethylbenzaldehyd 30 H ^ch3
Morfoline-W-oxide (5,0 g, 43 mmol) werd onder een N2-atmosfeer over 3A molzeven gedurende 30 min. geroerd in 35 dichloormethaan (30 ml). (4-Brom-2-ethylfenyl)methanol (3,1 g, 14,4 mmol) en vevolgens tetrapropylammoniumperru-thenaat (250 mg, 0,72 mmol) werden toegevoegd. De oplos- 1029755 330 sing werd gedurende 2 uur geroerd en vervolgens gefiltreerd door een laag silica. De silica werd gewassen met 30 % ethylacetaat in hexanen, en vervolgens werden de organische vloeistoffen samengevoegd. De oplossing 'werd in 5 vacuüm geconcentreerd, hetgeen een lichtgele olie (3,4 g) gaf.
^H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,28 (t, J= 7,54 Hz, 3 H), | 3,04 (k, J= 7,54 Hz, 2 H) , 7,47 (d, J=l,10 Hz, 1 H), 7,49- 7,53 (m, 1 H), 7,69 (d, J=8,29 Hz, 1 H), 10,23 (s, 1 H).
10
Stap 2: ((4-Broom-2-ethylbenzyl) cyclopropylmethylcarba- minezure tert-butylestex 15 .
°·^°ιΤνΒΓ .^CHa 20
Aan 4-broom-2-ethylbenzaldehyd (3,0 g, 13,4 mmol) en cyclopropylmethylamine (1,0 g, 14,1 mmol) in dichloorme-thaan (150 ml) werden magnesiumsulfaat (watervrije, 200 mg) en vervolgens natriumcyanoboorhydride (2,2 g, 35 mmol) 25 toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd verdund met water en verdeeld. De organische laag werd gewassen met verzadigde natriumchloride, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd tot een onzuivere, kleurloze olie (3,44 30 . g). Het residu werd opnieuw opgelost in dichloormethaan (100 ml), en triethylamine (3,6 ml, 26 mmol) en vervolgens di-tert-butyldicarbonaat (3,5 g, 16,25 mmol) werden toegevoegd. De oplossing werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur, vervolgens werd verdund in water en geëx-35 traheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met'verzadigde natriumbicarbonaat, vervolgens met verzadigde natriumchloride, gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en 1029755 331 in vacuüm geconcentreerd, hetgeen (4-broom-2-ethylbenzyl)-cyclopropylmethylcarbaminezure tert-butylester (3,6 g) als een onzuivere olie gaf.
5 Voorbeeld A(128): N-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]methaan-sulfonamide 10
OH
H 0N%1 15 Ó
CH3 V
20 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij N-(4-(4-broom-2-ethylbenzyl)methaansulfonamide uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in dat voorbeeld.
25 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,21 (t, J=7,54 Hz, 3 H), 1,36-1,46 (m, 1 H), 1,52-1,67 (m, 7 H), 1,96-2,06 (m, 2 H), 2,38 (s, 1 H), 2,48-2,57 (m, 1 H), 2,62-2,73 (m, 8 H), 2,79 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 4,02-4,15 (m, 2 H), 4,27- 4,32 (m, 2 H), 4,32-4,40 (m, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 6,85 (s, . 30 1 H), 6, 96-7, 03 (m, 2 H) , 7,19 (d, J=7,72 Hz, 1 H) .
MS (ESI) : 582 (M+H)\
Stap 1: N-(4-Broom-2-ethylbenzyl)methaansulfonamide 35
Λ Λ Λ ^ C C
332 h rrBr 0 ° ^ch3 5
Aan 4-broom-2-ethylbenzylamine (650 mg, 3 mmol) en triethylamine (500 μΐ, 3,6 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd bij kamertemperatuur methaansulfonylchloride (283 μΐ, 10 3,6 mmol) toegevoegd. De oplossing werd gedurende 1 uur geroerd, verdund in water en geëxtraheerd met ethyl'ace-taat. De organische laag werd gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat, vervolgens met verzadigde natriumchlori-de, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en in vacuüm geconcen-15 treerd tot een gebroken-witte, vaste stof (990 mg, 100 %). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 1,25 (t, i>7,54 Hz, 3 H) , 2,69 (k, J=7,54 Hz, 2 H), 2,90 (s, . 3 H), 4,27-4,31 (m, 2 H), 4,40-4,50 (m, 1 H) , 7,21 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,32- 7,40 (m, 2 H) .
20
Voorbeeld A(129) :
Enantiomeer 1 van N-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]-25 methaansulfonami.de m3c - n-0-chs , JLn^~n 30 * rr^n
dl X
CH3 Enantiomeer 1 ' 35
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche . N-[4-(2-(2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]- < Λ n f> τ p ^ 333 triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]-methaansulfonamide (voorbeeld A(128)) met behulp van chi-rale HPLC (Chiralpak OJ-H, 120 bar, 25 % MeOH). (retentie-5 tijd = 4,619 min., 100 % ee).
Voorbeeld A(130):
Enantiomeer 2 van N-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-10 oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl)-2-ethylbenzyl]-me thaansulf onazoide
H3C
. _ N-fO-CHs 15 ΗεγίγΟ · ® O . 'X-, Enantiomeer 2 - . on3 1 20
De titel.verbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche N-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3, 6-25 di-hydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]methaansulfonamide (voorbeeld A(128)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak OJ-H, 120 bar, 25 % MeOH). (retentietijd = 6,413 min., 100 % ee).
30 Voorbeeld A(131): N-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl) methyl] -4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl} ethyl) -2-ethylbenzyl] aceetamide 35 1029755 334 OH .
5 HC KjO^T°NV
h3cYn'^V^ \j chs 0 xh3 .
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij N-(4-br'oom-2- ethylbenzyl)aceetamide uit de onderstaande stap 3 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxy-, benzeen in dat voorbeeld.
15 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 1,18 (t, J=7,54 Hz, 3 H), .
1.40 (dd, J=8,19, 6,12 Hz, 1 Η), 1,51-1,67 (m, 7 H), 1,97- 2,05 (m, 6 H), .2,32-2,44 (m, 1 H) , 2,56 (d, J=3,58 Hz, 1.
H), 2,58-2,73 (m, 8.H), 2,79 (s, 3 H) , 4,02-4,15 (m,; 2 H) , 4.40 (d, J=5,09 Hz, 2 H) , 5,51 (s, 1 H) , 6,85 (s, 1 H) , 20 6,94-7,02 (m, 2 H), 7,12 (d, J=7,72 Hz, 1 H).
MS (ESI): 546 (M+H)+.
Stap 1: 2-(4-Broom-2-ethylbenzyl)isoidool-1,3-dion 25 - Ο&Υ' ° vHj 30
Aan 4-broom-l-broommethyl-2-ethylbenzeen (4,0 g, 14,2 mmol) in dimethylformamide (100 ml) werd bij kamertemperatuur kaliumftaalimide (2,9 g, 15,6 mmol) toegevoegd, en de 35 oplossing gedurende 5 uur verhit tot 80°C. Men liet de oplossing afkoelen tot kamertemperatuur en deze werd uitgegoten in water. De waterige oplossing werd geëxtraheerd
4 Λ O Λ 7 R E
335 met ethylacetaat. De samengevoegde organische vloeistoffen werden gewassen met verzadigde natriumchloride, gedroogd (Na2SOi), gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd tot een gele, vaste stof (4,0 g, 82 %) .
5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,27 (t, J=7,54, Hz, 3 H) , 2,85 (k, >7,60 Hz, 2 H), 4,84 (s, 2 H), 7,14-7,18 (m, 1 H), 7,24-7,27 (m, 1 H), 7,34 (d, J= 2,07 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J=5,46, 3,01 Hz, 2 H) , 7,86 (dd, J=5,56, 3,11 Hz, 2 H) .
10
Stap 2: 4-Broom-2-ethylbenzylamine 15 - .
- ch3 20 2-(4-Broom-2-ethylbenzyl)isoindool-1,3-dion (4 g, 11,7 mmol) en hydrazine (1,8 ml, 58,3 mmol) in chloro-form:ethanol (1:1,5;250 ml) werden gedurende 4 uur gekookt onder terugvloeiing. Men liet het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd door een laag Celi-25 te. De oplossing werd verdund' in water en verdeeld. De organische laag werd gewassen met water, verzadigde natriumbicarbonaat, vervolgens verzadigde natriumchloride, gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en vervolgens in vacuüm geconcentreerd tot een gele olie (2,2 g, 88 %).
30 ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 ppm 1,23 (t, J=7,54 Hz, 3 H), 1,65 (s, 2 H), 2,66 (k, J=7,60 Hz, 2 H) , 3,84 (s, 2 H), 7,19-7,23 (m, 1. H), 7,30-7,34 (m, 2 H) .
Stap 3: N-(4-Broom-2-ethylbenzyl)aceetamide 35
1 Π 9 Q 7 R K
336 η ίΥΓ ° ^CHs 5
Aan 4-broom-2-ethylbenzylamine (700 rag, 3,3 mmol) en triethylamine (600 μΐ, 4,3 mmol) in dichloormethaan (5 ml) 10 werd bij kamertemperatuur acetylchloride (310 μΐ, 4,5 mmol) toegevoegd. De oplossing werd gedurende 1 uur geroerd, verdund in water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat, vervolgens verzadigde natriumchloride, gedroogd 15 (Na2S04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd tot een gebroken-witte, vaste stof (820 mg, 97 %).
^H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,20 (t, J= 7,54 Hz, 3 H) ,. 2,00 (s, 3 H), 2,62 (k, J=1,54 Hz, 2 H), 4,38 (d, J=5,46 Hz, 2 H) , 5,59 (s, 1 H), 7,09 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 7,26-7,31 (m, 20 1 H), 7,34 (d, J=l, 8 8 Hz, 1 H) .
Voorbeeld A(132):
Enantiomeer 1 van N-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl-[1 ,.2,4] triazolotl,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl] -4-hydroxy-6-25 oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]aceet-amide . .
H?C. ·' 30 A'f-*
HOy^O
Η30γΝ^Ιγ7 0 XH3 Enantiomeer 1 35 1029755 1 337
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche N-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[ (5,7-dimethyl[1,2,4]- triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-di-hydro-2H-pyran-2-yl]ethyl)-2-ethylben2yl]aceetamide 5 (voorbeeld A(131)) met behulp van chiralè HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50 % MeOH). (retentietijd = 4,924 min., 100 % ee) .
Voorbeeld A(133): 10 Enantiomeer 2 van N-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]aceetamide 15
HsC
L/ 20 T T - .
O SCH3 Enantiomeer 2
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-.25 sche. N-[4-(2-[2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[l,2,4)tri-azolo-[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-di-hydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-ethylbenzyl]methaan-sulfonamide (voorbeeld A(.131)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 120 bar, 50 % MeOH). (retentietijd = 30 6, 947 min., 100 % ee) .
j Voorbeeld Ά(134): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2- 35 yl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
4 Λ O Λ ~ί C C
338
OH
iVrA/3 3 5 N vVÖ N CHa
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)fenyl]ethyl}dihydro-2H-pyran-2,4(3H)dion (voorbeeld A(135)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)-ethyl]dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld. (Opbrengst: ; 15 35 mg, 8 %) .
1H-NHR (300 MHz, CDCla) : δ ppm 1,19 (t, J=7,44 Hz, 3 H),; j 1,50-1,57 (m, 3 H), 1,57-1,64 (m, J=8,29 Hz, 2 H), 1,65- 1,77 (ra, 3 H), 1, 99-2,07 (m, J=17,33 Hz, 1 H), 2,33-2,44 j (m, 1 H), 2,51-2,59 (m, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 2,68-2,80 (m, | 20 7 H) , 3,03 (k, J= 7,41 Hz, 2 H) , 4,09 (s, 2 /H), 6,83 (s, 1 H), .7,03-7,09 (m, 2 H), 7,23 (s, 1 H) , 7,69 (s, 1 H), 7,80 (d, J=7,91 Hz, 1 H).
MS (ESI): 542 (M+H)+.
25 Voorbeeld A(135): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)fenyl]-ethyl)dihydro-2H-pyran-2,4(3H)dion o
30 A
\^oA-CH3 I
1 n 0 Q 7 R ς _ 35 | 339
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A{2), waarbij 2-(4-broom-2-ethylfenyl) oxazool uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine in 5 stap 6 van dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 1,21 (t, J=7,44 Hz, 3 Ή) , 1,42-1,57 (m, 2 H), 1,58-1,74 (m, 6 H), 1,96-2,04 (m, 1 H), 2,14-2,22 (m, 1 H), 2,24-2,35 (m, 1 H), 2,67-2,78 (m, 2 H), 2,80 (s, 2 H), 2,89-2,98 (m, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 10 7,11-7,17 (m, 2 H), 7,44-7,53 (m, 1 H), 7,77 (d, J=8,29
Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H).
MS (ESI) : 382 (M+H)\
Stap 1: 2-(4-Broom-2-ethylfenyl)oxazool 15 «fC.
20 4-Broom-2-ethylbenzoëzuur (6,8 g, 30 mmol), diisopro-pylethylamine (7,8 ml, 44,7 mmol), O- (7-azabenzotriazool-25 1-yl)-Ν,Ν,Ν',W'-tetramethyluroniumhexafluorfosfaat (HATU, 14 g, 37 mmol) en aminoaceetaldehyddimethylether (4 ml, 37 mmol) in 2:1 = dichloormethaan/dimethylformamide (120 ml) werden gedurende 5 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd gewassen met verscheidene porties water, 30 vervolgens met IN HC1 (aq) en verzadigde natriumchloride, gedroogd (Na2SO,)), gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd tot een onzuivere, lichtgele olie. Het residu werd opnieuw opgelost in Eaton-reagens (P2O5 in methaansulfonzuur, 100 ml), en de oplossing onder argon gedurende 6 uur verhit 35 tot 135°C. Men liet de oplossing afkoelen tot kamertemperatuur en deze werd voorzichtig uitgegoten over ijs. Het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan en de orga- 1029755 340 nische laag werd teruggewassen met verzadigde natriumchlo-ride, gedroogd (Na2SO<), gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd tot een onzuivere olie. Het residu werd opnieuw op-gelost in ethylacetaat en gewassen met verzadigde natrium-5 bicarbonaat, vervolgens met verzadigde ' natriumchloride, gedroogd (Na2S04, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd tot een.zuivere bruine vloeistof (3,16 g, 44 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm.'l,24 (t, J=7,54 Hz, 3 H) , 3,09 (k, J=7,54 Hz, 2 H) , 7,27 (s, 1 H), 7,42 (dd, J=8,38, 10 1,98 Hz, 1 H), 7,48 (d, J= 2,07 Hz, 1 H) , 7,74 (s, 1 H) , 7,81 (d, J=8,48 Hz, 1 H).
Voorbeeld A(136): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)fenyl]-15 ethyl}-4-hydroxy-3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
OH
20 rV>V
iT^r° ^ S*.
25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A.(l), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)fenyl]ethyl}dihydro-2H-pyran-. . 2,4(3H)-dion (voorbeeld A(135)) werd gebruikt in plaats 30 van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)-ethyl]dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld, en methoxy- [1,2,4]triazolo[1, 5-a] pyrimidine-2-ylmethanol werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyd. (Opbrengst: 57 mg, 11 %).
35 2H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 1,20 (t, J=7,44 Hz, 3 H), 1,53-1,67 (m, 8 H) , 2,00-2,11 (m, 2 H) , 2,35-2,47 (m, 1 H), 2,51-2,63 (m, 1 H), 2,65-2,72 (m, 2 H), 2,72-2,83 (m, 1029755 341 2 Η), 3,04 (k, J=7,54 Hz, 2 H) , 4,14 (d, J= 3,77 Hz, 2 H) , 7,04-7,10 (m, 2 H) , 7,14-7,20 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H) , 7,71 (s, 1 H), 7,82 (d, J=7,91 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=5,46 Hz, 2 H).
5 MS (ESI): 514 (M+H)V Voorbeeld A(137): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(l,3-oxazool-2-yl)fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a)-10 pyrimidine-2-ylmethyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
OH
20 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog aan voorbeeld A(l), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)fenyl)ethyl)dihydro-2H-pyran-2,4(3H)dion (voorbeeld A(135)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)-25 ethyl)dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld, en 6-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a)pyrimidine-2-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a)pyrimidine-2-carbaldehyd. (Opbrengst: 58 mg, 11 %).
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,19 (t, J=7,44 Hz, 3 H) , 30 1,40 (d, J=4,33 Hz, 1 H) , 1,53-1,67 (m, 8 H) , 2,01-2,10 (m, 2 H) , 2,39 (s, 1 H) , 2,45-2,49 (xn, 3 H) , 2,54-2,64 (m, 1 H), 2,71 (dd, J*=ll, 87, 5, 46 Hz, 2 H) , 2,76-2, 85 (m, 1 H), 3,01 (k, J=7,47 Hz, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 7,05-7,11 (m, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,78 (d, J=7,91 Hz, 1.
35 H), 8,61 (s, 1 H), 8,68 (d, J=2,07 Hz, 1 H).
MS (ESI): 528 (M+H)+.
1029755 342
Voorbeeld A(138):
Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl_3”[(5,7-diiBe'thyl[l/2f4]'“ triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)fenyl]ethyl}-4~hydroxy-5,6-dihydro-2H-5 pyran-2-on H3Ct M-NfVcH,
ll^^—N
HO^Lo 10
Vo X QHg Enantiomeer 1 15
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (voor-.20 beeld A {134.)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, . . 140 bar, . 50 % MeOH) . (Retentietijd = 1, 968 min., 100 % ee) .
Voorbeeld A(139): 25 Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-(2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 30 HaCw
N-N
Jl/"N
Enantiomeer 2 35 Vo ^ 1029755 343
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2, 4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(1,3-oxazool-2-yl)-fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 5 (voorbeeld A(134)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50 % MeOH) . (Retentietijd = 3,537 min.,' 95 % ee) .
Voorbeeld A(140): 10 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-diniethyl[l,2,4]-triazolo[l,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(pyrrolidine-1-ylmethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
15 9H
OJXó fcHs CH3 .
20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 1-(4-broom-2-ethylbenzyl)pyrrolidine uit de onderstaande stap 1 werd 25 gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood-5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
^-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,05 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,34 (s, 1 H), 1,50 (s, 5 H), 1,66 (m, 2 H) , 1,81 (m, 2 H) , 2,02 (m, 4 H) , 2,44 (m, 7 H), 2,62 (m, 7 H), 3,07 (m, 2 H) , 30 3,37 (m, 2 H), 3,75 (k, J=16, 2 Hz, 2 H) , 4,30 (d, J=5,3
Hz, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 7,33 (d, J=7,7 Hz, 1 H) .
HRMS, ber. voor C33H43N5O3 (M+H)+: 558,3439;
Gevonden: 558,3446.
35'
Stap 1: (1-(4-Broom-2-ethylbenzyl)pyrrolidine 1
Λ O Q 7 K K
344 cua*
Sjh3 5
Aan een oplossing van 4-broom-l-broommethyl-2-ethyl-benzeen (2,00 g, 7,19 mmol) in CH2CI2 (30 ml) werd druppelsgewijs pyrrolidine (1,19 ml, 14,4 itunol) toegevoegd.
10 Het mengsel werd gedurende 15 uur geroerd en vervolgens verdeeld tussen Et20 en H20. De organische laag werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op MgS04 en geconcentreerd, hetgeen een gele olie (1,3 g, 68 %) opleverde.
15 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ .1,19 (t, >7,5 Hz, 3 H), 1,76 .
(m, 4 H), 2,47 (m, 4 H) , 2,69 (k, J=7,5 Hz, 2 H) , 3,54 (s, .
2 H), 7,19 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,29 (d, J=l,9 Hz, 1 H) .
Voorbeeld A(141): 20 2-[4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2- yl)ethyl]-2-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropaannitril 25 '
nscjj V
HsCcn cf3 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2), waarbij 2-(4-broom-2-trifluormethylfenyl)-2-methylpropionitril uit de onder-, staande stap 3 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-35 ethyl-5-methoxypyridine in stap 6 van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-c?6) δ : 1,50-1,86 (m, 14 H) , 1,94- 1,98 (m, 2 H), 2,27-2,30 (m, 1 H) , 2,73-2,80 (m, 4 H) , 1029755 345 3,44 (d, J=4,3 Hz, 2 H), 7,36 (dd, J= 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=l,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=8,2 Hz, 1 H).
MS (ESI): 422 (M+H)+.
5 Stap 1: 4-Broom-l-broommethyl-2-trifluormethylbenzeen 10 s CFs
Een mengsel van 4-methyl-3-triflporbroombenzeen (25 g,. 104,59 mmol), N-broomsuccinimide (18,62 g, 104,59 mmol) 15 en benzoylperoxide (1,27 g, 5,23 mmol) in CCI4 (35 ml) werd gedurende 4 uur verhit tot 90°C. Het reactiemengsel werd gekoeld tot 0°C en vervolgens werd afgefiltreerd door een glasfilter, waarbij werd gewassen met CH2CI2. Het fil-traat werd geconcentreerd en vervolgens gezuiverd door 20 . . flash-kolomchromatografie (0 % tot 5 % EtOAc in hexanen) , hetgeen het product als.een heldere olie gaf die na staan kristalliseerde (33,26 g, 100 %).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,57 (s, 2 H) , 7,46 (d, J=8,3
Hz, 1 H)., 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 7,78 (s, 1 H) .
25
Stap 2: (4-Broom-2-trifluormethylfenyl)acetonitril 30 cf3
Een. mengsel van 4-methyl-3-trifluorbroombenzeen 35 (33,26 g, 104,261 mmol) uit de bovenstaande stap 1, KCN
(20,43 g, 313,67 mmol) en tetrabutylammpniumbromide (3,37 g, 10,45 mmol) in CH2CI2/H2O = 1:1 (300 ml) werd gedurende 1029755 346 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met H2O (100 ml), IN HC1 (100 ml), geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op NaaSO* en vervolgens geconcentreerd tot een brui-5 ne olie die werd gezuiverd door flash-kóiomchromatografie (0 % tot 20 % EtOAc in hexanen) , hetgeen het product als een heldere olie (14,9 g, 54 %) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3,91 (s, 2 H) , 7,57 (d, J=8,3 .
Hz, 1 H), 7,75 (dd, 8,3, 2 Hz, 1 H) , 7,84 (d, J= 2 Hz, 1 10 H) .
Stap 3: 2-(4-Broom-2-trifluormethylfenyl)-2-methylpro- pionitril 15 H3C CH3 .
20 ·
NaH 95 % (2,28 g, 94,7 mmol) werd gesuspendeerd in DM F (25 ml en gekoeld tot 0°C. (4-Broom-2-trif luor methylfenyl) acetonitril (5 g, 18,94 mmol) uit de boven-25 staande stap 2 werd opgelost in THF (35 ml) en via een canule langzaam toegevoegd aan de NaH-suspensie. Het reac-tiemengsel werd gedurende 20 min. geroerd. Methyljodide (11,79 ml, 189,36 mmol) werd toegevoegd en het ontstane mengsel gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur.
30 De reactie werd afgebroken met H2O (100 ml). De oplosmiddelen werden in vacuüm verwijderd en het residu werd verdeeld tussen EtOAc en IN HCl (100 ml) . De organische fase werd gedroogd op Na2S04 en .ingedampt. Het onzuivere organische product werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie 35 (5 % EtOAc in hexanen), hetgeen het product (4,14 g, 75 %) als een heldere olie gaf.
. I
1029755 347 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,6 (s, 6 H) , 7,46 (d, J=8,3 Hz, .
1 H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H) .
Voorbeeld A142): 5 [4-[2-(2-Cyclopentyl~4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)- ethyl]-2-(trifluormethyl)fenyl]acetonitril 15 De titelverbinding. werd bereid op een wijze die ana- ! loog was aan voorbeeld A(2), waarbij 4-broom-l- .
j broommethyl-2-trifluorinethylhenzeen uit stap 2 van voor- 1 beeld A(141) werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl- 5-methoxypyridine in stap 6 van dat voorbeeld..
20 1H“NMR (400 MHz, CDCIa) δ: 1,48-1,82 (brm, 8 H) ,. 1,94-1,97 (m, 2 H), 2,24-2,30 (m, 1 H), 2,69-2,84 (m, 4 H), 3,44 (d, J=4,.04 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H) , 7,40 (d, J=»8,08 Hz, 1 H) , 7,47 (s, 1 H), 7,60-7,62 (m, 1 H).
MS (ESI) : 394 (M+H)\ 25
Voorbeeld A(143): [4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-j a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H- pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl]acetonitril I 30
HaC
N'\)hch3 Λ/-*
35 CN CFS
1 n 9 Q 7 R *5 348
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij [4-[2-(2-cyclopentyl- 4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-(trifluor-methyl)fenyl]acetonitril (voorbeeld A(142)) werd gebruikt 5 in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ëthyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion van dat voorbeeld .
^H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,38-1,74 (br m, 10 H), 2,13- 2,23 (m, 1 H), 2, 49-2,58 (m, 7 H) , 2,73-2,87 (m, 3 H), 10 3,76 (d, J=16 Hz, 1 H), 3,85 (d, J=16 Hz, 1 H) , 4,16 (s, 2 H), 7,06 (s, 1 H)> 7,64-7,77 (m, 3 H), 10,87 (s, 1 Hl.
Anal. ber. voor C29H30F3N5O3.0, 5 H2O: C, 61,91; H, 5,55; N, 12,45;
Gevonden: C, 62,00; H, 5,85; N, 12,65.
15 MS (ESI): 554,1 (M+H)+.
Voorbeeld A(144): 1-[4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxotetxahydro-2H-pyran-2- yl)ethyl]-2-(trifluormethyl)fenyl]-2-cyclopropaancarbo- j 20 nitril 25 &ΓΤ ^ . CN CFg 30 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(2), waarbij l-(4-broom-2-trifluormethylfenyl)cyclopropaancarbonitril uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-ethyl-5-methoxypyridine in stap 6 van dat voorbeeld.
35 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,41-1,43 (m, 2 H), 1,53-1,77 ! (m, 10 H), 1, 93-1,97 (m, 2 H) , 2,25-2,30 (m, 1 H), 2,72- i • . i 1 n ? 9 7 5 5 349 2,80 (m, 4 Η), 3,44 (d, J=4,8 Hz, 2 H), - 7,33-7,35 (m, 1 H), 7,47-7,49 (m, 2 H).
MS (ESI): 420 (M+H)+.
5 Stap 1: 1-(4-Broom-2-trifluoxmethylfenyi)cyclopropaan- carbonitril 10. . XTfs 15 Aan een geroerde oplossing van (4-broom-2-trifluor- methylfenyl)acetonitril (3,33 g, 12,61 mmol) uit stap 2 van voorbeeld A(141), benzyltriethylammoniumchloride (0,057 g, 0,25 mmol) en l-broom-2-chloorethaan (1,57 g, 10,94 mmol) werd druppelsgewijs een 40 % oplossing, van 20 .NaOH (3 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 6 uur geroerd bij 50°C. Hierna werd de reactie afgebroken met IN HC1 (30 ml) en het reactiemengsel geëxtraheerd met -EtOAc (3 x 30 ml). De organische fase werd gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het onzuivere organische product werd 25 gezuiverd door flash-kolomchromatografie (10 % EtOAc in hexanen), hetgeen het product (3,1 g, 86 %) als een heldere olie gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,4-1,44 (m, 2 Η) , 1,76-1,80 (m, 2 H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J=8,3, 2 Hz, 1 30 H), 7,84 (d, J=2 Hz, 1 H).
Voorbeeld A(145): l-[4-(2-{2-Cyclopentyl~5-[(5,7-dimethyl[l,2,4]trxazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-y1)methy1]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-35 dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl]-cyclopropaancarbonitril M Λ ^ ^ ‘ . e 350 H3S=\ n-n ^-ch3 ïï >-n
^ HO^Jv^O
CN CFa 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was. aan voorbeeld A(l), waarbij 1—[4 — [2 — (2— cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-(trifluormethyl)fenyl]cyclopropaancarbonitril (voorbeeld 15 A(144)). werd gebruikt in plaats van e-cyclopentyl-ö-^-iS- ethyl^-hydroxy^-propoxyfenyl) ethyl]dihydropyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
^H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) δ: 0, 86-0, 90 (m, 2 H) , 1,27-1,79 (m, 12 H), 2,11-2,16 (irv, 1 H) , 2,48-2,59 (m, 7 H) , 2,76-.20 2,80. (m, 3 H) , 3,75 (d, J=16 Hz, 1 H) , 3,86 (d, J=16. Hz, 1.
H) , 7,07 (s, 1 H) , 7,65-7,70 (m, 3 H) , 10,87 (s, 1 H) ..
Anal. ber. voor C31H32F3N5O3.1,0 H20: C, 62,30; H, 5,73; N, 11,72;
Gevonden: C, 62,40; H, 5,85; N, 11,90.
25 ms (ESI): 580,1 (M+H)\
Voorbeeld A(146): 2-[4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethylbutaannitril 30 - .
H3C CN CF3 35 351
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(2), waarbij 2-(4-broom-2-trifluormethylfenyl)-2-ethylbutyronitril uit de onderstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-5 ethyl-5-methoxypyridine in stap 6 van dat 'voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 0,95 (t, J=7,2 Hz, 6 H) , 1,'45- 1,78 (m, 8 H), 1,96-2,31 (m, 7 H) , 2,74-2,80 (m, 4 H) , 3, 44 (d, J=3,03 Hz, 2 H) , 7,35 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 1 H) ,.
7,56 (s, 1 H), 7,70 (d, J=8,08 Hz, 1 H).
10 MS (ESI): 450 (M+H)\
Stap 1: 2-(4-Broom-2-trif luormethylfenyl) -2-ethylbutyro nitril 15 t
F‘W
Noi 7 .
20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- ’ loog was aan stap 3 van voorbeeld A(141), waarbij jood-ethaan werd gebruikt in plaats van methyljodide in dat 25 voorbeeld.
^-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 0,75 (t, J=7,2 Hz, 6 H) , 1,3-1,4 (m, 4 H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H).
30 Voorbeeld A(147): 2-[4- [2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7- dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethylbutaannitril 35 1 n ? q 7 5 5 352 hsC_ N'K V~CHa ^ · 5 ΗΟγίγΟ : h3^jQT^lI) h3cc:n cfs 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A{1), waarbij 2-[4-[2-(2-èyclo-pentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-(tri-fluormethyl)fenyl]-2-ethylbutaannitril (voorbeeld A(14 6)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4- 15 hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
/H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 0,77 (t, J=7,2 Hz, 6 H), 1,28- 1,62 (m, 10 H), 1,90-2,10 (m, 5 H) , 2,36-2,50 (m, 7 H), 2,58-2,74 (m, 3 H) , 3,62 (d, J=16 Hz, 1 H), 3,74 (d, J=16 20 Hz, 1 H),' 6,97 (s, 1 H) , 7,58-7,67 (m, 3 H) , 10,77 (s, 1 H) .
MS (ESI): 610 (M+H)+.
Voorbeeld A(148): 25 Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-6-(2-{4-[(dimethylamino)-methyl]-3-ethylfenyl}ethyl)-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 30 H3%-
N-N ^-CH3 1N
... H^rN-V
* l j'l'l 1 ^ ' ·, 11. CH3 Enantiomeer 1
4 Λ «j « 7 C C
353
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 6-cyclopentyl-6-(2-{4-[(dimethylamino)methyl]-3- ethylfenyl}ethyl) -3- [ (5, 7-diinethyl [1,2,4] triazolo [1,5-aJ -pyrimidine-2-yl)methyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-5 on (238 mg, voorbeeld A(119)) met behulp'van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 35 % MeOH/0,1 gew.% triethyl-amine) (31,7 mg, retentietijd = 2,108 min., 100 % ee).
Voorbeeld A(149): 10 Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-6-(2-{4-[(dimethylamino)-methyl]-3-ethylfenyl}ethyl)-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 15 . Hsc M-hTVcHs ?H» r^r^V) .20 h acr"^ CH3 Enantiomeer 2
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-25 sche 6-cyclopentyl-6-(2-{4-[{dimethylamino)methyl]-3- ethylfenyl}ethyl)-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolofl,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (238 mg, voorbeeld A(119)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 35 % MeOH/0,1 gew.% triethyl-30 amine) (20,7 mg, retentietijd = 3,754 min., 100 % ee).
Voorbeeld A(150):
Enantiomeer 1 van [4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-35 oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-(trifluormethyl)-fenyl]acetonitril 1 0 2 9 75 5 354
HsC.
ffti V-CHa —N
5 ΗΟ^γΟ 0=3 Enantiomeer 1 10 De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi- sche [4-(2-{2-cyclopentyl-5-[ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-.
[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3, 6-di-hydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl]aceto-nitril (490 mg, voorbeeld A(143)) met behulp van chirale 15 HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50 % MeOH) (100 mg, reten-tietijd = 1,64 min., 100 % ee) . .
Voorbeeld A(151):
Enantiomeer 2 van [4-(2-{2-cyolopentyl-5-[(5,7-dimethyl-20 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimldine-2-yi)methyl] -4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)-fenyl]acetonitril 25 « ' N-iO-CHa Λ/~ν .
Lv J
30 cf3 c .;' · ·
Enantiomeer 2 !
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-35 sche [4-(2-(2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-di-hydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl]-
1 fl V Q 7 R R
355 acetonitril (490 mg, voorbeeld A(143)) met behulp van chi-rale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50 % MeOH) . (75 mg, retentietijd = 3,67 min., 100 % ee) .
5 Voorbeeld A(152) :
Enantiomeer 1 van l-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl-tl,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2~yl)ethyl)-2-(trifluormethyl)-fenyl]cyclopropaancarbonitril 10 h3c_ 15 ·.;.· HOtx CN CFa Enantiomeer 1 20 . .
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche l-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[l,2,4]tria-zolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl]-25 cyclopropaancarbonitril (250 mg, voorbeeld A(145)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50 % MeOH) (95 mg, retentietijd = 1,66 min., .100 % ee).
Voorbeeld Ά(153): 30 Enantiomeer 2 van l-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-(trifluormethyl)-fenyl]cyclopropaancarbonitril 35 1029755,
' ' I
356 j i i
HaC
N-N V-CHs c k ')—N - ·
HO^Jv^O
CN CF. · ,
Enantiomeer 2 1 I
' · . ! . .
10 . I
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 1-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]tria-zolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl) methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-(trifluormethyl)fenylj- 15 cyclopropaancarbonitril (250 mg, voorbeeld A(145)) met be- : hulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50 % MeOH) (67 mg, retentietijd = 5,36 min., 100 % ee).
Voorbeeld A(154): 20 Enantiomeer 1 van 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)-fenyl]-2-ethylbutaannitril 25 .. h3c
N-N V-CHg HO^Jv^O
•an «aCcN CFS _ . "' •JV Enantiomeer 1
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi- 35 sche 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]tria-zolo[l,5-a)pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl)-2-
J Λ O Λ 1 C C
357 ethylbutaannitril (180 mg, voorbeeld A(147)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 30 % MeOH) .
(62,27 mg, retentietijd = 2,47 min., 100 % ee) .
5 Voorbeeld A(155):
Enantiomeer 2 van 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)-fenyl]-2-ethylbutaannitril 10 ί
HjC\ N-r/~V-CH3 ^>-Ν H3 CN CFs Enantiomeer 2 20 De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi- sche 2-[4-(2-(2-cyclopentyl-5-[(5,7-dImethyl[1,2,4)- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl)- 2-ethylbutaannitril (180 mg, voorbeeld A(147)) met behulp 25. van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 30 % MeOH) (180 mg, retentietijd = 7,57 min., 100 % ee).
.
Voorbeeld A(156):
Enantiomeer 1 van 6-cyclopentyl-3-[ (5,7-dimethyl[1,2,4]-30 triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2“[3-ethyl-4- (morfoline-4-ylmethyl)fenyl]methyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on rrVNn-f*3 35 CH3 Enantioi^ggr 1 1029755 358
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche ' 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(morfoline-4-ylmethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 5 (151 mg, voorbeeld A(123)) met behulp 'van chirale HPLC
(Chiralpak AS-H, 140 bar, 40 % MeOH) (32 mg, retentiet'ijd = 3,302 min., 100 % ee).
Voorbeeld A(157): 10 Enantiomeer 2 van 6-cyclopentyl-3-{(5,7-dimethyl[l,2,4]-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(morfoline-4-ylmethyl) fenyl] ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 15
i OH
; g J YJ t CH, 20. CHj Enantiomeer 2 ! '
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi- 25 sche 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5--a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(morfoline-4-ylmethyl)fenyl]ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (151 mg, voorbeeld A(123)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 40 % MeOH) (34 mg, retentietijd 30 = 9, 004 min., 100 % ee) .
359
Schema 2: Heck-route 5 ?H o o
Cf _PrT> ^NaH· HBüU TUF . _XX
Pd(OAc)z v«^ w 2jSiüH,K2CP3 ΐΓΎ^Τ)
NaOAc, NMP ^ ^ 10
Voorbeeld B(l) : 6-{2-[3-Chloor-4-(methylsulfonyl)fenyl]ethyl)-6-cyclo-pentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-15 yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on i . . · ·
HaQ
20 ' cToi 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 6-(2-[3-chloor-4-(methylsulfonyl)fenyl]ethyl)-6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion (voorbeeld B(2)) werd gebruikt in 30 plaats van . 6-cyclopentyl-6-(2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-pro-poxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2, 4-dion in dat voorbeeld. Hl-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,45-2,22 (m, 11 H) , 2,56 (s, -3 H), 2,70-2,99 (m, 7 H) , ,3,02 (m, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 6,99 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,36 (m, 2 H).
35 Anal. ber. voor C27H31N4O5S: C, 58,01; H, 5,59; N, 10,02.
Gevonden: C, 58,05; H, 5,50; N, 9,89.
< Λ O Λ ^ p „ 360
Voorbeeld B(2): 6-{2- [3-Chloor-4-(methylsulfonyl)fenyl]ethyl}-6-cyclo-pentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion 5
0*0 L
10
Methylacetoacetaat (1,03 ml, 9,5 mmol) werd toegevoegd aan een tot 0°C gekoelde suspensie van NaH (6,38 g, 15 9,5 mmol, 60 % dispersie in minerale olie) in THF (30 ml)..
Na 15 min. werd n-BuLi (3,8 ml, 9,5 mmol, 2,5 M in hexa-nen) toegevoegd. Het ontstane dianion werd gedurende nog . 30 min. geroerd en vervolgens behandeld met een oplossing van 3-(3-chloor-4-methaansulfonylfenyl)-1-cyclopentyl- 20 propaan-l-on (1,0 g, 3,18 mmol, uit de onderstaande stap 2) in THF (20 ml). Na gedurende 30 min. roeren bij 0°C. en vervolgens gedurende 2 uur bij kamertemperatuur werd de. reactie afgebroken met IN HC1 en het reactiemengsel geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen .werden gewassen 25 met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een gele olie die zonder verdere zuivering werd gebruikt. De olie; werd opgelost in methanol (100 ml), behandeld met kaliumcarbonaat (1,0 g, 7,2 mmol) en onder N2 gedurende 60 min. gekookt onder terugvloeiing. . .
30 Het reactiemengsel werd verdeeld tussen H2O en IPE. De wa-terlaag werd zuur gemaakt met IN HC1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd, hetgeen het product (0,9 g, 71 % opbrengst) gaf.
35 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,25-2,30 (m, 11 H) , 2,75-3,16 (m, 6 H) , 3,26 (s, 3.H), 7,21 (s, 1 H) , 7,40 (m, 2 H) .
1029755, 361
Stap 1: 4-Broom-2-chloor-l-aethaanstilfonylbenzeen
VT
10 Hydrazinemonohydraat (1,51 ml, 4 8 mmol) werd toege voegd aan een tot 0°C gekoelde oplossing van 4-bróom-2-chloorbenzeensulfonylchloride (5 g, 17,2 mmol) in THF (50 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens werd het oplosmiddel in va-15 cuüm verwijderd,, hetgeen een witte, 'vaste stof gaf. De vaste stof werd opgelost in EtOH (100 mij en behandeld met . natriumacetaat (6,56 g, 80 mmol), en vervolgens met methyl jodide (4,9 mmol, 79 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur : gekookt onder terugvloeiing. Het oplos-20 middel werd in vacuüm verwijderd, hetgeen een residu 'gaf dat werd verdeeld tussen IN HC1 en EtOAc. De organische laag werd gedroogd op MgSO* en geconcentreerd. Het onzuivere mengsel werd gezuiverd door flash-kolomchro- . matografie,.hetgeen het product (1,5 g, .32 %) gaf.
25 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 3,26 (s, 3 H) , 7,63 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 2 H), 7,74 (d, J=l,9 Hz, 1 H) , 8,02 (d, J=8,5 Hz, 1 H) .
i ' ‘
Stap 2: 3-(3-Chloor-4-methaansulfonylfenyl)-X-cyclopen- 30 tylpropaan-l-on h3a_JCX . cTo α 35 1029755 362
Een mengsel van 4-broom-2-chloor-l-methaansulfonyl-benzeen (1,5 g, 5,6 mmol), l-cyclopentyl-2-propeen-l-ol (0,88 g, 6,96 mmol) en natriumacetaat (0,57 g, 6,9 mmol) in DMAC (20 ml) werd gedurende 30 min. doorgeblazen met 5 N2. Palladium(II)acetaat (25 mg, 0,11 mmol) werd toege voegd en het mengsel onder N2 gedurende 16 uur verhit tot 90PC. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen IN HC1 en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met verzadigde NaHC03, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 10 en geconcentreerd tot een bruine olie. Zuivering door flash^kolomchromatograf ie. (0 %.tot 20 % EtOAc in hekanen).. gaf het gewenste product (1,2 g, 69 %) .
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,56-1,85 (br m, 8 H), 2,83 (m,. 3 H), 2,96 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 7,29 (dd, 15 J=8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=l,5 Hz, 1 H) , 8,04 (d, J-.Q, 1 Hz, 1 H) .
Voorbeeld B(3) : 6-Cyclopentyl-6-{2-[4-(methylsulfonyl)-3-(trifluormethyl)-20 fenyl]ethyl}dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion.
30 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld B(2), waarbij 4-broom-l-methaansulfonyl-2-trifluormethylbenzeen werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-chloorbenzeensulfonylchloride in stap 1 van dat voorbeeld.
35 aH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,50-2,40 (m, 11 H), 2,80-3,46 (m, 9 H), 7,52 (d, J=l,56 Hz, 1 H) , 7,78 (s, 1 H), 7,90 (d, J=l,08 Hz, 1 H).
363
Voorbeeld B(4) : 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-yl) methyl] -4-hydroxy-6- {2 — [ 4 — (methylsulfo-nyl) -3- (trifluormethyl) fenyl] ethyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-5 2-on n-n V-ch3 Ïf-H.
HO^VO ·' 10 «M* 15 De titelverbinding. werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[4-(methylsulfonyl)-3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl)dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion (voorbeeld B(3)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-pro-20 poxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,35-2,19 (m, 11 H), 2,40 (m, 5 H), 2,73 (m, 5 H), 3,04 (t, J=12,57 Hz, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 7,03 (s, 1 H), 7,52 (d, .7=1,52 Hz, 1 H) , 7,80 (s, 1 H), 7,90 (d, J=2,56 Hz, 1 H).
25 Anal. ber. voor C28H31N4O5SF3: C, 56,74; H, 5,27; N, 9,45.
Gevonden: C, 56,50; H, 5,40; N, 9,04.
Voorbeeld B(5): 30 Methyl-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorbenzoaat 35
OF
1029755, 364
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(2), waarbij 4-broom-2-fluorbenzoëzure methylester werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-chloorbenzeensulfonylchloride in stap 1 van dat 5 voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,38-2,30 (m, 11 H) , 2,80-3,15 (m, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 6,91 (d, J=7,91 Hz, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,93 (d, J=7,56 Hz, 1 H).
10 Voorbeeld B(6) : 4-[2-(2-Cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl) -ethyl]-2-fluorbenzoézuur 15 20
Methyl-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl) ethyl] -2-fluorbenzoaat (voorbeeld B (5)') (300 25 mg) werd behandeld met 4N NaOH (10 ml) en gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens aangezuurd met IN HC1 (20 ml) en het product geëxtraheerd met ethylacetaat (2x20 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcen-30 treerd tot een vaste stof. De vaste stof werd herkristal-liseerd uit diethylether, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (120 mg) opleverde.
XH-NMR (300 MHz, MeOD) : δ 1,38-2,30 (m, 11 H), 2,80-3,12 (m, 6 H) , 6,91 (d, J=7,19 Hz, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,86 35 (d, J=7,19 Hz, 1 H) .
10-2 9 755; 365
Voorbeeld B(7):
Methyl-2-chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]benzoaat 5 O Cl 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(2), waarbij 4-broom-2-chloor-15 benzoëzure methylester werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-chloorbenzeensulfonylchloride . in stap .1 van dat. voorbeeld. v 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,38-2,30 (m, .11 H) , 2,78-3,15 (m, 6 H), 3,98 (s, 3 H), 7,10 (s, 1 H), 7,19 (d, J=l,58· 20 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=l,56 Hz, 1 H) .
Voorbeeld B(8):
Methyl-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[l,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-25 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-2-fluorbenzoaat
HsC
AtN
30 ho^Jv^o - 35
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld- A(l), waarbij methyl-4-[2-(2- 1 η o η T P „ 366 .
cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorbenzoaat (voorbeeld B(5)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)-ethyl].dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
5 XH-NMR (300 MHz, CDCI3) : 6 1,25-1,85 (m, 8 H) r 2,01-2,10' (m, 3 H), 2,58-2,80 (m, 10 H), 3,10 (t, J=12,57 Hz, 1H), 3,88 (s, 3 H), 6,91 (d, J= 2,57 Hz, 1 H) , 6,99 (s, 1 H), 7,15 (d, J=1,58 Hz, 1 H), 7,92 (m, 1 H). .
10 Anal. ber. voor C28H31N4O5F: C, 64,36;. H, 5,98; N, 10,72.
Gevonden; C, 64,50; H, 5,40; N, 10,70.
15 Voorbeeld B(9):
Methyl-2-chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl) methyl]-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)benzoaat 20 ..... HsQ~ N-N^V-CHg / ho 25 o ci 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij methyl-2-chloor-4-.[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-benzoaat (voorbeeld B(7)) werd gebruikt in plaats van 35 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)-ethyl]dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
1029755 p· _ _ 367 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,25-1,85 (m, 8 H) , 2,01-2,10 (m, 3 H), 2,58-2,80 (m, 10 H), 3,10 (t, J=12,57 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 6,91 (d, J=2,57 Hz, 1 H), .6,99 (s, 1 H) , 7,10 (s, 1 H), 7,19 (d, J=l,8 Hz, 1 H) , 7,62 (d, J=l,56 1 5 Hz, 1 H) .
Voorbeeld B(10): I ' 2-Chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran- 2-yl)ethylJbenzoëzuur ; 10 j IS. o ci | _ 1 I 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(6), waarbij methyl-2-chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-benzoaat (voorbeeld B{7)) werd gebruikt in plaats van me-25 thyl-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorbenzoaat in dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,38-2,30 (m, 11 H) , 2,78-3,15 (m, 6 H), 7,10 (s, 1 H), 7,19 (d, J=l,58 Hz, 1 H) , 7,62 (d, J=l,56 Hz, 1 H), 12,30 (s, 1 H).
30
Voorbeeld B(ll): 4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl) metbyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorbenzoëzuur 35 1 n ? Q 7 *5 5 368 n3c
N'N i^-CHs Ïf-N
OF
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 4-[2-(2-cyclopèntyl- 4.6- dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorbenzoëzuur (voorbeeld B(6)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclo-pentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]- 15 dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,25-1,85 (m, 8 H), 2,01-2,10 . 1 (m, 3 H), 2,58-2,80 (m, 10 H) , 3,10 (t, J=12,57 Hz, 1 H), j 6,94 (d, J=2,57 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H) , 7,20 (d, J=8,29
Hz, 1 H) , 7,90 (s, .1 H) .
20
Voorbeeld B(12): 2-Chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)benzoëzuur 25 h3c
m-Ny—ch3 ï n<>-N
30 O Cl 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 2-chloor-4-[2-(2-
* ft O ft 7 K R
369 cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-benzoëzuur (voorbeeld B(10)) werd gebruikt in plaats van. 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)-ethyl]dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
5 XH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,25-1,85 (m, . 8 H)>. 2,01-2,10 (m, 3 H), 2,58-2,80 (m, 10 H), 3,10 (t, J=12,57 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,22 (d, ^7,26 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=7,56 Hz, 1 H) .
10 Voorbeeld B(13):
Ethyl-2-[(6-{2-[3-ehloor-4-(1-cyano-1-methylethyl)fenyl]-ethyl}-6-cyclopentyl-4-hydroxy-2-oxo-5,6-cühydro-2H-pyran- 3-yl)methyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylaat 15 ' o 20 cn Cl 25 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 2-{2-chloor-4-[2-(2-: cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]fenyl}-2- ' methylpropionitril uit stap 5 van voorbeeld B(22) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4- 30 hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion en 2-formyl[1,2,4]triazolo[l, 5-a]pyrimidine-6-carbonzure ethyl-ester uit de onderstaande stap 2 werd gebruikt in plaats van 2,5-dimethyl-2H-[1,2,4]triazool-3-carbaldehyd in dat .· voorbeeld.
35 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,36 (t, J=7,56, Hz, 3 H) , .1,42-· 1,68 (m, 8 H), 1,85 (s, 6 H) , 2,00-2,25 (m, 5 H) , 3,24- 1 0 2 9 7 5 5 ’ 370 3,48 (m, 5 Η), 4,24 (k, J=12,06 Hz, 2 H), 6,89-7,39 (m, 5 H) .
Anal. ber. voor C31H34CIN5O5: C, 62,89; H, 5,79; N, 11,83.
5 Gevonden: C, 62,94; H, 5,73; N, 11,46.
Stap 1: 2-Hydroxymethyl[l,2,4] triazolo[l,5-a]pyrimicline- 6-carbonzure ethylester 10 rCHa 15 5-Amino-lH[l, 2,4]triazool-3-yl)methanol (Bru-Magniez et al., ÜS (1995), US 5387747 A19950207) (7,9 g, 41,6 mmol) werd gemengd met 2-formyl-3-oxopropionzure ethyles-20 ter (Torri Sigeri et al., Synthesis (1986), 5, blz. 400- 402), (6, 0 g, 41,6 mmol) in azijnzuur (30 ml). Het reac- tiemengsel werd gedurende 18 uur verhit tot 60°C. Hierna liet men het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en werd verdund met diethylether (200 ml) . Het product sloeg neer 25 uit de oplossing. De vaste stoffen werden vervolgens afgefiltreerd en gewassen met diethylether (200 ml), en het product werd gedurende 5 uur gedroogd in een vacuümoven, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (8,0 g) opleverde.
30 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,47 (t, J= 6,97. Hz, 3 H), 3,00 (bs, 1 H), 4,53 (k, J=7,16 Hz, 2 H) , 5,00 (s, 2 H), 9,40 (d, J=2,07 Hz, 1 H) , 9,50 (d, J= 2,07 Hz, 1 H).
Stap 2: 2-Formyl[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidine-6- 35 caxbonzure ethylester 1 0 2 9 7 ί iï 371 * °λ λ'-0*3 t; N'N # H , 2-Hydroxymethyl[1,2,4]triazolofl,5-a]pyrimidine-6- 10 carbonzure ethylester (1,0 g., 4,5 mmol) werd gemengd met TEMPO (75 mg, 7,5 gew.%) en PhI(OAc)2 (1,59 g, 4,95 mmol) in dichloormethaan (7,5 ral). Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur, waarna het re-, actiemengs.el werd gezuiverd door middel van flash- 15 kolomchromatografie (0 % tot 70 % EtOAc in hexanen) , hetgeen het product als een witte, vaste stof (800 mg) gaf.
1H-NMR (300 MHz, CDC13):.5 1,42 (t, J=6,97 Hz, 3 H), 4,48 (k, J= 6,9 7 Hz, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 9,39 (d, 2,26, Hz, 1 H) , 10,12 (d, J= 2,26, Hz, 1H), 10,20 (s, 1 H) .
20 " ; · Voorbeeld B(14): 2-(2-Chloor-4-{2-[2-cyclopentyl-4-hycLroxy-5-(iïaidazo[l,2- b](l,2,4]triazine-6-ylmethyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran- 2-yl]ethylJfenyl)-2-methylpropaannitril 25 t-/ v.
1 CN Cl 35 Bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A (1), waarbij imidazofl,2-b][1,2,4]triazine-6-carbaldehyd (47 mg, 0,34 mmol, uit de onderstaande stap 2) werd ge- 10 2 9 7 5-5 372 bruikt in plaats van 5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-aJ-pyrimidine-2-carbaldehyd en 2-{2-chloor-4-[2-(2-cyclo-pentyl-4,6-dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]fenyl}-2-methylpropionitril (87 mg, 0,22 mmol uit stap 5 van voor-5 beeld B(22) werd gebruikt in plaats van" 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran- 2,4-dion. Opbrengst: 10 mg, 8,7 %.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,24-1,74 (m, 8 H) , 1,83 (s, 6 H), 1,98-2,02 (m, 2 H) , 2,39 (t, J=8,84 Hz, 1 H) , 2,50 (d, 10 J=17,68 Hz, 1 H), 2,63-2,71 (m, 2 H), 2,76 (d, J=17,94 Hz, 1 H), 4,02 (d, J=3,03 Hz, 2 H), 7,06 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=l,77 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1H), 8,44 (dd, J=21,73, 2,02 Hz, 2 H).
15 Stap 1: Imidazo[l,2-b][1,2,4]triazine-6-carbonzure ethyl- ester 20 , ^,
Een oplossing van 3-amino-l,2,4-triazine (5,0 g, 52 25 mmol) en ethylbroompyruvaat (11 ml, 88 mmol) in ethanol (50 ml) werd gedurende 20 min. verhit onder terugvloeiing.
. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en vervolgens werd verdeeld tussen 200 ml EtOAc 'en 200 ml water. De lagen werden gescheiden en de organische laag 30 werd gedroogd op MgS04. De vaste stoffen werden verwijderd door affiltreren, en vervolgens werd het oplosmiddel ver- wijderd door rotatieverdamping. Het residu werd gezuiverd door middel van chromatografie (90 g Si02, 50 tot 70 % . EtOAc in hexanen), hetgeen het gewenste product (181 mg, 35 1,8 %) gaf.
MS (ESI): 192,4 (M+H)+.
1029/35
I
373
Stap 2: Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine-6-carbaldehyd
5 <rH
10 Aan een oplossing van imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine- 6-carbonzure ethylester ·. (500 mg, 2,6 mmol, uit de bovenstaande stap 1) in CH2CI2 (15 ml), die was gekoeld tot -7 8°C, werd diisobutylaluminiumhydride (2,6 ml, 1,5 M in tolueen) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 15 uur geroerd en vervolgens werd extra diisobutylaluminium-hydride (1 ml, 1,5 M) toegevoegd. Na nog 20 min. werd.aan het koude reactiemengsel EtOAc (10 ml) en vervolgens MeOH (10 ml) toegevoegd. Nadat men het reactiemengsel had laten opwarmen tot kamertemperatuur werd 30 ml. 0,3 M HC1 toege·^ 20 voegd. De lagen werden gescheiden. De waterfase werd driemaal geëxtraheerd met 10 ml CH2CI2. Nadat de organische lagen waren gecombineerd en gedroogd op MgSO< werden de vaste stoffen verwijderd door filtratie. De organische vloei-.. . stof werd geconcentreerd · door r.otatieverdamping, en de 25 ontstane olie gechromatografeerd (40 g Si02 , 50 tot 100·.%; EtOAc in hexanen), hetgeen het gewenste product (47 mg, 12 %) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,48 (s, 2 H) , 8,62 (d, J=l, 77 Hz, 1 H), 10,25 (s, 1 H).
30
Voorbeeld B(15): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(l-methyl-3-pyrazine-2-yl-lH-l,2,4-triazool-5-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 35 1029755 374 5 Η3&Ό|β 10 Een oplossing van 6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxy- . fenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydropyran-2,4-dion (0,300 g, 0,78 inmol, uit onderstaande stap 6) in warme isopropanol (5 ml) werd . behandeld met (CHs^NHBHs (48 mg, 0,815 mmol, 1,04 equiv.), en vervolgens met een oplossing van 2-15 methyl-5-pyrazine-2-yl-2H- [1,2,4[triazool-3-carbaldehyd- dihydr.ochloridemonohydraat (229 mg, 0,819 mmol, 1,05 equiv., uit de onderstaande stap 3) in isopropanol (3 ml), die triethylamine (0,230 ml, 2 equiv.) bevatte. Het reac-tiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur, hetgeen na 1 20 uur in de volledige omzetting resulteerde. Het mengsel werd met 1 M HCl in water aangezuurd tot een pH van 2, ge-> durende 10 min. geroerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen een hars opleverde. Deze werd verdund met water en geëxtraheerd met dichloormethaan die 10 % methanol (3 x 15 25 ml) bevatte. Het extract werd gedroogd op Νβ2SO«, gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen het onzuivere product (410 mg) opleverde. Dit materiaal werd herkristalliseerd uit warme methyleenchloride/ether, vervolgens werd de ontstane vaste stof fijngewreven met aceton die petroleume-30 ther bevatte, afgefiltreerd en gedroogd, hetgeen het ti- telproduct (107 mg, 24 %) opleverde.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,26-1,75 (m, 8 Η) , 1,78-2,13 (m, 2 H), 2,37 (m, 1 H) , 2,45 2,50 (m, 2 H, overlap met DMSO-de), 2,65 (d, J=17,9 Hz, 1 H), 2,73 (d, J=17,9 Hz, 1 35 H) , 3,73 (s, m overlap, 5 H) , 3,80 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H) , 6,63 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H) , 8,6 (m, overlap, 2 H), 8,93 (s, 1 H), 11,07 (br s, 1 H).
1029755’ 375 ι LC-MS (APCI) , ber. voor C2eH32ClN50s: 553,21; gevonden (M+H+) : 554,4 m/z.
Stap 1: N-Methylpyrazine-2-carbohydrazonami.de 5
^N-N /=N
vK> 10
Een kolf van 2 1 werd gevuld met gesmolten 2- cyanopyrazine (50,0 g, 0,48 mol), methylhydrazine (80,0 g, 15 1,7 mol, 3,6 equiv.) en ethanol (300 ml). Het mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd, waarna de reactie volgens LC/MS bleek te zijn verlopen. De gele naalden die waren uitgekristalliseerd, werden af gefiltreerd en gewassen met heptaan om het niet ge-. 20 reageerd hebbende methylhydrazine te verwijderen. Het fil-traat werd in vacuüm geconcentreerd tot. een klein volume, hetgeen in de vorming van meer neerslag resulteerde. De werkwijze van filtreren, wassen en concentreren werd drie- . maal herhaald, hetgeen extra fracties product opleverde. 25 De gecombineerde fracties werden gesuspendeerd, in heptaan (400 ml), gedurende 1 uur geroerd, afgefiltreerd, gewassen met heptaan en gedurende de nacht in vacuüm gedroogd bij 50°C, hetgeen het titelamidrazon (55,4 g, 76 %) opleverde. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 3,01 (s, 3 H), 3,80 (br s, 1 H) , 30 5, 04 (br s, 2 H) , 8,41 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H) .
MS (APCI), ber. voor C6H9N5: 151,09; gevonden (M+H+) : 152,1
Stap 2: 2-(5-Diethoxymethyl-l-methyl-lH- [1,2,4]triazool- 35 3-yl)pyrazine 1029755 376 Η30·ν-Ν_«Ν r°
CHS
5
Een kolf van 1 1 werd gevuld met- diethoxyacetonitril (25,0 g, 0,19 mol), een oplossing van natriummethoxide in methanol (4,32 g van een 25 gew.% oplossing, 0,02 mol, 10 10 mol.%) en methanol (200 ml). Het mengsel werd gedurende 2Ó uur geroerd bij kamertemperatuur, hetgeen. een oplossing van de imidaatester, 2,2-diethoxyaceetimidinezure methyl-ester opleverde. Het reactiemengsel werd behandeld met het amidrazon, N-methylpyrazine-2-carbohydrazonamide (28,7 g, 15 0,19 mol, l.equiv.) uit stap 1, en azijnzuur (18,0 g, 0,30 mol, 1,5 equiv.), .Het mengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur, waarna de reactie volgens LC/MS was verlopen. De vluchtige stoffen werden in vacuüm verwijderd, hetgeen een viskeuze olie opleverde. Deze werd ba-20 sisch gemaakt met 20 % Na2C03 (100 ml) en verzadigde NaHC03 (200 ml), en verscheidene malen geëxtraheerd met ether (in totaal 2.1). De etherfase werd gewassen met water (1 x 200 ml) , gedroogd op Na2SC>4, gefiltreerd en ingedampt, hetgeen het titelacetaal als een gele olie (44,6 g, 89 %) oplever-25 de.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,24 (t, J= 6 Hz, 6 H) , 3,62 (patroon met 5 lijnen, J= 6 Hz, 2 H), 3,79 (patroon met 5 lijnen, J=6 Hz, 2 H), 4,08 (s, 3 H) , 5,68 (s, 1 H) , 8,56 (m, 1 H), 8,63 (m, 1 H), 9,34 (s, 1 H).
30 MS (APCI) , ber. voor Ci2Hi7N502: 263, 14; gevonden (M+H+) : 264,1.
Stap 3: 2-Methyl-5-pyrazine-2-yl-2H-[1,2,4]triazool-3- carbaldehyddihydorochloridemonohydraat 35 1 0 2 9 75 5_ - 377 ι .
5 . o
Het acetaal uit stap 2, 2-[5-diethoxymethyl)-Ι- ΙΟ methyl-lH-1,2,4-triazool-3-yl]pyrazine (44,5 g, 0,17 mol) , werd opgelost in water (150 ml) en gec. HC1 (30,0 ml van 12 M, 0,36 mol, ~2 equiv.)· De oplossing werd gedurende 2. min. ontgast met stikstof en gedurende 2 min., verhit in een oliebad met een badtemperatuur van 60°C, hetgeen in de 15 volledige hydrolyse van de acetaalgroep resulteerde. De vluchtige stoffen werden in vacuüm verwijderd, hetgeen een gele/ vaste stof (49,8 g) opleverde. Deze werd gesuspendeerd in dichloormethaan (1 1), onder stikstof gedurende 1 uur gekookt onder terugvloeiing, en vervolgens afgefil-20 treerd terwijl deze nog warm was. De filterkoek werd gewassen met dichloormethaan en in vacuüm gedurende 4 uur gedroogd bij 50°C, hetgeen het titelproduct (41,0 g, 81 %) als een hygroscopische, gele, vaste stof opleverde.
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ: 4,21 (s, 3 H) , 8,50 (br s, 4 ! 25 H), 8,75 (m, 2 H), 9,27 (s, 1 H) , 10,01 (s, 1 H).
I ' | MS (APCI), ber. voor C8H7N50: 189,07; gevonden (M+H+) : 190,1, 208,1 (hydraat);
Anal. ber. voor C8Hu.Cl2N502: C, 34,30; H, 3,96; N, 25,00; O, 11,42; Cl, 25,31.
30 Gevonden:C, 33,43; H, 3,98; N, 24,70; O, 11,17; Cl, 25,44.
1029755 378
Stap 4: l-Cyclopentyl-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propaan-l-on 5 "Χ-Λλ Η3θΌΛ^ ' 10 Een oplossing van 2,4-dimethoxybenzaldehyd (10,27 g, j 45 mmol). en methylcyclopentylketon (6,06 g, 54 mmól) in watervrije ethanol (81 ml) werd behandeld met 5M NaOH (aq.) (18 ml, 90 mmol) en het mengsel gedurende 18 uur ge roerd bij kamertemperatuur. De vluchtige stoffen werden in 15 vacuüm verwijderd. Het residu werd geëxtraheerd met ether (100 ml) en het extract gewassen met water (3 x 60 . ml) en vervolgens met geconcentreerde zoutoplossing. De oplossing in ether werd gedroogd op MgSO,*, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen het ..chalcontussenproduct in een 20 onzuivere opbrengst van 14,63 g opleverde. Het onzuivere tussenproduct (14,52 g) werd opgelost in 110 ml ethylace-taat, behandeld met platinaoxide (5 mol.%) en gedurende de nacht bij kamertemperatuur onder een druk van 1 atm H2 geroerd. De Pt werd afgefiltreerd door middel van een fijn 25 glasfilter en het zwarte residu werd gewassen met ethyla-cetaat. Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd, hetgeen een geelachtige hars gaf. De hars werd gechromatogra-feerd met behulp van silicagel en 6:1 = hexanen/ethyl-acetaat, hetgeen 6,02 g (41 %) van het keton als een 30 kleurloze olie opleverde.
:Η-ΝΜΚ (CDC13) : δ 1,48-1,81 (m, 8 H), 2,67 (m, 2 H), 2,80 (m, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H) , 6,37 (dd, J=8,l, 2,1 Hz,. .1 H), 6,41 (d, J=2,l Hz, 1 H), 7,00 (d, . J=8,1 Hz, 1 H) .
35 MS (APCI), ber. voor C16H22O3: 262,2; gevonden (M+H+) : 263,1.
f 1029755 i 379
Stap 5: 6-Cyclopentyl-6-[2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- dihydropyran-2,4-dion 5 10
Methylacetoacetaat (1,63 ml, 15,1 nunol) werd opgelost in droge THF (42 ml) en gekoeld tot 0°C. NaH (60 % in minerale olie, 0,604 g, 15,1 mmol) werd voorzichtig toege-15 voegd en het reactiemengsel gedurende 20 min. geroerd. Een'' oplossing van BuLi in hexanen (1,6 M, 9,44 ml, 15,1 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het ontstane mengsel ge- . durende nog 20 min. geroerd. Een oplossing van 3-(2,4-dimethoxyfenyl)-1-cyclopentylpropaan-l-on (2,33 g, 7,55 20 mmol) uit de bovenstaande stap 4 in THF (37 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 1 uur roeren werd de reactieaf-gebroken met verzadigde NH4C1 aq. (100 ml) en het reactiemengsel geëxtraheerd met Et20 (600 ml). De organische fase werd gedroogd op MgS04 en ingedampt. Het residu werd ver-25 volgens gedurende de nacht geroerd in een mengsel van 0,1 M NaOH (370 ml) en THF (37 ml) . Na de toevoeging van een oplossing van 10 % KHS04 in water (50 ml) werd het ontstane mengsel 30 min. geroerd en vervolgens geëxtraheerd met Et2Ü (600 ml). De organische fase werd gewassen met gecon-30 centreerde zoutoplossing, gedroogd op MgS04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (50 % EtOAc in hexanen) , hetgeen het product (1,54 g, 52.
%) als een wit schuim gaf.
^H-NMR. (CDCI3) : δ 1,43 (m, 2 H), 1,78 (m, 8 H) , 2,33 (m, 1 35 H), 2,58 (m, 2 H) , 2,78 (s, 2 H), 3,43 (s, 2 H) , 3,78 (s, 6 H), 6,37 (s, 1 H), 6,47 (s,. 1 H), 6,93 (d, J=7,93 Hz, 1 H) .
1029755
J
380 MS (APCI) , ber. voor 02οΗ2β05: 346,2; gevonden (M+l) ; 347,0.
Stap 6: 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6- cyclopentyldihydropyran-2,4-dion 5
h3c.0XJ U
xo Cl
Een oplossing van 6-[2-(2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-15 cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion (uit de bovenstaande stap 5) (4,50 g, 13 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) werd gekoeld tot -5°C en onder stikstof druppelsgewijs behandeld met een oplossing van S02C12 (1,94 g, 14,3 mmol) in CH2C12 (10 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende nog 15 20 min. geroerd bij -5°C, en vervolgens liet men geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Na een totale reactieduur van 2 uur werd een waterige oplossing van NaHC03 (5 gew.%) | toegevoegd, waarbij een pH van 8 in de waterfase werd verkregen. De vluchtige stoffen werden in vacuüm verwijderd.
25 Het residu werd behandeld met water en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 25 ml) . Het gecombineerde extract in ethylacetaat werd met 2N HCl aangezuurd tot een pH van 2, en vervolgens gewassen met water. De organische fase werd gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd tot een 30 geelachtige, vaste stof. Herkristallisatie uit ether leverde het titelproduct als een witte, vaste stof (2,18 g, 44 %) op.
^-NMR (CDCI3) : δ 1,74 (m, 8 H) , 2,32 (m, 1 H) , 2,58 (m, 2 H) , 2,78 (S, 2 H) , 3,43 (s, 2 H) , 3,82 (s, 3 H) , 3,92 (s, 35 3 H), 6,44 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H).
HRMS, ber. voor C20H2SO5CI (M+H+) : 381,1469; gevonden 381,1475.
1029755 381
Voorbeeld B(16): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopenty1-4-hydroxy-3-[(l-methyl-3-pyridine-2-yl-lH-l,2,4-triazool-5-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 5 7k>' 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld B(15), met behulp van 2-methyl-5-pyridine-2-yl-2tf- [1,2,4]triazool-3-carbaldehyd uit de onderstaande stap 3 in plaats van 2-methyl-5-pyrazine-2-yl-2H- [1,2,4]triazool-3-carbaldehyddihydrochloridemonohydraat 20 en met weglating van het triethylamine. Het onzuivere materiaal dat werd verkregen na de opwerking in water (425 mg) werd gechromatografeerd pver silicagel met ethylace-taat die een gradiënt van 1 % methanol tot 15 % methanol bevatte. De fracties die product bevatten werden geconcen-25 treerd en de ontstane vaste stof werd herkristalliseerd uit warme dichloormethaan/ether, hetgeen 43 mg (10 %) titel -product als een gehydrateerd hydrochloridezout opleverde .
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15-1,6 (m, 8 H) , 1,6-1,9 (m, 30 2 H), 2,05 (m, 1 H), 2,15-2,45 (m, 4 H, overlap), 3,6-3,75 (s, m overlap, 5 H) , 3,80 (s, 3 H) , 3,95 (s, 3 H), 6,67 (s, 1 H) , 6,92 (s, 1 H) , 7,3 (br m, 1 H) , 7,85 (br m, 2 H) , 8,92 (br m, 1 H).
LC-MS (APCI) , ber. voor C29H33C1N505: 552,21; gevonden 35 (M+H+) : 553,4 m/z.
Anal. ber. voor C29H3«ClaN406: C, 57,33; H, 5,97; N, 9,22;
Gevonden: C, 57,46; H, 5,41; N, 8,12.
1029755 382
Stap 1: N-Methylpyridine-2-carbohydrazonainide 5
HaQ
HN-N /=\ >j-v> 10
Deze verbinding werd bereid door middel van een modificatie van een genoemde procedure (J. Het Chem., 1975,12, 855): Een driehalsrondbodemkolf van 2 1 werd gevuld met 2-15 cyanopyridine (40 g, 0,384 mol), methylhydrazine (93,7 g, 5,3 equiv., 2,035 mol) en ethanol (200 ml). Het reactie-mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd onder N2. Er werd een extra equiv. hydrazine toegevoegd (cumulatief totaal in reactiemengsel 6,3 equiv.), en 2 0 er werd gedurende nog 2-3 uur geroerd bij kamertemperatuur. De EtOH en de overmaat hydrazine werden in vacuüm afgedestilleerd, hetgeen een gele, kristallijn, vaste stof opleverde. De gele, vaste stof werd fijngewreven met benzeen, hetgeen een slurrie van witte kristallen opleverde. 25 De kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met de minimale hoeveelheid benzeen en gedurende de nacht bij 50°C gedroogd in een vacuümoven. De reactie leverde 41,33 g (71,6 %) product als witte kristallen op.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 2,97 (s, 3 H) , 4,02 (br s, 1 H) , 30 5,30 (br s, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H) , 8,45 (m, 1 H) .
MS (APCI) , ber. voor C7H10N4: 150,09; gevonden (M+H+) : 151,3.
35 Stap 2: 2-(5-Diethoxymethyl-1-methyl-lff-[1,2,4]triazool- 3-yl)pyridine 1029755 383
HsCVn 5 HJc^°Y'SiVir £ 10 Een driehalsrondbodemkolf van 1 1 werd gevuld met een oplossing die was bereid uit natriummethoxide (9,41 g, 0,174 mol, 0,9 equiv.) in watervrije methanol (150 ml). Een oplossing van diethoxyacetonitril (25 g, 0,193 mol) in watervrije methanol (70 ml) werd toegevoegd aan de oplos-15 sing van het methoxide, langzaam, gedurende 15 min., via een druppeltrechter. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur en de overmaat methanol in vacuüm afgedampt. De ontstane olie werd verdund met water en geëxtraheerd in ethylacetaat (2 20 x 250 ml) , en vervolgens CH2C12 (2 x 250 ml) . De organische fasen werden gecombineerd en gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen 9 g (29 %) onzuiver methyl-2,2-diethoxyethaanimidoaat opleverde met volgens ^-NMR een zuiverheid van 80-85 %. Dit werd zonder 25 verdere zuivering in de volgende stap gebruikt. Een rond-bodemkolf van 500 ml werd gevuld met een oplossing van het amidrazon uit stap 1, JV-methylpyridine-2-carbohydrazon-amide (22 g, 0,0548 mol) in methanol (75 ml), tezamen met een oplossing van de onzuivere imidaatester (8,84 g, 30 0,0548 mol) in methanol (75 ml). Het mengsel werd behan deld met ijsazijn (4,75 ml, 1,5 equiv.) en gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur terwijl door middel van LC/MS de verdwijning van het amidrazon werd gevolgd. De methanol werd in vacuüm afgedampt en de ontstane olie ge- 35 neutraliseerd met verzadigde NaHCOa in water. Het product werd geëxtraheerd in ethylacetaat (3 x 150 ml) en de organische fase gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en geconcen- 1029755 384 treerd, hetgeen een gele olie (11,06 g, 76 % onzuivere opbrengst) van het acetaaltussenproduct gaf dat zonder zuivering in de volgende stap werd gebruikt.
5 Stap 3: 2-Methyl-5-pyridine-2-yl-2ff-[1,2,4]triazool-3- carbaldehyd 10 o i 15 Het acetaal uit stap 2, 2-[5-(diethoxymethyl)-l- methyl-lH-l,2,4-triazool-3-yl]pyridine (11,06 g, 0,042 mol) werd opgelost in 1,5 equiv. 2 N HCl (aq.) en gedurende de nacht geroerd bij 40-50°C. Het mengsel werd geconcentreerd, hetgeen een viskeuze olie opleverde die met 2 0 verzadigde Na2C03 in water basisch werd gemaakt tot een pH van 10. Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 2 00 ml) , en de organische laag gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd tot een gele, vaste stof. De vaste stof werd opgelost in de minimale hoe- 25 veelheid warme ethylacetaat, er werd gekrast en vervolgens verdund met hexanen, hetgeen het product deed herkristal-liseren. Dit leverde 3,6 g (45 %) van het gewenste aldehyd als een geel poeder op.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 4,28 (s, 3 H) , 7,46 (τη, 1 H) , 30 7,82 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,78 (m, 1 H), 10,08 (s, 1 H). MS (APCI) , ber. voor C9H8N4O: 188,07; gevonden (M+H+) : 189,3.
Voorbeeld B(17): 35 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4- hydroxy-3-[(l-methyl-3-fenyl-lH-1,2,4-triazool-5-yl)-methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on | 1029755 385 . 7K> h3c HCW° ^ HsCsqJv^^ L»/
Cl 10
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(15) met behulp van 2-methyl-5-fenyl-2tf-[1,2,4]triazool-3-carbaldehydhydrochloridehydraat uit de onderstaande stap 1 in plaats van 2-methyl-5-15 pyrazine-2-yl-2H- [1,2,4]triazool-3-carbaldehyddihydro- chloridemonohydraat en met een equivalent triethylamine in plaats van twee. Opbrengst: 100 mg (23 %) .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,30-1,77 (m, 8 H) , 1,88 (m, 1 H) , 2,1 (m, 1 H) , 2,35 (m, 1 H) , 2,45-2,55 (m, 2 H, over- 20 lap met DMS0-d6) , 2,68 (d, J= 17,6 Hz, 1 H) , 2,73 (d, J= 17,6 Hz, 1 H) , 3,65-3,7 (s, overlap met ABQ, iJ=16,7 Hz, totaal 5 H) , 3,82 (s, 3 H) , 3,86 (s, 3 H) , 6,65 (s, 1 H) , 7,12 (s, 1 H), 7,28 (m, 3 H), 7,71 (d, J=8 Hz, 2 H), 10,98 (br s, 1 H) .
25 LC-MS (APCI) , ber. voor C30H34CIN3O5: 551,22; gevonden (M+H+) : 552,4 m/z.
Stap 1; 2-Methyl-5-fenyl-2H-[1,2,4]triazool-3-carbalde-hydhydrochloridehydraat i 30 H3Vn_/=\
H
o 35 1029755 386
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan stap 3 van voorbeeld B(15) met behulp van N-methylbenzeencarbohydrazonamide (de vrije base van het amidrazon wordt genoemd door Metz. H.J.; Neunhoeffer, H.
5 in Chem. Ber. , 1982, 115, 2807) in plaats van. N- methylpyrazine-2-carbohydrazonamide in stap 2 van dat voorbeeld.
^-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : θ 4,17 (s, 3 H) , 7,30 (br m, 3 H) , 7,48 (m, 3 H), 8,02 (d, J= 9 Hz, 2 H) , 9,99 (s, 1 H) .
10 MS (APCI) , ber. voor C10H9N3O: 187,07; gevonden (M+H+) : 188,3.
Voorbeeld B(18): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopenty1-3-15 [(l-ethyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on • . /-CHa 2 0 l'^CHs
HsC'o 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(15) met behulp van l-ethyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazool-4-carbaldehyd in plaats van 2-methyl-30 5-pyrazine-2-yl-2H-[1,2,4]triazool-3-carbaldehyd- dihydrochloridemonohydraat, en met weglating van het | triethylamine. Na opwerking in water werd het product her- kristalliseerd uit een mengsel van warme ethylacetaat, methanol en ether, hetgeen 242 mg (60 %) titelproduct ople- 35 verde.
^H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 1,14 (t, J=1 Hz, 3 H) , 1,23- 1,8 (m, overlap, 10 H), 2,01 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,23 ! 1 0 2 9 7 5' 5 387 (m, 1 Η), 2,38 (m, 2 Η), 2,5 (d, 1 H, overlap met DMSO-d6 -piek), 2,67 (d, J=17,9 Hz, 1 H) , 3,15 (ABQ, J=15,2 Hz, 2 H) , 3,74 (s, 3 H) , 3,82 (s, k overlap, totaal 5 H) , 6,7 (s, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 10,58 (br s, 1 H).
5 LC-MS (APCI) , ber. voor C28H37CIN2O5: 516,24; gevonden (M+H+) : 517,4 m/z.
Voorbeeld B(19): 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-3-10 [(l-ethyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
HsCV. f0"* 15 HOJ3* * 01 20
Een oplossing van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxyfenyl)-ethyl]-6-cyclopentyldihydropyran-2,4-dion (379 mg; 1,0 mmol, uit onderstaande stap 1) en l-ethyl-3,5-dimethyl-1H-25 pyrazool-4-carbaldehyd (152 mg, 1,1 mmol) in methanol werd gedurende de nacht verwarmd tot 40°C. Het reactiemengsel werd behandeld met (CH3)2NHBH3 (65 mg, 1,1 equiv.), en gedurende de nacht opnieuw verwarmd tot 40°C. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen EtOAc en HaO. De EtOAc-laag 30 werd gedroogd met Na2S04, geconcentreerd en gezuiverd door middel van omgekeerde fase-HPLC met 0,1 % HOAC in H20 en CH3CN. (kolom: Water's Bondapak, C18, deeltjesgrootte: 37-| 55 micron, afmetingen van kolom: 47x300 mm; Stroomsnel heid: 70 ml/min; Detector: ingesteld op 254 nm; Buffer A: 35 0,1 % HOAc in H20; Buffer B: 0,1 % HOAc in CH3CN) . Men liet in de kolom gedurende 20 min. een evenwicht instellen met A. Het monster werd opgelost in 5 ml DMSO, er werd gefil- 1 o ? a 7 r s 388 treerd en vervolgens geïnjecteerd in de kolom. De gradiënt werd gedurende 5 min. gehouden op 75 % A/25 % B, en vervolgens werd deze in 15 min. lineair verhoogd tot 55 % A/45 % B, en vervolgens gedurende nog 25 min. werd isocra-5 tisch vervolgd tot 45 % B. Het gewenste product elueerde na 28 min) . De fracties die product bevatten, werden gevriesdroogd, hetgeen de titelverbinding als een poeder (196,2 mg, 40 %) opleverde.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,13 (t, 3 H) , 1,26 (d, m 10 overlap, 8 H), 1,35-1,63 (m, 6 H) , 1,75 (m, 2 H) , 2,02 (s, 3 H) , 2,10 (s, 3 H) , 2,21 (m, 1 H) , 2,39 (m, overlap, 3 H) , 2,61 (d, »7=16,4 Hz, 1 H) , 3,1 (m, 2 H, overlap met H20-piek) , 3,81 (k, 2 H) , 4,56 (patroon met 7 lijnen, 1 H) , 6,90 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 7,00 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,11 15 (S, 1 H).
LC-MS (APCI) , ber. voor C29H39CIN2O4: 514,26; gevonden (M+H+) : 515,3 m/z.
Stap 1: 6-[2-(3-Chloor-4-isopropoxyfenyl)ethyl]-6-cyclo- 2 0 pentyldihydropyran-2,4-dion i ! 25 η3£ΤΛΌ'ΑΤ !
Cl I
i | 30 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld B(2), waarbij 4-broom-2-chloor-1-isopropoxybenzeen werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-chloor-l-methaansulfonylbeneen in stap 2 van dat voorbeeld.
35 1H-NMR (CDCI3) : Ö 1,36 (d, J=6,0 Hz, 6 H) , 1,52-1,82 (brm, 8 H) , 1,94 (m, 2 H) , 2,27 (m, 1 H) , 2,60 (t, J= 7,9 Hz, 2 H) , 2,76 (s, 2 H) , 3,43 (s, 2 H) , 4,50 (m, 1 H) , 6,86 (d,
1 n 9 Q 7 R R
389 J=8,5 Hz, 1 H) , 6,94 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H) (m, 3 H) .
Anal. ber. voor C21H27CIO4: C, 66,57; H, 7,18.
Gevonden: C, 66,33; H, 6,96.
5
Voorbeeld B(20): 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(2-ethyl-5-oxo-5H-[1,3,4] -thiadlazolo[3,2-a]pyrimidine-7-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-10 methylpropaannitril
HaC
'jfi .' j 15 HoJy)
I H3^nT
20
De titelverbinding werd op een schaal van 0,5 mmol bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(19), met de uitzondering dat 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropio-25 nitril uit stap 3 van voorbeeld A(84) werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-isopropoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydropyran-2,4-dion en 2-ethyl-5-oxo-5H- [1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-7-carbaldehyd uit de onderstaande stap 2 werd gebruikt in plaats van 1-ethyl-30 3,5-dimetyl-lH-pyrazool-4-carbaldehyd. Opbrengst: 10 mg (4 %) .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,29 (t, 3 H) , 1,35-1,7 (s, m overlap, 14 H) , 1,99 (m, 2 H) , 2,38 (m, 1 H) , 2,63 (m, overlap, 3 H) , 2,75 (d, 1 H) , 3,03 (k, 2 H) , 3,48 (Abq, 2 35 H) , 6,06 (s, 1H) , 7,10 (m, overlap 2H) , 7,35 (m, 1 H) , 10,98 (s, 1 H).
1029755 390 LC-MS (APCI) , ber. voor C30H33FN2O4S: 564,22; gevonden (M+H+) : 565,2 m/z.
Stap 1: 7-Chloormethyl-2-ethyl[1,3,4]thiadiazool[3,2- 5 a]pyrimidine-5-on 4 ΛΛ 10 Cl
De titelverbinding werd bereid door een modificatie 15 van een procedure die voor analoga werd beschreven (J. He-terocyclic Chem., 1983, 20, 1053). Een driehalskolf van 3 1 met een mechanische roerder werd gevuld met warm poly-fosforzuur (ongeveer 250 g), 2-amino-5-ethyl-l,2,4-thiadiazool (45,2 g, 0,35 mol) en ethyl-4-chloor-20 acetoacetaat (86,4 g, 0,525 mol, 1,5 equiv.). Het mengel werd onder krachtig roeren verhit tot 110°C. Na 30 min. trad een exotherme reactie op die in een temperatuurstijging tot 140°C resulteerde, alsmede een stijging van de viscositeit en het verschijnen van een donkerder kleur. De 25 verwarming werd gestopt, men liet het reactiemengsel af-koelen tot 80°C en vervolgens werd via een druppeltrechter water (300 ml) langzaam toegevoegd. Het ontstane mengsel werd overgebracht in een maatglas van 3 1, gekoeld in een ijsbad en de pH geneutraliseerd tot 6-7 met NaOH in water 30 (10 %) . De vaste stof die neersloeg, werd afgefiltreerd, gewassen met water, ether en petroleumether, vervolgens in vacuüm gedroogd, hetgeen 66,4 g (83 %) titelproduct als een zandkleurige, kristallijne, vaste stof opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1,46 (t, J= 7,5 Hz, 3 H) , 3,09 35 (k, J=7,5 Hz, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 6,61 (s, 1 H).
MS (APCI), ber. voor C8H8ClN3OS: 229,01; gevonden (M+H+) : 230,0.
1029755 391
Stap 2: 2-Ethyl-5-οχο-5Η-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyri- midine-7-carbaldehyd 5 _)
£V
tirtt 10
Een mengsel van 7-chloormethyl-2-ethyl[1,3,4]thiadiazolo [3,2-a]pyrimidine-5-on (11,48 g, 50 mmol), natrium-jodide (15 g, 100 mmol, 2 equiv.), natriumbicarbonaat (12,6 g, 150 mmol, 3 equiv.), water (25 ml) en DMS0 (250 15 ml) werd gedurende 18 uur geroerd en verhit tot 80°C. De vluchtige stoffen werden grotendeels verwijderd in de ro-tatieverdamper, en vervolgens werd het residu behandeld met ethylacetaat om de zouten te doen neerslaan, en werd het mengsel gefiltreerd. Het filtraat werd gevriesdroogd 20 en gechromatografeerd over silicagel met behulp van ethylacetaat met een gradiënt tot 3 % methanol in ethylacetaat, hetgeen 2-ethyl-7-hydroxymethyl[1,3,4]thiadia zolo [3,2-a]pyrimidine-5-on (4,25 g, 40 %) opleverde. Deze alcohol werd opgelost in aceton (150 ml) en gedurende 3 25 dagen gekookt onder terugvloeiing met in totaal 15 equivalenten Mn02, die gedurende deze tijd in porties van 3 equivalenten werd toegevoegd, hetgeen de volledige omzetting in het overeenkomstige aldehyd opleverde. Het reac-tiemengsel werd gefiltreerd door Celite, de koek gewassen 30 met aceton (3 x 100 ml) en het filtraat in vacuüm geconcentreerd, hetgeen het titelproduct (2,84 g, 67 %) opleverde .
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,55 (t, 3 H) , 3,10 (k, 2 H) , 6,98 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H).
35 MS (APCI) , ber. voor C8H7CIN3O2S: 209,03; gevonden (M+H+) : 210,2.
1029755 392
Voorbeeld B(21): 3-[(2-Amino-7H-purine-6-yl)thio]-6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]- 6-cyclopentyldihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion 5
fT
N'p S^N^NHï 10
Cl j 15 Een mengsel van 3-chloor-6-[2-(5-chloor-2,4- dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-pyran-2-on (190 mg, 0,46 mmol, uit de onderstaande stap 1), 2-amino-9H-purine-6-thiol (90 mg, 0,5 mmol) en triethylamine (1 equiv.) in DMF (3 ml) werd gedurende de 20 nacht verhit tot 50°C. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen water en ethylacetaat. De organische fase werd geconcentreerd en het product geïsoleerd door middel van omgekeerde fase-HPLC, hetgeen 38 mg (14 %) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 1,35-1,75 (m, 8 H) , 2,0 (m, 1 25 H) , 2,18 (m, 1 H) , 2,35-2,55 (m, 3 H, overlap met DMSO- d6) , 2,73 (d, J=17,3 Hz, 1 H) , 2,83 (d, J=17,3 Hz, 1 H) , 3,77 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 5,75 (br s, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H).
LC-MS (APCI), ber. voor CasHssClNsOsS: 545,15, gevonden 30 (M+H+) : 546,1 m/z.
Stap 1: 3-Chloor-6-[2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)- ethyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydropyran-2-on 35 1 n ? 9 7 5 5 393 h3c_ μ°Χ*
HaC.j-Jlv U/ 5 Cl .
De titelverbinding werd bereid door chlorering van 6-10 [2-(5-chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl- dihydropyran-2,4-dion uit stap 6 van vioorbeeld B(15), met sulfurylchloride in dichloormethaan bij kamertemperatuur. ^-NMR (CDC13) : δ 1,51 (m, 8 H) , 1,79 (m, 1 H) , 2,06, (m, 2 H) , 2,45 (m, 2 H) , 2,60 (m, 1 H) , 2,67 (d, J=17,75 Hz, 1 15 H) , 2,92 (d, J=17,75 Hz, 1 H) , 3,82 (s, 3 H) , 3,92 (s, 3 H), 6,44 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H).
HRMS, ber. voor C20H24O5CI2 (M+H+) : 415,1079; gevonden 415,1063.
20 Voorbeeld B(22): 2-[2-Chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(l,3-dimethyl-lH-l,2,4-triazool-5-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]-2-methylpropaannitril 25
H3C'N-N
πλΧΤ Xy 30 Ha CN Cl
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 2-{2-chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]fenyl}-2-methylpropionitril uit de onderstaande stap 5 werd ge- 1 0 2 97 5 1 394 bruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-5-ethyl-4-methoxy-fenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydropyran-2,4-dion en 2,5-dimethyl-2H-[1,2,4]triazool-3-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-5 carbaldehyd in dat voorbeeld.
Hi-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : Ö 1,47-1,74 (m, 8 H) , 1,79 (s, 6 H) , 2,01-2,11 (m, 8 H) , 2,36-2,42 (m, 1 H) , 2,56 (d, J=16 Hz, 1 H), 2,60-2,66 (m, 2 H), 2,77 (d, J=16 Hz, 1 H), 3,53 (d, J=16 Hz, 1 H) , 3,62 (d, 16 Hz, 1 H) , 7,25 (dd, 10 J= 8,2, 1,8 Hz, 1 H) , 7,4 (d, J-1,8 Hz, 1 H) , 7,45 (d, J=8,2 Hz, 1 H).
Anal. ber. voor C27H33ClN403.0,25 H20: C, 64,66; H, 6,73; N, 11,17.
Gevonden: C, 64,88; H, 6,74; N, 10,86.
15 ESIMS (M+H+) : 498.
Stap 1: (4-Broom-2-chloorfenyl)methanol 20 Jpf' OH Cl 25 4-Broom-2-chloorbenzoëzuur (5 g, 21,23 mmol) werd op gelost in droge TH F (100 ml) en gekoeld tot 0°C. Een 1M oplossing van BH3.THF in THF (31,85 ml, 31,85 mmol) werd langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd, waarbij men het geleidelijk kamertempera-3 0 tuur liet bereiken. Vaste K2C03 (1 g) en H20 (100 ml) werden toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 30 min. geroerd. De THF werd afgedampt en het residu geëxtraheerd met EtOAc (30 ml) . De organische fase werd gewassen met IN HC1 (3 x 50 ml), geconcentreerde zoutoplossing (3 x 35 50 ml), gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (30 % EtOAc in 1 0 2 9 7 5 5 395 hexanen) , hetgeen het product (2,80 g, 50 %) als een kleurloze olie gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,73 (d, J= 5,8 Hz, 2 H) , 7,37 (d, J=8,l HZ, 1 H) , 7,42 (dd, J-=8,l Hz, 1,7 H) , 7,52 (d, 5 J=l,7 Hz, 1 H).
Stap 2: 4-Broom-l-brooxnmethyl-2-chloorbexizeen 10 i/'
Br Cl 15 Aan een magnetisch geroerde oplossing van (4-broom-2- chloorfenyl)methanol (2,80 g, 12,67 mmol) uit de bovenstaande stap 1 in CH2C12 (60,0 ml) werden onder argon bij 0°C koolstoftetrabromide (4,41 g, 13,30 mmol) en vervolgens trifenylfosfine (3,48 g, 13,30 mmol) toegevoegd. Het 20 ontstane mengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het ontstane reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het onzuivere residu gezuiverd door flash-kolomchromatografie (10 % EtOAc in hexanen), hetgeen het bromide-tussenproduct als een heldere olie (3,59 g, 25 100 %) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 4,53 (s, 2 H) , 7,29 (d, J=8,2 Hz, 1 H) , 7,39 (dd, J= 8,2, 1,9 Hz, 1 H) , 7,56 (d, J=l,9 Hz, 1 H).
30 Stap 3: (4-Broom-2-chloorfenyl)acetonitril ' & CN Cl 35 1029755
-------———----I
396
Aan een magnetisch geroerde oplossing van 4-broom-1-broommethyl-2-chloorbenzeen (3,59 g, 12,67 mmol) uit de bovenstaande stap 2 en tetrabutylammoniumbromide (0,41 g, 1,27 mmol) in CH2C12/H20 = 1:1 (60,0 ml) werd een oplossing 5 van KCN (2,48 g, 38,01 mmol) in H20 (30 ml) toegevoegd.
Het ontstane oranje mengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. De lagen van het ontstane reactie-mengsel werden gescheiden en de organische laag gewassen met verz. NaHC03-oplossing (3 x 50 ml), vervolgens ge-10 droogd op Na2S04, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd.
Het onzuivere residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (30 % EtOAc i hexanen), hetgeen het tussen- | product als een heldere olie (3,59 g, 100 %) opleverde.
^-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 3,79 (s, 2 H) , 7,37-7,60 (m, 3 15 H) .
Stap 4: 2-(4-Broom-2-chloorfenyl)-2-methylpropionitril 20 ««jy" H3crT. T CN Cl 25
NaH (95 %, 1,18 g, 49,35 mmol) werd gesuspendeerd in DMF (25 ml) en gekoeld tot 0°C. (4-Broom-2- chloorfenyl)acetonitril (2,27 g, 9,87 mmol) uit de boven-30 staande stap 3 werd opgelost in THF (10 ml), via een canule langzaam toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 20 min. werd geroerd. Mei (6,10 ml, 98 mmol) werd toegevoegd en het ontstane mengsel gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd afgebroken met H20 35 (50 ml) . De oplosmiddelen werden in vacuüm verwijderd en het residu werd verdeeld tussen EtOAc en IN HCl (50 ml) .
De organische fase werd gedroogd op Na2S04 en ingedampt.
1029755, 397
Het onzuivere organische product werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (5 % EtOAc in hexanen), hetgeen het product (2,23 g, 87 %) als een heldere olie gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7,34 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 7,43 5 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=l,8 Hz, 1 H).
Stap 5: 2-{2-Chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetra- hydropyran-2-yl)ethyl]fenyl}-2-methylpropionitril 10 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-20 loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 2-(4-broom-2-chloorfenyl)-2-methylpropionitril uit de bovenstaande stap 4 werd gebruikt in plaats van l-benzyloxy-2-ethyl-4-jood- 5-propoxybenzeen in stap 4 van dat voorbeeld.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,39-1,71 (m, 8 H) , 1,81-1,87 25 (m, 8 H), 2,10-2,15 (m, 1 H), 2,59-2,68 (m, 2 H), 3,51 (s, 2 H) , 3,75 (s, 2 H) , 7,11 (dd, ^7=8,1 Hz, 1,8), 7,27 (d, i7=l, 8 Hz, 1 H) , 7,37 (d, J=8,l Hz, 1 H) .
MS (ESI): 388 (M+H)+.
30 Voorbeeld B(23): 2-[2-Chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(l-ethyl-lH-pyrazool-4-yl) methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl) -ethyl)fenyl]-2-methylpropaannitril 35
1 f> 9 Q 7 R R
! 398 »3^ ΧϋΝ 5 haJlJ u/ H3cn ci 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld B(22), waarbij 1-ethyl-lH-pyrazool- 4-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 2,5-dimethyl-2H- [1,2,4]triazool-3-carbaldehyd in dat voorbeeld.
^-NMR (3 00 MHz, DMSO-d6) : δ 1,43 (t, J= 7,2 Hz, 3 H) , 1,4- 15 1,76 (m, 8 H) , 1,78 (s, 6 H) , 2,04-2,28 (m, 4 H) , 2,63- 2,65 (m, 2 H) , 3,64-3,74 (m, 3 H) , 4,06-4,08 (m, 2 H) , 6,91-7,6 (m, 5 H), 9,90 (s, 1 H).
Anal. ber. voor C28H34CIN3O3.0,25 H20: C, 67,19; H, 6,95; N, 8,39.
20 Gevonden: C, 67,30; H, 6,99; N, 8,50.
ESIMS (MH+) : 497.
Voorbeeld B(24): 2-[2-Chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(1-methyl-1H-25 pyrazool-4-yl)methyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}-ethyl)fenyl]-2-methylpropaannitril
PHS
30
Cl 35 1 0 2 9 75 5 , 399
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(22), waarbij 1-methyl-lH-pyrazool-4-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 2,5-I dimethyl-2H- [1,2,4]triazool-3-carbaldehyd in dat voor- 5 beeld.
hi-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5 1,42-1,68 (m, 8 H) , 1,85 (s, 6 H), 2,29-2,79 (m, 5 H), 3,24-3,48 (m, 3 H), 3,61 (s, 2 H), 3,82 (s, 2 H) , 6,89-7,39 (m, 5 H) , 7,33-7,45 (m, 1 H) .
Anal. ber. voor C27H32CIN3O3.0,5 H20: 10 C, 66,04; H, 6,77; N, 8,56.
Gevonden: C, 65,94; H, 6,73; N, 8,46.
ESIMS (MH+) : 483.
Voorbeeld B(25): 15 2-[2-Chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-5-[(1,3,5- trimethyl-ΙΗ-pyrazool-4-yl)methyl]-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]-2-methylpropaannitril 2 0 HscyVcHs 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(22), waarbij 1,3,5-trimethyl-lH-30 pyrazool-4-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 2,5-dimethyl-2H-[1,2,4]triazool-3-carbaldehyd in dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, DMS0-ds) : δ 1,40-1,67 (m, 8 H) , 1,75 (s, 6 H) , 1,70-1,83 (m, 2 H) , 1,99 (s, 3 H) , 2,08 (s, 3 H) , 35 2,21-2,25 (m, 1 H) , 2,49-2,52 (m, 3 H) , 2,64 (d, J=16 Hz, 1 H), 3,08 (d, J=14 Hz, 1 H), 3,20 (d, J=14 Hz, 1 H), 3,50 j 1029755 400 (s, 3 Η), 7,05 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1 H) , 7,27 (d, ^7=1,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 10,7 (s, 1 H).
Anal. ber. voor C29H36CIN3O3.0,25 H20: C, 67,69; H, 7,15; N, 8,17.
5 Gevonden: C, 67,72; H, 7,11; N, 8,02.
ESIMS (MH+) : 511.
Voorbeeld B(26): 2-[2-Chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4] -10 triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)(methyl) amino]-4,6-dioxo-tetrahydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]-2-methylpropaan-nitril 15 h3cv_
JL £-N
20 j
Een geroerde suspensie van 2-{2-chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-5-imino-4,6-dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-25 fenyl}-2-methylpropionitril (0,63 g, 1,53 mmol, uit de onderstaande stap 1), i\7-methyl-41,2,4-triazool-3,5-diamine (0,27 g, 1,53 mmol, uit de onderstaande stap 3) en Rh2(OAc)2 (0,00041 g, 0,00092 mmol) in hexafluorbenzeen (7 ml) werd onder argon gedurende 8 uur verhit tot 80°C. Het 30 reactiemengsel werd uitgegoten in water (10 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 5 ml) . De organiche lagen werden gecombineerd, gewassen met verzadigde NaCl en gedroogd op Na2S04. De oplosmiddelen werden verwijderd en het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (30-80 % 35 EtOAc in hexanen, vervolgens 2-4 % MeOH/CH2Cl2) , hetgeen het product als een gele, vaste stof (0,086 g, 6 %) gaf.
1029755 401 1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) : δ 1,37-2,01 (m, 16 H) , 2,26-2,33 (m, 1 H) , 2,41-2,69 (m, 8 H) , 3,32 (s, 2 H) , 3,43 (d, J=2,5 Hz, 3 H) , 5,26-5,39 (τη, 1 H) , 7,20-7,21 (m, 1 H) , 7,29-7,32 (m, 1 H) , 7,42-7,47 (m, 2 H) .
5 ESIMS (MH+) : 563.
Stap 1: 2-{2-Chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-5-imino-4,6- dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]fenyl}-2-methylpropio-nitril 10 H3CCN Cl 15
Aan een geroerde oplossing van 2-{2-chloor-4-(2-(2-20 cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]fenyl}-2-methylpropionitril (0,5 g, 1,29 mmol) uit stap 5 van voorbeeld B(22) en p-aceetamidobenzeensulfonylazide (0,46 g, 1,94 mmol) in THF (4 ml) werd onder argon TEA (0,54 ml, 3,87 mmol) toegevoegd. De ontstane oplossing werd geduren-25 de de nacht geroerd bij 25°C. De oplosmiddelen werden verwijderd en het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (25-60 % EtOAc in hexanen), hetgeen het product als een gele olie gaf.
ESIMS (MH+) : 414.
30
Stap 2: W-Methyl-4Jï-l/ 2,4- triazool-3,5-diamine «ΛίτΗι 35
Λ Π 9 0 7 R' R
402
Een mengsel van N-cyano-N1,S-dimethylisothioureum (100 g, 0,77 mol) en 85 % hydrazinehydraat (91,2 g, 1,55 mol) in EtOH (380 ml) werd gedurende 2 uur gekookt onder terugvloeiing. Tijdens de reactie werd methaanthiol vrij-5 gemaakt. Zodra de reactie was verlopen (gevolgd door TLC: CH2Cl2/MeOH = 20/1) werd het reactiemengsel drooggedampt. Petroleumether werd toegevoegd, de vaste stof afgefiltreerd en gewassen met petroleumether, hetgeen het product als een roze, vaste stof (77 g, 88 %) gaf.
10 XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 2,59 (s, 3 H) , 4,52-6,20 (br m, 3 H), 10,67 (s, 1 H) .
Stap 3: W-Methyl-4Jï-l,2,4-triazool-3,5-diamine 15
H3C
N'H ^-chs
H
20
Aan een oplossing van W-methyl-4H-l,2,4-triazool-3,5-diamine (75 g, 0,66 mol, uit stap 2) in ijsazijn (375 ml) werd pentaan-2,4-dion (66 g, 0,66 mol) toegevoegd, en het 25 mengsel gedurende 8 uur gekookt onder terugvloeiing. Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd opgenomen in CH2C12 (1000 ml) . De oplossing werd gewassen met verdunde natriumhydroxide en water. De gecombineerde waterlagen werden geëxtraheerd met CH2Cl2 3 0 (1000 ml) . De gecombineerde organische fasen werden ge droogd op Na2S04. De CH2Cl2 werd verwijderd onder verminderde druk, een geel neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met petroleumether, hetgeen het product (64 g, 55 %) gaf.
35 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2,43 (s, 3 H) , 2,56 (s, 3 H) , 2,80 (s, 3 H), 6,64 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H).
1029755 403
Voorbeeld B(27): 2- [2-Chloor-4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)oxy]-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]-2-methylpropaannitril 5 ΜΛ H.NfVcHs 10 ' H3°ön Cl 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(26), waarbij 5,7- dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ol uit de onderstaande stap 3 werd gebruikt in plaats van (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methylamine 20 in dat voorbeeld.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,61-1,84 (m, 10 H) , 1,88 (s, 6 H), 2,12-2,18 (ra, 1 H) , 2,41-2,78 (m, 8 H) , 3,43 (s, 2 H), 3,25-5,30 (m, 1 H), 6,53-6,54 (m, 1 H), 7,4-7,54 (m, 1 | H), 7,55-7,57 (m, 1 H), 7,63 (s, 1 H).
25 ESIMS (MH+) : 551.
Stap 1: N- (Anilinocarbonyl)-2-(1-methylethylideen)- hydrazinecarboximidamide
NH O
3 0 Η3ογΝ.ΝΑΝΛΝν
óh3h H H
35
4 Λ O n 7 C C
404
Aan een suspensie van natrium (19 g, 0,82 mol) in aceton (1000 ml) werd aminoguanidinehydrochloride (100 g, 0,91 mol) in porties toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 60 min. gekookt onder terugvloeiing. Het verwarmingsbad 5 werd verwijderd en fenylisocyanaat (78,4 g, 0,65 mol) werd gedurende 30 min. druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd gedurende nog 30 min. gekookt onder terugvloeiing. Het mengsel werd uitgegoten in ijswater (2,5 1). De olie werd vast tijdens roeren gedurende de nacht bij kamertem-10 peratuur. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met petroleumether, hetgeen het product als een gele, vaste stof (150 g, 70 %) opleverde.
Stap 2: 5-Amino-2,4-dihydro-3Jï-l/2,4-triazool-3-on 15
H
O^N^NHj
HN-N
20
Een oplossing van N- (anilinocarbonyl)-2-(1-methyl-ethylideen)hydrazinecarboximidamide (150 g, 0,64 mol) in 2 25 N zoutzuur (200 ml) werd gedurende 30 min. gekookt onder terugvloeiing. De oplossing werd op pH = 9 gebracht door middel van 1 N natriumhydroxide in water. Het mengsel werd geconcentreerd tot een neerslag werd gevormd. Men liet het ontstane mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd 30 gedurende de nacht in de koelkast gehouden. Het neerslag werd afgefiltreerd, hetgeen het product (29 g, 45 %) gaf.
Stap 3: 5,7-Dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- ol 35
4 Λ 0 Q 7 5 R
405 h3c h3c HN"Nr=V*CH3 —— n'N ^-CHs
1 è—N II /)—N
O^N HO^N
5 V . B
Aan een oplossing van 5-amino-2,4-dihydro-3H-l,2,4-10 triazool-3-on (29 g, 0,29 mol) in ijsazijn (140 ml) werd pentaan-2,4-dion (29 g, 0,29 mol) toegevoegd en de oplossing werd gedurende 8 uur gekookt onder terugvloeiing. Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk, hetgeen een gele, vaste stof opleverde. De vaste stof werd 15 afgefiltreerd en gewassen met ethanol (200 ml), hetgeen het product (42 g, 80 %) gaf.
Voorbeeld B(28): 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-20 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6- dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropaannitri1 H3C_ 0 R N'Nv V"QHb
25 ff >-N
H3C.A.^J
HaCCN CF3 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij 2-[4-[2-(2-cyclo-35 pentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-(trifluormethyl) fenyl]-2-methylpropaannitril (voorbeeld A(141) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-
1 Π 9 Q 7 R R
406 hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,44-1,76 (br m, 8 H) , 1,87 (s, 6 H) , 2,23 (m, 2 H) , 2,48-2,61 (m, 8 H) , 2,80 (m, 3 5 H) , 3,76 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 3,89 (d, '*7*16,2 Hz, 1 H) , 7,10 (S, 1 H) , 7,72 (s, 1 H) , 7,77 (m, 2 H) , 11,01 (s, 1 H). MS (ESI): 582,20 (M+H)+
Voorbeeld B(29): 10 2-{3-Chloor-5-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H- pyran-2-yl)ethyl]pyridine-2-yl}-2-methylpropaannitril 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(2), waarbij 2-[3-chloor-5-(3-cyclopentyl-3-oxopropyl)pyridine-2-yl]-2-methylpropio-nitril uit de onderstaande stap 7 werd gebruikt in plaats 25 van 3-(3-chloor-4-methaansulfonylfenyl)-1-cyclopentylpro-paan-l-on van dat voorbeeld.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,43-1,79 (m, 8 H) , 1,84 (s, 6 H) , 1,93- 1,98 (m, 2 H) , 2,25-2,30 (τη, 1 H) , 2,69-2,84 (m, 4 H) , 3,39-3,59 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H).
30
Stap 1: 2-(3-Chloor-5-hydroxymethylpyridine-2-yl)-2- methylpropionitril N^V^OH HaCJU HaCrT T 3 cn 0 35 i i
* λ o Q 7 5 R
407
Aan een magnetisch geroerde oplossing van 5,6-dichloornicotinezuur (2,7 g, 14,06 mmol) in THF (70,0 ml) werden isobutyronitril (6,37 ml, 69,66 mmol) en vervolgens kaliumhexamethyldisilazide (0,5 M in tolueen (70 ml) toe-5 gevoegd. Het ontstane oranje mengsel werd gedurende de nacht geroerd bij 60°C. De oplosmiddelen werden verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat (100 ml) en IN HCl 100 ml) . De lagen van het ontstane reactiemeng-sel werden gescheiden en de waterlaag werd nog driemaal 10 geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd en gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd tot êen gele, vaste stof (3,34 g) . Dit onzuivere residu werd opgelost in THF (80 ml) en het reac-tiemengsel gekoeld tot 0°C. BH3.THF (1M oplossing in THF, 15 22,30 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 4 uur geroerd bij 0°C, en vervolgens gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Vaste K2C03 (2 g) en water (100 ml) werden toegevoegd en de waterlaag werd nog driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische vloeistoffen wer- 2 0 den gecombineerd, gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en in va cuüm geconcentreerd tot een heldere olie die werd gezuiverd door middel van chromatografie over silicagel (hexa-nen), hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (0,95 g, 32 %) gaf.
25 ESIMS (MH+) : 210.
Stap 2: 2-(3-Chloor-5-formylpyridine-2-yl)-2-methyl- propionitril
H
3 0 35 1 0 2 a 7 3 5 408
Een oplossing van oxalylchloride (0,45 ml, 5,21 mmol) in droge CH2C12 (11 ml) werd gekoeld tot -50°C. Dimethyl-sulfoxide (0,76 g, 10,87 mmol) werd druppelsgewijs, maar snel, toegevoegd. Na 5 min. werd 2-(3-chloor-5-hydroxy-5 methylpyridine-2-yl)-2-methylpropionitril (0,95 g, 4,53 mmol) uit de bovenstaande stap 1 in droge CH2C12 (5 ml) via een canule toegevoegd, waarna triethylamine (3,16 g, 22,65 mmol) volgde. Het reactiemengsel werd gedurende nog 30 min. geroerd bij -50°C en vervolgens liet men op kamertem-10 peratuur komen. Het reactiemengsel werd uitgegoten in water (150 ml) en geëxtraheerd meet EtOAc (2 x 50 ml) . De gecombineerde organische vloeistoffen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door 15 flash-kolomchromatografie (0-20 % EtOAc in hexanen), hetgeen het product (0,58 g, 62 % opbrengst) als een heldere olie gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,90 (s, 6 H) , 8,20 (s, 1 H) , 8,93 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H).
20 ESIMS (MH+) : 209.
Stap 3: 3-[5-Chloor-6-(cyanodimethylmethyl)pyridine-3- yl]acrylzure ethylester 25 -Π^ΟΝ Cl 30
Een oplossing van 2-(3-chloor-5-formylpyridine-2-yl)-2-methylpropionitril (0,58 g, 2,78 mmol) uit de bovenstaande stap 3 en (carbethoxymethyleen)trifenylfosforaan 35 (1,26 g, 3,61 mmol) in droge THF (12 ml) werd verhit tot 55°C en gedurende de nacht op deze temperatuur gehouden. De oplosmiddelen werden verwijderd en het residu werd ge- 1029755 409 zuiver door flash-kolomchromatografie (0-20 % EtOAc in hexanen) , hetgeen het product (0,74 g, 96 % opbrengst) als een witte, vaste stof gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,35 (t, J=7,7 Hz, 3 H) , 1,87 5 (s, 6 H), 4,29 (k, J=14, 7,7 Hz, 2 H), 6,53 (d, J=16 Hz, 1 H) , 7,65 (d, J= 16 Hz, 1 H) , 7,87 (d, J=2 Hz, 1 H) , 8,58 (d, J=2 Hz, 1 H) .
ESIMS (MH+) : 279.
10 Stap 4: 3-[5-Chloor-6-cyanodimethylmethyl)pyridine-3-yl]- propionzure ethylester W"Y~'~JvvCHa 15
HsC<bN 01 .
20 Aan een oplossing van 3-[5-chloor-6-(cyanodimethyl- methyl)pyridine-3-yl]acrylzure ethylester (0,74 g, 2,65 mmol) uit de bovenstaande stap 3 werden ethanol (10 ml) en Pd(OH)2/C (0,37 g) toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder een waterstofatmosfeer gebracht met behulp van een 25 gasfles die met waterstof was gevuld. De slurrie werd gedurende 1 uur krachtig geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd om alle vaste stoffen te verwijderen, en de vloeistof geconcentreerd tot een witte, vaste stof die zonder verdere zuivering in de volgend reactie werd ge-30 bruikt.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,25 (t, J=7,7 Hz, 3 H) , 1,85 (s, 6 H), 2,62-2,66 (m, 2 H), 2,92-2,98 (m, 2 H), 4,15 (k, j i7=14, 7,7 Hz, 2 H) , 7,61 (d, J= 2 Hz, 1 H) , 8,3 (d, J= 2 Hz, 1 H) .
35 ESIMS (MH+) : 289.
1 0 2 9 7 5 5 , 410
Stap 5: 3-[5-Chloor-6-(cyanodimethylmethyl)pyridine-3- yl]propionzuur 5 r-
HsCXN Cl 10
Aan een geroerde oplossing van 3-[5-chloor-6-(cyano-dimethylmethyl)pyridine-3-yl]propionzure ethylester (0,68 g, 2,43 mmol) uit de bovenstaande stap 4 in 1:1 = THF/H20 15 (4 ml) werd 2 N NaOH (2,43 ml) toegevoegd. De ontstane op lossing werd gedurende 1 uur geroerd bij 60°C. De oplosmiddelen werden verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en 10 % citroenzuur, en geëxtraheerd. De organische fase werd gewassen met geconcentreerde zout- 20 oplossing (50 ml), gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het re sidu werd vast tot een witte, vaste stof en werd zonder verdere zuivering gebruikt (0,39 g, 64 %) , als een witte vaste stof.
ESIMS (MH') : 251.
25
Stap 6: 3-Cyclohexylthiopropionzure S-pyridine-2-ylester
P O
3 0
Ha CNCI
35 3-[5-Chloor-6-(cyanodimethylmethyl)pyridine-3-yl]-propionzuur (0,39 g, 1,54 mmol) uit de bovenstaande stap
1 Λ 0 O 7 K E
411 5, trifenylfosf ine (0,53 g, 2,01 mmol) en 2,2'-dipyridyldisulfide (0,44 g, 2,01 mmol) werden achtereenvolgens gecombineerd in CH2C12 (7 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur geroerd. De oplosmiddelen werden ver-5 wijderd en het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (0-50 % EtOAc in hexanen), hetgeen het product als een witte, vaste stof gaf.
ESIMS (MH+) : 346.
10 Stap 7: 2- [3-Chloor-5-(3-cyclopentyl-3-oxopropyl)pyri- dine-2-yl]-2-methylpropionitril 15 20 2M cyclopentylmagnesiumbromide2Moplossing in ether (0,54 ml, 1,10 mmol) werd toegevoegd aan een op -78°C gekoelde oplossing van 3-cyclohexylthiopropionzure S-pyridine-2-ylester (0,38 g, 1,10 mmol), uit de bovenstaan-25 de stap 6, opgelost in THF (5 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 2 min. geroerd bij -78°C en vervolgens liet men opwarmen tot kamertemperatuur. De reactie werd afgebroken met IN HCl en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, geconcentreerde zout-30 oplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silicagel (0 % tot 30 % EtOAc in hexanen), hetgeen de titelverbinding als een heldere olie (0,25 g, 76 %) gaf.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,62-1,8 (m, 9 H) , 1,84 (s, 6 35 H), 2,78-2,92 (m, 4 H), 7,58 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H).
ESIMS (MH+) : 305.
1 0 2 9 7 5 5 j 412
Voorbeeld B(30): 5-Broom-l-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)pyridine-2(1H)-on 5
HaC
N'kV*chj ji N ·
I M
Br 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(101), waarbij 5-broom-1-[2-(2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyridine-2-on werd gebruikt in plaats van {4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-20 ethylfenyl}acetonitril.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,33-1,70 (m, 9 H) , 2,07-2,25 (m, 2 H) , 2,53 (s, 3 H) , 2,56 (s, 3 H) , 2,69 (s, 1 H) , 3,68-3,82 (m, 2 H) , 3,82-4,00 (m, 2 H) , 6,32-6,35 (m, 1 H) , 7,01 (s, 1 H) , 7,47-7,51 (tri, 1 H) , 8,01-8,02 (m, 1 H) . 25 Anal. ber. voor C2sH28BrN504.1,2 H20: C, 53,23; H, 5,43; N, 12,42.
Gevonden: C, 53,30; H, 5,32; N, 12,03.
Stap 1: 5-Broom-l-(3-cyclopentyl-3-oxopropyl)-LH-pyri- 30 dine-2-on ί^Ό 35 <f Λ O Λ 7 C E i 413
Aan een oplossing van 5-broom-lH-pyridine-2-on (0,53 g, 3 mmol) en 1-cyclopentylpropenon (0,38 g, 3 mmol) in watervrije acetonitril/DMF (10 ml/5 ml) werd CsF (46 mg, 5 0,3 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 4,5 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het mengsel gezuiverd door flash^ kolomchromatografie (Si02, EtOAc in hexanen), hetgeen ' het gewenste product (400 mg, 45 % opbrengst) opleverde.
10 hi-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1,56-1,80 (m, 9 H) , 2,98-3,02 (m, 2 H) , 4,11-4,15 (m, 2 H) , 6,44-6,47 (m, 1 H) , 7,32- 7,36 (m, 1 H), 7,61-7,62 (m, 1 H).
Stap 2: 5-Broom-l-[2-(2-cyclopentyl-4-hydroxy-5-oxo-3,6- 15 dihydro-2£T-pyran-2-yl) ethyl] -Ui-pyridine-2-on 20
Methylacetoacetaat (0,44 ml. 4,04 mmol) in THF werd 25 bij 0°C behandeld met NaH (60 %, 162 mg) en gedurende 10 min. bij die temperatuur geroerd voordat men verder koelde tot -40°C. n-BuLi (2,5 M in hexanen, 1,6 ml) werd langzaam toegevoegd en het roeren werd gedurende 10 min. voortgezet voordat 5-broom-l- [2- (2-cyclopentyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-30 dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyridine-2-on (400 mg, 1,35 mmol) werd toegevoegd als een oplossing in THF. Men I liet de oplossing langzaam opwarmen tot kamertemperatuur en er werd gedurende nog 2 uur geroerd voordat de reactie werd afgebroken door de toevoeging van H20. Het mengsel 35 werd geëxtraheerd met EtOAc en de organische fase werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op MgS04. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het
1 n 9 0 7 ς R
414 onzuivere product rechtstreeks in de volgende stap gebruikt . Het onzuivere product uit de voorgaande stap werd opgelost in THF en gedurende 15 uur behandeld met 0,1 N NaOH (5 ml). Het reactiemengsel werd aangezuurd tot pH = 1 5 met 1,0 N HCl en geëxtraheerd met EtOAc. De organische fa se werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op MgS04 en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen het gewenste product (220 mg, 43 % voor twee stappen) opleverde .
10 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,39-1,82 (m, 9 H) , 2,10-2,24 (m, 2 H) , 2,77-2,89 (m, 2 H) , 3,41-3,57 (m, 2 H) , 3,92- 4,15 (m, 2 H), 6,46-6,49 (m, 1 H), 7,35-7,40 (m, 2 H).
Voorbeeld B(31): 15 1-(2-{2-Cyclopentyl-5-((5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}éthyl)-5-ethylpyridine-2(1H)-on . HsC .
20 >=\ · N'N >-ch3
U ff—N
<T° ch3 25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(30), waarbij 5-ethyl-lH-pyridine-30 2-on werd gebruikt in plaats van 5-broom-lH-pyridine-2-on.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,38 (t, J= 7,5 Hz, 3 H) , 1,61-1,97 (m, 9 H) , 2,31-2,42 (m, 2 H) , 2,53-2,63 (m, 2 H) , . 2,77 (s, 3 H) , 2,79 (s, 3 H) , 2,88-3,01 (m, 2 H) , 3,93- 4,01 (m, 2 H), 4,25 (s, 1 H), 6,54-6,57 (m, 1 H), 7,29 (s, 35 1 H), 7,55-7,59 (m, 1 H), 7,70-7,71 (m, 1 H).
Stap 1: 1-(6-Methoxypyridine-3-yl)ethanol 1029755 415 OMe
^ J
HaCTOH
5
Aan een oplossing van 5-broom-2-methoxypyridine (19,3 g, 193 mmol) in watervrije Et20 (200 ml) werd bij -78°C n-10 BuLi (2,5 M in hexanen, 50 ml) in 30 min. toegevoegd. Het ontstane mengsel werd bij die temperatuur gedurende nog 30 min. geroerd voordat aceetaldehyd (5 ml) werd toegevoegd. Men liet het reactiemengsel langzaam opwarmen tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. 15 ' Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie, hetgeen het gewenste product (14,3 g, 91 % opbrengst) opleverde .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,50 (d, J-=8,0 Hz, 3 H) , 3,93 (s, 3 H) , 4,87-4,92 (m, 1 H) , 6,75 (d, J=8,0 Hz, 3 H) , 20 7,63-7,66 (m, 1 H), 8,12-8,14 (m, 1 H).
Stap 2: 2-Methoxy-5-vinylpyridine 25 CH» i 30
Aan een oplossing van 1-(6-methoxypyridine-3-yl)ethanol (14,3 g, 93,5 mmol) in watervrije THF werden triethylamine (32,3 ml) en vervolgens MsCl (8,6 ml, 112 mmol) toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende 15 35 uur geroerd bij kamertemperatuur voordat het werd gefiltreerd door een laag Celite. Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door flash-
Λ A O O "7 K R
416 kolomchromatografie, hetgeen het gewenste product (4,7 g, 37 % opbrengst) opleverde.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 3,94 (s, 3 H) , 5,20-5,23 (m, 1 H), 5,61-5,67 (m, 1 H), 6,60-6,78 (m, 2 H), 7,67-7,72 (m, 5 1 H) , 8,12 (s, 1 H) .
Stap 3: 5-Ethyl-Uï-pyridine-2-on 10 j? HÖ
XHS
15 Aan een oplossing van 2-methoxy-5-vinylpyridine (2 g) in watervrije MeOH werd Pd/C (10 gew.%, 100 mg) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 uur geroerd onder een H2-atmosfeer voordat het werd gefiltreerd door een laag Celite. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het 20 residu zonder verdere zuivering rechtstreeks in de volgende stap gebruikt. Het onzuivere product uit de voorgaande stap werd opgelost in watervrije MeCN. Aan deze oplossing werden Nal (3,3 g, 21,9 mmol) en TMSCl (2,8 ml, 21,9 mmol) toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende 5 uur ver-25 hit tot 65°C voordat het werd gefiltreerd door een laag Celite. Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door flash-kolomchromatografie, hetgeen het gewenste product (1,5 g, 83 % opbrengst) opleverde. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,17 (t, J= 7,5 Hz, 3 H) , 2,39-30 2,49 (m, 2 H) , 6,50-6,58 (m, 1 H) , 7,15 (s, 1 H) , 7,35- 7,45 (m, 1 H).
Voorbeeld B(32): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-35 pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6 -{2 -[4-(1-hydroxy-l- methylethyl)-3-methylfenyl]ethyl}-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 1029755 417
OH
/CH’ rr£&Q:
5 S
OH CHs i / i | 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- ; loog was aan voorbeeld B(l), waarbij 2-(4-broom-2- methylfenyl)propaan-2-ol werd gebruikt in plaats van het bromide in stap 2 van voorbeeld B(2).
'‘H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ ppm 1,51-1,60 (m, J=ll,31, 5,94, 15 5,75 Hz, 6 H) , 1,61 (s, 6 H) , 1,63-1,65 (m, 2 H) , 1,97- 2,03 (m, J=6,95, 5,31, 5,18 Hz, 2 H), 2,34-2,40 (m, 1 H) , 2,52 (S, 3 H), 2,55 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 2,61 (dd, J=U,62, 5,81 Hz, 3 H) , 2,66 (s, 3 H) , 2,78 (s, 3 H) , 4,03-4,12 (m, 2 H) , 6,83 (s, 1 H) , 6,90-6,94 (m, 2 H) , 20 7,31 (d, Jm7,83 Hz, 1 H).
MS (ESI): 501 (M+H-H20)\
Stap 1: 4-Broom-2-methylbenzoëzure methylester 25 30
Aan een oplossing van 4-broom-2-methylbenzoëzuur (10,0 g, 46,5 mmol) in methanol (100 ml) werd bij kamertemperatuur zwavelzuur (gec., 1 ml) druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd gedurende 16 uur verhit onder te-35 rugvloeiing. De oplossing werd van de warmtebron genomen en zwavelzuur (gec., 0,5 ml) toegevoegd. De oplossing werd gedurende 2 uur verhit onder terugvloeiing, vervolgens 1 0 2 9 7 * * 418 liet men af koelen tot kamertemperatuur en werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethylacetaat en gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat, en vervolgens met verzadigde natriumchloride. De oplossing werd ge-5 droogd (MgS04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd tot een onzuivere, kleurloze olie. Flash-chromatografie (Si02, 5 % ethylacetaat/hexaan) gaf de titelverbinding als een kleurloze olie (9,2 g, 87 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ ppm 2,58 (s, 3 H) , 3,88 (s, 3 10 H), 7,38 (dd, J=8,46, 1,89 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=l,52 Hz, 1 H) , 7,78 (d, J=8,34 Hz, 1 H) .
Stap 2: 2-(4-Broom-2-methylfenyl)propaan-2-ol 15
MsOCf
HaCl T 3 OH CH3 20
Aan 4-broom-2-methylbenzoëzure methylester (3,7 g, 15,9 mmol) in diethylether (10 ml) werd bij 0°C onder N2 en 3N methylmagnesiumbromide in diethylether (21 ml, 63 25 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd uitgegoten in IN zoutzuur (aq., 10 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat. j
De organische laag werd gewassen met verzadigde natrium- ' chloride, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en in vacuüm ge- i 30 concentreerd tot een onzuivere, kleurloze olie. Flash-chromatografie (Si02, 5 % ethylacetaat/hexaan) gaf de ti telverbinding als een kleurloze olie (2,6 g, 72 %).
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,63 (s, 6 H) , 2,56 (s, 3 H), 7,26-7,34 (m, 3 H).
35 / 1 0 2 9 7 5 5 , 419
Voorbeeld B(33): 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-{2-[3-ethyl-4-(hydroxymethyl)fenyl]-ethyl}-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2 -on 5
OH
rVvUn» 10 j j De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- i 15 loog was aan voorbeeld B(l), waarbij 6-cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}dihydro-2H-pyran-2,4 (3H)-dion (voorbeeld B(34)) werd gebruikt in plaats van 6-[2-(3-chloor-4-methaansulfonylfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld. Opbrengst: 50 mg 20 (23 %) .
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,24 (t, J= 7,25 Hz, 3 H) , 1,53-1,64 (m, 8 H) , 1,96-2,02 (m, 2 H) , 2,32-2,42 (m, 1 H) , 2,49-2,58 (m, 2 H), 2,65 (s, 3 H) , 2,67-2,73 (m, 6 H) , 2,78 (s, 3 H) , 4,06 (s, 1 H) , 4,66 (s, 2 H) , 6,83 (s, 1 ! 25 H), 6,94-7,01 (m, 2 H), 7,22 (d, J=7,54 Hz, 1 H).
MS (ESI): 505 (M+H)+.
Voorbeeld B(34): 6-Cyclopentyl-6-{2-[3-ethyl-4-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}-30 dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion o if’V^To^o
ho^A^ (S
xh, 35 1 0 2 9 7 5 5 j 420
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(2), waarbij (4-broom-2-ethylfenyl)methanol werd gebruikt in plaats van het bromide in dat voorbeeld.
5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,22 (t, J=7,45 Hz, 3 H) , 1,60-1,75 (m, 8 H) , 1,91-2,04 (m, 3 H) , 2,22-2,33 (m, 1 H) , 2,61-2,73 (m, 4 H) , 2,76 (s, 2 H)., 3,41 (s, 2 H) , 4,68 (s, 2 H), 6,96-7,00 (m, 2 H), 7,28 (d, J=8,29 Hz, 1 H).
MS (ESI): 367 (M+Na)+.
10
Voorbeeld B(35): 6-{2-[3-Chloor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]ethyl}-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-([1,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimi-dine-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 15
OH
HvV w . HaC OH Cl 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog was aan voorbeeld B(l), waarbij 2-(4-broom-2-chloorfenyl)propaan-2-ol werd gebruikt in plaats van het bromide in stap 2 van voorbeeld B(2) in dat voorbeeld, en methoxy[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-ylmethanol werd gebruikt in plaats van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-30 a]pyrimidine-2-carbaldehyd in voorbeeld A(l).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,58 (d, J= 9,04 Hz, 8 H) , 1,68 (s, 6 H) , 1,94-2,05 (m, 2 H) , 2,33-2,44 (m, 1 H) , 2,46-2,55 (m, 1 H) , 2,60-2,68 (m, 2 H) , 2,70-2,80 (m, 1 H), 4,11 (d, J=2,45 Hz, 2 H), 7,01 (dd, J=8,19, 1,79 Hz, 1 35 H), 7,12 (d, J=l,70 Hz, 1 H), 7,14-7,21 (m, 1 H), 7,51 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 8,81-8,85 (m, 2 H).
MS (ESI): 533 (M+Na)\ fl O Λ 7 c e __________ 421
Stap 1: 2-(4-Broom-2-ohloorfenyl)propaan-2-ol 5
OHO
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld B(32) (stap 2), waarbij 4-broom-2-chloorbenzoëzuur werd gebruikt in plaats van 4-broom-2-methylbenzoëzuur.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ ppm 1,71 (s, 6 H) , 7,36-7,40 (m, 15 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,57-7,60 (m, 1 H).
Voorbeeld B(36): 6-{2-[3-Chloor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]ethyl}-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-20 pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on oh Γη^νΝ'Ν-Λ.
Ne< Vcns 25 ivüOt?
HsC-T T \J OH Cl 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(35), waarbij 6-methyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl-35 methanol in dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ ppm 1,57 (m, 6 H) , 1,62 (s, 3 H) , 1,68 (s, 6 H), 1,70 (d, J= 3,28 Hz, 3 H), 1,94-2,03 (m, 1 0 2 9 7 5 5 j 422 2 Η), 2,34-2,43 (m, 1 Η), 2,47 (s, 3 Η), 2,59-2,67 (m, 2 Η), 2,74 (d, J=17,94 Hz, 1 H) , 4,08 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J=7, 96, 1, 64 Hz, 1 H), 7,12 (d, J»l,77 Hz, 1 H) , 7,50 <d, J=8,08 Hz, 1 H), 8,60 (d, J=l,26. Hz, 1 H), 8,68 5 (d, J=2,27 Hz, 1 H) . j MS (ESI) : 547 (M+Na)\
Voorbeeld B(37): 6-{2-[3-Chloor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]ethylJ-6-10 cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimi-dine-2-yl)πιethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
15 i OH
. η-4ΛΝν ; HOyAf* Q CHs H3CCHC1 20
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(l), waarbij 2-(4-broom-2-chloorfenyl)propaan-2-ol werd gebruikt in plaats van het 25 bromide in stap 2 van voorbeeld B(2).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 1,55 (s, 1 H), 1,64-1,71 (m, 12 H), 1, 94-2,03 (m, 2 H) , 2,30-2,43 (m, 2 H), 2,50 (d, J=17,90 Hz, 2 H), 2,58-2,64 (m, 2 H), 2,64-2,72 (m, 5.H), 2,78 (s, 3 H), 4,07 (s, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 6,98-7,04 (m, = 30 , 1 H), 7,11 (d, J=1,13 Hz, 1 H), 7,50 (d, 8,10 Hz, 1 H) .
MS (ESI): 561 (M+Na)+.
Anal. ber. voor C29H35C1N404: 1,5 AcOH C, 61,09; H, 6,57; N, 8,91.
Gevonden: C, 61,22; H, 6,50; N, 8,65.
35 1 ü ï y / ς *; _______ 423
Voorbeeld B(38): 6-{2-[3-Chloor-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]ethyl}-3-[(6-chloor[1,2,4]triazolofl,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 5 OH : rVv 'N-e.
_ ^ 1 n=< Va 10 0 n=^
Hsc CHfil ' 15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- ' loog was aan voorbeeld B(35), waarbij 6-chloor[1,2,4]-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyd uit de onderstaande stap 2 werd gebruikt in plaats van methoxy[l,2,4]-triazolo[l,5-a]pyri-midine-2-ylmethanol in dat voorbeeld..
20 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 1,34 (s, 1 H), 1,48-1,59 (m, 10 H) , 1,63-1,70 (m,. 2 H) , 2,03 {d, J= 19,96 Hz, 2 H), 2,34-2,44 (m, J=8,84 Hz, 1 H), 2,52-2,61 (m, J=16,42 Hz, 3 H), 2,76 (d, J=17,4 3 Hz, 1 H), 3,29-3,41 (m, 3 H), 3,73- 3,83 (m, 1 H), 5,19 (s, 1 H), 7,16 (dd, J=3,92, 2,40 Hz, 2 25 H), 7,70 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,85 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 9,57 (d, J=2,53 Hz, 1 H).
Anal. ber. voor C27H3oCl2N404 .Η20: C, 57,55; H, 5,72; N, 9,94.
Gevonden: C, 57,57; H, 5,81; N, 9,72.
30
Stap 1: (6-Chloor[l,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)- methanol 35 1029755 424
Aan een slurrie van (5-amino-lH-[1,2,4]triazool-3-yl)methanol (28,5 g, 150 iranol, uit stap 6 van voorbeeld A(l) ) in azijnzuur werd chloormalonaldehyd (16 g, 150 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 4 uur verhit 5 tot 80°C. Na afkoelen van het reactiemengsel . kristalliseerde het product uit als een witte, vaste stof (25,5 g, 92 %) .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 4,67 (s, 2 H) , 5,62 (s, 1 H) , 8,94 (d, J-2, 45 Hz, 1 H), 9,81 (d, J=2,45 Hz, 1 H).
10
Stap 2: 6-Chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-car- baldehyd 20 Een mengsel van (6-chloor[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methanol (9,86 g, 53,4 mmol), TEMPO (626 mg, 7,2 mmol), joodbenzeendiacetaat (18,9 g, 59 mmol) in CH2CI2 (75 ml) werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Zodra de reactie geacht werd verlopen te zijn, 25 werd methyl-tert-butylether (50 ml) langzaam toegevoegd om het product te doen neerslaan als een witte, vaste stof (8,72 g, 90 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,93 (d, J=2,45 Hz, 1 Hj, 8,99 (d, J=2,64 Hz, 1 H), 10,25 (s, 1 H).
30 MS (APCI) : 183,0, 195,0 (M+H+) .
Voorbeeld B(39): 2-[3-Chloor-5-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyltl,2,4]-triazolo[l,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-35 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)pyridine-2-Yl]-2-methyl- propaannitril 425 h3c n-n~Vch3
/)—N
5 HOyXyO ' h3c^Qi . Ly H3£rCN Cl 10 De titelverbinding.werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 2-{3-chloor-5-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]pyri-dine-2-yl}-2-methylpropaannitril (voorbeeld B(29))' werd . gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-15 hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,22-1,54 (m, 10 H), 1,59 (s, 6 H), 1,90-2,02 (m, 1 H), 2,30-2,35 (rit, 8 H) , 2,37-2,59 (m, 2 H) , 3,54 (d, J=16 Hz, 1 H), 3,64 (d, J=16 Hz, 1 H), 20 6,85 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H) , 8,27 (s, 1 H) , 11 (s, 1 H) .
ESIMS (MH+) : 549.
Voorbeeld B(40): tert-Butyl-4-[4-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-25 pyran-2-yl)butyl]piperidine-l-carboxylaat ' * ·' ‘ j ' 30 VHdC * 35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld B(2), waarbij 4-(5-cyclopentyl-5-oxopentyl)piperidine-l-carbonzure tert-butylester uit de
4 ft O ft TE C
426 onderstaande stap 6 werd gebruikt in plaats van 3-(3-chloor-4-methaansulfonylfenyl)-1-cyclopentylpropaan-l-on van dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,06-1,69 (m, 29 H) , 2,05-2,22 5 (m, 2 H), 2, 58-2,78 (m, 4 H) , 3,40' (s, 2: H) , 4,0-4,11 (m, 2 H) . ' ESIMS (MH+) : 422.
Stap 1: 4-(3-Oxopropyl)piperidi.ne-i-carbonzure tert- 10 butylester 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-.·..· 20 loog was aan stap 2 van. voorbeeld B(29), waarbij 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-l-carbonzure tert-butylester werd gebruikt in plaats van 2-(3-chloor-5-hydroxymethyl-pyridine-2-yl)-2-methylpropionitril in dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 1,07-1,17 (m, 2 H), 1,34-1,43 25 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,55-1,67 (m, 4 H), 2,45-2,50 (m, 2 H), 2,62-2,71 (m, 2 H), 4,09-4,14 (m, 2 H), 9,78 (s, 1.
H) .
ESIMS (MH+) : 242.
30 Stap 2: 4-(4-Ethoxycarbonylbut-3-enyl)piperidiiie-l- carbonzure tert-butylester
Hsd 35 '
4 Λ O fii 7 R K
______________ I
- -- -----1 427
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan stap 3 van voorbeeld B(29), waarbij 4-(3-oxopropyl)piperidine-l-carbonzure tert-butylester uit de bovenstaande stap 1 werd gebruikt in plaats van 2— (3— 5 chloor-5-formylpyridine-2-yl)-2-methylpropionitril van dat voorbeeld.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0, 95-1,08 (m, 2 H) , 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,32-1,35 (ra, 3 H) , 1,38 (s, 9 H) , 1,56- 1,60 (m, 2 H), 2,09-2,19 (ra, 2 H) , 2,5-2,63. (ra, 2 H) , 10 3,97-3, 99 (m, 2 H) , 4,11 (k, J= 7,2 Hz, 2 H) , 5,74 (dd, J=15,6, 1,5 Hz, 1 H) , 6,82-6, 93 (m, 1 H) .
ESIMS (MH+) : 312.
Stap 3: 4-(4-Ethoxycarbonylbutyl)piperidine-l-carbonzure 15 tert-butyles ter
H,C
20 H&-Ó -
H3C
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-25 loog was aan stap 4 van voorbeeld B(29), waarbij'.'4-(4-^ ethoxycarbonylbut-3-enyl)piperidine-l-carbonzure tert- butylester uit de bovenstaande stap 2 werd gebruikt in plaats van 3-[5-chloor-6-(cyanodimethylmethyl)pyridine-3-yl]acrylzure ethylester in dat voorbeeld.
30 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 0,99-1,12 (ra, 2 H) , 1,23-1,40 (ra, 8 H), 1,45 (s, 9 H), 1,56-1,66 (ra, 4 H), 2,27-2,32 (ra, 2 H), 2,61-2,70 (ra, 2 H), 4,04-4,16 (ra, 4 H).
ESIMS (MH+) : 314.
35 Stap 4: 4-(4-Carboxybutyl)piperidine-l-carbonzure tert- butylester 1029755 428 h^O^^oh H3C->-0
HgC
5
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan stap 5 van voorbeeld B(29), waarbij 4-(4-ethoxy- carbonylbutyl)piperidine-l-carbonzure tert-butylester uit 10 de bovenstaande stap 3 werd gebruikt in plaats van 3- [5- chloor-6-(cyanodimethylmethyl)pyridine-3-yl]propionzure ! ethylester in dat voorbeeld.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,07-1,39 (m, 7 H), 1,45 (s, 9 H) , 1,59-1,70 (m, 4 H) , 2,33-2,38 (m, 2 H),. 2,64-2,68 (m, 15 2 H), 4,09-4,12 (m, 2 H) .
ESIMS (MH") : 284.
Stap 5: 4-[4-(Pyridine-2-ylsulfanylcarbonyl)butyl]- ' piperidine-l-carbonzure tert-butylester 20
H3C
25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan stap 6 van voorbeeld B(29), waarbij 4-(4-carboxy-30 butyl)piperidine-l-carbonzure tert-butylester uit de bovenstaande stap 4 werd gebruikt in plaats van 3-[5-chloor-6-(cyanodimethylmethyl)pyridine-3-yl]propionzuur van dat voorbeeld.
ESIMS (MH+) : 379.
35
Stap 6: 4-(5-Cyclopentyl-5-oxopentyl)piperidine-l- carbonzure tert-butylester Λ O Λ "Ί c r 429 5 \>
D «ÏjC
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan stap 7 van voorbeeld B(29), waarbij 4 — [ 4 — 10 (pyridine-2-ylsulfanylcarbonyl)butyl]piperidine-l-carbon-zure tert-butylester uit de bovenstaande stap 5 werd gebruikt in plaats van 3-cyclohexylthiopropionzure S-pyridine-2-ylester.
^H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1-1,42 (m, 8 H) , 1,45 {s, 9 H) , 15 1,50-1,84 (m, 14 H) , 2,42-2,46 (m, 2 H), 2,62-2,7 (m, 2 H), 2,82-2,87 (m, 1 H).
ESIMS (MH+) : 337.
Voorbeeld B(41): 20 tert-Butyl-4-(4-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}butyl)piperidine-l-carboxylaat 25 H3VyCH3 h3c 30 HaC-Vo
I H3C
j ' . .
i ‘ .
De titelverbinding werd bereid , op een wijze die analoog was aan voorbeeld A(l), waarbij tert-butyl-4-[4-(2-35 cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)butyl]- piperidine-l-carboxylaat (voorbeeld B(4 0)) werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyi-6-[2-(5-ethyi-4-hydroxy-2-
100Q7RR
430 propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion van dat voorbeeld..
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 0,76-1,50 (m, 29 H), 1,90-1,94 (xn, 4 H), 2,27-2,6 (m, 8 H) , 3,54-3,74 (m, 4 H) , 6,92 (s, 5 .1 H), 10,62 (s, 1 H). j .. ESIMS (MH+) : 582.
Voorbeeld B(42): !
' -· I
6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[l,5-a]- j 10 pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-(4-piperidine-4- |
ylbutyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on J
h3c 15 X}^CMs . j HOyJv^O .
HN-^ ^ I
H-CI
20 ! tert-Butyl-4-(4-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}butyl)piperidine-l-carboxy-25 laat (voorbeeld B(41)) (0,47 g, 0,8 mmol) werd opgelost in dioxaan (1 ml) en 4N HC1 in dioxaan (1 ml) . Het reactie-mengsel werd gedurende de nacht geroerd bij.kamertemperatuur. De oplosmiddelen werden verwijderd en het residu werd gezuiverd met behulp van een Dionexsysteem (30-70 % 30 CH3CN/H20 (0,1 % AcOH).
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,37-1,70 (m, 20 H), 2,63-2,85 (m, 12 H), 3,69-3,95 (m, 4 H), 7,98 (s, l.H), 11,12 (s,. 1 H) . ,
Anal. ber. voor C27H39N5O3 ? 1,0 HCl.1,5 H20: .
35 C, 59,49; H, 7,95; N, 12,85,
Gevonden: C, 59,60; H, .8,04; N, 12,95..
ESIMS (MH+) : 482.
1029755 431
Voorbeeld B(43): 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-{[l-methyl-3-(6-methyl-pyrxdine-2-yl)-1H-1,2,4-triazool-5-yl]methyl}-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methyl-5 propaannitril OHpHj, 3 o* f 15
Een oplossing van 2-{4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxo-tetrahydropyran-2-yl)ethyl)-2-fluorfenyl}-2-methylpropio- . nitril (1,0 g, 2,70 mmol, uit stap 3 van voorbeeld A(84) in warme (50°C) isopropanol (7 ml) werd behandeld met. ,20 . (CH3) 2NHBH3 (175 mg, 2,97 mmol,. 1,1 equiv.)f en vervolgens met een oplossing van l-methyl-3-(6-methylpyridine-2-yl)-1H-1,2,4-triazool-5-carbaldehydhydrochloridehydraat (762 mg, 2,97 mmol, 1,1 equiv. uit de onderstaande stap 4) in isopropanol (4 ml) die triethylamine (301 mg, 2,97 mmol, 25 1,1 equiv.) bevatte. Het reactiemengsel werd. gedurende 18 uur geroerd en verhit tot 47-50°C.. Het reactiemengsel werd behandeld met 1,1 equiv. 1 M HC1 in water en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen een olieachtige hars oplevérde. Deze werd verdund met water en geëxtraheerd met dichloormethaan 30 die 10 % methanol bevatte (3 c 30 ml) . Het extract werd gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd fijngewreven met warme ethylace-taat/methyleenchloride, gefiltreerd, gewassen met .koude ether en gedroogd, hetgeen 584 mg (38 %) titelproduct op-35 leverde.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ .1,36-1,71 (m, 14 H) , 2,05 (m, . 2 H), 2,48 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H) , 2,63 (m, .3 H) , 2,78 1029755 432 (d, J=17,9 Hz, 1 H) , 3,67 (d, J=15,7 Hz, 1 H) , 3,74 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H) , 6,99 (d, J=8,l Hz, 1 H) , .
7,10-7,20 (m, 3 H) , 7,57 (xn, 2 H), 11,92 (s, 1 H) .
LC-MS (APCI), ber. voor C32H36FN5O3: 557,28; gevonden 5 (M+H+) : 558,40 m/z.
Stap 1: N, 6-Dimethylpyridine-2-carbohydrazonamide 10 ch3 n-nh 15 6-Methylpyridine-2-carbonitril (45,3 g, 0,384 mol) en methylhydrazine (94 ml, 5,30 mol) werden gemengd met etha-20 nol (200 ml). Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd ! bij kamertemperatuur, en vervolgens werd een extra portie (18 ml, 1,00 mol) methylhydrazine toegevoegd, en het mèng-sel gedurende nog 16 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens ingedampt, hetgeen 58,0 g onzuivere N, 6-dimethyl-25 pyridine-2-carbohydrazonamide (~92 % opbrengst) gaf, die zonder extra zuivering voor de volgende stap van de synthese werd gebruikt.
Stap 2: Methyl-2,2-diethoxyethaanimidoaat 30 HN c>_/CH3 35
1 0 2 9 75 S
433
Een oplossing van diethoxyacetonitril (75 g, 0,579 mol) in methanol (210 ml) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van natriummethoxide (28,3 g, 0,522 mol) in methanol (450 ml). Het mengsel werd geduren-5 de de nacht geroerd en de methanol vervolgens zorgvuldig afgedampt (vluchtig product). Het. residu werd verdund met dichloormethaan (200 ml) en water (300 ml). De organische laag werd afgescheiden, en de waterlaag geëxtraheerd met dichloormethaan (2x150 ml) . De gecombineerde organische 10 laag werd gedroogd op Na2S04 en ingedampt, hetgeen 83 g onzuivere methyl-2,2-diethoxyethaanimidoaat (-90 % op brengst) gaf.
Stap 3: 2-[5- (Diethoxymethyl) -1-methyl-lH-l, 2,4-tria- 15 zool-3-yl]-6-methylpyridine ^ ’ .
20 9 25 . . Methyl-2,2-diethoxyethaanimidoaat (42 g, 0,26 mol) werd opgelost in methanol (200 ml), en een oplossing van de verbinding N, 6-dimethylpyridine-2-carbohydrazonamide (43. g, 0,25 mol) in methanol (200 ml) werd toegévoegd onder koelen met een waterbad, waarna de toevoeging van 30 azijnzuur (22 ml, 0,37 mol) volgde. Het mengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur, en vervolgens werd K2CO3 (10 g, 0,071 mol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende. 10 min. geroerd en vervolgens werd de methanol afgedampt. Het mengsel werd geroerd met een oplossing van 35 K2CO3 (20 g) in water (200 ml) en geëxtraheerd met ether (2 x 150 ml) . De organische laag werd gewassen met water en vervolgens verzadigde NaCl-oplossing, gedroogd op Na2S04 en 1029755 434 ingedampt. Het residu (62 g) werd gezuiverd door chromato-grafie over een kolom met silicagel, hetgeen 39,5 g (57 %) titelproduct opleverde.
5 Stap 4 : 1-Methyl-3- (6-methylpyridine-2-yl) -1H-1,2,4- triazool-5-carbaldehydhydrochloridehydraat 10 pn3 N*Vf° . . H2° ·
HsC^Ny'S^j' 'H Ha 15
Een mengsel van 2-[5-(diethoxymethyl)-1-methyl-ltf- 1,2,4-triazool-3-yl]-6-methylpyridine (38 g, 0,1377 mol), water (92 ml) en geconcentreerde HC1 (23 ml, 0,276 mol) werd gedurende 2 uur verhit tot 70-80°C. De ontstane op-20 lossing werd na toevoeging van water viermaal ingedampt, waarbij het vacuüm van een waterstraalpomp werd gebruikt, vervolgens werd in vacuüm gedroogd bij 60°C, hetgeen 33,5 g (94,5 %) titelproduct als een covalent gebonden hydraat gaf. Er werd een bevredigende C,H,N-analyse verkregen.
25 1H-NMR (400 MHz, D20+TFA): δ 2,90 (s, 3 H) , 4,13 (s, 3 H), 6,38 (s, 1 H) , 7,94 (d, J=8 Hz, 1 H) , 8,37 (d, J^8 Hz, 1 H), 8,56 (t, J=8 Hz, 1 H).
LC-MS (API-ES) , ber. voor C10H10N4O: 202,09; gevonden (M+H+) : 203,1; (M+18+H+) 221,1 m/z.
30
Voorbeeld B(44): 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[(3-ethyl-l-methyl-lH-l,2,4-triazool-5-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril 35 1 1029755 435 OH^ PW,
5 H3C Ij '-CHS
HjC-fY \_/
CN F
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog was aan voorbeeld B(43), waarbij 3-ethyl-l-methyl-lH- 1,2,4-triazool-5-carbaldehydhydrochloridehydraat (onder-staande stap 4) werd gebruikt in plaats van l-methyl-3-(6-methylpyridine-2-yl)-1H-1,2,4-triazool-5-carbaldehyd. Het product werd geïsoleerd door fijnwrijven met ether. Op-15 brengst: 552 mg, 41 %.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,03 (d, J= 7,6 Hz, 3 H),l,34-. 1,76 (m, 14 H), 2,06 (m, 2 H), 2,38 (iti, 3 H), 2,60 (m, 3 H), 2,76 (d, J=17,6 Hz, 1 H), 3,53 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 3,61 (d, J=15,9 Hz, 1 H) , 3,73 (s, 3 H), 7,07 (d, J=8,6 20 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=13,1 Hz, 1 H),.7,35 (t, J=8,6 Hz, 1 H) . ' LC-MS (APCI), ber. voor. C28H35FN403: . 494,27; gevonden (M+H+) : 495,40 m/z.
25 Stap 1: Methylpropaanimidoaathydrochloride
NH
h3c^A0.ch3 HCI
30
Propionitril (17 6 ml, 2,5 mmol) werd bij 0°C toege- . voegd aan 4M HCI in dioxaan (690 ml) . Absolute methanol (112 ml) werd bij 0°C druppelsgewijs toegevoegd en men liet het mengsel gedurende 1 .uur staan bij kamertempera-35 tuur, en vervolgens gedurende de nacht in een koelkast. De ontstane kristallijne slurrie werd behandeld met ether (700 ml) . Het kristallijne neerslag werd afgescheiden door 1029755 436 affiltreren, gewassen met ether om de resterende HC1 te verwijderen en gedroogd, hetgeen het titelproduct gaf. Opbrengst: 226 g (73 %) .
5 Stap 2: N-methylpropaanhydrazonamidehydróchloride nh2h hci 10
Aan een suspensie van methylpropaanimidoaathydrochlo-ride (100 g, 0,803 mol) in methanol (400 ml) werd een oplossing van methylhydrazine (47 ml, 0,883 mol) bij ,kamer- 15 temperatuur druppelsgewijs toegevoegd. Men li.et de oplossing gedurende 2 dagen staan bij kamertemperatuur en ver- ·' volgens werd . ingedampt. De ontstane olie werd gewassen met ! THF (3 x 150 ml) en gedroogd, hetgeen 84,1 g . (61 %) onzui ver titelproduct gaf.
20
Stap 3: 5-(Diethoxymethyl)-3-ethyl-l-methyl-lH-l,2,4- triazool 25 · .. .
CH3 n-n qJ*
HaC^Z-C^CHj 30
Een oplossing van natriummethoxide (3,30 g, 0,0611 mol) in methanol (100 ml) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van diethoxyacetonitril (78,9 g, 0,611 mol) in methanol (600 ml). Het ontstane mengsel werd 35 gedurende de nacht geroerd bij.kamertemperatuur en een oplossing van onzuivere W-methylpropaanhydrazonamidehydro- . chloride uit stap 2 (84,1 g, -0,60 mol) in methanol (200 1029755 437 ml) werd toegevoegd. Watervrije natriumacetaat (50,0 g, 0,61 mol) werd toegevoegd en het ontstane mengsel onder een atmosfeer van Ar gedurende 20 uur gekookt onder terug-vloeiing. De methanol werd afgedampt en het donkere, olie-5 achtige residu geëxtraheerd met ether (3 x 250 ml). De oplossing in ether liet men een laag silicagel passeren en het filtraat werd ingedampt. Het residu werd in vacuüm gedestilleerd, hetgeen 35,0 g (27 .%) titelproduct (k.p. = 68°C bij 0,1 mm Hg) gaf. Opmerking: er is een hoger koken-10 de tweede fractie (15 g; k.p. = 120°C bij 0,1 mm Hg), die een triazoolverontreiniging is die twee acetaalgroepën bevat .
Stap 4: 3-Ethyl-l-xnethyl-lff-l,2,4-triazool-5- 15 carbaldehydhydrochloridehydraat
CHS
Ν'». .O u_n • N H Ha 20
Een oplossing van 5-(diethoxymethyl)-3-ethyl-l-methyl-lJi-1,2,4-triazool uit stap 3 (35,6 g, 0,167 mol) in 25 3,6 M HCl (150 ml) werd gedurende 10 uur verhit (60°C) en vervolgens drooggedampt. De resterende olie werd gewassen met THF (3 x 100 ml), en vervolgens behandeld met droge aceton (200 ml), hetgeen kristallisatie veroorzaakte. Het product werd afgefiltreerd en gedroogd, hetgeen 18,8 g (59 30 %) titelproduct opleverde. Er werd een bevredigende C,H,N- analyse verkregen. Door middel van 1H-NMR werd vastgesteld dat de verbinding een 60:40-mengsel van respectievelijk niet-covalente (vrije aldehyd) en covalente hydraten was. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,22 (m, overlap, 3 H) , 2,67 35 (k, J-Ί, 8 Hz, 0,6 x 2 H) , 2,79 (k, J=7,8 Hz, 0,4 x 2 H) , 3,96 (s, 0,4 x 3 H), 4,04 (s, 0,6 x 3 H), 6,21 (s, 0,4 x 1 H), 8,35 (br s, 3 H), 9,87 (s, 0,6 x 1 H) .
1029755 , I " —--------------- 438 LC-MS (APCI), ber. voor C6H9N30: 139,07; gevonden (M+H+) : 140,01; (M+18+H*) 158,1 m/z.
Voorbeeld B(45): 5 2-(4-[2-(2-cyclopentyl-5-{[1,3-dimethyl-5-(4-methylpipera- zine-l-yl)-lH-pyrazool-4-yl]methyl}-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methyl-propaannitril 10 h3c
OH 3 VN fi^r^^TO^O
h3OLJ A LJ
CN F CH3 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-20 loog was aan voorbeeld B(43), waarbij 1,3-dimethyl-5- (.4-methylpiperazine-l-yl)-lH-pyrazool-4-carbaldehyd {onderstaande stap 3) werd gebruikt in plaats van l-methyl-3-(6-methylpyridine~2-yl)-1H-1,2,4-triazool-5-carbaldehyd, en het triethylamine werd weggelaten. Het product werd geiso- .
25 leerd door fijnwrijven met ether. Opbrengst 1,0 g (64 %) .
^H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 1,31-1,70 (m, 14 H) , 1,90 (m, 2 H), 1,95 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H) , 2,32 (m, 1 H) , 2,43 (m, 4 H), 2,57 (m, 3 H) , 2,67 (d, J=17,4 Hz, 1 H) , 3,06 (m, 4 H), 3,25 (d, J=14,8 Hz, 1 H) , 3,32 (d, J=14,6 Hz, .1 30 H) , 3,48 (s, 3 H), 6,99 (d, J=8,l Hz, 1 H) , 7,08 (d, J=13,1 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=8,3 Hz, 1 H).
LC-MS (APCI), ber. voor C33H44FN503: 577,34; gevonden (M+H+) : 578, 40 m/z.
35 Stap 1: 1,3-Dimethyl-lff-pyrazool-5-ol 1029755 , 439
HjC. oh CHs 5
Aan een oplossing van ethylacetoacetaat (50 g, 0,3846 mol) in methanol (280 ml) werd een oplossing van methylhy-drazine (17,5 g, 0,38 mol) in methanol (20 ml) in 20 min. 10 druppelsgewijs toegevoegd, hetgeen een temperatuurstijging tot 45°C tot gevolg had. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. De methanol werd onder vacuüm verwijderd in een rotatieverdamper, hetgeen 50 g onzuiver titelpyrazolon gaf dat zonder zuivering in 15 de volgende stap werd gebruikt.
Stap 2: 5-Chloor-1,3-dimethyl-lff-pyrazool-4-carbaldehyd ch3 25
Aan DMF (33,29 ml, 0,456 mol) werd bij 0°C voorzichtig POCI3 (134,16 g, 81,5 ml, 0,874 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd verdund met 1,2-dichloorethaan (100 ml) en vervolgens onder voortdurend roeren bij 0°C behan-30 deld met een oplossing van onzuivere 1,3-dimethyl-1H-pyrazool-5-ol (50 g, uit stap 1) in dichloorethaan (100 ml). Het mengsel werd gedurende 3 uur gekookt onder terug-vloeiing en vervolgens liet men gedurende de nacht roeren bij kamertemperatuur. Om het formyleringsreagens te ontle-35 den werd aan het reactiemengsel bij 0°C druppelsgewijs een oplossing van natriumhydroxide (91,2 g, 2,28 mol) in water (200 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd verdund met 440 water en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 250 ml).De organische extracten werden gewassen met water tot een neutrale pH, gewassen met water en vervolgens gedroogd met natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwij-5 derd, hetgeen het titelproduct (31,1 g, in totaal 51 % uit methylhydrazine) als een gele, kristallijne stof gaf.
Stap 3: 1,3-Dimethyl-5- (4-methylpiperazine-l-yl) -1H- pyrazool-4-carbaldehyd 10 PH3
y-N
15 °"·
Aan een oplossing van 5-chloor-l,3-dimethyl-lff-20 pyrazool-4-carbaldehyd (25,4 g, 0,16 mol) in HMPA (25 ml) en water (25 ml) werd 1-methylpiperazine (40 g, 0,4 mol, 2,5 equiv.) toegevoegd en het mengsel gedurende 25 uur verhit tot 120-125°C. Toen de reactie was verlopen werd het reactiemengsel uitgegoten in water (500 ml) en kalium-25 carbonaat toegevoegd, hetgeen het medium sterk basisch' maakte. Het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (5 x 100 ml) . De gecombineerde organische extracten werden tweemaal gewassen met water en gedroogd met natriumsulfaat, en het oplosmiddel werd af gedampt. Het residu werd 30 chromatografisch gezuiverd over silicagel, waarbij werd; geëlueerd met een gradiënt van dichloormethaan tot methanol, hetgeen 10,2 g (29 %) titelproduct opleverde. Er werd een bevredigende C,tf,JV-analyse verkregen, ^H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,23 (s, 3 H) , 2,26 (s, 3 H) , 35 2,44 (m, 4 H) , 3,16 (m, 4 H), 3,59 (s, 3 H) , 9,88 (s, 1 H) .
1029755 441 LC-MS (API-ES) , ber. voor CuHi8N40: 222,15; gevonden (M+H+) : 223,1 m/z.
j
Voorbeeld B(46): 5 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-[(l-methyl-3-pyrazine- 2-yl-lH-l,2,4-triazool-5-yl)iaethyl]-6-oxo-3,6-dihydro-2fi-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril 10 ’ CH3 N1
HifT \_7 N 'n CN F ^ 15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(15), waarbij 2-{4 —[2 —(2- cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-fluor-20 fenyl}-2-methylpropionitril (uit stap 3 van voorbeeld | A(84)) werd gebruikt in plaats van 6-[2-(5-chloor-2,4- j dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyldihydropyran-2,4-dion.
Het product werd gechromatografeerd over silicagel, en vervolgens fijngewreven met ether. Opbrengst = 201 mg (13 25 %) .
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,35-1,71 (m, 14 H), 2,02 ;(m, 2 H), 2,39 (s, 1 H), 2,59 (m, 3 H), 2,75 (d, J=17,4 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=17,1 Hz, 1 H) , 3,76 (d, J=17,l Hz, 1 H) , 3,94. (s, 3 H), 6,99 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7,08 (d, J=13,l 30 Hz, 1 H), 7,20 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H).
LC-MS (APCI) , ber. voor C30H33FN6O3: 544,63; gevonden (M+H+) : 545,30 m/z.
35 1029755 442
Voorbeeld B(47): 2- [4- (2-{2-Cyclopentyl-5- [ (l-ethyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazool-4-yl)methyl]-4 -hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril 5 j OH H’C, _ CH* Y)
10 CM F U
15 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld B(43), waarbij l-ethyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazool-4-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van 1-methyl-3 -(6-methylpyridine-2-yl)-1H-1,2,4 -1riazool- 5-carbaldehyd, en het triethylamine werd weggelaten. Het-20 product werd gezuiverd door chromatografie over silicagel en fijnwrijven met ether. Opbrengst: 795 mg, 58 %.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1,14 (t, 7=7,1 Hz, 3 H) , 1,28- 1,62 (m, 8 H) , 1,70 (s, 6 H) , 1,82 (m, 2 H) , 2,04 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,26 (m, 1 H), 2,48-2,55 (m, 3 H), 2,69 25 (d, <7=17,6 Hz, 1 H) , 3,11 (d, 7=14,6 Hz, 1 H) , 3,22 (d, 7=14,6 Hz, 1 H) , 3,84 (k, 7=7,3 Hz, 2 H) , 6,93 (d, 7=9,6 Hz, 1 H) , 7,04 (d, 7=11,6 Hz, 1 H) , 7,34 (t, 7=8,6 Hz, 1 H), 10,65 (s, 1 H).
LC-MS (APCI), ber. voor C30H38FN3O3: 507,29; gevonden 30 (M+H+) : 508,40 m/z.
Voorbeeld B(48): 2-[4-(2-{2-Cyclopenty1-5-[(3-ethyl-l-metyl-5-morfoline-4-yl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-4 -hydroxy-6 -oxo-3,6-dihydro-35 2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril 1029755 443 ΟΗ yN*CH3 .5 (i^V^To'^0 ιΆ
HsqiJ A Γ J Hac-V^r YJ CN F
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-10 loog was aan voorbeeld B(43), waarbij 3-ethyl-l-methyl-5-morfoline-4-yl-lJï-pyrazool-4-carbaldehyd (onderstaande stap 3) werd gebruikt in plaats van l-methyl-3-(6-methylpyridine-2-yl) -1H-1,2,4-triazool-5-carbaldehyd, en het triethylamine werd weggelaten. Het product werd gezui-15 verd door chromatografie over silicagel en herkristalli-seerd uit ethylacetaat/ether. Opbrengst: 486 mg (31 %). 1H-NMR (400 MHz, . DMSO-de) : δ 1,01 (t, J=1,6 Hz, 3 H) , 1,32- 1,64 (m, 8 H), 1,70 (s, 6.H), 1,89 (m, 2 H), 2,36 (m, 2 H) , 2,58 (m, 2 H) , 2,67 (d, J=17,6 Hz, 1 H) , 3, 05 (s, 4 20 H), 3,26-3,41 (m, 4 H), 3,54 (s, 3 H), 3,63 (m, 4 H), 6,99 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=14,3 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 10,70 (s, 1 H).
LC-MS (APCI), ber. voor C33H43FN404i 578,33; gevonden (M+H+) : 579,40 m/z.
25
Stap 1: 3-Ethyl-l-methyl-lH-pyrazool-5-ol h3c .oh 'W 30 35 Methylhydrazine (31,6 g,. 0,687 mol) in methanol (100 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van ethyl-3-oxopentanoaat (100 g, 0,694 mol) in methanol (280 1029755 444 ml) gedurende een periode van 45 min., waarin de temperatuur ondertussen steeg tot 45°C. Men liet het reactiemeng-sel roeren gedurende de nacht en vervolgens werd ingedampt, hetgeen 84,5 g (97 %) onzuiver titelproduct ople-5 verde.
Stap 2: 5-Chloor-3-ethyl-l-methyl-lH-pyrazool-4- carbaldehyd 10 HjC. Cf
HsC .
15 P0C13 (236,88 g, 1,543 mol, 144 ml) werd bij 0°C druppelsgewijs toegevoegd aan DMF (59 g, 0,808 mol). Het reac-tiemengsel werd vervolgens verdund met dichloormethaan ' (200 ml).en S-ethyl-l-methyl-lH-pyrazool-S-ol (84,5 g, uit 20 stap 1) werd toegevoegd terwijl werd geroerd bij 0°C. Het mengsel werd gedurende 3 uur gekookt onder terugvloeiing en vervolgens gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Hierna werd bij 0°C ijskoud water (500 ml) snel aan het reactiemengsel toegevoegd om het formyleringsmiddel te 25 doen ontleden. De organische laag werd afgescheiden en de waterfase verscheidene malen geëxtraheerd met chloroform.
De organische lagen werden vervolgens gewassen met K2CO3-oplossing, waarbij een zwak basisch medium werd verkregen, er werd gedroogd op Na2S04 en ingedampt, hetgeen 51,2 g 30 .olieachtige stof gaf. De overblijvende reactiemassa werd geneutraliseerd met K2CO3, waarbij een zwak. zuur medium werd verkregen, en er werd geëxtraheerd met chloroform. De gecombineerde extracten werden geconcentreerd en het residu gezuiverd door chromatografie (dichloormethaan) over : 35 silicagel, hetgeen 71,3 g (62 %) titelproduct gaf.
1029755 445
Stap 3: 3-Ethyl-l-methyl-5-morfoline-4-yl-lH-pyrazool-4- carbaldehyd ,s_p h3ct 10
Morfoline (35,15 g, 0,4 mol) en water (30 ml) werden onder roeren bij kamertemperatuur toegevoegd aan een mengsel van 5-chloor-3-ethyl-l-methyl-lfi-pyrazool-4-car-15 baldehyd uit stap 2 (35 g, 0,202. mol) en HMPA (30 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 8 uur verhit tot 90°C, vervolgens verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 ml). De organische extracten werden gewassen, met water, waarbij een zwak basisch medium werd verkregen, er 20 werd gedroogd op Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (hexaan/ethylacetaat) over si-licagel, hetgeen 37,2 g (82,6 %) titelproduct opleverde. Er werd een bevredigende analyse verkregen.
1H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) : δ 1,14 (t, J=7,6.Hz, 3 H) , 2,71 25. (k, ΰ-Ί, 6 Hz, 2 H), 3,16 (m, 4 H), 3,65 (s, 3 H), 3,72 (m, 4 H), 9,91 (s, 1 H).
LC-MS (API-ES), ber. voor C11H17N3O2: 223,13; gevonden (M+H+) : 224,1 m/z.
30 Voorbeeld B(49): 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-f(1,3-dimethyl-5-morfoline-4-yl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril 35 1029755 446
HSC
on s'y=u 5 <f ° 0 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(43), waarbij 1,3-dimethyl-5- mor£oline-4-yl-lii-pyrazool-4-carbaldehyd werd gebruikt in plaats van l-methyl-3- (6-methylpyridine-2-yl)-lüf-l, 2, 4-triazool-5-carbaldehyd. Opbrengst: 448 mg -{29 %).
15 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,32-1, 64 . (m, 8 H), 1,70 {s, 6 H) , 1,90 (ra, 2 H), 1,95 (s, 3 H) , 2,32 (m, 1 H) , 2,58 (m, ! 3 H), 2,68 (d, J=17,6 Hz, 1 H), 3,04 (m, 4 H), 3,27 (d, i J=14,9 Hz, 1 H) , 3,30 (d, J=14,9 Hz, 1 H) , 3,52 {s, 3 H), 3,62 (m, 4 H), 6,99 (d, J=9,3 Hz, 1 H) , 7,09 (d, J=14,3 20 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 10,73 (s, 1 H).
LC-MS (APCI), ber. voor C32H4iFN404: 564,31: gevonden (M+H+) : 565,4 0 m/z .
Voorbeeld B(50): 25 2-[4- (2-{2-Cyclopentyl-5-t(l-ethyl-5-methyl-lH-l,2,4- triazool-3-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-. pyran-2-yl)ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril 30 rVvN·
HaC-TT \ / .*
CN F
35 1029755 447
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(43), waarbij l-ethyl-5-methyl-lff- 1,2,4-triazool-3-carbaldehyd {onderstaande stap 2). werd gebruikt in plaats van l-methyl-3-(6-methylpyridine-2-yl)-5 lüf-1,2,4-triazool-5-carbaldehyd, en het triethylamine werd weggelaten. Opbrengst = 195 mg (14 %) .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,15 (t, J=7,3 Hz, 3 H) , 1,37-.1,71 (m, 14 H), 2,11 (m, 2 H) , 2,24 (s, 3 H) , 2,40 (m,. 1 H), 2,64 (m, 3 H) , 2,74 (d, J=17,4 Hz, 1 H) , 3,42 (d, 10 J=15,8 Hz, 1 H), 3,52 (d, J=15,6 Hz, 1 H) , 3,99 (k,. 7,3
Hz, 2 H), 7,11 {m, 2 H), 7,35 (t, J=8,3 Hz, 1 H) , 10,81 (s, 1 H) .
LC-MS (APCI), ber. voor C28H35FN4O3: 4 94,27; gevonden (M+H+) : 4 95,30 m/z.
15
Stap 1: 3-Diethoxymethyl-l-ethyl-5-methyl-lH-[l,2,4]- triazool 20 ch3
H3c^oW
Ns{ CHj ch3 25
Aan een oplossing van NaOMe (24 ml, 25 gew.% in MeOH, 0,105 mol, 4,3 mol.%) in MeOH (2,4 1) werd diethoxyaceto-nitril (310 g, 2,40 mol) toegevoegd, en het reactiemengsel 30 gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm (300 mbar, 44°C) verwijderd en het bruine, olieachtige residu opgelost in Et20 (2,4 1). De organische oplossing werd gewassen met water (3 x 500 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (1 x 400 ml) en gedroogd 35 op Na2S04. Het oplosmiddel werd in vacuüm bij 0°C verwijderd, hetgeen methyl-2,2-diethoxyethaanimidoaat (333,32 g, 86 %) als een heldere vloeistof opleverde. Aan een oplos- 1029755 , 448 π
J
sing van NaOMe (25 gew.% in MeOH, 424 g, 2 mol) en MeOH (2 1) werd ethylhydrazineoxalaat (150,14 g, 1 mol) toegevoegd en het mengsel gedurende 10 min. geroerd. Methyl-2,2-diethoxyethaanimidoaat (161,2 g, 1 mol) werd toegevoegd en 5 het mengsel bij kamertemperatuur onder een stikstofatmos-feer gedurende 3 uur geroerd. Het product, (lZ)-2,2-diethoxy-N-ethylethaanhydrazonamide, werd in si tu gebruikt. Het onzuivere (1Z)-2,2-diethoxy-N-ethylethaan-hydrazonamide werd behandeld met aceetimidaathydrochloride 10 (109,6 g, 1 mol) en ijsazijn (90 g, 1,5 mol), en het meng sel werd onder stikstof gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur. LCMS gaf aan dat na 24 uur geen reactie was opgetreden. Het oplosmiddel werd onder vacuüm uit het reactiemengsel verwijderd en het residu werd in de vriezer 15 bewaard. Na 8 dagen werd het residu uit de vriezer gehaald, liet men opwarmen tot kamertemperatuur en werd behandeld met MeOH (1,5 1), azijnzuur (85,7 ml) en aceet-imidaat.HCl (98 g, 0,89 mol) uit een nieuwe fles, en dit mengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertempera-2 0 tuur. LCMS gaf aan dat de uitgangsmaterialen waren verbruikt en dat enig gewenst product aanwezig was. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en H2O (1,5 1) aan het residu toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met DCM (5x11) en de gecombineerde organische lagen werden ge-25 droogd op Na2S04. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, hetgeen 163 g onzuivere rode olie gaf. Het product werd gezuiverd door flash-chromatografie met 2 % MeOH/DCM als loopmiddel (Rf = 0,3), hetgeen 56,86 g (23 %) 3-(di- ethoxymethyl)-l-ethyl-5-methyl-1H-1,2,4-triazool als een 30 rode olie opleverde, die volgens ^-NMR voor 96 % zuiver was.
Stap 2: 1-Ethyl-5-methyl-LET-[1,2,4]triazool-3-carbaldehyd 35 H<VV\
35 CHS
CH3 449
Een mengsel van 3-(diethoxymethyl)-l-ethyl-5-methyl-1H- [1,2,4] triazool uit stap 1 (56, 86 g, 0,267 mol) en H20 (300 ml) werd langzaam behandeld met 35 % HCl in water (55,61 g, 0,534 mol) en het reactiemengsel gedurende 24 5 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gewassen met DCM (2 x 200 ml) . De waterfase werd basisch gemaakt tot een pH van 13 met NaOH en gewassen met DCM (3 x 200 ml). De gecombineerde extracten in DCM werden afgevoerd. De waterfase werd geneutraliseerd tot pH = 7 met 10 HCl en geëxtraheerd met DCM (3 x 200 ml) . De organische fase uit deze laatste extractie, die het product bevatte, werd gedroogd op Na2S04, en het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd, hetgeen 9,8 g (26 %) .1-ethyl-5-methyl-ltf- [1,2,4]triazool-3-carbaldehyd opleverde dat volgens XH-NMR 15 voor 96 .% zuiver was.
^-NMR (500 MHz, CDC13) : δ 1,49 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 2,51. (s, 3 H), 4,20 (k, J=7,5 Hz, 2 H), 9,91 (s, 1 H).
13C-NMR (125 MHz, CDC13) : δ 12,1, 14,9, 44,4, 154,0, 159,2, 184,0.
20 LC-MS (APCI), ber. voor .C6H9N30: 139, 07; gevonden (M+H+) : 140,1 m/z..
Anal. ber. voor C6H9N3O: C, 51,79; H, 6,52; N, 30,20;
Gevonden: C, 51,5; H, 6,38; N, 29,98.
25
Voorbeeld B(51): 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-5-{[3-(difluormethyl)-5-(dimethyl-amino)-1-methy1-1H-pyrazooi-4-y1]methy1}-4-hydroxy-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methyl-30 propaannitril
F
OHF"\=N
A^Vn-ch3 °H*CH3
CN F
35 1 0 2 9 7 5 5, 450
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(43), waarbij 3-(difluormethyl)-5-(dimethylamino)-1-methyl-lH-pyrazool-4-carbaldehyd (onderstaande stap 3) werd gebruikt in plaats van 1-methyl-3 -(6-5 methylpyridine-2-yl)-1H-1,2,4-triazool-5-carbaldehyd, en het triethylamine werd weggelaten. Opbrengst: 142 mg (9 %) .
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,31-1,63 (m, 8 H) , 1,70 (s, 6 H) , 1,89 (m, 2 H) , 2,32 (m, 1 H) , 2,57 (m, 3 H) , 2,67 (m, 10 2 H) , 2,74 (s, 6 H) , 3,40 (d, J=15,l Hz, 1 H) , 3,44 (d, J= 15,1 Hz, 1 H) , 3,61 (s, 3 H) , 6,98 (d, J=9,3 Hz, 1 H) , 7,06 (d, ι7=13,1 Hz, 1 H) , 7,34 (t, J=8,3 Hz, 1 H) , 10,92 (s, 1 H) .
LC-MS (APCI) , ber. voor C30H37N4O3: 558,28; gevonden (M+H+) : 15 559,30 m/z.
Stap 1: 3 -(Difluormethyl)-1-methyl-Uï-pyrazool-5-ol
20 '"W
\NtH3
OH
25
Aan een oplossing van methyl-4,4-difluor-3-oxo-butanoaat (64 g, 0,38 mol) in methanol (500 ml) werd me-thylhydrazine (20,5 ml, 0,38 mol) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende de nacht roeren bij kamertempera-30 tuur. De vluchtige stoffen werden in vacuüm verwijderd, tolueen (400 ml) werd toegevoegd, het mengsel opnieuw ingedampt, en deze procedure werd herhaald. Het ontstane vaste residu werd chromatografisch gezuiverd over silica-gel, waarbij een mengsel van ethylacetaat/dichloormethaan 35 (1:2; Rf = 0,35) werd gebruikt. De ontstane olie werd ge kristalliseerd uit ether (200 ml) en gedurende 3 uur onder 1029755 451 het vacuüm van een membraanpomp (10 mm Hg) gedroogd, hetgeen 28 g (49 ,8 %) titelproduct gaf.
Stap 2: 5-Chloor-3-(dif luormethyl) -1-methyl-ΙΗ-pyr az ooi- 5 4-carbaldehyd & Y\N'CH3 0 Cl 10
Aan DMF (40,84 g, 0,56 mol) werd bij 0°C POCl3 (104,4 ml, 1,12 mol) toegevoegd. Na 30 min. werd aan het ontstane 15 Vilsmeier-reagens 3 -(difluormethyl)-1-methyl-lH-pyrazool- 5-ol uit de bovenstaande stap 1 (69,1 g, 0,46 mol) toege voegd, en het mengsel gedurende 16 uur verhit tot 80°C. Vervolgens werd het reactiemengsel verdund met dichloorme-thaan (400 ml) en bij 0°C behandeld met een oplossing van 20 kaliumcarbonaat (780 g) in water (2 1) . De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag geëxtraheerd met di-chloormethaan (3 x 100 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water (500 ml), men liet deze een laag met silicagel (10x10 cm) passeren en er werd | 25 ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ether (100 ml) en hexaan (100 ml) , hetgeen 69 g (77 %) titelproduct gaf.
Stap 3 s 3- (Dif luormethyl) - 5- (dimethylamino) -1 -methyl- 1Ή-pyrazool-4-carbaldehyd 30
HirVN'CHï O „n._h
Hstr CHj 35 1029755 452
Aan een mengsel van 5-chloor-3-(difluormethyl)-1-methyl-lii-pyrazool-4-carbaldehyd (34 g, 0,17 mol) en HMPA (50 ml) werd een 40 % oplossing van dimethylamine in water (66,3 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende,12 5 uur geroerd bij 50°C, verdund met water (1 1) en het product geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 100 ml). De ge combineerde organische lagen werden gedroogd met natrium-sulfaat en ingedampt. Het vloeibare residu werd chromato-grafisch gezuiverd op silicagel met dichloorme-10 thaan/ethylacetaat als loopmiddel (1:3; Rf = 0,25), hetgeen 17,81 g (51,6 %) titelproduct gaf. Er werd een bevre digende C,H,N-analyse verkregen.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 2,93 (s, 6 H.) , 3,72 (s, 6 H), 7,07. (t, J=56 Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H) .
15 GC-MS, ber. voor C8HiiF2N30: 203,09; gevonden (M+) : 203 m/z.
Voorbeeld B(52): 6-[2-(5-Chloor-2,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-6-cyclopentyl-3-[ (1,3-diiaethyl-5-morfoline-4-yl-lH-pyrazool-4-yl) methyl] -20 4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on ‘ - · - '. ‘ · ' j WV0* OÓ, 25
HsCsqXJ ^ 30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(15) met behulp van 1,3-dimethyl- 5-morfoline-4-yl-lH-pyrazool-4-carbaldehyd in plaats van 2-methyl-5-pyrazine-2-yl-2H-[1,2,4]triazool-3-carbaldehyd-35 dihydrochloridemonohydraat, en met weglating van het triethylamine. De opbrengst die bij een schaal van .0,78 mmol werd verkregen, was 34 mg (7 %).
1 o ά 9 7 5 5 n 453 ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,18-1,83 <m, 8 H) , 2,19 (s, 3 H) , 2,28 (m, 1 H) , 2,47 (m, 3 H) , 2,68 (m, 1 H) , 3,07 (m, 2 H) , 3,21 (s, 3 H) , 3,36 (s, 2 H) , 3,69-3,81 (m, 14 H) , 6,38 (S, 1 H), 6,94 (s, 1 H) .
5 LC-MS (APCI) , ber. voor C30H40CIN3O6: 573,26; gevonden (M+H+) : 574,20, 576,20 m/z.
Voorbeeld B(53):
Enantiomeer 1 van 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl-10 tl# 2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3#6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)-fenyl]-2-methylpropaannitril 15 N-N «—CH3
Jj^HN
HO>JvO
CN . CFS - 2 q Enantiomeer 1
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sche 2 -[4 -(2 -{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]tria-25 zolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)-4-hydroxy-6~oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropaannitril (338 mg, voorbeeld B(28)) met behulp van chira-le HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50 % MeOH) (151,32 mg, retentietijd = 1,84 min., 100 % ee).
30
Voorbeeld B(54):
Enantiomeer 2 van 2-[4-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5#7-dimethyl- 11,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4 -hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)-35 fenyl]-2-methylpropaannitril 4 Λ Λ Λ Ίϊ r · 454
HaC
N-Nf~VcHa
At-
HO^Jv^O
CN CF3 Enantiomeer 2 10
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi-sché 2-[4-(2 -{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]tria- zolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpro- , 15 paannitril (338 mg, voorbeeld B(28)) met behulp van chira-le HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50 % MeOH) (239,86 mg, retentietijd = 4,94 min., 100 % ee).
Voorbeeld B(55): 20 Enantiomeer 1 van 2-[3-chloor-5-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl) methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yljethyl)pyridine-2-yl]-2-methylpropaannitril 25 N'Nf^CHa
At-·.
30 CN α . _
Enantiomeer 1
De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi- 35 sche 2- [3-chloor-5-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)pyridine-2-yl]-2 - 1029755 455 methylpropaannitril (75 mg, voorbeeld B(39)) met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 55 % MeOH) (11,37 mg, retentietijd = 1,93 min., 91 % ee).
5 Voorbeeld B(56):
Enantiomeer 2 van 2-[3-chloor-5-(2-{2-cyclopentyl-5-[ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)pyridine-2-yl]-2-methylpropaannitril 10 h3c_ N-N^V-CHs 15 CN ® Enantiomeer 2 20 De titelverbinding werd afgescheiden uit het racemi- sche 2-[3-chloor-5-(2-(2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)pyridine-2-yl]-2-methylpropaannitril (75 mg, voorbeeld B(39)) met behulp 25 van chirale HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 55 % MeOH) (9,59 mg, retentietijd = 4,32 min., 96 % ee).
Voorbeeld B(57): 2-(4-{2-[2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-({5-[(2-methoxyethyl)-30 (methyl)amino]-1,3-dimethyl-lH-pyrazool-4-yl}methyl)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril 35 1029755 456
HaC .
OH V=N
Λ^-\ν·οη3 ------- ('N CH9 >-o 5 Ha^NF 6Ha 10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld B(43), waarbij 5-[ (2-methoxy-ethyl) (methyl) amino] -1,3-dimethyl-lJi-pyrazool-4-carbalde-hyd (onderstaande stap 1) werd gebruikt in plaats van 1-methyl-3 -(6-methylpyridine-2-yl)-1H-1,2,4 -1riazool-5-15 carbaldehyd, en het triethylamine werd weggelaten. Opbrengst: 132 mg (8 %) .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1,31-1,70 (m, 14 H) , 1,90 (m, 2 H) , 1,95 (s, 3 H) , 2,32 (m, 1 H) , 2,57 (m, 3 H) , 2,67 (d, J=17,6 Hz, 1 H) , 2,72 (s, 3 H) , 3,14 (m, 2 H) , 3,21 20 (s, 3 H), 3,25 (d, «7=5,5 Hz, 1 H), 3,31 (m, 3 H), 3,49 (s, 3 H) , 6,99 (dd, «7=8,2, 1,5 Hz, 1 H) , 7,09 (dd, «7=13,1, 1,5
Hz, 1 H) , 7,35 (t, «7=8,4 Hz, 1 H) , 10,67 (s, 1 H) .
LC-MS (APCI) , ber. voor C32H43FN4O4: 566,71; gevonden (M+H+) : 567,40 m/z.
25
Stap 1: 5-[(2-Methoxyethyl)(methyl)amino]-1,3-dimethyl- lH-pyrazool-4-carbaldehyd 30 V^h-ch, .
0 rN-CHa 35
Een mengsel van 2-(methoxyethyl)methylamine (32,93 g, 40 ml, 0,37 mol), 5-chloor-l,3-dimethyl-lH-pyrazool-4- j ] i rt O O 7 E C 1 i 457 carbaldehyd (stap 2 van voorbeeld B(45)) (29,28 g, 0,185 mol) , HMPA (25 ml) en water (25 ml) werd gedurende 17 uur i verhit tot 120-125°C. Het reactiemengsel werd uitgegoten j in water (500 ml) en het ontstane mengsel basisch gemaakt j 5 met kaliumcarbonaat. Het mengsel werd geëxtraheerd met i ethylacetaat (5 x 100 ml). De gecombineerde organische ex tracten werden tweemaal gewassen met water, gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd chromatografisch gezui-j 10 verd over silicagel met een mengsel van hexaan/ethyl- ! acetaat als loopmiddel, hetgeen 35,35 g (90 %) titelpro- duct opleverde.
Hi-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 2,27 (s, 3 H) , 2,87 (s, 3 H) , 3,20 (s, 3 H) , 3,26 (m, 2 H) , 3,39 (m, 2 H) , 3,59 (s, 3 15 H), 9,82 (s, 1 H).
GC-MS (API-ES), ber. voor Ci0H17N3O2: 211,13; gevonden (M+H+) : 212,1 m/z.
Voorbeeld B(58): 20 2-{4 -[2 -(2-Cyclopentyl-5-{[1-(2-fluorethyl)-3,5-dimethyl- ΙΗ-pyrazool-4-yl ] methyl}-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]- 2 -fluorfenyl}-2-methylpropaannitril
25 MC
OH Hs \=N
i^V'~n'-'ToA ch3
¥ π A
HjC-f T yj 3 CN F
30
De titelverbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(43), waarbij 1-(2-fluorethyl)-35 3,5-dimethyl-lH-pyrazool-4-carbaldehyd (onderstaande stap 2) werd gebruikt in plaats van l-methyl-3-<6-methylpyridine-2-yl)-1H-1,2,4-triazool-5-carbaldehyd, en 1029755 458 het triethylamine.werd weggelaten. Het product werd gezuiverd door chromatografie over silicagel met behulp van een Biotage-systeem. Opbrengst: 843 mg (59 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,30-1,62 (m, 8 H) , 1,70 (s, 6 5 H), 1,84 (m, 2 H) , 2,05 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,27 (m, 1 H) , 2,54 (m, 3 H) , 2,68 (d, J=19,8 Hz, 1 H) , 3,14 (d, J=14,3 Hz, 1 H), 3,23 (d, J=14,3 Hz, 1 H) , 4,15 (d, J=27,4 Hz, 2 H), 4,61 (d, J=47,3 Hz, 2 H) , 6,94 (d, J=8,0, Hz, 1 H) , 7,05 (d, J=ll, 5 Hz, 1 H) , 7,34 (t, J=8,0 Hz, 1 H) , 10 10,67 (s, 1 H).
LC-MS (APCI), ber. voor C30H37F2N3O3: 525,28; gevonden (M+H+) : 526,30 m/z.
Stap 1: 1- (2-Fluorethyl) -3,5-dimethyl-lff-pyrazool 15 CHS ;
20 V
Aan een suspensie van natriumhydride (1,37 mol, 60 % in olie) in 'DMF (350 ml) werd 3,5-dimethyl-l.ff-pyrazool 25 (120 g, 1,25 mol) toegevoegd. Hierna werd het reactiemeng- sel gedurende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur en behandeld met l-broom-2-fluorethaan (175 g, 1,37 mol) in DMF (200 ml) . Men liet het reactiemengsel roeren gedurende de nacht, er werd verdund met water (2 1) en het product werd 30 geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 300 ml) . De gecombineerde organische. extracten werden gewassen met water (1 I) , gedroogd met natriumsulfaat en ingedampt. Het vloeibare residu (120 g) werd gechromatografeerd met een "Biota-ge"-apparaat met silicagel en ethylacetaat/hexaan (1:5) 35 als loopmiddel (Rf = 0,3), hetgeen 88 g (49,7 %) titelpro-duct gaf.
1029755 459
Stap 2: 1- (2-Fluorethyl) -3,5-dimethyl-lJï-pyrazool-4- carbaldehyd .5 ' HsC>=n o CHs 1°
Aan DMF (56 g, 0,75 mol) werd POCI3 (74,55 ml, 0,8 mol) bij 0°C toegeyoegd. Na 30 min. werd aan het gevormde Vilsmeier-reagens . 1-(2-fluorethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyra-.
15 zool (88 g, 0,62 mol) toegevoegd en werd het reactiemeng-sel gedurende 16 uur verhit tot 80°C.. Het reactiemengsel werd verdund met dichloormethaan. (400 ml) en bij 0°C behandeld met kaliumcarbonaat (600 g) in water. (2 1). De organische laag werd afgescheiden, men liet deze silicagel 20 (10 x 10 cm) passeren en er werd ingedampt. Het vloeibare residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van hexaan (100 ml) en ether (200 ml), afgescheiden door filtreren en in vacuüm gedroogd met behulp van een oliepomp, hetgeen 26,3 g (24,9 %) titelproduct gaf. Er werd een bevredigende 25 C,H,N-analyse verkregen.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,33 (s, 3 H) , 2,48 (s, 3 H), ! 4,36 (dt, J=28 Hz, J= 5 Hz, 2 H) , 4,74 (dt, J=44 Hz, J= 5
Hz, 2 H), 9,85 (s, 1 H).
GC-MS, ber. voor CbHuFNzO: 170,09; gevonden (M+) : 170 m/z.
30
Voorbeeld B(59): 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-5-{t3-(difluormethyl)-l-methyl-lH- l,2,4-triazool-5-yl]xnethyl}-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methylpropaannitril 35 1029755 460
OH CHS
5
HaCCN F
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld B(43), waarbij 3-(difluormethyl)-1-methyl-lJ7-l, 2,4-triazool-5-carbaldehyd (onderstaande stap
3) werd gebruikt in plaats van l-methyl-3-(6-methyl- J
pyridine-2-yl) -ltf-l,2,4-triazool-5-carbaldehyd, en .. het.
15 triethylamine werd weggelaten. Het product werd gezuiverd door chromatografie over silicagel met een Biotage- j systeem. Opbrengst: 335 mg (24 %).
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,30-1,70 (m, 14 H) , 1,91 (m, 2 H), 2,27 (m, 1 H), 2,65 (m, 4 H), 3,62 (m, 2 H), 3,85 20 (s, 3 H) , 5,70 (t, J=28 Hz, 1 H), 6, 99-7,08 (m, 2 H) , 7,33 (t, J-8,3 Hz, 1 H).
LC-MS (APCI), ber. voor C27H31F3N4O3: 516,23; gevonden (M+H+) : 517,30 m/z.
25 Stap 1: 2,2-Difluor-N-methylethaanhydrazonamidehydro- chloride | ch3 30 •-vC HC'
F
35 Een stroom droge ammoniak werd door een tot -5°C ge koelde oplossing van difluoracetylchloride (157 g, 1,37 mol) in ether (1,7 1) geleid om een basisch medium te ver- 1029755 461 krijgen. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door een laag silicagel van 4 cm, waarbij werd geëlueerd met ether (-2,5 1). De ether werd afgedampt, hetgeen 111,4 g (85,5 %) 2,2-difluoraceetamide als een kristallijne, 5 vaste stof gaf. Het 2,2-difluoraceetamide (111,4 g, 1,172 mol) werd onder koelen met ijs gemengd met fosforpentoxide (183 g, 1,289 mol) in een kolf van 2 1. De kolf werd uitgerust met een terugvloeikoeler en verhit tot 195°C in een oliebad, waarbij een val werd gebruikt die werd gekoeld 10 met een mengsel van droogijs/aceton, zodat 82,8 g (1,075 mol, 91,7 %) 2,2-difluoracetonitril kon worden verzameld.
Het ontstane 2,2-difluoracetonitril werd gekoeld tot -78°C en toegevoegd aan een oplossing van methanol (44,5 ml, 1,1 mol) in ether (400 ml) die ook was gekoeld tot -78°C. Het 15 mengsel werd onder roeren langzaam toegevoegd aan een oplossing van HCl (1,183 mol) in ether die werd gekoeld met droogijs/aceton, en het mengsel werd gedurende 2 uur op -78°C, vervolgens gedurende 24 uur op -20°C en nadien gedurende 24 uur op 0°C gehouden. De neergeslagen kristallen 20 werden afgescheiden door filtratie, gewassen met ether (2 x 500 ml) en in vacuüm gedroogd, hetgeen 93,5 g (59,8 %) methyl-2,2-difluorethaanimidoaathydrochloride gaf. Methyl-hydrazine (34,5 ml, 0,649 mol) werd onder een atmosfeer van Ar toegevoegd aan een oplossing van methyl-2,2-25 difluorethaanimidoaathydrochloride (93,5 g, 0,6425 mol) in methanol (300 ml), en het mengsel werd gedurende 4 dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat, hetgeen een hydrochlori-dezout gedeeltelijk deed uitkristalliseren. De kristallen 30 (12 g) werden afgescheiden door filtratie en de moederlo gen werden ingedampt, hetgeen een extra hoeveelheid product gaf. De gecombineerde opbrengst van het onzuivere 2,2-difluor-N-methylethaanhydrazonamidehydrochloride was 104,9 g (0,6208 mol, 96,6 %) opbrengst. De verbinding 35 bleek volgens LC/MS voor 83 % zuiver en werd zonder verdere zuivering gebruikt.
1029755, 462
Stap 2: 5-(Diethoxymethyl)-3-(di.fluormethyl)-l-iaethyl- 1H-1,2,4-triazool ^ .CHs CHs n-n . p-' Γγν-ν*·
F
10
Een oplossing van diethoxyacetonitril (75 g, 0,579 mol) in methanol (210 ml) werd bij kamertemperatuur toege-. voegd aan een oplossing van natriummethoxide (28,3 g, 0,522 mol) in methanol (450 ml). Het mengsel werd geduren-15 de de nacht geroerd en vervolgens werd de methanol afgedampt. Het residu . werd verdund met dichloormethaan (200 ml) en water (300 ml). De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 150 ml). De gecombineerde organische laag werd gedroogd op 20 Na2S04 en ingedampt, hetgeen 83 g onzuivere methyl-2,2-diethoxyaceetimidaat (~90 % opbrengsts) gaf. Een oplossing van methyl-2,2-diethoxyaceetimidaat die hierboven werd bereid (0,6208 mol, 125,1 g met een zuiverheid van 80 %) in methanol (300' ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 25 2,2-difluor-W-methylethaanhydrazonamidehydrochloride (0, 6208 mol, verkregen in stap 1} in methanol (700 ml). Watervrije natriumacetaat (61,1 g, 0,745 mol) werd toegevoegd, en het mengsel gedurende 3 dagen geroerd bij 30°C. Het reactiemengsel werd vervolgens ingedampt en het residu 30 onderworpen aan chromatografie (ethylacetaat/hexaan =1:4 -> 1:1) over een kolom met silicagel, hetgeen werd gevolgd door vacuümdestillatie; dit gaf 47,6 g (32,6 %) 5- (diethoxymethyl)-3-(difluormethyl)-1-methyl-ltf-l,2,4-triazool.
35
Stap 3: 3- (Difluormethyl) -1-methyl-lff-l, 2,4-triazool-5- carbaldehyd 102975 463 pH3 N-N o
Y^H
5
Water (190 ml) werd toegevoegd aan 5-(dietho.xy-methyl) -3- (difluormethyl) -l-methyl-li/-l, 2> 4-triazo.ol .{47, 6 g, 0,2024 mol, uit stap 2) en het mengsel werd ontgast. Vervolgens werd geconcentreerde HC1 (73 ml, 0,81 mol, 11,1 10 M) toegevoegd en het mengsel gedurende 24 uur geroerd bij 55-60°C. Hierna werd het reactiemengsel ingedampt en het residu herhaaldelijk (8-10 maal) ingedampt uit THF tot het water en de HCl volledig waren verwijderd. Het laatste residu werd onder vacuüm gedestilleerd, hetgeen het onzuive-15 re titelproduct (k.p. = 46-50°C bij 0,04 mm Hg) gaf dat, volgens gegevens van LC-MS, 7 % van een gedimeriseerd bijproduct bevatte. Verdere zuivering over silicagel (ethyla- . cetaat/hexaan = 1:3) leverde 18,37 g (56,3 %) 3- (difluormethyl)-l-methyl-lH-l,2,4-triazool-5-carbaldehyd 20 op. Er werd een bevredigende C,H, Ν'-analyse verkregen.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,25 (s, 3 H) , 6,74 (t, J=56 Hz, 1 H), 10,01 (s, 1H).
LC/MS (API-ES) , ber. voor C5H5F2N30: 161,04; gevonden.
(M+H+) : 162,1;' (M+18+H+) : 180,1 m/z.
25
Voorbeeld B(60): 2”{4-[2-(2-Cydopentyl-5-{ £3-(3-fluorfenyl)-1-methyl-lH- 1,2,4-triazool-5-yl]methyl}-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril 30 ?H pH3
HjCI T \__/ \ >-F
^CN F W^r 35 1029755 464
De titel verbinding werd bereid op een wijze die analoog was aan voorbeeld B(43), waarbij 3-(3-fluorfenyl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazool-5-carbaldehydhydrochloridedi-hydraat (onderstaande stap 2) werd gebruikt in plaats van 5 l-methyl-3-(6-methylpyridine-2-yl)-1H-1,2,4-triazool-5- carbaldehyd. Het product werd gezuiverd door chromatogra-fie over silicagel met een Biotage-systeem. Opbrengst: 260 mg (17 %) .
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : Ö 1,38-1,70 (m, 14 H) , 2,04 (m, 10 2 H) , 2,42 (m, 1 H) , 2,63 (m, 3 H) , 2,75 (d, J=19,8 Hz, 1 H) , 3,65 (d, J=15,8 Hz, 1 H) , 3,74 (d, J=15,8 Hz, 1 H) , 3,89 (s, 3 H) , 6,99 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 7,09-7,20 (m, 3 H) , 7,35 (m, 1 H) , 7,48 (d, J=9,8 Hz, 1 H) , 7,64 (d, J=8,l j
Hz, 1 H), 11,18 (s, 1 H).
15 LC-MS (APCI) , ber. voor C32H34F2N4O3: 560,26; gevonden (M+H+) : 561,30 m/z.
Stap 1: 5-(Diethoxymethyl)-3-(3-fluorfenyl)-1-metyl-lH- 1,2,4-triazool 20
Had " F 25
MeONa (2,35 g, 41 mmol) werd toegevoegd aan een ge-30 roerde oplossing van 3-fluorbenzonitril (50,0 g, 413 mmol) in methanol (300 ml) . Het mengsel werd gedurende 3 dagen geroerd bij kamertemperatuur en in vacuüm geconcentreerd.
Het residu werd opgelost in ether (300 ml) , gewassen met water (2 x 150 ml) , geconcentreerde zoutoplossing (150 35 ml) , gedroogd met Na2S04 en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen 62,8 g (99 %) methyl-3-fluorbenzeencarboximidoaat opleverde. Methylhydrazine (21,8 ml, 410 mmol) werd toege-
1 (P o 7 R R
465 voegd aan een geroerde oplossing van methyl-3-fluorbenzeen-carboximidoaat (62,8 g, 410 mmol) in THF (350 . ml). Het mengsel werd vervolgens gedurende 3 dagen geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werden methyl-2,2-5 diethoxy-ethaanimidoaat (66,1 g, 410 mmol) en azijnzuur (37,5 ml, 656 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 24 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met CH2CI2 (500 ml) en het gevormde neerslag afgefiltreerd. Het fil-traat werd gewassen met 10 % citroenzuur (2 x 200 ml), wa-^ 10 ter (300 ml), geconcentreerde zoutoplossing (200 ml) , gedroogd met Na2S04 en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd, onderworpen aan flash-chromatografie over silicagel met 1 % MeOH/CHCl3 als loopmiddel, hetgeen 24,0 g (21 %) titelproduct gaf.
15
Stap 2: 3- (3-Fluorfenyl)-1-methyl-liT-l ,2,4-triazool-5- carbaldehydhydrochloridedihydraat
20 F
HaC N ^
UV-O HCI «V™ V/ 2HjO H
25
Een oplossing van 5-(diethoxymethyl)-3-(3-fluor-fenyl)-1-methyl-ltf-l,2,4-triazool (24,0 g, 86 mmol) in 4M I HCI (86 ml) werd gedurende 2 uur geroerd bij '60°C. Het mengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het . residu her- 30 kristalliseerd uit een mengsel van Me0H/Et20 (1:1). Het ontstane solvaat werd opgelost in water/THF (1:2) en in vacuüm drooggedampt, hetgeen 11,33 g (47 %) titelproduct opleverde. Er werd een bevredigende C,H,N-analyse verkregen.
35 1H-NMR (400 MHz, D20+TFA) : δ 4,16 (s, 3 H), 6,47 (s, 1 H),.
7,42 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H) , 7,70 (m, 1 H) , 7,77 (m, 1 H) .
1029755 466 LC/MS (API-ES), ber. voor Ci0H8FN3O: 205,07; gevonden (M+H+) : 206,0; (M+18+H+) : 224,0 m/z.
Voorbeeld B(61): 5 2-{4- [2- (2-Cyclopentyl-4-hydroxy-5-{ [l-xuethyl-5- (1-methyl- lH-pyrazool-5-yl)-1H-1,2,4-triazool-3-yl]methyl}-6-oxo- 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl)-2-methyl-propaannitril 10
OH
gArTF’..·)**
CN F . VN
15
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-20 loog was aan voorbeeld B(43), waarbij l-methyl-5-(1-methyl-lH-pyrazool-5-yl)-1H-1,2,4-triazool-.3-carbaldehyd .
(onderstaande stap 3) werd gebruikt in plaats van 1- -methyl-3-(6-methylpyridine-2-yl)-177-1,2,4-triazool-5-carbaldehyd, en het triethylamine werd weggelaten. Het 25 product werd gezuiverd door chromatografie over silicagel met een Biotage-systeem. Opbrengst: 67 mg {4 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,36-1,70 (m, 14 H), 2,07 (m, 2 H), 2,34 (m, 2 H), 2,63 (m, 3 H), 3,46-3,57 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 6,76 (s, 1 H), 7,01-7,22 (m, 30 3 H), 7,59 (s, 1 H).
LC-MS (APCI), ber. voor C3oH35FN603: 546,28; gevonden (M+H+) : 547,30 m/z.
Stap 1: l-Methyl-lfl-pyrazool-5-carbonylchloride 35 | 1029755,/ 467
Cl-f° >n-Ch*
VN
5
Aan een geroerde oplossing van l-methyl-ltf-pyrazool (77,0 g, 0,916 mol) in absolute ether (960 ml) werd bij -40°C gedurende een periode van 2 uur onder een argonatmos-10 feer een 1,6 M oplossing van n-BuLi in hexaan (600 ml, 0,96 mol) druppelsgewijs toegevoegd. Het reactieméngsel werd gedurende nog 1 uur geroerd bij deze temperatuur en vervolgens afgezogen in een mengsel van vaste koolstofdioxide met ether. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd de 15 ontstane massa behandeld met water (1,5 1), de waterlaag afgescheiden, gewassen met ether (500 ml), onder verminderde druk in een rotatieverdamper geconcentreerd tot de helft van het volume, gekoeld tot 2-3°C en. onder roeren aangezuurd met geconcentreerde HC1 tot pH =3. Het ontsta-20 ne neerslag werd afgescheiden door filtratie, gewassen met ijskoud water (25 ml), eerst gedroogd in de open lucht, vervolgens in een vacuümexsiccator over P2O5, hetgeen 86,5 g (76 %) l-methyl-lH-pyrazool-5-carbonzuur als een wit poeder gaf. Aan thionylchloride (650 ml) werd 1-methyl-lJï-25 pyrazool-5-carbonzuur (86,5 g, 0,67 mol) in porties gedurende een periode van 35 min. toegvoegd, zodat elke portie werd verbruikt voordat de volgende werd toegevoegd. Hierna . werd het . reactiemengsel gedurende 4,5 uur gekookt onder terugvloeiing. De overmaat thionylchloride werd onder va-30 cuüm verwijderd bij een badtemperatuur van beneden 35°C. Het residu werd onderworpen aan gefractioneerde vacuümdes-tillatie door middel van een Vigreux-kolom van 15 cm. Een fractie die bij .15-16 mm Hg bij 71-72eC kookte werd verzameld, zodat het titelproduct (49,0 g, 51 %) als een kleur-35 loze vloeistof werd verkregen.
1029755 468
Stap 2: 3- (Diethoxymethyl) -l-methyl-5- (1-methyl-lH- pyrazool-5-yl)-lff-1,2,4-triazool 5
HaC
n-n^n-n ÓHS CH3 10
Aan een geroerde oplossing van diethoxyaceton.itril (60 g, 0,465 mol) in absolute methanol (150 ml) werd onder een argonatmosfeer een oplossing van natriummethylaat (2,5 15 g, 0,047. mol) in absolute methanol (20 ml) toegevoegd, en . het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd tot het nitril volledig was verdwenen (70-75 uur). De reactie werd gevolgd door middel van 1H-NMR. Het reactiemengsel werd onder roeren behandeld met CO2 tot zich geen neerslag 20 van kaliumcarbonaat meer vormde. Het laatstgenoemde werd afgefiltreerd en gewassen met methanol (50 ml) . Het fil-traat werd ingedampt in een rotat ie verdamper met een bad-temperatuur van beneden 30°C. De ontstane vloeistof werd opgelost in ether (250 mij, er werd gefiltreerd om de res-25 terende anorganische zouten te verwijderen en opnieuw ingedampt, hetgeen het onzuivere methyl-2,2-diethoxy-ethaanimidoaat (71,0 g, 95 .%) gaf. Er werd onder vacuüm gedestilleerd door middel van een Vigreux-kolom van 15 cm, hetgeen 56,2 g (75 %) methyl-2,2-diethoxyethaanimidoaat 30 (k.p. = 77-78°C bij 20-22 mm Hg) met een zuiverheid van meer dan 95 % volgens 1H-NMR opleverde. Aan een oplossing van het methyl-2,2-diethoxyethaanimidoaat (52,1 g, 0,321 mol) ën triethylamine (49 ml, 0,353 mol) in absolute THF (300 ml) werd een oplossing van l-methyl-lii-pyrazool-5-35 carbonylchloride (46,5 g, 0,321 mol, uit stap 1) in absolute THF (150 ml) gedurende een periode van 2 uur onder een argonatmosfeer bij 0-5°C druppelsgewijs toegevoegd.
1029755 469
Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Het gevormde residu werd afgefiltreerd en het filtraat ingedampt in een rotatieverdamper, hetgeen methyl-(12)-2,2-diethoxy-N- [(l-methyl-lH-pyrazool-5-yl)-5 carbonyl]ethaanimidoaat (90 g) als een géle, viskeuze mas-, sa gaf, die zonder extra zuivering in de volgende stap werd gebruikt. De 90 g van het onzuivere product, de N-geacyleerde imidaatester die in de voorgaande stap werd verkregen, werd opgelost in absolute dichloormethaan (450 10 ml) en onder roeren gedurende een periode van 10 min. behandeld met methylhydrazine (17,1 ml, 0,321 mol). Hét reactiemengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur, gewassen met water (3 x 300 ml) en gedroogd met watervrije natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd vervolgens 15 onder vacuüm in een rotatieverdamper verwijderd, en het residu (56,5 g) chromatografisch gezuiverd over silicagel met hexaan/ethylacetaat .(1:2) als loopmiddel. Het oplosmiddel werd afgedampt, hetgeen 40,1 g (47. % op grond van l-methyl-ltf-pyrazool-5-carbonylchlorid.e) van het zuivere 20 titelproduct gaf.
Stap 3: l-Methyl-5- (l-znethyl-liï-pyrazool-5-yl) -1H-1,2,4- triazool-3-carbaldehyd 25
H
Nv^O n-n n-n CH3 CHs 30
Aan een 4 N oplossing van HC1 (185 ml, 0,74 mol) werd.
3- (diethoxymethyl) -l-methyl-5- (l-methyl-lii-pyrazool-5-yl) -lff-1,2,4-triazool (40,1 g, 0,151 mol) toegevoegd, en men 35 liet het reactiemengsel gedurende de nacht roeren. Aan het ontstane mengsel werd kaliumcarbonaat (166 g) in porties onder krachtig roeren toegevoegd, en het ontstane mengsel
1 Ω 9 Q 7R I
470 werd geëxtraheerd met ethylacetaat (5 x 300 ml) . De organische laag werd gedroogd met watervrije natriumsulfaat en de oplosmiddelen werden onder vacuüm in een rotatieverdam-per verwijderd. Aan het residu werd absolute ether (4 x 5 100 ml) toegevoegd, hetgeen 27,3 g (94,S %) titelproduct als een lichtbeige poeder gaf. Er werd een bevredigende C,HfN-analyse verkregen.
aH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 4,04 (s, 3 H)., 4,08 (s, 3 H) , 6,98 (d, J=2 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J=2 Hz, 1 H) , 9,95 (s, 2 10 H) .
LC/MS (API-ES), ber. voor CBH5N5O: 191,08; gevonden (M+H+) : 192,0 m/z.
Voorbeeld B(62): 15 2-[4-(2-{2-Cyclopentyl-5-[ (5-cyclopropyl-l-inethyl-lH- 1,2,4—triazool-3-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrciii-2-yl}ethyl) -2-f luorfenyl] -2-methylpropaannitril ’ i 20
OH
0 \
830 CN F
25
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana- ! ! loog was aan voorbeeld B(43), waarbij 5-cyclopropyl-l-30 methyl-lH-[l,2,4]triazool-3-carbaldehyd (onderstaande stap | 2) werd gebruikt in plaats van l-methyl-3-(6-methylpyridine-2-yl)-ΙίΓ-1, 2, 4-triazool-5-carbaldehyd, en . het triethylamine werd weggelaten. Het product werd gezuiverd door chromatografie over silicagel met een Biotage-35 systeem. Opbrengst: 326 mg (23 %) .
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 6 0,70 (m, 2 H) , 0,90 (m, 2 H) , 1,36-1,71 (m, 14 H) , 1,97-2,12 (m, 3 H), 2,39 (m, 1 H) , 1029755 471 2,52 (d, J=15,8 Hz, 1 H), 2,63 (m, 2 H), 2,72 (d, »>15,8
Hz, 1 H), 3,37 (d, »>15,8 Hz, 1 H) , 3,47 (d, *>-15,8 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 7,10 (m, 2 H), 7,37 (t, >8,3 Hz, 1 H), 10,70 (s, 1 H) .
5 LC-MS (APCI), ber. voor C29H35FN403: 506,27,· gevonden (M+H+) : 507,30 m/z.
Stap 1: 5-Cyclopropyl-3-die th oxyme thyl-l-methyl-lH- [1,2,4]triazool 10 V«^ CHs 3.5
Cyclopropaancarbonitril (100 g, 1,49 inmol), methanol (59,7 g, 76 ml, 1,86 mol) en diethylether (184 ml) werden 20 in een driehalskolf van 2 1 gebracht. Het mengsel werd onder roeren gekoeld tot -10°C en vervolgens werd HC1 (g) (232 g, 6,36 mol) op zodanige wijze door de oplossing van het mengsel geleid dat de temperatuur van het inwendige beneden -5°C werd gehandhaafd. Na voltooiing van de toe-25 voeging van het gas werd het mengsel gedurende 1,5 uur geroerd bij -10°C. Ether (685 ml) werd gedurende een periode van 1 uur langzaam toegevoegd terwijl de temperatuur beneden 0°C bleef gehandhaafd. De ontstane vaste stóffen werden afgefiltreerd en gespoeld met diethylether (3 x 300 30 ml). De vaste stoffen werden verder onder vacuüm gedroogd, hetgeen 181,5 g (89,8 % opbrengst) methylcyclopropaancar-boximidoaathydrochloride opleverde. Sm.p. = 112-114°C.
In een driehalskolf van 2 1 werd een oplossing van diethoxyacetonitril (125 g, 978 mmol). in methanol (300 ml, 35 watervrije) behandeld met een 25 gew.% oplossing van na-triummethoxide (21,0 g, 389 mmol) in methanol, hetgeen een zwak exotherme reactie veroorzaakte. Na afkoelen werd het 1029755, 472 mengsel gedurende 15 uur geroerd bij kamertemperatuur. Nas het verlopen van de reactie werd het oplosmiddel onder vacuüm langzaam afgedampt. De achterblijvende bruinkleurige rest werd gesolvateerd met diethylether (1 1) , vervolgens 5 gewassen met water (3 x 500 ml) en vervolgens met geconcentreerde zoutoplossing (1 x 200 ml) . De organische laag werd gedroogd met magnesiumsulfaat, de zouten werden afge-filtreerd en het oplosmiddel voorzichtig onder vacuüm af-gedampt, hetgeen 132 g (85 % opbrengst) methyl-2,2- 10 diethoxyethaanimidoaat als een kleurloze vloeistof opleverde .
Methyl-2,2-diethoxyethaanimidoaat (39,0 g, 242 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (345 ml), gemengd met me-thylhydrazine (11,1 g, 242 mmol) , het mengsel vervolgens 15 gedurende 5 uur geroerd bij kamertemperatuur, waarna LC/MS-analyse de vorming van het amidrazontussenproduct bevestigde. Methylcyclopropaancarboximidoaathydrochloride (32.8 g, 242 mmol) werd aan het reactiemengsel toegevoegd, hetgeen een suspensie tot gevolg had. Azijnzuur (21,8 g, 20 363 mmol) werd langzaam aan de suspensie toegevoegd en de resulterende exotherme reactie werd in bedwang gehouden met een koelbad. Nadat de toevoeging was voltooid werd het reactiemengsel gedurende de nacht geroerd bij omgevingstemperatuur. Nadat LC/MS-analyse aangaf dat de uitgangsre-25 actanten waren verbruikt, werd het mengsel verdund met dichloormethaan (500 ml) en gedurende 1 uur geroerd. De vaste stoffen werden afgefiltreerd en gespoeld met dichloormethaan (3 x 200 ml) en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd. De resterende olie werd gezuiverd door 30 kolomchromatografie over silicagel (mobiele fase: ethyla-cetaat, vervolgens achtereenvolgens met 1, 3, 5, 10 % me thanol) . De fracties die product bevatten, werden samengevoegd en het oplosmiddel werd in vacuüm afgedampt. Na verder drogen onder hoogvacuüm werd 27,4 g van het titelace-35 taal verkregen als een olie die 12,4 gew.% ethylacetaat als een verontreiniging bevatte.
029755 473
Stap 2: 5-Cyclopropyl-1-methyl-1H- [1,2,4] triazool-3- carbaldehyd 10
In een rondbodemkolf van 2 1 die het onzuivere 5- cyclopropyl-3 -(diethoxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,4 -1riazool uit stap 2 bevatte, werd een oplossing van 2N HCl (125 ml) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 23 uur 15 roeren bij kamertemperatuur, waarna LC/MS-analyse de vorming van het aldehyd bevestigde. Het mengsel werd vervolgens behandeld met vaste natriumhydroxide tot een pH van 13 was bereikt. Het waterige mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 150 ml) en de gecombineerde organi-20 sche lagen werden gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en het oplosmiddel werd afgedampt onder vacuüm. Het onzuivere materiaal werd gedestilleerd in een bolbuisapparaat bij 135-146°C, hetgeen 11,4 g (61,9 %) titelproduct als een geelkleurige olie opleverde. Dit materiaal bevatte 25 volgens ^H-NMR 4,8 gew.% van het bijproduct dat zelfcon-densatie onderging, 3,5-dicyclopropyl-l-methyl-lH-l,2,4-triazool.
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 0,96 (m, 2 H) , 1,10 (m, 2 H) , 2,22 (m, 1 H), 4,00 (S, 3 H), 9,78 (s, 1 H).
30 LC/MS (APCI) , ber. voor C7H9N30: 151,07; gevonden (M+H+) : 152,1 m/z.
Voorbeeld B(63): 2-{4-[2-(2-Cyclopentyl-5-{[1,3-dimethyl-5-(1,4-oxazepaan-35 4-yl)-lH-pyrazool-4-yl]methyl}-4-hydroxy-6-oxo-3,6- dihydro-2H-pyran-2-yl)ethyl]-2-fluorfenyl}-2-methyl-propaannitril 1 0 2 9 755 474
HaC.
9” >=N
^yN-CHa ' rf^V^To^D /'N', H*JU Λ (1
HsC-r T \_J o—'
5 CN F
10 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld B(43), waarbij 1,3-dimethyl-5-(1,4-oxazepaan-4-yl)-lH-pyrazool-4-carbaldehyd (onderstaande stap 1) werd gebruikt in plaats van 1-methyl-3-(6- methylpyridine-2-yl)-1H-1,2,4-triazool-5-carbaldehyd, en 15 het triethylamine werd weggelaten. Het product werd gezuiverd door chromatografie over silicagel met een Biotage-systeem. Opbrengst: 553 mg (35 %).
'"H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 1,32-1,64 (m, 8 H) , 1,70 (s, 6 H) , 1,82 (m, 2 H) , 1,89 (m, 2 H) , 1,94 (s, 3 H) , 2,32 (m, 20 1 H) , 2,57 (m, 3 H) , 2,68 (d, J=17,6 Hz, 1 H) , 3,17-3,27 (m, 6 H) , 3,52 (s, 3 H) , 3,64 (m, 2 H) , 3,78 (t, »7=5,8 Hz, 2 H) , 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1 H) , 7,08 (d, J=13,l Hz, 1 H) , 7,35 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 10,69 (s, 1 H).
LC-MS (APCI) , ber. voor C33H43FN404: 578,33; gevonden 25 (M+H+) : 579,40 m/z.
Stap 2: 1,3-Dimethyl-5-(1,4-oxazepaan-4-yl)-lJï-pyrazool- 4 -carbaldehyd CHj 3 0 n-ViT^ Η*° 35 1 0 2 9 7 ü κ 475
Homomorfolinehydrochloride (28,2 g, 200 mol) werd toegevoegd aan een mengsel van 5-chloor-1,3-dimethyl-1H-pyrazool-4-carbaldehyd (21,68 g, 0,1368 mol, voorbeeld B (45), stap 2), HMPA (30 ml), water (50 ml) en kaliumcar-5 bonaat (59 g, 0,6 mol), onder voortdurend roeren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gedurende 50 uur verhit tot 80°C, verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 ml) . De organische extracten werden gewassen met water tot een zwak basische pH en gedroogd 10 met natriumsulfaat. Het product werd chromatografisch gezuiverd met een mengsel van hexaan/ethylacetaat als loop-middel, hetgeen het titelproduct (18,7 g, 61 %) opleverde. Er werd een bevredigende C,H,N-analyse verkregen.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,91 (m, 2 H) , 2,27 (s, 3 H) , 15 3,33 (m, 4 H, overlap met H20-piek) , 3,62 (s, 3 H) , 3,72 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 9,83 (s, 1 H).
LC/MS (API-ES) , ber. voor CnHi7N302: 223,13; gevonden (M+H+) : 224,1 m/z.
20 Voorbeeld B(64)ï 6-Cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyri-midine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on 25 h3c
w-N
1 ')-N
HO-^KfO
H3CTJ>e^ 3o N(pr \J.
xh3
De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana-35 loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2 -ethylpyridine-4-yl)ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion uit de onderstaande stap 8 werd gebruikt in 10 7 9 7 5 5 476 plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-pro-poxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1,19 (t, *7= 7,6 Hz, 3 H) , 1,31 (t, *7=6,8 Hz, 3 H), 1,40-1,78 (br m, 8 H), 2,03-2,17 (m, 2 5 H) , 2,48-2,72 (m, 12 H) , 2,85 (d, *7=17,4 Hz, 1 H) , 3,76 (d, *7=16,4 Hz, 1 H) , 3,87 (d, *7=16,2 Hz, 1 H) , 4,08 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 10,96 (s, 1 H).
MS (ESI): 520,20 (M+H+) 10 Stap 1: (6-Chloorpyridine-3-yl)carbaminezure tert-butyl- ester 15
Di-tert-butyldicarbonaat (41 g, 0,19 mol) werd toege-20 voegd aan een oplossing van 5-amino-2-chloorpyridine (20 g, 0,16 mol) in 1,4-dioxaan (120 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 16 uur verhit onder terugvloeiing. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, het reactiemengsel werd uitgegoten in H20 en geëxtraheerd met 25 ether. De organische vloeistoffen werden gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot een residu. Fijnwrijven met hexanen gaf het product als een taankleurige, vaste stof (31 g, 85 j %) . | 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,52 (s, 9 H) , 6,58 (s, 1 H) , 30 7,26 (d, *7=8,6 Hz, 1 H) , 7,96 (m, 1 H) , 8,23 (d, *7=2,8 Hz, 1 H) .
Stap 2: (6-Chloor-4-joodpyridine-3-yl)carbaminezure tert-butylester 35 1029755 477 N yiv
j ïX
5 n-BuLi (52,4 ml, 0,12 mol, 2,5 M oplossing in hexa-nen) werd in 30 min. druppelsgewijs toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van (6-chloorpyridine-3-yl)-10 carbaminezure tert-butylester (10,0 g, 43,7 mmol) en TMEDA (19,8 ml, 0,13 mol) in ether. Men liet de oplossing opwarmen tot -10°C, er werd gedurende 2 uur geroerd en vervolgens opnieuw gekoeld tot -78°C. Een oplossing van jood (22,75 g, 90 mmol) in ether (100 ml) werd via een druppel-15 trechter toegevoegd. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en het werd gedurende 16 uur geroerd.
De reactie werd afgebroken met verz. NH4C1 en natriumthio-sulfiet werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 min. geroerd en vervolgens geëxtraheerd met ether. De or-2 0 ganische extracten werden gewassen met natriumthiosulfiet, gedroogd op MgS04, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door chromatograf ie over silicagel (0 % tot 15 %
EtOAc in hexanen) gaf het product (8,6 g, 56 %). j 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,52 (s, 9 H) , 6,58 (s, 1 H) , 25 7,26 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 8,23 (d, J=2,8 Hz, 1 H) .
Stap 3: 6-Chloor-4-joodpyridine-3-ylamine 30 i
H2NyL
35
Een oplossing van (6-chloor-4-joodpyridine-3-yl)-carbaminezure tert-butylester (8,6 g, 24,3 mmol) in CH2C12 1 0 2 9 7 5 5 478 werd behandeld met 4 N HCl/dioxaan (100 ml) en gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdund met CH2C12 en gewassen met 2 N NaOH. De organische laag werd gedroogd op MgS04 en geconcentreerd, hetgeen het 5 product als een vaste stof (6,2 g, 100 %) gaf.
Stap 4: Azijnzure 6-chloor-4-joodpyridine-3-ylester 10 HsC^Oyl 0 Vxi 15 Boortrifluoridediethyletheraat (6,2 ml, 48,9 mmol) werd langzaam toegevoegd aan een tot -15°C gekoelde oplossing van 6-chloor-4-joodpyridine-3-ylamine (5,82 g, 22,9 mmol) in DME (3 6 ml) en CH2C12 (12 ml) . tert-Butylnitriet (3,6 ml, 27,6 mmol) werd langzaam toegevoegd, waarbij de 20 temperatuur beneden -5°C gehandhaafd werd. Het reactiemengsel werd gedurende 25 min. bij -10°C en vervolgens gedurende 2 0 min. bij 0°C geroerd. Het mengsel werd verdund met pentanen (100 ml) en het tetrafluorboraatdiazoniumzout werd verzameld door filtratie. Het zout werd onmiddellijk 25 opgelost in azijnzuuranhydride (20 ml) en gedurende 2 uur verhit tot 95°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdeeld tussen diethylether en verzadigde NaHCC>3. De organische laag werd gedroogd op MgS04 en geconcentreerd. Zuivering door chromatografie 30 over silicagel (0 % tot 60 % EtOAc in hexanen) gaf het product als een witte, vaste stof (3,34 g, 49 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 2,40 (s, 3 H) , 7,82 (s, 1 H) , 8,09 (s, 1H).
35 Stap 5: 2-Chloor-5-ethoxy-4-joodpyridine <1 Λ ó ft » e p 479 ι
N^CI
5
Een mengsel van azijnzure 6-chloor-4-joodpyridine-3-ylester (3,58 g, 12,1 mmol), kaliumcarbonaat (0,83 g, 6,0 mmol) in MeOH (20 ml) werd gedurende 90 min. geroerd. Het 10 oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het residu verdeeld tussen ether en 1 N citroenzuur. De organische laag werd gedroogd op MgS04 en geconcentreerd, hetgeen een ge-broken-witte, vaste stof (2,86 g, 95 %) gaf. De vaste stof werd opgelost in DMF (20 ml) en behandeld met kaliumcarbo-15 naat (4,63 g, 34 mmol) en vervolgens ethyljodide (2,73 ml, 33,6 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur verhit tot 60°C en vervolgens liet men afkoelen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd uitgegoten in 20 % citroenzuur en geëxtraheerd met ether. De extracten in ether werden ge-20 wassen met H20, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op MgS04 en geconcentreerd. Zuivering door chromatografie over silicagel (0 % tot 60 % EtOAc in hexanen) gaf de verbinding als een witte, vaste stof (3 g, 95 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,51 (t, J=1,Q Hz, 3 H) , 4,17 25 (k, J=7,0 Hz, 2H,), 7,74 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H).
Stap 6: 3-(2~Chloor-5-ethoxypyridine-4-yl)-1-cyclo- pentylpropaan-1-on 30
Cl 35 1029755 --- --- 480
Een mengsel van 2-chloor-5-ethoxy-4-joodpyridine (1,5 g, 5,3 mmol) l-cyclopentyl-2-propeen-l-ol ,(0,83 g, 6,61 mmol), natriumacetaat (0,54 g, 6,6 mmol), palladium(II)-acetaat (24 mg, 0,11 mmol) in DMAC (10 ml) werd onder N2 5 gedurende 16 uur verhit tot 90°C. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen IN HCl en EtOAc. De organische lagen werden gewassen met verzadigde NaHC03, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op MgS04 en geconcentreerd. Zuivering door chromatografie over silicagel (0 % tot 60 % EtOAc in 10 hexanen) gaf het gewenste product (1,2 g, 58 %).
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,44 (t, J=7,0 Hz, 3 H) , 1,55- 1,87 (m, 8 H) , 2,75 (m, 2 H) , 2,86 (m, 3 H) , 4,11 (k, J=1,0 Hz, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,89 (m, 1 H).
15 Stap 7: l-Cyclopentyl-3-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-yl)- propaan-l-on 20 ^ ' 25 Een oplossing van 3-(2-chloor-5-ethoxypyridine-4-yl) - 1-cyclopentylpropaan-l-on (1,2 g, 4,2 mmol) in DMF (10 ml) werd behandeld met kaliumcarbonaat (0,88 g, 6,4 mmol), te-trakis(trifenylfosfine)palladium (0,12 g, 0,11 mmol) en triethylboraan (4,5 ml, 4,5 mmol). Het reactiemengsel werd 30 gedurende 2 uur verhit tot 150°C. De reactie werd afgebroken met IN HCl en het reactiemengsel vervolgens basisch gemaakt met 2N NaOH. Het mengsel werd geëxtraheerd met ether en de organische lagen werden gedroogd op MgS04 en geconcentreerd. Zuivering door chromatografie over silica-35 gel (0 % tot 60 % EtOAc in hexanen) gaf het product (0,8 g, 68 %) .
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,26 (t, 7,6 Hz, 3 H) , 1,42 1029755 481 (t, ι7=6,9 Hz, 3 Η), 1,55-1,87 (m, 8 Η), 2,73 (m, 4 Η), 2,86 (m, 3 Η), 4,11 (k, *7=6,9 Hz, 2 Η), 6,93 (s, 1 Η), 8,06 (s, 1 Η).
5 Stap 8: 6-Cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4- yl)ethyl]dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dion 10 (V^o h3c~o T j OH3 15
Methylacetoacetaat (1,2 ml, 10,9 mmol) werd toegevoegd aan een tot -50°C gekoelde suspensie van LDA [bereid 20 uit diisopropylamine (3,0 ml, 21,8 mmol) en n-BuLi (8,7 ml, 21,8 mmol) die werden opgelost in THF (30 ml)] . Het reactiemengsel werd gedurende 30 min. geroerd en vervolgens werd een oplossing van l-cyclopentyl-3-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-yl)propaan-1-on (1,0 g, 3,6 mmol) in THF 25 (3 0 ml) toegevoegd. Men liet het mengsel opwarmen tot ka mertemperatuur en het werd gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 1 N NaOH en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gedroogd op MgS04 en geconcentreerd. Het residu werd opgelost in methanol (100 30 ml), behandeld met kaliumcarbonaat (1,5 g, 10,9 mmol) en onder N2 gedurende 120 min. gekookt onder terugvloeiing. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen H20 en IPE. De wa-terlaag werd neutraal gemaakt met IN HC1 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gedroogd op MgS04 en 35 geconcentreerd, hetgeen het product (1,3 g, 99 % op brengst) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,26 (t, *7=7,6 Hz, 3 H) , 1,43 1029755 482 (t, J=6, 8 Hz, 3 H), 1,50-2.05 (br m, 9 H) , 2,34 (m, 2 H), 2,62-2,77 (m, 6 H) , 3,44 (m, 2H), 4,11 (k, J=6,8 Hz, 2 H) , 6,90 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H) .
5 Voorbeeld (Cl) : Bereiding van het glycölaatzout van (5- amino-lH-l,2,4-triazool-3-yl)methanol 10 h°JLh - ·Η^ — HCL/TNH2 OH HaN^NH ' \ nh
, ; . I
Glycolaauout 15 20 Glycolzuur (1 1, 70 % in water, 11,51 mol) werd in een kolf van 5 1 gebracht. Aan de oplossing werd langzaam aminoguanidinebicarbonaat (783,33 g, 5,755 mol) in porties toegevoegd om de aanzienlijke gevormde hoeveelheid gasbellen te beheersen. Terwijl de vaste stoffen worden toege-25 voegd koelt de oplossing af ten gevolge van hun endotherme effect bij het in oplossing gaan. De oplossing werd voorzichtig verhit om tijdens de toevoeging een inwendige temperatuur van 25°C te handhaven. 10 min. na de volledige toevoeging van het aminoguanidinebicarbonaat werd gec.
30 salpeterzuur (6,8 ml) voorzichtig toegevoegd. De oplossing werd verhit tot een inwendige temperatuur van 104-108°C (zachtjes koken onder terugvloeiing) gedurende 22 uur. Met verhitten werd gestopt en men liet de oplossing onder roeren afkoelen. Bij een inwendige temperatuur van ~81°C be-35 gonnen vaste stoffen uit te kristalliseren. Nadat de inwendige temperatuur tot juist beneden 80°C was gedaald werd ethanol, (absoluut, 375 ml) langzaam aan het mengsel 1029755 483 toegevoegd. Nadat de inwendige temperatuur was afgekoeld tot -68°C werd de koeling versneld door het gebruik van een ij s/waterbad. Na af koelen tot beneden kt. werd de oplossing zeer dik maar deze kon te allen tijde worden ge-5 roerd. De slurrie werd gedurende 2 uur geroerd bij T<10°C, en vervolgens gefiltreerd. De vaste stoffen werden gespoeld met ethanol (koud, 900 ml, vervolgens 250 ml van kt) . De vaste stoffen werden gedurende de nacht gedroogd in een vacuümoven (-25 mm Hg, 45-50°C) , hetgeen 815,80 g 10 (75 %) (5-amino-lH-l,2,4-triazool-3-yl)methanol als het glycplaatzout bezorgde.
*H (300 MHz, d6-DMSO): 3,90 (s, 2), 4,24 (s, 2).
Voorbeeld (C2): Bereiding van (5,7-dimethyl[1,2,4]tria- 15 zolo [1, 5-a]pyrimidine-2-yl)methanol ΗΟν H3C'^s^'CH3 H0\ N^CHa 20 ' ^-nh ; G,Ycolzuur “ hTNY*\ ch3 25
In een reactor van 10 1 werden HOAc (4,7 1), 2,4-pentaandion (543 ml, 5,39 mol) en het glycolaatzout van (5-amino-lH-l,2,4-triazool-3-yl)methanol (944 g, 4,96 mol) gebracht. Het mengsel werd tot 100°C verhit tot de oplos-30 sing homogeen werd. Bij het bereiken van 100°C dient de oplossing nagenoeg homogeen te zijn. De tijdsduur waarop deze oplossing op 100°C wordt gehouden, dient -15-30 min. te zijn. Als de oplossing na deze tijdsduur troebel blijft, dient met verhitten te worden gestopt. De ontstane 35 oplossing liet men afkoelen tot omgevingstemperatuur, MTBE (16 1) werd toegevoegd en het mengsel gedurende 30 min. geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door een 14" Büch-
I A O Λ 7 C C
484 ner-trechter, gespoeld met MTBE (7 1) en gedurende de nacht bij 50 °C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen 518 g (59 %) (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- yl)methanol als een witte, vaste stof bezorgde. Het fil-5 traat bevatte een aanzienlijke hoeveelheid product, zodat een tweede fractie werd geïsoleerd door de filtraten in MTBE in een reactor van 22 1 te brengen en te koelen tot 0°C. MTBE (8 1) werd toegevoegd en er werd gedurende 2 uur geroerd. De ontstane slurrie werd gefiltreerd en gedroogd, 10 hetgeen nog 173,7 g (20 %) (5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methanol als een grijze, vaste stof bezorgde. Beide fracties werden gebruikt .
1H-NMR (300 MHz, ds-DMS0): 2,57 (s, 3), 2,71 (d, 3, J=0,8), 15 4,63 (ongelijk d, 2, *7=5,7), 5,49 (t, 1, J=6,2), 7,13 (d, 1, J=0,8) .
Voorbeeld C(3) :
Bereiding van 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimi-20 dine-2-carbaldehyd
25 «bVf '"5*. V(ÏT
"X
30
Een reactor van 10 1 werd achtereenvolgens gevuld met CH2C12 (5,1 1), (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]- pyrimidine-2-yl)methanol (680 g, 3,816 mol) en joodben-zeendiacetaat (1352 g, 4,197 mol). Als het joodbenzeendia-35 cetaat in oplossing gaat is er een aanzienlijke endotherme reactie (in een typisch geval een temperatuurdaling tot 15-16°C). De mantel werd ingesteld op 23°C. Het mengsel 1 0 2 9 7 «; r 485 werd verwarmd tot omgevingstemperatuur en Tempo (2,2,6,6- tetramethyl-l-piperidinyloxy, vrije radicaal, 43,75 g, j 0,28 mol) in een enkele portie toegevoegd. Het reactie- mengsel werd geroerd tot volgens HPLC 5 % van de uitgangs- j 5 alcohol overbleef. Zodra wordt vastgesteld dat'de hoeveel- ! heid uitgangsmateriaal minder bedraagt dan ongeveer ~5 %
i I
begint over-geoxideerd product te worden waargenomen. Als men de reactie verder laat verlopen leidt dit tot een verminderde totale opbrengst van het gewenste product. Bij 10 deze reactie werd het gewenste verloop na 2,75 uur be reikt. MTBE (5,1 1) werd langzaam aan de reactor toegevoegd, hetgeen het product deed neerslaan, en de slurrie werd gedurende nog 30 min. geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd, tweemaal gewassen met 1:1 = DCM/MTBE (2 x l 1), 15 en gedurende de nacht bij 50°C in een vacuümoven gedroogd, hetgeen 500,3 g (74 %) 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyri-midine-2-carbaldehyd als een gebroken-witte, vaste stof bezorgde.
1H-NMR (300 MHz, ds-DMSO): 2,64 (s, 3), 2,78 (d, 3, J=0,8), 20 7,36 (d, 1, J=0,9), 10,13 (s, 1).
Voorbeeld (C4):
Bereiding van 2-(4-Broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaan-nitril 25 Stap A: 2-(4-Broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril
Een driehalskolf van 5 1 werd achtereenvolgens gevuld met natriumcyanide (342,19 g, 6,982 molen), Bu4NBr (49,29 g, 0,1529 mol), water (800 ml) en CH2CI2 (800 ml). Na het in oplossing gaan werd de oplossing gekoeld tot 10°C. In 3 0 een apart vat werd CH2C12 (32 0 ml) toegevoegd aan 4-broom-2-fluorbenzylbromide (1628,87 g, 6,080 mol) en liet men opwarmen tot kt en werd geroerd tot alles was opgelost. De oplossing van 4-broom-2-fluorbenzylbromide/CH2Cl2 werd in een druppeltrechter gebracht en vervolgens werd langzaam 35 toegevoegd aan de geroerde oplossing van het cyanide om de exotherme reactie in bedwang te houden, waarbij de inwendige temperatuur tussen 25-30°C werd gehandhaafd. Na de 1029755 486 volledige toevoeging werd een klein volume verwijderd en geanalyseerd door middel van HPLC, hetgeen een verhouding van 2,2:1 van product tot uitgangsmateriaal liet zien. De temperatuur van het bad werd op kt gebracht en het reac-5 tiemengsel werd gedurende nog 19 uur geroerd. HPLC-analyse liet geen detecteerbaar uitgangsmateriaal meer zien. De oplossing werd overgebracht in een scheitrechter en de onderste waterlaag werd verwijderd. Aan de organische fase werden een oplossing van 1 % NaHC03 in water (8 g NaHC03 in 10 800 ml water) en isopropylether (IPE, 1600 ml) toegevoegd, en de fasen werden goed gemengd. De waterfase is nu de bovenlaag. De lagen werden gescheiden en de onderste organische fase werd weer naar de scheitrechter overgebracht en opnieuw geëxtraheerd met 1 % NaHC03-oplossing (aq., 800 15 ml). De fasen werden gescheiden en de organische laag werd overgebracht naar een driehalskolf van 5 1 in een opstel- j ling voor destillatie. De oplossing werd bij atmosferische i druk gedestilleerd tot een inwendig volume van ~1,6 1. Aan de oplossing werd IPE (800 ml) toegevoegd en de destilla-20 tie werd voortgezet tot het inwendige volume -1,5 1 bedroeg. Er werd meer IPE (500 ml) toegevoegd en de oplossing werd gedestilleerd tot een inwendig volume van 1,6 1.
Nadat het oplosmiddel volledig was vervangen liet men de oplossing in 2 uur tijd afkoelen tot 29°C, en vervolgens 25 werd geënt met kristallijne 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril, hetgeen een exotherm effect tot een temperatuur van 36°C veroorzaakte. Men liet de oplossing onder krachtig roeren 's nachts afkoelen. De slurrie werd vervolgens gedurende 1,5 uur in een ijs/waterbad gekoeld 30 tot een inwendige temperatuur <10°C. De koude slurrie werd gefiltreerd en de vaste stoffen werden gespoeld met koude isopropylether (2 x 250 ml <5°C). De vaste stoffen werden onder vacuüm gedroogd (geen verwarming, de vaste stof smelt <40°C) , hetgeen 1104,80 g (85 %) bezorgde als een 35 gebroken-witte, kristallijne, vaste stof met een zuiverheid van 99,8 % volgens HPLC.
1H-NMR van (300 MHz, CDC13) : 3,64 (s, 2), 7,27-7,42 (m, 3).
1029755 487
Stap B: a .Br MeOTs Λ Br s «Jpr -^«upr 10
Een driehalskolf van 2 1 werd gevuld met (4-broom-2-fluorfenyl)acetonitril (100,91 g, 0,4715 mol), MeOTs (156 ml, 1,034 mol), DMF (400 ml) en THF (400 ml). De ruimte 15 boven de vloeistof werd doorgeblazen met stikstof en de oplossing werd gekoeld tot -10°C. De NaO-tBu (96,58 g, j 1,005 mol) werd in 4 gelijke porties verdeeld die apart aan het reactiemengsel werden toegevoegd om de exotherme reactie te beheersen. Vijf minuten nadat de vierde en 20 laatste portie was toegevoegd, werd een klein volume verwijderd en geanalyseerd door middel van HPLC, om het verloop van de reactie te controleren. Het koude bad werd verwijderd en men liet het reactiemengsel zonder koelen i (inwendige temperatuur = 4°C) roeren. De kolf werd vervol-J 25 gens gevuld met DABCO (13,02 g, 0,116 mol) om het over blijvende MeOTs te doen verdwijnen. Na 30 min. werd een klein volume verwijderd en geanalyseerd door middel van HPLC, hetgeen geen detecteerbare MeOTs liet zien. De kolf werd gevuld met H20 (400 ml) en hexanen (400 ml) en het 30 mengsel werd in een scheitrechter gebracht. De fasen werden goed gemengd en vervolgens gescheiden. De waterfase werd opnieuw in de scheitrechter gebracht en opnieuw geëxtraheerd met hexanen (200 ml) . De organische fasen uit de eerste twee extracties werden gecombineerd en weer overge-35 bracht in de scheitrechter en tweemaal gewassen met H20 (200 ml). De fasen werden gescheiden en de organische fase werd overgebracht in een driehalskolf van 2 1 in een op- 1029755 488 stelling voor destillatie. De oplossing werd onder vacuüm (400 Torr met een inwendige temperatuur van ongeveer 50°C) gedestilleerd tot geen oplosmiddel van betekenis meer overdestilleerde. Een klein volume van de oplossing werd 5 verwijderd en geanalyseerd door middel van 1H-NMR om de aanwezige hoeveelheid oplosmiddelen vast te stellen. De oplossing van het product liet men staan gedurende de nacht en deze werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.
10 Voor controle door middel van HPLC werden kleine vo lumina uitgenomen en opgelost in CH3CN/H20 (70:30). HPLC-condities: Kromasil C4-kolom, 5 μτη, 4,6 x 150 ml, ruimte met kolom: 40°C, stroomsnelheid = 1,0 m 1/min., 70 % CH3CN/30 % water (1,0 ml, 70 % HC104 en 1 1 H20) , isocra- 15 tisch. De weergegeven percentages zijn bij 215 nm. Reten-tietijden: uitgangsmateriaal = 2,7 min., product = 3,3 min, MeOTs =2,5 min., mono-gealkyleerd product =3,1 min.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 6,90-7,00 (m, 2), 7,33-7,39 (m, 1) .
20 Voorbeeld (C5);
Bereiding van 2-[4-(3-cyclopentyl-3-oxopropyl)-2-fluor-fenyl]-2-methylpropaannitril 25 ^S^Br OH PdtOAcfc ncJU ♦ ^ NC ΓΓΌ
HsC1h,ï. M UOAc nb3
DMAC
30
Een driehalskolf van 2 1 die met stikstof was doorgeblazen en 2-(4-broom-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril (114,14 g, 0,4715 mol) bevatte, werd achtereenvolgens ge- 35 vuld (terwijl er werd geroerd) met LiCl (39,62 g, 0,9347 mol), LiOAc (15,41 g, 0,2334 mol), DMAC (283 ml) en H20 (28,3 ml). De oplossing werd vervolgens gedurende 1 uur
• ' I
1029755 489 doorgeblazen (onder het oppervlak) met N2. De kolf werd j vervolgens gevuld met l-cyclopentylprop-2-een-l-ol (73,70 g, 0,5808 mol), Et3N (6,5 ml, 0,0466 mol, 10 % van het toe te voegen totaal) en Pd(0Ac)2 (5,2487 g, 0,0234 mol), 5 waarna vervolgens de vrije ruimte boven het vloeistofoppervlak voorzichtig werd doorgeblazen. Het reactiemengsel werd verhit tot 75°C. Zodra de inwendige temperatuur 60°C bereikt, kan de reactie exotherm worden. Het nam in totaal 2 0 min. in beslag om het reactiemengsel tot 75°C te ver-10 warmen. 15 min. nadat de inwendige temperatuur 60°C had bereikt, werd een klein volume uitgenomen en geanalyseerd door middel van HPLC, hetgeen een 3:1-verhouding van uitgangsmateriaal tot product liet zien. Op dit moment werd een tweede partij NEt3 (13,0 ml, 0,0933 mol, 20 % van het 15 toe te voegen totaal) aan het reactiemengsel toegevoegd. Elke toevoeging van TEA veroorzaakt een nieuwe exotherme reactie. Twintig min. na de tweede toevoeging van NEt3 werd een klein volume verwijderd en geanalyseerd door middel van HPLC, hetgeen een 2 :1-verhouding van uitgangsmate-20 riaal tot product liet zien. 10 min. later werd de derde portie NEt3 (46,0 ml, 0,3300 mol, 70 % van het toe te voegen totaal) aan het reactiemengsel toegevoegd. 35 min. na de laatste toevoeging van NEt3 werd een klein volume verwijderd en geanalyseerd door middel van HPLC, hetgeen een 25 >70:1-verhouding van product tot uitgangsmateriaal liet
zien. Het reactiemengsel werd gedurende nog 3 0 min. verhit, vervolgens liet men in 15 min. afkoelen tot <30°C. De kolf werd gevuld met H20 (50 0 ml) , MTBE (500 ml) , DARCO
(28,5 g) en Celite (28,5 g). De oplossing werd gedurende 2 30 uur goed geroerd en vervolgens afgefiltreerd door een laag Celite (28,5 g, in een 4" Büchner-trechter) . Deze filtratie van de dubbellaag door de Celite verliep langzaam, en het vacuüm deed een belangrijk gedeelte van het organische oplosmiddel verkoken. De koek werd gewassen met MTBE (250 35 ml, gevolgd door 125 ml). Het filtraat werd met een extra portie MTBE (200 ml) overgebracht in een scheitrechter, de fasen werden goed gemengd en de onderste waterlaag werd 1029755 490 verwijderd. De organische fase werd geëxtraheerd met H2O (200 ml) en de fasen werden goed gemengd. De onderste wa-terlaag werd verwijderd. De organische laag werd geëxtraheerd met een 5 % oplossing van NaCl/H20 (200 ml) . De fa- , 5 sen werden gescheiden en de organische laag werd in een j driehalskolf van 1 1 gebracht. De oplossing werd geconcen- j treerd door destillatie bij atmosferische druk tot het inwendige volume -2 volumina bedroeg. Na afkoelen tot onder de terugvloeiingstemperatuur werd een klein volume verwij-10 derd en geanalyseerd door middel van K-F-titratie, hetgeen 0,35 % H20 liet zien. Er werd een extra portie MTBE (150 ml) toegevoegd en de destillatie werd voortgezet tot het inwendige volume opnieuw -2 volumina bedroeg. Na afkoelen tot onder de terugvloeiingstemperatuur werd een klein vo-15 lume verwijderd en geanalyseerd door middel van K-F-titratie, hetgeen 0,14 % H20 aantoonde. Men liet de oplossing afkoelen onder stikstof en deze werd gedurende de nacht op kt gehouden. De oplossing werd zonder verdere bewerking rechtstreeks in de volgende reactie gebruikt.
20 XH-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8 1,52-1,72 (m, 9), 1,77 (s, 6), 2,73-2,92 (m, 4), 6,90-7,00 (m, 1), 7,33-7,39 (m, 1).
Voorbeeld (C6):
Bereiding van 5-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3-fluorfenyl]-25 3-cyclopentyl-3-hydroxypentaanzure dicyclohexylaminezout ι? -JC HO V-OEt NC/TT ^ NO^XJ <0 H3C 6H3 F .
30 \
\ NaOH
' O
o © ©Γ j
HoV-O HïN^ J Cy2NH NC^XJ Q
fl H3C CHg F
35 NVV O ^
H3CCH3 F
1^29755, 491
Een driehalskolf van 3 1 werd gevuld met LiHMDS (1,0 M in THF, 750 ml, 0,75 mol) en doorgeblazen met stikstof. De kolf werd gekoeld tot -34°C. Een andere trechter werd vervolgens gevuld met EtOAc (74 ml, 0,7576 mol) en dit re-5 agens werd langzaam aan het reactievat toegevoegd. Na de volledige toevoeging van EtOAc werd een andere druppel-trechter gevuld met een oplossing van 2-[4-(3-cyclopentyl- 3-oxopropyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril (onzuivere oplossing in MTBE uit voorgaande reactie, theoretisch 10 135,49 g, 0,4715 mol) en nagespoeld met THF (watervrije, 20 ml) . De ketonoplossing werd aan de reactiekolf toegevoegd. 5 min. na de volledige toevoeging werd een klein volume uit het reactiemengsel verwijderd en geanalyseerd door middel van HPLC, hetgene l % 2-[4-(3-cyclopentyl-3-15 oxopropyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril aantoonde. Tien minuten na de volledige toevoeging van het keton werd een bad met een temperatuur van 0°C geplaatst. Zodra de inwendige temperatuur was gestegen tot -10°C werd 1M NaOH (860 ml) langzaam toegevoegd. Na de volledige toevoeging 20 van de NaOH-oplossing werd het reactiemengsel verhit tot 50°C. Na 21 uur werd een klein volume uit de bovenlaag genomen en geanalyseerd door middel van HPLC, en dit liet geen detecteerbare ethyl-5-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3-fluorfenyl]-3-cyclopentyl-3-hydroxypentanoaat zien. De re-25 actieoplossing werd gekoeld tot beneden 30°C en in een scheitrechter met MTBE (1265 ml) gebracht. De fasen werden goed gemengd en gescheiden. Een klein volume van de waterfase werd geanalyseerd door middel van HPLC, hetgeen geen product van betekenis liet zien, en de laag werd verwij-30 derd. Water (1265 ml) werd toegevoegd en de fasen werden goed gemengd en gescheiden. Een klein volume van de organische fase werd geanalyseerd door middel van HPLC, hetgeen in deze laag zeer weinig product aantoonde, en de organische fase werd verwijderd. De waterfase werd overge-35 bracht in een kolf. Geconcentreerde aq. HCl (~49 ml) werd toegevoegd tot de waterfase pH = 2 had. Het mengsel werd weer in een scheitrechter met IPE (1265 ml) gebracht en 1029755 492 goed gemengd. Een klein volume van de waterfase liet geen product van betekenis zien, en deze laag werd verwijderd. De organische laag werd gedroogd (MgS04, 25 g) , gefil treerd en de koek gespoeld met IPE (200 ml). De oplosisng 5 werd geanalyseerd door middel van K-F-titratie, hetgeen een watergehalte van 0,93 % liet zien. Deze oplossing werd overgebracht in een driehalskolf van 3 1. Onder goed roeren werd dicylohexylamine (188 ml, 0,9446 mol) toegevoegd. De toevoeging van het amine veroorzaakte een exotherme re-10 actie tot 28°C. Na 10 min. werd een aanzienlijke hoeveelheid vaste stoffen waargenomen. De oplossing werd gedurende 2,5 uur geroerd bij kt. De oplossing werd gekoeld in een bad van 0°C tot de inwendige temperatuur gedurende 2 uur benezen 5°C bleef. De slurrie werd gefiltreerd en de 15 vaste stoffen werden gespoeld met koude (5°C) IPE (250 ml). De vaste stoffen werden gedroogd, hetgeen 189,68 g 5-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3-fluorfenyl]-3-cyclopentyl-3-hydroxypentaanzure dicyclohexylaminezout als een wit poeder gaf. De vaste stoffen hadden volgens HPLC een zuiver-20 heid van 98,4 % en waren volgens aH-NMR schoon.
Voorbeeld (C7):
Bereiding van 5-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3-fluorfenyl]- 3-cyclopenty1-3 -hydroxypentaanzuur 25
O θ Θ jf] O
HO /—O HoN·"^·^ u HO V-OH
citroenzuur - / 3 0 ^ J <h
HaCCH3 F Η®° CHS F
35
Een driehalskolf van 3 1 werd gevuld met 5-(4-(1- cyano-l-methylethyl)-3-fluorfenyl]-3-cyclopentyl-3- 1029755 493 hydroxypentaanzure dicyclohexylaminezout (166,0 g, 0,314 mol) en MTBE (1,7 1). De slurrie werd geroerd bij 22°C en 10 % citroenzuur in water toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 45 min. geroerd. Het mengsel werd in een 5 scheitrechter gebracht en de onderste waterfase verwijderd. De organische oplossing werd gewassen met H20 (50 ml) en in een driehalskolf van 2 1 gebracht. De oplossing werd onder atmosferische druk gedestilleerd tot -2,5 volumina en de temperatuur was aan het begin van het destil- 10 laat ongeveer 52°C en stabiliseerde op -56°C. De oplossing van 5-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3-fluorfenyl]-3-cyclopen-tyl-3-hydroxypentaanzuur (theoretisch 0,314 mol) werd rechtstreeks in de volgende stap gebruikt.
15 Voorbeeld (C8):
Bereiding van (IR,2S)-(+)-cis-l-amino-2-indanolzout van (3R)-5-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3-fluorfenyl]-3-cyclopentyl-3 -hydroxypentaanzuur 20
Hjlï 25 30 Een driehalskolf van 2 1 werd gevuld met (lR,2S)-(+)- cis-l-amino-2-indanol (23,40 g, 0,157 mol) en THF (580 ml) . Het mengsel werd geroerd en verhit tot 50°C, op welk tijdstip een homogene oplossing werd waargenomen. Aan de verwarmde oplossing werd een oplossing van 5- [4-(1-cyano- 35 1-methylethyl)-3-fluorfenyl]-3-cyclopentyl-3-hydroxypentaanzuur (109,10 g in MTBE, 0,314 mol, totaal volume 425 ml) in een zodanige snelheid toegevoegd dat de inwendige 1029755 494 temperatuur boven 47°C bleef. Na de volledige toevoeging werd MTBE (350 ml) in een zodanige snelheid toegevoegd dat de inwendige temperatuur boven 47°C bleef. Het geroerde mengsel werd onmiddellijk na de volledige toevoeging van 5 de tweede portie MTBE geënt (de kristallisatie verliep snel na het enten van het mengsel) . Na het enten werd gestopt met verwarmen en liet men het mengsel geleidelijk afkoelen tot kt. Het mengsel werd gedurende 17 uur geroerd bij 21°C. Het mengsel werd gefiltreerd en de vaste stoffen 10 werden gespoeld met 1:1 = MTBE/THF (190 ml). De vaste stoffen werden gedroogd in een vacuümoven (-25 mm Hg, 50°C) gedurende 24 uur, hetgeen 66,10 g (42 %) (1R,2S)-( + )-cis-l-amino-2-indanolzout van (3i?)-5-[4-(1-cyano-l- methyl-ethyl)-3-fluorfenyl]-3-cyclopentyl-3-hydroxypen-15 taanzuur als een gebroken-witte kristallijne, vaste stof bezorgde (de opbrengst vertegenwoordigt 85 % van de maximale opbrengst van 50 % voor het diastereomeer zuivere zout) . Chirale HPLC-analyse van het zuur toonde dat het product 96 % ee was.
20 Herkristallisatie van het (1R,2S)-(+)-cis-l-amino-2- inda-nolzout van (3i?)-5-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3-fluor-fenyl]-3-cyclopentyl-3-hydroxypentaanzuur: een drie-halskolf van 3 1 werd gevuld met het (IR,2S)-(+)-cis-1- amino-2-indanolzout van (31?)-5- [4-(1-cyano-l-methylethyl) -25 3-fluor-fenyl]-3-cyclopentyl-3-hydroxypentaanzuur (65,40 g, 0,132 mol) en IPA (1,7 1). De slurrie werd geroerd en verhit tot 80°C tot alle vaste stoffen oplosten. Bij 80°C werd de oplossing geënt met het (1R,2S)-(+)-cis-l-amino-2-indanolzout van (3JR) - 5- [4- (1-cyano-l-methylethyl) -3-fluor-30 fenyl]-3-cyclopentyl-3-hydroxypentaanzuur en werd met verhitten gestopt. Bij 75°C werd de oplossing opnieuw geënt, op welk moment een aanzienlijke kristallisatie begon op te treden. Men liet het geroerde mengsel af koelen tot kt en er werd gedurende nog 22 uur geroerd. Het mengsel werd 35 vervolgens gefiltreerd en de vaste stoffen werden gespoeld met IPA (60 ml) . De vaste stoffen werden gedroogd in een vacuümoven (-25 mm Hg, 50°C) gedurende 48 uur, hetgeen 1 n o o 7 R 5 Ί 495 60,13 g (92 %) product als een witte, kristallijne, vaste stof bezorgde. Chirale HPLC-analyse van het zuur toonde aan dat het product >99 % ee was.
Ter bepaling van e.e. werd de vaste stof opgelost in 5 CH3CN/H20 (70/30). HPLC-condities: Chiralcel OJ-RH-kolom, 5 μιτι, 4,6 x 150 mm, ruimte met kolom: 30°C, stroomsnelheid = 0,8 ml/min. , 55 % H20 (0,1 % TFA)/45 % CH3CN (0,1 % TFA) . De weergegeven percentages zijn bij 205 nm. Retentie-tijden: (IR,2S)-(+)-cis-l-amino-2-indanol = 2,2 tot 2,4 10 min.; (3R)-5-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3-fluorfenyl]-3-cyclopentyl-3-hydroxypentaanzuur = 6,4 min.; ongewenste enantiomeer = 7,1 min. Een chirale HPLC-analyse van het filtraat duidde op een 5:l-mengsel van ongewenste enantiomeer tot gewenste enantiomeer.
15 1H-NMR (300 MHz, de-DMSO) : 1,36-1,62 (m, 8), 1,62-1,74 (m, 2), 1,70 (S, 6), 1,90-2,04 (m, 1), 2,17 (1, d, .7=15,3), 2,23 (1, d, J=15,3) , 2,58-2,68 (m, 2), 2,89 (dd, 1, .7=3,3, 16,2), 3,07 (dd, 1, .7=5,8, 16,2), 4,39 (d, 1, .7=5,5), 4,52 (dt, 1, i7=3,3, 5,6), 7,03-7,47 (m, 7).
20
Voorbeeld (C9):
Bereiding van (3 R)-5-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3-fluor- fenyl]-3 -cyclopentyl-3-hydroxypentaanzuur 25
O. HO O
HQ /-O' )—. HQ /-OH
1 H citroenzuur nc^JLJ> λ] NCJy h^cÏh3T H3C1h3Ï ^ 30 35 1029755 496
Een driehalskolf van 2 1 werd gevuld met het (1R,2S)-( + )-cis-l-amino-2-indanolzout van (3R)-5-[4-(1-cyano-l-methyl-ethyl)-3-fluorfenyl]-3-cyclopentyl-3-hydroxypen-taanzuur (59,00 g, 0,119 mol) en MTBE. Het mengsel werd 5 geroerd bij kt, en 10 % citroenzuuroplossing in water werd toegevoegd. Na 3 uur roeren (als nog steeds vaste stoffen aanwezig zijn kan voor het mengen meer tijd nodig zijn) werd het mengsel in een scheitrechter gebracht tezamen met MTBE die gebruikt was voor het spoelen van de reactor (50 10 ml) en werd de onderste waterlaag verwijderd. De organische fase werd gewassen met H20 (20 ml) . De organische fase die (3i?)-5-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3-fluorfenyl]-3-cyclopentyl-3-hydroxypentaanzuur bevatte, was volgens HPLC >99 % zuiver. De natte organische oplossing werd in een 15 driehalskolf van 1 1 gebracht en de oplossing werd gedestilleerd onder atmosferische druk om H20 te verwijderen (beginvolume = 785 ml; volume na destillatie = 170 ml). De oplossing werd gefiltreerd en overgebracht in een druppel-trechter van 250 ml. Deze oplossing werd rechtstreeks in 20 de volgende stap gebruikt.
HPLC-analyse van de water- en organische fasen: kleine volumina werden uitgenomen en opgelost in CH3CN/H20 (70/30). HPLC-condities: Kromasil C4-kolom, 5 μπι, 4,6 x 150 mm, ruimte met kolom: 40°C, stroomsnelheid = 1,0 25 ml/min. , 70 % CH3CN/3O % water (1,0 ml 70 % HC104 in 1 1 H20), isocratisch. De weergegeven percentages zijn bij 215 nm. Retentietijd: (3R)-5-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3- fluorfenyl]-3-cyclopentyl-3-hydroxypentaanzuur = 2,7 min.
30 Voorbeeld (CIO):
Bereiding van ethyl-(5R)-7-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3-fluorfenyl]-5-cyclopentyl-5-hydroxy-3-oxoheptanoaat 35 1029755 497
EtO
fSjfvVj^!3v-^-0 1. CDI.DMAP H\-S° b ^ b
3. HCI
10
Een driehalskolf van 1 1 werd gevuld met CDI (29,00 g, 0,179 mol), DMAP (733 mg, 0,006 mol) en MTBE (70 ml) (opmerkingen 1, 2). Een oplossing van (3R)-5-[4-(1-cyano- 15 1-methylethyl)-3-fluorfenyl)-3-cyclopentyl-3-hydroxypen- taanzuur (41,28 g, 0,119 mol, 170 ml) in MTBE werd gedurende een periode van 30 min. toegevoegd aan het geroerde mengsel. De druppeltrechter werd gespoeld met THF (5 ml) en de spoelvloeistof aan het reactiemengsel toegevoegd. 2 0 Het mengsel werd gedurende 3 0 min. geroerd en een klein volume werd verwijderd en geanalyseerd door middel van HPLC. Zodra de vorming van het acylimidazool was verlopen werd de oplossing in een druppeltrechter van 500 ml gebracht. Een aparte driehalskolf van 1 1 werd gevuld met 25 ethylmagnesiummalonaat (51,30 g, 0,179 mol) en THF (100 ml) (de vaste stoffen losten niet op in THF, zelfs niet na verwarmen tot 40°C). Het geroerde mengsel werd verwarmd tot 40°C en de oplossing van het acylimidazool werd langzaam aan het mengsel toegevoegd. Roeren bij 40°C werd 30 voortgezet en periodiek werden kleine volumina verwijderd en door middel van HPLC geanalyseerd op het verloop. Nadat de reactie was verlopen werd met verwarmen gestopt en liet men de oplossing afkoelen tot kt. De oplossing werd verdund met IPE (200 ml) en 1 N HCI (360 ml), het mengsel 35 gedurende 15 min. geroerd en de fasen werden gescheiden. De organische fase werd geëxtraheerd met H2O (10 ml) , de fasen werden gescheiden en de organische laag werd toege- Λ Λ O ft 7 K c 498 voegd aan een driehalskolf van 11. De oplossing werd gedestilleerd tot een minimale hoeveelheid van ~3,3 volumina om H2O te verwijderen (de temperatuur van het destillaat ! was 48°C tijdens de azeotropische destillatie en de des- j
5 tillatie werd beëindigd nadat de temperatuur van het des- I
tillaat stabiel was op ~50°C). De oplossing werd rechtstreeks in de volgende stap gebruikt.
Voor het volgen van de reactie door middel van HPLC werden kleine volumina uitgenomen en opgelost in CH3CN/H20 10 (70/30). HPLC-condities: Kromasil C4-kolom, 5 μχη, 4,6 x 150 mm, ruimte met kolom: 40°C, stroomsnelheid = 1,0 ml/min., 70 % CH3CN/3 0 % water (1,0 ml, 70 % HC104 in 1 1 H20), isocratisch. De weergegeven percentages zijn bij 215 nm. Retentietijd: imidazool = 1,4 min., acylimidazool = 15 2,2 min., anhydride-bijproduct = 2,4 min., ethyl-{SR)-7- [4-(l-cyano-l-methylethyl)-3-fluorfenyl]-5-cyclopentyl-5-hydroxy-3-oxoheptanoaat = 2,7 min.
lH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,29 (t, 3, »7=7,2), 1,40-1,55 (m, 3), 1,57-1,72 (m, 6), 1,86 (m, 6), 2,12 (m, 1), 2,65 20 (m, 2), 2,82 (d, 1, »7=5,1), 3,66 (m, 2), 3,76 (m, 3), 4,22 (k, 2, <J=7,2) , 6,97 (m, 2), 7,38 (kennelijk t, 1, »7=8,1).
Voorbeeld (Cll):
Bereiding van 2-(4-{2-[(2R)-2-cyclopentyl-4,6-dioxotetra-25 hydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropaan-nitril
EtO
HQ /=0 K2CO3
30 NC>^r O
CH3 F
35 1 0 2 9 755 499
Een oplossing van ethyl-(51?)-7-[4-(1-cyano-l-methyl-ethyl)-3-fluorfenyl]-5-cyclopentyl-5-hydroxy-3-oxohepta-noaat (49,61 g, 0,1188 mol, totaalvolume 135 ml) in een driehalskolf van 1 1 werd aangevuld met MeOH (120 ml) en 5 K2C03 (25,00 g, 0,1809 mol) en het geroerde mengsel werd gedurende 4 uur verwarmd tot 50°C. Een klein volume werd verwijderd en geanalyseerd door middel van HPLC en liet zien dat de reactie voor meer dan 99 % was verlopen. Men liet de oplossing afkoelen tot kt en IPE (50 ml) en H20 10 (200 ml) werden toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 min. geroerd en in een scheitrechter van 2 1 gebracht om de fasen te scheiden. Het reactievat werd gespoeld met H20 (10 ml) en de spoelvloeistof werd in de scheitrechter gebracht. De fasen werden gescheiden en de waterfase die het 15 product bevatte, werd geëxtraheerd met IPE (20 ml). De lagen werden gescheiden en de waterfase werd weer teruggebracht in de scheitrechter. Aan de waterfase werden 2-Me-THF (300 ml), MTBE (100 ml) en 1M HCl (-360 ml) toegevoegd tot de pH van de waterfase -4,75 bedroeg. De fasen werden 20 goed gemengd en de waterfase werd verwijderd. De organische fase werd gewassen met H20 (20 ml) en vervolgens in een driehalskolf van 500 ml gebracht. De oplossing werd door atmosferische destillatie geconcentreerd tot -3,3 vol. (de temperatuur van het destillaat tijdens de azeo-25 tropische destillatie begon bij 38°C, steeg vervolgens tot 48°C, en stabiliseerde ten slotte op 57°C). De oplossing werd af gekoeld tot 25 °C en een klein volume werd geanalyseerd door middel van Karl-Fischer-titratie. De oplossing werd vervolgens opnieuw verwarmd tot 55°C en heptaan (50 30 ml) werd in een zodanige snelheid toegevoegd dat de inwendige temperatuur boven 53°C werd gehouden (de toevoeging van heptaan veroorzaakt olievorming wanneer de inwendige temperatuur minder dan 50°C is) . De oplossing werd vervolgens geënt met vaste 2-(4-{2-[ (21?)-2-cyclopentyl-4,6-35 dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-2-fluorfenyl)-2- methylpropaannitril, waarna de toevoeging van heptaan (250 ml) volgde. Men liet het geroerde mengsel geleidelijk af- 1029755 ! 500 koelen tot kt. Na 15 min. roeren bij kt werd het mengsel gefiltreerd en werden de vaste stoffen gespoeld met 1:1 = IPE/heptaan (75 ml). De vaste stoffen werden gedroogd, hetgeen 30,92 g (70 %) 2-(4-{2-[ (2R)-2-cyclopentyl-4,6- 5 dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-2-fluorfenyl)-2- methylpropaannitril als korrelvormige kristallen bezorgde. De vaste stoffen werden gedurende 20 uur gedroogd in een vacuümoven (~25 mm Hg, 50°C) en bleken volgens HPLC- analyse voor >98 % zuiver.
10 HPLC-condities: kleine volumina werden uitgenomen en opgelost in CH3CN/H20 (80/20). HPLC-condities: Kromasil C4-kolom, 5 /zm, 4,6 x 150 mm, ruimte met kolom: 40°C, stroomsnelheid = 1,0 ml/min., 80 % CH3CN/2 0 % water (1,0 ml 70 % HC104 in 1 1 H20) , isocratisch. De weergegeven percentages 15 zijn bij 215 nm. Retentietijd: 2-(4-{2-[(2R)-2-cyclo- pentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-2-fluor-fenyl)-2-methylpropaannitril = 2,2 min., ethyl-(5J?)-7-[4-(1-cyano-l-methylethyl)-3-fluorfenyl]-5-cyclopentyl-5-hydroxy-3-oxoheptanoaat = 2,7 min., bijproduct 1 = 2,8 20 min., bijproduct 2 = 2,9 min., bijproduct 3 = 3,1 min.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,46-1,73 (m, 7), 1,77 (s, 7), 1,91 (m, 2), 2,27 (m, 1), 2,68 (t, 2, J=7,8), 2,77 (s, 2), 3,43 (d, 2, J=l,4), 6,92 (m, 2), 7,39 (kennelijk t, 1, J= 8,2) .
25
Voorbeeld (C12):
Bereiding van 2 - [4- (2- { (2JR) -2-cyclopentyl-5- [ (5,7- dime thyl tl#2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2ff-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluor-30 fenyl]-2-methylpropaannitril 35 1 0 2 9 755 501 JCHs
Ns(
q /is^'V'0*3 βη3·νμθ3 Vt0H
vCTÜ* W -~ΓΓ*ο ^ÏhjT 3 Nvy ^
^^CHj F
10
Een driehalskolf van 1 1 werd achtereenvolgens gevuld met 2-(4-{2-[(2R)-2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-15 pyran-2-yl]ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril (30,01 g, 0,0808 mol) en IPA (150 ml). Na doorblazen met N2 werd de kolf gevuld met BH3.NMe3 (8,27 g, 0,113 mol) en 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyd (21,37 g, 0,121 mol). Na 15 min. werd een klein volume 2 0 verwijderd en geanalyseerd door middel van HPLC (in een typisch geval bedraagt de hoeveelheid uitgangsmateriaal 5 tot 8 % voordat de reactie wordt afgebroken). De kolf werd gevuld met isopropylacetaat (IPAc, 150 ml) en 1M HCl (150 ml). Na 30 min. werd een klein volume verwijderd en geana-25 lyseerd door middel van HPLC om de decomplexering van boor te controleren. Het reactiemengsel werd overgebracht in een scheitrechter en de waterfase werd verwijderd. De organische fase werd geëxtraheerd met H20 (150 ml) en de onderste waterlaag werd verwijderd. De organische laag werd 30 overgebracht in een driehalskolf van 500 ml in een opstelling voor destillatie. De oplossing werd gedestilleerd tot een minimale hoeveelheid van 5 volumina, IPAc (100 ml) werd toegevoegd en de destillatie werd voortgezet. Deze werkwijze werd herhaald tot de IPA was verwijderd uit de 35 oplossing, en de destillatie werd voortgezet tot 5 volumina werden verkregen (de destillatie werd als voltooid beschouwd wanneer de destillatieopzet een stabiele tempera- 4 η o n 7 c r 502 tuur van ongeveer 86-89°C hield). Men liet de oplossing langzaam afkoelen tot kamertemperatuur en er werd gedurende de nacht geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en de vaste stoffen werden gewassen met IPAc (2 x 25 ml) . De 5 vaste stoffen werden overgebracht in een driehalskolf van 1 1 met IPAc (150 ml) en IPA (150 ml), en verhit tot 50°C.
Men liet de oplossing afkoelen tot een inwendige temperatuur van 30°C en deze werd gefiltreerd door een membraan-filter van 0,45 μπι. De kolf werd gespoeld met een mengsel 10 van IPAc/IPA (1:1, 100 ml). Het filtraat werd overgebracht in een driehalskolf van 500 ml in een destillatieopstel-ling. De oplossing werd gedestilleerd tot minimaal 5 volumina, vervolgens werd IPAc (100 ml) toegevoegd, en de destillatie werd voortgezet. De werkwijze werd herhaald tot 15 de IPA uit de oplossing was verwijderd en de destillatie werd voortgezet tot 5 volumina waren verkregen (de destillatie werd als voltooid beschouwd wanneer de destillatie-opzet een stabiele temperatuur van ongeveer 86-89°C hield) . Men liet de oplossing langzaam af koelen tot kt en 2 0 er werd gedurende de nacht geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en de vaste stoffen werden gewassen met IPAc (2 x 25 ml) en gedurende de nacht gedroogd in een vacuümoven (25 mm Hg, 50°C) . De droge vaste stoffen werden in een kolf gebracht met H20 (500 ml, HPLC-kwaliteit), verhit tot 25 75°C en gedurende 16 uur krachtig geroerd. De slurrie werd gekoeld, gefiltreerd door polycloth en de vaste stoffen werden gewassen met H20 (2 x 100 ml) en gedurende de nacht gedroogd in een vacuümoven (25 mm Hg, 50°C), hetgeen 23,58 g (55 %) 2 - [4 - (2-{ (2i?) -2- cyclopentyl- 5- [ (5,7-dimethyl- 30 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methyl-propaannitril als een witte, kristallijne, vaste stof bezorgde.
Voor controle door middel van HPLC werden kleine vo-35 lumina uitgenomen en opgelost in CH3CN/H20 (70:30). HPLC-condities: Kromasil C4-kolom, 5 μτη, 4,6x150 mm, ruimte met kolom: 40°C, stroomsnelheid = 1,0 ml/min, 70 % CH3CN/30 % 1029755 503 water (1,0 ml 70 % HC104 in 1 1 H20), isocratisch. De weergegeven percentages zijn bij 215 nm. Retentietijden: 2- (4-{2- [ (2R) -2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] -ethyl}-2-fluorfenyl)-2-methylpropaannitril = 2,67 min., 5 5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carbaldehyd = 1,5 min., 2-{4-(2-{ (2J?)-2-cyclopentyl-5-[ (5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril = 2,3 min., boor/pdt-complex = 2,6 10 min.
Het product bevatte volgens chirale HPLC-analyse geen detecteerbare enantiomeer. Voor de bepaling van e.e. werd de vaste stof opgelost in CH3CN/H2O (70/30) . HPLC-condities: Chiralcel OJ-RH-kolom, 5 μτη, 4,6 x 150 mm, 15 ruimte met kolom: 30°C, stroomsnelheid =0,8 ml/min., 55 % H20 (0,1 % TFA) /45 % CH3CN (0,1 % TFA) . De weergegeven percentages zijn bij 205 nm. Retentietijden: ongewenste enantiomeer = 6,3 min., 2-[4-(2-{ (2R)-2-cyclopentyl-5-[ (5,7- dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-20 hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-2-fluorfenyl]-2-methylpropaannitril = 7,3 min.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,32-1,83 (m, 8), 1,80 (s, 6), 1,99-2,08 (m, 2), 2,33-2,48 (m, 1), 2,58 (d, 1, ^7=17,7), 2,63-2,76 (m, 2), 2,71 (s, 3), 2,82 (d, 1, J=17,7), 2,83 25 (s, 3), 4,14 (br s, 2), 6,87-6,98 (m, 3), 7,37 (kennelijk t, 1, J-=8,2) .
Voorbeeld C(13): 3 -Cyclopenty1-3 -hydroxypent-4-eenzuur 30
Qy.OH
-¾ 35 1029755 504
Ethyl-3-cyclopentyl-3-hydroxypent-4-enoaat (22,12 g, 104,34 iranol) , uit de onderstaande stap 2, werd opgelost in MeOH (100 ml), en een oplossing van NaOH (8,35 g) in H20 (100 ml) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd geduren-5 de de nacht geroerd bij kamertemperatuur.' Het reactiemengsel werd verdeeld tussen H20 en IPE. De waterlaag werd zuur gemaakt met 4N HC1 en geëxtraheerd met EtOAc. De or-. ganische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2SO< en geconcentreerd, hetgeen een 10 gebroken-witte, vaste stof gaf die uit warme hexanen werd herkristalliseerd (18 g, 94 % opbrengst).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,26-1,69 (m, 8), 1, 99-2, 08 (m, 1 H), 2,60 (d, J=15,6, 1 H) , 2,68 (d, J=15,6, 1 H), 5,17- 5,33 (m, 2 H) , 5,82-5,92 (m, 1 H).
15 ESIMS (MH") : 183.
Stap 1: 1-Cyclopentylpropenon
20 O
.Cr'· .25 Cyclopentaancarbonzuur (15. ml, 138,41 mmol) werd op gelost in CH2CI2 (185 ml) en DM F (0,25 ml). Het reactiemengsel werd gekoeld tot 0°C en oxalylchloride (13,9 ml, 159,19 mmol) werd langzaam toegevoegd. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het opnieuw gekoeld tot 0°C en wer-30 den een oplossing van A1C13 (20,30 g, 152,28 mmol) en vi-nyltrimethylsilaan (21,38 ml, 138,44 mmol) in CH2C12 (190 ml) via een druppeltrechter langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel. werd gedurende 10 min. 'geroerd en vervolgens uitgegoten over ijs. Geconcentreerde HC1 werd toegevoegd 35 tot het neerslag van A1(0H)3 oploste, en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd 1029755 505 tot een gele olie die zonder verdere zuivering werd gebruikt .
De olie werd opgelost in CH3CN (100 ml), behandeld met triethylamine (24 ml) en gedurende 1 uur geroerd bij 5°C.
5 Het reactiemengsel werd uitgegoten in 5 % KHS0« (100 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 ml) . De organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en zorgvuldig geconcentreerd | (vluchtig), hetgeen een gele olie gaf die onzuiver, zonder 10 verdere zuivering, werd gebruikt (15,7 g, 94 % opbrengst). ESIMS (MH") : 125.
Stap 2: Ethyl-3-cyclopentyl-3-hydroxypent-4-enoaat 15 ' O^OEt
\x>H
.20
Een magnetisch geroerde 1M oplossing van lithiumhexa-methyldisilazine in THF (253,23 ml) werd gekoeld tot -7 8 0 C. Ethylacetaat (24,74 ml, 253,23 mmol) werd langzaam 25 toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 20 min. geroerd bij deze temperatuur. 1-Cyclopentylpropenon uit de bovenstaande stap 1 werd opgelost in THF (40 ml) en via een canule gedurende een periode van 30 min. toegevoegd aan het lithium-anion. Het reactiemengsel werd gedurende 1 30 uur geroerd bij -78°C. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen IN HC1 en IPE. De lagen van het ontstane reactiemengsel werden, gescheiden en de organische laag werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (1 x 10 ml), vervolgens gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en in vacuüm gecon-35 centreerd. Het onzuivere residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie (20 % EtOAc in hexanen), hetgeen het gewenste product als een gele olie (22,12 g, 81 %) gaf.
1 0 2 9 75 5 506 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,25 (t, J=7,2, 3 H), 1,36-1,68 (m, 8 H), 1,96-2,03 (m, 1 H), 2,53 (d, J=15,2, 1 H) , 2,60 (d, J=15,2, 1 H), 4,13 (k, J= 7,2, 2 H) , 5,11-5,32 (m, 2 H), 5,80-5,90 (m, 1 H).
5 ESIMS (MH+) : 213.
Voorbeeld C(14): (3R)-3-Cyclopentyl-3-hydroxypent-4-eenzuur (ENANTIOMEER 1) 10 DV°H ” V°H · 15
Aan een oplossing van 3-cyclopentyl-3-hydroxypent-4-eenzuur (1 g, 5,43 mmol) in EtOAc (27 ml) uit voorbeeld C(13) werd onder roeren een oplossing van (S)—1,2,3,4-20 tetrahydro-l-naftylamine (0,399 g, 2,71 mmol) in EtOAc (13 mmol) toegevoegd. Na 10 min. vormde zich een wit neerslag.
Dit neerslag werd op papier verzameld en herkristalliseerd uit warme EtOAc. Het neerslag werd verdeeld tussen EtOAc (5 ml) en IN HC1 (5 ml), de organische laag werd afge-25 scheiden, gedroogd op Na2S0« en in vacuüm geconcentreerd tot een olie die na staan vast werd (0,43 g, 43 %).
XH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,26-1,69 (m, 8 H) , 1,99-2,08 (m, 1 H), 2,60 (d, J=15,6, 1 H), 2,68 (d, J=15, 6, 1 H), 5,17-5,33 (m, 2 H), 5,82-5,92 (m, 1 H).
. 30 ESIMS (MH“) : 183; 96 % ee; 'retentietijd - 25, 02 min. (Chi-ralpak OD-RH, 150 x 4,6 mm, 0,6 ml/min., 15 % B en 85 .% buffer gedurende 30 min.).
Andere aminen die geschikt zijn voor de scheiding zijn: (S)-(-)-1-(2-naftyl)ethylamine en (R)-(-)-1-(2- 35 naftyl)ethylamine en (IR,2 S)-(-)-norefedrine en (1S,2R)-(+)-norefedrine.
1029755 507
Voorbeeld C(15): (3S)-3-Cyclopentyl-3-hydroxypent-4-eenzuur (ENANTIOMEER 2)
5 O^-OH
-¾ 10
De titelverbinding wordt bereid op een wijze die analoog is aan het bovenstaande voorbeeld C(14) (enantiomeer 1), waarbij (R)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylamine wordt gebruikt in plaats van (S)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylamine 15 van dat voorbeeld. Andere aminen die geschikt zijn voor de scheiding zijn: (S)- (-)-1-(2-naftyl)ethylamine en (R)-(-)- 1- (2-naftyl)ethylamine en (IR,2S)-(-)-norefedrine en (IS,2R)-(+)-norefedrine.
20 Voorbeeld C(16): 2- [2-Chloor-4-(2-{(2S)-2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)fenyl]-2-methylpro-paannitril 25 ΗΛ_ N'H V-CHg Λ/-"
HOvJv^O
35 De titelverbinding werd bereid op een wijze die ana loog was aan voorbeeld A(l), waarbij 2-{2-chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4,6-dioxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]fenyl}-2- 1029755 508 methylpropionitril, uit de onderstaande stap 2, werd gebruikt in plaats van 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethyl-4-hydroxy-2-propoxyfenyl)ethyl]dihydropyran-2,4-dion in dat voorbeeld.
5 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,39-1,64 (m, 8 H) , 1,67 (s, 6 H), 2,01-2,05 (m, 2 H), 2,36-2,46 (m, 7 H) , 2,51-2,57 (m, 2 H) , 2,69 (d, J-=17 Hz, 2 H) , 3,61 (d, J=16 Hz, 1 H) , 3,72 (d, J=16 Hz, 1 H) , 6,94 (s, 1 H) , 7,25 (s, 1 H) , 7,28 (s, 1 H), 7,35 (d, J-8 Hz, 1 H), 10,75 (s, 1 H).
10 IR (neat): 2243, 2355 (CN), 1666, 1625, 1543, 1390.
MS(ESI): 549 (M+H)+.
Positieve rotatie. HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 2,5 ml/min., 35 % MeOH (retentietijd = 12 min.).
15 Stap 1: 5-[3-Chloor-4-(cyanodimethylmethyl)fenyl]-3- cyclopentyl-3-hydroxypent-4-eenzuur
°VOH
20 .
CN,CI
25
Een mengsel van 2 -(4-broom-2-chloorfenyl)-2-methylpropionitril (0,61 g, 2,34 mmol) , uit stap 4 van voorbeeld B(22), (3R)-3-cyclopentyl-3-hydroxypent-4-eenzuur (0,43 g, 2,34 mmol, voorbeeld C(14)), Pd(OAc)2 (0,01 g, 5 mol.%) en 30 NaOAc (0,24 g, 2,93 mmol) in DMAC (5 ml) werd gedurende de nacht verhit tot 90°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdeeld tussen IN HC1 en EtOAc. De organische laag werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcen- 35 treerd tot een donkerbruine olie. Flash-kolomchromato-grafie (0 % tot 40 % EtOAc in hexanen) gaf een lichtbruine olie. De olie werd opgelost in EtOH (10 ml) en behandeld 1029755 509 met Pd(OH)2 (0,23 g). Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd onder de druk van een gasfles met waterstof. Het re-actiemengsel werd gefiltreerd door een laag Celite, waarbij werd gewassen met EtOAc. Het filtraat werd geconcen-5 treerd tot een oranje olie en gezuiverd door flash-kolomchromatografie, hetgeen het product als een gele, vaste stof (0,47 g, 100 %) gaf.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1,4-1,72 (m, 10 H) , 1,85 (s, 6 H) , 2,11-2,18 (m, 1 H) , 2,56-2,73 (m, 4 H) , 7,10 (d, J=7,9 10 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,36 (d, J=7,9 Hz, 1 H).
ESIMS (MNa+) : 364.
Stap 2: 2-{2-Chloor-4-[2-(2-cyclopentyl-4f6-dioxotetra- hydropyran-2-yl)ethyl]£enyl}-2-methylpropionitril 15 20 CN a 5-[3-Chloor-4-(cyanodimethylmethyl)fenyl]-3-cyclo-25 pent-4-eenzuur uit de bovenstaande stap 1 werd opgelost in methyl-tert-butylethylmalonaat (3 ml). 4-DMAP (0,16 g, 0,13 mmol) en CDI (0,27 g, 1,68 mmol) werden toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd onder argon. In een aparte kolf werd magnesium-bis-monoethyl-3 0 malonaat (0,74 g, 2,58 mmol) gesuspendeerd in THF (3 ml), en het mengsel verwarmd tot 42°C. De oplossing van het acylimidazool werd via een canule aan het malonaatmengsel toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 2 uur verwarmd tot 42°C. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd, het-35 geen een residu gaf dat werd verdeeld tussen IN HCl en EtOAc. De organische laag werd gedroogd op MgS04 en geconcentreerd tot een heldere olie (0,56 g, 100 %).
1029755 510
De olie werd opgelost in 0,3 M NaOH-oplossing in Me-0H/H20 = 1:1 (6 ml), en gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen H20 en IPE. De waterlaag werd zuur gemaakt met IN HC1 en 5 geëxtraheerd met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd, hetgeen het product (0,45 g, 90 % opbrengst) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,39-1,71 (m, 8 H) , 1,81-1,87 10 (m, 8 H), 2,10-2,15 (m, 1 H), 2,59-2,68 (m, 2 H), 3,51 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 7,11 (dd, J=8,l Hz, 1,8), 7,27 (d, J=l,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,l Hz, 1 H).
ESIMS (MH+) : 388.
15 . \—1I Cu3 AcjO VJ 2. «q. NaOH, MflOH .
20
Voorbeeld C(17): 25 3-Cyclopentyl-3-hydroxypent-4-eenzuur
O^OH
30 L/ .
| Een oplossing van NaOH (30 g in 300 ml water, 0,75 i · mol) werd bij 15°C toegevoegd aan een mengsel van methyl-35 3-cyclopentyl-3-hydroxypent-4-enoaat (74 g, 0,37 mol, uit de onderstaande stap 4) in methanol (300 ml). Na toevoeging werd het mengsel gedurende de nacht geroerd bij ka- 4 Λ O ft 7 c c 511 mertemperatuur. De methanol werd in vacuüm verwijderd en de oplossing in water geëxtraheerd met Et20 (200 ml x 2) en ethylacetaat (200 ml x 2) om de neutrale verontreinigingen te verwijderen. De waterfase werd aangezuurd tot pH 5 =2 met 4N HC1 en geëxtraheerd met CH2CI2 ('200 ml. x 2 + 100 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op Na2S04. Na afdamping werd de verkregen onzuivere verbinding her-kristalliseerd uit hexaan (ongeveer 100 ml), hetgeen 44,3 10 g zuiver product en 7 g onzuiver materiaal opleverde.
^-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8 1,26-1, 69 (m, 8 H) , 1,99^-2,08 .
(m, 1 H), .2,60 (d, J=15,6, 1 H), 2,68 (d, J=15,6, 1 H),.
5,17-5,33 (m, 2 H), 5,82-5,92 (m, 1 H).
ESIMS (ΜΗ") : 183.
15
Stap 1: Cyclopentaancarbonylchloride
O
20 ^j^CI
Cyclopentaancarbonzuur (100 g) werd opgelost in 250 25 ml SOCl2 en gedurende ongeveer 3 uur verhit onder terug-vloeiing. De overmaat S0C12 werd verwijderd onder verminderde druk. Het zuurchloride werd verkregen door destillatie onder hoogvacuüm (102 g).
30 Stap 2: N-methoxy-Ji-methylcyclopentaancarboxainide
O
/-Y^N'aCH3 \J CH3 35 1 0 2 9 755.* 512
Cyclopentaancarbonylchloride (65 g, 0,49 mol) werd bij 0°C druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel van EtaN (180 ml, 1,3 mol) en N,O-dimethylhydroxylaminehydro-. chloride (50 g, 0,52 mol) in watervrije CH2CI2. Na de toe-5 voeging liet men het reactiemengsel gedurende, de nacht roeren bij omgevingstemperatuur. Aan het reactiemengsel werden ongeveer 100 g fijngemaakt ijs en vervolgens 100 g water toegevoegd. Het mengsel werd gescheiden en de water-laag werd geëxtraheerd met CH2CI2 (100 ml x 2) . De gecombi-10 neerde organische lagen werden gewassen met IN HC1, water, geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op Na2S04. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd, hetgeen 61 g gewenst product als een olie in 78,8 % opbrengst opleverde.
15
Stap 3: 1-Cydopentylpropenon
O
20
Aan een oplossing · van W-methoxy-W-methylcyclo-25 pentaancarboxamide (40 g, 0,25 mol) in 200 ml watervrije THF werd bij -30eC onder stikstof druppelsgewijs een oplossing van vinylmagnesiumbromide (1,0 M oplossing in THF, 300 ml, 0,3 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. 30 De reactie werd afgebroken door toevoeging van azijnzuur-anhydride (48 ml) en vervolgens methanol (48 ml) . De oplossing werd geconcentreerd onder verminderde druk en 300 ml ether toegevoegd, gevolgd door 300 ml IN HC1. Het mengsel werd gescheiden en de waterlaag geëxtraheerd met ether •35 (100 ml x 2). De organische lagen werden gecombineerd, ge wassen met water, geconcentreerde zoutoplossing en gedroogd op Na2S04. Na indamping werd 31 g onzuivere verbin- 1029755 513 ding verkregen en zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.
Stap 4: Methyl-3-cyclopentyl-3-hydroxypent-4~enoaat 5 Q^OMe
TjOH
10
Aan een suspensie van geactiveerde zink (27 g, 0,4 mol) in watervrije ethylether (200 ml) werden druppelsge-15 wijs een oplossing van methylbroomacetaat (24 ml, 0,24 mol) en 1-cyclopentylpropenon (31 g, 0,24 mol) in 100 ml watervrije ethylether toegevoegd. Zodra de reactie was begonnen werd de rest van de oplossing in een zodanige snelheid toegevoegd dat een kalme terugvloeiing bleef bestaan. 20 Toen de toevoeging was voltooid werd het reactiemengsel gedurende nog 3 uur verhit onder terugvloeiing. Men liet· het mengsel af.koelen en de reactie werd. afgebroken met 10 % aq. AcOH. De overmaat zink werd verwijderd door affiltreren. Het filtraat werd behandeld met ..verzadigde ammoni-25 umchloride. De etherlaag werd afgescheiden en de waterfase geëxtraheerd met ether (100 ml x 2) . De gecombineerde extracten werden gewassen met water, geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S0* en geconcentreerd, hetgeen het product (36,4 g) gaf.
30
Voorbeeld (C18): 4-Broom-2,6-diethylpyridine 35 t 0 2 9 75 5 514 oog 1. h2SO< _ ' ψ 5 ho'W^Mv^oh 2. Na?COa X PBfsJ - ifV,
n 3. HCI
W 4. NH4OH N
00 10 4-Broom-2,6-diethylpyridine 2,6-Diethylpyridine-4-ol uit de onderstaande stap 1 (4 g, 26, 45 mol) werd opgelost in CHCI3 (40 ml) en PBrs (11,43 g, 26,45 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 1 20 uur verhit tot 60°C en de CHC13 afgedampt. Het residu werd gedurende 8 uur verhit tot 120°C. Na afkoelen werd het reactiemengsel voorzichtig toegevoegd aan een oplossing die was gemaakt uit water (500 ml) en NaOH-pillet jes (45 g), en vervolgens werd driemaal geëxtraheerd met EtOAc (100 25 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op natriumsulfaat en geconcentreerd tot een bruine olie die door een dunne laag silicagel werd gezuiverd met behulp van 10 % EtOAc/hexanen (1000 ml), 30 Stap 1: 2,6-Diethylpyridine-4-ol
OH
35 1029755 515
Acetondicarbonzuur (Aldrich, 165115) (60 g, 0,41 mol) werd snel toegevoegd aan propionzuuranhydride (Aldrich, 240311) (170 ml, 1,3 mol) dat geconcentreerd zwavelzuur (2 ml) bevatte, en het reactiemengsel werd onder roeren gedu-5 rende 30 min. verhit tot 100°C. De oplossing wérd snel gekoeld in een mengsel van ijs-zout, en juist toen zich een witte, vaste massa begon te vormen, werd het reactiemengsel toegevoegd aan koud water (500 ml) , geroerd en onmiddellijk afgefiltreerd. Het product werd gedroogd aan de 10 lucht, in een kolf van 3 1 gebracht en behandeld met 10 % natriumcarbonaat in water (600 ml). De ontstane pasta werd geroerd met een roerder en gedurende 30 min. verhit tot 100°C. Er ontwikkelde zich koolstofdioxide en er werd een lichtgele oplossing verkregen die gedurende nog 80 min. 15 werd verhit tot 85-90°C. Men liet de oplossing afkoelen en er werd aangezuurd met 30 % azijnzuur in water tot zich geen koolstofdioxide meer ontwikkelde. Het witte neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met water, gedroogd aan de lucht en vervolgens toegevoegd aan geconcentreerd zoutzuur 20 (120 ml) in een rondbodemkolf van 2 1, en het mengsel werd gedurende 4 uur verhit onder terugvloeiing. De oplossing werd gekoeld in ijs en geneutraliseerd door deze toe te voegen aan een geroerde oplossing van natriumcarbonaat (ongeveer 115 g) in water (ongeveer 500 ml) . De neutrale 25 oplossing werd grondig geëxtraheerd met EtOAc. Het extract werd gedroogd en ontdaan van oplosmiddel, hetgeen het product 2,6-diethyl-4-pyron als een bruine olie gaf. (Yates et al., JOC, vol. 34, no. 12, 1969, blz. 4046-4052).
Het bovenstaande product werd opgelost in 28 % NH3 in 30 H20 (10 equivalenten) en de oplossing gedurende de nacht verwarmd tot 50°C. De volgende morgen werden de oplosmiddelen volledig verwijderd, hetgeen de titelverbinding als ! een bruine olie opleverde die in onzuivere vorm aan de bromeringsreactie werd onderworpen.
35 1029755 516.
Voorbeeld (C19): 2-Chloor-5-ethoxy-4-joodpyridine 5
OH H3Co^0 H3C.0^0 oh h^O
Φ — ijr' — i?" — ijr1 [ α σ ci ci ï 10
Stap 1: 2-Chloor-5-methoxymethoxypyridine 2.5 Η3°Ό·^0 Λ '"'CM .
20
Natriumhydride (60 % dispersie in olie, 1,83 g, 46,0 mmol) werd onderN2 bij kamertemperatuur gesuspendeerd in 25 watervrije DMF (50 ml) onder roeren. Een oplossing van 2-chloor-5-hydroxypyridine (5,0 g, 38,2 mmol) in watervrije DMF (20 ml) werd gedurende 30 min. druppelsgewijs toegevoegd. Roeren bij kamertemperatuur werd gedurende 1,5 uur voortgezet. Chloormethylmethylether (3,32 ml,. 44,1 mmol) 30 werd vervolgens gedurende 20 min. onverdund toegevoegd.
Het roeren bij kamertemperatuur ging gedurende 12 uur door. Het mengsel werd verdeeld tussen water en EtOAc. De organische vloeistoffen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en gecon-35 centreerd. Het onzuivere residu werd gechromatografeerd over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 20 % EtOAc in 1 0 P Q 7 R c i 517 hexanen, hetgeen het gewenste product als een heldere olie (6,4 g, 96 %) bezorgde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,18 (s, 1 H) , 7,36 (d, J= 8,6
Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 5,19.(s, 2 H), 3,50 (m, 5 3 H) .
Stap 2: 2-Chloor-4-jood-5-methoxymethoxypyridine "o^o .
sY ..
Cl 15 2-Chloor-5-methoxymethylpyridine (1 g, 5,8 mmol) werd opgelost in watervrije THF (30 ml) en onder N2 en koelen· tot -78°C geroerd met een magnetische roerder. Vervolgens werd t-BuLi (1,7M in pentaan, 5,76 ml, 11,5 mmol) in 10 min. toegevoegd. Men liet de ontstane bruine oplossing ge-20 durende 30 min. roeren bij -78°C. Jood (2.19 g, 8,6 mmol) werd in .20 min. als een oplossing in THF (15 ml) druppels gewijs toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur ge-roerd bij -78°C. De reactie werd bij -78°C afgebroken met water en men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamer-25 temperatuur. Het mengsel werd verdeeld tussen EtOAc en wa-j ter. De waterfase werd geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 | ml) . De gecombineerde organische vloeistoffen werden ge- ! ' .
wassen met verzadigde natxiumthiosulfaat in water (2 x 100 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (100 ml). De organi-30 sche vloeistoffen werden gedroogd op Na2SO<, gefiltreerd en geconcentreerd. Het gele/oranje residu werd fijngewreven met hexanen, hetgeen een gele, vaste stof (0,88 g, 51 %) bezorgde.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,09 (s, 1 H) , 7,75 (s, 1. H) , 35 5,25 (s, 2 H) , .3,50 (s, 3 H) .
Stap 3: 6-Chloor-4-joodpyridine-3-ol 1029755! 518 \
OH
5 <fV
Cl 2-Chloor-4-jood-5-methoxymethoxypyridine (0,8 g, 2,7 10 mmol) werd opgelost in THF (4 ml) en 3N HC1 (6 ml). Het mengsel werd onder magnetisch roeren verhit tot 60°C. Het verhitten werd gedurende 3 uur voortgezet. Men liet het mengsel af koelen tot kamertemperatuur en de pH werd op 7 J gebracht door de langzame toevoeging van verzadigde natri- .
15 umbicarbonaat in water. Het resultaat werd geëxtraheerd met EtOAc (3 x . 50 ml), gedroogd op Na2SO<, gefiltreerd en geconcentreerd. De vaste stof werd gesuspendeerd in EtOAc en gedurende 12 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd, 20 , hetgeen een gebroken-witte, vaste stof (0,63 g, 93 %) opleverde.
1H-NMR (400 MHz,. DMSO-ds) : 8 11,10 (br s, 1 Hj , 7,89 (s, 2 H) .
Stap 4 : 2-Chloor-5-ethoxy-4-joodpyridine 25
HsC'^O
ifV
Cl 30 6-Chloor-4-joodpyridine-3-ol (0,41 g, 1,62 mmol) werd opgelost in watervrije DMF (4 ml) en bij kamertemperatuur 35 geroerd. Kaliumcarbonaat (0,67 g, 4,9 mmol) en joodethaan (0,40 ml, 4,9 mmol) werden achtereenvolgens, toegevoegd. Het mengsel werd verhit tot 60eC en hierop gedurende 2 uur 1029755 519 gehouden. Men liet het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd. Het filtraat werd verdund met diethylether (25 ml) en gewassen met 20 % citroenzuur in water (25 ml) . De waterfase werd geëxtraheerd met 5 diethylether (2 x 20 ml). De gecombineerde organische vloeistoffen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd fijngewreven met hexaan, hetgeen een taan-kleurige, vaste stof (0,42 g, 91 %) tot gevolg had.
10 ^-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7,80 (s, 1 H) , 7,74 (s, 1 H) , 4,18 (k, J=7,1 Hz, 2 H), 1,51 (t, J=7,1 Hz, 3 H).
Voorbeeld Dl: Antivirale activiteit
De hierin beschreven verbindingen werden getest op 15 activiteit op HCV-polymerase. Het recombinant HCV-poly-merase werd getest op zijn vermogen tot het uitvoeren van een door een primer/templaat gerichte transcriptie in as-says die 30 mM Tris-HCl met pH = 7,2, 10 mM MgCl2# 20 mM
NaCl, 1 mM dithiothreitol (DTT), 0,05 % Tween-20, 1 % gly-20 cerol, 5 pmol biotine-dGi2 (primer), 0,5 pmol poly(rC)3oo (templaat) , 1 μΜ GTP, 0,1-0,3 μΟΐ a32P-GTP en 2,5 pmol (0,15 μg) HCV-polymerase-eiwit in een eindvolume van 75 μΐ bevatte. De reacties werden ingezet door de toevoeging van enzym en de reactiemengsels gedurende 30 min. geïncubeerd 25 bij 30°C. De reacties werden afgebroken door de toevoeging van 33 mM EDTA, en de polynucleotideproducten werden verzameld door filtratie door diethylaminoethyl (DE) Filter-mat-papier (Wallac). Niet opgenomen trifosfaat werd verwijderd door wassen van de filters met 5 % dibasische na-30 triumfosfaat. De filters werden geteld in een Tri-Lux Mi-crobeta scintillatieteller (Packard Bioscience, Meriden, CT, VS) . De te testen verbindingen werden in diverse concentraties toegevoegd, bijv. 1 μπι tot 50 μπι, uit voorraad-oplossingen in 10 % DMSO-water (in het reactiemengsel is 35 de uiteindelijke DMSO-concentratie 1 %).
De IC50-waarden werden geschat uit de primaire cpm-gegevens (in drievoud verzameld), waarvoor de volgende 1 0 2 9755 520 formule werd gebruikt: cpm (1) = cpm (zonder remmer) (1- ([!]/( [1] + IC50))). Een ICS0-waarde vertegenwoordigt de concentratie (in μΜ) van een verbinding die voor 50 % remming zorgt van de door polymerase gerichte transcriptie in 5 de bovenstaande assay. Bij een verbinding waarvoor . het niet praktisch is om met de beschikbare gegevens een IC5o-waarde te berekenen, wordt een percentage remming gegeven. Indien de door middel van de bovenstaande vergelijking geschatte IC50-waarde minder dan 200 nM bedroeg, werd deze 10 opnieuw berekend met behulp van de volgende vergelijking, die de enzymconcentratie (3 0 nM) in de assay in beschouwing neemt: cpm(l) = cpm (zonder remmer)(l-((((I+IC5o+30e-9)-sqrt ( ( (I+IC50+30e-9)2)-4 x 30e-9 x 1)))/((2) (30e-9) ) ) .
Het uitzetten van de kromme werd gedaan met behulp van het 15 programma KaleidaGraph (Synergy Software, Reading, Penn-sylvania, VS).
De gegevens met betrekking tot de remmende concentratie (IC50) zoals vastgesteld voor voorbeeldverbindingen van de onderhavige uitvinding worden gepresenteerd in de on-20 derstaande tabel 1.
TABEL 1 Voorbeeld
No. IC50 (μΜ) 25 A(1) 0,003 A (101) 0,008 A (111) 0,005 A (116) 0,005 A (117) 0,005 30 A(12) 0,002 A (21) 0,001 A (22) 0,004 A (23) 0,006 A (13) 0,001 35 A (24) 0,014 A(26) 0,004 A (30 0,004 1029755 521 A (31) 0,006 A (3 7) 0,003 A (47) 0,005 A (49) 0,007 5 A(50) 0,004 A (57) 0,003 A (58) 0,001 A (59) 0,003 A (74) 0,003 10 A (75) 0,005 A (76) 0,005 A(77) 0,005 A (78) 0,012 A (84) 0,072 15 A(85) 0,083 A (86) 0,086 A (89) 0,009 A (94) 0,027 A (95) 0,04 20 A(96) 0,006 A (97) 0,011 B (14) 0,026 B (18) 0,17 B (19) 1,1 25 B (20) 0,005 B (22) 0,042 B (23) 0,14 B (24) 0,1 B (25) 0,033 30 B (28) 0,005 A (28) 0,002 A(79) 0,012 A (103) 0,003 A (104) 0,006 35 A(106) 0,004 A (107) 0,006 A (108) 0,006
ft Λ Λ 7 C C
522 A (109) 0,006 A (114) 0,005 A(115) 0,006 A{118) 0,007 5 A(119) 0,01 A(120) 0,007 A(121) 0,006 A(12 5) 0,01 A(126) 0,006 10 A(127) 0,13 A(128) 0,006 A(129) 0,004 A (130) 0,003 A(131) 0,002 15 A(132) 0,035 A(133) 0,005 A(19) 0,012 A (20) 0,009 A (2 5) 0,1 20 A(2 9) 0,017 A (64) A(65) 0,25 A(69) 0,015 A(70) 0,014 25 A(71) 0,009 A(72) 0,008 A(80) 0,022 A(81) 0,12 A(82) 0,065 30 A(83) 0,038 A(91) 0,16 A(92) 0,3 A(98) 0,011 B(1) 0,06 35 B(11) 0,26 B(12) 0,11 B(32) 0,091 4 Λ η λ 1 523 B (33) 0,028 B(35) 0,01 B(36) 0,019 B(3 7) 0,022 5 B(38) 0,067 B (4) 0,006 B (8) 0,029 B (9) 0,006 A (102) 0,84 10 A(105) 0,25 A(135) 0,21 A (37) 6,6 A (63) 18,5 A(6 6) 31 15 A(67) 47 A(68) 12 A(73) 19% remming @ 50μΜ A (88) 27 20 A(90) 43 A(99) 8,4 B (10) 30 B (2) 48 B(3) 6,4 25 B (34) 1,3 B(5) 22 B(6) 12 B (7) 7 A (10) 0,003 30 A(11) 0,008 A (124) 0,008 A (14) 0,008 A (15) 0,007 A(16) 0,055 35 A(17) 0,016 A (18) 0,17 A(2) 0,62 1 n ? 9 7 5 5 524 A (27) 0,003 A (3) 0,001 A (33) 0,007 A(34) 0,012 5 A(3 5) 0,009 A (36) 0,03 A(3 8) 0,003 A(39) 0,006 A (4) 0,007 10 A(4 0) 0,012 A(41) 0,008 A(42) 0,004 A (43) 0,008 A(44) 0,007 15 A(45) 0,014 A (46) 0,006 A (48) 0,023 A(5) 8,6 A(51) 0,003 20 A(52) 0,003 A (53) 0,003 A (54) 0,003 A(55) 0,002 A(56) 0,004 25 A(6) 0,039 A(61) 0,14 A (62) 0,06 A (7) 11,3 ; A(8) 0,099 30 A(9) 0,005 B(29) 5,2 B(3 0) 1,2 B (31) 0,18 B(3 9) 0,012 35 A(100) 0,079 A(110) 0,006 A(112) 0,007 525 A(113) 0,007 A(122) 0,004 A (123) 0,039 A(134) 0,003 5 A(13 6) 0,003 A(13 7) 0,3 A(13 8) 0,01 A(13 9) 0,004 A (32) 0,005 10 A(60) 0,003 A(93) 0,006 B (13) 0,004 B (15) 0,019 B(16) 0,053 15 B(17) 0,026 B (21) 0,178 B (26) 18 B (27) 10 B(50) 0,043 20 B(51) 0,024 A(156) 0,005 A(157) 0,01 A(154) 0,011 A(155) 0,054 25 f 0 2 9 755

Claims (23)

1. Verbinding met de formule (4) xs "Vy0 : R^R1 [4) waarin: R1 is cyclopentyl,
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin η 1 of 2 is en t 1 of 2 is.
3. R4-groep.
3. Verbinding volgens conclusie 2, waarin n 2 is.
4. Verbinding volgens conclusie 3, waarin R3 - (CR6R7t (4-10-ledige heterocyclische groep) is, die eventueel gesubstitueerd is met ten minste één Rs-groep.
5. Verbinding volgens conclusie 4, waarin t 1 is.
5 10
6. Verbinding volgens conclusie 5, waarin R2 is een - (CH2) 2 (pyridyl) - , - (CH2) 2 (pyrazolyl) - , - (CH2) 2 (pyrrolyl) - , - (CH2) 2 (oxazolyl) - , - (CH2) 2 (thiazolyl) - , - (CH2) 2 (imidazo- lyl)-, - (CH2) 2 (isoxazolyl) - , - (CH2) 2 (isothiazolyl) - , - (CH2) 2 (1,2,3 - triazolyl) - , - (CH2) 2 (1,3,4-triazolyl) - , 25 - (CH2) 2 (1,3,4-thiadiazolyl) - , - (CH2) 2 (pyridazinyl) - , - (CH2) 2 (pyrimidinyl) - , - (CH2) 2 (pyrazinyl) - of (CH2) 2 (1,3,5- triazinyl)groep, die elk eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste één R4-groep.
7. Verbinding volgens conclusie 6, waarin R3 - (CH2) - 30 ([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl) is, die eventueel gesubstitueerd is met ten minste één Rs-groep.
8. Verbinding volgens conclusie 7, waarin R2 is - (CH2) 2 (pyridyl) , - (CH2) 2 (pyrazolyl) of - (CH2) 2 (pyrrolyl) , die elk eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste één
9. Verbinding volgens conclusie 8, waarin R2 is - (CH2) 2 (pyridyl) of - (CH2) 2 (pyrazolyl) , die elk eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste één R4-groep.
10. Verbinding volgens conclusie 9, waarin: R2 is - (CH2) 2 (pyridyl) of - (CH2) 2 (pyrazolyl) , die elk 5 eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste één substitu-ent die wordt gekozen uit halogeen, 02-06 alkyl, -OR6 en -NR6R7 en R3 - (CH2) ( tl, 2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl) is, die eventueel gesubstitueerd is met ten minste één substi-10 tuent die wordt gekozen uit halogeen en C^-Cg alkyl.
11. Verbinding volgens conclusie 10, waarin R2 - (CH2) 2 (pyridyl) is, die eventueel gesubstitueerd is met ten minste één substituent die wordt gekozen uit halogeen, Ci-Cg alkyl, -OR6 en -NR6R7.
12. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit: 6-[2-(6-amino-5-ethyl-2-methylpyridine-3-yl)ethyl]-6-cyclopentyl-3- [ (5,7-dimethyl [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrιτιά dine-2-yl) methyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2 -on, 2 0 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2- (4-ethylpyridine-2-yl)-ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-6-[2-(4-ethylpyridine-2-yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-25 yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine-4-yl)ethyl]- 3- [(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-yl)-methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-dimethylpyridine-4-yl)ethyl]- 3 0 3 -[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2- yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine- 4- yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 35 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2- (2-ethyl-5-methoxypyridine- 4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, i 6-cyclopentyl-3 -[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl] -4-hydroxy-6-[2-(2-isopropyl-pyridine-4-yl)ethyl] -5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-5 a]pyrimidine-2-yl)methyl] -6-[2-(2-ethyl-6-isopropyl- pyridine-4-yl) ethyl] -4-hydiroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl] -6-[2-(2-ethyl-6-methylpyridine- 4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 10 6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine-4-yl)ethyl] - 4-hydroxy-3- [ (6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl) methyl] -5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-15 a]pyrimidine-2-yl)methyl] -5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-yl) methyl] - 6- [2- (2-ethyl-5-propoxypyridine- 4-yl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-20 yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethyl-5-propoxypyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 2 5 6-{2- [2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4- yl]ethyl}-6-cyclopentyl-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]-triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl- 3- [ (5,7-dimethyl [1,2,4] triazolo [1,5- 3. a] pyrimidine-2-yl)methyl] - 6 -[2 -(6-ethyl-3-methoxypyridine- 4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6 -[2-(1-ethyl-lH-pyrazool-4-yl) ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 3 5 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4] triazolo[1,5- a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-[2-(1-isopropyl-lH-pyrazool-4-yl)ethyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a3pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-[2-(5-methoxy-2-methylpyridine-4-yl)ethyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]-5 ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4J triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 5-broom-l-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-10 3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)pyridine-2(1H)-on, 1- (2-{2-cyclopentyl-5- [ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)-5-ethylpyridine-2(1H)-on, 2- [3-chloor-5-(2-{2-cyclopentyl-5-[(5,7-dimethyl- 15 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-6- oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl}ethyl)pyridine-2-yl]-2-methylpropaannitril, ( + )-6-{2 - [2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]-ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo [1,5-20 a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2 - on, (-)-6-{2- [2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]-ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-25 2-on, ( + )- 6-cyclopentyl-3 -[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-methoxy-pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-3 -[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-30 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-methoxy- pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, ( + )-6-cyclopentyl-6-[2 -(2,6-diethylpyridine-4-yl)ethyl]-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimi-dine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 35 (30) (-)-6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine-4- yl)ethyl]-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimi-dine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-di hydro-2H-pyran-2-on, (+)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethoxy-2-ethyl-pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-5 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethoxy-2-ethyl- pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, ( + )-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4] triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-propoxy-pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 10 (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-propoxy-pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (+)-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-yl) ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4] triazolo [1,5-15 a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on en (-)-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
13. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit : ( + )- 6-{2 - [2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]-ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5, 7-dimethyl[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine-2-yl) methyl] -4 -hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-25 2-on, (-)-6-{2- [2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]-ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo [1,δη] pyrimidine-2-yl) methyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 30 (+)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-3 5 [l, 5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5- methoxypyridine-4-yl)ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, I ( + )-6-cyclopentyl-6-[2 -(2,6-diethylpyridine-4-yl)- ethyl]-3- [ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-6-[2 -(2,6-diethylpyridine-4-yl)-5 ethyl]-3- [ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (+)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl) methyl]-6-[2-(5-ethoxy-2-ethyl-pyridine-4-yl)ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 10 (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]pyrimidine-2-yl) methyl]-6-[2-(5-ethoxy-2-ethyl-pyridine-4-yl)ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, ( + )- 6-cyclopentyl-3 -[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl) methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-propoxy-15 pyridine-4-yl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4] triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl) methyl] -6- [2- (2-ethyl-5-propoxy-pyridine-4-yl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, ( + )-6-cyclopentyl-6-[2 -(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-20 yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4] triazolo-[1,5-a]-pyrimidine-2-yl) methyl] -5,6-dihydro-2H-pyran-2-on en I (-)-6-cyclopentyl-6-[2 -(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4- yl)ethyl]-4-hydroxy-3 - [(6-methyl[1,2,4] triazolo- [1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of 2 5 een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
14. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit ( + ) -6-{2 - [2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]-ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5, 7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-30 a]pyrimidine-2-yl)methyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, ( + )- 6-cyclopentyl-3 -[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a] pyrimidine-2-yl) methyl] -6- [2- (2-ethyl-5-methoxy-pyridine-4-yl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 35 ( + )-6-cyclopentyl-6-[2 -(2,6-diethylpyridine-4-yl)- ethyl]-3- [ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yDmethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (+)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethoxy-2-ethyl-pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,5-dihydro-2H-pyran-2-on, (+)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-5 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl)-6-[2-(2-ethyl-5-propoxy- pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, ( + )-6-cyclopentyl-6-[2 -(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo- [1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of een 10 farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
15. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit (-)-6-(2 -[2,6-bis(2,2,2-trifluorethyl)pyridine-4-yl]-ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5, 7-dimethyl[1,2,4]triazolo [1,5-15 a]pyrimidine-2-yl)methyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2 - on, (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-methoxypyridine-4-yl) ethyl] -4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-20 pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-6-[2-(2,6-diethylpyridine-4-yl)-ethyl]-3- [ (5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a)pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-25 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]- 6-[2 -(5-ethoxy-2-ethyl- pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, (-)-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethyl-5-propoxy-pyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 3. en (-)-6-cyclopentyl-6-[2-(5-ethoxy-2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-3-[(6-methyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]-pyrimidine-2-yl)methyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
16. Farmaceutisch preparaat, dat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat. i
17. Werkwijze voor het remmen van hepatitus C-viruspolymerase in vitro die het in contact brengen van het polymerase met een polymerase remmende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 omvat.
18. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 bij de bereiding van een geneesmiddel voor het remmen van hepatitus C-viruspolymerase
19. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 bij de bereiding van een geneesmiddel voor het remmen van 10 hepatitus C-virusreplicatie bij een zoogdier dat door hepatitis C-virus geïnfecteerd is.
20. Verbinding die ( + )-6-cyclopentyl-6-[2-(2,6- diethylpyridine-4-yl)ethyl]-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]tri- ! azolo [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro- 15 2H-pyran-2-on of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan is.
20 R2 is - (CR6R7) n (5-6-ledige heterocyclische groep), waarbij de 5-6-ledige heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd is met ten minste een R4-groep, R3 is - (CR6R7)t(Ce-C10 aryl) of - (CR6R7) c (4-10-ledige heterocyclische groep) , waarbij elk van de C6-C10 arylresten 25 en 4-10-ledige heterocyclische resten van de R3-groepen eventueel gesubstitueerd is met ten minste één Rs-groep, elke R4 onafhankelijk wordt gekozen uit halogeen, -0R6, OXO, NR6R7, -CF3, -CN-, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(O)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)0R7, NRsC(0)NR6R\ -C(0)NRsR7, -so2nr6r7,
30 -NR6S02R7, Ci-Cg alkyl, C2-C6 alkenyl en C2-C6 alkynyl, waar bij de C2-C6 alkyl-, C2-C6 alkenyl- en C2-C6 alkynylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn met ten minste één Rs, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit C1-Ce alkyl, halogeen, -0R6, -CF3 en -CN, 35 elke R6 en R7 onafhankelijk wordt gekozen uit water stof en Ci-Cg alkyl, n 0, 1, 2, 3, 4 of 5 is en 1029755 tO, 1, 2, 3, 4 of 5 is of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, met dien verstande, dat de verbinding met de formule (4) niet 6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo-5 [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(2-ethylpyridine-4- yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, 3- [ (6- chloor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-cyclopentyl-6-[2-(2-ethylpyridine-4-yl)ethyl]-4-hydroxy- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of 6-cyclopentyl-3-[(5,7-di-10 methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-6-[2-(5-ethylpyridine-3-yl)ethyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on is.
21. Verbinding die (-)-6-cyclopentyl-6-[2-(2,6- diethylpyridine-4-yl)ethyl]-3-[(5,7-dimethyl[1,2,4]tri-azolo [1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro- 20 2H-pyran-2-on of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan is.
22. Verbinding die ( + )-6-{2 -[2,6-bis(2,2,2-trifluor-ethyl)pyridine-4-yl] -ethyl}-6-cyclopentyl-3 - [ (5,7-dimethyl [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4- 25 hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan is.
23. Verbinding die (-)-6-{2 -[2,6-bis(2,2,2-trifluor-ethyl)pyridine-4-yl] -ethyl}-6-cyclopentyl-3-[(5,7-dimethyl [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl)methyl]-4-hydro- 30 xy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on of een farmaceutisch aan vaardbaar zout of solvaat daarvan is. 1 029755 i
NL1029755A 2004-08-18 2005-08-17 Remmers van het van RNA afhankelijke RNA-polymerase van het hepatitis C-virus en preparaten en behandelingen hiermee. NL1029755C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60261804P 2004-08-18 2004-08-18
US60261804 2004-08-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1029755A1 NL1029755A1 (nl) 2006-02-21
NL1029755C2 true NL1029755C2 (nl) 2006-10-18

Family

ID=35429645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1029755A NL1029755C2 (nl) 2004-08-18 2005-08-17 Remmers van het van RNA afhankelijke RNA-polymerase van het hepatitis C-virus en preparaten en behandelingen hiermee.

Country Status (43)

Country Link
US (3) US7151105B2 (nl)
EP (1) EP1781662B1 (nl)
JP (1) JP4372195B2 (nl)
KR (1) KR100851178B1 (nl)
CN (2) CN101006092B (nl)
AP (1) AP2313A (nl)
AR (1) AR050699A1 (nl)
AT (1) ATE506364T1 (nl)
AU (1) AU2005273619B2 (nl)
BR (1) BRPI0514425A (nl)
CA (1) CA2577525C (nl)
CR (2) CR8935A (nl)
CY (1) CY1111480T1 (nl)
DE (1) DE602005027580D1 (nl)
DK (1) DK1781662T3 (nl)
EA (1) EA012605B1 (nl)
EC (1) ECSP077264A (nl)
ES (1) ES2361845T3 (nl)
GE (2) GEP20094751B (nl)
GT (1) GT200500221A (nl)
HK (1) HK1109617A1 (nl)
HN (1) HN2005000449A (nl)
HR (1) HRP20110458T1 (nl)
IL (2) IL180933A (nl)
MA (1) MA28803B1 (nl)
MX (1) MX2007001527A (nl)
MY (1) MY146123A (nl)
NI (1) NI200700043A (nl)
NL (1) NL1029755C2 (nl)
NO (1) NO20071274L (nl)
NZ (1) NZ552874A (nl)
PE (1) PE20060677A1 (nl)
PL (1) PL1781662T3 (nl)
PT (1) PT1781662E (nl)
RS (1) RS51794B (nl)
SI (1) SI1781662T1 (nl)
SV (1) SV2007002202A (nl)
TN (1) TNSN07066A1 (nl)
TW (1) TWI376379B (nl)
UA (1) UA88909C2 (nl)
UY (1) UY29068A1 (nl)
WO (1) WO2006018725A1 (nl)
ZA (1) ZA200700779B (nl)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20094751B (en) * 2004-08-18 2009-08-10 Pfizer Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and compositions and treatments using the same
KR101064459B1 (ko) * 2005-08-24 2011-09-16 화이자 인코포레이티드 Ｈｃｖ 폴리머라제 억제제의 제조 방법
MX2009011930A (es) 2007-05-04 2009-11-18 Vertex Pharma Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c.
EP2008996A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 Syngeta Participations AG Process for the production of pyrazoles
WO2010002428A2 (en) 2008-06-06 2010-01-07 Scynexis, Inc. Novel macrocyclic peptides
JP2011530562A (ja) 2008-08-11 2011-12-22 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
LT2320905T (lt) 2008-08-11 2017-09-11 Glaxosmithkline Llc Naujieji adenino dariniai
UY32940A (es) 2009-10-27 2011-05-31 Bayer Cropscience Ag Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas
EA201200650A1 (ru) 2009-10-30 2012-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин
EP2325173A1 (de) 2009-11-19 2011-05-25 Bayer CropScience AG Verfahren zum Herstellen von 5-Fluor-1-alkyl-3-fluoralkyl-1H-pyrazol-4-carbonsäurechloriden
CA2784646A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hcv combination therapy
US8575340B2 (en) 2010-02-10 2013-11-05 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
CA2786973C (en) 2010-02-10 2018-04-10 Robert Hermann Gibbon 6-amino-2-{[(1s)-1-methylbutyl] oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)-7,9-dihydro-8h-purin-8-one maleate
ES2528646T3 (es) * 2010-05-20 2015-02-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Procedimiento para la fabricación de 1-alquil-3-difluorometil-5-hidroxipirazoles
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
FR2972452B1 (fr) * 2011-03-09 2013-03-15 Rhodia Operations Procede de preparation du difluoroacetonitrile et de ses derives
WO2013171134A1 (de) 2012-05-14 2013-11-21 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum herstellen von 1-alkyl-3-fluoralkyl-1h-pyrazol-4-carbonsäurechloriden
US9163027B2 (en) 2012-11-21 2015-10-20 Stategics, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds for modulating cell proliferation differentiation and survival
US9932312B2 (en) 2013-01-17 2018-04-03 Bayer Cropscience Ag Process for preparing 5-fluoro-1-methyl-3-difluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde
CA2900029C (en) 2013-02-06 2021-03-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Halogen-substituted pyrazol derivatives as pest-control agents
RU2016131792A (ru) 2014-01-03 2018-02-06 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Новые пиразолил-гетероариламиды в качестве средств для борьбы с вредителями
JP6462703B2 (ja) 2014-01-24 2019-01-30 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト １−アルキル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド類及び１−アルキル−３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−１ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート類を調製する方法
JP6452711B2 (ja) 2014-02-20 2019-01-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトインターフェロンの誘導物質としてのピロロ［３，２］ピリミジン誘導体
HUE040489T2 (hu) 2014-06-03 2019-03-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pirazolvegyületek és alkalmazásuk t-típusú kalciumcsatorna-blokkolókként
CA2967248A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenine derivatives which are useful in the treatment of allergic diseases or other inflammatory conditions
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3366691A1 (en) 2015-12-03 2018-08-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
KR102527786B1 (ko) 2016-04-07 2023-04-28 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 단백질 조정제로서 유용한 헤테로시클릭 아미드
CA3019628A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
US10660334B2 (en) 2016-08-15 2020-05-26 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
EP3301094A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-04 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
TWI808952B (zh) 2016-12-16 2023-07-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 包含t型鈣通道阻斷劑之醫藥組合
MA47409A (fr) 2017-02-06 2019-12-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes
CN111433215B (zh) 2017-10-04 2023-10-03 拜耳公司 用作害虫防治剂的杂环化合物的衍生物
TW201927771A (zh) 2017-10-05 2019-07-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法
WO2019069270A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited GENERATOR STIMULATOR MODULATORS (STING) INTERFERON
CN111886238A (zh) 2018-03-12 2020-11-03 拜耳公司 作为害虫防治剂的稠合双环杂环衍生物
KR20210005081A (ko) 2018-04-20 2021-01-13 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로시클렌 유도체
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3969452A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
US20220227761A1 (en) 2019-05-16 2022-07-21 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN112194620B (zh) * 2020-12-04 2021-02-26 苏州开元民生科技股份有限公司 一种2-乙基-4-氰基吡啶的制备方法
CN113563167B (zh) * 2021-07-16 2023-09-08 南通华祥医药科技有限公司 一种2-甲基-1-四氢萘酮的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3786063A (en) * 1971-05-24 1974-01-15 Universal Oil Prod Co Thiazolethiosulfonates
DE2155360C3 (de) * 1971-11-08 1980-04-03 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Acylbernsteinsäuredialkylestern
CA1140049A (en) * 1977-12-22 1983-01-25 Dke J.E. Helgstran Pharmaceutical preparations from derivatives of hydroxycarbonylphosphonic acid
US4326058A (en) * 1979-02-05 1982-04-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Organo-phosphoric esters and their production and use
US4489077A (en) * 1983-03-23 1984-12-18 Warner-Lambert Company 3-Isoxa-zolyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide, 1,1-dioxides
US6174868B1 (en) * 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
CA2167537A1 (en) * 1993-07-19 1995-02-02 Tsuneo Ozeki Hepatitis c virus proliferation inhibitor
US5504104A (en) * 1993-11-19 1996-04-02 Warner-Lambert Company Tricyclic pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5808062A (en) * 1993-11-19 1998-09-15 Warner-Lambert Company Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
HUT75225A (en) * 1993-11-19 1997-04-28 Parke Davis & Co 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
JP3684426B2 (ja) 1993-11-19 2005-08-17 パーク・デイビス・アンド・カンパニー プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
US5840751A (en) * 1993-11-19 1998-11-24 Warner-Lambert Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5834506A (en) * 1996-11-01 1998-11-10 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
NZ510013A (en) 1998-09-11 2003-11-28 Warner Lambert Co Dihydropyrones with selected heterocycles replacing the phenyls bearing polar substituents used as HIV protease inhibitors
US6512006B1 (en) * 1999-12-09 2003-01-28 Warner-Lambert Company HIV protease inhibitors
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
DOP2003000641A (es) * 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
US7148226B2 (en) * 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
GEP20094751B (en) * 2004-08-18 2009-08-10 Pfizer Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and compositions and treatments using the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN101006092B (zh) 2013-04-17
ATE506364T1 (de) 2011-05-15
EP1781662B1 (en) 2011-04-20
CY1111480T1 (el) 2015-08-05
CN101538268B (zh) 2011-07-27
GEP20115305B (en) 2011-10-10
EP1781662A1 (en) 2007-05-09
ECSP077264A (es) 2007-04-26
CR8935A (es) 2007-07-24
NI200700043A (es) 2008-01-02
US20070015764A1 (en) 2007-01-18
AR050699A1 (es) 2006-11-15
ZA200700779B (en) 2008-11-26
NZ552874A (en) 2010-04-30
GEP20094751B (en) 2009-08-10
CN101006092A (zh) 2007-07-25
EA200700338A1 (ru) 2007-08-31
JP2008509984A (ja) 2008-04-03
IL180933A (en) 2011-08-31
AP2007003918A0 (en) 2007-02-28
AP2313A (en) 2011-10-31
SI1781662T1 (sl) 2011-07-29
CR20110153A (es) 2011-04-26
PT1781662E (pt) 2011-07-01
HN2005000449A (es) 2009-10-30
WO2006018725A1 (en) 2006-02-23
RS51794B (en) 2011-12-31
US7151105B2 (en) 2006-12-19
CA2577525A1 (en) 2006-02-23
KR20070044057A (ko) 2007-04-26
GT200500221A (es) 2006-06-21
US7622605B2 (en) 2009-11-24
CN101538268A (zh) 2009-09-23
PL1781662T3 (pl) 2011-08-31
UA88909C2 (ru) 2009-12-10
MA28803B1 (fr) 2007-08-01
BRPI0514425A (pt) 2008-06-10
NO20071274L (no) 2007-05-14
ES2361845T3 (es) 2011-06-22
NL1029755A1 (nl) 2006-02-21
CA2577525C (en) 2010-03-30
AU2005273619B2 (en) 2009-05-28
DE602005027580D1 (de) 2011-06-01
TNSN07066A1 (fr) 2008-06-02
US20060122399A1 (en) 2006-06-08
UY29068A1 (es) 2006-03-31
HK1109617A1 (en) 2008-06-13
US20090281122A1 (en) 2009-11-12
PE20060677A1 (es) 2006-08-11
US8268835B2 (en) 2012-09-18
IL192919A0 (en) 2009-02-11
DK1781662T3 (da) 2011-06-27
IL180933A0 (en) 2007-07-04
JP4372195B2 (ja) 2009-11-25
TWI376379B (en) 2012-11-11
HRP20110458T1 (hr) 2011-07-31
EA012605B1 (ru) 2009-10-30
KR100851178B1 (ko) 2008-08-08
MY146123A (en) 2012-06-29
AU2005273619A1 (en) 2006-02-23
TW200612898A (en) 2006-05-01
MX2007001527A (es) 2007-03-27
SV2007002202A (es) 2007-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1029755C2 (nl) Remmers van het van RNA afhankelijke RNA-polymerase van het hepatitis C-virus en preparaten en behandelingen hiermee.
JP7369743B2 (ja) 置換４－アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP6105008B2 (ja) ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
AU2006320440B2 (en) Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
CA3175436A1 (en) Biaryl derivatives as yap/taz-tead protein-protein interaction inhibitors
TW201831481A (zh) 作為Ｒｈｏ激酶抑制劑之酪胺酸醯胺衍生物
JP6305510B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾロピリドン
EP2709997A1 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
WO2005016927A1 (ja) 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
US20200347071A1 (en) Aminopyrrolotriazines as kinase inhibitors
WO2016051193A1 (en) Compounds useful as csf1 modulators
JP2023520843A (ja) Ｂｃｌ－２阻害剤
JP6322275B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのｎ−（２−シアノヘテロシクリル）ピラゾロピリドン
KR20080084823A (ko) 융합 헤테로사이클릭 화합물
JP2016514709A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのジェミナル置換シアノエチルピラゾロピリドン
TW202229273A (zh) 稠合雜芳基化合物及其作為CaMKII抑制劑之用途

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060614

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20150301