TW201625551A - 吡唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物 □其中X、Y、R1、R2、(R4)n及(R5)m係如說明書中所定義，及該等化合物之醫藥上可接受之鹽。該等化合物可用作鈣T通道阻斷劑。

Description

吡唑化合物
本發明係關於新穎吡唑化合物及其作為T型鈣通道阻斷劑於治療或預防多種涉及鈣T通道之疾病或病症中之用途、含有該等衍生物之醫藥組合物及其製備製程。
細胞內鈣濃度控制重要的生命過程，例如信號轉導路徑、激素及神經遞質釋放、肌肉收縮、基因表現及細胞分裂。對鈣穿過細胞膜流入之控制係部分地由稱為電壓閘控鈣通道(VOC)之跨膜蛋白家族調控。其係藉由跨越膜之電位差變化來活化且已基於生物物理學及藥理學考慮進一步分成不同亞型：Cav1.x(L型為長效)、Cav2.x(N型、P/Q型及R型；N為神經元，P為浦頃野細胞(Purkinje cell)，Q(在P後)及R為保留或抗性)及Cav3.x(T型為瞬時)。L、N、P及Q型通道在較正電位下活化(高電壓活化)且展示不同的動力學及電壓依賴性質。T型類別(或「低電壓活化」)之特徵在於快速失活(瞬時)及較少傳導(很少)，且係由三個因主要孔形成α1亞單位不同所致之成員構成：Cav3.1(α1 G)、Cav3.2(α1 H)及Cav3.3(α1 I)。
幾乎所有的「可興奮」細胞(例如中樞神經系統(CNS)、周圍神經細胞及肌肉細胞之神經元，包括骨骼肌、心肌以及靜脈及動脈平滑肌之彼等)具有電壓依賴性鈣通道。因此，鈣T通道與多種人類疾病及病症相關，例如尤其癲癇、疼痛、神經病性疼痛、睡眠病症、睡眠障礙、精神分裂症、自發性震顫、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、神 經退化病症、抑鬱症、焦慮、精神病、自閉症、藥物成癮、高血壓、心律不整、心臟傳導阻滯、癌症、糖尿病、不育症及性功能障礙(Bourinet,E.；Alloui,A.；Monteil,A.；Barrere,C.；Couette,B.；Poirot,O.；Pages,A.；McRory,J.；Snutch,T.P.；Eschalier,A.；Nargeot,J.,EMBO J 2005, 24(2),315-324；Flatters,S.J.L.,Drugs Fut.2005,30(6),573-580；Giordanetto,F.；Knerr,L.；Wallberg,A.,Expert Opin Ther Pat 2011, 21(1),85-101；Huguenard,J.R.；Prince,D.A.,J Neurosci 1994, 14(9),5485-502；Lory,P.；Mezghrani,A.,IDrugs 2010, 13(7),467-71；McGivern,J.G.,Drug Discov Today 2006, 11(5-6),245-53；Uslaner,J.M.；Vardigan,J.D.；Drott,J.M.；Uebele,V.N.；Renger,J.J.；Lee,A.；Li,Z.；Le,A.D.；Hutson,P.H.,Biol Psychiatry 2010, 68(8),712-8；Wildburger,N.C.；Lin-Ye,A.；Baird,M.A.；Lei,D.；Bao,J.,Mol Neurodegener 2009,4,44)。
在腦中，T型鈣通道為調控中樞及周圍神經系統二者中之神經元興奮性及爆發式放電所必需(Lambert,R.C.；Bessaih,T.；Crunelli,V.；Leresche,N.,Pflugers Arch 2014, 466(3),415-23。)。其與在腦中發生異常振盪活動之疾病或病症以及存在具體而言經由丘腦之異常活動偶合的疾病或病症相關。其尤其與數量漸增的神經病症(例如癲癇病症及神經病性疼痛)相關。
T型鈣通道在調控正常生理條件下、例如睡眠節律期間之神經元放電模式方面起作用(Anderson,M.P.；Mochizuki,T.；Xie,J.；Fischler,W.；Manger,J.P.；Talley,E.M.；Scammell,T.E.；Tonegawa,S.,Proc Natl Acad Sci U S A 2005,102(5),1743-8；Destexhe,A.；Contreras,D.；Sejnowski,T.J.；Steriade,M.,J Neurophysiol 1994,72(2),803-18；Lee,J.；Kim,D.；Shin,H.S.,Proc Natl Acad Sci U S A 2004,101(52),18195-9；Steriade,M.,Trends Neurosci 2005,28(6),317-24。)。 然而，T型鈣通道亦參與病理生理學病況，例如癲癇、自閉症、高血壓、心房纖維性顫動、先天性心臟衰竭、疼痛、精神病及癌症(關於綜述，參見Iftinca,M.C.,J Med Life 2011,4(2),126-38)。
T型鈣通道係人類及動物之特發性廣泛性發作之發展中的重要作用者(Cheong,E.；Shin,H.S.,Pflugers Arch 2014,466(4),719-34；Khosravani,H.；Zamponi,G.W.,Physiol Rev 2006,86(3),941-66；Zamponi,G.W.；Lory,P.；Perez-Reyes,E.,Pflugers Arch 2010,460(2),395-403)。在動物中，敲除Cav3.1鈣通道保護小鼠免於失神性發作(Kim,D.；Song,I.；Keum,S.；Lee,T.；Jeong,M.J.；Kim,S.S.；McEnery,M.W.；Shin,H.S.,Neuron 2001,31(1),35-45；Song,I.；Kim,D.；Choi,S.；Sun,M.；Kim,Y.；Shin,H.S.,J Neurosci 2004,24(22),5249-57)。在大鼠失神性癲癇(GAERS或WAG/Rij)模型中，已報導與正常大鼠品系相比Cav3.2基因之功能突變增加(Powell,K.L.；Cain,S.M.；Ng,C.；Sirdesai,S.；David,L.S.；Kyi,M.；Garcia,E.；Tyson,J.R.；Reid,C.A.；Bahlo,M.；Foote,S.J.；Snutch,T.P.；O'Brien,T.J.,J Neurosci 2009,29(2),371-80)，以及Cav3.1及Cav3.2 mRNA量升高及T型鈣電流振幅增加(Broicher,T.；Kanyshkova,T.；Meuth,P.；Pape,H.C.；Budde,T.,Mol Cell Neurosci 2008,39(3),384-99；Talley,E.M.；Solorzano,G.；Depaulis,A.；Perez-Reyes,E.；Bayliss,D.A.,Brain Res Mol Brain Res 2000,75(1),159-65；Tsakiridou,E.；Bertollini,L.；de Curtis,M.；Avanzini,G.；Pape,H.C.,J Neurosci 1995,15(4),3110-7；Powell,K.L.；Cain,S.M.；Ng,C.；Sirdesai,S.；David,L.S.；Kyi,M.；Garcia,E.；Tyson,J.R.；Reid,C.A.；Bahlo,M.；Foote,S.J.；Snutch,T.P.；O'Brien,T.J.,J Neurosci 2009,29(2),371-80)。在人類中，在患有兒童期失神性及其他形式之特發性廣泛性癲癇之患者中之Cav3.2通道中已闡述突變之數量(Heron,S.E.；Khosravani,H.； Varela,D.；Bladen,C.；Williams,T.C.；Newman,M.R.；Scheffer,I.E.；Berkovic,S.F.；Mulley,J.C.；Zamponi,G.W.,Ann Neurol 2007,62(6),560-8；Khosravani,H.；Zamponi,G.W.,Physiol Rev 2006,86(3),941-66；Zamponi,G.W.；Lory,P.；Perez-Reyes,E.,Pflugers Arch 2010,460(2),395-403)。預測彼等突變會使功能增加及鈣電流增加，或可觸發興奮性與抑制性神經元元件之間之平衡變化。作為直接結果，其可使展現此反彈式爆發之神經元中之尖峰性能增加，由此導致癲癇樣放電之產生。
在另一類型之癲癇(即顯葉癲癇)中，已顯示在匹羅卡品(pilocarpine)齧齒類動物模型中T型鈣電流在癲癇連續狀態後上調，且表明此通道在神經元放電模式(週期性爆發式放電)之長效改質及對SE後癲癇性病況之發展及表現之潛在貢獻方面的作用(Yaari,Y.；Yue,C.；Su,H.,J Physiol 2007,580(Pt.2),435-50；Becker,A.J.；Pitsch,J.；Sochivko,D.；Opitz,T.；Staniek,M.；Chen,C.C.；Campbell,K.P.；Schoch,S.；Yaari,Y.；Beck,H.,J Neurosci 2008,28(49),13341-53；Graef,J.D.；Nordskog,B.K.；Wiggins,W.F.；Godwin,D.W.,J Neurosci 2009,29(14),4430-41；Su,H.；Sochivko,D.；Becker,A.；Chen,J.；Jiang,Y.；Yaari,Y.；Beck,H.,J Neurosci 2002,22(9),3645-55)。
增加的T型鈣通道活性與神經病性及發炎性疼痛狀態相關(關於綜述，參見Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Br J Pharmacol 2011,163(3),484-95)。當疼痛感受器處於增加的反應性狀態時，其通常對正常感覺性刺激(如同疼痛(異常疼痛))及對輕度疼痛刺激(如同其為急性疼痛(痛覺過敏))有反應。該等改變的疼痛反應之電生理學解答包括降低的活化臨限值、因應超過臨限值之刺激增加的放電頻率及自發放電(Coderre,T.J.；Katz,J.；Vaccarino,A.L.；Melzack,R.,Pain 1993,52(3),259-85；Bhave,G.；Gereau,R.W.t.,J Neurobiol 2004,61(1),88-106)。T型鈣通道在疼痛感受器、脊髓背角及丘腦神經元中大量表現(Talley,E.M.；Cribbs,L.L.；Lee,J.H.；Daud,A.；Perez-Reyes,E.；Bayliss,D.A.,J Neurosci 1999,19(6),1895-911)，且在動物及人類中增加的T型通道活性與神經病性及發炎性疼痛狀態相關(Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Nelson,M.T.；Mancuso,S.；Joksovic,P.M.；Rosenberg,E.R.；Bayliss,D.A.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurosci 2007,27(12),3305-16；Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Channels(Austin) 2007,1(4),238-45；Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Joksovic,P.M.；Lee,W.；Nelson,M.T.；Naik,A.K.；Su,P.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurophysiol 2008,99(6),3151-6)。在表現T通道之背根神經節(DRG)細胞中，T通道可能在減小動作電位放電之臨限值方面起作用(Nelson,M.T.；Todorovic,s.M.；Perez-Reyes,E.,Curr Pharm Des 2006,12(18),2189-97；Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Nelson,M.T.；Mancuso,S.；Joksovic,P.M.；Rosenberg,E.R.；Bayliss,D.A.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurosci 2007,27(12),3305-16)。T型鈣通道將起周圍疼痛信號之放大器作用。該等通道之功能在DRG神經元中之藥理學及分子下調支持以下觀點：T通道有助於與周圍軸突損傷相關之慢性疼痛(Bourinet,E.；Alloui,A.；Monteil,A.；Barrere,C.；Couette,B.；Poirot,O.；Pages,A.；McRory,J.；Snutch,T.P.；Eschalier,A.；Nargeot,J.,EMBO J 2005,24(2),315-24；Wen,X.J.；Li,Z.J.；Chen,Z.X.；Fang,Z.Y.；Yang,C.X.；Li,H.；Zeng,Y.M.,Acta Pharmacol Sin 2006,27(12),1547-52)(或關於綜述，參見(Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,Cell Calcium 2006,40(2),197-203))。
另外，T型鈣通道活性在糖尿病性神經病變期間上調(Hall,K.E.； Sima,A.A.；Wiley,J.W.,J Physiol 1995,486(2),313-22；Jagodic,M.M.；Pathirathna,S.；Nelson,M.T.；Mancuso,S.；Joksovic,P.M.；Rosenberg,E.R.；Bayliss,D.A.；Jevtovic-Todorovic,V.；Todorovic,S.M.,J Neurosci 2007,27(12),3305-16)。在大鼠中，在活體內選擇性敲低DRG Cav3.2電流已有效地逆轉STZ引起之糖尿病性神經病變中之機械及熱痛覺過敏(Messinger,R.B.；Naik,A.K.；Jagodic,M.M.；Nelson,M.T.；Lee,W.Y.；Choe,W.J.；Orestes,P.；Latham,J.R.；Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Pain 2009,145(1-2),184-95)。此外，在另一疼痛糖尿病性神經病變、瘦素缺陷性ob/ob小鼠模型中，已報導DRG組織均質物中Cav3.2 T通道mRNA之顯著上調及傷害感受性DRG細胞中Cav3.2 T電流之同步上調(Latham,J.R.；Pathirathna,S.；Jagodic,M.M.；Choe,W.J.；Levin,M.E.；Nelson,M.T.；Lee,W.Y.；Krishnan,K.；Covey,D.F.；Todorovic,S.M.；Jevtovic-Todorovic,V.,Diabetes 2009,58(11),2656-65)。在人類中，來自患有神經性疼痛之患者之丘腦內側之細胞外記錄已顯示可至少導致持續性疼痛之LTS介導之爆發異常(Jeanmonod,D.；Magnin,M.；Morel,A.,Brain 1996,119(2),363-75)。
已顯示CNS中之T型鈣(Ca)通道與重複性爆發式放電或神經元振盪密切相關(Llinas,R.；Yarom,Y.,J Physiol 1986,376,163-82；Gutnick,M.J.；Yarom,Y.,J Neurosci Methods 1989,28(1-2),93-9；Iftinca,M.C.；Zamponi,G.W.,Trends Pharmacol Sci 2009,30(1),32-40)。震顫係常見的無意運動，且其與多種神經疾病或病理性病況(例如自發性震顫(ET)及帕金森氏病(PD)及其相關病症)相關。由於震顫相關之神經元活動可能與CNS中之重複或振盪活動密切相關，故控制T型Ca通道可具有治療效應。以下內容支持此假說：在涉及病理生理學機制之區域中T型鈣通道之神經解剖學及功能表現係駱駝蓬鹼 (harmaline)誘導之震顫(齧齒類動物之ET藥理學模型)的基礎(Llinas,R.；Yarom,Y.,J Physiol 1986,376,163-82；Cavelier,P.；Lohof,A.M.；Lonchamp,E.；Beekenkamp,H.；Mariani,J.；Bossu,J.L.,Neuroreport 2008,19(3),299-303)。此外，涉及選擇性敲低Cav3.1基因或缺乏Cav3.1基因之小鼠之動物數據顯示Cav3.1通道在ET中起特定作用(Park,Y.G.；Park,H.Y.；Lee,C.J.；Choi,S.；Jo,S.；Choi,H.；Kim,Y.H.；Shin,H.S.；Llinas,R.R.；Kim,D.,Proc Natl Acad Sci U S A 2010,107(23),10731-6)。另一方面，T型鈣通道之另一同種型(Cav3.2及Cav3.3)在此病理中之作用未知但無法排除(Miwa,H.；Kondo,T.,Cerebellum 2011,10(3),563-9)。
在帕金森氏病(PD)患者中，已顯示丘腦下核之深度腦刺激可有效地治療帕金森氏症(parkinsonian)症狀，此指示此區域在PD發病機制中之關鍵作用。在患者中以及在PD動物模型中，此區域似乎具有異常放電模式且爆發式放電模式增加。且已顯示此爆發式放電模式涉及T型Ca2+通道(關於綜述，參見Yang,Y.C.；Tai,C.H.；Pan,M.K.；Kuo,C.C.,Pflugers Arch 2014,466(4),747-55)。
本發明化合物係強效的鈣T通道阻斷劑，且因此可用於預防或治療涉及鈣T通道之疾病或病症。
1)本發明之第一態樣係關於新穎式(I)化合物
其中 X代表環碳或環氮原子；˙R 1 代表(C2-6)烷基[具體而言異丙基、第三丁基或異丁基]；經氰基或(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)單取代之(C2-4)烷基；[具體而言該基團係1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；(C1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；(C1-3)氟烷氧基[具體而言三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基]；五氟-硫基；(C3-6)環烷基-L 1 -，其中￭該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經氟二取代，或經兩個氟取代基及一個選自(C1-3)烷基(尤其甲基)及氰基之取代基三取代；且￭連接體L 1 代表直接鍵、(C1-2)伸烷基、氧或(C1-2)伸烷基-氧基(其經由氧原子附接至分子之其餘部分)；[具體而言該基團(C3-6)環烷基-L 1 -係環丙基、3-氟-氧雜環丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環丁-3-基、3-甲基-氧雜環丁-3-基、3,3-二氟-環丁基、1-氰基-3,3-二氟-環丁基、1-三氟甲基-環丙基、2-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基、1-氰基-環丙基、1-羥基-環丙基、1-甲氧基-環丙基或3-羥基-氧雜環丁-3-基；或其係環丙基-甲基；或其係環丙基-氧基、氧雜環丁-3-基-氧基、環丁基-氧基或3,3-二氟-環丁基-氧基；或其係環丙基-甲氧基、氧雜環丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-甲氧基]； 5員或6員雜芳基，其獨立地視情況經(C1-3)烷基(尤其甲基)單取代；[具體而言噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基]；-NR11R12，其中￭R11及R12獨立地代表氫、(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)環烷基、經氟單取代或二取代之(C3-6)環烷基、(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基[具體而言該基團-NR11R12係二甲基胺基、乙基-甲基-胺基、二乙基胺基、環丙基-甲基-胺基、(2-甲氧基乙基)-甲基-胺基、(環丙基甲基)-甲基-胺基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-胺基]；￭或R11及R12與其所附接之氮原子一起形成視情況經氟單取代或二取代之4至6員環；2-側氧基-吡咯啶基；或嗎啉基[具體而言該基團-NR11R12係氮雜環丁基、3-氟-氮雜環丁基、3,3-二氟-氮雜環丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基、3,3-二氟-吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基]；且(R 4 ) n 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基(即n代表整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C3-6)環烷基(尤其環丙基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R 4 ) n 不存在(即n=0)；或(R 4 ) n 代表一個鹵素或甲基取代基]；˙或R 1 與(R 4 ) n 一起形成稠合至苯基/吡啶環之非芳香族5員或6員環；其中該5員或6員環視情況含有一或兩個獨立地選自氧及氮之雜原子；其中該稠合5員或6員非芳香族環獨立地視情況進一步經側氧基或(C1-3)烷基(尤其甲基)單取代；經(C1-3)烷基(尤其甲基)二取代；或經二取代、三取代或四取代，其中一個取代基係側氧基且其餘部分係(C1-3)烷基(尤其甲基)；[具體而言該稠合至苯基/吡啶環之非芳香族5員或6員環與苯基/吡啶環一起形成選自以下之基團：2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫- 苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基、3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基、3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基或3-甲基-7-基]；˙或R 1 與(R 4 ) n 一起形成稠合至苯基/吡啶環之芳香族5員或6員環；其中該5員或6員環視情況含有一或兩個選自氮之雜原子，其中該稠合5員或6員芳香族環獨立地視情況進一步經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自(C1-3)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基)、(C3-6)環烷基(尤其環丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具體而言該稠合至苯基/吡啶環之芳香族5員或6員環與苯基/吡啶環一起形成選自以下之基團：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喏啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；˙或R 1 代表甲基或鹵素(尤其氟)；且(R 4 ) n 代表一個選自(C1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)之取代基，該取代基在-CH2-CO-NH-基團之附接點之鄰位或間位附接至苯基/吡啶基環；Y代表環碳或環氮原子；且R 2 代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧 基)；(C3-6)環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；鹵素；氰基；或-NR21R22，其中R21及R22獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其二甲基胺基)，或R21及R22與其所附接之氮原子一起形成視情況經氟單取代或二取代之4至6員環或嗎啉基(尤其氮雜環丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基)；且(R 5 ) m 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基(即m代表整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R 5 ) m 不存在(即m=0)，或(R 5 ) m 代表一個鹵素取代基；較佳地(R 5 ) m 不存在]。
式(I)化合物可含有一或多個立體異構或不對稱中心，例如一或多個不對稱碳原子。因此，式I化合物可以立體異構物之混合物或較佳以純立體異構物形式存在。可以熟習此項技術者已知之方式分離立體異構物之混合物。
此外，在一些情況下，本發明化合物可以互變異構物形式存在。涵蓋任何該互變異構物形式。舉例而言，應充分理解，倘若具有游離化合價之環氮上之苯并咪唑部分未經取代，則該苯并咪唑部分代表互變異構物形式。因此，苯并咪唑部分之其他取代基可在橋頭原子之鄰位附接(即在位置4及/或7附接)，及/或在橋頭原子之間位附接(即在位置5及/或6附接)。應理解，認為兩個鄰位與兩個間位各自係等效的。舉例而言，應理解基團4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基代表與7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基及4-甲基-3H-苯并咪唑-2-基及7-甲基-3H-苯并咪唑- 2-基相同之基團。
本發明亦包括經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之如實施例1)至29)之式(I)化合物，該等化合物與式(I)化合物相同，只是一或多個原子各自已經原子序數相同但原子質量與自然界中通常發現之原子質量不同之原子替代。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽在本發明之範疇內。用較重同位素2H(氘)取代氫可使得代謝穩定性提高，從而使得(例如)活體內半衰期延長或劑量要求降低，或可使得對細胞色素P450酶之抑制降低，從而使得(例如)安全特性得到改良。在本發明之一實施例中，式(I)化合物未經同位素標記，或其僅經一或多個氘原子標記。在子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。經同位素標記之式(I)化合物可以與下文所述方法類似之方式、但使用適宜試劑或起始材料之適當同位素變化形式來製備。
在此專利申請案中，對取代基或基團(例如(R 4 ) n 及(R 5 ) m )可使用可變附接鍵。在該情形下其意味著任何該取代基或基團皆可附接至可變附接鍵繪製至其中之環系統之任一碳原子，前提係該碳原子尚未經取代。
在此專利申請案中，以虛線繪製之鍵顯示所繪製基團之附接點。例如，下文所繪製之基團
係1H-吡唑-1,3-二基。
在化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及諸如此類係以複數形式使用時，此亦欲指單一化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或諸如此類。
若適宜且方便，則對如實施例1)至31)之式(I)化合物之任何提及皆應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥上可接受之鹽)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留目標化合物之期望生物活 性且展現最小不期望毒物學效應之鹽。該等鹽包括無機或有機酸及/或鹼加成鹽，此端視目標化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定。對於參考文獻，參見例如「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.」,P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(編輯)，Wiley-VCH,2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」,Johan Wouters及Luc Quéré(編輯)，RSC Publishing,2012。
除非另有明確闡釋之定義提供更廣或更窄之定義，否則本文所提供之定義意欲統一適用於如實施例1)至29)中之任一者所定義之式(I)化合物及經適當變通後之整個說明書及申請專利範圍。應充分理解，術語之定義或較佳定義係獨立於(及加以組合)如本文所定義之任一或所有其他術語之任一定義或較佳定義來定義且可替代各別術語。
術語「鹵素」意指氟、氯、溴或碘，較佳氟或氯，尤其氟。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「烷基」單獨或組合使用時係指含有1至6個(尤其1至4個)碳原子之飽和直鏈或具支鏈烴基。術語「(Cx-y)烷基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之烷基。在(C1-y)烷基(或一般而言(Cx-y)烷基)與另一取代基組合使用之情形下，該術語意指該取代基經由(C1-y)烷基(或分別為(Cx-y)烷基)連接至分子之其餘部分。在一些情況下，該基團係亦稱為(C1-y)伸烷基。例如，(C1-6)烷基含有1至6個碳原子。(C1-6)烷基之實例係(C1-4)烷基甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基及異丁基以及正戊基及異戊基。較佳者係甲基、乙基、正丙基及異丙基。最佳者係甲基。對於取代基R 1 ，(C2-6)烷基之較佳實例係異丙基、第三丁基及異丁基；尤其第三丁基。
如用於R 1 之經氰基或(C1-3)烷氧基單取代之(C2-4)烷基之實例係1-甲氧基-乙基及1-氰基-1-甲基-乙基。
術語「烷氧基」意指式烷基-O-基團，其中術語烷基具有先前所給定之意義。術語「(Cx-y)烷氧基」(x及y係整數)係指含有x至y個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。烷氧基之實例係(C1-4)烷氧基甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。較佳者係甲氧基。
術語「氟烷基」係指如前文所定義含有1至3個碳原子之烷基，其中一或多個(且可能所有)氫原子已經氟替代。術語「(Cx-y)氟烷基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之氟烷基。舉例而言，(C1-3)氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已經氟替代。較佳實例係三氟甲基。(C2-3)氟烷基之實例包括2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基(尤其2-氟乙基及2,2,2-三氟乙基)。在(C1-4)氟烷基之特定情形下，氟烷基含有1至4個碳原子，其中1至9個氫原子已經氟替代。如用於R 1 之(C1-4)氟烷基之實例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基；尤其三氟甲基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
術語「氟烷氧基」係指如前文所定義含有1至3個碳原子之烷氧基，其中一或多個(且可能所有)氫原子已經氟替代。術語「(Cx-y)氟烷氧基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之氟烷氧基。舉例而言，(C1-3)氟烷氧基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已經氟替代。較佳實例係三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。如用於R 1 之氟烷氧基之代表性實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基；尤其2,2,2-三氟乙氧基。如用於R 1 之(C1-3)氟烷氧基之另一實例係3,3,3-三氟丙氧基。
術語「環烷基」係指含有3至8個碳原子之飽和單環或二環碳環。術語「(Cx-y)環烷基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x 至y個碳原子之環烷基。例如，(C3-6)環烷基係指含有3至6個碳原子之飽和單環碳環。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。較佳者係環丙基。
術語「(C3-6)環烷基，其中環烷基可視情況含有環氧原子」係指如前文所定義之單環環烷基。此外，該環烷基之一個環碳原子可經氧原子替代。對於取代基R 1 ，該等基團之實例尤其係環丙基、環丁基以及氧雜環丁-3-基。該等基團未經取代或如明確定義經取代。
術語「(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基」係指如明確定義之(C3-6)環烷基，該基團經由如前文所定義之(C1-3)伸烷基連接至分子之其餘部分。對於取代基R 1 ，(C3-6)環烷基-(C1-2)烷基之(C1-2)伸烷基部分具體而言係亞甲基。
術語「(C3-6)環烷基-氧基」係指如明確定義經由氧原子連接至分子之其餘部分之(C3-6)環烷基。
術語「(C3-6)環烷基-(C1-2)伸烷基-氧基」係指如明確定義經由-(CH2)1-2-O-基團連接至分子之其餘部分之(C3-6)環烷基。對於取代基R 1 ，(C3-6)環烷基-(C1-2)伸烷基-氧基之-(C1-2)伸烷基-氧基部分具體而言係-CH2-O-基團。
術語「(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基」係指如前文所定義經由如前文所定義之(C2-3)烷氧基附接至分子之其餘部分之(C1-3)烷氧基-基團。實例係2-甲氧基-乙氧基。
術語「(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基」意指如前文所定義經由如前文所定義之(C2-3)伸烷基附接至分子之其餘部分之(C1-3)烷氧基-基團。實例係2-甲氧基-乙基。
術語「芳基」單獨或以組合使用時意指苯基或萘基，較佳苯基。同樣，伸芳基係如前文所定義具有兩個與分子之各別其餘部分之附接點的芳基。上文所提及之芳基/伸芳基未經取代或如明確定義經 取代。
術語「雜芳基」單獨或以組合使用時意指含有1至最多4個各自獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至10員單環或二環芳香族環。該等雜芳基之實例係5員雜芳基，例如呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基；6員雜芳基，例如吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基；及二環雜芳基，例如吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嗒嗪基及咪唑并噻唑基。如用於R 1 之雜芳基之實例尤其係噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基。上文所提及之雜芳基未經取代或如明確定義經取代。
在兩個取代基形成視情況含有一或兩個氮原子之芳香族5員或6員環且該環稠合至苯基/吡啶環之情形下，該等由此形成之二環雜芳基環之實例係吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喏啉基、苯并咪唑基及喹啉基。上文所提及之基團在環之苯基/吡啶部分上並不攜載其他取代基，而該芳香族5員或6員環可未經取代或如明確定義經取代。
在兩個取代基形成視情況含有一或兩個雜原子之非芳香族5員或6員環且該環稠合至苯基/吡啶環之情形下，該等由此形成之二環部分芳香族環之實例係2,3-二氫-苯并噁唑基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1H-吲哚基及2,3-二氫-苯并呋喃基。另一實例係烷基。上文所提及之基團在環之苯基/吡啶部分上並不攜載其他取代基，而該非芳香族5員或6員環可未經取代或如明確定義經取代。
如用於R 1 之-NR11R12基團之實例尤其係二取代胺基，其中一個取代基係甲基或乙基，且另一者係(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)環烷基、經氟單取代或二取代之(C3-6)環烷基、(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基。實例係二甲基胺基、乙基-甲基-胺基、二乙基胺基、環丙基-甲基-胺基、(2-甲氧基乙基)-甲基-胺基、(環丙基甲基)-甲基-胺基及(2,2-二氟-乙基)-甲基-胺基。如用於R 1 之其中R11及R12與其所附接之氮原子一起形成4至6員環之-NR11R12基團的實例尤其係4員及5員環氮雜環丁基、3-氟-氮雜環丁基、3,3-二氟-氮雜環丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基、3,3-二氟-吡咯啶基。
如用於R 2 之-NR21R22基團之實例係二甲基胺基。如用於R 2 之其中R21及R22與其所附接之氮原子一起形成4至6員環之-NR21R22基團的實例係3-氟-吡咯啶基。其他實例係氮雜環丁基及吡咯啶基。
本發明之其他實施例呈現於下文中：
2)第二實施例係關於如實施例1)之化合物，其中X代表環碳或環氮原子；˙R 1 代表(C2-6)烷基[具體而言異丙基、第三丁基或異丁基]；經氰基或(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)單取代之(C2-4)烷基；[具體而言該基團係1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；(C1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；(C1-3)氟烷氧基[具體而言2,2,2-三氟乙氧基]；五氟-硫基；(C3-6)環烷基-L 1 -，其中￭該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧 基)、羥基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經氟二取代，或經兩個氟取代基及一個(C1-3)烷基(尤其甲基)取代基三取代；且￭連接體L 1 代表直接鍵、(C1-2)伸烷基、氧或(C1-2)伸烷基-氧基(其經由氧原子附接至分子之其餘部分)；[具體而言該基團(C3-6)環烷基-L 1 -係環丙基、3-氟-氧雜環丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環丁-3-基、3-甲基-氧雜環丁-3-基、3,3-二氟-環丁基、1-三氟甲基-環丙基、2-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基、1-氰基-環丙基、1-羥基-環丙基、1-氰基-環丙基或3-羥基-氧雜環丁-3-基；或其係環丙基-甲基；或其係環丙基-氧基、氧雜環丁-3-基-氧基、環丁基-氧基或3,3-二氟-環丁基-氧基；或其係氧雜環丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-甲氧基]；5員或6員雜芳基，其獨立地視情況經(C1-3)烷基(尤其甲基)單取代；[具體而言噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基]；-NR11R12，其中￭R11及R12獨立地代表氫、(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)環烷基、經氟單取代或二取代之(C3-6)環烷基、(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基[具體而言該基團-NR11R12係二甲基胺基、乙基-甲基-胺基、二乙基胺基、環丙基-甲基-胺基、(2-甲氧基乙基)-甲基-胺基、(環丙基甲基)-甲基-胺基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-胺基]；￭或R11及R12與其所附接之氮原子一起形成視情況經氟單取代或二取代之4至6員環；2-側氧基-吡咯啶基；或嗎啉基[具體而言該基團-NR11R12係氮雜環丁基、3-氟-氮雜環丁基、3,3-二氟-氮雜環丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基、3,3-二氟-吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基]；且(R 4 ) n 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基(即n代表整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、 (C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R 4 ) n 不存在(即n=0)；或(R 4 ) n 代表一個鹵素或甲基取代基]；˙或R 1 與(R 4 ) n 一起形成稠合至苯基/吡啶環之非芳香族5員或6員環；其中該5員或6員環視情況含有一或兩個獨立地選自氧及氮之雜原子；其中該稠合5員或6員非芳香族環獨立地視情況進一步經側氧基單取代；或經二取代、三取代或四取代，其中一個取代基係側氧基且其餘部分係(C1-3)烷基(尤其甲基)；[具體而言該稠合至苯基/吡啶環之非芳香族5員或6員環與苯基/吡啶環一起形成選自以下之基團：2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]；˙或R 1 與(R 4 ) n 一起形成稠合至苯基/吡啶環之芳香族5員或6員環；其中該5員或6員環視情況含有一或兩個選自氮之雜原子，其中該稠合5員或6員芳香族環獨立地視情況進一步經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自(C1-3)烷基(尤其甲基、異丙基)、(C3-6)環烷基(尤其環丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具體而言該稠合至苯基/吡啶環之芳香族5員或6員環與苯基/吡啶環一起形成選自以下之基團：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1- 甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喏啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；˙或R 1 代表甲基或鹵素(尤其氟)；且(R 4 ) n 代表一個選自(C1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)之取代基，該取代基在-CH2-CO-NH-基團之附接點之鄰位或間位附接至苯基/吡啶基環；Y代表環碳或環氮原子；且R 2 代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C3-6)環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；鹵素；氰基；或-NR21R22，其中R21及R22獨立地代表氫或(C1-3)烷基(尤其二甲基胺基)，或R21及R22與其所附接之氮原子一起形成視情況經氟單取代或二取代之4至6員環或嗎啉基(尤其3-氟-吡咯啶基)；且(R 5 ) m 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基(即m代表整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R 5 ) m 不存在(即m=0)，或(R 5 ) m 代表一個鹵素取代基；較佳地(R 5 ) m 不存在]。
3)另一實施例係關於如實施例1)或2)中任一者之化合物，其中X代表環碳原子。
4)另一實施例係關於如實施例1)或2)中任一者之化合物，其中 X代表環氮原子。
5)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一者之化合物，其中R 1 代表(C2-6)烷基[具體而言異丙基、第三丁基或異丁基]；經氰基或(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)單取代之(C2-4)烷基；[具體而言該基團係1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；(C1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；(C1-3)氟烷氧基[具體而言2,2,2-三氟乙氧基]；五氟-硫基；(C3-6)環烷基-L 1 -，其中￭該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經氟二取代，或經兩個氟取代基及一個(C1-3)烷基(尤其甲基)取代基三取代；且￭連接體L 1 代表直接鍵、(C1-2)伸烷基、氧或(C1-2)伸烷基-氧基(其經由氧原子附接至分子之其餘部分)；[具體而言該基團(C3-6)環烷基-L 1 -係環丙基、3-氟-氧雜環丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環丁-3-基、3-甲基-氧雜環丁-3-基、3,3-二氟-環丁基、1-三氟甲基-環丙基、2-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基、1-羥基-環丙基、1-氰基-環丙基或3-羥基-氧雜環丁-3-基；或其係環丙基-甲基；或其係環丙基-氧基、氧雜環丁-3-基-氧基、環丁基-氧基或3,3-二氟-環丁基-氧基；或其係氧雜環丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-甲氧基]；5員或6員雜芳基，其選自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶 基；其中該雜芳基獨立地視情況經(C1-3)烷基(尤其甲基)單取代；或-NR11R12，其中￭R11及R12獨立地代表氫、(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)環烷基、經氟單取代或二取代之(C3-6)環烷基、(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基[具體而言該基團-NR11R12係二甲基胺基、乙基-甲基-胺基、二乙基胺基、環丙基-甲基-胺基、(2-甲氧基乙基)-甲基-胺基、(環丙基甲基)-甲基-胺基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-胺基]；￭或R11及R12與其所附接之氮原子一起形成氮雜環丁基或吡咯啶基環，二者獨立地視情況經氟單取代或二取代；或2-側氧基-吡咯啶基；[具體而言該基團-NR11R12係氮雜環丁基、3-氟-氮雜環丁基、3,3-二氟-氮雜環丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基、3,3-二氟-吡咯啶基或2-側氧基-吡咯啶基]；且(R 4 ) n 代表一個選自以下各項之可選取代基(即n代表整數0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R 4 ) n 不存在(即n=0)；或(R 4 ) n 代表一個鹵素或甲基取代基]；˙或R 1 與(R 4 ) n 一起形成非芳香族5員或6員環，其稠合至苯基/吡啶環以形成二環系統；其中該二環系統選自2,3-二氫-苯并噁唑基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1H-吲哚基及2,3-二氫-苯并呋喃基；其中該二環系統之該非芳香族5員或6員環部分獨立地視情況進一步經側氧基單取代；或經二取代、三取代或四取代，其中一個取代基係側氧基且其餘部分係(C1-3)烷基(尤其甲基)；[具體而言該二環系統係選自以下之基團：2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲 基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基或2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]；˙或R 1 與(R 4 ) n 一起形成芳香族5員或6員環，其稠合至苯基/吡啶環以形成選自以下之二環芳香族環系統：吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喏啉基、苯并咪唑基及喹啉基(尤其吲哚基或吲唑基)；其中該芳香族二環系統之該稠合5員或6員芳香族環部分獨立地視情況進一步經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自(C1-3)烷基(尤其甲基、異丙基)、(C3-6)環烷基(尤其環丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具體而言該芳香族二環系統之該芳香族部分係選自以下之基團：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喏啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；˙或R 1 代表甲基或鹵素(尤其氟)；且(R 4 ) n 代表一個選自(C1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)之取代基，該取代基在-CH2-CO-NH-基團之附接點之鄰位或間位附接至苯基/吡啶基環。
6)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一者之化合物，其中R 1 代表(C2-6)烷基[具體而言異丙基、第三丁基或異丁基]；經氰基或(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)單取代之(C2-4)烷基；[具體 而言該基團係1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；(C1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；(C1-3)氟烷氧基[具體而言2,2,2-三氟乙氧基]；五氟-硫基；(C3-6)環烷基-L 1 -，其中￭該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經氟二取代，或經兩個氟取代基及一個(C1-3)烷基(尤其甲基)取代基三取代；且￭連接體L 1 代表直接鍵、(C1-2)伸烷基、氧或(C1-2)伸烷基-氧基(其經由氧原子附接至分子之其餘部分)；[具體而言該基團(C3-6)環烷基-L 1 -係環丙基、3-氟-氧雜環丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環丁-3-基、3-甲基-氧雜環丁-3-基、3,3-二氟-環丁基、1-三氟甲基-環丙基、2-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基、1-羥基-環丙基、1-氰基-環丙基或3-羥基-氧雜環丁-3-基；或其係環丙基-甲基；或其係環丙基-氧基、氧雜環丁-3-基-氧基、環丁基-氧基或3,3-二氟-環丁基-氧基；或其係氧雜環丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-甲氧基]；5員或6員雜芳基，其選自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基；其中該雜芳基獨立地視情況經(C1-3)烷基(尤其甲基)單取代；或-NR11R12，其中￭R11及R12獨立地代表(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)環烷基、經氟單取代或二取代之(C3-6)環烷基、(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基[具體而言該基團-NR11R12係二甲基胺基、乙基-甲基 -胺基、二乙基胺基、環丙基-甲基-胺基、(2-甲氧基乙基)-甲基-胺基、(環丙基甲基)-甲基-胺基或(2,2-二氟-乙基)-甲基-胺基]；￭或R11及R12與其所附接之氮原子一起形成氮雜環丁基或吡咯啶基環，二者獨立地視情況經氟單取代或經二取代；[具體而言該基團-NR11R12係氮雜環丁基、3-氟-氮雜環丁基、3,3-二氟-氮雜環丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基或3,3-二氟-吡咯啶基]；且(R 4 ) n 代表一個選自以下各項之可選取代基(即n代表整數0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R 4 ) n 不存在(即n=0)；或(R 4 ) n 代表一個鹵素或甲基取代基]。
7)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一者之化合物，其中R 1 代表(C2-6)烷基[具體而言異丙基、第三丁基或異丁基]；(C1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；(C1-3)氟烷氧基[具體而言2,2,2-三氟乙氧基]；(C3-6)環烷基-L 1 -，其中￭該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經氟二取代，或經兩個氟取代基及一個(C1-3)烷基(尤其甲基)取代基三取代；且￭連接體L 1 代表直接鍵、(C1-2)伸烷基、氧或(C1-2)伸烷基-氧基(其經由氧原子附接至分子之其餘部分)；[具體而言該基團(C3-6)環烷基-L 1 -係環丙基、3-氟-氧雜環丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環丁-3-基、3-甲基-氧雜環丁-3-基、3,3-二氟-環丁基、1-三氟甲基-環丙基、2-三氟 甲基-環丙基、1-甲基-環丙基、1-羥基-環丙基、1-氰基-環丙基或3-羥基-氧雜環丁-3-基；或其係環丙基-甲基；或其係環丙基-氧基、氧雜環丁-3-基-氧基、環丁基-氧基或3,3-二氟-環丁基-氧基；或其係氧雜環丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環丁基)-甲氧基、(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-甲氧基或(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-甲氧基]；5員或6員雜芳基，其選自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基(尤其噁二唑基、吡啶基)；其中該雜芳基獨立地視情況經(C1-3)烷基(尤其甲基)單取代；或-NR11R12，其中￭R11及R12與其所附接之氮原子一起形成氮雜環丁基或吡咯啶基環，二者獨立地視情況經氟單取代或經二取代；[具體而言氮雜環丁基、3-氟-氮雜環丁基、3,3-二氟-氮雜環丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基或3,3-二氟-吡咯啶基]；且(R 4 ) n 代表一個選自以下各項之可選取代基(即n代表整數0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R 4 ) n 不存在(即n=0)；或(R 4 ) n 代表一個鹵素或甲基取代基]。
8)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一者之化合物，其中R 1 代表(C2-6)烷基[具體而言異丙基、第三丁基或異丁基]；(C1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；(C1-3)氟烷氧基[具體而言2,2,2-三氟乙氧基]；(C3-6)環烷基，其中 ￭該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經氟二取代；[具體而言環丙基、3-氟-氧雜環丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環丁-3-基、3-甲基-氧雜環丁-3-基、3,3-二氟-環丁基、1-三氟甲基-環丙基、2-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基、1-羥基-環丙基、1-氰基-環丙基或3-羥基-氧雜環丁-3-基]；(C3-6)環烷基-(C1-2)伸烷基-[具體而言環丙基-甲基]；(C3-6)環烷基-氧基-，其中￭該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟單取代或二取代，[具體而言環丙基-氧基、氧雜環丁-3-基-氧基、環丁基-氧基或3,3-二氟-環丁基-氧基]；(C3-6)環烷基-(C1-2)伸烷基-氧基-，其中￭該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟或(C1-3)烷基(尤其甲基)單取代，或經氟二取代；[具體而言氧雜環丁-3-基-甲氧基、(3-氟-氧雜環丁-3-基)-甲氧基、(3,3-二氟-環丁基)-甲氧基或(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-甲氧基]；5員或6員雜芳基，其選自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基(尤其噁二唑基、吡啶基)；其中該雜芳基獨立地視情況經(C1-3)烷基(尤其甲基)單取代；或-NR11R12，其中￭R11及R12與其所附接之氮原子一起形成視情況經氟單取代或二取代之吡咯啶基環[具體而言吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基、3,3-二氟-吡咯啶基]；且(R 4 ) n 代表一個選自以下各項之可選取代基(即n代表整數0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、(C1-3)氟烷基 (尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R 4 ) n 不存在(即n=0)；或(R 4 ) n 代表一個鹵素或甲基取代基]。
9)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一者之化合物，其中R 1 代表(C2-6)烷基[具體而言異丙基、第三丁基或異丁基，較佳第三丁基]；(C1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基；較佳2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；(C1-3)氟烷氧基[具體而言2,2,2-三氟乙氧基]；(C3-6)環烷基，其中￭該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基經氟或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經氟二取代；[具體而言3-氟-氧雜環丁-3-基、3,3-二氟-環丁基、1-三氟甲基-環丙基或2-三氟甲基-環丙基；尤其3-氟-氧雜環丁-3-基、3,3-二氟-環丁基或1-三氟甲基-環丙基；較佳1-三氟甲基-環丙基]；或(C3-6)環烷基-氧基-，其中￭該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟二取代；[具體而言環丙基-氧基、氧雜環丁-3-基-氧基、環丁基-氧基或3,3-二氟-環丁基-氧基，尤其3,3-二氟-環丁基-氧基]；且(R 4 ) n 代表一個選自以下各項之可選取代基(即n代表整數0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基)或鹵素(尤其氟)[尤其(R 4 ) n 不存在(即n=0)；或(R 4 ) n 代表一個鹵素或甲基取代基]。
10)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一者之化合物，其中˙R 1 與(R 4 ) n 一起形成非芳香族5員或6員環，其稠合至苯基/吡啶 環以形成二環系統；其中該二環系統選自2,3-二氫-苯并噁唑基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1H-吲哚基及2,3-二氫-苯并呋喃基；其中該二環系統之該非芳香族5員或6員環部分獨立地視情況進一步經側氧基單取代；或經二取代、三取代或四取代，其中一個取代基係側氧基且其餘部分係(C1-3)烷基(尤其甲基)；[具體而言該二環系統係選自以下之基團：2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基或3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基]；˙或(尤其)R 1 與(R 4 ) n 一起形成芳香族5員或6員環，其稠合至苯基/吡啶環以形成選自以下之二環芳香族環系統：吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喏啉基、苯并咪唑基及喹啉基；其中該芳香族二環系統之該稠合5員或6員芳香族環部分獨立地視情況進一步經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自(C1-3)烷基(尤其甲基、異丙基)、(C3-6)環烷基(尤其環丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[該芳香族二環系統尤其係吲哚基或吲唑基，二者經甲基單取代；具體而言該芳香族二環系統係選自以下之基團：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喏啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲 基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]。
11)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一者之化合物，其中R 1 代表甲基或鹵素(尤其氟)；且(R 4 ) n 代表一個選自(C1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)之取代基，該取代基在-CH2-CO-NH-基團之附接點之鄰位或間位附接至苯基/吡啶基環。
12)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一者之化合物，其中片段
代表4-環丙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-二甲基胺基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-第三丁基-苯基、4-異丁基-苯基、4-(1-甲氧基-乙基)-苯基、4-(1-甲基-環丙基)-苯基、4-(環丙基-甲基)-苯基、4-(1-羥基-環丙基)-苯基、4-(環丙基-氧基)-苯基、4-(氮雜環丁-1-基)-苯基、4-(氧雜環丁-3-基-氧基)-苯基、4-(3-羥基-氧雜環丁-3-基)-苯基、4-(3-氟-氧雜環丁-3-基)-苯基、4-(環丁基-氧基)-苯基、4-(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-苯基、4-([1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基、4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基、4-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-苯基、4-(1-氰基-環丙基)-苯基、4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苯基、4-(二乙基胺基)-苯基、4-(五氟-硫基)-苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、4-((2-甲氧基乙基)-甲基-胺基)-苯基、4-(3,3-二氟-環丁基)-苯基、4-(3-甲氧基-氧雜環丁-3-基)-苯基、4-(氧雜環丁-3-基-甲氧基)-苯基、4-(吡嗪-2-基)-苯基、4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯基、4-(嘧啶-4-基)-苯基、4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯基、4-(嘧啶-2-基)-苯基、4-(嘧啶-5-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-2-基)-苯基、4-(3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基、4-(3,3-二 氟-氮雜環丁-1-基)-苯基、4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-苯基、4-(2-三氟甲基-環丙基)-苯基、4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基、4-((3-氟-氧雜環丁-3-基)-甲氧基)-苯基、4-(3,3-二氟-環丁基-氧基)-苯基、4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基、4-((3,3-二氟-環丁基)-甲氧基)-苯基、4-((3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-甲氧基)-苯基；2-環丙基-吡啶-5-基、2-二甲基胺基-吡啶-5-基、2-異丙基-吡啶-5-基、2-(乙基-甲基-胺基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-5-基、2-(吡咯啶-1-基)-吡啶-5-基、2-(環丙基-甲基-胺基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-氧雜環丁-3-基)-吡啶-5-基、2-(二乙基胺基)-吡啶-5-基、2-((2,2-二氟-乙基)-甲基-胺基)-吡啶-5-基、2-((2-甲氧基乙基)-甲基-胺基)-吡啶-5-基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(吡咯啶-1-基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-5-基、2-((環丙基甲基)-甲基-胺基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-5-基、2-(3-甲氧基-氧雜環丁-3-基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-5-基；2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基、3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基；1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3- 三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喏啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、喹啉-7-基；4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基；或4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基。
13)另一實施例係關於如實施例1)至12)中任一者之化合物，其中˙Y代表環氮原子；且 R 2 代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C3-6)環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；或-NR21R22，其中R21及R22獨立地代表(C1-3)烷基(尤其二甲基胺基)，或R21及R22與其所附接之氮原子一起形成選自以下之環：視情況經氟單取代或二取代之氮雜環丁基、視情況經氟單取代或二取代之吡咯啶基、或視情況經氟單取代或二取代之六氫吡啶基；且 (R 5 ) m 代表一或兩個獨立地選自由以下組成之群之可選取代基(即m代表整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R 5 ) m 不存在(即m=0)，或(R 5 ) m 代表一個鹵素取代基，較佳地(R 5 ) m 不存在]；或˙Y代表環碳原子；且 R 2 代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、第三丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C3-6)環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤 其二氟甲氧基、三氟甲氧基)；鹵素(尤其氟)；或氰基；且 (R 5 ) m 代表一或兩個獨立地選自由以下組成之群之可選取代基(即m代表整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；[尤其(R 5 ) m 不存在(即m=0)，或(R 5 ) m 代表一個鹵素取代基，較佳地(R 5 ) m 不存在]。
14)另一實施例係關於如實施例1)至12)中任一者之化合物，其中˙Y代表環氮原子；且 R 2 代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其2,2,2-三氟乙氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)，鹵素(尤其氟)；或氰基；[具體而言R 2 代表氟或氰基]；且 (R 5 ) m 代表一個獨立地選自由以下組成之群之可選取代基(即m代表整數0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R 5 ) m 不存在(即m=0)，或(R 5 ) m 代表一個鹵素取代基，較佳地(R 5 ) m 不存在]；或˙Y代表環碳原子；且 R 2 代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、第三丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C3-6)環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基)；鹵素(尤其氟)；或氰基；且 (R 5 ) m 代表一或兩個獨立地選自由以下組成之群之可選取代基(即m代表整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)[尤其(R 5 ) m 不存在(即m=0)，或(R 5 ) m 代表一個鹵素取代基，較佳地(R 5 ) m 不存在]。
15)另一實施例係關於如實施例1)至12)中任一者之化合物，其中˙Y代表環氮原子；且 R 2 代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；鹵素(尤其氟)；或(較佳)氰基；[具體而言R 2 代表氟或氰基]；且 (R 5 ) m 代表一個獨立地選自由以下組成之群之可選取代基(即m代表整數0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)[尤其(R 5 ) m 不存在(即m=0)，或(R 5 ) m 代表一個鹵素取代基，較佳地(R 5 ) m 不存在]。
16)另一實施例係關於如實施例1)至12)中任一者之化合物，其中片段
代表4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯 基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、4-氟-3-氰基-苯基、4-氟-3,5-二甲基苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟-4-甲氧基-苯基、4-氰基-3,5-二氟-苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-環丙基-苯基、3,4,5-三氟苯基、4-第三丁基-苯基、4-異丙基-苯基、4-(環丙基-氧基)-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、4-氟-3-三氟甲氧基-苯基；5-氟-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、6-氯-5-氟-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、6-氰基-5-氟-吡啶-2-基、5-氰基-6-氟-吡啶-2-基、6-氯-5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-6-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基、5-氰基-4-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、5-氰基-6-異丁基-吡啶-2-基、5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氰基-6-異丙氧基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基、5-氰基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基、5-異丁基-吡啶-2-基、5-異丙氧基-吡啶-2-基、5-二甲基胺基-吡啶-2-基、4-環丙基-5-氰基-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基或5-(3-氟吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基。
17)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其中X代表環碳或環氮原子；˙R 1 代表(C2-6)烷基[具體而言異丙基、第三丁基或異丁基]；經氰基或(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)單取代之(C2-4)烷基；[具體而言該基團係1-甲氧基-乙基或1-氰基-1-甲基-乙基]；(C1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]； (C1-3)氟烷氧基[具體而言三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基]；(C3-6)環烷基-L 1 -，其中￭該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經氟二取代；且￭連接體L 1 代表直接鍵、(C1-2)伸烷基或氧；[具體而言該基團(C3-6)環烷基-L 1 -係環丙基、3-氟-氧雜環丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環丁-3-基、3-甲基-氧雜環丁-3-基、3,3-二氟-環丁基、1-三氟甲基-環丙基、2-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基、1-氰基-環丙基、1-羥基-環丙基、1-甲氧基-環丙基或3-羥基-氧雜環丁-3-基；或其係環丙基-甲基；或其係環丙基-氧基、氧雜環丁-3-基-氧基、環丁基-氧基或3,3-二氟-環丁基-氧基]；5員或6員雜芳基，其獨立地視情況經(C1-3)烷基(尤其甲基)單取代；[具體而言噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基]；-NR11R12，其中￭R11及R12獨立地代表氫、(C1-3)烷基、(C3-6)環烷基、(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基[具體而言該基團-NR11R12係二甲基胺基、乙基-甲基-胺基、二乙基胺基、環丙基-甲基-胺基、(2-甲氧基乙基)-甲基-胺基或(環丙基甲基)-甲基-胺基]；￭或R11及R12與其所附接之氮原子一起形成視情況經氟單取代或二取代之4至6員環；[具體而言該基團-NR11R12係氮雜環丁基、3-氟-氮雜環丁基、3,3-二氟-氮雜環丁基、吡咯啶基、3-氟-吡咯啶基或3,3-二氟-吡咯啶基]；且(R 4 ) n 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基(即n代表 整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C3-6)環烷基(尤其環丙基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R 4 ) n 不存在(即n=0)；或(R 4 ) n 代表一個鹵素或甲基取代基]；˙或R 1 與(R 4 ) n 一起形成稠合至苯基/吡啶環之芳香族5員或6員環；其中該5員或6員環含有一或兩個選自氮之雜原子，其中該稠合5員或6員芳香族環獨立地視情況進一步經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自(C1-3)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基)、(C3-6)環烷基(尤其環丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具體而言該稠合至苯基/吡啶環之芳香族5員或6員環與苯基/吡啶環一起形成選自以下之基團：1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喏啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基或喹啉-7-基]；Y代表環碳或環氮原子；且R 2 代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C3-6)環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；鹵素；或氰基；且 (R 5 ) m 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基(即m代表整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R 5 ) m 不存在(即m=0)，或(R 5 ) m 代表一個鹵素取代基；較佳地(R 5 ) m 不存在]。
18)另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其中X代表環碳或環氮原子；˙R 1 代表(C2-6)烷基[具體而言異丙基、第三丁基或異丁基]；經氰基單取代之(C2-4)烷基；[具體而言該基團係1-氰基-1-甲基-乙基]；(C1-4)氟烷基[具體而言三氟甲基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基]；(C3-6)環烷基-L 1 -，其中￭該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經氟二取代；且￭連接體L 1 代表直接鍵或(C1-2)伸烷基；[具體而言該基團(C3-6)環烷基-L 1 -係環丙基、3-氟-氧雜環丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環丁-3-基、3-甲基-氧雜環丁-3-基、3,3-二氟-環丁基、1-三氟甲基-環丙基、2-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基、1-氰基-環丙基、1-羥基-環丙基、1-甲氧基-環丙基或3-羥基-氧雜環丁-3-基；或其係環丙基-甲基]；5員或6員雜芳基，其獨立地視情況經(C1-3)烷基(尤其甲基)單取代；[具體而言噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基]； 且(R 4 ) n 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基(即n代表整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基)、(C3-6)環烷基(尤其環丙基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、鹵素(尤其氟)及氰基[尤其(R 4 ) n 不存在(即n=0)；或(R 4 ) n 代表一個鹵素或甲基取代基]；˙或R 1 與(R 4 ) n 一起形成芳香族5員或6員環，其稠合至苯基/吡啶環以形成選自以下之二環芳香族環系統：吲哚基、吲唑基及喹啉基；其中該芳香族二環系統之該稠合5員或6員芳香族環部分獨立地視情況進一步經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自(C1-3)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基)、(C3-6)環烷基(尤其環丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具體而言該稠合至苯基/吡啶環之芳香族5員或6員環與苯基/吡啶環一起形成選自以下之基團：1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基或喹啉-7-基]；Y代表環碳或環氮原子；且R 2 代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C3-6)環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；鹵素；或氰基；且(R 5 ) m 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基(即m代表整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C3-6)環烷基 (尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R 5 ) m 不存在(即m=0)，或(R 5 ) m 代表一個鹵素取代基；較佳地(R 5 ) m 不存在]。
19)另一實施例係關於如實施例17)或18)中任一者之化合物，其中X代表環碳原子。
20)另一實施例係關於如實施例17)或18)中任一者之化合物，其中X代表環氮原子。
21)另一實施例係關於如實施例1)至4)、13)至17)、19)或20)中任一者之化合物，其中R 1 代表(C3-6)環烷基-L 1 -，其中該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟、(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、羥基、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)單取代，或經氟二取代；且連接體L 1 代表直接鍵、(C1-2)伸烷基或氧；[具體而言該基團(C3-6)環烷基-L 1 -係環丙基、3-氟-氧雜環丁-3-基、3-甲氧基-氧雜環丁-3-基、3-甲基-氧雜環丁-3-基、3,3-二氟-環丁基、1-三氟甲基-環丙基、2-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基、1-氰基-環丙基、1-羥基-環丙基、1-甲氧基-環丙基或3-羥基-氧雜環丁-3-基；或其係環丙基-甲基；或其係環丙基-氧基、氧雜環丁-3-基-氧基、環丁基-氧基或3,3-二氟-環丁基-氧基]。
22)另一實施例係關於如實施例1)至4)或13)至20)中任一者之化合物，其中R 1 代表環丙基，其中該環丙基未經取代，或經(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基)、氰基或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基) 單取代；[具體而言環丙基、1-三氟甲基-環丙基、2-三氟甲基-環丙基、1-甲基-環丙基、1-氰基-環丙基或1-甲氧基-環丙基]。
23)另一實施例係關於如實施例1)至4)或13)至20)中任一者之化合物，其中R 1 與(R 4 ) n 一起形成芳香族5員或6員環，其稠合至苯基/吡啶環以形成選自以下之二環芳香族環系統：吲哚基、吲唑基及喹啉基；其中該芳香族二環系統之該稠合5員或6員芳香族環部分獨立地視情況進一步經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自(C1-3)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基)、(C3-6)環烷基(尤其環丁基)、(C1)氟烷基(尤其三氟甲基)或氰基[具體而言該稠合至苯基/吡啶環之芳香族5員或6員環與苯基/吡啶環一起形成選自以下之基團：1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基或喹啉-7-基]。
24)另一實施例係關於如實施例1)、3)、4)或13)至16)中任一者之化合物，其中片段
代表4-(1-甲氧基-環丙基)-苯基、4-(1-氰基-環丙基)-3-三氟甲基-苯基、4-(1-氰基-3,3-二氟-環丁基)-苯基、4-環丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基、3-氰基-4-異丁基-苯基、3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基、3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-乙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)-苯基、3-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧 基)-苯基、5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基、3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基或3-甲基-7-基。
25)另一實施例係關於如實施例1)至12)或17)至24)中任一者之化合物，其中Y代表環氮原子；R 2 代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；鹵素(尤其氟)；或氰基；且(R 5 ) m 代表一個選自由以下組成之群之可選取代基(即m代表整數0或1)：(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；[尤其(R 5 ) m 不存在(即m=0)，或(R 5 ) m 代表一個鹵素取代基，較佳地(R 5 ) m 不存在]。
26)另一實施例係關於如實施例1)至12)或17)至24)中任一者之化合物，其中Y代表環碳原子；R 2 代表(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、異丙基、第三丁基)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C3-6)環烷基-氧基(尤其環丙基-氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基)；鹵素(尤其氟)；或氰基；且(R 5 ) m 代表一或兩個獨立地選自由以下組成之群之可選取代基(即m代表整數0、1或2)：(C1-4)烷基(尤其甲基)；鹵素(尤其氟)；氰基；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；及(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；[尤其(R 5 ) m 不存在(即m=0)，或(R 5 ) m 代表一個鹵素取代基，較佳地 (R 5 ) m 不存在]。
27)另一實施例係關於如實施例1)至15)或17)至26)中任一者之化合物，其中(R 5 ) m 不存在(即m=0)。
28)另一實施例係關於如實施例1)至12)或21)至24)中任一者之化合物，其中片段
代表5-氰基-3-氟-吡啶-2-基、4-氰基-5-氟-吡啶-2-基、5-氰基-6-二氟甲基-吡啶-2-基、5-氰基-4-二氟甲基-吡啶-2-基、5-(氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基、5-(吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基或5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基。
29)因此，本發明係關於如實施例1)中所定義之式(I)化合物，或在考慮其各別依賴性之後係關於進一步受實施例2)至28)中任一者之特徵限制之該等化合物；其醫藥上可接受之鹽；及該等化合物作為藥劑尤其在治療與涉及鈣T通道之疾病或病症中的用途，如下文所述。為避免任何疑問，尤其與式(I)化合物相關之下列實施例因此可能且意欲並藉此以個別化形式來特定揭示：1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+2+1、5+3+2+1、5+4+2+1、6+2+1、6+3+2+1、6+4+2+1、7+2+1、7+3+2+1、7+4+2+1、8+2+1、8+3+2+1、8+4+2+1、9+2+1、9+3+2+1、9+4+2+1、10+2+1、10+3+2+1、10+4+2+1、11+2+1、11+3+2+1、11+4+2+1、12+2+1、12+3+2+1、12+4+2+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+3+2+1、13+4+1、13+4+2+1、13+5+2+1、13+5+3+2+1、13+5+4+2+1、13+6+2+1、13+6+3+2+1、13+6+4+2+1、13+7+2+1、 13+7+3+2+1、13+7+4+2+1、13+8+2+1、13+8+3+2+1、13+8+4+2+1、13+9+2+1、13+9+3+2+1、13+9+4+2+1、13+10+2+1、13+10+3+2+1、13+10+4+2+1、13+11+2+1、13+11+3+2+1、13+11+4+2+1、13+12+2+1、13+12+3+2+1、13+12+4+2+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+3+2+1、14+4+1、14+4+2+1、14+5+2+1、14+5+3+2+1、14+5+4+2+1、14+6+2+1、14+6+3+2+1、14+6+4+2+1、14+7+2+1、14+7+3+2+1、14+7+4+2+1、14+8+2+1、14+8+3+2+1、14+8+4+2+1、14+9+2+1、14+9+3+2+1、14+9+4+2+1、14+10+2+1、14+10+3+2+1、14+10+4+2+1、14+11+2+1、14+11+3+2+1、14+11+4+2+1、14+12+2+1、14+12+3+2+1、14+12+4+2+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+3+2+1、15+4+1、15+4+2+1、15+5+2+1、15+5+3+2+1、15+5+4+2+1、15+6+2+1、15+6+3+2+1、15+6+4+2+1、15+7+2+1、15+7+3+2+1、15+7+4+2+1、15+8+2+1、15+8+3+2+1、15+8+4+2+1、15+9+2+1、15+9+3+2+1、15+9+4+2+1、15+10+2+1、15+10+3+2+1、15+10+4+2+1、15+11+2+1、15+11+3+2+1、15+11+4+2+1、15+12+2+1、15+12+3+2+1、15+12+4+2+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+3+2+1、16+4+1、16+4+2+1、16+5+2+1、16+5+3+2+1、16+5+4+2+1、16+6+2+1、16+6+3+2+1、16+6+4+2+1、16+7+2+1、16+7+3+2+1、16+7+4+2+1、16+8+2+1、16+8+3+2+1、16+8+4+2+1、16+9+2+1、16+9+3+2+1、16+9+4+2+1、16+10+2+1、16+10+3+2+1、16+10+4+2+1、16+11+2+1、16+11+3+2+1、16+11+4+2+1、16+12+2+1、16+12+3+2+1、16+12+4+2+1、17+1、18+1、19+17+1、19+18+1、20+17+1、20+18+1、21+1、21+17+1、21+19+17+1、21+20+17+1、22+1、22+17+1、22+18+1、22+19+17+1、22+19+18+1、22+20+17+1、22+20+18+1、23+1、23+17+1、23+18+1、23+19+17+1、23+19+18+1、23+20+17+1、23+20+18+1、 24+1、25+1、25+17+1、25+18+1、25+19+17+1、25+19+18+1、25+20+17+1、25+20+18+1、25+21+1、25+21+17+1、25+21+19+17+1、25+21+20+17+1、25+22+1、25+22+17+1、25+22+18+1、25+22+19+17+1、25+22+19+18+1、25+22+20+17+1、25+22+20+18+1、25+23+1、25+23+17+1、25+23+18+1、25+23+19+17+1、25+23+19+18+1、25+23+20+17+1、25+23+20+18+1、25+24+1、26+1、26+17+1、26+18+1、26+19+17+1、26+19+18+1、26+20+17+1、26+20+18+1、26+21+1、26+21+17+1、26+21+19+17+1、26+21+20+17+1、26+22+1、26+22+17+1、26+22+18+1、26+22+19+17+1、26+22+19+18+1、26+22+20+17+1、26+22+20+18+1、26+23+1、26+23+17+1、26+23+18+1、26+23+19+17+1、26+23+19+18+1、26+23+20+17+1、26+23+20+18+1、26+24+1、27+1、27+17+1、27+18+1、27+19+17+1、27+19+18+1、27+20+17+1、27+20+18+1、27+21+1、27+21+17+1、27+21+19+17+1、27+21+20+17+1、27+22+1、27+22+17+1、27+22+18+1、27+22+19+17+1、27+22+19+18+1、27+22+20+17+1、27+22+20+18+1、27+23+1、27+23+17+1、27+23+18+1、27+23+19+17+1、27+23+19+18+1、27+23+20+17+1、27+23+20+18+1、27+24+1、27+25+1、27+25+17+1、27+25+18+1、27+25+19+17+1、27+25+19+18+1、27+25+20+17+1、27+25+20+18+1、27+25+21+1、27+25+21+17+1、27+25+21+19+17+1、27+25+21+19+18+1、27+25+21+20+17+1、27+25+21+20+18+1、27+25+22+1、27+25+22+17+1、27+25+22+18+1、27+25+22+19+17+1、27+25+22+19+18+1、27+25+22+20+17+1、27+25+22+20+18+1、27+25+23+1、27+25+23+17+1、27+25+23+18+1、27+25+23+19+17+1、 27+25+23+19+18+1、27+25+23+20+17+1、27+25+23+20+18+1、27+25+24+1、27+26+1、27+26+17+1、27+26+18+1、27+26+19+17+1、27+26+19+18+1、27+26+20+17+1、27+26+20+18+1、27+26+21+1、27+26+21+17+1、27+26+21+19+17+1、27+26+21+20+17+1、27+26+22+1、27+26+22+17+1、27+26+22+18+1、27+26+22+19+17+1、27+26+22+19+18+1、27+26+22+20+17+1、27+26+22+20+18+1、27+26+23+1、27+26+23+17+1、27+26+23+18+1、27+26+23+19+17+1、27+26+23+19+18+1、27+26+23+20+17+1、27+26+23+20+18+1、27+26+24+1、28+1、28+21+1、28+22+1、28+23+1、28+24+1；在上述列表中，數值係指符合其上文所提供之編號之實施例，而「+」指示與另一實施例之依賴性。不同的個別化實施例由逗號分開。換言之，例如，「15+11+2+1」係指依賴於實施例11)、依賴於實施例2)、依賴於實施例1)之實施例15)，即實施例「15+11+2+1」對應於進一步受實施例2)、11)及15)之所有特徵限制之實施例1)之式(I)化合物。
30)另一實施例係關於選自以下各項之式(I)化合物：N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯 胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-乙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-異丙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-第三丁基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(3,4,5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙 醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-氟-3,5-二甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氯-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-乙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基胺基-吡啶-3- 基)-乙醯胺；2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4,5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氯-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；2-[4-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-乙醯胺；2-[4-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-[4-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-氮雜環丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-氮雜環丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-氮雜環丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基胺基-吡啶-3- 基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-氮雜環丁-1-基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-乙醯胺；2-(4-環丙氧基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-環丙氧基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-環丙氧基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-乙醯胺； 2-[4-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；2-[4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-2-基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯基]-乙醯胺；2-(4-異丙基-苯基)-N-{1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-乙醯胺；N-[1-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-環丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]- 乙醯胺；N-[1-(5-異丁基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(6-氮雜環丁-1-基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-異丙氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二乙基胺基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二乙基胺基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二乙基胺基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-6-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)- 吡啶-3-基]-乙醯胺；2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(6-二乙基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-苯基}-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-苯基}-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-苯基}-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-苯基}-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；2-[6-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-[6-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丁基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-6-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺； N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-環丙基甲基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；2-[6-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-[6-(環丙基(甲基)胺基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-[6-(環丙基(甲基)胺基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(乙基-甲基-胺基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-乙醯胺； N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-乙醯胺；2-[6-(環丙基甲基-甲基-胺基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(環丙基甲基-甲基-胺基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；2-[6-(環丙基甲基-甲基-胺基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-[6-(環丙基甲基-甲基-胺基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(6-二乙基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-環丙基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(4-環丙氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-環丁氧基-苯基)-乙醯胺；2-(4-環丁氧基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-環丁氧基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-環丁氧基-苯基)-N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]- 乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-7-基-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基)-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(6-氯-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺； N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-羥基-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(氧雜環丁-3-基氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-溴-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁氧基)-苯 基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(氧雜環丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁氧基)-苯基]-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙 基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基)- 苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲 基-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-環丁基-1-甲基- 1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-(1-(3-氰基-4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(五氟-λ6-硫基)苯基)乙醯胺；2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(五氟-λ6-硫基)苯基)乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(5-氟-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(5-氟-6-吡咯啶-1- 基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-[4-(1-氰基-環丙基)-苯基]-N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲 基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；及N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((1S*,2S*)-2-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺。
31)另一實施例係關於選自以下各項之式(I)化合物：N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-6-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-4-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基)-乙醯胺； N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基--7-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-3-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；2-[4-(1-氰基-3,3-二氟-環丁基)-苯基]-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；2-(3-氰基-4-異丁基-苯基)-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(3-氰基-4-異丁基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(5-氮雜環丁-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-{1-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-環丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-乙醯胺；2-(4-環丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺； N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；2-[4-(1-氰基-環丙基)-3-三氟甲基-苯基]-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-[4-(1-氰基-環丙基)-3-三氟甲基-苯基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺； N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙醯胺；及N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙醯胺。
應理解，上文所揭示化合物之立體異構中心(該立體異構中心未特定指定)可呈絕對(R)-構形或絕對(S)-構形；例如，列示為N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基--7-基)-乙醯胺之化合物可係N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-((R)-3-甲基--7-基)-乙醯胺、N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-((S)-3-甲基--7-基)-乙醯胺或其任一混合物。
如實施例1)至31)之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作(例如)呈醫藥組合物形式之藥劑，用於經腸(尤其例如經口)或非經腸投與(包括局部施用或吸入)。
醫藥組合物之製造可以任一熟習此項技術者熟悉之方式(例如，參見Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)連同適宜無毒的惰性治療相容性固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑投與形式來實現。
本發明亦係關於預防或治療本文所提及疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥活性量之如實施例1)至31)中之任一者所定義之式(I)化合物。
在本發明之較佳實施例中，所投與量包含介於每天1mg與1000mg之間、具體而言介於每天5mg與500mg之間、更具體而言介於每天25mg與400mg之間、尤其介於每天50mg與200mg之間。
每當使用詞語「介於......之間」闡述數值範圍時，應瞭解所指示範圍之端點明確地包括在該範圍中。例如：若將溫度範圍闡述為介於40℃與80℃之間，則此意指端點40℃及80℃包括在該範圍中；或若將變量定義為介於1與4之間之整數，則此意指變量為整數1、2、3或4。
除非使用時涉及溫度，否則置於數值「X」前之術語「約」在本申請案中係指自X-10% X延伸至X+10% X之區間，且較佳係指自X-5% X延伸至X+5% X之區間。在溫度之具體情形下，置於溫度「Y」前之術語「約」在本申請案中係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，且較佳係指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。
為避免任何疑問，若將化合物闡述為可用於預防或治療某些疾病，則該等化合物同樣適用於製備用來預防或治療該等疾病之藥劑。
如實施例1)至31)中之任一者定義之式(I)化合物可用於預防或治療涉及鈣T通道之疾病或病症。
該等涉及鈣T通道之疾病或病症可定義為尤其包括：˙癲癇(尤其失神性癲癇、兒童期失神性及其他形式之特發性廣泛性癲癇、顳葉癲癇)； ˙睡眠病症及睡眠障礙；˙疼痛(尤其發炎性疼痛、神經病性疼痛、周圍疼痛、與周圍軸突損傷相關之慢性疼痛)；˙神經疾病及病症(尤其自發性震顫、帕金森氏病、精神分裂症、抑鬱症、焦慮、精神病、神經退化病症、自閉症、藥物成癮)；˙心血管疾病及病症(尤其高血壓、心律不整、心房纖維性顫動、先天性心臟衰竭、心臟傳導阻滯)；˙癌症；˙糖尿病及糖尿病性神經病變；及˙不育症及性功能障礙。
該等涉及鈣T通道之疾病或病症尤其係指癲癇、神經病症及疼痛。較佳地，該等疾病或病症係指癲癇及疼痛。
術語「癲癇」闡述復發性無誘因發作，其中術語「發作」係指過度及/或超同步電神經元活動。「癲癇」之不同類型揭示於例如[Berg等人，Epilepsia.2010；51(4)：676-685]中，該參考文獻以引用方式併入本文中。如本文所使用之術語「癲癇」較佳係指失神性癲癇、兒童期失神性及其他形式之特發性廣泛性癲癇、顳葉癲癇。
術語「疼痛」較佳係指發炎性疼痛、神經病性疼痛、周圍疼痛及與周圍軸突損傷相關之慢性疼痛。
術語「神經疾病及病症」較佳係指自發性震顫、帕金森氏病、精神分裂症、抑鬱症、焦慮、精神病、神經退化病症、自閉症、藥物成癮。
術語「心血管疾病及病症」較佳係指高血壓、心律不整、心房纖維性顫動、先天性心臟衰竭、心臟傳導阻滯。
如實施例1)至31)中所定義之式(I)化合物亦可用於降低神經元細胞中之鈣濃度之方法中，且其中鈣之該降低係藉由阻斷存在於該神經 元細胞中之鈣T通道來達成；該方法包含投與如實施例1)至31)中所定義之式(I)化合物。
如實施例1)至31)中所定義之式(I)化合物亦可用於減少神經元細胞中之爆發式放電之方法中，且其中爆發式放電之該減少係藉由阻斷鈣T通道來達成；該方法包含投與如實施例1)至31)中所定義之式(I)化合物。
式(I)化合物之製備：
式(I)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由下文實驗部分中所給出之方法或藉由類似方法製備。最佳反應條件可隨所使用之具體反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。在以下方案中，通用基團X、Y、R1、R2、(R4)n及(R5)m係如針對式(I)化合物所定義。在一些情況下，通用基團R1、R2、(R4)n及(R5)m可能與該等方案中所說明之組合不相容，且因此將需要使用保護基團(PG)。保護基團之使用為業內所熟知(例如，參見「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出於本論述之目的，將假設該等保護基團視需要處於適當位置。在一些情形下，可(例如)藉由操作取代基以獲得新最終產物來進一步修飾最終產物。該等操作可包括(但不限於)熟習此項技術者通常已知之還原、氧化、烷基化、醯基化及水解反應。所獲得之化合物亦可以本身已知之方式轉化成鹽，尤其醫藥上可接受之鹽。
可經由醯胺偶合作為最終步驟來製備通式(II)化合物(方案1)。一般而言，通常可使用草醯氯將相應的羧酸(IV)活化成相應的醯氯。或者，可使用偶合劑(通常為HATU或HBTU)將羧酸(IV)直接偶合至胺(III)。在某些情況下，可形成兩種偶合產物並藉由製備型HPLC來分離。
可經由烷基化(類型(VI)之化合物)及還原步驟自硝基吡唑(V)製備期望一級胺基吡唑(III)。對於還原步驟，優先使用鋅、鐵或鈀。
類型(III)之胺基吡唑亦可經由庫爾提斯重排來製備(方案3)。適宜酯可自吡唑-3-甲酸(VIII)烷基化成化合物(IX)。皂化產生羧酸(X)，且後續庫爾提斯重排產生胺基吡唑(III)。
可根據標準文獻程序或如以下實例中所述來製備為方案2(V→VI)及3(VIII→IX)中所述之烷基化步驟所需之相應的苄基氯、苄基溴或苄基甲磺酸鹽。
可根據已知程序製備類型(IV)之羧酸。具體而言，類型(XI)之(雜)芳基溴與(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II)之間之根岸(Negishi)偶合(方案4)或類似碳-碳偶合產生類型(XII)之酯：通常在酸性條件下水解產生類型(IV)之酸。類型(XI)之溴化物在市面上有售或可根據已知程序來製備(參見實驗部分)。
或者，類型(XIII)之苯甲酸可經由沃爾夫重排(Wolff rearrangement)轉變成類型(IV)之酸(方案5)。類型(XIII)之酸可還原成類型(XIV)之醇。然後此醇可活化成類型(XV)之化合物，其中LG代表離去基團，例如氯化物、溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，且同系化成類型(XVI)之腈：然後水解將產生類型(IV)之酸。
方案5
在式(I)化合物係以鏡像異構物之混合物形式獲得時，該等鏡像異構物可利用熟習此項技術者已知之方法分離：例如藉由形成並分離非鏡像異構物鹽或藉由對掌性固定相上之HPLC(例如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)、IC(5μm)或AD-H(5μm)管柱)。對掌性HPLC之典型條件係溶析劑A(EtOH，在諸如三乙胺或二乙胺等胺存在或不存在下)及溶析劑B(庚烷)之等梯度混合物、以0.8mL/min至150mL/min之流速。
實驗部分
以下實例說明本發明但完全不限制其範疇。
縮寫：(如本文及上文描述中所使用)
Ac 乙醯基
aq. 水性
Bn 苄基
Bu 丁基
CAS 化學文摘系統
comb. 合併
cone. 濃縮
DavePhos 2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(CAS 213697-53-1)
dba 二亞苄基丙酮
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DIBAL 二異丁基氫化鋁
DIPEA 二異丙基乙胺
Di-tBuXPhos 2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(CAS 564483-19-8)
DMEM 達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco’s modified eagle's medium)
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
EDTA 乙二胺四乙酸
eq. 當量
Et 乙基
FC 急速層析
h 小時
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(CAS 148893-10-1)
HBTU O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸鹽(CAS 94790-37-1)
HPLC 高效液相層析
iBu 異丁基
iPr 異丙基
LC 液相層析
Me 甲基
MH+ 質子化分子之質量
min 分鐘
MS 質譜
NMR 核磁共振
org. 有機
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
PEPPSI-IPr 1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑亞基)-(3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)(CAS 905459-27-0)
Ph 苯基
Q-Phos 1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(CAS 312959-24-3)
rt 室溫
RuPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(CAS 787618-22-8)
Sat. 飽和
sol 溶液
TBDMS 第三丁基二甲基矽基
tBu 第三丁基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
tR 滯留時間
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(CAS 161265-03-8)
X-Phos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(CAS 564483-18-7)
實例之製備 一般程序
一般程序1，用於醯氯之製備. 將期望羧酸(1當量)溶解於甲苯(5mL/mmol)中。添加DMF(約1滴/mmol)及草醯氯(1.5當量)且在室溫下將混合物攪拌2h。在減壓下移除溶劑。在減壓下與甲苯共沸若干次移除過量草醯氯。在高真空下乾燥殘餘物以產生期望粗醯氯。
一般程序2，用於醯胺偶合. 向期望胺(1當量)於二噁烷(5mL/mmol)中之溶液中添加醯氯(粗製物，1.1當量)。將混合物加熱至60℃至90℃並保持1h(或若反應未完成則更長)。將混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC或藉由HPLC直接純化殘餘物，以產生期望產物。或者，可藉由結晶分離產物。
一般程序3，用於醯胺偶合. 除非另有指示，否則攪拌期望羧酸(1當量)、期望胺(1.5當量)，N-甲基嗎啉(4當量)及HBTU(2當量)於DMF(約20mL/當量)中之混合物直至反應完成(幾小時至過夜)。亦可使用其他鹼、偶合劑及/或溶劑，參見實驗細節。在減壓下移除溶劑。視情況實現水性後處理(鹼性及/或酸性)。藉由自動化FC或藉由HPLC純化殘餘物，以產生期望產物。或者，可藉由結晶分離產物。
一般程序4，用於5-硝基-1H-吡唑之N-烷基化. 將K2CO3或NaH添加至5-硝基-1H-吡唑於丙酮或DMF或THF中之溶液中。將混合物攪拌15-30min。添加期望親電子劑及Bu4NBr。在室溫下有效地攪拌混合物直至反應完成。視情況將混合物過濾(若使用K2CO3)或用水驟冷(若使用NaH)，且在減壓下蒸發濾液。將殘餘物在水與EtOAc之間分配。經MgSO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC或藉由HPLC純化粗製物，產生期望產物。
一般程序5，用於硝基之還原. 將Fe或Zn與飽和NH4Cl水溶液一起添加至起始材料於EtOH或丙酮中之溶液中。將混合物加熱至75℃且在此溫度下攪拌直至反應完成(約1h)。將混合物冷卻至室溫並經由矽藻土®過濾。在減壓下移除溶劑，以產生期望粗產物。
一般程序6，用於根岸偶合. 在室溫與90℃之間攪拌溴芳基/溴雜芳基、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中)、鈀觸媒及視情況配體於THF中之溶液直至起始材料耗盡。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。層析純化產生期望化合物。
一般程序7，用於第三丁基酯之水解. 在0℃下製備該酯及視情況含有CH2Cl2之酸之溶液。在0℃下攪拌此混合物，視情況升溫至室溫，直至起始材料耗盡。在減壓下移除溶劑以產生粗期望化合物。
一般程序9，用於吡啶之N-烷基化. 在80℃下攪拌2,5-二溴吡啶、胺及DBU於DMSO中之混合物直至反應完成。可能必須添加若干次胺及DBU。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由FC純化粗製物，產生期望產物。
LC-MS之分析條件
除非另有說明，否則對分析型LC-MS數據使用以下條件：
條件1：Ascentis Express C18 2.7μm 2.1×30mm，含有0.05% NH4OH之5% CH3CN/95% H2O→95% CH3CN，經2.0min,1.4mL/min。
條件2：Waters Atlantis T3管柱，C18,5μm,4.6×30mm，含有0.04% TFA之5% CH3CN/95% H2O→100% CH3CN，經1.0min,4.5mL/min。
條件3：Zorbax SB-Aq管柱，3.5μm,4.6×50mm，含有0.04% TFA之5% CH3CN/95% H2O→100% CH3CN，經1.0min,4.5mL/min。
條件4：Waters XBridge C18,2.5μm,4.6×30mm，含有0.04% TFA之5% CH3CN/95% H2O→100% CH3CN，經1.0min,4.5mL/min。
製備型HPLC
反應混合物通常可藉由製備型HPLC來分離。熟習此項技術者將發現適用於每一分離之條件。
自動化FC
通常藉由自動化系統替代標準急速層析。此本身並不改變分離製程。熟習此項技術者將能夠藉由自動化FC製程替代標準FC製程，且反之亦然。可使用典型自動化系統，如其由例如Büchi、Isco(Combiflash)或Biotage所提供。
2-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，使用THF(6.00mL)中之5-溴-2-(二甲基胺基)吡啶(600mg,3.00mmol)、2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於Et2O中，9.0mL,4.5mmol)、Pd2(dba)3(275mg,0.300mmol)及Q-Phos(215mg,0.30mmol)製備。在70℃下4h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.51min,MH+=237.09(條件2)。
2-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，在0℃下使用2-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(570mg,2.41mmol)、HCl(4M於二噁烷中，10mL)及CH2Cl2(10mL)製備。將混合物在0℃下攪拌30min，且在室溫下攪拌9h。在減壓下移除溶劑，產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.27min,MH+=181.17(條件2)。
1-(4-甲氧基苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，自丙酮(15mL)中之K2CO3(2.07g,15.0mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.405 mL,3.00mmol)、5-硝基-1H-吡唑(339mg,3.00mmol)及Bu4NBr(197mg,0.60mmol)製備。在3.5h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.81min(條件3)。
1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，自Fe(粉末，592mg,10.7mmol)、1-(3-甲氧基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(250mg,1.07mmol)、EtOH(10mL)及飽和NH4Cl水溶液(1mL)製備。在4h後完成反應。此產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.53min,MH+=204.47(條件3)。
1-(4-甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，自丙酮(15mL)中之K2CO3(2.07g,15.0mmol)、1-(氯甲基)-4-甲苯(0.398mL,3.00mmol)、5-硝基-1H-吡唑(339mg,3.00mmol)及Bu4NBr(197mg,0.600mmol)製備。在3.5h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.85min(條件3)。
1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，自Fe(粉末，592mg,10.7mmol)、1-(4-甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(233mg,1.07mmol)、EtOH(10mL)及飽和NH4Cl水溶液(1mL)製備。在1h後完成反應。此產生標題化合物。LC-MS：tR=0.57min,MH+=188.48(條件3)。
4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈. 其係根據一般程序4，自丙酮(15mL)中之K2CO3(2.07g,15.0mmol)、4-(溴甲基)苯甲腈(588mg,3.00mmol)、5-硝基-1H-吡唑(339mg,3.00mmol)及Bu4NBr(197mg,0.60mmol)製備。在3.5h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi, EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.77min(條件3)。
4-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈. 其係根據一般程序5，自Fe(粉末，592mg,10.7mmol)、4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(245mg,1.07mmol)、EtOH(10mL)及飽和NH4Cl水溶液(1mL)製備。在2.5h後完成反應。此產生標題化合物。LC-MS：tR=0.51min,MH+=199.46(條件3)。
1-(4-乙基苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(4.47g,32.3mmol)、4-乙基苄基氯(0.962mL,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu4NBr(425mg,1.29mmol)製備。在24h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.89min(條件3)。
1-(4-乙基苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(2.56g,46.3mmol)及1-(4-乙基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.07g,4.63mmol)製備。在20h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.63min,MH+=202.29(條件3)。
1-(4-異丙基苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(4.47g,32.3mmol)、4-異丙基苄基氯(0.718mL,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu4NBr(425mg,1.29mmol)製備。在24h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.92min(條 件3)。
1-(4-異丙基苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(1.83g,33.0mmol)及1-(4-異丙基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(810mg,3.30mmol)製備。在20h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.67min,MH+=216.28(條件3)。
1-(4-(第三丁基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(4.47g,32.3mmol)、4-第三丁基苄基氯(1.25mL,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu4NBr(425mg,1.29mmol)製備。在24h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.95min(條件3)。
1-(4-(第三丁基)苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH4Cl水溶液(5mL)中之Fe(2.67g,48.2mmol)及1-(4-(第三丁基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.25g,4.82mmol)製備。在20h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.71min,MH+=230.21(條件3)。
1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(4.47g,32.3mmol)、4-二氟甲氧基苄基氯(1.25mL,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu4NBr(425mg,1.29mmol)製備。在室溫下5h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.85min(條件3)。
1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使 用EtOH(40mL)及飽和NH4Cl水溶液(5mL)中之Fe(2.77g,50.1mmol)及1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.35g,5.01mmol)製備。在45min後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.60min,MH+=240.09(條件3)。
3-硝基-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(4.47g,32.3mmol)、4-三氟甲氧基1苄基氯(1.36g,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu4NBr(425mg,1.29mmol)製備。在室溫下24h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.90min(條件3)。
1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH4Cl水溶液(5mL)中之Fe(2.25g,40.7mmol)及3-硝基-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑(1.17g,4.07mmol)製備。在75℃下20h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.67min,MH+=257.94(條件3)。
1-(3,4-二氟苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(4.47g,32.3mmol)、4-(氯甲基)-1,2-二氟苯(1.05g,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(731mg,6.47mmol)及Bu4NBr(425mg,1.29mmol)製備。在室溫下3h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.83min(條件3)。
1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(2.73g,49.3mmol)及1-(3,4-二氟苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.18g,4.93mmol)製備。在75℃下5 天後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.56min,MH+=210.23(條件3)。
1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(2.53g,18.3mmol)、4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(1.00g,3.66mmol)、5-硝基-1H-吡唑(414mg,3.66mmol)及Bu4NBr(241mg,0.733mmol)製備。在室溫下5h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.90min(條件3)。
1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(1.70g,30.8mmol)及1-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(940mg,3.08mmol)製備。在75℃下4h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.69min,MH+=276.13(條件3)。
1-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(4.47g,32.4mmol)、4-(氯甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯(1.38g,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(732mg,6.47mmol)及Bu4NBr(426mg,1.29mmol)製備。在室溫下24h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.89min(條件3)。
1-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(2.33g,42.2mmol)及1-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.22g,4.22mmol)製備。在75℃下6h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.67min,MH+=260.11(條件3)。
3-硝基-1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(4.47g,32.4mmol)、3,4,5-三氟苄基氯(1.17g,6.47mmol)、5-硝基-1H-吡唑(732mg,6.47mmol)及Bu4NBr(426mg,1.29mmol)製備。在室溫下24h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.85min(條件3)。
1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(2.45g,44.3mmol)及3-硝基-1-(3,4,5-三氟苄基)-1H-吡唑(1.14g,4.43mmol)製備。在75℃下6h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.60min,MH+=228.16(條件3)。
1-(4-氟-3,5-二甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(3.18g,23.0mmol)、4-氟-3,5-二甲基苄基溴(1.00g,4.61mmol)、5-硝基-1H-吡唑(521mg,4.61mmol)及Bu4NBr(303mg,0.921mmol)製備。在室溫下30h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.90min(條件3)。
1-(4-氟-3,5-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(2.44g,44.1mmol)及1-(4-氟-3,5-二甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.10g,4.41mmol)製備。在75℃下30h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.64min,MH+=220.24(條件3)。
1-(4-氯-3-氟苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(11mL)中之K2CO3(1.55g,11.2mmol)、4-氯-3-氟苄基溴(500 mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu4NBr(147mg,0.447mmol)製備。在室溫下4h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.86min(條件2)。
1-(4-氯-3-氟苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(876mg,15.8mmol)及1-(4-氯-3-氟苄基)-3-硝基-1H-吡唑(405mg,1.58mmol)製備。在75℃下18h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.61min,MH+=226.13(條件3)。
1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(11mL)中之K2CO3(1.55g,11.2mmol)、4-氯-3-三氟甲氧基苄基溴(648mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu4NBr(147mg,0.447mmol)製備。在室溫下4h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.95min(條件2)。
1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(1.01g,18.3mmol)及1-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(587mg,1.83mmol)製備。在75℃下18h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.73min,MH+=292.16(條件3)。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(11mL)中之K2CO3(1.55g,11.2mmol)、4-氯-3-三氟甲基苄基溴(612mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu4NBr(147mg,0.447mmol)製備。在室溫下4h後完成反應。藉由自 動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.92min(條件2)。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(1.24g,22.4mmol)及1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(684mg,2.24mmol)製備。在75℃下18h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.71min,MH+=276.12(條件3)。
1-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(11mL)中之K2CO3(1.55g,11.2mmol)、3,5-二氟-4-甲氧基苄基溴(530mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu4NBr(147mg,0.447mmol)製備。在室溫下4h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.83min(條件2)。
1-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(980mg,17.7mmol)及1-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(477mg,1.77mmol)製備。在75℃下4h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.59min,MH+=240.11(條件3)。
1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(11mL)中之K2CO3(1.55g,11.2mmol)、4-甲氧基-3-三氟苄基溴(530mg,2.24mmol)、5-硝基-1H-吡唑(253mg,2.24mmol)及Bu4NBr(147mg,0.447mmol)製備。在室溫下17h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化 合物。LC-MS：tR=0.87min(條件2)。
1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(947mg,17.1mmol)及1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基)-3-硝基-1H-吡唑(516mg,1.71mmol)製備。在75℃下1h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.66min,MH+=272.16(條件3)。
1-(4-氟-3-甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(3.51g,25.4mmol)、4-氟-3-甲基苄基溴(1.03g,5.08mmol)、5-硝基-1H-吡唑(574mg,5.08mmol)及Bu4NBr(334mg,1.02mmol)製備。在室溫下8h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.86min(條件3)。
1-(4-氟-3-甲基苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(2.45g,44.2mmol)及1-(4-氟-3-甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(1.04g,4.42mmol)製備。在75℃下20h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.59min,MH+=206.27(條件3)。
1-(3-氯-4-氟苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(3.51g,25.4mmol)、3-氯-4-氟苄基氯(909mg,5.08mmol)、5-硝基-1H-吡唑(574mg,5.08mmol)及Bu4NBr(334mg,1.02mmol)製備。在室溫下8h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.86min(條件3)。
1-(3-氯-4-氟苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用 EtOH(20mL)及飽和NH4Cl水溶液(2mL)中之Fe(433mg,7.82mmol)及1-(3-氯-4-氟苄基)-3-硝基-1H-吡唑(200mg,0.782mmol)製備。在75℃下20h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.61min,MH+=226.12(條件3)。
1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(3.51g,25.4mmol)、3-氟-4-甲基苄基氯(805mg,5.08mmol)、5-硝基-1H-吡唑(574mg,5.08mmol)及Bu4NBr(334mg,1.02mmol)製備。在室溫下3h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.86min(條件3)。
1-(3-氟-4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)中之Fe(2.21g,40.0mmol)及1-(3-氟-4-甲基苄基)-3-硝基-1H-吡唑(940mg,4.00mmol)製備。在75℃下2h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.59min,MH+=206.26(條件3)。
6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)菸腈. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(3.51g,25.4mmol)、6-(溴甲基)菸腈(1000mg,5.08mmol)、5-硝基-1H-吡唑(574mg,5.08mmol)及Bu4NBr(334mg,1.02mmol)製備。在室溫下3天後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.67min(條件3)。
6-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)菸腈. 其係根據一般程序5，使用EtOH(30mL)及飽和NH4Cl水溶液(3mL)中之Fe(1.05g,18.5mmol)及6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)菸腈(425mg,1.85mmol)製備。在75℃ 下1h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.40min,MH+=200.28(條件3)。
5-甲氧基-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶. 其係根據一般程序4，使用丙酮(45mL)中之K2CO3(4.39g,31.7mmol)、2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(1000mg,6.35mmol)、5-硝基-1H-吡唑(717mg,6.35mmol)及Bu4NBr(417mg,1.27mmol)製備。在室溫下3天後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.66min(條件3)。
1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(20mL)及飽和NH4Cl水溶液(3mL)中之Fe(1.36g,24.6mmol)及5-甲氧基-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(575mg,2.46mmol)製備。在75℃下18h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.38min,MH+=205.28(條件3)。
以下實例係根據一般程序1及2，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸. 將2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈(370mg,1.88mmol)稀釋於濃HCl水溶液(2.8mL)中，且在100℃下將混合物攪拌90min。將混合物冷卻至室溫並在減壓下充分蒸發。添加水。將混合物過濾以分離粗標題產物。LC-MS：tR=0.54min,MH+=214.96(條件3)。
2-(6-溴吡啶-3-基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺係根據 一般程序3，自2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸(286mg,1.32mmol)及1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-胺(253mg,1.32mmol)開始製備。LC-MS：tR=0.80min,MH+=388.96(條件3)。
實例48，2-[6-(乙基-甲基-胺基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺. 將2-(6-溴吡啶-3-基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(50mg,0.13mmol)溶解於甲苯(3.0mL)中，且將溶液加熱至100℃。添加Pd2(dba)3(2.4mg,0.0026mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)、甲基-第三丁基醚加成物(CAS 1028206-60-1,37mg,0.051mmol)、NaOtBu(19mg,0.19mmol)及乙基甲胺(9.1mg,0.15mmol)於甲苯(1.0mL)中之溶液。在100℃下將混合物攪拌1.5h，且冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物與CH3CN(1.0mL)、水(2滴)及Et3N(2滴)混合。將混合物過濾，且藉由HPLC純化濾液以產生實例48。LC-MS：tR=0.64min,MH+=368.01(條件3)。
2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)苯基)乙酸乙酯. 將Xantphos(24mg,0.041mmol)、Pd(OAc)2(7mg,0.03mmol)及Cs2CO3(670mg,2.06mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(250mg,1.03mmol)於甲苯(8mL)中之溶液中。將混合物快速加熱至100℃，且添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(266mg,2,06mmol)。在100℃下將混合物攪拌18h，且冷卻至室溫。經由矽藻土®過濾混合物，並在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.89min,MH+=297.22(條件3)。
2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)苯基)乙酸. 在室溫下，將2-(4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)苯基)乙酸乙酯(115mg,0.451mmol)於EtOH(2mL)及2.5M NaOH水溶液(2mL)中之溶液攪拌18h。在減壓下部分地 移除溶劑，且將殘餘物懸浮於CH2Cl2(50mL)中。用1M HCl水溶液洗滌此混合物，且分離各相。經MgSO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.72min,MH+=269.16(條件3)。
2-(4-(氮雜環丁-1-基)苯基)乙酸乙酯. 將Xantphos(48mg,0.082mmol)、Pd(OAc)2(14mg,0.062mmol)及Cs2CO3(1.34g,4.11mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(500mg,2.06mmol)於甲苯(8mL)中之溶液中。將混合物快速加熱至100℃，且添加氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.28mL,4.11mmol)。在100℃下將混合物攪拌4h，且冷卻至室溫。經由矽藻土®過濾混合物，並在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.60min,MH+=220.26(條件3)。
2-(4-(氮雜環丁-1-基)苯基)乙酸. 在室溫下，將2-(4-(氮雜環丁-1-基)苯基)乙酸乙酯(150mg,0.684mmol)於EtOH(1mL)及2.5M NaOH水溶液(1mL)中之水溶液攪拌18h。在減壓下部分地移除溶劑，且將殘餘物懸浮於CH2Cl2(50mL)中。用1M HCl水溶液洗滌此混合物，且分離各相。經MgSO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.40min(條件3)。
2-氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈. 其係根據一般程序4，使用丙酮(40mL)中之K2CO3(3.23g,23.4mmol)、4-氰基-3-氟苄基溴(1000mg,4.67mmol)、5-硝基-1H-吡唑(528mg,4.67mmol)及Bu4NBr(301mg,0.934mmol)製備。在室溫下20h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→5：95→10：90→15：85→25：75→35：65,20g矽膠，流速20mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.79min(條件3)。
4-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈. 其係根據一般程序5，使用EtOH(40mL)及飽和NH4Cl水溶液(8mL)中之Fe(2.00g,36.1mmol)及2-氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(890mg,3.61mmol)製備。在75℃下1h後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.55min,MH+=217.24(條件3)。
2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸. 將2-氯吡啶-5-乙酸(343mg,2.00mmol)添加至NaH(65%於油中，400mg，約10mmol)於三氟乙醇(4mL)中之溶液中。在微波爐中在160℃下將混合物攪拌7h，且冷卻至室溫。用水稀釋混合物且將pH調節至3。在減壓下移除溶劑且在高真空下乾燥殘餘物，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.62min,MH+=236.18(條件2)。
(S)-2-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下，將Xantphos(29mg,0.049mmol)、Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)及Cs2CO3(1.20g,3.7mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(300mg,1.23mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中。將混合物快速加熱至100℃，且添加(S)-3-氟吡咯啶(310mg,2.47mmol)。在100℃下將混合物攪拌3h，且冷卻至室溫。經由矽藻土®過濾混合物，並在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,20g矽膠，流速16mL/min)純化殘餘物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.88min,MH+=252.14(條件3)。
(S)-2-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸. 在室溫下，將(S)-2-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(76mg,0.302mmol)於EtOH(2.0mL)及1M NaOH水溶液(1.0mL)中之混合物攪拌2h。在減壓下移除溶劑，且用CH2Cl2稀釋殘餘物。將混合物冷卻至0℃，且添加1M HCl水溶液至pH3。在Separator®(Biotage)中分離各相以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.70min,MH+=224.22(條件3)。
2-(4-(3-氟氮雜環丁-1-基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下，將Xantphos(29mg,0.049mmol)、Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)及Cs2CO3(1.20g,3.70mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(300mg,1.23mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中。將混合物快速加熱至100℃，且添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(275mg,2.47mmol)。在100℃下將混合物攪拌24h，且冷卻至室溫。經由矽藻土過濾混合物，並在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,20g矽膠，流速16mL/min)純化殘餘物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.84min,MH+=238.14(條件3)。
2-(4-(3-氟氮雜環丁-1-基)苯基)乙酸. 在室溫下，將2-(4-(3-氟氮雜環丁-1-基)苯基)乙酸乙酯(130mg,0.548mmol)於EtOH(2.0mL)及1M NaOH(1.0mL)水溶液中之混合物攪拌2h。在減壓下移除溶劑，且用CH2Cl2稀釋殘餘物。將混合物冷卻至0℃，且添加1M HCl水溶液至pH3。在Separator®(Biotage)中分離各相以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.64min,MH+=210.32(條件3)。
2-(4-(乙烯基氧基)苯基)乙酸甲酯. 在100℃下，將4-羥基苯基乙酸甲酯(1.66g,10mmol)、乙酸乙烯酯(1.84mL,20.0mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體(133mg,0.20mmol)及Na2CO3(636mg,6.00mmol)於甲苯(10mL)中之混合物攪拌2.5h。隨後，添加水，且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由自動化FC(Biotage,50g矽膠，EtOAc/庚烷1：9→4：6,50mL/min)純化，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.83min(條件3)。
2-(4-環丙氧基苯基)乙酸甲酯. 在-5℃下，將Et2Zn(1.0M於己烷中，4.8mL,4.8mmol)添加至2-(4-(乙烯基氧基)苯基)乙酸甲酯(384mg,2.00mmol)及CH2ClI(0.525mL,7.20mmol)於CH2Cl2(15.2mL)中 之溶液中。在-5℃與0℃之間將混合物攪拌4h，且用飽和NH4Cl水溶液驟冷。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Biotage,25g矽膠，EtOAc/庚烷1：19→4：6,25mL/min)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.84min(條件3)。
2-(4-環丙氧基苯基)乙酸. 在0℃下，將2-(4-環丙氧基苯基)乙酸甲酯(364mg,1.76mmol)及LiOH·H2O(111mg,2.65mmol)於THF/MeOH/H2O(3：1：1)(10ml)中之溶液攪拌3h。用1M HCl水溶液將混合物酸化至pH 3且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並過濾。在減壓下移除溶劑，產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.71min(條件3)。
2-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下，將Xantphos(29mg,0.049mmol)、Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)及Cs2CO3(1.20g,3.70mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(300mg,1.23mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中。將混合物快速加熱至100℃，且添加3,3-二氟吡咯啶(354mg,2.47mmol)。在100℃下將混合物攪拌48h，且冷卻至室溫。經由矽藻土®過濾混合物，並在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,20g矽膠，流速16mL/min)純化殘餘物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.92min,MH+=270.20(條件3)。
2-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸. 在室溫下，將2-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(68mg,0.25mmol)於EtOH(2.0mL)及1M NaOH水溶液(1.0mL)中之混合物攪拌1h。在減壓下移除溶劑，且用CH2Cl2稀釋殘餘物。將混合物冷卻至0℃，且添加1M HCl水溶液至pH3。在Separator®(Biotage)中分離各相以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.77min,MH+=241.92(條件3)。
(R)-2-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯. 在室溫下，將Xantphos(29mg,0.049mmol)、Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)及Cs2CO3(1.20g,3.70mmol)添加至4-溴苯基乙酸乙酯(300mg,1.23mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中。將混合物快速加熱至100℃，且添加(R)-3-氟吡咯啶(310mg,2.47mmol)。在100℃下將混合物攪拌18h，且冷卻至室溫。經由矽藻土®過濾混合物，並在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,20g矽膠，流速16mL/min)純化殘餘物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.88min,MH+=252.18(條件3)。
(R)-2-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸. 在室溫下，將(R)-2-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(250mg,1.00mmol)於EtOH(2.0mL)及1M NaOH水溶液(1.0mL)中之混合物攪拌2h。在減壓下移除溶劑，且用CH2Cl2稀釋殘餘物。將混合物冷卻至0℃，且添加1M HCl水溶液至pH3。在Separator®(Biotage)中分離各相以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.70min,MH+=224.25(條件3)。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
2-(4-環丙基苯基)乙醯氯. 其係根據一般程序1，自2-(4-環丙基苯基)乙酸(Reger,T.S.；Yang,Z.-Q.；Schlegel,K.-A.S.；Shu,Y.；Mattern,C.；Cube,R.；Rittle,K.E.；McGaughey,G.B.；Hartman,G.D.；T.,Cuyue等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,1692；260mg,1.48mmol)及草醯氯(0.192mL,2.21mmol)製備，以產生粗標題化合物。
實例78：N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-環丙基-苯基)-乙醯胺. 其係根據一般程序2，自2-(4-環丙基苯基)乙醯氯(41mg,0.21mmol)及6-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)菸腈(35mg,0.18mmol)製備。在17h後完成反應。藉由HPLC純化，產生實例78。LC-MS：tR=0.79min,MH+=358.07(條件3)。
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺. 其 係根據一般程序3，自DMF(5mL)中之2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(257mg,1.50mmol)、1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-胺(314mg,1.50mmol)、HATU(856mg,2.25mmol)及DIPEA(1.28mL,7.50mmol)製備。在1h後完成反應。將混合物在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分配。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。藉由自動化FC(Biotage,CH2Cl2/0.5% Et3N於MeOH中，50g矽膠)純化粗製物。藉由HPLC再純化，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.70min,MH+=363.07(條件4)。
實例79：2-(6-環丙基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺. 於甲苯(3.4ml)中製備2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(100mg,0.273mmol)、環丙基酸(117mg,1.36mmol)、PEPPSI-IPr(27.9mg,0.0409mmol)及K3PO4(290mg,1.36mmol)之混合物。將混合物用Ar吹掃並填充3×。然後在100℃下將混合物攪拌過夜。將混合物過濾並蒸發。藉由HPLC直接純化殘餘物以產生實例79。LC-MS：tR=0.54min,MH+=369.07(條件4)。
N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙醯胺.將1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基胺(300mg,1.57mmol)溶解於DMF(3.00mL)中。相繼添加2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙酸(411mg,1.57mmol)、EDC·HCl(361mg,1.88mmol)、HOBt(256mg,1.88mmol)及DIPEA(1.05ml,6.12mmol)。在室溫下將混合物攪拌3h，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash RF200，管柱20g矽膠，流速35mL/min,EtOAe/庚烷0：100→5：95→10：90)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.94min,MH+=436.18(條件2)。
實例80：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯基]-乙醯胺. 將N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙醯胺(90mg,0.207mmol)溶解於二噁烷(0.55mL)中。添加2-氯-3-甲基吡嗪(31.9mg,0.248mmol)、三環己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，並用鹽水洗滌混合物。經MgSO4乾燥有機層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例80。LC-MS：tR=0.74min,MH+=401.97(條件2)。
實例81：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-乙醯胺. 將N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙醯胺(90mg,0.207mmol)溶解於二噁烷(0.55mL)中。添加2-氯吡嗪(23.7mg,0.248mmol)、三環己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，並用鹽水洗滌混合物。經MgSO4乾燥有機層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例81。LC-MS：tR=0.76min,MH+=387.87(條件2)。
實例82：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-2-基-苯基)-乙醯胺. 將N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙醯胺(90mg,0.207mmol)溶解於二噁烷(0.55mL)中。添加2-氯吡啶(23.5mg,0.248mmol)、三環己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，並用鹽水洗滌混合物。經MgSO4乾燥有機層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由 HPLC純化粗製物，產生實例82。LC-MS：tR=0.60min,MH+=386.86(條件2)。
實例83：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙醯胺. 將N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙醯胺(90mg,0.207mmol)溶解於二噁烷(0.55mL)中。添加3-氯吡啶(23.5mg,0.248mmol)、三環己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，並用鹽水洗滌混合物。經MgSO4乾燥有機層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例83。LC-MS：tR=0.58min,MH+=386.92(條件2)。
實例84：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙醯胺. 將N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙醯胺(90mg,0.207mmol)溶解於二噁烷(0.55mL)中。添加4-氯吡啶(23.5mg,0.248mmol)、三環己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，並用鹽水洗滌混合物。經MgSO4乾燥有機層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例84。LC-MS：tR=0.57min,MH+=386.92(條件2)。
實例85：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-乙醯胺. 將N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙醯胺(90mg,0.207mmol)溶解於二噁烷(0.55mL)中。添加2-氯嘧啶(23.7mg,0.248mmol)、三環己基膦(1.45mg, 0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，並用鹽水洗滌混合物。經MgSO4乾燥有機層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例85。LC-MS：tR=0.71min,MH+=387.87(條件2)。
實例86：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-嘧啶-5-基-苯基)-乙醯胺. 將N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙醯胺(90mg,0.207mmol)溶解於二噁烷(0.55mL)中。添加5-溴嘧啶(32.9mg,0.248mmol)、三環己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，並用鹽水洗滌混合物。經MgSO4乾燥有機層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例86。LC-MS：tR=0.71min,MH+=387.94(條件2)。
實例87：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-嘧啶-4-基-苯基)-乙醯胺. 將N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙醯胺(90mg,0.207mmol)溶解於二噁烷(0.55mL)中。添加4-氯嘧啶(23.7mg,0.248mmol)、三環己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，並用鹽水洗滌混合物。經MgSO4乾燥有機層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例87。LC-MS：tR=0.72min,MH+=387.96(條件2)。
實例88：N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-異丙基-吡啶-3-基)-乙醯胺. 在Ar下，將2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(95.6mg,0.261mmol)、乙醯丙酮酸鐵(III)(5mg,0.0142mmol)、1-甲基-2-吡咯啶酮(0.174mL)於甲苯(0.9mL)及THF(0.9mL)中之混合物攪拌5min。在室溫下逐滴添加iPrMgCl(2M於THF中，0.52ml,1.04mmol)。將混合物再攪拌1h。再添加iPrMgCl(2M於THF中，0.26ml,0.52mmol)，且將混合物攪拌40min。iPrMgCl(2M於THF中，0.26ml,0.52mmol)再添加，並將混合物攪拌過夜。用1M HCl水溶液驟冷混合物，且將pH調節至8。用EtOAc(3×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由HPLC純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.56min,MH+=371.13；條件4。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
實例92：N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯基]-乙醯胺. 將N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)乙醯胺(90mg,0.207mmol)溶解於二噁烷(0.55mL)中。添加4-氯-5-甲基嘧啶(31.7mg,0.248mmol)、三環己基膦(1.45mg,0.00517mmol)、Pd2(dba)3(1.89mg,0.00207mmol)及1.7M磷酸鉀水溶液(0.28ml,0.48mmol)。將所得混合物脫氣10 min，且在微波爐中在150℃下加熱30min。將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc，並用鹽水洗滌混合物。經MgSO4乾燥有機層，過濾，在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例92。LC-MS：tR=0.79min,MH+=401.98(條件2)。
5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡啶甲酸甲酯. 在0℃下，將第三丁基二甲基氯矽烷(2.71g,18.0mmol)添加至5-羥基吡啶-2-甲酸甲酯(2.30g,15.0mmol)及咪唑(1.53g,22.5mmol)於DMF(30mL)中之溶液中。將混合物升溫至室溫，且攪拌過夜。再添加咪唑(11.3mmol)及TBDMS-Cl(9.00mmol)，且在室溫下將混合物攪拌2h。用飽和NaHCO3水溶液驟冷混合物，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(EtOAc/庚烷10：90→60：40)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.96min,MH+=268.34(條件3)。
(5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)甲醇. 在0℃下，將DIBAL(20wt%溶液於甲苯中，1.2M,28.6mL,34.1mmol)緩慢添加至5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡啶甲酸甲酯(3.65g,13.6mmol)於CH2Cl2(68mL)中之溶液中。在0℃下將混合物攪拌2h。再添加DIBAL(11.4mL)且在0℃下將混合物再攪拌1小時。再添加DIBAL(5.7mL)且在0℃下將混合物再攪拌1小時。添加水(2.24mL)，然後添加15% NaOH水溶液(2.24mL)及水(5.6mL)以及一些THF，且在室溫下將混合物攪拌30min。添加MgSO4，將混合物攪拌20min，過濾，且在減壓下濃縮濾液以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.68min,MH+=240.35(條件3)。
(5-甲磺酸((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)甲基酯. 在0℃下，將Et3N(0.835mL,6.00mmol)及甲磺醯氯(0.341mL,4.40mmol)添加至(5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)甲醇(958mg,4.00 mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中。在0℃下將混合物攪拌20min。添加飽和NaHCO3水溶液，且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題化合物。
5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶. 其係根據一般程序4，使用DMF(15mL)中之NaH(60%於油中，76.5mg,3.19mmol)、甲磺酸(5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)甲基酯(1.06g,3.34mmol)及5-硝基-1H-吡唑(343mg,3.03mmol)製備。在室溫下3h後完成反應。藉由FC(EtOAc/庚烷20：80→80：20)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.97min,MH+=337.24(條件3)。
1-((5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用丙酮(2.5mL)及飽和NH4Cl水溶液(0.5mL)中之Zn(163mg,2.50mmol)及5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(83.6mg,0.25mmol)製備。在室溫下20min後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.75min,MH+=305.24(條件3)。
N-(1-((5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺. 其係根據一般程序3，自2-(4-異丙基苯基)乙酸(234mg,1.31mmol)及1-((5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(400mg,1.31mmol)開始製備。LC-MS：tR=1.02min,MH+=465.25(條件3)。
N-(1-((5-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺. 在0℃下，將TBAF溶液(1M於THF中，0.545mL,0.545mmol)添加至N-(1-((5-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺(211mg,0.454mmol)於THF(4.5mL) 中之溶液中。在0℃下將混合物攪拌20min，用飽和NaHCO3水溶液驟冷且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(MeOH/CH2Cl2 2：98→5：95)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.71min,MH+=351.32(條件3)。
實例93：2-(4-異丙基-苯基)-N-{1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-乙醯胺. 在70℃下攪拌N-(1-((5-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺(28mg,0.08mmol)、Cs2CO3(39.1mg,0.12mmol)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.00946mL,0.096mmol)於CH3CN(1mL)中之混合物，且在100℃下在微波爐中攪拌20min。在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化殘餘物，產生實例93。LC-MS：tR=0.91min,MH+=333.20(條件3)。
甲磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲基酯. 在0℃下，向5-溴-2-(羥基甲基)吡啶(2.50g,13.3mmol)及Et3N(2.78mL,19.9mmol)於CH2Cl2(67mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(1.14mL,14.6mmol)。在0℃下將混合物攪拌15min。添加飽和NaHCO3水溶液，且分離各相。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發溶劑。藉由自動化FC(Biotage,100g KP管柱，EtOAc/庚烷0→30%)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.57min,MH+=268.15(條件4)。
5-溴-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶. 其係根據一般程序4，使用DMF(25mL)中之NaH(60%於油中，378mg,9.45mmol)、甲磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲基酯(2.90g,10.8mmol)及5-硝基-1H-吡唑(1.07g,9.00mmol)製備。在室溫下2h後完成反應。藉由FC(EtOAc/庚烷0：100→50：50)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.66min,MH+=285.02(條件4)。
1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(50mL)及飽和NH4Cl水溶液(6.0mL)中之Fe(2.42g,43.8 mmol)及5-溴-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.24g,4.38mmol)製備。在70℃下過夜完成反應，且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.39min,MH+=253.09(條件4)。
實例94：N-[1-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 其係根據一般程序3，自2-(4-異丙基苯基)乙酸(232mg,1.30mmol)及1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(329mg,1.30mmol)開始製備。LC-MS：tR=0.83min,MH+=413.08(條件4)。
2-(5,6-二氟吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 根據一般程序6，自THF(18mL)中之5-溴-2,3-二氟吡啶(1.16g,6.00mmol)、2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於Et2O中，14.4mL,7.20mmol)、Q-Phos(432mg,0.60mmol)及Pd2(dba)3(173mg,0.30mmol)製備。藉由自動化FC(Biotage,EtOAc/庚烷20：80→40：60)純化粗製物，且隨後藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.81min(條件4)。
2-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸. 在0℃下，將NaH(60%於油中，69.1mg,1.73mmol)添加至2,2,2-三氟乙醇(8mL)中，且在室溫下將混合物攪拌15min。添加2-(5,6-二氟吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(200mg,0.864mmol)，並在120℃下將混合物攪拌3h，且在140℃下(微波)攪拌1h。將混合物冷卻至室溫，且添加LiOH·H2O(18.1mg,0.432mmol)及水(2mL)。在室溫下將混合物攪拌1h，且添加水。用CH2Cl2洗滌混合物。用HCl水溶液將水層調節至pH 1-3，且用CH2Cl2萃取3×。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗製物，且將合併之含有產物之部分在水與CH2Cl2之間分配。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下蒸發，以產生標題化合物。LC-MS：tR=0.67min,MH+=254.08(條件3)。
實例95：N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-氟-6-(2,2,2-三 氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺. 其係根據一般程序3，自2-(5,6-二氟吡啶-3-基)乙酸(50.6mg,0.20mmol)及1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-胺(41.8mg,0.20mmol)開始製備。LC-MS：tR=0.84min,MH+=445.11(條件4)。
實例96：N-[1-(5-環丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 將實例94(104mg,0.25mmol)、環丙基酸(64.4mg,0.75mmol)、K2CO3(51.8mg,0.375mmol)及Pd(PPh3)4(28.9mg,0.025mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化粗製物以產生實例96。LC-MS：tR=0.72min,MH+=375.18(條件4)。
實例97：2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺. 將實例94(104mg,0.25mmol)、三甲基環三硼氧烷(31.4mg,0.25mmol)、K2CO3(51.8mg,0.375mmol)及Pd(PPh3)4(28.9mg,0.025mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化粗製物以產生實例97。LC-MS：tR=0.67min,MH+=349.15(條件4)。
實例98：N-[1-(5-異丁基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 將實例94(60mg,0.144mmol)、(2-甲基丙基)酸(44mg,0.431mmol)、K2CO3(30mg,0.22mmol)及Pd(PPh3)4(16.6mg,0.0144mmol)於二噁烷(0.8mL)中之混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶 劑。藉由製備型HPLC純化粗製物以產生實例98。LC-MS：tR=0.80min,MH+=391.38(條件4)。
2-(6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 根據一般程序6，自THF(10.0mL)中之2-(氮雜環丁-1-基)-5-溴吡啶(WO 2010139731,545mg,1.56mmol)、2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於二乙醚中，5.62ml,2.81mmol)、Pd2(dba)3(117mg,0.13mmol)及Q-PHOS(182mg,0.26mmol)製備。在80℃下1h後完成反應。藉由自動化FC(Combiflash，管柱20g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0/100→10：90→30→70)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.60min,MH+=249.10(條件3)。
2-(6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸. 根據一般程序7，自2-(6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(480mg,1.93mmol)及HCl(4M於二噁烷中，15mL)於CH2Cl2(10mL)製備。在室溫下2天後完成反應，以產生粗標題產物。
實例99：2-(6-氮雜環丁-1-基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺. 其係根據一般程序3，自2-(6-(氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸(371mg,1.93mmol)及1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-胺(474mg,2.03mmol)開始製備。LC-MS：tR=0.64min,MH+=383.95(條件3)。
實例100：N-[1-(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 將實例94(60mg,0.144mmol)、乙基酸(31.9mg,0.431mmol)、K2CO3(30mg,0.22mmol)及Pd(PPh3)4(16.6mg,0.0144mmol)於二噁烷(0.8mL)中之混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。再添加乙基酸(31.9mg,0.431mmol)、K2CO3(29.8mg,0.216mmol)及Pd(PPh3)4(16.6mg,0.0144mmol)，並在110℃下將混合物攪拌7h。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋並用EtOAc萃取。用鹽 水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化粗製物以產生實例100。LC-MS：tR=0.71min,MH+=363.35(條件4)。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
實例104：2-(4-異丙基-苯基)-N-{1-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-乙醯胺. 在0℃下，用偶氮二甲酸二異丙基酯(0.0295mL,0.15mmol)處理N-(1-((5-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺(35mg,0.10mmol)、2-甲氧基乙醇(0.0118mL,0.15mmol)及PPh3(39.3mg,0.15mmol)於THF(2mL)中之混合物。將混合物升溫至室溫且攪拌過夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，以產生實例104。LC-MS：tR=0.72min,MH+=409.34(條件4)。
實例105：N-[1-(5-異丙氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在0℃下，用偶氮二甲酸二異丙基酯(0.0295mL,0.15mmol)處理N-(1-((5-羥基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺(35mg,0.10mmol)、2-丙醇(0.0115mL,0.15mmol)及PPh3(39.3mg,0.15mmol)於THF(2mL)中之混合物。將混合物升溫至室溫且攪拌過夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，以產生實例105。LC-MS：tR=0.79min,MH+=393.36(條件4)。
甲磺酸(5-氟吡啶-2-基)甲基酯. 在0℃下，向(5-氟吡啶-2-基)甲醇(339mg,2.64mmol)及Et3N(0.551mL,3.96mmol)於CH2Cl2(13mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(225μl,2.9mmol)。在0℃下將混合物攪拌10min。添加飽和NaHCO3水溶液，且分離各相。用CH2Cl2將水層萃取若干次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以產生實例106。LC-MS：tR=0.45min,MH+=206.22(條件4)。
5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶. 其係根據一般程序4，使用DMF(6.4mL)中之NaH(60%於油中，100mg,2.51mmol)、甲磺酸(5-氟吡啶-2-基)甲基酯(589mg,2.87mmol)及5-硝基-1H-吡唑(285mg,2.39mmol)製備。在2h後完成反應。藉由自動化FC(Biotage,EtOAc/庚烷0：100→50：50,100g矽膠)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.56min,MH+=223.20(條件4)。
1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(27mL)及飽和NH4Cl水溶液(3.3mL)中之Fe(1.32g,23.9mmol)及5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(531mg,2.39mmol)製備。在75℃下5h後完成反應，且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.29min,MH+=193.32(條件4)。
實例106：N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 其係根據一般程序1及2，自2-(4-異丙基苯基)乙酸(154mg,0.84mmol)及1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(145mg,0.747mmol)開始製備。LC-MS：tR=0.86min,MH+=353.02(條件3)。
實例107：N-[1-(5-二甲基胺基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 向實例94(62.6mg,0.15mmol)、Pd2(dba)3(6.87mg,0.0075mmol)、RuPhos(7mg,0.015mmol)、tBuONa(28.8mg,0.3mmol)及分子篩(4Å粉末，一勺)於甲苯(2mL)中之脫氣混合物 中添加Me2NH(2M於THF中，0.375ml,0.75mmol)。在密閉瓶中在110℃下將混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫。將混合物在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分配，且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例107。LC-MS：tR=0.65min,MH+=378.20(條件4)。
實例108：N-{1-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 向實例94(62.6mg,0.15mmol)、Pd2(dba)3(6.87mg,0.0075mmol)、RuPhos(7mg,0.015mmol)、tBuONa(28.8mg,0.3mmol)及分子篩(4Å粉末，一勺)於甲苯(2mL)中之脫氣混合物中添加(S)-3-氟吡咯啶(48.5mg,0.375mmol)。在密閉瓶中在110℃下將混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫。將混合物在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分配，且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例108。LC-MS：tR=0.68min,MH+=422.22(條件4)。
甲磺酸(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基酯. 在0℃下，向(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(480mg,2.71mmol)及Et3N(0.566mL,4.06mmol)於CH2Cl2(13mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(231μL,2.98mmol)。在0℃下將混合物攪拌10min。添加飽和NaHCO3水溶液，且分離各相。用CH2Cl2將水層萃取若干次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.63min,MH+=256.08(條件4)。
2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶. 其係根據一般程序4，使用DMF(6.0mL)中之NaH(60%於油中，94.6mg,2.36mmol)、甲磺酸(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基酯(690mg,2.70mmol)及5-硝基-1H-吡唑(268mg,2.25mmol)製備。在2h後完成反應。藉由自動化FC(Biotage,EtOAc/庚烷0：100→50：50,100g矽膠)純化粗製 物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.70min,MH+=273.10(條件4)。
1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，使用EtOH(23mL)及飽和NH4Cl水溶液(2.8mL)中之Fe(1.10g,20.0mmol)及2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(544mg,2.00mmol)製備。在75℃下過夜完成反應，且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.44min,MH+=243.12(條件4)。
實例109：2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺. 其係根據一般程序1及2，自2-(4-異丙基苯基)乙酸(35.6mg,0.20mmol)及1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(48.4mg,0.20mmol)開始製備。LC-MS：tR=0.86min,MH+=403.14(條件4)。
2-氯-6-(羥基甲基)菸腈. 在室溫下，將濃H2SO4(3滴)添加至2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶1-氧化物(Kiss,L.E.；Ferreira,H.S.；Torrao,L.；Bonifacio,M.J.；Palma,P.N.；Soares-da-Silva,P.；Learmonth,D.A.,J.Med.Chem.,2010,53,3396,512g,30.4mmol)於Ac2O(59.7mL,626mmol)中之溶液中。在110℃下將混合物攪拌1h且冷卻至室溫。將混合物緩慢傾倒在冰水上，且與飽和NaHCO3水溶液一起攪拌15min。用EtOAc(3×)萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下移除溶劑。將粗製物吸收於MeOH(75mL)、水(38mL)中，且添加K2CO3(13.8g,100mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min。在減壓下移除溶劑。用CH2Cl2(400mL)稀釋殘餘物且在攪拌下經Na2SO4乾燥60min。將混合物過濾，用MeOH洗滌，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Biotage,100g KP管柱，MeOH/CH2Cl2 1：99→3：97)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.42min,MH+=199.00(條件4)。
甲磺酸(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基酯. 在0℃下，向2-氯-6-(羥基 甲基)菸腈(1.95g,11.5mmol)及Et3N(2.41mL,17.3mmol)於CH2Cl2(60mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.986mL,12.7mmol)。在0℃下將混合物攪拌10min。添加飽和NaHCO3水溶液，且分離各相。用CH2Cl2將水層萃取若干次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發，以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.58min(條件4)。
2-氯-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)菸腈. 其係根據一般程序4，使用DMF(25mL)中之NaH(60%於油中，402mg,10.1mmol)、甲磺酸(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基酯(2.84g,11.5mmol)及5-硝基-1H-吡唑(1.08g,9.58mmol)製備。在2h後完成反應。藉由自動化FC(Biotage,EtOAc/庚烷5：95→80：20,100g矽膠)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.66min(條件4)。
6-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯菸腈. 其係根據一般程序5，使用EtOH(82mL)及飽和NH4Cl水溶液(10mL)中之Fe(3.96g,71.6mmol)及2-氯-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)菸腈(1.89g,7.16mmol)製備。在75℃下過夜完成反應，且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.41min,MH+=234.16(條件4)。
實例110：N-[1-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 其係根據一般程序1及2，自2-(4-異丙基苯基)乙酸(831mg,4.66mmol)及6-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2-氯菸腈(1.09g,4.66mmol)開始製備。LC-MS：tR=0.83min,MH+=394.08(條件3)。
2-(4-(二乙基胺基)苯基)乙酸乙酯. 在微波爐中，4-溴苯基乙酸乙酯(500mg,2.06mmol)、Et2NH(181mg,2.47mmol)、DavePhos(64.8mg,0.165mmol)、K3PO4(611mg,2.88mmol)及Pd2(dba)3(94.2mg,0.103mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中之混合物加熱至120℃並保 持20min。將混合物冷卻至室溫，且再添加Et2NH(181mg,2.47mmol)、DavePhos(64.8mg,0.165mmol)、K3PO4(611mg,2.88mmol)及Pd2(dba)3(94.2mg,0.103mmol)。在120℃下將混合物攪拌54h，且冷卻至室溫。經由矽藻土®過濾懸浮液，且用CH2Cl2洗滌沈澱。在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.54min,MH+=236.34(條件3)。
2-(4-(二乙基胺基)苯基)乙酸. 將2.5M NaOH水溶液(0.5mL)添加至2-(4-(二乙基胺基)苯基)乙酸乙酯(73mg,0.31mmol)於EtOH(1mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1h，且在減壓下部分地移除溶劑。將殘餘物稀釋於CH2Cl2中，且添加1M HCl水溶液以將pH調節至3。用Separator®(Biotage)分離各相，且在減壓下移除溶劑，產生標題產物。LC-MS：tR=0.42min,MH+=208.15(條件3)。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
實例115：N-[1-(5-氰基-6-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 將實例110(80mg,0.203mmol)與乙基酸(45mg,0.61mmol)、K2CO3(42.1mg,0.305mmol)及Pd(PPh3)4(23.5mg,0.0203mmol)於二噁烷(1mL)中混合，且將混合物脫氣。在密閉 瓶中在110℃下將混合物攪拌過夜，且冷卻至室溫。用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。再將粗製物與乙基酸(45mg,0.609mmol)、K2CO3(42.1mg,0.305mmol)及Pd(PPh3)4(23.5mg,0.0203mmol)於二噁烷(1mL)中混合，且將混合物脫氣。在密閉瓶中在110℃下將混合物攪拌過夜，且冷卻至室溫。用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例115。LC-MS：tR=0.85min,MH+=388.13(條件4)。
實例116：N-[1-(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在0℃下，向NaH(60%於油中，11.6mg,0.289mmol)於MeOH(1.5mL)中之懸浮液中添加實例110(80mg,0.19mmol)。在0℃下將混合物攪拌3h，且升溫至50℃。在50℃下將混合物攪拌過夜。將混合物在水與EtOAc之間分配，且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由HPLC純化粗製物，產生實例116。LC-MS：tR=0.84min,MH+=390.13(條件4)。
實例117：N-{1-[5-氰基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在0℃下，向NaH(60%於油中，11.6mg,0.289mmol)於CF3CH2OH(1.5mL)中之懸浮液中添加實例110(80mg,0.193mmol)。在0℃下將混合物攪拌3h，且升溫至50℃。在50℃下將混合物攪拌過夜。將混合物在水與EtOAc之間分配，且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由HPLC純化粗製物，產生實例117。LC-MS：tR=0.89min,MH+=458.13(條件4)。
實例118：N-[1-(5-氰基-6-異丙氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在0℃下，向NaH(60%於油中，11.6 mg,0.289mmol)in iPrOH(1.5mL)中之懸浮液中添加實例110(80mg,0.193mmol)。在0℃下將混合物攪拌3h，且升溫至50℃。在50℃下將混合物攪拌過夜。將混合物在水與EtOAc之間分配，且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由HPLC純化粗製物，產生實例118。LC-MS：tR=0.90min,MH+=417.93(條件4)。
5-溴-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶. 在80℃下，將2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(1.33g,9.04mmol)及DBU(2.70mL,18.1mmol)於DMSO(30mL)中之混合物攪拌72h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,20g矽膠，EtOAc/庚烷2：98→3：97→5：95→10：90→15：85)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.78min,MH+=264.91(條件3)。
2-(6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 根據一般程序6，自THF(3mL)中之5-溴-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶(300mg,1.14mmol)、2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於二乙醚中，3.1mL,1.25mmol)、Pd2(dba)3(52.2mg,0.057mmol)及Q-PHOS(81mg,0.114mmol)製備。在90℃下3h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,10g矽膠，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2：98→5：95→10：90)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.65min,MH+=299.17(條件3)。
2-(6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸. 根據一般程序7，自CH2Cl2(1mL)中之2-(6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(50mg,0.168mmol)及HCl(4M於二噁烷中，1mL)製備。在室溫下50h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.42min,MH+=242.90(條件3)。
5-溴-N,N-二乙基吡啶-2-胺. 在80℃下，將2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、二乙胺(0.469mL,4.52mmol)及DBU(0.674mL,4.52 mmol)於DMSO(30mL)中之混合物攪拌2週，同時每2天添加二乙胺(0.469mL,4.52mmol)及DBU(0.674mL,4.52mmol)。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,20g矽膠，EtOAc/庚烷2：98→3：97→5：95→10：90→15：85→20：80)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.53min,MH+=231.00(條件3)。
2-(6-(二乙基胺基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(3mL)中之5-溴-N,N-二乙基吡啶-2-胺(178mg,0.726mmol)、2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於二乙醚中，3.1mL,1.25mmol)、Pd2(dba)3(33.2mg,0.0363mmol)及Q-PHOS(51.6mg,0.726mmol)製備。在75℃下90min後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,10g矽膠，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2：98→5：95→10：90→20：80)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.66min,MH+=265.17(條件3)。
2-(6-(二乙基胺基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(2mL)中之2-(6-(二乙基胺基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(53.3mg,0.179mmol)及HCl(4M於二噁烷中，3mL)製備。在室溫下40h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。
2-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)乙酸乙酯. 用氮將4-溴苯基乙酸乙酯(500mg,2.06mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲胺(0.45mL,4.11mmol)及K3PO4(1.75g,8.23mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中之混合物脫氣。添加DavePhos(130mg,0.329mmol)及Pd2(dba)3(188mg,0.206mmol)，且將混合物加熱至120℃。在120℃下將混合物攪拌48h，並冷卻至室溫。經由矽藻土®過濾混合物，並在減壓下蒸發濾液。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.57min,MH+=252.07(條件3)。
2-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)乙酸. 在室溫下，將2-(4- ((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)乙酸乙酯(215mg,0.855mmol)於EtOH(1ml)及2.5M NaOH水溶液(0.5mL)中之混合物攪拌1h。在減壓下移除溶劑且用CH2Cl2稀釋殘餘物。添加1M HCl水溶液以將pH調節至3，且在Separator®(Biotage)中分離各相。經MgSO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.41min,MH+=242.76(條件3)。
2-(4-(乙基(甲基)胺基)苯基)乙酸乙酯. 在120℃下，將4-溴苯基乙酸乙酯(500mg,2.06mmol)、甲基乙胺(0.358mL,4.11mmol)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯(130mg,0.33mmol)、K3PO4(1.75g,8.23mmol)及Pd2(dba)3(188mg,0.206mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中之混合物加熱2天，且冷卻至室溫。經由矽藻土®過濾混合物，且用CH2Cl2洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液。藉由HPLC純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.53min,MH+=222.22(條件3)。
2-(4-(乙基(甲基)胺基)苯基)乙酸. 在室溫下，將2-(6-(乙基(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(49mg,0.22mmol)於EtOH(1mL)及2.5M NaOH水溶液(0.5mL)中之混合物攪拌1h。在減壓下部分地移除溶劑，且將殘餘物冷卻至0℃。添加CH2Cl2，並用1M HCl水溶液將混合物酸化至pH 3。在Separator®(Biotage)中分離各相以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.39min,MH+=194.12(條件3)。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
實例132：N-[1-(5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在110℃下，將實例110(100mg,0.254mmol)、三甲基環三硼氧烷(32mg,0.25mmol)、K2CO3(53mg,0.38mmol)及Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋。分離各相，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例132。LC-MS：tR= 0.80min,MH+=374.12(條件4)。
實例133：N-[1-(5-氰基-6-環丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在110℃下，將實例110(80mg,0.20mmol)、環丙基酸(52mg,0.60mmol)、K2CO3(42mg,0.30mmol)及Pd(PPh3)4(24mg,0.020mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋。分離各相，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例133。LC-MS：tR=0.89min,MH+=400.16(條件4)。
實例134：N-[1-(5-氰基-6-異丁基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在110℃下，將實例110(80mg,0.20mmol)、2-甲基丙基酸(62mg,0.60mmol)、K2CO3(42mg,0.30mmol)及Pd(PPh3)4(24mg,0.020mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋。分離各相，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例134。LC-MS：tR=0.91min,MH+=416.18(條件4)。
(R)-5-溴-2-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶. 其係根據一般程序9，自DMSO(20mL)中之2,5-二溴吡啶(350mg,1.48mmol)、(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(199mg,1.58mmol)及DBU(0.472mL,3.16mmol)製備。再添加相同量之(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽及DBU，且在72h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→3：97→5：95→10：90→15：85,20g矽膠，流速13mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.52min,MH+=244.96(條件3)。
(R)-2-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(3mL)中之(R)-5-溴-2-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶(110 mg,0.449mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.00mL,0.50mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.024mmol)及Q-Phos(32mg,0.045mmol)製備。過夜完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→5：95→10：90,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.61min,MH+=281.16(條件3)。
(R)-2-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(2mL)中之(R)-2-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(54mg,0.193mmol)及HCl(4M於二噁烷中，3mL)製備。在2天後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。
5-溴-2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶. 其係根據一般程序9，自DMSO(30mL)中之2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(485mg,4.52mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)製備。每天再添加相同量之3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽及DBU，且在3天後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→3：97→5：95→10：90→15：85,20g矽膠，流速13mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.78min,MH+=250.88(條件3)。
2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(3mL)中之5-溴-2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶(473mg,1.90mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，4.20mL,2.10mmol)、Pd2(dba)3(87mg,0.095mmol)及Q-Phos(135mg,0.190mmol)製備。在2h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→5：95→10：90,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.64min,MH+=285.18(條件3)。
2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程 序7，自CH2Cl2(10mL)中之2-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(300mg,1.06mmol)及HCl(4M於二噁烷中，12mL)製備。過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
2-(4-溴苯基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺. 其係根據一般程序3，自DMF(15mL)中之2-(4-溴苯基)乙酸(1.20g,5.58mmol)、1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-胺(1.07g,5.58mmol)、HATU(3.18g,8.37mmol)及DIPEA(4.78mL,27.9mmol)製備。過夜完成反應。將混合物在飽和NaHCO3水溶液與EtOAc之間分配。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Biotage,50g矽膠，EtOAc/庚烷0：100→90：10)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.81min,MH+=387.98(條件4)。
實例147. N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丁基-苯基)-乙醯胺. 在密閉瓶中在110℃下，將2-(4-溴苯基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(60mg,0.15mmol)、(2-甲基丙基)酸(47mg,0.46mmol)、K2CO3(32mg,0.23mmol)及Pd(PPh3)4(18mg,0.016mmol)於二噁烷(1.0mL)中之混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例147。LC-MS：tR=0.92min,MH+=366.09(條件4)。
實例148：N-[1-(5-氰基-6-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在60℃下，將實例110(30mg,0.075mmol)、KF(13mg,0.23mmol)及4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜二環[8.8.8]-二十六烷(42mg,0.11mmol)於DMSO(1mL)中之混合物攪拌2h。用H2O稀釋混合物，且用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例148。LC-MS：tR=0.82min,MH+=378.31(條件4)。
5-溴-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基吡啶-2-胺. 其係根據一般程序9，自DMSO(30mL)中之2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、(2,2-二氟乙基)(甲基)胺鹽酸鹽(2.78g,21.1mmol)及DBU(6.30mL,42.2mmol)製 備。在6天後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→3：97→5：95→10：90→15：85,20g矽膠，流速13mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.38min(條件3)。
2-(6-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(3mL)中之5-溴-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基吡啶-2-胺(255mg,1.02mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，2.24mL,1.12mmol)、Pd2(dba)3(47mg,0.051mmol)及Q-Phos(72mg,0.102mmol)製備。在7天後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→5：95→10：90,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.64min,MH+=287.06(條件3)。
2-(6-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(3mL)中之2-(6-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(40mg,0.14mmol)及HCl(4M於二噁烷中，3mL)製備。過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。
(S)-5-溴-2-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶. 其係根據一般程序9，自DMSO(30mL)中之2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(567mg,4.52mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)製備。24h後再添加相同量之(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽及DBU，且在6天後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→3：97→5：95→10：90→15：85,20g矽膠，流速13mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.52min,MH+=244.96(條件3)。
(S)-2-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(3mL)中之(S)-5-溴-2-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶(110mg,0.449mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.00mL,0.50mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.024mmol)及Q- Phos(32mg,0.045mmol)製備。過夜完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→5：95→10：90,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.61min,MH+=281.16(條件3)。
(S)-2-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(2mL)中之(R)-2-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(54mg,0.193mmol)及HCl(4M於二噁烷中，3mL)製備。在2天後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
4-氯-6-甲基菸腈. 在110℃下，將4-氯-6-甲基菸鹼醯胺(29.7g,195mmol)於POCl3(80.2mL,860mmol)中之懸浮液加熱15min(產生 氟體)。將混合物冷卻至室溫，且將其用PCl5(57.0g,274mmol)處理20min以上。在110℃下將混合物再加熱1h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下蒸發。用EtOAc稀釋殘餘物，且冷卻至0℃。添加10%Na2CO3水溶液。用EtOAc(3×)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Biotage,EtOAc/庚烷2：98→30：70)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.55min,MH+=194.15(條件4)。
4-氯-5-氰基-2-甲基吡啶1-氧化物. 在0℃下，向4-氯-6-甲基菸腈(10.0g,65.5mmol)及H2O2 ·H2NCONH2(18.5g,197mmol)於CH2Cl2(80mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(27.9mL,197mmol)。在室溫下將混合物攪拌3.5h。小心地添加10% KI水溶液(800mL)。分離各相，且用CH2Cl2萃取水層。用飽和Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌合併之有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.34min,MH+=210.22(條件4)。
4-氯-6-(羥基甲基)菸腈. 在室溫下，將4-氯-5-氰基-2-甲基吡啶1-氧化物(11.3g,66.9mmol)溶解於Ac2O(132mL)中，且添加濃H2SO4(3滴)。將混合物加熱至110℃且在此溫度下攪拌1h。將混合物緩慢傾倒至冰/水上，且添加飽和NaHCO3水溶液。將所得混合物攪拌15min。分離各相，且用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。用MeOH(162mL)稀釋粗製物。添加水(82mL)及K2CO3(30.5g,221mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min。在減壓下部分地移除溶劑。藉由自動化FC(Biotage,MeOH/CH2Cl2 1：99→3：97,340g矽膠，然後第二次用EtOAc/庚烷1：99→45：55,100g矽膠)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.41min,MH+=168.95(條件4)。
甲磺酸(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基酯. 在0℃下，將甲磺醯氯 (0.527mL,6.79mmol)添加至4-氯-6-(羥基甲基)菸腈(1.10g,6.17mmol)及Et3N(1.29mL,9.26mmol)於CH2Cl2(32mL)中之溶液中，且將混合物攪拌15min。添加飽和NaHCO3水溶液，並分離各相。用CH2Cl2萃取有機層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下移除溶劑以產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.56min,MH+=247.19(條件4)。
4-氯-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)菸腈. 其係根據一般程序4，使用DMF(15mL)中之NaH(55%懸浮液於油中，215mg，約5.37mmol)、(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(1.52g,6.14mmol)、5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(609mg,5.12mmol)製備。在室溫下2h後完成反應。藉由自動化FC(Biotage,EtOAc/庚烷5：95→20：80,50g矽膠)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.63min(條件4)。
6-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氯菸腈. 其係根據一般程序5，使用EtOH(48mL)及飽和NH4Cl水溶液(7mL)中之Fe(2.32g,42.1mmol)及4-氯-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)菸腈(1.11g,4.21mmol)製備。在75℃下2天後完成反應且產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.38min,MH+=234.14(條件4)。
N-(1-((4-((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺. 其係根據一般程序3，自DMF(5mL)中之2-(4-異丙基苯基)乙酸(407mg,2.29mmol)、6-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氯菸腈(534mg,2.29mmol)、HATU(1.30g,3.43mmol)及DIPEA(1.96mL,11.4mmol)製備。過夜完成反應。藉由HPLC純化產生標題化合物。LC-MS：tR=0.82min,MH+=494.18(條件4)。
實例157. N-[1-(4-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在室溫下，將N-(1-((4-((3H-[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶-3-基)氧基)-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺(162mg,0.328mmol)於POCl3(0.65mL)中之溶液攪拌10min。用飽和NaHCO3水溶液驟冷混合物，分離各相，且用EtOAc萃取有機層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例157。LC-MS：tR=0.90min,MH+=394.26(條件4)。
2-(4-烯丙基苯基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺. 在110℃下，將2-(4-溴苯基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(252mg,0.65mmol)、烯丙基酸頻哪醇酯(0.366mL,1.95mmol)、K2CO3(135mg,0.975mmol)及Pd(PPh3)4(75.1mg,0.065mmol)於二噁烷(6.5mL)中之混合物攪拌4h。在室溫下將混合物再攪拌過夜。將混合物過濾，且用EtOAc稀釋濾液並用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Biotage,25g矽膠，EtOAc/庚烷30：70→100：0)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.91min,MH+=350.26(條件3)。
實例158：2-(4-環丙基甲基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺. 在0℃下，用Et2Zn(1.0M於己烷中，0.43mL,0.432mmol)處理2-(4-烯丙基苯基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(63mg,0.18mmol)及CH2ClI(0.0472mL,0.648mmol)於CH2Cl2(1.8mL)中之溶液。在0℃下將混合物攪拌1h，且升溫至室溫，並攪拌2h。將混合物再冷卻至0℃,，且添加CH2ClI(0.0944mL,1.296mmol)，然後添加Et2Zn(1.0M於己烷中，0.86mL,0.864mmol)。在0℃下將混合物攪拌30min。添加飽和NH4Cl水溶液，且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Biotage,10g矽膠，EtOAc/庚烷20：80→65：35)且隨後藉由HPLC純化粗製物，產生實例158。LC-MS：tR=0.94min,MH+= 364.30(條件3)。
5-溴-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)吡啶. 其係根據一般程序9，自DMSO(30mL)中之2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(504mg,4.52mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)製備。24h後再添加相同量之3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽及DBU，且在4天後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→3：97→5：95→10：90→15：85,20g矽膠，流速13mL/min)純化粗製物，產生標題產物。
2-(6-(3-氟氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(3mL)中之5-溴-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)吡啶(546mg,2.36mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，5.20mL,2.60mmol)、Pd2(dba)3(108mg,0.118mmol)及Q-Phos(168mg,0.236mmol)製備。在3h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→5：95→10：90,20g矽膠，流速18mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.59min,MH+=267.08(條件3)。
2-(6-(3-氟氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(12mL)中之2-(6-(3-氟氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(370mg,1.39mmol)及HCl(4M於二噁烷中，12mL)製備。在20h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。
5-溴-N-環丙基-N-甲基吡啶-2-胺. 其係根據一般程序9，自DMSO(30mL)中之2,5-二溴吡啶(1.00g,4.22mmol)、N-環丙基甲胺鹽酸鹽(486mg,4.52mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)製備。24h後再添加相同量之N-環丙基甲胺鹽酸鹽及DBU，且在7天後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→3：97→5：95→10：90→15：85,20g矽膠，流速13mL/min)純化粗製物，產生標題產物。
2-(6-(環丙基(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一 般程序6，自THF(3mL)中之5-溴-N-環丙基-N-甲基吡啶-2-胺(148mg,0.652mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.24mL,0.62mmol)、Pd2(dba)3(30mg,0.033mmol)及Q-Phos(46mg,0.065mmol)製備。在20h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→5：95→10：90,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。
2-(6-(環丙基(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(15mL)中之2-(6-(環丙基(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(459mg,1.55mmol)及HCl(4M於二噁烷中，15mL)製備。在20h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
實例169. N-[1-(5-氰基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 將實例157(30mg,0.0762mmol)、三甲基環三硼氧烷(9.56mg,0.0762mmol)、K2CO3(15.8mg,0.114mmol)及Pd(PPh3)4(8.8mg,0.00762mmol)於二噁烷(0.5mL)中之混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例169。LC-MS：tR=0.79min,MH+=374.31(條件4)。
實例170. N-[1-(5-氰基-4-環丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 將實例157(30mg,0.0762mmol)、環丙基酸(19.6mg,0.228mmol)、K2CO3(15.8mg,0.114mmol)及Pd(PPh3)4(8.8mg,0.00762mmol)於二噁烷(0.5mL)中之混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例170。LC-MS：tR=0.83min,MH+=400.32(條件4)。
5-溴-2-(吡咯啶-1-基)吡啶. 在80℃下，將2,5-二溴吡啶(2.00g,8.44mmol)、吡咯啶(0.698mL,8.44mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)於DMSO(30mL)中之混合物攪拌4天。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,20g矽膠，EtOAc/庚烷2：98→3：97→5：95→10：90→15：85)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.48min,MH+=229.01(條件3)。
2-(6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(3mL)中之5-溴-2-(吡咯啶-1-基)吡啶(1.63g,7.18mmol)、2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於二乙醚中，15.8mL,7.90mmol)、Pd2(dba)3(329mg,0.359mmol)及Q-PHOS(510mg,0.718mmol)製備。在90℃下3h後反應完成。藉由自動化FC(Büchi,10g矽膠，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2：98→5：95→10：90)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.63min,MH+=263.14(條件3)。
2-(6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(15mL)中之2-(6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(410mg,1.56mmol)及HCl(4M於二噁烷中，15mL)製備。在室溫下21h後反應完成。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.42min,MH+=207.22(條件3)。
5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶-2-胺. 在80℃下，將2,5-二溴吡啶(2.00g,8.44mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲胺(0.97mL,9.03mmol)及DBU(1.35mL,9.03mmol)於DMSO(30mL)中之混合物攪拌5天。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,20g矽膠，EtOAc/庚烷2：98→3：97→5：95→10：90→15：85)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.50min,MH+=244.95(條件3)。
2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(3mL)中之5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡啶-2-胺(1.47g,6.00mmol)、2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於二乙醚中，13.2mL,6.60mmol)、Pd2(dba)3(275mg,0.300mmol)及Q-PHOS(426mg,0.600mmol)製備。在90℃下4天後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,10g矽膠，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2：98→5：95→10：90)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.60min,MH+=281.14(條件3)。
2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(7mL)中之2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(197mg,0.703mmol)及HCl(4M於二噁烷中，7mL)製備。在室溫下過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.39min,MH+=225.13(條件3)。
5-溴-N-(環丙基甲基)-N-甲基吡啶-2-胺. 在80℃下，將2,5-二溴吡啶(2.00g,8.44mmol)、(環丙基甲基)甲胺鹽酸鹽(1.10,9.03mmol)及DBU(2.70mL,18.1mmol)於DMSO(30mL)中之混合物攪拌2天。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,20g矽膠，EtOAc/庚烷2：98→3：97→5：95→10：90→15：85)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.59min,MH+=240.96(條件3)。
2-(6-((環丙基甲基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 將5-溴-N-(環丙基甲基)-N-甲基吡啶-2-膠(1.50g,6.20mmol)、Pd2(dba)3(284mg,0.31mmol)及Q-PHOS(440mg,0.620mmol)於THF(3mL)中之混合物加熱至90℃，且添加2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於二乙醚中，13.6mL,6.80mmol)。在90℃下將混合物攪拌5天。再添加Pd2(dba)3(284mg,0.31mmol)、Q-PHOS(440mg,0.620mmol)及2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於二乙醚中，13.6mL,6.80mmol)，且在80℃下將混合物攪拌6天。將混合物冷卻至室溫。將混合物過濾，並在減壓下蒸發濾液。藉由自動化FC(Büchi,10g矽膠，流速10mL/min,EtOAc/庚烷2：98→5：95→10：90→15：85→20：80→25：75)純化粗製物，產生標題產物。
2-(6-((環丙基甲基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(6mL)中之2-(6-((環丙基甲基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(115mg,0.416mmol)及HCl(4M於二噁烷中，6mL)製備。在室溫下過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產 物。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
N-(1-(4-溴苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺. 其係根據一般程序3，自1-(4-溴苄基)-1H-吡唑-3-胺及2-(4-異丙基苯基)乙酸製備。LC-MS：tR=0.92min,MH+=412.21(條件4)。
實例192：N-[1-(4-環丙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 將N-(1-(4-溴苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-異丙基苯基)乙醯胺(109mg,0.25mmol)、環丙基酸(64.4mg,0.75mmol)、K2CO3(51.8mg,0.375mmol)及Pd(Ph3)4(28.9mg,0.025mmol)於二噁烷(1ml)中之混合物脫氣，且在密閉瓶中在110℃下攪拌過夜。用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例192。LC-MS：tR=0.94min,MH+=374.35(條件4)。
2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 將BF3 ·OEt2(0.2mL)添加至2- 氯吡啶-5-乙酸(1.72g,10mmol)及2,2,2-三氯乙醚亞胺酸第三丁基酯(3.58mL,20mmol)於THF(20mL)中之混合物中，並將混合物攪拌過夜。用飽和NaHCO3水溶液驟冷混合物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由FC(EtOAc/庚烷5：95→40：60)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.85min,MH+=228.29(條件3)。
2-(6-環丙基吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 將2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(250mg,1.1mmol)、環丙基酸(283mg,3.29mmol)、K2CO3(228mg,1.65mmol)及Pd(PPh3)4(127mg,0.11mmol)於二噁烷(11mL)中之混合物脫氣。在密閉瓶中在110℃下將混合物攪拌過夜。在EtOAc與鹽水之間萃取混合物，並經MgSO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Biotage,50g矽膠，EtOAc/庚烷2：98→90：10)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.50min,MH+=234.37(條件4)。
2-(6-環丙基吡啶-3-基)乙酸. 在室溫下，將2-(6-環丙基吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(148mg,0.634mmol)於HCl(4M於二噁烷中，10mL)中之混合物攪拌7h。在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.22min,MH+=178.44(條件4)。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
1-(4-溴苄基)-3-硝基-1H-吡唑. 其係根據一般程序4，自丙酮(50mL)中之K2CO3(3.46g,25.0mmol)、4-溴苄基溴(2.50g,10.0mmol)、 5-硝基-1H-吡唑(1.13g,10.0mmol)及Bu4NBr(658mg2.00mmol)製備。過夜完成反應。藉由自動化FC(Biotage,100g矽膠，EtOAc/庚烷20：80→80：20)純化粗製物，產生期望產物。LC-MS：tR=0.86min(條件3)。
4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)酚. 在100℃下，將1-(4-溴苄基)-3-硝基-1H-吡唑(564mg,2mmol)、Pd2(dba)3(91.6mg,0.1mmol)、四甲基二-tBuXPhos(96.2mg,0.2mmol)及KOH(673mg,12mmol)於二噁烷(2mL)及H2O(4mL)中之脫氣混合物攪拌1h。用1MHCl水溶液驟冷混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Biotage,50g矽膠，MeOH/CH2Cl2 2：998→15：985)、然後藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.69min(條件3)。
3-硝基-1-(4-(乙烯基氧基)苄基)-1H-吡唑. 在105℃下，將4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)酚(304mg,1.39mmol)、乙酸乙烯酯(0.256mL,2.77mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體(18.5mg,0.0277mmol)及Na2CO3(88.2mg,0.832mmol)於甲苯(2mL)中之混合物攪拌4h。將混合物冷卻至室溫，且用H2O稀釋。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Biotage,25g矽膠，EtOAc/庚烷2：8→8：2)純化粗製物，產生標題化合物。LC-MS：tR=0.86min(條件3)。
1-(4-(乙烯基氧基)苄基)-1H-吡唑-3-胺. 其係根據一般程序5，自丙酮(4mL)及飽和NH4Cl水溶液(1mL)中之Zn(粉末，140mg,2.14mmol)、3-硝基-1-(4-(乙烯基氧基)苄基)-1H-吡唑(105mg,0.428mmol)製備。獲得標題產物。LC-MS：tR=0.60min,MH+=316.31(條件3)。
2-(4-異丙基苯基)-N-(1-(4-(乙烯基氧基)苄基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺. 其係根據一般程序3，自DMF(4mL)中之2-(4-異丙基苯基)乙酸 (79mg,0.44mmol)、1-(4-(乙烯基氧基)苄基)-1H-吡唑-3-胺(95mg,0.44mmol)、HATU(252mg,0.662mmol)及DIPEA(0.227mL,1.32mmol)製備。在1h後完成反應。藉由HPLC純化產生標題化合物。LC-MS：tR=0.96min,MH+=376.33(條件4)。
實例195. N-[1-(4-環丙氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在0℃下，用CH2ClI(0.0454mL,0.623mmol)及Et2Zn(1.0M於己烷中，0.415mL,0.415mmol)處理2-(4-異丙基苯基)-N-(1-(4-(乙烯基氧基)苄基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(65mg,0.173mmol)於CH2Cl2(1.7mL)中之溶液。在0℃下將混合物攪拌1h。，然後，再添加CH2ClI(0.0908mL,1.246mmol)及Et2Zn(1.0M於己烷中，0.830mL,0.830mmol,4.8當量)。將混合物升溫至室溫且攪拌30min。添加飽和NH4Cl水溶液，並用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化，產生實例195。LC-MS：tR=0.97min,MH+=390.33(條件4)。
(外消旋)-1-溴-4-(1-甲氧基乙基)苯. 在0℃下，將NaH(55%於油中，197mg，約4.51mmol)添加至(外消旋)-1-(4-溴苯基)乙醇(605mg,3.01mmol)於THF(10mL)中之溶液中。在0℃下將混合物攪拌30min，並添加MeI(0.94mL,15mmol)。將混合物升溫至室溫，且攪拌4h。添加少量水，並在減壓下移除溶劑。用CH2Cl2稀釋殘餘物，且經MgSO4乾燥。將混合物過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92,20g矽膠，流速18mL/min)純化殘餘物，產生標題產物。
(外消旋)-2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(5mL)中之(外消旋)-1-溴-4-(1-甲氧基乙基)苯(470mg,2.19mmol)、2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M於Et2O中，5.0mL,2.5mmol)、Pd2(dba)3(100mg,0.109mmol)及Q-Phos(158mg, 0.219mmol)製備。在90℃下30min後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷2：98→4：96→10：90,20g矽膠，流速18mL/min)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.93min(條件3)。
(外消旋)-2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(10mL)中之(外消旋)-2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)乙酸第三丁基酯(240mg,0.959mmol)及HCl(4M於二噁烷中，5mL)製備。在室溫下過夜完成反應。在減壓下移除溶劑以產生粗標題化合物，其未經進一步純化即使用。LC-MS：tR=0.65min(條件3)。
2-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯. 在0℃下，將NaH(55%於油中，12mg,0.27mmol)添加至(3,4-二氫-3-側氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酸甲酯(50mg,0.22mmol)於THF(2mL)中之溶液中。將混合物攪拌15min，且添加MeI(0.030mL,0.34mmol)。在0℃下將混合物攪拌30min，且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化產生標題產物。LC-MS：tR=0.71min,MH+=277.12(條件3)。
2-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸. 在室溫下，將2-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙酸甲酯(7.0mg,0.030mmol)於2.5M NaOH水溶液(0.5mL)及MeOH(1.5mL)中之混合物攪拌30min。在減壓下部分地移除溶劑，且用1M HCl水溶液將pH調節至3。用CH2Cl2萃取混合物。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.59min,MH+=263.00(條件3)。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
1關於羧酸之製備，參見：Page,D.；Balaux,E.；Boisvert,L.；Liu,Z.；Milburn,C.；Tremblay,M.；Wei,Zhongyong；W.,Simon；L.,Xuehong；Cheng,Y等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,3695。
5-氟-2-((3-(2-(4-異丙基苯基)乙醯胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶1-氧化物. 向實例106(350mg,0.993mmol)於CH2Cl2(3.5mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(343mg,1.99mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用EtOAc稀釋混合物，且用飽和Na2S2O3水溶液、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機層。經MgSO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Biotage,50g矽膠，MeOH/CH2Cl2 0：1000→15：985)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.70min,MH+=369.21(條件4)。
實例210：N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在室溫下，向5-氟-2-((3-(2-(4-異丙基苯基)乙醯胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(175mg,0.475mmol)於CH3CN(10mL)中之溶液中添加Me3SiCN(0.119ml,0.95mmol)。將混合物攪拌5min，且逐滴添加二乙基胺甲醯氯(0.0903ml,0.713mmol)。在85℃下將混合物攪拌過夜。將混合物在飽和NaHCO3水溶液與EtOAc之間分配。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生實例210。LC-MS：tR=0.82min,MH+=378.31(條件4)。
實例211：N-[1-(6-氯-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在0℃下，將5-氟-2-((3-(2-(4-異丙基苯基)乙醯胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶1-氧化物(37.7mg,0.102mmol)添加至POCl3(1mL)中，並在0℃下將混合物攪拌10min，且然後在室溫下攪拌2.5h。將混合物加熱至60℃，且在此溫度下攪拌2h。在0℃下將混合物緩慢滴到飽和NaHCO3水溶液上。用EtOAc萃取混合物，且用鹽 水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化，產生實例211。LC-MS：tR=0.86min,MH+=387.26(條件4)。
5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶. 在0℃下，將NaH(55%懸浮液於油中，95mg，約213mmol)添加至5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg,1.78mmol)於THF(2mL)中之溶液中。將混合物攪拌15min，且添加MeI(0.17mL,2.7mmol)。在0℃下將混合物攪拌30min，且添加少量水。在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92,20g矽膠，流速18mL/min)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.81min,MH+=211.02(條件3)。
2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(1mL)中之5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,0.474mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.90mL,0.95mmol)、Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)及Q-Phos(34mg,0.048mmol)製備。在90min後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92,20g矽膠，流速16mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.78min,MH+=247.15(條件3)。
2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(10mL)中之2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸第三丁基酯(235mg,0.954mmol)及HCl(4M於二噁烷中，10mL)製備。過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。
2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(5mL)中之6-溴-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(230mg,1.01mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅 (II)(0.5M於Et2O中，4.00mL,2.00mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.051mmol)及Q-Phos(73mg,0.10mmol)製備。在90℃下1h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.85min,MH+=305.12(條件3)。
2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(4mL)中之2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙酸第三丁基酯(198mg,0.752mmol)及HCl(4M於二噁烷中，4mL)製備。過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.57min(條件3)。
2-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(5mL)中之6-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(216mg,1.01mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，4.00mL,2.00mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.051mmol)及Q-Phos(73mg,0.10mmol)製備。在90℃下1h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.78min,MH+=291.18(條件3)。
2-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(3mL)中之2-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙酸第三丁基酯(100mg,0.401mmol)及HCl(4M於二噁烷中，3mL)製備。過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.50min(條件3)。
2-(1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(5mL)中之5-溴吲哚(300mg,1.53mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，6.00mL,3.00mmol)、Pd2(dba)3 (70mg,0.077mmol)及Q-Phos(110mg,0.15mmol)製備。在90℃下1h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.89min,MH+=232.19(條件3)。
2-(1H-吲哚-5-基)乙酸. 將2-(1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯(50mg,0.22mmol)及NaOH(11mg,0.26mmol)於MeOH(4mL)中之混合物加熱至55℃，且在此溫度下攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下移除溶劑。用CH2Cl2稀釋殘餘物，且添加1M HCl水溶液至pH 2-3。分離各相，並經MgSO4乾燥有機層，且過濾。在減壓下移除溶劑以產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.89min(條件3)。
2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(5mL)中之5-溴-1-甲基吲哚(321mg,1.53mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，6.00mL,3.00mmol)、Pd2(dba)3(70mg,0.077mmol)及Q-Phos(110mg,0.15mmol)製備。在90℃下1h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.94min,MH+=246.28(條件3)。
2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸. 將2-(1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯(53mg,0.22mmol)及NaOH(11mg,0.26mmol)於MeOH(4mL)中之混合物加熱至55℃，且在此溫度下攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下移除溶劑。用CH2Cl2稀釋殘餘物，且添加1M HCl水溶液至pH 2-3。分離各相，並經MgSO4乾燥有機層，且過濾。在減壓下移除溶劑以產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.69min(條件3)。
2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(5mL)中之6-溴-1-甲基吲哚(321mg,1.53mmol)、(2-(第三丁 氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，6.00mL,3.00mmol)、Pd2(dba)3(70mg,0.077mmol)及Q-Phos(110mg,0.15mmol)製備。在90℃下1h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.95min,MH+=246.25(條件3)。
2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸. 將2-(1H-吲哚-6-基)乙酸第三丁基酯(53mg,0.22mmol)及NaOH(11mg,0.26mmol)於MeOH(4mL)中之混合物加熱至55℃，且在此溫度下攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下移除溶劑。用CH2Cl2稀釋殘餘物，且添加1M HCl水溶液至pH 2-3。分離各相，並經MgSO4乾燥有機層，且過濾。在減壓下移除溶劑以產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.69min(條件3)。
2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(4mL)中之6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(490mg,2.32mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，5.10mL,2.55mmol)、Pd2(dba)3(106mg,0.116mmol)及Q-Phos(167mg,0.232mmol)製備。在室溫下1h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.59min,MH+=247.11(條件3)。
2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(4mL)中之2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酸第三丁基酯(50mg,0.203mmol)及HCl(4M於二噁烷中，2mL)製備。在90min後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.36min(條件3)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6， 自二噁烷(4mL)中之5-溴-1-甲基-1H-吲唑(490mg,2.32mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，5.10mL,2.55mmol)、Pd2(dba)3(106mg,0.116mmol)及Q-Phos(167mg,0.232mmol)製備。在室溫下1h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.88min,MH+=247.14(條件3)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(4mL)中之2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酸第三丁基酯(50mg,0.20mmol)及HCl(4M於二噁烷中，2mL)製備。在4.5h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.60min(條件3)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(4mL)中之6-溴-1-甲基-1H-吲唑(490mg,2.32mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，5.10mL,2.55mmol)、Pd2(dba)3(106mg,0.116mmol)及Q-Phos(167mg,0.232mmol)製備。在室溫下1h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→8：92→15：85,10g矽膠，流速10mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.88min,MH+=247.14(條件3)。
2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自CH2Cl2(4mL)中之2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙酸第三丁基酯(50mg,0.20mmol)及HCl(4M於二噁烷中，2mL)製備。在6.5h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.60min(條件3)。
2-(4-(3-氟氧雜環丁-3-基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(4mL)中之3-(4-溴苯基)-3-氟氧雜環丁烷(WO2008156726,150mg,0.649mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙 基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.43mL,0.714mmol)、Pd2(dba)3(29.7mg,0.033mmol)及Q-Phos(46mg,0.065mmol)製備。在85℃下2h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷10：90→30：70→50：50→75：25)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.90min(條件3)。
2-(4-(3-氟氧雜環丁-3-基)苯基)乙酸. 在室溫下，將2-(4-(3-氟氧雜環丁-3-基)苯基)乙酸第三丁基酯(10mg,0.038mmol)於HCOOH(1mL)中之混合物攪拌1h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於CH2Cl2中，且用0.01M HCl水溶液洗滌混合物。在Separator®(Biotage)中分配各層後，在減壓下濃縮有機層以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.63min(條件3)。
2-(4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(4mL)中之3-(4-溴苯基)氧雜環丁-3-醇(WO2008156726,200mg,0.873mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，3.66mL,1.83mmol)、Pd2(dba)3(40mg,0.044mmol)及Q-Phos(62mg,0.087mmol)製備。在85℃下2h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷10：90→30：70→50：50→75：25)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.76min(條件3)。
2-(4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(1mL)中之2-(4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯基)乙酸第三丁基酯(20mg,0.076mmol)製備。在室溫下1h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.48min(條件3)。
2-(4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(2.5mL)中之3-(4-溴苯基)-3-甲基氧雜環丁烷(105mg,0.462mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於 Et2O中，1.02mL,0.509mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.023mmol)及Q-Phos(33mg,0.046mmol)製備。在85℃下1.5h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷10：90→30：70→50：50→75：25)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.91min(條件3)。
2-(4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(1mL)中之2-(4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)苯基)乙酸第三丁基酯(25mg,0.095mmol)製備。在室溫下1h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.64min(條件3)。
2-(3,3-二甲基-2-側氧基二氫吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(5mL)中之5-溴-3,3-二甲基二氫吲哚-2-酮(367mg,1.53mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，6.0mL,3.0mmol)、Pd2(dba)3(70mg,0.077mmol)及Q-Phos(110mg,0.153mmol)製備。在90℃下1.5h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→10：90→25：75→50：50)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.83min,MH+=276.28(條件3)。
2-(3,3-二甲基-2-側氧基二氫吲哚-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCl(4M於二噁烷中，2mL)及CH2Cl2(4mL)中之2-(3,3-二甲基-2-側氧基二氫吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯(56mg,0.20mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。
2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基二氫吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(4mL)製造5-溴-1,3,3-三甲基二氫吲哚-2-酮(170mg,0.669mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，2.6mL,1.3mmol)、Pd2(dba)3(31mg,0.033mmol)及Q-Phos(48mg,0.077mmol)製備。在90℃下20min後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→10：90→25：75 →50：50)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.89min,MH+=290.01(條件3)。
2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基二氫吲哚-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCl(4M於二噁烷中，2mL)及CH2Cl2(4mL)中之2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基二氫吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯(90mg,0.31mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.63min,MH+=275.23(條件3)。
2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(4mL)中之5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(490mg,2.32mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，5.1mL,2.55mmol)、Pd2(dba)3(106mg,0.116mmol)及Q-Phos(167mg,0.232mmol)製備。在90℃下2h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→10：90→25：75→50：50)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.60min,MH+=246.99(條件3)。
2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCl(4M於二噁烷中，2mL)及CH2Cl2(4mL)中之2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸第三丁基酯(44mg,0.17mmol)製備。在室溫下3h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.37min,MH+=191.16(條件3)。
3-(4-溴苯基)-3-甲氧基氧雜環丁烷. 將3-(4-溴苯基)氧雜環丁-3-醇(WO2008156726,150mg,0.65mmol)溶解於DMF(2.00mL)中。將混合物冷卻至0℃，且添加NaH(29mg,0.72mmol)。在0℃下將混合物攪拌1h，且添加MeI(0.05ml,0.79mmol)。在室溫下將混合物攪拌3天以上。添加水。用醚萃取混合物。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash，管柱 24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0：100→10：90→30：70)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.80min,MH+=205.30(條件3)。
2-(4-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(3mL)中之3-(4-溴苯基)-3-甲氧基氧雜環丁烷(100mg,0.41mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，0.9mL,0.45mmol)、Pd2(dba)3(19mg,0.021mmol)及Q-Phos(29mg,0.041mmol)製備。在90℃下2h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→3：97→5：95→10：90→25：75→50：50)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.87min(條件3)。
2-(4-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(1mL)中之2-(4-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)苯基)乙酸第三丁基酯(40mg,0.14mmol)製備。在室溫下1h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.59min(條件3)。
以下實例係根據一般程序3，自適官羧酸及胺基吡唑製備：
實例232及233：N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-1- 甲氧基-乙基)-苯基]-乙醯胺及N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙醯胺
藉由手性HPLC自實例202分離鏡像異構物，產生實例232及233。每一鏡像異構物的絕對構形係任意屬性化。
乙酸4-氰基苯乙基酯. 將吡啶(1.1mL,13.6mmol)及Ac2O(0.51mL,5.44mmol)添加至4-(2-羥基乙基)苯甲腈(200mg,1.36mmol)於CH2Cl2(3mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物在Et2O與1M HCl水溶液之間分配。用1M HCl水溶液、10% Na2CO3水溶液及鹽水洗滌有機層。經MgSO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.77min(條件3)。
乙酸4-(N-羥基甲脒基)苯乙基酯. 將H2NOH·HCl(97.2mg,1.4mmol)添加至乙酸4-氰基苯乙基酯(241mg,1.27mmol)於MeOH(4.2mL)中之溶液中。在45℃下將溶液攪拌45h，且冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash,24g矽膠，MeOH/CH2Cl2 0：100→5：95)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.45min,MH+=223.08(條件3)。
乙酸4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基酯. 在100℃下，將乙酸4-(N-羥基甲脒基)苯乙基酯(50mg,0.225mmol)於Ac2O(0.225mL)中之混合物攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。在Kugelrohr爐中乾燥殘餘物。藉由自動化FC(Combiflash,4g矽膠，MeOH/CH2Cl2 0：100→0.5：99.5)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.81min,MH+=247.22(條件3)。
2-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙-1-醇. 在室溫下，將乙酸4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基酯(38.5mg,0.156mmol)、K2CO3(216mg,1.56mmol)、於MeOH(1.35mL)及水(0.15mL)中之混 合物攪拌過夜。將混合物吸收於EtOAc中且用水洗滌兩次。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。LC-MS：tR=0.65min(條件3)。
2-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酸. 在室溫下，將CrO3(2M於H2SO4中，0.288mL,0.575mmol)添加至2-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙-1-醇(23.5mg,0.115mmol)於丙酮(1.5mL)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌6min，且添加水。用CH2Cl2(5×)萃取混合物。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。LC-MS：tR=0.65min,MH+=260.23(條件3)。
乙酸4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基酯. 在100℃下，將乙酸4-(N-羥基甲脒基)苯乙基酯(50mg,0.225mmol)於HC(OEt)3(0.225mL)中之混合物攪拌5h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。在Kugelrohr爐中乾燥殘餘物以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.80min(條件3)。
2-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙-1-醇. 在室溫下，將乙酸4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基酯(52.2mg,0.225mmol)、K2CO3(311mg,2.25mmol)於MeOH(1.94mL)及水(0.22mL)中之混合物攪拌過夜。將混合物吸收於EtOAc中且用水洗滌兩次。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。LC-MS：tR=0.59min(條件3)。
2-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酸. 在室溫下，將CrO3(2M於H2SO4中，0.585mL,1.17mmol)添加至2-(4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙-1-醇(44.5mg,0.234mmol)於丙酮(3mL)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌20min，且添加水。用CH2Cl2(5×)萃取混合物。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。LC-MS：tR=0.62min(條件3)。
2-(4-(3,3-二氟環丁基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序 6，自二噁烷(1mL)中之1-溴-4-(3,3-二氟環丁基)苯(US 20100197591,22mg,0.089mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，0.2mL,0.1mmol)、Pd2(dba)3(4.1mg,0.045mmol)及Q-Phos(6.3mg,0.089mmol)製備。在60℃下3h後完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100 80：20)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.00min(條件3)。
2-(4-(3,3-二氟環丁基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(0.55mL)中之2-(4-(3,3-二氟環丁基)苯基)乙酸第三丁基酯(12mg,0.050mmol)製備。在室溫下2h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.78min(條件3)。
2-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(1.85mL)中之3-(4-溴苯氧基)氧雜環丁烷(WO 2012120397,68mg,0.30mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，0.70mL,0.35mmol)、Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)及X-Phos(7.1mg,0.015mmol)製備。在50℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,MeOH/CH2Cl2 0：100 2：98)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.88min(條件3)。
2-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(1.5mL)中之2-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(40mg,0.15mmol)製備。在室溫下2.5h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.60min(條件3)。
1-溴-4-(3,3-二氟環丁氧基)苯. 將PPh3(267mg,1.02mmol)溶解於無水甲苯(2mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加偶氮二甲酸二乙基酯(0.165mL,1.02mmol)並在0℃下將淺黃色溶液攪拌10min。添加3,3-二氟環丁醇(100mg,0.925mmol)於甲苯(0.8ml)中之溶液。在室溫下再攪拌10min後，添加4-溴酚(160mg,0.925mmol)，且在100℃下將 溶液攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash,40g矽膠，EtOAc/庚烷0：100→5：95)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.94min(條件3)。
2-(4-(3,3-二氟環丁氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(1.85mL)中之1-溴-4-(3,3-二氟環丁氧基)苯(78mg,0.30mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，0.74mL,0.37mmol)、Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)及X-Phos(7.1mg,0.015mmol)製備。在50℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,MeOH/CH2Cl2 0：100 2：98)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.98min(條件3)。
2-(4-(3,3-二氟環丁氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(2.2mL)中之2-(4-(3,3-二氟環丁氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(66mg,0.22mmol)製備。在室溫下40min後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.77min(條件3)。
4-甲苯磺酸(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基酯. 在室溫下，將對甲苯磺醯氯(2.17g,11.4mmol)溶解於CH2Cl2(9.5mL)中。添加吡啶(1.53mL,19mmol)，然後添加3-甲基-3-氧雜環丁烷甲醇(0.977mL,9.5mmol)。在室溫下將溶液攪拌4h。用CH2Cl2稀釋溶液且用0.1M HCl水溶液及飽和NaHCO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→60：40)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.80min,MH+=257.17(條件3)。
3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-甲基氧雜環丁烷. 在130℃下，將4-甲苯磺酸(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基酯(500mg,1.95mmol)、4-溴酚(371mg,2.15mmol)、KI(139mg,0.839mmol)及K2CO3(539mg,3.9mmol)於DMF(2.8mL)中之混合物攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫， 且在EtOAc與水之間分配。用水(3×)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash,12g柱，EtOAc/庚烷0：100→30：70)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.87min(條件3)。
2-(4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(4.9mL)中之3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(200mg,0.778mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，2.34mL,1.17mmol)、Pd2(dba)3(36mg,0.039mmol)及X-Phos(19mg,0.039mmol)製備。在室溫下1.5h後完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,MeOH/CH2Cl2 0：100 2：98)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.93min(條件3)。
2-(4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(3.4mL)中之2-(4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(105mg,0.36mmol)製備。在室溫下1.5h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.68min(條件3)。
4-甲苯磺酸氧雜環丁-3-基甲基酯. 將對甲苯磺醯氯(370mg,1.94mmol)溶解於吡啶(1.62mL,20mmol)中。添加3-氧雜環丁烷甲醇(150mg,1.62mmol)。在室溫下將溶液攪拌3h。用EtOAc稀釋溶液，且用0.1M HCl水溶液及飽和NaHCO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→50：50)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.75min,MH+=243.12(條件3)。
3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氧雜環丁烷. 在130℃下，將4-甲苯磺酸氧雜環丁-3-基甲基酯(300mg,1.24mmol)、4-溴酚(236mg,1.36mmol)、KI(88mg,0.43mmol)及K2CO3(342mg,2.48mmol)於DMF (1.8mL)中之混合物攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫，且在EtOAc與水之間分配。用水(3×)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash,12g矽膠，EtOAc/庚烷0：100→30：70)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.82min(條件3)。
2-(4-(氧雜環丁-3-基甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(4.7mL)中之3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氧雜環丁烷(182mg,0.749mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，2.2mL,1.1mmol)、Pd2(dba)3(34mg,0.037mmol)及X-Phos(18mg,0.037mmol)製備。在室溫下2.5h後完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,MeOH/CH2Cl2 0：100 2：98)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.89min(條件3)。
2-(4-(氧雜環丁-3-基甲氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(1.3mL)中之2-(4-(氧雜環丁-3-基甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(95mg,0.34mmol)製備。在室溫下2h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.62min(條件3)。
4-甲苯磺酸(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基酯. 將對甲苯磺醯氯(252mg,1.32mmol)溶解於吡啶(1.1mL)中。添加(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)甲醇(150mg,1.10mmol)。在室溫下將溶液攪拌過夜。用EtOAc稀釋溶液，並用0.1M HCl水溶液及飽和NaHCO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.93min,MH+=243.12(條件3)。
1-溴-4-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基)苯. 在130℃下，將4-甲苯磺酸(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基酯(232mg,0.799mmol)、4-溴酚(152mg,0.879mmol)、KI(57mg,0.34mmol)及K2CO3(221mg,1.60mmol)於DMF(1.2mL)中之混合物攪拌2.5h。將混合物冷卻至室溫，且在EtOAc與水之間分配。用水(3×)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過 濾，且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash,12g矽膠，EtOAc/庚烷0：100→30：70)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.01min(條件3)。
2-(4-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(3.3mL)中之1-溴-4-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基)苯(152mg,0.522mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.57mL,0.78mmol)、Pd2(dba)3(24mg,0.026mmol)及X-Phos(12.4mg,0.026mmol)製備。在室溫下2.5h後完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,MeOH/CH2Cl2 0：100 2：98)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.04min(條件3)。
2-(4-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(1.2mL)中之2-(4-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(100mg,0.306mmol)製備。在室溫下2h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.85min(條件3)。
4-甲苯磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯. 將對甲苯磺醯氯(281mg,1.47mmol)溶解於吡啶(1.23mL)中。添加(3,3-二氟環丁基)甲醇(150mg,1.23mmol)。在室溫下將溶液攪拌過夜。用EtOAc稀釋溶液，並用0.1M HCl水溶液及飽和NaHCO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.90min(條件3)。
1-溴-4-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)苯. 在130℃下，將4-甲苯磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯(227mg,0.822mmol)、4-溴酚(156mg,0.904mmol)、KI(59mg,0.35mmol)及K2CO3(227mg,1.64mmol)於DMF(1.2mL)中之混合物攪拌2.5h。將混合物冷卻至室溫，且在EtOAc與水之間分配。用水(3×)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓 下移除溶劑。藉由FC(Combiflash,12g矽膠，EtOAc/庚烷0：100→30：70)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.97min(條件3)。
2-(4-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(2.3mL)中之1-溴-4-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)苯(102mg,0.368mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0,5M於Et2O中，1.52mL,0.76mmol)、Pd2(dba)3(17mg,0.018mmol)及X-Phos(8.8mg,0.018mmol)製備。在室溫下2.5h後完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100 10：90)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.00min(條件3)。
2-(4-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(0.87mL)中之2-(4-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(72mg,0.231mmol)製備。在室溫下2h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.80min(條件3)。
4-甲苯磺酸(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基酯. 將對甲苯磺醯氯(216mg,1.13mmol)溶解於CH2Cl2(0.95mL)中。添加吡啶(0.152mL,1.89mmol)及(3-氟氧雜環丁-3-基)甲醇(WO 2011084402,100mg,0.943mmol)。在室溫下將溶液攪拌6h。用CH2Cl2稀釋溶液，且用0.1M HCl水溶液及飽和NaHCO3水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.80min,MH+=261.13(條件3)。
3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氟氧雜環丁烷. 在130℃下，將4-甲苯磺酸(3-氟氧雜環丁-3-基)甲基酯(138mg,0.530mmol)、4-溴酚(101mg,0.583mmol)、KI(38mg,0.23mmol)及K2CO3(147mg,1.06mmol)於DMF(0.75mL)中之混合物攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫，且在EtOAc與水之間分配。用水(3×)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash,12g矽膠，EtOAc/庚烷 0：100→30：70)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.84min(條件3)。
2-(4-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(2.0mL)中之3-((4-溴苯氧基)甲基)-3-氟氧雜環丁烷(84mg,0.32mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.28mL,0.64mmol)、Pd2(dba)3(15mg,0.016mmol)及X-Phos(7.6mg,0.016mmol)製備。在室溫下3h後完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,MeOH/CH2Cl2 0：100→2：98)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.91min(條件3)。
2-(4-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(0.80mL)中之2-(4-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(63mg,0.21mmol)製備。在室溫下3h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.65min(條件3)。
5-溴-2-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)吡啶. 向3-(5-溴吡啶-2-基)氧雜環丁-3-醇(US 14/018,993,1.34g,5.82mmol)於DMF(30mL)中之冰冷卻溶液中添加NaH(60%於油中，303mg,7.57mmol)，且在0℃下將混合物攪拌30min。添加MeI(0.44mL,6.99mmol)，並在室溫下將混合物攪拌過夜。用水(100mL)及EtOAc(100mL)稀釋混合物。分離各層。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Flash master，管柱100g，流速：45mL/min,EtOAc/庚烷0：100→50：50)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.66min,MH+=244.06(條件3)。
2-(6-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(20mL)中之5-溴-2-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基) 吡啶(366mg,1.50mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，6.0mL,3.0mmol)、Pd2(dba)3(69mg,0.075mmol)及X-Phos(37mg,0.075mmol)製備。在45℃下過夜完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.71min,MH+=280.29(條件3)。
2-(6-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(2.0mL)中之2-(6-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(50mg,0.18mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.40min,MH+=224.20(條件3)。
6-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚. 向6-溴-3-甲基吲哚(1.00g,4.76mmol)於DMF(20mL)中之冰冷卻溶液中添加NaH(60%於油中，381mg,9.52mmol)，且在0℃下將混合物攪拌30min。添加MeI(0.449mL,7.14mmol)並在室溫下將混合物攪拌2h。用水(100mL)及EtOAc(100mL)稀釋混合物。分離各層。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.95min(條件3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(20mL)中之6-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚(300mg,1.34mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，5.4mL,2.7mmol)、Pd2(dba)3(61mg,0.067mmol)及X-Phos(33mg,0.067mmol)製備。在45℃下過夜完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.98min,MH+=260.29(條件3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(2.0mL)中之2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)乙酸第三丁基酯(50mg,0.19mmol)製備。在室溫下3h後完成反應。在減壓下移除溶劑， 產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.75min,MH+=204.28(條件3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(20mL)中之5-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚(Repka,L.M.；Ni,J.；Reisman,S.E.J.Am.Chem.Soc.,2010,132,14418,300mg,1.34mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，5.4mL,2.7mmol)、Pd2(dba)3(61mg,0.067mmol)及X-Phos(33mg,0.067mmol)製備。在45℃下過夜完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.98min,MH+=260.30(條件3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(2.0mL)中之2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯(50mg,0.19mmol)製備。在室溫下3h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.75min,MH+=204.30(條件3)。
2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(20mL)中之1-溴-4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯(1.00g,3.77mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，10.6mL,5.3mmol)、Pd2(dba)3(69mg,0.076mmol)及X-Phos(37mg,0.076mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100至45：55)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.02min(條件3)。
2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(2.3mL)中之2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯(100mg,0.33mmol)製備。在室溫下2.5h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.82min(條件3)。
5-溴-2-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶. 向3-(5-溴吡啶-2-基)氧雜環丁-3-醇(2.50g,10.9mmol)於CH2Cl2(60mL)中之在-78℃下冷卻之溶液中逐滴添加(二乙基胺基)三氟化硫(1.72mL,13mmol)。在-78℃下將所 得混合物攪拌90min，在0℃下再攪拌20min。用飽和NaHCO3水溶液(100mL)小心地驟冷混合物。分離各層且用CH2Cl2(2×100mL)萃取水相。用鹽水(1×100mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Flash master，管柱100g，流速45mL/min,EtOAc/庚烷0：100→25：75)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.72min,MH+=232.04(條件3)。
2-(6-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(20mL)中之5-溴-2-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶(600mg,2.59mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，10.4mL,5.2mmol)、Pd2(dba)3(118mg,0.129mmol)及X-Phos(64mg,0.129mmol)製備。在45℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→20：80)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.80min,MH+=268.20(條件3)。
2-(6-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(5.0mL)中之2-(6-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(200mg,0.748mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.50min,MH+=212.12(條件3)。
5-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶. 將NaH(60%於油中，284mg,7.11mmol)添加至5-溴-3-甲基-7-氮雜吲哚(1.0g,4.74mmol)於THF(12mL)中之冰冷卻溶液中。在室溫下將混合物攪拌15min，然後再冷卻至0℃。添加MeI(1.19mL,19mmol)，且在0℃下將所得混合物攪拌10min，然後在室溫下攪拌過夜。緩慢添加水，然後添加MgSO4。將混合物過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash，管柱40g，流速40mL/min,EtOAc/庚烷0：100→20：80)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.87min,MH+=226.94(條 件3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(30mL)中之5-溴-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg,1.98mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，8.00mL,4.00mmol)、Pd2(dba)3(91mg,0.099mmol)及X-Phos(49mg,0.099mmol)製備。在75℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100 30：70)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.76min,MH+=261.16(條件3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(9.3mL)中之2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸第三丁基酯(375mg,1.41mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.50min,MH+=205.18(條件3)。
5-溴-3-環丁基-1H-吲哚. 在70℃下，向Et3SiH(2.45mL,15mmol)及三氯乙酸(0.75mL,7.36mmol)於甲苯(5mL)中之溶液中逐滴添加5-溴吲哚(990mg,5mmol)及環丁酮(0.374mL,5mmol)於甲苯(2.5mL)中之溶液。在此溫度下將所得混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並添加10% Na2CO3。添加Et2O，且分離各層。用Et2O(2×)萃取水層且經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0：100→20：80)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.96min,MH+=250.07(條件3)。
5-溴-3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚. 將NaH(60%於油中，175mg,4.38mmol)添加至5-溴-3-環丁基-1H-吲哚(820mg,2.92mmol)於THF(7.1mL)中之冰冷卻溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌15min，且再冷卻至0℃。添加MeI(0.734mL,11.7mmol)，並在0℃下將所得混 合物攪拌10min，然後在室溫下過夜。緩慢添加水，然後添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0：100→15：85)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.02min,MH+=264.08(條件3)。
2-(3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(36mL)中之5-溴-3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚(790mg,2.39mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，9.7mL,4.85mmol)、Pd2(dba)3(94mg,0.102mmol)及X-Phos(59mg,0.119mmol)製備。在45℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100 15：85)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.04min,MH+=300.14(條件3)。
2-(3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(9.3mL)中之2-(3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯(538mg,1.41mmol)製備。在室溫下3h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.84min,MH+=244.21(條件3)。
5-溴-3-異丙基-1H-吲哚. 在70℃下，向Et3SiH(2.45mL,15mmol)及三氯乙酸(0.75mL,7.36mmol)於甲苯(5mL)中之溶液中逐滴添加5-溴吲哚(990mg,5mmol)及丙酮(0.532mL,7.25mmol)於甲苯(2.5mL)中之溶液。在此溫度下將所得混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並添加10% Na2CO3。添加Et2O，且分離各層。用Et2O(2×)萃取水層且經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0：100→35：65)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.94 min,MH+=238.11(條件3)。
5-溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚. 將NaH(60%於油中，782mg,7.06mmol)添加至5-溴-3-異丙基-1H-吲哚(1.12g,4.70mmol)於THF(11.5mL)中之冰冷卻溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌15min，且再冷卻至0℃。添加MeI(1.18mL,18.8mmol)，並在0℃下將所得混合物攪拌10min，然後在室溫下攪拌過夜。緩慢添加水，然後添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0：100→30：70)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.00min,MH+=252.14(條件3)。
2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(31mL)中之5-溴-3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚(570mg,2.05mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，8.3mL,4.15mmol)、Pd2(dba)3(94mg,0.102mmol)及X-Phos(59mg,0.119mmol)製備。在45℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100至20：80)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.02min,MH+=288.20(條件3)。
2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(9.3mL)中之2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯(423mg,1.41mmol)製備。在室溫下3h後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.82min,MH+=232.23(條件3)。
5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈. 將NaH(60%於油中，600mg,15mmol)添加至5-溴-1H-吲哚-3-甲腈(2.26g,10.0mmol)於THF(24mL)中之冰冷卻溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌15min，且再冷卻至 0℃。添加MeI(2.52mL,40.0mmol)，並在0℃下將所得混合物攪拌10min，然後在室溫下攪拌過夜。緩慢添加水，然後添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由FC(Combiflash，管柱24g，流速35mL/min,EtOAc/庚烷0：100→40：60)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.86min,MH+=276.06(條件3)。
2-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(104mL)中之5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(2.13g,8.87mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，36mL,18mmol)、Pd2(dba)3(218mg,0.443mmol)及X-Phos(406mg,0.443mmol)製備。在45℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100 35：65)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.91min,MH+=271.19(條件3)。
2-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自TFA(0.75mL)及CH2Cl2(0.77mL)中之2-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯(200mg,0.654mmol)製備。在室溫下1h後完成反應。藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.67min,MH+=215.19(條件3)。
(外消旋)-5-溴-3-羥基-1-甲基-3-(三氟甲基)二氫吲哚-2-酮. 在室溫下，向5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2,3-二酮(3.60g,15.0mmol)於THF(100mL)中之溶液中依序添加(三氟甲基)三甲基矽烷(4.43mL,30.0mmol)及CsF(91.1mg,0.60mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌過夜。用冷水(100mL)驟冷混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash，管柱80g，流速60mL/min,EtOAc/庚烷0：100→20：80)純化殘餘物，產生三甲基矽基經保護之產物。向 此經分離化合物於MeOH(50mL)中之溶液中添加2M HCl水溶液(40mL)。在室溫下將所得溶液攪拌2h。用CH2Cl2(100mL)稀釋反應物。分離各層且用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相。用鹽水(1×50mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.79min(條件3)。
(外消旋)-5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)二氫吲哚-3-醇. 向(外消旋)-5-溴-3-羥基-1-甲基-3-(三氟甲基)二氫吲哚-2-酮(2.42g,7.80mmol)於THF(100mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加BH3(1M於THF中，24mL,24mmol)。將溶液升溫至室溫過夜。在0℃下小心地逐滴添加2M HCl水溶液(40mL)。在室溫下將兩相系統攪拌5min。在0℃下逐滴添加2M NaOH水溶液(40mL)。用EtOAc(100mL)稀釋所得混合物。分離各層，且用EtOAc(2×50mL)萃取水層。用飽和NaHCO3水溶液(1×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.85min(條件3)。
5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚. 向(外消旋)-5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)二氫吲哚-3-醇(3.32g,11.2mmol)於吡啶(40mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加SOCl2(1.22mL,16.8mmol,1.5當量)。將溶液升溫至室溫過夜。在0℃下小心地添加2M HCl水溶液(40mL)。在室溫下將兩相系統攪拌5min。用EtOAc(100mL)稀釋所得混合物。分離各層，且用EtOAc(2×50mL)萃取水層。用飽和NaHCO3水溶液(1×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash，管柱80g，流速60mL/min,EtOAc/庚烷0：100→20：80)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.96min(條件3)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根 據一般程序6，自THF(50mL)中之5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚(850mg,3.06mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，6.0mL,3.0mmol)、Pd2(dba)3(140mg,0.153mmol)及X-Phos(75.1mg,0.153mmol)製備。在45℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100至25：75)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.99min(條件3)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCl(4M於二噁烷中，5mL)中之2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)乙酸第三丁基酯(200mg,0.638mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.79min(條件3)。
2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(110mL)中之1-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(2.40g,8.79mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，35.2mL,17.6mmol)、Pd2(dba)3(402mg,0.44mmol)及X-Phos(216mg,0.44mmol)製備。在45℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100至25：75)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.98min(條件3)。
2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCl(4M於二噁烷中，15mL)中之2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(2.60g,8.43mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.76min(條件3)。
2-(4-(五氟-λ 6 -硫基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(30mL)中之五氟(4-碘苯基)-λ6-硫烷(660mg,2.00mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，8.0mL,4.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)及X-Phos(49mg,0.10mmol)製 備。在45℃下過夜完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.89min(條件3)。
2-(4-(五氟-λ 6 -硫基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(3.0mL)中之2-(4-(五氟-λ6-硫基)苯基)乙酸第三丁基酯(103mg,0.30mmol)製備。在室溫下30min後完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.79min(條件3)。
2-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(30mL)中之2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(462mg,2.00mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，8.0mL,4.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)及X-Phos(49mg,0.10mmol)製備。在45℃下過夜完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.94min,MH+=260.25(條件3)。
2-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自TFA(0.34mL)及CH2Cl2(0.35mL)中之2-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)乙酸第三丁基酯(77.8mg,0.30mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。在減壓下移除溶劑，產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.70min(條件3)。
2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸甲酯. 向4-羥基-3-甲基苯乙酸甲酯(0.33mL,2mmol)及Cs2CO3(1.30g,4.00mmol)於DMF(5.3mL)中之冰冷卻溶液逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.46mL,3.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌3天以上，同時升溫至室溫。將混合物自水(10mL)與EtOAc(10mL)之間分配。分離各層。用EtOAc(2×5mL)萃取水層。用水(2×10mL)及鹽水(1×10mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.90min(條件3)。
2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸. 向2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸甲酯(710mg,2.59mmol)於THF(8.2mL)及 MeOH(2mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(2.8mL)。在室溫下將溶液攪拌1h。在減壓下移除溶劑。用水稀釋殘餘物且用EtOAc(1×)洗滌。用1M HCl水溶液酸化水相。用CH2Cl2(3×)萃取混合物。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.80min(條件3)。
5-溴-3-氟-2-(吡咯啶-1-基)吡啶. 向5-溴-2,3-二氟吡啶(680mg,3.51mmol)於DMSO(20mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.307mL,3.68mmol)，且然後添加DBU(1.10mL,7.36mmol)。將混合物加熱至80℃且在此溫度下攪拌一天。將混合物冷卻至室溫。用飽和NaHCO3水溶液(200mL)及EtOAc(200mL)稀釋混合物。分離各層，且用EtOAc(1×100mL)萃取水層。用飽和NaHCO3水溶液(2×200mL)及鹽水(1×100mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.85min,MH+=245.09(條件3)。
2-(5-氟-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(20mL)中之5-溴-3-氟-2-(吡咯啶-1-基)吡啶(504mg,2.06mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，8.22mL,4.11mmol)、Pd2(dba)3(94mg,0.10mmol)及X-Phos(50mg,0.10mmol)製備。在50℃下1h後完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.66min,MH+=281.22(條件3)。
2-(5-氟-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCl(4M於二噁烷中，10mL)中之2-(5-氟-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(200mg,0.713mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.44min,MH+=225.16(條件3)。
4-溴甲基-2,6-二氟苯甲腈. 將2,6-二氟-4-(羥基甲基)苯甲腈(WO 2003101423,2.97g,17.6mmol)溶解於THF(80mL)中。添加PPh3 (5.07g,19.3mmol)且將混合物冷卻至0℃。逐份添加CBr4(7.28g,22.0mmol)。將混合物攪拌20h，同時升溫至室溫。將混合物過濾，且將濾液在EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間分配。經MgSO4乾燥有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Büchi,50g矽膠，流速26mL/min,EtOAc/庚烷1：99→3：97→8：92→15：85)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.85min(條件3)。
2,6-二氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈. 其係根據一般程序4，自丙酮(7mL)中之K2CO3(2.13g,15.4mmol)、4-溴甲基-2,6-二氟苯甲腈(716mg,3.09mmol)、5-硝基-1H-吡唑(349mg,3.09mmol)及Bu4NBr(114mg,0.309mmol)製備。在1h後完成反應。藉由自動化FC(Büchi,EtOAc/庚烷1：99→10：90→20：80→50：50→80：20,24g矽膠，流速35mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.81min,MH+=242.22(條件3)。
4-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)-2,6-二氟苯甲腈. 其係根據一般程序5，自EtOH及水之2：1混合物(21mL)中之Fe(粉末，358mg,6.42mmol)、2,6-二氟-4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(565mg,2.14mmol)及NH4Cl(572mg,10.7mmol)製備。在85℃下45min後完成反應。此產生粗標題化合物。LC-MS：tR=0.60min,MH+=276.16(條件3)。
2-(4-(1-氰基環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(15mL)中之1-(4-溴苯基)環丙烷-1-甲腈(227mg,1.00mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，4.00mL,2.00mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)及X-Phos(25mg,0.05mmol)製備。在45℃下2天後完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.92min,MH+=258.14(條件3)。
2-(4-(1-氰基環丙基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自TFA (0.34mL)及CH2Cl2(0.35mL)中之2-(4-(1-氰基環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯(77.4mg,0.030mmol)製備。在0℃下2.5h後完成反應。藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.68min(條件3)。
2-(4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(15mL)中之(1-(4-溴苯基)環丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(Isabel,E.；Bateman,K.P.；Chauret,N.；Cromlish,W.；Desmarais,S.；Duong,Le T.；Falgueyret,J.-P.；Gauthier,J.Y.；Lamontagne,S.；Lau,C.K.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,887,200mg,0.601mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，2.40mL,1.20mmol)、Pd2(dba)3(28mg,0.030mmol)及X-Phos(15mg,0.030mmol)製備。在45℃下2天後完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.13min(條件3)。
2-(4-(1-羥基環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯. 向2-(4-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯(200mg,0.534mmol)於THF(12mL)中之冰冷卻溶液添加四丁基氟化銨(1.0M於THF中，1.7mL,1.7mmol)。在0℃下將所得溶液攪拌30min。用EtOAc(10mL)稀釋溶液且添加飽和NH4Cl水溶液(25mL)。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Flash Master,25g矽膠，流速30mL/min,EtOAc/庚烷0：100→20：80)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.83min(條件3)。
2-(4-(1-羥基環丙基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自TFA(0.34mL)及CH2Cl2(0.35mL)中之2-(4-(1-羥基環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯(75mg,0.030mmol)製備。在0℃下2.5h後完成反應。藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.55min(條件3)。
乙酸(6-氰基-5-甲基吡啶-2-基)甲基酯. 在120℃下，向Ac2O(8.08mL,84.7mmol)中添加2-氰基-3,6-二甲基吡啶1-氧化物(WO 2006066968,2.27g,14.9mmol)。在120℃下將所得溶液攪拌5min，且加熱至回流並保持1h。將混合物冷卻至室溫，並傾倒至冰(63g)中。然後用NaHCO3中和混合物。添加Et2O(70mL)，且分離各層。用Et2O(2×35mL)萃取水相，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC藉由(Flash Master，管柱100g，流速45mL/min,EtOAc/庚烷0：100→40：60)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.69min,MH+=191.95(條件3)。
6-(羥基甲基)-3-甲基吡啶甲腈. 將K2CO3(41.7mg,0.302mmol)添加至乙酸(6-氰基-5-甲基吡啶-2-基)甲基酯(1.79g,9.37mmol)於MeOH(12.6mL)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。添加水(25mL)，且用5% AcOH水溶液中和混合物。添加CH2Cl2，且分離各相。用CH2Cl2(2×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生至粗標題化合物。LC-MS：tR=0.51min,MH+=149.18(條件3)。
6-(氯甲基)-3-甲基吡啶甲腈. 在室溫下，將6-(羥基甲基)-3-甲基吡啶甲腈(1.49g,9.35mmol)及SOCl2(1.61mL,9.35mmol)於CH2Cl2(35.2mL)中之溶液攪拌6h。在減壓下移除溶劑。添加甲苯(20mL)，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.74min,MH+=167.09(條件3)。
3-甲基-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶甲腈. 其係根據一般程序4，自DMF(6mL)中之K2CO3(1.26g,9.13mmol)、6-(氯甲基)-3-甲基吡啶甲腈(1.64g,9.19mmol)、5-硝基-1H-吡唑(859mg,7.60mmol)製備。過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→40：60,40g矽膠，流速40mL/min)純化粗製物，產生標題產 物。LC-MS：tR=0.75min,MH+=244.18(條件3)。
6-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-甲基吡啶甲腈. 其係根據一般程序5，自EtOH及水之2：1混合物(43mL)中之Fe(粉末，1.03g,18.3mmol)、3-甲基-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶甲腈(1.90g,6.09mmol)及NH4Cl(1.23g,30.4mmol)製備。在100℃下過夜完成反應。此產生粗標題化合物。
2-(4-(1-甲基環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(20mL)中之1-溴-4-(1-甲基環丙基)苯(500mg,2.37mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，9.50mL,4.75mmol)、Pd2(dba)3(108mg,0.118mmol)及X-Phos(58mg,0.12mmol)製備。在50℃下2h後完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.01(條件3)。
2-(4-(1-甲基環丙基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(17mL)中之2-(4-(1-甲基環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯(500mg,2.03mmol)製備。在0℃下2.5h後完成反應。藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.79min(條件3)。
2-(4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(32mL)中之1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯(WO 2013011033,575mg,2.11mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，8.40mL,4.20mmol)、Pd2(dba)3(97mg,0.105mmol)及X-Phos(52mg,0.105mmol)製備。在45℃下過夜完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.02(條件3)。
2-(4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自TFA(0.23mL)及CH2Cl2(0.23mL)中之2-(4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)乙酸第三丁基酯(63mg,0.20mmol)製備。在0℃下2.5h 後完成反應。藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.82min(條件3)。
2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(20mL)中之5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃(468mg,2.06mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，8.24mL,4.12mmol)、Pd2(dba)3(94mg,0.103mmol)及X-Phos(51mg,0.103mmol)製備。在50℃下過夜完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.96,MH+=263.28(條件3)。
2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCl(4M於二噁烷中，5.0mL)中之2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸第三丁基酯(300mg,1.14mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.71min,MH+=207.20(條件3)。
2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(20mL)中之5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃(468mg,2.06mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，8.24mL,4.12mmol)、Pd2(dba)3(94mg,0.103mmol)及X-Phos(51mg,0.103mmol)製備。在50℃下過夜完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.96(條件3)。
2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCl(4M於二噁烷中，5.0mL)中之2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酸第三丁基酯(300mg,1.14mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.72min,MH+=207.20(條件3)。
2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙酸第三丁基酯. 其係根 據一般程序6，自THF(30mL)中之6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃(Wang,X.；Lu,Y.；Dai,H.-X.；Yu,J.-Q.,J.Am.Chem.Soc.,2010,132,12203,480mg,2.11mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，8.46mL,4.23mmol)、Pd2(dba)3(97mg,0.106mmol)及X-Phos(52mg,0.106mmol)製備。在50℃下2h後完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.96(條件3)。
2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCl(4M於二噁烷中，5.0mL)中之2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙酸第三丁基酯(300mg,1.14mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。藉由HPLC純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.72min,MH+=207.19(條件3)。
4-溴-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯. 向5-溴-2-甲基酚(1.87g,10mmol)及Cs2CO3(4.23g,13mmol)於DMF(20mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(1.67mL,11mmol)。將混合物攪拌過夜，同時升溫至室溫。將混合物在水(100mL)與EtOAc(100mL)之間分配。分離各層。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用水(3×100mL)及鹽水(1×100mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.96min(條件3)。
2-(4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(20mL)中之4-溴-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(800mg,2.97mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，12.0mL,6.00mmol)、Pd2(dba)3(136mg,0.150mmol)及X-Phos(73mg,0.150mmol)製備。在50℃下2h後完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=1.00(條件3)。
2-(4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序 7，自HCl(4M於二噁烷中，5.0mL)中之2-(4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(300mg,0.986mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。LC-MS：tR=0.81min(條件3)。
2-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯. 向2-(3-氟-4-羥基苯基)乙酸乙酯(Cho,Y.；Kim,M.S.；Kim,Ho S.；Ann,J.；Lee,J.；Pearce,L.V.；Pavlyukovets,V.A.；Morgan,M.A.；Blumberg,P.M.；Lee,J.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,5227,2.87g,14.5mmol)及Cs2CO3(6.13g,18.8mmol)於DMF(20mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(2.42mL,15.9mmol)。將混合物攪拌過夜，同時升溫至室溫。將混合物在水(100mL)與EtOAc(100mL)之間分配。分離各層。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用水(3×100mL)及鹽水(1×100mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.91min(條件3)。
2-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸. 向2-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯(2.00g,7.14mmol)於THF(50mL)及MeOH(10mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(10mL)。在室溫下將溶液攪拌1h。在減壓下移除溶劑。用水稀釋殘餘物並用EtOAc(1×)洗滌。用2M HCl水溶液酸化水相。用CH2Cl2(3×)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.77min(條件3)。
外消旋-2-(4-((1R*,2R*)-2-(三氟甲基)環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(7.7mL)中之外消旋-1-溴-4-((1R*,2R*)-2-(三氟甲基)環丙基)苯(0.156mL,0.896mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，3.20mL,1.60mmol)及雙(tri-第三丁基膦)鈀(0)(45.8mg,0.0896mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR =1.01(條件3)。
外消旋-2-(4-((1R*,2R*)-2-(三氟甲基)環丙基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自TFA(0.23mL)及CH2Cl2(0.23mL)中之外消旋-2-(4-((1R*,2R*)-2-(三氟甲基)環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯(61mg,0.20mmol)製備。在0℃下3h後完成反應。LC-MS：tR=0.82min(條件3)。
一般程序10，用於芳基乙酸衍生物之製備. 在室溫與90℃之間攪拌溴芳基/溴雜芳基(1當量)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.2當量))、Pd2(dba)3(0.05當量)及Q-Phos或X-Phos(0.1當量)於二噁烷(0.5M)中之溶液直至起始材料耗盡(0.33-18h)。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。層析純化產生芳基乙酸第三丁基酯。
在0℃下製備芳基乙酸第三丁基酯於視情況含有CH2Cl2之酸(HCl/二噁烷或HCOOH)中之溶液。在0℃下攪拌此混合物，視情況升溫至室溫，直至起始材料耗盡。在減壓下移除溶劑以產生粗期望芳基乙酸衍生物。
遵循一般程序10，已製備以下實例
2-(4-(1-甲氧基環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(44mL)中之1-溴-4-(1-甲氧基環丙基)苯(790mg,2.92mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，11.7mL,5.80mmol)、Pd2(dba)3(133mg,0.146mmol)及X-Phos(72mg,0.15mmol)製備。在45℃下2.5h後完成反應。藉由自動化FC(Combiflash，丙酮/庚烷0：100→85：15,40g矽膠，流速40mL/min)純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.94min,MH+=263.25(條件3)。
2-(4-(1-甲氧基環丙基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自TFA(0.34mL)及CH2Cl2(0.35mL)中之2-(4-(1-甲氧基環丙基)苯基)乙酸第三丁基酯(84mg,0.30mmol)製備。在0℃下2.5h後完成反應。LC-MS： tR=0.70min(條件3)。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
實例385：N-[1-(5-氰基-6-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺及實例386：N-[1-(5-氰基-4-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 在室溫下，向實例71(205mg,0.57mmol)及二氟甲烷亞磺酸鋅(355mg,1.14mmol)於DMSO(3.2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.0446mL,0.57mmol)。在劇烈攪拌的同時緩慢添加Luperox® TBH70X(第三丁基氫過氧化物；於水中之70重量%溶液，0.23mL,1.71mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。再添加二氟甲烷亞磺酸鋅(355mg,1.14mmol)及Luperox® TBH70X。在室溫下將混合物攪拌4夜以上。將反應混合物在CH2Cl2(5mL)與飽和NaHCO3水溶液(5mL)之間分配。分離各層，且用萃取水相CH2Cl2(3×5mL)。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge,30×75mm,10μm,UV/MS，鹼性條件)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS分別為：tR=0.90min,MH+=410.18及tR=0.89min,MH+=410.19(條件3)。
2-(1λ4-二氮烯亞基)-1-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙-1-酮及(外消旋)-2-(1λ4-二氮烯亞基)-1-(3-甲基 -7-基)乙-1-酮. 在-5℃下，向3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲酸(710mg,3.69mmol)於CH2Cl2(20mL)中之混合物中添加草醯氯(0.474mL,5.54mmol)及4滴DMF。將混合物升溫至室溫保持2h以上。在真空中濃縮混合物(用N2回填)。將所得油狀物溶解於THF(20mL)中且冷卻至-5℃。添加(三甲 基矽基)重氮甲烷(2.0M於己烷中，4.15mL,8.31mmol)並將混合物升溫至室溫過夜。在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash，庚烷→EtOAc/庚烷1：3，管柱：80g，流速：60mL/min)純化殘餘物，產生兩種標題產物之混合物。混合物之LC-MS：tR=0.80min,MH+=217.20(條件3)。
2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙酸乙酯及(外消旋)-2-(3-甲基 -7-基)乙酸乙酯. 向先前混合物(280mg,1.29mmol)於EtOH(30mL)中之溶液中逐滴添加苯甲酸銀(178mg,0.777mmol)於Et3N(5.0mL)中之溶液。在室溫下將所得黑色溶液攪拌19h。經由矽藻土過濾黑色懸浮液。用EtOAc沖洗墊。在真空中濃縮濾液。藉由HPLC純化粗製物，產生兩種單獨的標題產物。LC-MS分別為：tR=0.90min,MH+=235.22及tR=0.90min(條件3)。
(外消旋)-2-(3-甲基 -7-基)乙酸. 向(外消旋)-2-(3-甲基-7-基)乙酸乙酯(38mg,0.162mmol)於DMF(1.00mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(1M,0.5mL)。在室溫下將所得溶液攪拌4h。用甲酸(0.5mL)中和溶液，過濾且然後藉由製備型HPLC純化，以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.74min(條件3)。
5-溴-3-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶. 其係根據一般程序4，使用丙酮(25mL)中之K2CO3(1.87g,13.6mmol)、5-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶(760mg,2.71mmol)及5-硝基-1H-吡唑(313mg,2.71mmol)製備。在2h後完成反應。粗製物未經純化。LC-MS：tR=0.78min,MH+=302.98(條件3)。
5-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)菸腈. 向5-溴-3-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.02g,3.04mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(6.2mL)中之溶液中依序添加Zn(CN)2(196mg,1.67mmol)、Pd2(dba)3(60.7mg,0.066mmol)、1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵(45.5mg,0.082 mmol)及聚(甲基氫矽氧烷)(PMHS)(0.067mL)。在150℃下在微波中在40min期間攪拌所得混合物。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→40：60，管柱24g，流速35mL/min)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.70min,MH+=248.17(條件3)。
6-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟菸腈. 在N2下，向5-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)菸腈(260mg,0.899mmol)於EtOAc(9.22mL)中之溶液中添加Pd(10wt.%於活性炭上，52mg,0.489mmol)。將燒瓶小心地抽空且用H2(3×)回填。在室溫下在H2氣氛下將黑色懸浮液攪拌30h。經由矽藻土過濾黑色懸浮液，且用EtOAc沖洗矽藻土。在真空中濃縮濾液。在N2下，向先前殘餘物於THF(9.22mL)中之溶液中添加Pd(10wt.%於活性炭上，52mg,0.49mmol)。將燒瓶小心地抽空且用H2(3×)回填。在室溫下在H2氣氛下將黑色懸浮液攪拌過夜。藉由HPLC純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.40min,MH+=218.16(條件3)。
2-(4-(1-氰基-3,3-二氟環丁基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自THF(2.9mL)中之1-(4-溴苯基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲腈(WO2012027322,92.7mg,0.337mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.4mL,0.70mmol)、Pd2(dba)3(15.4mg,0.017mmol)及X-Phos(8.3mg,0.017mmol)製備。在45℃下過夜完成反應。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.95min,MH+=308.13(條件3)。
2-(4-(1-氰基-3,3-二氟環丁基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自TFA(0.15mL)及CH2Cl2(0.15mL)中之2-(4-(1-氰基-3,3-二氟環丁基)苯基)乙酸第三丁基酯(42mg,0.13mmol)製備。在0℃下3h後完成反應。LC-MS：tR=0.74min(條件3)。
2-溴-3-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶. 其係根據一般程序4，使用丙酮(26mL)中之K2CO3(2.01g,14.6mmol)、2-溴-6-(溴甲基)-3-氟吡啶(799mg,2.91mmol)及5-硝基-1H-吡唑(336mg,2.91mmol)製備。在2h後完成反應。粗製物未經純化。LC-MS：tR=0.80(條件3)。
3-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶甲腈. 向2-溴-3-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.13g,3.51mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(7.2mL)中之溶液中依序添加Zn(CN)2(226mg,1.93mmol)、Pd2(dba)3(70.1mg,0.0766mmol)、1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵(52.6mg,0.0948mmol)及聚(甲基氫矽氧烷)(PMHS)(0.077mL)。在150℃下在微波中將混合物攪拌40min。經矽藻土過濾混合物，且用EtOAc沖洗矽藻土。在真空中濃縮濾液。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→30：70，管柱24g，流速35mL/min)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.74,MH+=248.20(條件3)。
6-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氟吡啶甲腈. 在N2下，向3-氟-6-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶甲腈(320mg,1.08mmol)於EtOAc(11.1mL)中之溶液中添加Pd(10wt.%於活性炭上，64mg,0.56mmol)。將燒瓶小心地抽空且用H2(3×)回填。在室溫下在H2氣氛下將黑色懸浮液攪拌過夜。經由矽藻土過濾黑色懸浮液，且用EtOAc沖洗矽藻土。在真空中濃縮濾液。藉由HPLC純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.48min,MH+=218.18(條件3)。
2-(3-氰基-4-異丁基苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(1.5mL)中之5-溴-2-異丁基苯甲腈(136mg,0.57mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.24mL,0.62mmol)、Pd2(dba)3(26.2mg,0.0286mmol)及Q-Phos(41.1mg,0.0571mmol)製備。在85℃下30min後完成反應。藉由自動化FC (Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→60：40)純化，產生標題產物。LC-MS：tR=1.00min,MH+=273.97(條件4)。
2-(3-氰基-4-異丁基苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCl(4M於二噁烷中，7mL)及CH2Cl2(1.4mL)中之2-(3-氰基-4-異丁基苯基)乙酸第三丁基酯(33mg,0.12mmol)製備。在室溫下過夜完成反應。LC-MS：tR=0.73min(條件3)。
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
實例394：N-[1-(5-氮雜環丁-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 向實例94(80mg,0.192mmol)、Pd2(dba)3(17.5mg,0.02mmol)、RuPhos(17.9mg,0.04mmol)、NaOtBu(37mg,0.38mmol)及分子篩(4A粉末，100mg)於甲苯(2.00mL)中之脫氣混合物中添加氮雜環丁烷(0.04mL,0.57mmol)。在密閉 瓶中在95℃下將反應物攪拌17h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.74min,MH+=390.20(條件3)。
實例395：2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺. 向實例94(80mg,0.192mmol)、Pd2(dba)3(17.5mg,0.02mmol)、RuPhos(17.9mg,0.04mmol)、NaOtBu(37mg,0.38mmol)及分子篩(4A粉末，100mg)於甲苯(2.00mL)中之脫氣混合物中添加吡咯啶(0.05mL,0.57mmol)。在密閉瓶中在110℃下將反應物攪拌17h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.75min,MH+=404.23(條件3)。
實例396：N-{1-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺. 向實例94(80mg,0.192mmol)、Pd2(dba)3(17.5mg,0.02mmol)、RuPhos(17.9mg,0.04mmol)、NaOtBu(37mg,0.38mmol)及分子篩(4A粉末，100mg)於甲苯(2.00mL)中之脫氣混合物中添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(57.6mg,0.57mmol)。在密閉瓶中在110℃下將反應物攪拌17h。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗製物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.78min,MH+=440.17(條件3)。
2-(4-(環丙基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(1.5mL)中之4-溴-1-(環丙基甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯(146mg,0.47mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.04mL,0.52mmol)、Pd2(dba)3(22mg,0.020mmol)及Q-Phos(34mg,0.050mmol)製備。在85℃下1h後完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→60：40)純化，產生標題產物。LC-MS：tR=1.04min,MH+=223.23(條件4)。
2-(4-(環丙基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(0.60mL)中之2-(4-(環丙基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(30mg,0.087mmol)製備。在室溫下2h後完成反應。
4-溴-5-氟-2-甲基吡啶1-氧化物. 向乙醯溴(10.7mL,143mmol)於AcOH(22.3mL)中之攪拌溶液中逐份添加5-氟-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(2500mg,14.5mmol)。在室溫下將混合物攪拌2.5h。將混合物小心地傾倒至冰上，且小心地逐份添加固體K2CO3。用EtOAc(95mL)萃取水層且用鹽水(20mL)洗滌有機層。用NaCl飽和合併之水層，且添加CH2Cl2/iPrOH 3/1(100mL)。在室溫下將混合物攪拌2h。分離各層，且用CH2Cl2/iPrOH 3/1(2×100mL)及CH2Cl2(1×200mL)萃取水相。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.51min,MH+=206.06(條件3)。
乙酸(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基酯. 在120℃下，向Ac2O(7.39mL,77.5mmol)中添加4-溴-5-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(2.98g,13.6mmol)。在120℃下將所得溶液攪拌5min，且在回流下攪拌30min。將混合物冷卻至室溫，並傾倒至冰(57g)上。用NaHCO3中和混合物。添加Et2O(60mL)，且分離各層。用Et2O(2×30mL)萃取水相，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→30：70，管柱80g，流速60mL/min)純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.73min,MH+=248.08(條件3)。
(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇. 將K2CO3(25.9mg,0.187mmol)添加至乙酸(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基酯(1680mg,5.82mmol)於MeOH(7.8mL)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。再添加K2CO3(1674mg,12.1mmol,2.082當量)，且在室溫下將混合物攪拌1h。添 加水(16mL)，且用5% AcOH水溶液中和混合物。添加CH2Cl2，且分離各層。用CH2Cl2(2×)萃取水相，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.55min,MH+=206.06(條件3)。
4-溴-2-(溴甲基)-5-氟吡啶. 向(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇(810mg,3.76mmol)於DMF(4.8mL)中之升溫(50℃)混合物中添加PBr3(0.389mL,4.14mmol)。在50℃下將混合物攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫，用水(240mL)稀釋且用飽和NaHCO3水溶液鹼化。添加EtOAc，並分離各層。用EtOAc(2×)萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得粗標題產物。LC-MS：tR=0.78min,MH+=269.97(條件3)。
4-溴-5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶. 其係根據一般程序4，使用丙酮(31mL)中之K2CO3(2.38g,17.3mmol)、4-溴-2-(溴甲基)-5-氟吡啶(952mg,3.45mmol)及5-硝基-1H-吡唑(399mg,3.45mmol)製備。在3h後完成反應。粗製物未經純化。LC-MS：tR=0.78,MH+=301.02(條件3)。
5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)異菸腈. 向4-溴-5-氟-2-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(1.38g,4.15mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(8.5mL)中之溶液中依序添加Zn(CN)2(268mg,2.28mmol)、Pd2(dba)3(83mg,0.091mmol)、1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵(62.3mg,0.112mmol)及聚(甲基氫矽氧烷)(0.091mL)。在150℃下在微波中將混合物攪拌40min。經矽藻土過濾混合物，且用EtOAc沖洗矽藻土。在真空中濃縮濾液。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→70：30，管柱24g，流速35mL/min)純化殘餘物，產生標題產物。LC-MS：tR=0.72(條件3)。
2-((3-胺基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-氟異菸腈. 向5-氟-2-((3-硝基- 1H-吡唑-1-基)甲基)異菸腈(815mg,2.35mmol)於EtOAc(24mL)中之溶液中添加炭載Pd(10wt.%,163mg,1.53mmol)。將燒瓶小心地抽空且用H2(3×)回填。在室溫下在H2氣氛下將黑色懸浮液攪拌過夜。經由矽藻土過濾黑色懸浮液。用EtOAc沖洗矽藻土。在真空中濃縮濾液。藉由HPLC純化約300mg殘餘物。合併所得部分且添加CH2Cl2。分離各層，且用CH2Cl2(2×)萃取水相。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮溶劑以獲得粗標題產物。LC-MS：tR=0.45,MH+=218.18(條件3)。
2-(4-(1-氰基環丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(1.5mL)中之1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲腈(WO2006018725,170mg,0.59mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.28mL,0.64mmol)、Pd2(dba)3(27mg,0.029mmol)及Q-Phos(42mg,0.059mmol)製備。在85℃下1h後完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→50：50)純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.91min,MH+=326.04(條件4)。
2-(4-(1-氰基環丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自TFA(0.36mL)及CH2Cl2(0.35mL)中之2-(4-(1-氰基環丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酸第三丁基酯(36mg,0.11mmol)製備。在0℃下2.5h後完成反應。LC-MS：tR=0.65(條件4)。
2-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)乙酸甲酯. 向2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酸甲酯(200mg,1.11mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加Cs2CO3(470mg,1.44mmol)。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加甲磺酸3,3,3-三氟丙基酯(853mg,4.44mmol)。將混合物攪拌過夜，同時升溫至室溫。再添加Cs2CO3(1.88g,5.76mmol)及甲磺酸3,3,3-三氟丙基酯(853mg,4.44mmol)。將混合物攪拌過夜。添加水，且用EtOAc(2 ×)萃取混合物.在減壓下移除溶劑。藉由FC(EtOAc/庚烷10：90→20：80→25：75→50：50→75：25→100：0)純化殘餘物，產生標題產物。
2-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)乙酸. 向2-(3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)乙酸甲酯(50.0mg,0.18mmol)於THF(1.00mL)及MeOH(0.15mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(0.23mL)。在室溫下將混合物攪拌過夜，且在真空中移除有機揮發物。用水稀釋殘餘物並用EtOAc(1×)洗滌。用1M HCl水溶液酸化水層。用CH2Cl2(3×)萃取混合物。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。
4-溴-2-環丙基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯. 向4-溴-2-環丙基酚(240mg,1.13mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加Cs2CO3(550mg,1.69mmol)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.555mL,5.63mmol)。在90℃下將混合物攪拌2h，且冷卻至室溫。添加水，且用EtOAc(3×)萃取混合物。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷1：1)純化粗製物，產生標題產物。
2-(3-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中之4-溴-2-環丙基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(144mg,0.488mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，2.20mL,1.10mmol)、Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)及Q-Phos(23mg,0.049mmol)製備。在85℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→50：50)純化，產生標題產物。
2-(3-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(0.80mL)中之2-(3-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙 酸第三丁基酯(30mg,0.091mmol)製備。在室溫下2.5h後完成反應。LC-MS：tR=0.77(條件4)。
2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中之4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(300mg,1.18mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，3.40mL,1.70mmol)、Pd2(dba)3(54mg,0.059mmol)及Q-Phos(56mg,0.118mmol)製備。在85℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→100：0)純化，產生標題產物。LC-MS：tR=1.02(條件4)。
2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(0.80mL)中之2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(32mg,0.11mmol)製備。在室溫下2.5h後完成反應。LC-MS：tR=0.77(條件4)。
4-溴-2-乙基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯. 向4-溴-2-乙基酚(300mg,1.49mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加Cs2CO3(632mg,1.94mmol)。將混合物冷卻至0℃，且添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.215mL,1.49mmol)。將混合物攪拌90min，同時升溫至室溫。添加水，且用EtOAc(3×)萃取混合物。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑以產生粗標題產物。LC-MS：tR=0.99(條件3)。
2-(3-乙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中之4-溴-2-乙基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(100mg,0.353mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.40mL,0.70mmol)、Pd2(dba)3(16mg,0.018mmol)及X-Phos(17mg,0.035mmol)製備。在85℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→80：20)純化，產生標題產 物。LC-MS：tR=1.02(條件4)。
2-(3-乙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(2.0mL)中之2-(3-乙基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(86mg,0.27mmol)製備。在室溫下2.5h後完成反應。LC-MS：tR=0.77(條件4).
5-溴-1,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯. 向4-溴-2,6-二甲基苯酚(300mg,1.49mmol,1當量)於DMF(3mL)中之溶液中添加Cs2CO3(632mg,1.94mmol)。將混合物冷卻至0℃，且添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.215mL,1.49mmol)。將混合物攪拌過夜，同時升溫至室溫。添加水，且用EtOAc(3×)萃取混合物。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→100：0)純化粗製物，產生標題產物。
2-(3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中之5-溴-1,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(100mg,0.353mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，1.40mL,0.70mmol)、Pd2(dba)3(16mg,0.018mmol)及X-Phos(17mg,0.035mmol)製備。在85℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→80：20)純化，產生標題產物。LC-MS：tR=1.01(條件4)。
2-(3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(2.2mL)中之2-(3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸第三丁基酯(96mg,0.30mmol)製備。在室溫下2.5h後完成反應。LC-MS：tR=0.76(條件4).
2-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯. 其係根據一般程序6，自二噁烷(3.0mL)中之5-溴-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙 氧基)吡啶(334mg,1.17mmol)、(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)氯化鋅(II)(0.5M於Et2O中，3.40mL,1.70mmol)、Pd2(dba)3(54mg,0.058mmol)及X-Phos(56mg,0.117mmol)製備。在85℃下過夜完成反應。藉由自動化FC(Combiflash,EtOAc/庚烷0：100→80：20)純化，產生標題產物。LC-MS：tR=0.97(條件4)。
2-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸. 其係根據一般程序7，自HCOOH(2.2mL)中之2-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(92mg,0.30mmol)製備。在室溫下2.5h後完成反應。LC-MS：tR=0.70(條件4).
以下實例係根據一般程序3，自適宜羧酸及胺基吡唑製備：
活體外方法-藉助FLIPR分析量測鈣通道通量.
使用鈣指示劑染料Fluo-4-AM(Molecular Devices)及FLIPR技術(螢光成像板讀數器，Molecular Devices)(Xie X、Van Deusen AL、Vitko I、Babu DA、Davies LA、Huynh N、Cheng H、Yang N、Barrett PQ、Perez-Reyes E.Validation of high throughput screening assays against three subtypes of Ca(v)3 T-type channels using molecular and pharmacologic approaches.Assay and Drug Development Technologies 2007,5(2),191-203)，分析重組表現電壓依賴性T型鈣通道亞單位α-1G(Cav3.2)或電壓依賴性L型鈣通道亞單位α-1C(Cav1.2)之HEK293細胞之鈣通量。將重組表現Cav3.2之HEK293細胞維持在補充有10%胎牛血清(FBS)、100U/ml青黴素(penicilin，Life Technologies)、100μg/ml鏈黴素(streptomycin，Life Technologies)及1mg/ml G418(Life Technologies)之DMEM生長培養基(Life Technologies)中。將重組表現Cav1.2之HEK293細胞維持在補充有10% FBS、0.1mg/ml G418(Life Technologies)、0.1mg/ml潮黴素(hygromycin，Life Technologies)及40μg/ml博來黴素(zeocin，Life Technologies)之DMEM生長培養基(Life technologies)中。
用PBS將細胞洗滌一次，然後在0.25%胰蛋白酶/EDTA(Life Technologies)中解離，且以30,000個細胞/孔之密度接種至聚-D-離胺酸包覆之384孔黑色透明底板(BD Biosciences)中。在37℃下將所接種之板培育過夜。
在即將實施分析之前，移除培養基且在37℃下用負載緩衝液將 細胞處理1小時，該負載緩衝液含有HBSS1×(137mM NaCl；5.4mM KCl；0.25mM Na2HPO4；1.3mM CaCl2；0.4mM MgSO4；0.5mM MgCl2；0.4mM KH2PO4，pH 7.4)、0.375g/L NaHCO3、20mM Hepes，補充有3μM Fluo-4-AM及0.15% Pluronic(Life Technologies)。然後用分析緩衝液(HBSS 1×；0.375g/L NaHCO3；20mM Hepes；1% FBS；pH 7.4)將細胞洗滌三次，且在50μl洗滌緩衝液中靜置30分鐘。
將測試化合物之原液製備成於DMSO中之10mM濃度。對於Cav3.2分析，在TEAC緩衝液(100mM四乙基氯化銨；20mM Hepes；2.5mM CaCl2；5mM KCl；1mM MgCl2；1% FBS；pH 7.2)中製備化合物之連續稀釋物，對於Cav1.2分析，在分析緩衝液中製備連續稀釋物。將測試化合物添加至細胞中以獲得10μM至0.05nM之3倍稀釋範圍。將化合物與細胞一起培育3分鐘，且藉由添加CaCl2至10mM之最終濃度(Cav3.2分析)或藉由添加KCl至20mM之最終濃度(Cav1.2分析)來刺激Ca2+進入。記錄每孔之螢光增加之動力學，且使用針對每一化合物濃度之螢光跡線下面積、使用非線性迴歸S型濃度-反應曲線分析及內部軟體產生抑制曲線。計算IC50值且其代表抑制50%的在媒劑而非測試化合物存在下獲得之信號所需之化合物濃度。以類似方式，已量測所有所例示化合物對Cav3.1及Cav3.3通道之拮抗活性(IC50值)。對於Cav3.1，所有所例示化合物之拮抗活性(IC50值)介於0.3nM至1210nM範圍內；且對於Cav3.3，介於0.8nM至1280nM範圍內。
在下表中，呈現針對Cav3.2通道產生之IC50值。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物， 其中X代表環碳或環氮原子；R 1 代表(C2-6)烷基；經氰基或(C1-3)烷氧基單取代之(C2-4)烷基；(C1-4)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；五氟-硫基；(C3-6)環烷基-L 1 -，其中該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、羥基、氰基或(C1-3)氟烷基單取代，或經氟二取代，或經兩個氟取代基及一個選自(C1-3)烷基及氰基之取代基三取代；且連接體L 1 代表直接鍵、(C1-2)伸烷基、氧或(C1-2)伸烷基-氧基；5員或6員雜芳基，其獨立地視情況經(C1-3)烷基單取代；-NR11R12，其中 R11及R12獨立地代表氫、(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)環烷基、經氟單取代或二取代之(C3-6)環烷基、(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基；或R11及R12與其所附接之氮原子一起形成視情況經氟單取代或二取代之4至6員環；2-側氧基-吡咯啶基；或嗎啉基；且(R 4 ) n 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基：(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、鹵素及氰基；或R 1 與(R 4 ) n 一起形成稠合至苯基/吡啶環之非芳香族5員或6員環；其中該5員或6員環視情況含有一或兩個獨立地選自氧及氮之雜原子；其中該稠合5員或6員非芳香族環獨立地視情況進一步經側氧基或(C1-3)烷基單取代；經(C1-3)烷基二取代；或經二取代、三取代或四取代，其中一個取代基係側氧基且其餘部分係(C1-3)烷基；或R 1 與(R 4 ) n 一起形成稠合至該苯基/吡啶環之芳香族5員或6員環；其中該5員或6員環視情況含有一或兩個選自氮之雜原子，其中該稠合5員或6員芳香族環獨立地視情況進一步經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自(C1-3)烷基、(C3-6)環烷基、(C1)氟烷基或氰基；或R 1 代表甲基或鹵素；且(R 4 ) n 代表一個選自(C1-3)氟烷氧基之取代基，該取代基在-CH2-CO-NH-基團之附接點之鄰位或間位附接至該苯基/吡啶基環；Y代表環碳或環氮原子；且R 2 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷基-氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧 基；鹵素；氰基；或-NR21R22，其中R21及R22獨立地代表氫或(C1-3)烷基，或R21及R22與其所附接之氮原子一起形成視情況經氟單取代或二取代之4至6員環或嗎啉基；且(R 5 ) m 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基：(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；鹵素；氰基；(C1-3)氟烷基；及(C1-3)氟烷氧基；或此一化合物之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X代表環碳原子；或此一化合物之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R 1 代表(C2-6)烷基；經氰基或(C1-3)烷氧基單取代之(C2-4)烷基；(C1-4)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；五氟-硫基；(C3-6)環烷基-L 1 -，其中該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、羥基、氰基或(C1-3)氟烷基單取代，或經氟二取代，或經兩個氟取代基及一個(C1-3)烷基取代基三取代；且連接體L 1 代表直接鍵、(C1-2)伸烷基、氧或(C1-2)伸烷基-氧基；5員或6員雜芳基，其選自噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基及吡啶基；其中該雜芳基獨立地視情況經(C1-3)烷基單取 代；或-NR11R12，其中R11及R12獨立地代表氫、(C1-3)烷基、(C2-3)氟烷基、(C3-6)環烷基、經氟單取代或二取代之(C3-6)環烷基、(C3-6)環烷基-(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷基；或R11及R12與其所附接之氮原子一起形成氮雜環丁基或吡咯啶基環，二者獨立地視情況經氟單取代或二取代；或2-側氧基-吡咯啶基；且(R 4 ) n 代表一個選自以下各項之可選取代基：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、鹵素及氰基；或R 1 與(R 4 ) n 一起形成非芳香族5員或6員環，其稠合至該苯基/吡啶環以形成二環系統；其中該二環系統選自2,3-二氫-苯并噁唑基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1H-吲哚基及2,3-二氫-苯并呋喃基；其中該二環系統之該非芳香族5員或6員環部分獨立地視情況進一步經側氧基單取代；或經二取代、三取代或四取代，其中一個取代基係側氧基且其餘部分係(C1-3)烷基；或R 1 與(R 4 ) n 一起形成芳香族5員或6員環，其稠合至該苯基/吡啶環以形成選自以下之二環芳香族環系統：吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喏啉基、苯并咪唑基及喹啉基；其中該芳香族二環系統之該稠合5員或6員芳香族環部分獨立地視情況進一步經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自(C1-3)烷基、(C3-6)環烷基、(C1)氟烷基或氰基；或R 1 代表甲基或鹵素；且(R 4 ) n 代表一個選自(C1-3)氟烷氧基之取代基，該取代基在該-CH2-CO-NH-基團之該附接點之鄰位 或間位附接至該苯基/吡啶基環；或此一化合物之鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R 1 代表(C2-6)烷基；(C1-4)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C3-6)環烷基，其中該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基經氟或(C1-3)氟烷基單取代，或經氟二取代；或(C3-6)環烷基-氧基-，其中該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟二取代；且(R 4 ) n 代表一個選自(C1-4)烷基或鹵素之可選取代基；或此一化合物之鹽。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中片段 代表4-環丙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-二甲基胺基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-第三丁基-苯基、4-異丁基-苯基、4-(1-甲氧基-乙基)-苯基、4-(1-甲基-環丙基)-苯基、4-(環丙基-甲基)-苯基、4-(1-羥基-環丙基)-苯基、4-(環丙基-氧基)-苯基、4-(氮雜環丁-1-基)-苯基、4-(氧雜環丁-3-基-氧基)-苯基、4-(3-羥基-氧雜環丁-3-基)-苯基、4-(3-氟-氧雜環丁-3-基)-苯基、4-(環丁基-氧基)-苯基、4-(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-苯基、4-([1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基、4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基、4-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-苯基、4-(1-氰基-環丙基)-苯基、4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苯 基、4-(二乙基胺基)-苯基、4-(五氟-硫基)-苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、4-((2-甲氧基乙基)-甲基-胺基)-苯基、4-(3,3-二氟-環丁基)-苯基、4-(3-甲氧基-氧雜環丁-3-基)-苯基、4-(氧雜環丁-3-基-甲氧基)-苯基、4-(吡嗪-2-基)-苯基、4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-苯基、4-(嘧啶-4-基)-苯基、4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯基、4-(嘧啶-2-基)-苯基、4-(嘧啶-5-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-2-基)-苯基、4-(3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基、4-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-苯基、4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-苯基、4-(2-三氟甲基-環丙基)-苯基、4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基、4-((3-氟-氧雜環丁-3-基)-甲氧基)-苯基、4-(3,3-二氟-環丁基-氧基)-苯基、4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基、4-((3,3-二氟-環丁基)-甲氧基)-苯基、4-((3,3-二氟-1-甲基-環丁基)-甲氧基)-苯基；2-環丙基-吡啶-5-基、2-二甲基胺基-吡啶-5-基、2-異丙基-吡啶-5-基、2-(乙基-甲基-胺基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-5-基、2-(吡咯啶-1-基)-吡啶-5-基、2-(環丙基-甲基-胺基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-氧雜環丁-3-基)-吡啶-5-基、2-(二乙基胺基)-吡啶-5-基、2-((2,2-二氟-乙基)-甲基-胺基)-吡啶-5-基、2-((2-甲氧基乙基)-甲基-胺基)-吡啶-5-基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-5-基、3-氟-2-(吡咯啶-1-基)-吡啶-5-基、2-(3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-5-基、2-((環丙基甲基)-甲基-胺基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-5-基、2-(3-甲氧基-氧雜環丁-3-基)-吡啶-5-基、2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-5-基；2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基、3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基、 3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基、3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基；1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、1-乙基-1H-吲唑-5-基、1-乙基-1H-吲唑-6-基、1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基、1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基、3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基、喹喏啉-6-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、喹啉-7-基；4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基；或4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基；或此一化合物之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Y代表環氮原子；且R 2 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；鹵素；或氰基；且(R 5 ) m 代表一個獨立地選自由以下組成之群之可選取代基：(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；鹵素；氰基；(C1-3)氟烷基；及(C1-3)氟烷氧基；或Y代表環碳原子；且R 2 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環 烷基-氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；或氰基；且(R 5 ) m 代表一或兩個獨立地選自由以下組成之群之可選取代基：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；鹵素；氰基；(C1-3)氟烷基；及(C1-3)氟烷氧基；或此一化合物之鹽。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Y代表環氮原子；且R 2 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；鹵素；或氰基；且(R 5 ) m 代表一個獨立地選自由以下組成之群之可選取代基：(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；鹵素；氰基；(C1-3)氟烷基及(C1-3)氟烷氧基；或此一化合物之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其中X代表環碳或環氮原子；R 1 代表(C2-6)烷基；經氰基單取代之(C2-4)烷基；(C1-4)氟烷基；(C3-6)環烷基-L 1 -，其中該(C3-6)環烷基視情況含有一個環氧原子；其中該(C3-6)環烷基未經取代，或經氟、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、羥基、氰基或(C1-3)氟烷基單取代，或經氟二取代；且 連接體L 1 代表直接鍵或(C1-2)伸烷基；或5員或6員雜芳基，其獨立地視情況經(C1-3)烷基單取代；且(R 4 ) n 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基：(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-3)氟烷基、鹵素及氰基；或R 1 與(R 4 ) n 一起形成芳香族5員或6員環，其稠合至該苯基/吡啶環以形成選自以下之二環芳香族環系統：吲哚基、吲唑基及喹啉基；其中該芳香族二環系統之該稠合5員或6員芳香族環部分獨立地視情況進一步經單取代或二取代，其中取代基獨立地選自(C1-3)烷基、(C3-6)環烷基、(C1)氟烷基或氰基；Y代表環碳或環氮原子；且R 2 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷基-氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；或氰基且(R 5 ) m 代表一或兩個獨立地選自以下各項之可選取代基：(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；鹵素；氰基；(C1-3)氟烷基；及(C1-3)氟烷氧基；或此一化合物之鹽。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中片段 代表4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、4-氟-3-氰基-苯基、4-氟-3,5-二甲基苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氟 苯基、3,5-二氟-4-甲氧基-苯基、4-氰基-3,5-二氟-苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-環丙基-苯基、3,4,5-三氟苯基、4-第三丁基-苯基、4-異丙基-苯基、4-(環丙基-氧基)-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、4-氟-3-三氟甲氧基-苯基；5-氟-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、6-氯-5-氟-吡啶-2-基、5-環丙基-吡啶-2-基、6-氰基-5-氟-吡啶-2-基、5-氰基-6-氟-吡啶-2-基、6-氯-5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-6-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基、5-氰基-4-甲基-吡啶-2-基、6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基、5-氰基-6-異丁基-吡啶-2-基、5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氰基-6-異丙氧基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基、5-氰基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基、5-異丁基-吡啶-2-基、5-異丙氧基-吡啶-2-基、5-二甲基胺基-吡啶-2-基、4-環丙基-5-氰基-吡啶-2-基、5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基或5-(3-氟吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基；或此一化合物之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-乙醯胺； N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-乙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-異丙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-第三丁基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡 唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(3,4,5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-氟-3,5-二甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氯-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二甲基胺基-苯基)-N-[1-(3-氟-4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-乙基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(3-氟-4-甲基-苄基)-1H-吡唑 -3-基]-乙醯胺；2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4,5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氯-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；2-[4-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-乙醯胺；2-[4-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-[4-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-氮雜環丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-氮雜環丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]- 乙醯胺；2-(4-氮雜環丁-1-基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-二甲基胺基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；2-(4-氮雜環丁-1-基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-乙醯胺；2-(4-環丙氧基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-環丙氧基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-環丙氧基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)- 苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-乙醯胺；2-[4-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；2-[4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-2-基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-嘧啶-4-基)-苯 基]-乙醯胺；2-(4-異丙基-苯基)-N-{1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-乙醯胺；N-[1-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-環丙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(5-異丁基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(6-氮雜環丁-1-基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-異丙氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-二乙基胺基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-二乙基胺基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙 醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二乙基胺基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-6-乙基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(6-二乙基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-苯基}-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-苯基}-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-苯基}-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-苯基}-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)- 吡啶-3-基]-乙醯胺；2-[6-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-[6-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丁基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-6-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氯-5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-環丙基甲基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；2-[6-(3-氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-[6-(環丙基(甲基)胺基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-[6-(環丙基(甲基)胺基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(乙基-甲基-胺基)-吡啶-3-基]-乙醯胺； N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-乙醯胺；2-[6-(環丙基甲基-甲基-胺基)-吡啶-3-基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(環丙基甲基-甲基-胺基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；2-[6-(環丙基甲基-甲基-胺基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-[6-(環丙基甲基-甲基-胺基)-吡啶-3-基]-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(6-二乙基胺基-吡啶-3-基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-環丙基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(4-環丙氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-環丁氧基-苯基)-乙醯胺； 2-(4-環丁氧基-苯基)-N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-環丁氧基-苯基)-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-環丁氧基-苯基)-N-[1-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-喹啉-7-基-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-基)-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(6-氯-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1H-吲哚-5-基)-乙醯 胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-羥基-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((R)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯 胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(氧雜環丁-3-基氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-溴-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-二甲基胺基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(氧雜環丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環丁-3-基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環丁- 3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁氧基)-苯基]-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-氟-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶 -3-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙 醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基 甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲基-氧雜環丁-3-基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-環丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-乙醯胺；N-(1-(3-氰基-4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(五氟-λ6-硫基)苯 基)乙醯胺；2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-(1-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(五氟-λ6-硫基)苯基)乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(5-氟-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(5-氟-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3- 基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；2-[4-(1-氰基-環丙基)-苯基]-N-[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-3,5-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3,3-二氟-環丁基甲氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-甲基-3- (2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；及N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((1S*,2S*)-2-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；或此一化合物之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-甲氧基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-6-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-4-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基--7-基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-3-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；2-[4-(1-氰基-3,3-二氟-環丁基)-苯基]-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；2-(3-氰基-4-異丁基-苯基)-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-(3-氰基-4-異丁基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(5-氮雜環丁-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異 丙基-苯基)-乙醯胺；2-(4-異丙基-苯基)-N-[1-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-{1-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-環丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-乙醯胺；2-(4-環丙基甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基)-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；2-(4-第三丁基-苯基)-N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-異丙基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺；2-[4-(1-氰基-環丙基)-3-三氟甲基-苯基]-N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；2-[4-(1-氰基-環丙基)-3-三氟甲基-苯基]-N-[1-(3,4-二氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-4-三氟 甲氧基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙醯胺；N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[5-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙醯胺；N-[1-(6-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙醯胺；及N-[1-(4-氰基-5-氟-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[3-甲基-4- (3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-乙醯胺；或此一化合物之鹽。
  12. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成份之如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
  13. 如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
  14. 如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防癲癇；睡眠病症；睡眠障礙；疼痛；神經病症；心血管病症；癌症；糖尿病；糖尿病性神經病變；不育症；及性功能障礙。
  15. 一種如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用來治療或預防以下疾病之藥劑：癲癇；睡眠病症；睡眠障礙；疼痛；神經病症；心血管病症；癌症；糖尿病；糖尿病性神經病變；不育症；及性功能障礙。
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