KR20230117180A - 하이드록사메이트 화합물, 이의 제조 방법 및 이의적용 - Google Patents

하이드록사메이트 화합물, 이의 제조 방법 및 이의적용 Download PDF

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KR20230117180A
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)로 나타낸 하이드록사메이트 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 적용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분으로서 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 TYK2에 의해 매개된 관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다:

Description

하이드록사메이트 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 적용
본 발명은 약제 화학의 분야에 관한 것이고, 특히 하이드록사메이트 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 적용에 관한 것이다.
야누스 키나제(Janus Kinase; JAK) 계열은 비-수용체 타이로신 키나제(non-receptor tyrosine kinase)의 그룹이다. 이러한 계열의 4개 구성원, 예를 들면, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2가 발견되었다. 전사의 신호 변환인자 및 활성인자(signal transducer and activator of transcription; STAT)는 JAK의 직접적인 기질이고, 7개의 구성원, 예를 들면, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b 및 STAT6이 발견되었다. 많은 사이토킨 및 성장 인자는 JAK-STAT 신호 경로를 통해 신호를 전달한다. 이러한 사이토킨 및 성장 인자는 세포 막에서 상응하는 수용체를 가지며, 이러한 수용체는 자체적으로 키나제 활성을 가지지 않지만 대신 세포내 분절(intracellular segment)에서 JAK 결합 부위를 갖는다. 리간드에 대한 수용체의 결합은 수용체 분자의 이량체화를 유발함으로써, JAK가 서로에 대해 수용체 접근로(receptor approach)에 커플링되어 타이로신 잔기 포스포릴화의 상호작용을 통해 활성화되도록 한다. 활성화된 JAK는 수용체 자체의 타이로신 잔기의 포스포릴화를 촉매하여 상응하는 STAT 도킹 부위(STAT docking site)를 형성함으로써, STAT가 수용체와 커플링되고 JAK의 작용 하에 포스포릴화에 의해 활성화되도록 한다. 이량체(dimer)의 형태로 핵에 도입된 후, STAT는 상응하는 표적 유전자 프로모터와 커플링함으로써 상응하는 유전자 전사 및 발현 공정을 활성화시킨다. JAK의 하나의 유형이 다중 사이토킨의 신호 형질도입 공정에 관여할 수 있고, 사이토킨 신호 경로의 하나의 유형이 또한 다중 JAK를 활성화시킬 수 있지만, 사이토킨은 활성화된 STAT 분자에 대한 특정의 선택성을 갖는다.
JAK-STAT 신호 경로는 자가면역 질환(autoimmune disease) 및 염증 질환(inflammatory disease)과 밀접하게 관련되어 있다. 따라서, JAK 계열은 신규 약물 연구 및 개발을 위한 인기있는 표적이 되었다. JAK1, JAK2 및 JAK3을 억제하는 작은 분자 약물, 예를 들면, 판-JAK 억제제(pan-JAK inhibitor) 토파시티닙 및 스페시픽티닙, 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)의 치료용으로 승인된 JAK1/JAK2 억제제 바리시티닙, 및 골수 섬유증(bone marrow fibrosis)의 치료용으로 승인된 JAK1/JAK2 억제제 룩솔리티닙은 다수의 관련된 질환의 치료용으로 승인되었다. 그러나, 이러한 약물은 고-용량 및/또는 장-기간 사용의 환경에서 감염(infection) 및 혈전증(thrombosis)의 잠재적인 위험으로 인하여 미국의 FDA에 의해 박스-경고처리되었다. JAK 억제제의 이러한 제1 세대는 JAK 키나제의 상이한 아형(subtpe)의 고 선택적인 억제를 달성하는데 실패하였고, 이는 이러한 실제적인 부작용에 대한 이유가 될 수 있다. 따라서, 차 세대 JAK 억제제의 개발은 고 선택성에 촛저을 맞추고 있다.
JAK 계열의 구성원으로서, 타이로신 키나제 2(TYK2)는 다양한 조직 및 세포에서 광범위하게 분포되어 있고, 수용체, 예를 들면, IFNAR1, IL10R2, IL12R-β1, 및 gp130 등과 커플링할 수 있다. 이는 커플링된 형태, 예를 들면, TYK2/JAK1, TYK2/JAK2, TYK2/JAK1/JAK2에 중요한 역활을 함으로써 인자, 예를 들면, 제I형 인터페론, 인터류킨 10(IL-10), IL-12, IL-23 등과 관련된 신호 경로를 매개한다. 그러나, 이는 임의의 다른 키나제에 의해 매개된 임의의 사이토킨 반응에 관여하지 않는다. TYK2 억제제가 아직 시판용으로 승인되지 않았지만, TYK2 억제제는 질환에서 작용의 이의 유일한 분자 메카니즘으로 인하여, 동일한 효능을 제공하는 경우 부작용이 거의 없는 총망되는 표적일 수 있다. TYK2 신호 경로를 억제함으로써, TYK2 억제제는 인자, 예를 들면, 제I형 인터페론, IL-10, IL-12, IL-23 등에 의해 유도된 신호 경로를 차단할 수 있고 이러한 인자와 밀접하게 관련된 질환을 포함하나, 이에 한정되지 ?榜? 질환에서 긍정적인 효과를 제공하는 것으로 고려된다.
발명의 요약
본 발명이 해결해야 할 문제
TYK2 선택적인 억제제와 관련된 수개의 특허원이 염증 질환(inflammatory disease), 자가면역 질환(autoimmune disease) 및 암(cancer)의 치료에서 TYK2 특이적인 억제제의 탁월한 가능성으로 인하여, 발표되었지만, 신규 화합물에 대한 요구가 여전히 존재한다. 지속적인 노력 후에, 본 출원의 발명자는 화학식 (I), 화학식 (I') 또는 화학식 (I")로 나타낸 화합물을 발명하였고, 이는 탁월한 효과, 보다 우수한 약물 기량성(druggability), 보다 강력한 약물 효능 및 보다 높은 TYK2 키나제 선택성을 나타내는 것으로 밝혀져 있다.
문제를 해결하기 위한 해결책:
상기 문제를 해결하기 위한 목적으로, 본 출원의 발명자는 집중적인 연구를 수행하였고 일부 특수한 하이드록사메이트 화합물이 바람직한 목적을 달성할 수 있음을 발견하였고, 이에 의해 본 발명을 완료하였다.
본 발명은 다음의 하이드록사메이트 화합물에 관한 것이다.
본 발명이 보호하고자 하는 구현예:
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 화학식 (I)에서:
X는 CRa 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Ra는 수소, 중수소(deuterium), F, Cl, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 수소 또는 메틸이고;
보다 바람직하게는, Ra는 수소이고;
R0는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의 치환되고;
바람직하게는, R0는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
보다 바람직하게는, R0는 수소 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 보다 바람직하게는, R0는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
추가로 바람직하게는, R0는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R0는 수소이고;
R1은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클로알킬은 1 내지 7개의 R1a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되거나;
바람직하게는, R1은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 1 내지 7개(예를 들면, 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개, 및 특히 예를 들면, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 R1a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되거나;
보다 바람직하게는, R1은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R1a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되거나;
또는 보다 바람직하게는, R1은 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1 내지 7개(예를 들면, 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개, 및 특히 예를 들면, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 R1a 그룹으로 임의 치환되고;
추가로 바람직하게는, R1은 1 내지 3개의 R1a 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는 중수소, F, Cl 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R1a는 중수소, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R1a는 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸(trideuterated methyl), 2,2,2-트리플루오로에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 C3-10 사이클로알킬-C(O)-, C3-8 헤테로사이클릴-C(O)-(여기서 C3-8 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다), C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
바람직하게는, R2는 C3-10 사이클로알킬-C(O)-, C3-8 헤테로사이클릴-C(O)-(여기서 C3-8 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다), C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
보다 바람직하게는, R2는 C3-6 사이클로알킬-C(O)-, C3-6 헤테로사이클릴-C(O)-(여기서 C3-6 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다), 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
가장 바람직하게는, R2는 C3-6 사이클로알킬-C(O)-, C3-6 헤테로사이클릴-C(O)-(여기서 C3-6 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다), 페닐, 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴(여기서 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴, 페닐, 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
바람직하게는, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴은 아제티디닐이고;
바람직하게는, C3-8 헤테로사이클릴-C(O)- 또는 C3-6 헤테로사이클릴-C(O)- 내 헤테로사이클릴은 헤테로사이클릭 환 내 헤테로원자를 통해 -C(O)-에 연결되고; 바람직하게는, 헤테로원자는 N 원자이고;
R2a는 중수소, =O, F, Cl, Br, I, CN, OCF3, -NO2, -(CH2)r-ORb, -(CH2)r-SRb, -(CH2)r-C(O)Rb, -(CH2)r-C(O)ORb, -(CH2)r-NRbRc, -(CH2)r-C(O)NRbRc, -(CH2)r-NRbC(O)Rc, -(CH2)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 10원의 카보사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, R2a는 할로겐, 시아노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬-S(O)2-, -P(O)RbRc, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R2a는 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 시아노, 할로 C1-6 알킬, 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-6 알킬-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R2a는 메틸, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, -CF3, 하이드록시메틸 및 메탄설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R3a 그룹으로 임의 치환되고;
바람직하게는, R3은 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹으로 임의 치환되고;
보다 바람직하게는, R3은 페닐, 및 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 및 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
추가로 바람직하게는, R3은 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
가장 바람직하게는, R3은 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
R3a는 중수소, =O, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -NO2, -(CH2)r-ORb, -(CH2)r-SRb, -(CH2)r-C(O)Rb, -(CH2)r-C(O)ORb, -(CH2)r-NRbRc, -(CH2)r-C(O)NRbRc, -(CH2)r-NRbC(O)Rc, -(CH2)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -S(O)pNRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 10원의 카보사이클릴, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원의 헤테로사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나;
또는, 2개의 R3a는 이들이 연결된 원자(들)와 함께 융합된 환(fused ring)을 형성하고, 여기서 환은 페닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 N, N 또는 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 융합된 환은 1 내지 3개의 Rb 그룹으로 임의 치환되고;
바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -NO2, -ORb, -SRb, -C(O)ORb, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), C2-6 알키닐(예를 들면, 에티닐, 프로피닐 등), C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 등), N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴 , 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴은 티아졸릴(예를 들면, ), 벤즈이미다졸릴(예를 들면, ), 피라졸릴(예를 들면, , , 또는 ), 옥사디아졸릴(예를 들면, ), 트리아졸릴(예를 들면, ), 피리디닐(예를 들면, , ), 피리미디닐(예를 들면, ) 또는 피라지닐(예를 들면, )로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴은 모르폴리닐(예를 들면, ) 및 피페리디닐(예를 들면, )로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-4 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, Rb는 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 메틸, 에틸, 및 이소프로필; 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, Rc는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rc는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, Rc는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rd는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -OCF3, -CF3, -(CH2)r-CN, -NO2, -ORe, -(CH2)r-CORc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Rd는 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)p-CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rd는 중수소, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, Rd는 중수소, F, Cl, 하이드록실, 메틸, 사이클로프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Re는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Re는 수소이고;
Rf는 수소, F, Cl, Br, -NH2, OH, -CF3, -O-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
p는 0, 1 또는 2이고,
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서,
X는 CRa 또는 N이고;
Ra는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 수소이고;
R0는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
바람직하게는, R0는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 바람직하게는, R0는 수소 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R0는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R0는 수소이고;
R1은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R1a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
바람직하게는, R1은 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1 내지 3개의 R1a 그룹에 의해 임의 치환되고;
R1a는 중수소, F, Cl 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R1a는 중수소, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R1a는 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 사이클로프로필카보닐, 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 사이클로프로필카보닐, 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐은 1 내지 3개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
바람직하게는, R2는 사이클로프로필카보닐, , 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 사이클로프로필카보닐, , 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐은 2 내지 2개의 R2a 그룹에 의해 임의 치환되고;
R2a는 중수소, =O, F, Cl, Br, CN, -OCF3, -(CH2)r-ORb, -(CH2)r-C(O)ORb, -(CH2)r-NRbRc, -(CH2)r-C(O)NRbRc, -(CH2)r-NRbC(O)Rc, -(CH2)r-NRbC(O)ORc, -S(O)pRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 7원의 카보사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, R2a는 F, Cl, Br, 시아노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬-S(O)2-, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R2a는 C1-6 알킬, F, Cl, Br, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 시아노, 할로 C1-6 알킬, 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-6 알킬-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R2a는 메틸, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, -CF3, 하이드록시메틸 및 메탄설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
바람직하게는, R3은 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
R3a는 중수소, =O, F, Cl, Br, CN, -OCF3, -NO2, -(CH2)r-ORb, -(CH2)r-C(O)Rb, -(CH2)r-C(O)ORb, -(CH2)r-NRbRc, -(CH2)r-C(O)NRbRc, -(CH2)r-NRbC(O)Rc, -(CH2)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -S(O)pNRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 7원의 카보사이클릴, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나;
또는, 2개의 R3a는 이들이 연결된 원자(들)와 함께 융합된 환을 형성하고, 여기서 환은 페닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 N, N 또는 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 융합된 환은 1 내지 3개의 Rb 그룹에 의해 임의 치환되고;
바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -NO2, -ORb, -C(O)ORb, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴은 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴은 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-4 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, Rb는 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 메틸, 에틸, 및 이소프로필; 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, Rc는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rc는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, Rc는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rd는 수소, 중수소, F, Cl, Br, -OCF3, -CF3, -(CH2)r-CN, -NO2, -ORe, -(CH2)r-CORc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Rd는 중수소, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)p-CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rd는 중수소, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, Rd는 중수소, F, Cl, 하이드록실, 메틸, 사이클로프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Re는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Re는 수소이고;
Rf는 수소, F, Cl, Br, -NH2, OH, -CF3, -O-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
p는 0, 1 또는 2이고,
r은 0, 1, 2이다.
일부 구현예에서, R3a는 F, Cl, Br, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, 메톡시, 에톡시, 에티닐, 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
R0는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R0는 수소이고;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 사이클로프로필카보닐, , 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 사이클로프로필카보닐, , 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피라졸릴은 1 내지 3개(예컨대, 1 내지 2개)의 R2a 그룹에 의해 임의 치환되고;
R3은 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
바람직하게는, R3은 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환된다.
일부 구현예에서,
X는 CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2a는 F, Cl, Br, CN, -OCF3, -(CH2)rORb, -S(O)pRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-3 알킬, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 5원의 카보사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R2a는 C1-3 알킬, 할로겐, C1-3 알콕시, C3-5 사이클로알킬, 시아노, 할로 C1-3 알킬, 하이드록실 그룹에 의해 임의 치환된 C1-3 알킬, 및 C1-3 알킬-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R2a는 메틸, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, -CF3, 하이드록시메틸 및 메탄설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3a는 F, Cl, Br, CN, -OCF3, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRbRc, -(CH2)rC(O)NRbRc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -S(O)pNRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C3 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-4 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 5원의 카보사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 9원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C3 알킬, C2-4 알키닐, C3-5 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C3 알킬, C2-4 알키닐, C3-5 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴은 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴은 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rb는 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필; 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Rb는 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 메틸, 에틸, 및 이소프로필; 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Rc는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rd는 수소, 중수소, F, Cl, 하이드록실, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Rd는 중수소, F, Cl, 하이드록실, 메틸, 사이클로프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는
R4, R5, R6, R7 및 R8은, 각각 및 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, 및 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
바람직하게는, R4, R5, R6, R7 및 R8은, 각각 및 독립적으로, 수소, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 바람직하게는, R5, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R6, R7 및 R8(예를 들면, R4, R6, R7 또는 R8) 중 어느 하나는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, 및 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나; 또는, R5, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R5, R7 및 R8 중 어느 2개(예를 들면, R6 및 R7, 또는 R7 및 R8, 또는 R5 및 R7, 또는 R4 및 R8)는, 각각 및 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R5, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R6, R7 및 R8 중 어느 하나(예를 들면, R4, R6, R7 또는 R8)는 수소, F, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 하이드록시메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나; R5, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R5, R7 및 R8 중 어느 2개(예를 들면, R6 및 R7, 또는 R7 및 R8, 또는 R5 및 R7, 또는 R4 및 R8)는, 각각 및 독립적으로, F 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
R10, R11 및 R12는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
바람직하게는, R10, R11 및 R12는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 바람직하게는, R10, R11 및 R12 중 어느 하나(예를 들면, R12)는 C1-6 알킬이고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R10, R11 및 R12 중 어느 하나(예를 들면, R12)는 메틸이고, 다른 것은 수소이고;
R13, R14, R15 및 R16은, 각각 및 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
바람직하게는, R13, R14, R15 및 R16은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 메톡시, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 바람직하게는, R14, R15 및 R16, 또는 R13, R15 및 R16 중 어느 하나(예를 들면, R13 또는 R15)는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나; 또는, R14, R15 및 R16, 또는 R13, R15 및 R16 중 어느 2개(예를 들면, R13 및 R16, 또는 R14 및 R16)는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R14, R15 및 R16, 또는 R13, R15 및 R16 중 어느 하나(예를 들면, R13 또는 R15)는 메틸, 메톡시, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메톡시, 메틸 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나; R14, R15 및 R16, R13, R15 및 R16 중 어느 2개(예를 들면, R13 및 R16, 또는, R14 및 R16)는, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 메톡시, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
R18, R19 및 R20은, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R18, R19 및 R20은 수소이고;
R21, R22, R23 및 R24는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
바람직하게는, R21, R22, R23 및 R24는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 바람직하게는, R21, R23 및 R24 중에서, 또는 R21, R22 및 R24 중에서, 또는 R21, R22 및 R23 중에서, R21은 C1-6 알킬이고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R21, R23 및 R24 중에서, 또는 R21, R22 및 R24 중에서, 또는 R21, R22 및 R23 중에서, R21은 메틸이고, 다른 것은 수소이고;
R26 및 R27은, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
바람직하게는, R26 및 R27은, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 바람직하게는, R26 및 R27 중 어느 하나는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R26 및 R27 중 어느 하나는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
R28, R29, R30 및 R31은, 각각 및 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 및 할로겐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R28, R29, R30 및 R31은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R28 및 R29는 수소이고, R30 및 R31은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R32, R33, R34, R35 및 R36은, 각각 및 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬-S(O)2- 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, 이들 모두가 수소는 아니거나;
바람직하게는, R32, R33, R34, R35 및 R36은, 각각 및 독립적으로, 수소, F, 메탄설포닐, 시아노 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, 이들 모두가 수소는 아니거나;
또는 바람직하게는, R32, R33, R34, R35 및 R36 중 어느 하나(예를 들면, R34)는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬-S(O)2- 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R32, R33, R34, R35 및 R36 중 어느 하나(예를 들면, R34)는 F, 메탄설포닐, 시아노 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
R55, R56, R57, R58, R59 및 R60은, 각각 및 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R55, R56, R57, R58, R59 및 R60은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R55, R56, R59 및 R60은 수소이고, R57 및 R58은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R55, R56, R59 및 R60은 수소이고, R57 및 R58은, 각각 및 독립적으로, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3은 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R37, R38, R39, R40 및 R41은, 각각 및 독립적으로, 수소, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -P(O)RbRc, -C(O)NRbRc, -S(O)2NRcRc, C1-6 알킬, F, Cl, Br, I, 시아노, C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 중수소화된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 모르폴리닐, 피페리디닐; 각각 F, Cl, C1-6 알킬(예를 들면, 메틸 또는 이소프로필) 또는 C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)에 의해 임의 치환된 인다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐; 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴-O-(여기서, 포화된 헤테로사이클릴은 1 내지 2개의 산소 원자를 함유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만; R37, R38, R39, R40 및 R41 중 모두가 수소는 아니거나;
바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, Br, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 디플루오로메톡시, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 모두가 수소는 아니거나;
보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, 시아노, 메톡시, , 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 디플루오로메톡시, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 모두가 수소는 아니거나;
보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 모두가 수소는 아니거나;
또는 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 하나(예를 들면, R37)는 -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -P(O)RbRc, -S(O)2NRcRc 및 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고, 여기서 포화된 헤테로사이클릴은 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하고; Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 하나(예를 들면, R37)는, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 가장 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 하나(예를 들면, R37)는 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 2개(예를 들면, R37 및 R38, 또는 R37 및 R39, 또는 R37 및 R40)는, 각각 및 독립적으로, -NRbS(O)2Rc, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, F, Cl, Br, I, 시아노, C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 중수소화된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, ; 각각 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸 또는 이소프로필), C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), F 또는 Cl에 의해 임의 치환된 인다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 다른 것은 수소이고; Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 2개(예를 들면, R37 및 R38, 또는 R37 및 R39, 또는 R37 및 R40)는, 각각 및 독립적으로, 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, Br, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 디플루오로메톡시, , 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 다른 것은 수소이거나;
또는 가장 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 2개(예를 들면, R37 및 R38, 또는 R37 및 R39, 또는 R37 및 R40)는, 각각 및 독립적으로, 메틸, 에틸, F, Cl, 시아노, 메톡시, , 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 디플루오로메톡시, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 가장 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 2개(예를 들면, R37 및 R38, 또는 R37 및 R39, 또는 R37 및 R40)는, 각각 및 독립적으로, F, Cl, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 에티닐, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 3개(예를 들면, R37, R39 및 R40, 또는 R37, R38 및 R39, 또는 R37, R38 및 R40)는, 각각 및 독립적으로, -NRbS(O)2Rc, F, Cl, Br, I, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 중수소화된 C1-6 알콕시, C2-6 알키닐; 및 각각 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸 또는 이소프로필), F, CNCH2- 또는 C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)에 의해 임의 치환된 트리아졸릴, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 다른 것은 수소이고; Rb는 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸이고; Rc는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 바람직하게는 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 보다 바람직하게는 메틸이거나;
또는 보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 3개(예를 들면, R37, R39 및 R40, 또는 R37, R38 및 R39, 또는 R37, R38 및 R40)는, 각각 및 독립적으로, 사이클로프로필, F, Cl, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에티닐, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 가장 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 3개(예를 들면, R37, R39 및 R40, 또는 R37, R38 및 R39, 또는 R37, R38 및 R40)는, 각각 및 독립적으로,
, 사이클로프로필, F, Cl, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 에티닐, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 가장 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 3개(예를 들면, R37, R39 및 R40, 또는 R37, R38 및 R39, 또는 R37, R38 및 R40)는, 각각 및 독립적으로, 사이클로프로필, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에티닐, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 하나(예를 들면, R37)는,
메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 2개(예를 들면, R37 및 R38, 또는 R37 및 R39)는, 각각 및 독립적으로, 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 3개(예를 들면, R37, R39 및 R40, 또는 R37, R38 및 R39)는, 각각 및 독립적으로, 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
R42, R43, R44 및 R45는, 각각 및 독립적으로, 수소, -NRbS(O)2Rc, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되나; R42, R43, R44 및 R45 중 모두가 수소는 아니고;
바람직하게는, R42, R43, R44 및 R45는, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R42, R43, R44 및 R45 중 모두가 수소는 아니거나;
또는 바람직하게는, R42, R43, R44 및 R45 중 어느 하나(예를 들면, R42 또는 R43)는 -NRbS(O)2Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은, 각각 및 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 보다 바람직하게는, R42, R43, R44 및 R45 중 어느 하나(예를 들면, R42 또는 R43)는 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R46, R47, R48 및 R49는, 각각 및 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R46, R47, R48 및 R49 중 모두가 수소는 아니거나;
보다 바람직하게는, R46, R47, R48 및 R49는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R46, R47, R48 및 R49 중 모두가 수소는 아니거나;
또는 바람직하게는, R46, R47, R48 및 R49 중 어느 하나(예를 들면, R49)는 티아졸릴이고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R46, R47, R48 및 R49 중 어느 하나(예를 들면, R49)는 이고, 다른 것은 수소이고;
R50, R51, R52, R53 및 R54는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R50, R51, R52, R53 및 R54가 모두 수소는 아니거나;
바람직하게는, R50, R51, R52, R53 및 R54는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R50, R51, R52, R53 및 R54 중 모두가 수소는 아니거나;
또는 바람직하게는, R50, R51, R52, R53 및 R54 중 어느 하나(예를 들면, R50)가 C1-6 알킬이고, 다른 것이 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R50, R51, R52, R53 및 R54 중 어느 하나(예를 들면, R50)가 메틸이고, 다른 것은 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 바람직한 구현예에서, R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 바람직한 구현예에서, R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 바람직한 구현예에서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 추가의 바람직한 구현예에서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 바람직한 구현예에서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I')로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 (I')에서:
X는 CRa 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Ra는 수소, 중수소, F, Cl, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 수소이고;
R0는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의 치환되고;
바람직하게는, R0는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R0는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R0는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 1 내지 7개의 R1a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되거나;
바람직하게는, R1은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 1 내지 7개(예를 들면, 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개, 및 특히 예를 들면, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 R1a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되거나;
보다 바람직하게는, R1은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R1a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되거나;
또는 보다 바람직하게는, R1은 1 내지 7개(예를 들면, 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개, 및 특히 예를 들면, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 R1a 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고;
추가로 바람직하게는, R1은 1 내지 3개의 R1a 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는 중수소, F, Cl 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R1a는 중수소, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R1a는 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 C3-10 사이클로알킬-C(O)-, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
바람직하게는, R2는 C3-10 사이클로알킬-C(O)-, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
보다 바람직하게는, R2는 C3-6 사이클로알킬-C(O)-, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
가장 바람직하게는, R2는 C3-6 사이클로알킬-C(O)-, 페닐, 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴(여기서 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
R2a는 중수소, =O(옥소), F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rNRbRc, -(CH2)rC(O)NRbRc, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 10원의 카보사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, R2a는 할로겐, 시아노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬-S(O)2-, -P(O)RbRc, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R2a는 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 시아노, 할로 C1-6 알킬, 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-6 알킬-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R2a는 메틸, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, -CF3, 하이드록시메틸 및 메탄설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 C6-10 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되거나;
바람직하게는, R3은 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되거나;
보다 바람직하게는, R3은 페닐, 및 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 및 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되거나;
추가로 바람직하게는, R3은 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되거나;
가장 바람직하게는, R3은 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되거나;
R3a는 중수소, =O, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rNRbRc, -(CH2)rC(O)NRbRc, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -S(O)pNRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 10원의 카보사이클릴, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원의 헤테로사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나;
또는, 2개의 R3a는 이들이 연결된 원자(들)와 함께 융합 환을 형성하고, 여기서 환은 페닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 N, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 융합 환은 1 내지 3개의 Rb 그룹에 의해 임의 치환되고;
바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, NO2, -ORb, -SRb, -C(O)ORb, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴은 티아졸릴(예를 들면, ), 벤즈이미다졸릴(예를 들면, ), 피라졸릴(예를 들면, 또는 ), 옥사디아졸릴(예를 들면, ) 및 트리아졸릴(예를 들면, )로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴은 모르폴리닐(예를 들면, ) 및 피페리디닐(예를 들면, )로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-4 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, Rb는 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 메틸, 에틸, 및 이소프로필; 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, Rc는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rc는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, Rc는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rd는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, ORe, -(CH2)r-CORc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Rd는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rd는 F, 하이드록실, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Re는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Re는 수소이고;
Rf는 수소, F, Cl, Br, NH2, OH, CF3, -O-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
p는 0, 1 또는 2이고,
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서,
X는 CRa 또는 N이고;
Ra는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Ra는 수소이고;
R0는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R0는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R0는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R1a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
바람직하게는, R1은 1 내지 3개의 R1a 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는 중수소, F, Cl 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R1a는 중수소, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R1a는 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 사이클로프로필카보닐, 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 사이클로프로필카보닐, 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐은 1 내지 3개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
바람직하게는, R2은 사이클로프로필카보닐, 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 사이클로프로필카보닐, 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐은 1 내지 2개의 R2a 그룹에 의해 임의 치환되고;
R2a는 중수소, =O, F, Cl, Br, CN, OCF3, -(CH2)r-ORb, -(CH2)r-C(O)ORb, -(CH2)r-NRbRc, -(CH2)r-C(O)NRbRc, -(CH2)r-NRbC(O)Rc, -(CH2)r-NRbC(O)ORc, -S(O)pRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 7원의 카보사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, R2a는 F, Cl, Br, 시아노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬-S(O)2-, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R2a는 C1-6 알킬, F, Cl, Br, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 시아노, 할로 C1-6 알킬, 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-6 알킬-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R2a는 메틸, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, -CF3, 하이드록시메틸 및 메탄설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
바람직하게는, R3는 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
R3a는 중수소, =O, F, Cl, Br, CN, OCF3, NO2, -(CH2)r-ORb, -(CH2)r-C(O)Rb, -(CH2)r-C(O)ORb, -(CH2)r-NRbRc, -(CH2)r-C(O)NRbRc, -(CH2)r-NRbC(O)Rc, -(CH2)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -S(O)pNRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 7원의 카보사이클릴, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나;
또는, 2개의 R3a는 이들이 연결된 원자(들)와 함께 융합 환을 형성하고, 여기서 환은 페닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 N, N 또는 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 융합 환은 1 내지 3개의 Rb 그룹에 의해 임의 치환되고;
바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, NO2, -ORb, -C(O)ORb, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하하고 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴은 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴은 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-4 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, Rb는 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 메틸, 에틸, 및 이소프로필; 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, Rc는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rc는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, Rc는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rd는 수소, 중수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, ORe, -(CH2)r-CORc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Rd는 F, Cl, Br, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rd는 F, 하이드록실, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Re는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Re는 수소이고;
Rf는 수소, F, Cl, Br, NH2, OH, CF3, -O-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
p는 0, 1 또는 2이고,
r은 0, 1, 2이다.
일부 구현예에서,
R0는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 사이클로프로필카보닐, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 사이클로프로필카보닐, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피라졸릴은 1 내지 3개(예컨대, 1 내지 2개)의 R2a 그룹에 의해 임의 치환되고;
R3은 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
바람직하게는, R3은 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환된다.
일부 구현예에서,
X는 CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2a는 F, Cl, Br, CN, OCF3, -(CH2)r-ORb, -S(O)pRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-3 알킬, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 5원의 카보사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R2a는 C1-3 알킬, 할로겐, C1-3 알콕시, C3-5 사이클로알킬, 시아노, 할로 C1-3 알킬, 하이드록실 그룹에 의해 임의 치환된 C1-3 알킬 및 C1-3 알킬-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R2a는 메틸, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, -CF3, 하이드록시메틸 및 메탄설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3a는 F, Cl, Br, CN, OCF3, -(CH2)r-ORb, -(CH2)r-NRbRc, -(CH2)r-C(O)NRbRc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -S(O)pNRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C3 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-4 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 5원의 카보사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 9원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C3 알킬, C2-4 알키닐, C3-5 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C3 알킬, C2-4 알키닐, C3-5 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴은 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴은 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rb는 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필; 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Rb는 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 메틸, 에틸, 및 이소프로필; 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Rc는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rd는 수소, F, Cl, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Rd는 F, 하이드록실, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는
R4, R5, R6, R7 및 R8은, 각각 및 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, 및 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R4, R5, R6, R7 및 R8은, 각각 및 독립적으로, 수소, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
또는 바람직하게는, R5, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R6, R7 및 R8 중 어느 하나(예를 들면, R4, R6, R7 또는 R8)는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, 및 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나; 또는, R5, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R6, R7 및 R8 중 어느 2개(예를 들면, R6 및 R7)는, 각각 및 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R5, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R6, R7 및 R8 중 어느 하나(예를 들면, R4, R6, R7 또는 R8)는, 수소, F, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 하이드록시메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나; R5, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R6, R7 및 R8 중 어느 2개(예를 들면, R6 및 R7)는, 각각 및 독립적으로 F 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
R10, R11 및 R12는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
바람직하게는, R10, R11 및 R12는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 바람직하게는, R10, R11 및 R12 중 어느 하나(예를 들면, R12)는 C1-6 알킬이고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R10, R11 및 R12 중 어느 하나(예를 들면, R12)는 메틸이고, 다른 것은 수소이고;
R13, R14, R15 및 R16은, 각각 및 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
바람직하게는, R13, R14, R15 및 R16은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 바람직하게는, R14, R15 및 R16, 또는 R13, R15 및 R16 중 어느 하나(예를 들면, R13)는, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시, 바람직하게는 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나; R14, R15 및 R16, 또는 R13, R15 및 R16 중 어느 2개(예를 들면, R13 및 R16, 또는, R14 및 R16)는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R14, R15 및 R16, 또는 R13, R15 및 R16 중 어느 하나(예를 들면, R13)는 메틸 및 메톡시, 바람직하게는 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나; R14, R15 및 R16, 또는 R13, R15 및 R16 중 어느 2개(예를 들면, R13 및 R16, 또는, R14 및 R16)는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸, 및 다른 것은 수소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R18, R19, 및 R20은, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R18, R19, 및 R20은 수소이고;
R21, R22, R23 및 R24는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
바람직하게는, R21, R22, R23 및 R24는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 바람직하게는, R21, R23 및 R24 중에서, 또는 R21, R22 및 R24 중에서, 또는 R21, R22 및 R23 중에서, R21은 C1-6 알킬이고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R21, R23 및 R24 중에서, 또는 R21, R22 및 R24 중에서, 또는 R21, R22 및 R23 중에서, R21은 메틸이고, 다른 것은 수소이고;
R26 및 R27은, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R26 및 R27은, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 바람직하게는, R26 및 R27 중 어느 하나는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
보다 바람직하게는, R26 및 R27 중 어느 하나는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
R28, R29, R30 및 R31은, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R28, R29, R30 및 R31은, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R28 및 R29는 수소이고, R30 및 R31은, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R32, R33, R34, R35 및 R36은, 각각 및 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬-S(O)2- 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, 이들 중 모든 것은 수소가 아니고;
바람직하게는, R32, R33, R34, R35 및 R36은, 각각 및 독립적으로, 수소, F, 메탄설포닐, 시아노 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, 이들 모두는 수소는 아니거나;
또는 바람직하게는, R32, R33, R34, R35 및 R36 중 어느 하나(예를 들면, R34)는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬-S(O)2- 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 및 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R32, R33, R34, R35 및 R36 중 어느 하나(예를 들면, R34)는 F, 메탄설포닐, 시아노 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이다.
일부 구현예에서, R3은 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R37, R38, R39, R40 및 R41은, 각각 및 독립적으로, 수소, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -P(O)RbRc, -C(O)NRbRc, -S(O)2NRcRc, C1-6 알킬, F, Cl, Br, I, 시아노, C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 모르폴리닐, 피페리디닐; 각각 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸)에 의해 임의 치환된 인다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴; 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 포화된 헤테로사이클릴은 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하고; 여기서 Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만; R37, R38, R39, R40 및 R41 중 모두는 수소는 아니거나;
바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, Br, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, , 디플루오로메톡시, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 모두는 수소는 아니거나;
보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, F, Cl, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 디플루오로메톡시, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 모두가 수소는 아니거나;
또는 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 하나(예를 들면, R37)는 -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -P(O)RbRc, -S(O)2NRcRc, 및 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고, 여기서 포화된 헤테로사이클릴은 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하고; Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 하나(예를 들면, R37)는, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 2개(예를 들면, R37 및 R38, 또는 R37 및 R39)는, 각각 및 독립적으로, -NRbS(O)2Rc, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, F, Cl, Br, I, 시아노, C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 모르폴리닐, 피페리디닐; 각각 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸)에 의해 임의 치환된 인다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 다른 것은 수소이고; Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 바람직하게는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 2개(예를 들면, R37 및 R38, 또는 R37 및 R39)는, 각각 및 독립적으로, 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, Br, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 디플루오로메톡시, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 가장 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 2개(예를 들면, R37 및 R38, 또는 R37 및 R39)는, 각각 및 독립적으로, 메틸, 에틸, F, Cl, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 디플루오로메톡시, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 3개(예를 들면, R37, R39 및 R40, 또는 R37, R38 및 R39)는, 각각 및 독립적으로, -NRbS(O)2Rc, F, Cl, Br, I, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬 및 C2-6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고; Rb는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 사이클로프로필, 보다 바람직하게는 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
또는 보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 3개(예를 들면, R37, R39 및 R40, 또는 R37, R38 및 R39)는, 각각 및 독립적으로, 사이클로프로필, F, Cl, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 에티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
또는 가장 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 3개(예를 들면, R37, R39 및 R40, 또는 R37, R38 및 R39)는, 각각 및 독립적으로, , 사이클로프로필, F, Cl, 메틸 및 에티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
R42, R43, R44 및 R45는, 각각 및 독립적으로, 수소, -NRbS(O)2Rc 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만; R42, R43, R44 및 R45 중 모두가 수소는 아니고;
바람직하게는, R42, R43, R44 및 R45는, 각각 및 독립적으로, 수소, 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R42, R43, R44 및 R45 중 모두는 수소는 아니거나;
또는 바람직하게는, R42, R43, R44 및 R45 중 어느 하나(예를 들면, R42 또는 R43)는 -NRbS(O)2Rc이고, 다른 것은, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
보다 바람직하게는, R42, R43, R44 및 R45 중 어느 하나(예를 들면, R42 또는 R43)는 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R46, R47, R48 및 R49는, 각각 및 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, R46, R47, R48 및 R49 중 모두가 수소는 아니고;
보다 바람직하게는, R46, R47, R48 및 R49는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R46, R47, R48 및 R49 중 모두가 수소는 아니거나;
또는 바람직하게는, R46, R47, R48 및 R49 중 어느 하나(예를 들면, R49)는 티아졸릴이고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R46, R47, R48 및 R49 중 어느 하나(예를 들면, R49)는 이고, 다른 것은 수소이고;
R50, R51, R52, R53 및 R54는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R50, R51, R52, R53 및 R54 중 모두가 수소는 아니거나;
바람직하게는, R50, R51, R52, R53 및 R54는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R50, R51, R52, R53 및 R54 중 모두가 수소는 아니거나;
또는 바람직하게는, R50, R51, R52, R53 및 R54 중 어느 하나(예를 들면, R50)는 C1-6 알킬이고, 다른 것은 수소이거나;
또는 보다 바람직하게는, R50, R51, R52, R53 및 R54 중 어느 하나(예를 들면, R50)는 메틸이고, 다른 것은 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 바람직한 구현예에서, R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 바람직한 구현예에서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
일부 추가의 바람직한 구현예에서, R3은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
추가로 본 발명의 여전히 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(I")로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 (II")에서,
X는 CH이고;
Y는 CH이고;
R0는 수소이고;
R1은 에틸이고;
R2는 피리디닐, 피리미디닐, -C(O)-C3-6 사이클로알킬 및 -C(O)-C3-8 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-8 포화된 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 포화된 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
바람직하게는, R2는 피리디닐, 피리미디닐, -C(O)-C3-6 사이클로알킬 및 -C(O)-C3-6 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-6 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
바람직하게는, -C(O)-C3-8 헤테로사이클릴 또는 -C(O)-C3-6 헤테로사이클릴 내 헤테로사이클릴은 헤테로사이클릭 환 내 헤테로원자를 통해 -C(O)-에 연결되고; 바람직하게는, 헤테로원자는 N 원자이고;
R2a는 중수소, =O(옥소), F, Cl, Br, I, CN, OCF3, NO2, -(CH2)r-ORb, -(CH2)r-SRb, -(CH2)r-C(O)Rb, -(CH2)r-C(O)ORb, -(CH2)r-NRbRc, -(CH2)r-C(O)NRbRc, -(CH2)r-NRbC(O)Rc, -(CH2)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 10원의 카보사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, R2a는 할로겐, 시아노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬-S(O)2-, -P(O)RbRc, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R2a는 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 시아노, 할로 C1-6 알킬, 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-6 알킬-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, R2a는 메틸, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, -CF3, 하이드록시메틸 및 메탄설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 다음의 구조로부터 선택되고:
R3은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환된 페닐이고;
R3a는 -(CH2)r-ORb, -NRbS(O)pRc, F, Cl, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐 및 피라지닐은, 각각 및 독립적으로, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환되고;
Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-4 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, Rb는 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 메틸, 에틸, 및 이소프로필; 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
바람직하게는, Rc는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rc는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
가장 바람직하게는, Rc는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rd는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)r-CN, NO2, ORe, -(CH2)r-CORc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Rd는 F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)pCN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, Rd는 F, Cl, 하이드록실, 메틸, 사이클로프로필 및 -CH2CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Re는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는, Re는 수소이고;
Rf는 수소, F, Cl, Br, NH2, OH, CF3, -O-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
p는 0, 1 또는 2이고,
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직하게는, R3은 다음의 구조로부터 선택된다:
본 발명에서 화학식 I 또는 화학식 I' 또는 화학식 I"로 나타낸 화합물은 다음의 예시적인 화합물을 포함한다:
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "화학식 (I) 또는 화학식 (I') 또는 화학식 (I")의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 양이온을 형성하는 유기 산으로부터 형성된 유기 산 부가 염에 의해 예시된다.
약제학적으로 허용되는 염은예를 들면, 충분한 양의 기본 화합물과 약제학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 적합한 산과 반응시킴에 의해 당해 분야에 잘 공지된 표준 과정을 사용함으로서 수득할 수 있다.
제조 방법:
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화학식(I) 또는 화학식(I') 또는 화학식(I")로 나타낸 화합물의 제조는 다음의 예시적인 방법 및 실시예에 의해 달성될 수 있지만, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 본 발명의 화합물은 또한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 합서 기술, 또는 본 발명에 기술된 제조 방법과 함께 당해 분야의 숙련가에게 공지된 합성 기술을 통해 합성될 수 있다. 당해 분야에 공지된 통상의 분리 기술을 채택하여 반응의 각각의 단계, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 추출, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 분리 등의 생성물을 수득할 수 있다. 반응에 요구되는 출발 물질 및 합성 시약은 문헌(예를 들면, Scifinder)에 기술된 통상의 합성 공정에 따라 합성할 수 있거나, 상업적으로 이용가능하다.
본 발명의 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 또는 화학식 (I")로 나타낸 화합물은 다음의 제조 방법에 기술된 반응식에 따라 합성할 수 있다: 1) 출발 물질 A1을 산소 원자내에 상이한 치환체를 갖는 하이드록실아민(즉, )을 축합 반응을 통해 반응시켜 A2를 생성시키는 단계; 2) A2를 작용 그룹(즉, )를 가진 (헤테로)아릴 아민과 염기의 존재하에서 치환 반응을 통해 반응시켜, A3을 생성시키는 단계; 3) A3을 상이한 작용 그룹(즉, )을 가진 아미드 또는 방향족 아민과 부흐발트 커플링 반응(Buchwald coupling reaction)을 통해 반응시켜, 표적 화합물 A4를 생성시키는 단계:
여기서, X, Y, R0, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다;
본 발명은 또한 상술한 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제(adjuvant) 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 TYK2에 의해 매개된 관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 다른 약물을 추가로 포함할 수 있다.
특정 양의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있거나, 본 발명의 개시내용의 측면에서 당해 분야의 숙련가에게 명백하다. 예를 들면, REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed.(1995)에 기술된 바와 같이, 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 적합한 약제학적 부형제(들), 담체(들), 희석제(들) 등의 혼입을 포함한다.
본 발명은 또는 상기 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 TYK2에 의해 매개된 관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약(medicament)의 제조시 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 TYK2에 의해 매개된 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 및/또는 예방학적 유효량의 상기 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형을 투여함을 포함하여, TYK2에 의해 매개된 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 질환은 염증 질환, 자가면역 질환 및 암을 포함한다.
본 발명에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 일반적으로 목적한 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 지칭하고, 이는 질환 또는 이의 증상을 완전하게 또는 부분적으로 예방하는 의미에서의 예방일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 환자에서 질환의 임의의 치료, 예를 들면: (a) 질환에 민감하지만 진단되지는 않은 환자에서 질환 또는 이의 증상의 발생을 예방하거나; (b) 질환의 증상을 정지시키거나, 즉, 이의 진행을 중지하거나; 또는 (c) 질환의 증상을 경감시키거나, 즉, 질환 또는 이의 증상을 변성시킴을 포함한다.
본 발명에서, "대상체"는 척추동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 척추동물은 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 가축(예를 들면, 소), 애완동물(예를 들면, 고양이, 개, 및 말), 영장류, 마우스 및 랫트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 포유동물은 사람을 지칭한다.
본 발명에서, 표현, "유효량"은 용량 및 시간 둘 다의 측면에서 목적한 치료학적 또는 예방학적 효과를 효과적으로 달성할 수 있는 양을 지칭한다. 표현 본 발명의 물질/분자의 "치료학적 유효량"은 인자, 예를 들면, 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적한 반응을 개시하는 물질/분자의 능력에 따라 변할 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 물질/분자의 치료학적으로 유리한 효과가 임의의 독성 또는 유해한 결과를 능가하는 양을 포함한다. 표현 "예방학적 유효량"은 용량 및 시간 둘 다의 측면에서 목적한 예방학적 효과를 효과적으로 달성할 수 있는 양을 지칭한다. 일반적으로, 그러나 필수적이지는 않지만, 예방 용량은 질환의 발생 전 또는 질환의 조기 단계에 있는 대상체에 대해 사용될 수 있지만, 예방적 유효량은 치료학적 유효량보다 더 낮을 것이다. 암의 경우에, 약물의 치료학적 유효량은암세포의 수를 줄이고/줄이거나; 종양 용적을 감소시키고/시키거나; 주변 기관 내로 암 세포의 침윤을 억제(즉, 일부 정도까지 지연, 바람직하게는 정지)시키고/시키거나; 종양 전이를 억제(즉, 일부 정도까지 지연, 바람직하게는 정지)시키고/시키거나; 종양 성장을 일부 정도까지 억제하고/하거나 암과 관련된 하나 이상의 증상을 일부 정도까지 경감시키는 것과 같은 결과를 초래할 수 있다.
용어의 정의:
당해 분야의 통상의 실시에 따라서, 본원의 화학식에 사용된 를 사용하여 이에 의해 모이어티(moiety) 또는 치환체를 모 구조 또는 주요 구조에 연결되는 결합을 나타낸다.
기호 "-"(대시(dash))를 사용하여 2개 문자 또는 기호 사이에 나타내는 것을 제외하고는, 치환의 연결 점을 나타낸다. 예를 들면, -CONH2는 탄소 원자에 의해 연결된다.
본 설명의 다양한 부분에서, 본 발명에 개시된 화합물의 치환체는 그룹의 유형 또는 영역에 따라 기술되어 있다. 본 발명이 이러한 그룹의 유형 및 영역 내에서 개개 구성원의 각각의 및 모든 성분 소-그룹을 포함함에 주목하여야 한다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬"은 특히 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬과 같은 그룹의 별개의 개시내용을 포함하거나, 특히 소-그룹의 별개의 개시내용, 예를 들면, "C1-4 알킬" 및 "C1-3 알킬"을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 측쇄 및 직쇄의 포화된 지방족 하이드로카빌을 지칭한다. 예를 들면, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6을 지칭한다. 또한, 예를 들면, 표현 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 알킬은 비치환되거나 이의 수소 원자 중 하나 이상을 다른 화학 그룹으로 대체함으로써 치환시킬 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필(예를 들면, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들면, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸(예를 들면, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알콕시"는 산소 원자(-O-)를 통해 분자의 나머지에 연결된 임의의 상기 기술된 알킬(예를 들면, C1-6 알킬, C1-4 알킬, C1-3 알킬 등)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로 C1-6 알킬" 또는 "할로 C1-6 알콕시"는 알킬 또는 알콕시를 지칭하고 여기서 하나 이상(예를 들면, 2, 또는 3개)의 수소 원자는 할로겐 원자, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모에 의해 대체되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 각각 상기 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 용어 "할로 C1-6 알킬" 내 할로겐 원자는 바람직하게는 플루오로를 지칭하는데, 예를 들면, 용어 "할로 C1-6 알킬"은 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "할로 C1-6 알콕시" 내 할로겐 원자는 바람직하게는 플루오로인데, 예를 들면, 용어 "할로 C1-6 알콕시"는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3 등일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬"은 하나의 수소 원자가 하이드록실에 의해 대체된 알킬을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 예를 들면, 용어 "하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬"은 하이드록시메틸일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알케닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 점에 위치한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄- 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "C2-6 알케닐"은 C2, C3, C4, C5 및 C6을 포함함을 의미한다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알키닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 점에 위치한 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄- 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "C2-6 알키닐"은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐을 포함함을 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "CO2"가 본원에 사용된 경우, 이는 그룹 를 지칭함이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 표현 "에 의해 치환된"은 특수한 원자 또는 그룹 상의 하나 이상의 수소의 명시된 치환 그룹의 대체를 의미하고, 단 특수한 원자 또는 그룹의 정상 원자가는 초과되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알킬"은 사이클릭 알킬, 예를 들면, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 멀티사이클릭 시스템을 지칭한다. C3-7 사이클로알킬은 C3, C4, C5, C6 및 C7 사이클로알킬을 포함함을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릴" 잔기는 임의의 안정한 3-원, 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환, 또는 7-원, 8-원, 9-원, 10-원, 11-원 또는 12-원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 지칭하고, 여기서 임의의 환은 포화된, 부분 불포화된, 불포화된 또는 방향족 환일 수 있다. 이러한 카보사이클릴의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, 페닐, 나프틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 설명에 따라서, 카보사이클의 정의는 또한 브릿지된 환, 예를 들면, [2,2,2] 디사이클로옥탄을 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 바람직한 카보사이클릴은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 페닐이다. 브릿지된 환은 하나 이상의 탄소 원자가 2개의 다른 인접하지 않은 탄소 원자에 연결된 경우 형성될 수 있다. 바람직한 브릿지는 하나 이상의 탄소 원자를 갖는다. 브릿지는 항상 모노사이클릭 환을 비사이클릭 환으로 전환시킴을 주목할 수 있다. 환이 또한 브릿지된 경우, 환에 대한 치환체는 또한 브릿지 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴"은 환, 예를 들면, 페닐 및 나프틸 내에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 하이드로카빌을 지칭하고, 이들 각각은 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클릴릭"은 상호교환가능하고 각각 치환된 및 비치환된 3 내지 7원의 모노사이클릭 그룹, 7 내지 11원의 비사이클릭 그룹, 및 10 내지 15-원의 트리사이클릭 그룹을 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 환 원자는 적어도 하나의 헤테로원자(O, S 또는 N)를 가지고, 헤테로원자를 함유하는 환은 바람직하게는 O, S 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 그룹의 헤테로원자를 함유하는 각각의 환은 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 가질 수 있고, 단 각각의 환은 총 4개 이항의 헤테로원자를 함유하고, 추가로 단 환은 적어오 하나의 탄소 원자를 갖는다. 환 내 질소 및 황 원자는 임의 산화도리 수 있고, 질소 원자는 이의 사급화될 수 있다. 비사이클릭 및 트리사이클릭 환에 융합된 환은 단지 환 원자를 함유할 수 있고 포화되거나, 부분 포화되거나 또는 완전히 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자를 통해 연결될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클릭"은 모두 다음과 같이 정의된 바와 같은 "헤테로아릴"을 포함한다.
예시적인 모노사이클릭 헤테로사이클릴(monocyclic heterocycly)은 하기 기술된 헤테로아릴 외에, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 1-피리디노닐, 4-피페리도닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 1,3-디옥살라닐 등을 포함한다. 예시적인 비사이클릭 헤테로사이클릴은 퀴누클리디닐을 포함한다. 추가의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "포화된 헤테로사이클릴"은 상기 기술된 바와 같은 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 그룹이 완전히 포화됨을 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 상기 정의된 바와 같다. 예를 들면, 포화된 헤테로사이클릴은 모르폴리닐(예를 들면, ), 피페리디닐(예를 들면, ), 피페라지닐() 등일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 환 내에 적어도 하나의 헤테로원자(O, N 및 S)를 함유하는, 치환된 또는 비치환된, 방향족의 5-원 또는 6-원의 모노사이클릭 그룹, 9-원 또는 10-원의 비사이클릭 그룹, 또는 11 내지 14-원의 트리사이클릭 그룹을 지칭하고, 여기서 헤테로원자-함유 환은 바람직하게는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴의 각각의 헤테로원자-함유 환은 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자, 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있고, 단, 각각의 환 내 헤테로원자의 총 수는 4개 이하이고 각각의 환은 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 달성하기 위해 융합된 환은 단지 탄소 원자를 함유할 수 있고 포화되거나, 부분 포화되거나 또는 완전히 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의 산화도리 수 있고, 질소는 사급화될 수 있다. 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로아릴은 적어도 하나의 완전한 방향족 환을 포함하여야만 하지만, 다른 하나 이상의 융합된 환은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴은 임의의 환의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자를 통해 연결될 수 있다. 다른 환(들)은, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 경우, =O(옥소)에 의해 임의 치환될 수 있고, 단 원자가가 허용되낟.
예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 피리디노닐, 2-피리디노닐(예를 들면, ) 등을 포함한다. 본 발명에서, 피리디논은 의 구조를 가지고, 2-피리디논은 의 구조를 기짐에 주목한다.
예시적인 비사이클릭 헤테로아릴은 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 인돌리지닐, 벤조피라닐, 크로모닐, 코우마리닐, 벤조피라닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리미디닐, 푸라노피리디닐, 디하이드로이소인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리사이클릭 헤테로아릴은 카바졸릴, 벤조인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐 등을 포함한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (I') 또는 화학식 (I")로 나타낸 화합물에서, 바람직한 헤테로아릴은 예를 들면, 를 포함하고 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 임의 치환될 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 참고가 명확하게 명명된 아릴(예를 들면, 페닐), 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로헥실), 헤테로사이클릴(예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴(예를 들면, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴)에 대해 이루어진 경우, 이러한 참고는 0 내지 3개, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체를 함유하는 상응하는 환을 지칭하고, 여기서 치환체는 적절하게는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및/또는 헤테로아릴에 대해 상기 기술된 치환체로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭"은 포화된 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 지칭하고, 여기서 모든 환의 모든 원자는 탄소 원자이다. 즉, 이러한 용어는 사이클로알킬 및 아릴 환을 포함한다. 모노사이클릭 카보사이클릴은 일반적으로 3 내지 6개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다. 비사이클릭 카보사이클릴은 예컨대, [4, 5], [5, 5], 또는 [6, 6] 비사이클릭 시스템으로서 정렬된 7 내지 12개의 탄소 원자를 함유하거나, [5, 6] 또는 [6, 6] 비사이클릭 시스템으로서 정렬된 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유한다. 모노사이클릭 및 비사이클릭 카보사이클릴의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 카보사이클릴은 치환될 수 있고, 이러한 상황에서, 치환체는 사이클로알킬 및 아릴에 대해 상기 기술된 치환체로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로원자"는 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자를 포함한다.
환 또는 그룹이 용어 "비치환된"에 의해 선행된 경우, 본원에 사용된 바와 같은, 환 또는 그룹은 완전히 불포화되거나 부분 불포화될 수 있다.
모든 상기 설명으로부터, 화합물 명칭에 의해 명명된 임의의 그룹, 예를 들면, "C3-10 사이클로알킬-C(O)-"이 이로부터 그룹이 유래된 치환체에 의해 구축된 것으로, 즉, C3-10 사이클로알킬에 의해 치환된 카보닐로부터 구축된 것으로 해석될 수 있는 것으로 해석될 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 명백하고, 여기서 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다. 임의의 다른 화합물 명도 상응하게 유사하게 해석될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "임의"는 다음이 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 상황을 의미한다. 예를 들면, "1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬"은, C1-6 알킬이 1 내지 3개의 Rd 그룹으로 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 임의의 다른 상황도 상응하게 유사하게 해석될 수 있다.
상세한 설명 전체에서, 임의의 그룹 및 이의 치환체는 당해 분야의 숙련가에 의해 선택되어 안정한 부분 및 화합물, 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 화합물로서 유용한 화합물, 및/또는 약제학적으로 허용되는 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제공할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I), 화학식 (I') 및 화학식 (I")에 의해 나타난 하이드록사메에트 화합물은 양호한 TYK2 억제 효과를 나타내고 이러한 효과와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 약물로서 사용될 수 있다.
구현예의 상세한 설명
본원에 사용된 용어는 구체적인 구현예를 설명하기 위해 의도되고 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 방법, 장치 및 물질을 사용하여 본 발명을 실행 또는 시험할 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 이제 설명되어 있다.화합물의 구조는 핵 자기 공명(nuclear magnetic resonance; NMR) 또는 질량 분광법(mass spectrometry; MS)에 의해 측정된다. NMR은 Bruker ASCENA-400 핵 자기 장치로 측정된다. 사용된 측정된 용매는 중수소화된 디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6), 중수소화된 클로로포름(CDCl3), 및 중수소화된 메탄올(CD3OD)을 포함한다. 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이고, 화학적 이동(chemical shift)은 10-6(ppm)으로 제공된다.
Thermofisher ESQ (ESI) 질량 분광계를 반응 모니터링 및 MS 측정을 위해 사용하였다.
HPLC는 Thermo U3000 DAD 고 압 액체 크로마토그래피(GL Sciences ODS-HL HP 3μm 3.0*100mm 컬럼)를 사용하여 측정하였다.
박층 크로마토그래피는 Qingdao Ocean GF254 실리카 겔 플레이트를 사용하여 측정하였고, 박층 크로마토그래피(TLC)용으로 사용된 실리카 겔 플레이트는 0.15 내지 0.2mm이고, 막층 크로마토그래피 분리 및 정제 생성물용으로 고-성능 박층 크로마토그래피 제조 플레이트는 0.9 내지 1.0mm이다. 컬럼 크로마토그래피는 담체로서 Qingdao Ocean 200~300 메쉬 실리카 겔(mesh 실리카 겔)을 사용하여 수행하였고, 용출 시스템은 A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템; 및 B: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템을 포함하고, 용매의 용적 비는 화합물의 극성에 따라 조정한다. 중간 압 제조 액체 상은 biotage isera 하나의 제제 액체 상을 사용함에 의해 정제된다.
다음의 실시예에서, 달리 명시하지 않는 한, 모든 반응 원료 물질은 제조업자, 예를 들면, Saen Chemical Technology(상하이 소재) Co., Ltd., Shanghai Shaoyuan Reagent Co., Ltd., Nanjing Yaoshi Technology Co., Ltd., Jiangsu Aikang Biomedical Research 및 Development Co., Ltd., 및 Shanghai Bide Pharmaceutical Technology Co., Ltd.로부터 이용가능하다.
중간체 int-1
4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드
1) 4,6-디클로로니코틴산(int-1a, 1.92g, 10mmol)을 디클로로메탄(30ml) 속에 100ml의 2-구 플라스크 속에서 용해하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 빙-수 욕(ice-물bath)을 사용하여 냉각시키고, 촉매량의 DMF(0.1ml)와 함께 적가한 후 옥살릴 클로라이드(1.52g, 12mmol)를 조심스럽게 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 40℃에서 감압하에 농축시키고, 수득되는 조 물질을 디클로로메탄(20ml)에 가하고, 감압하에 농축시키고, 다음 반응에 직접 사용하였다.
2) 하이드로클로라이드 염의 형태의 메톡시 아민(1.25g, 15mmol)을 에틸 아세테이트/물 혼합물(40ml)(5:1)에 가하고, 탄산칼륨(4.14g, 30mmol)과 함께 가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 앞서 수득된 조 물질과 함께 가하고, 이를 디클로로메탄(10ml) 속에 용해하고 조심스럽게 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 농축시킨 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 목적한 생성물 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 2.0g, 9 mmol, 2 단계에 대해 90.5% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 221; MS 실측치: 222 ([M+H]+).
중간체 int-2
4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1:1) 4,6-디클로로니코틴산(int-1a, 1.92g, 10mmol)을 디클로로메탄(30ml) 속에 100ml의 2-구 플라스크 속에서 용해하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 빙-수 욕을 사용하여 냉각시키고, 촉매량의 DMF(0.1ml)와 함께 적가한 후 옥살릴 클로라이드(1.52g, 12mmol)를 조심스럽게 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 40℃에서 감압하에 농축시켰다. 수득되는 조 생성물을 디클로로메탄(20ml)에 가하고 감압하에 추가로 농축시켰다.
2) 하이드로클로라이드 염의 형태의 에톡시 아민(1.426g, 15mmol)에 에틸 아세테이트/물 혼합물(40ml)(5:1)을 가하고, 탄산칼륨(4.14g, 30mmol)과 함께 가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 앞서 수득된 조 물질과 함께 가하고, 이를 디클로로메탄(10ml) 속에 용해하고 조심스럽게 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 1.6g, 6.8mmol, 68.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 234; MS 실측치: 235 ([M+H]+).
실시예 1
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-옥소-1-(티아졸-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 반응 플라스크에 디클로로메탄(10ml) 속에 용해된 3-아미노-2-하이드록실 피리딘(1-a, 440mg, 4.0mmol)에 이어, 벤질 클로로포르메이트 (750.60mg, 4.4mmol)를 가하고, 이를 디클로로메탄(5ml) 속에 용해하고 반응 플라스크에 0℃ 내지 5℃에서 조심스럽게 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 각각 물(10 ml x 1) 및 염수(10 ml x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물 벤질 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카바메이트(1-b, 850mg, 87% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 244; MS 실측치: 245 ([M+H]+).
단계 2: 벤질 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카바메이트(1-b, 600mg, 2.46mmol), 2-브로모티아졸(524.2mg, 3.20mmol), CuI(93.7mg, 0.492mmol), N,N'-디메틸 에틸렌 디아민(86.74mg, 0.987mmol) 및 탄산칼륨(679mg, 4.92mmol)을 디옥산(20ml) 속에 현탁시켰다. 질소로 대기를 3회 교체한 후, 혼합물을 115℃로 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 농축시키고, 20 ml의 물과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 흡인에 의해 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =4:1)로 정제하여 벤질 (2-옥소-1-(티아졸-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카바메이트(1-c, 525mg, 1.60mmol, 66% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 327; MS 실측치: 328 ([M+H]+).
단계 3: 벤질 (2-옥소-1-(티아졸-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카바메이트(1-c, 500mg, 1.53mmol)를 빙초산(10ml) 속에 50 ml 반응 플라스크 내에서 용해하고, 40% 브롬화수소 수용액(0.5ml)과 함께 가하고, 90℃로 가열하여 3시간 동안 반응시켰다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 가하고, 탄산나트륨을 사용하여 pH 7 내지 8로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 흡인에 의해 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-1-(티아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(1-d, 206mg, 1.07mmol, 70% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 193; MS 실측치: 194 ([M+H]+).
단계 4: 3-아미노-1-(티아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온(1-d, 150mg, 0.78mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 169.4mg, 0.78mmol)를 5ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하고, 실온에서 테트라하이드로푸란(2.34ml, 2.34mmol) 중 LiHMDS의 용액을 가하고, 실온에서 동안 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)에 의해 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-옥소-1-(티아졸-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(1-e, 200mg, 0.53mmol, 68% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 377; MS 실측치: 378 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-옥소-1-(티아졸-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(1-e, 100mg, 0.26mmol), 사이클로프로필카복스아미드(24.8mg, 0.292mmol), 탄산세슘(256.80mg, 0.80mmol), XantPhos(30mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.026mmol)을 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고,5시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-옥소-1-(티아졸-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(1, 15mg, 0.035mmol, 13.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 426; MS 실측치: 427 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.92 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.49-8.47 (dd, J 1=1.2 Hz, J 2=7.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83-7.82(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73-7.72(d, J = 4 Hz, 1H), 7.52-7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71-6.67-7.50 (t, J = 16 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 0.85-0.82 (m, 4H).
실시예 2
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 아세토니트릴(30ml) 속에 용해된 1-플루오로-2-니트로벤젠(2-a, 1.0g, 9.16mmol)을 100ml의 반응 플라스크에 가한 다음 탄산세슘(5.95g, 18.32mmol) 및 N-메틸 메탄설폰아미드(1.227g, 8.702mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(30 ml x 1) 및 염수(30 ml x 1)로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 생성물 N-메틸-N-(2-니트로페닐) 메탄설폰아미드(2-b, 1.2g, 73.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:230; MS 실측치: 231([M+H]+).
단계 2: N-메틸-N-(2-니트로페닐) 메탄설폰아미드(2-b, 460mg, 2mmol) 및 10%의 탄소상 팔라듐(46mg)을 메탄올(15ml)에 가한 다음, 대기를 수소로 3회 대체하고, 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 N-(2-아미노 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(2-c, 350mg, 1.75mmol, 87.5% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 200; MS 실측치: 201 ([M+H]+).
단계 3: N-(2-아미노 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(2-c, 200mg, 1mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 218mg, 1mmol)를 5ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하고, 실온에서 테트라하이드로푸란(3ml, 3mmol) 중 LiHMDS의 용액에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)로 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 150mg, 0.39mmol, 39% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 384; MS 실측치: 385 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 39mg, 0.1mmol), 사이클로프로필카복스아미드(9.4mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물 100℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 흡인으로 여과한 후, 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2, 10 mg, 0.023mmol, 23.1% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 433; MS 실측치: 434 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.82 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.42-7.24 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.10(s, 3H), 1.97-1.94 (m, 1H), 0.77-0.76 (m, 4H).
실시예 3
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 1-브로모-2-메톡시-3-니트로벤젠(3-a, 1g, 4.32mmol), 철 분말(1.21g, 21.6mmol) 및 빙초산(20ml)을 가하였다. 혼합물을 85℃까지 3시간 동안 교반하면서 가열하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 및 물과 함께 가한 다음, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 상 분리에 적용시키고, 수성 상을 생성물이 수성 상에 남아있지 않을 때까지 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고 포화된 탄산나트륨(50 ml x 3) 용액으로 세척한 다음, then 포화된 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 3-브로모-2-메톡시 아닐린(3-b, 750mg, 3.73mmol, 86.37% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 202; MS 실측치: 203 ([M+H]+).
단계 2: 3-브로모-2-메톡시 아닐린(3-b, 402mg, 2mmol), 탄산나트륨(318mg, 3mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(609.6g, 2.4mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(146.2mg, 0.2mmol)을 무수 디옥산(10ml)에 가하였다. 반응 혼합물 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 90℃ 까지 가열하고, 3시간 동안 교반한 다음, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(3-c, 210 mg, 0.84mmol, 42.2% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 249; MS 실측치: 250 ([M+H]+).
단계 3: 아세토니트릴(15ml) 속에 용해된 2-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(3-c, 392mg, 2mmol)을 100ml의 반응 플라스크에 가한 다음 탄산세슘(975mg, 3mmol), 요오도메탄(312.4mg, 2.2mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 염수(30 ml x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 2-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(3-d, 400mg, 1.90mmol, 95.2% 수율)을 제공하였다. MS 계산치:210; MS 실측치: 211([M+H]+).
단계 4: 2-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(3-d, 176.4mg, 0.84mmol), 탄산나트륨(178mg, 1.68mmol), 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(33067-c, 210 mg, 0.84mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(61.4mg, 0.084mmol)을 무수 디옥산(15ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린(3-e, 105 mg, 0.41mmol, 49.4% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 253; MS 실측치: 254([M+H]+).
단계 5: 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린(3-e, 105 mg, 0.41mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 90mg, 0.41mmol)을 5ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가한 후 테트라하이드로푸란(1.23ml, 1.23mmol) 중 LiHMDS의 용액을 실온에서 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(3-f, 70mg, 0.16mmol, 39% 수율)를 수득하였다. MS 계산치: 437; MS 실측치:438 ([M+H]+).
단계 6: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(3-f, 70mg, 0.16mmol), 사이클로프로필카복스아미드(21.51mg, 0.19mmol), 탄산세슘(156mg, 0.48mmol), XantPhos(18mg, 0.032mmol) 및 Pd2(dba)3 (16.5mg, 0.016mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물 100℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(3, 10mg, 0.02mmol, 10.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 486; MS 실측치: 487 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.88 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 4H)., 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.40(s, 3H), 2.33-2.31 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 4H).
실시예 4
6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 67mg, 0.17mmol), 5-플루오로-2-아미노피리딘(21.51mg, 0.19mmol), 탄산세슘(166.7mg, 0.51mmol), XantPhos(18.6mg, 0.034mmol) 및 Pd2(dba)3 (16.6mg, 0.017mmol) 에 가하였다 무수 디옥산(5ml) 및 혼합물 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물 100℃까지 가열하고,5시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(4, 17 mg, 0.037 mmol, 21.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 460; MS 실측치: 461 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.71 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15-8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 4H), 7.55 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s, 3H).
실시예 5
N-메톡시-6-(((2-메톡시 피리딘-3-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 60mg, 0.16mmol), 2-메톡시-3-아미노피리딘(19.4mg, 0.16mmol), 탄산세슘(152mg, 0.47mmol), XantPhos(17.53mg, 0.032mmol) 및 Pd2(dba)3(15.6mg, 0.016mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물 100℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: N-메톡시-6-(((2-메톡시 피리딘-3-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(5, 15 mg, 0.032mmol, 20.5% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 472; MS 실측치: 473 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.68 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s, 3H).
실시예 6
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 아세토니트릴(30ml) 속에 용해된 3-플루오로-4-니트로페놀(6-a, 628mg, 4mmol)을 100ml의 반응 플라스크에 가한 후 탄산세슘(1.95g, 6mmol) 및 요오도메탄(624.8mg, 4.4mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 염수(30 ml x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 2-플루오로-4-메톡시-1-니트로벤젠(6-b, 650mg, 3.82mmol, 95% 수율)을 제공하였다. MS 계산치:157; MS 실측치: 158([M+H]+).
단계 2: 디클로로메탄(30ml) 속에 용해된 2-플루오로-4-메톡시-1-니트로벤젠(6-b, 600g, 3.5mmol)을 100ml의 반응 플라스크에 가한 후 탄산세슘(1.70g, 5.25mmol) 및 N-메틸 메탄설폰아미드(412mg, 3.85mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(30 ml x 1) 및 염수(30 ml x 1)로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 N-(5-메톡시-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(6-c, 520mg, 2mmol, 57.1% 수율)를 수득하였다. MS 계산치: 260; MS 실측치: 261([M+H]+).
단계 3: N-(5-메톡시-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(6-c, 520mg, 2mmol) 및 탄소상 팔라듐(46mg)을 메탄올(20ml)에 가한 다음, 대기를 수소로 3회 대체하고, 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(2-아미노 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(6-d, 440mg, 1.87mmol, 93.47% 수율)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 230; MS 실측치: 231 ([M+H]+)
단계 4: N-(2-아미노-5-메톡시 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(6-d, 230mg, 1mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 218mg, 1mmol)를 5ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3ml, 3mmol) 중 LiHMDS의 용액과 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다 2h. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(6-e, 200mg, 0.483mmol, 48.3% 수율)를 수득하였다. MS 계산치: 414; MS 실측치:415 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-메톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(6-e, 100mg, 0.24mmol), 사이클로프로필카복스아미드(20.4mg, 0.24mmol), 탄산세슘(234mg, 0.72mmol), XantPhos(27.74mg, 0.048mmol) 및 Pd2(dba)3(23.4mg, 0.024mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(6, 15 mg, 0.032mmol, 13.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 463; MS 실측치: 464 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.72 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.98-2.01 (m, 1H), 0.75-0.73 (m, 4H).
실시예 7
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 아세토니트릴(30ml) 속에 용해된 6-클로로-5-니트로피리딘-2-올(7-a, 696mg, 4mmol)을 100ml의 반응 플라스크에 가한 후 탄산세슘(1.95g, 6mmol) 및 요오도메탄(624.8mg, 4.4mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 염수(30 ml x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(7-b, 700mg, 3.72mmol, 93% 수율)을 제공하였다. MS 계산치:188; MS 실측치: 189([M+H]+).
단계 2: 디클로로메탄(30ml) 속에 용해된 2: 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(7-b, 600g, 3.19mmol)을 100ml의 반응 플라스크에 가한 후 탄산세슘(1.57g, 4.78mmol) 및 N-메틸 메탄설폰아미드(379mg, 3.51mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(30 ml x 1) 및 염수(30 ml x 1)로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 N-(6-메톡시-3-니트로피리딘-2-일)-N-메틸 메탄설폰아미드(7-c, 550mg, 2.10mmol, 65.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 261; MS 실측치: 262([M+H]+).
단계 3: N-(6-메톡시-3-니트로피리딘-2-일)-N-메틸 메탄설폰아미드(7-c, 550mg, 2.1mmol) 및 탄소상 팔라듐(46mg)을 메탄올(20ml)에 가한 후, 대기를 수소로 3회 대체하고, 수소를 대기 하에 실온에서 밤새 교반하하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(3-아미노-6-메톡시 피리딘-2-일)-N-메틸 메탄설폰아미드(7-d, 450mg, 1.95mmol, 92.76% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 231; MS 실측치: 232 ([M+H]+).
단계 4: N-(3-아미노-6-메톡시 피리딘-2-일)-N-메틸 메탄설폰아미드(7-d, 231mg, 1mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 218mg, 1mmol)를 5ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3ml, 3mmol) 중 LiHMDS의 용액과 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(7-e, 210mg, 0.506mmol, 50.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 415; MS 실측치:416 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(7-e, 100mg, 0.24mmol), 사이클로프로필카복스아미드(20.4mg, 0.24mmol), 탄산세슘(234mg, 0.72mmol), XantPhos(27.74mg, 0.048mmol) 및 Pd2(dba)3(23.4mg, 0.024mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(7, 16 mg, 0.034mmol, 14.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 464; MS 실측치: 465 ([M+H]+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.79 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.98-2.01 (m, 1H), 0.76-0.74 (m, 4H).
실시예 8
6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(7-e, 50mg, 0.12mmol), 5-플루오로피리딘-2-일아민 (14.87mg, 0.13mmol), 탄산세슘(117mg, 0.36mmol), XantPhos(13.9mg, 0.024mmol) 및 Pd2(dba)3(11mg, 0.012mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물 100℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(8, 8 mg, 0.016mmol, 13.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 491; MS 실측치: 492 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.68 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).
실시예 9
N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)-6-((2-메톡시 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(7-e, 50mg, 0.12mmol), 2-메톡시 피리딘-3-아민 (16.12mg, 0.13mmol), 탄산세슘(117mg, 0.36mmol), XantPhos(13.9mg, 0.024mmol) 및 Pd2(dba)3(11mg, 0.012mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물 100℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)-6-((2-메톡시 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(9, 8 mg, 0.016mmol, 13.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 503; MS 실측치: 504 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.65 (s, 1H), 9.59(s, 1H)8.52 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24(s, 1H)7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.12(s, 3H).
실시예 10
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: DMF(20ml) 속에 용해된 2-플루오로-1-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(10-a, 418mg, 2mmol)을 100ml의 반응 플라스크에 가한 후 60% 수소화나트륨 (120℃g, 3mmol) 및 N-메틸 메탄설폰아미드(261.6mg, 2.4mmol)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(40ml)/에틸 아세테이트(30ml)과 함께 가하고, 상 분리에 적용하였다. 유기 상을 물(30 ml x 1) 및 염수(30 ml x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 생성물 N-메틸-N-(2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐) 메탄설폰아미드(10-b, 420mg, 70.4% 수율)를 수득하였다. MS 계산치:298; MS 실측치: 299([M+H]+).
단계 2: N-메틸-N-(2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐) 메탄설폰아미드(10-b, 400mg, 1.34mmol) 및 탄소상 팔라듐(40mg)을 메탄올(15ml)에 가한 후, 대기를 수소로 3회 대체하고, 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(10-c, 350mg, 1.31mmol, 97.4% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 268; MS 실측치: 269 ([M+H]+).
단계 3: N-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(10-c, 350mg, 1.31mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 285.6mg, 1.31mmol)를 5ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(4ml, 3.93mmol) 중 LiHMDS의 용액과 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(10-d, 110mg, 0.24mmol, 18.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 452; MS 실측치: 453 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(10-d, 60mg, 0.13mmol), 사이클로프로필카복스아미드(12.4mg, 0.15mmol), 탄산세슘(126.7mg, 0.39mmol), XantPhos(11mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물 120℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(10, 8 mg, 0.016mmol, 12.3% 수율)를 제공하였다.
MS 계산치: 501; MS 실측치: 502 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.91 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.99(m, 1H), 0.85-0.79(m, 4H).
실시예 11
6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(10-d, 50mg, 0.11mmol), 6-플루오로-2-아미노피리딘(10.4mg, 0.12mmol), 탄산세슘(108.2mg, 0.33mmol), XantPhos(11mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물 120℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(11, 15 mg, 0.028mmol, 25.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 528; MS 실측치: 529 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.84 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).
실시예 12
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 10 ml의 N,N-디메틸 포름아미드 속에 용해된 N-메틸 메탄설폰아미드(0.6 g, 5.5 mmol)를 수소화나트륨(0.29g, 7.5 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 연속적으로 교반하면써 2시간 동안 55℃까지 가열하고, 4-브로모-2-플루오로1-니트로벤젠(12-a, 1.1 g, 5.0 mmol)을 가한 후, 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(40 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 N-(5-브로모-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(12-b, 1.6 g, 5.17 mmol, 94% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 307.95; MS 실측치: 307.00 ([M-H]-).
단계 2: N-(5-브로모-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(12-b, 1.6 g, 5.17 mmol), 사이클로프로필 보론산(0.53 g, 6.2 mmol), 인산칼륨(5.27 g, 15.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.38g, 0.52 mmol)를 30 ml의 디옥산/물(5/1)의 용액에 연속적으로 가하였다. 혼합물의 대기를 배기시키고 질소로 3회 대체한 다음 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물 농축시키고 감압하에. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 N-(5-사이클로프로필-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(12-c, 1.1 g, 0.4 mmol, 77.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 계산치: 270.07; MS 실측치: 271.13 ([M+H]+).
단계 3: N-(5-사이클로프로필-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(12-c, 1 g, 3.7mmol), 염화암모늄(0.98 g, 18 mmol) 및 철 분말(0.62 g, 11.1 mmol)을 10 ml의 물과 에탄올의 혼합된 용매(1:4)에 순차적으로 가하고, 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-아미노-5-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(12-d, 0.72 g, 2.98 mmol, 80.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS 계산치: 240.09; MS 실측치: 241.22 ([M+H]+).
단계 4: N-(2-아미노-5-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(12-d, 165.8 mg, 0.69 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 150 mg, 0.69 mmol)를 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.0 ml, 2.0 mmol) 중 LiHMDS의 용액과 함께 가하고, 실온에서 동안 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)로 정제하여 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(12-e, 250 mg, 0.59 mmol, 85.6% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다. MS 계산치: 424.10; MS 실측치: 425.29 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(12-e, 127 mg, 0.3 mmol), 사이클로프로필카복스아미드(28 mg, 0.33mmol), 탄산세슘(293 mg, 0.9 mmol), XantPhos(34.7mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(28.4mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(12, 40mg, 0.085mmol, 28.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 473.17; MS 실측치: 472.36 ([M-H]-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.76 (s, 1H), 10.74(s, 1H), 9.789(s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.07(s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.00-0.95(m, 2H)0.77-0.70 (m, 6H).
실시예 13
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(12-e, 127 mg, 0.3 mmol), 5-플루오로피리딘-2-일아민 (28 mg, 0.33mmol), 탄산세슘(293 mg, 0.9 mmol), XantPhos(34.7mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(28.4mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(13, 50mg, 0.085mmol, 33.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 500.17; MS 실측치: 501.36 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.67 (s, 1H), 9.92(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)3.10 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H).
실시예 14
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(12-e, 127 mg, 0.3 mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민 (28 mg, 0.33mmol), 탄산세슘(293 mg, 0.9 mmol), XantPhos(34.7mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(28.4mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(14, 45mg, 0.085mmol, 30% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 500.17; MS 실측치: 501.36 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.69 (s, 1H), 9.96(s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.54 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)3.07 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H).
실시예 15
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((4-플루오로페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(15-e, 100 mg, 0.24 mmol), 4-플루오로아닐린(31.5 mg, 0.28mmol), 탄산세슘(230 mg, 0.71 mmol), XantPhos(27.3mg, 0.047mmol) 및 Pd2(dba)3(23.08mg, 0.023 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((4-플루오로페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(15, 40mg, 0.08mmol, 33.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 499.17; MS 실측치: 500.16 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.60 (s, 1H), 9.67(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.59-7.57(m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)3.10 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H).
실시예 16
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시-6-((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(12-e, 80 mg, 0.189 mmol), 5-메톡시 피리딘-2-일아민(25.8 mg, 0.208mmol), 탄산세슘(184.3 mg, 0.567 mmol), XantPhos(21.97mg, 0.038mmol) 및 Pd2(dba)3(18.58mg, 0.019 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시-6-((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(16, 25mg, 0.049mmol, 25.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 512.18; MS 실측치: 513.22 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.61 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.01-0.97(m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H).
실시예 17
6-((4-플루오로페닐)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: N-메틸 메탄설폰아미드(0.48 g, 4.4 mmol)를 10 ml의 N,N-디메틸 포름아미드 속에 용해하고, 수소화나트륨(0.24g, 6 mmol)과 함께 적가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 연속 교반하면서 55℃까지 가열하고, 2-클로로-3-니트로피리딘(17-a, 0.632 g, 4.0 mmol)과 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(40 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)로 정제하여 N-메틸-N-(3-니트로피리딘-2-일) 메탄설폰아미드(17-b, 572 mg, 2.48 mmol, 61.9% 수율)를, 담황색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 231.07; MS 실측치: 230.20 ([M-H]-).
단계 2: N-메틸-N-(3-니트로피리딘-2-일) 메탄설폰아미드(17-b, 572mg, 2.48mmol), 염화암모늄(0.67 g, 12.4 mmol) 및 철 분말(0.42 g, 7.44mmol)을 10 ml의 물과 에탄올(1:4)의 혼합된 용매에 연속적으로 가하고, 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-아미노피리딘-2-일)-N-메틸 메탄설폰아미드(17-c, 0.41 g, 2.19 mmol, 88.4% 수율)를, 무색 오일로서 수득하였다. MS 계산치: 201.06; MS 실측치: 202.06 ([M+H]+).
단계 3: N-(3-아미노피리딘-2-일)-N-메틸 메탄설폰아미드(17-c, 150 mg, 0.80 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 174.8 mg, 0.80 mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.4 ml, 2.4 mmol) 중 LiHMDS와 함께 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(17-d, 180 mg, 0.467 mmol, 58.4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 385.06; MS 실측치: 386.22 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(17-d, 53 mg, 0.13 mmol), 4-플루오로아닐린(18.4 mg, 0.16mmol), 탄산세슘(135mg, 0.41 mmol), XantPhos(16.2mg, 0.028mmol) 및 Pd2(dba)3(13.7mg, 0.014 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-((4-플루오로페닐)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(17, 15mg, 0.032mmol, 25% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 460.13; MS 실측치: 459.2 ([M-H]-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.67 (s, 1H), 9.99(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (s, 3H).
실시예 18
4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시-6-((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10 ml의 N,N-디메틸 포름아미드 속에 용해된 N-메틸 메탄설폰아미드(0.6 g, 5.5 mmol)를 수소화나트륨(0.29g, 7.5 mmol)과 함께 적가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 연속 교반하면서, 55℃까지 가열하고, 4-브로모-2-플루오로1-니트로벤젠(18-a, 1.1 g, 5.0 mmol)과 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(40 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)에 의해 정제하여 N-(5-브로모-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(18-b, 1.6 g, 5.17 mmol, 94% 수율)를, 담황색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 307.95; MS 실측치: 307.00 ([M-H]-).
단계 2: N-(5-브로모-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(18-b, 0.45 g, 1.46 mmol), 에티닐 트리메틸실란(0.43g, 4.38 mmol), 요오드화구리(I)(23.04mg, 0.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(109.7mg, 0.15 mmol)를 5ml의 트리에틸아민에 연속적으로 가하였다. 혼합물의 대기를 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 N-메틸-N-(2-니트로-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐) 메탄설폰아미드(18-c, 0.375g, 1.07mmol, 73.2% 수율)를, 황색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 326.08; MS 실측치: 327.10 ([M+H]+).
단계 3: N-메틸-N-(2-니트로-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(18-c, 0.3375 g, 1.07mmol), 염화암모늄(0.322g, 5.75 mmol) 및 철 분말(0.62 g, 11.1 mmol)를 10 ml의 물과 에탄올(1:4)의 혼합 용매에 순차적으로 가하고, 환류하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 및 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-아미노-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(18-d, 0.307 g, 1.03 mmol, 96.2% 수율)를, 무색 오일로서 수득하였다. MS 계산치: 296.09; MS 실측치: 297.22 ([M+H]+).
단계 4: N-(2-아미노-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(18-d, 307 mg, 1.03 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 224.5 mg, 1.03 mmol)를 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3.1 ml, 3.09 mmol) 중 LiHMDS와 함께 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)로 정제하여 6-클로로-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(18-e, 197mg, 0.48 mmol, 46.8% 수율)를, 갈색 오일로서 제공하였다. MS 계산치: 408.10; MS 실측치: 409.29 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(18-e, 100 mg, 0.245 mmol), 5-메톡시 피리딘-2-일아민 (33.43 mg, 0.27mmol), 탄산세슘(239 mg, 0.74 mmol), XantPhos(28.9mg, 0.05mmol) 및 Pd2(dba)3(24.45mg, 0.025 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시-6-((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(18, 10mg, 0.02mmol, 8.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 496.15; MS 실측치: 497.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.71 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (s, 6H).
실시예 19
4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(18-e, 90 mg, 0.22 mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민 (27.13 mg, 0.24mmol), 탄산세슘(215 mg, 0.66 mmol), XantPhos(25.4mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(21.5mg, 0.022 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(19, 5mg, 0.01mmol, 4.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 484.13; MS 실측치: 485.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.78 (s, 1H), 10.30(s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz 1H), 4.21 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).
실시예 20
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1:N-(2-아미노-5-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(18-b, 240 mg, 1.0mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 234 mg, 1.0 mmol)를 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3 ml, 3.0 mmol) 중 LiHMDS와 함께 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)로 정제하여 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 325mg, 0.74 mmol, 74.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 438; MS 실측치: 439 ([M+H]+).
단계 2: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(33169-c, 87 mg, 0.2 mmol), 5-메톡시 피리딘-2-일아민 (29.76 mg, 0.24mmol), 탄산세슘(215 mg, 0.66 mmol), XantPhos(25.4mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(21.5mg, 0.022 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(20, 20mg, 0.038mmol, 19% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 526.20; MS 실측치: 527.20 ([M+H]+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 9.86 (s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J =8.4Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 7H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.227 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H).
실시예 21
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 87 mg, 0.2 mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(29.7 mg, 0.24mmol), 탄산세슘(215 mg, 0.66 mmol), XantPhos(25.4mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3 (21.5mg, 0.022 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(21, 25mg, 0.047mmol, 23.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 525.20; MS 실측치: 526.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.59 (s, 1H), 9.99(s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.72-0.698 (m.2H).
실시예 22
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 87 mg, 0.2 mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민 (26.9 mg, 0.24mmol), 탄산세슘(215 mg, 0.66 mmol), XantPhos(25.4mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(21.5mg, 0.022 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(22, 20mg, 0.039mmol, 19.4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 514.18; MS 실측치: 515.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.10 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.72-0.698 (m.2H).
실시예 23
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-이소프로폭시 니코틴아미드
단계 1: 1) 디클로로메탄(10ml) 속에 용해된 4,6-디클로로니코틴산(23-a, 288mg, 1.5mmol)을 50ml의 2-구 플라스크에 가하고, 반응 혼합물을 빙-수욕을 사용하여 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 촉매량의 DMF(0.1ml)를 적가한 다음 옥살릴 클로라이드(229mg, 1.8mmol)를 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 40℃에서 감압하에 농축시키고, 수득되는 조 생성물을 디클로로메탄(20ml)에 가하고 감압하에 추가로 농축시켰다.
2) 이소프록실아민(200.7g, 1.8mmol)의 하이드로클로라이드 염을 에틸 아세테이트/물(40ml)의 혼합물(5:1)에 가하고, 탄산칼륨(828mg, 6mmol)과 함께 가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여기서 앞서의 단계로부터의 조 물질을 디클로로메탄(5ml) 중 조심스럽게 가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1)에 의해 정제하여 목적한 생성물 4,6-디클로로-N-이소프로폭시 니코틴아미드(23-b, 350mg, 1.42mmol, 94.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 248; MS 실측치: 249 ([M+H]+).
단계 2: N-(2-아미노-5-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(23-b, 120 mg, 0.5mmol) 및 4,6-디클로로-N-이소프로폭시 니코틴아미드(123 mg, 0.5 mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.5 ml, 1.5 mmol) 중 LiHMDS와 함께 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)로 정제하여 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-이소프로폭시 니코틴아미드(23-c, 170mg, 0.37 mmol, 75.2% 수율)를, 갈색 오일로서 제공하였다. MS 계산치: 452; MS 실측치: 453 ([M+H]+).
단계 3: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-이소프로폭시 니코틴아미드(23-c, 71 mg, 0.16 mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(21.18 mg, 0.19mmol), 탄산세슘(153 mg, 0.47 mmol), XantPhos(18.5mg, 0.03mmol) 및 Pd2(dba)3(15.2mg, 0.015 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-이소프로폭시 니코틴아미드(23, 15mg, 0.028mmol, 17.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 528; MS 실측치: 529 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.10 (s, 1H), 9.94(s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.72-0.69 (m.2H).
실시예 24
4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-이소프로폭시 니코틴아미드
단계 1: N-(2-아미노-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(226 mg, 0.76 mmol) 및 4,6-디클로로-N-이소프로폭시 니코틴아미드(23-b, 187mg, 0.76 mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.3 ml, 2.28 mmol) 중 LiHMDS 용액과 함께 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)로 정제하여 6-클로로-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-이소프로폭시 니코틴아미드(24-a, 130mg, 0.298 mmol, 39.2% 수율)를, 갈색 오일로서 제공하였다.
MS 계산치: 436.10; MS 실측치: 437.29 ([M+H]+).
단계 2: 6-클로로-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-이소프로폭시 니코틴아미드(24-a, 130mg, 0.298 mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민 (40.11 mg, 0.36mmol), 탄산세슘(290.6 mg, 0.89 mmol), XantPhos(34.7mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(28.41mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-이소프로폭시 니코틴아미드(24, 17.2mg, 0.033mmol, 11.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 512.16; MS 실측치: 513.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.52 (s, 1H), 10.24(s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 16.8, 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.21(s, 3H).
실시예 25
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(203 mg, 1.0mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 234 mg, 1.0 mmol)를 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3 ml, 3.0 mmol) 중 LiHMDS와 함께 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml × 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)로 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드(25-a, 320mg, 0.80 mmol, 80% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 401; MS 실측치: 402 ([M+H]+).
단계 2: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드(25-a, 120 mg, 0.3 mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (40.59 mg, 0.33mmol), 탄산세슘(292.5 mg, 0.9mmol), XantPhos(34.68mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.47mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드(25, 6mg, 0.012mmol, 4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 488.23; MS 실측치: 489.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.70 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17-8.16 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.19(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 26
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드(25-a, 120 mg, 0.3 mmol), 사이클로프로필카복스아미드(25.5 mg, 0.3mmol), 탄산세슘(292.5 mg, 0.9mmol), XantPhos(34.68mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.47mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드(26, 40mg, 0.088mmol, 29.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 450.20; MS 실측치: 451.20([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.76 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.98-1.97 (m, 1H), 1.24-1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78-0.75 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H).
실시예 27
6-((5-사이클로프로필 피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: N-(2-아미노 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(2-c, 201mg, 1mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 236mg, 1mmol)를 10ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3ml, 3mmol) 중 LiHMDS의 용액에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30ml×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(27-a, 380mg, 0.76mmol, 76% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드(27-a, 92 mg, 0.185 mmol), 5-사이클로프로필 피리딘-2-일아민 (24.8 mg, 0.185mmol, Tetrahedron Letters 2017, 58, 1681), 탄산세슘(175.5 mg, 0.54mmol), XantPhos(20.81mg, 0.036mmol) 및 Pd2(dba)3(17.5mg, 0.018 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-((5-사이클로프로필 피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(27, 20mg, 0.04mmol, 21.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 496.19.20; MS 실측치: 497.20([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.57 (s, 1H), 10.06(s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92-0.91 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H).
실시예 28
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 2-구 플라스크에 1-메틸-6-아미노-1H-인다졸(28-a, 147mg, 1mmol), 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 218mg, 1mmol), 및 무수 테트라하이드로푸란(5ml)을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 연속 교반하면서, 테트라하이드로푸란(3ml, 1mol/L) 중 LiHMDS의 용액에 실온에서 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 및 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)니코틴아미드(28-b, 142mg, 0.39mmol, 43% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 331; MS 실측치: 332([M+H]+).
단계 2: 6-클로로-N-메톡시-4-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)니코틴아미드(28-b, 33mg, 0.1mmol), 사이클로프로필카복스아미드(9.4mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 질소에 의해 3회 대체하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)니코틴아미드(28, 12mg, 0.032mmol, 32% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 380; MS 실측치: 381([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.83 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 0.77 - 0.60 (m, 4H).
실시예 29
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 1-(2-하이드록실-3-니트로페닐)에탄-1-온(29-a, 1g, 5.5mmol), 요오도메탄(1g, 7mmol), 무수 탄산칼륨(1g, 7.2mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(5mL)를 순차적으로 가하고, 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 모액의 희석을 위해 20ml의 물과 함께 가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의헤 제거하여 1-(2-메톡시-3-니트로페닐)에탄-1-온(29-b, 1.03g, 5.28mmol, 96% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 195; MS 실측치: 196([M+H]+).
단계 2: 플라스크에 1-(2-메톡시-3-니트로페닐)에탄-1-온(29-b, 1.03g, 5.28mmol)을 칭량하고, 2ml의 DMF-DMA와 함께 가하고 90℃에서 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, DMF-DMA를 회전 증발로 직접 제거하여 3-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시-3-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온(29-c)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하고, 소량의 에탄올을 가하여 즉시 사용 스톡 용액을 제조하였다. MS 계산치: 250; MS 실측치: 251([M+H]+).
단계 3: 플라스크에 하이드라진 일수화물(0.5mL)을 가하고, 빙욕 속에 5ml의 에탄올 및 1ml의 아세트산과 함께 가하고 5분 동안 교반한 다음, 앞서의 단계로부터의 스톡 용액을 가하고, 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 회전 증발에 적용시켜 용매를 제거하고, 소량의 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-피라졸(29-d, 1.07g, 4.88mmol, 92% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 219; MS 실측치: 220([M+H]+).
단계 4: 플라스크에 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-피라졸(29-d, 1.05g, 4.82mmol)을 가한 다음, N,N-디메틸 포름아미드(5mL), 무수 탄산칼륨(2g, 14.4mmol) 및 요오도메탄(2g, 14.1mmol)을 실온에서 교반하면서, 순차적으로 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 모액의 희석을 위해 소량의 물과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염화나트륨(30mL x 3) 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸(29-e, 1.07g, 4.59mmol, 95% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 233; MS 실측치: 234([M+H]+).
단계 5: 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸(29-e, 1.07g, 4.59mmol)에 철 분말(1.8g, 32mmol), 포화된 염화암모늄 수용액(6mL) 및 메탄올(6mL)을 순차적으로 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고 가열하였다. 반응이 완료되면, 모액을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아닐린(29-f, 580mg, 2.86mmol, 62% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 203; MS 실측치: 204([M+H]+).
단계 6: 2-구 플라스크에 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아닐린(29-f, 203mg, 1mmol), 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(218mg, 1mmol), 및 5ml의 무수 테트라하이드로푸란을 용매로서 순차적으로 가한 다음, 실온에서 테트라하이드로푸란(3ml, 1mol/L) 중 LiHMDS의 용액을, 실온에서 2시간 동안 연속 교반하면서 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)니코틴아미드 29-g, 138mg, 0.36mmol, 36% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 387; MS 실측치: 388([M+H]+).
단계 7: 6-클로로-N-메톡시-4-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)니코틴아미드(29-g, 39mg, 0.1mmol), 사이클로프로필카복스아미드(9.4mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)니코틴아미드(29, 14mg, 0.033mmol, 32% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 436; MS 실측치: 437 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.88 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 4H).
실시예 30
6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)니코틴아미드(29-g, 38.7mg, 0.1mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(12.2mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하고 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)니코틴아미드(30, 11.8mg, 0.025mmol, 25% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 463; MS 실측치: 464([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.81 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (s, 3H).
실시예 31
4-((3-시아노-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 메틸 2-하이드록실-3-니트로벤조에이트(31-a, 3g, 15mmol), 요오도메탄(2.8g, 20mmol), 무수 탄산칼륨(3g, 21.7mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(5mL)를 순차적으로 가한 다음, 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 모액의 희석을 위해 물(20mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 메틸 2-메톡시-3-니트로벤조에이트(31-b, 2.9g, 13.7mmol, 91.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 211; MS 실측치: 212([M+H]+).
단계 2: To 메틸 2-메톡시-3-니트로벤조에이트(31-b, 2.9g, 13.7mmol)를 10ml의 메탄올, 2ml의 물 및 수산화나트륨(2g, 40mmol)에 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 모액의 희석을 위해 소량의 물과 함께 가하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하여, 다량의 고체가 침전되도록 하고, 이를 흡인에 의해 여과하고 건조시켜 2-메톡시-3-니트로벤조산(31-c, 2.55g, 12.9mmol, 94.5% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 197; MS 실측치: 198([M+H]+).
단계 3: N,N-디메틸 포름아미드(10mL) 내로 2-메톡시-3-니트로벤조산(31-b, 2.55g, 12.9mmol)을 가하였다. 전체 용해 후, Boc-하이드라진(2.6g, 20mmol), HATU(7.6g, 20mmol)를 가하고 45℃에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 소량의 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 t-부틸 2-(2-메톡시-3-니트로벤조일)하이드라진-1-카복실레이트(31-d, 2.31g, 7.43mmol, 57.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 311; MS 실측치: 312([M+H]+).
단계 4: 디클로로메탄(6mL)에 t-부틸 2-(2-메톡시-3-니트로벤조yl) 하이드라진-1-카복실레이트(31-d, 2.3g, 7.43mmol)를 가한 다음, 트리플루오로아세트산(3ml)을 빙욕 속에서 적가하였다. 반응물을 실온까지 역으로 가온되도록 하고 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 용매를 회전 증발기로 직접 제거하여 2-메톡시-3-니트로벤조하이드라진(31-e, 1.56g, 7.4mmol, 99% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 211; MS 실측치: 212([M+H]+).
단계 5: 트리메틸 오르토포르메이트(3mL)에 2-메톡시-3-니트로벤조하이드라진(31-e, 0.63g, 3mmol)을 가하고, 105℃까지 질소 대기하에 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물 회전 증발에 적용시켜 용매를 제거하고, 소량의 물(30 mL x 3)로 세척하고, 에틸 아세테이트(30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액(30mL x 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켜 2-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸(31-f, 521mg, 2.36mmol, 78.7% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 221; MS 실측치: 222([M+H]+).
단계 6: 2-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸(31-f, 300mg, 1.35mmol)에, 탄소상 팔라듐(20mg) 및 5ml의 메탄올을 가하고, 실온에서 수소 대기 하에 반응하도록 하였다. 반응이 완료되면, 모액을 여과하고, 회전 증발에 적용시켜 2-메톡시-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린(31-g, 223mg, 1.16mmol, 86% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 191; MS 실측치: 192([M+H]+).
단계 7: 2-구 플라스크에 2-메톡시-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린(31-g, 191mg, 1mmol), 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 218mg, 1mmol), 및 5ml의 무수 테트라하이드로푸란을용매로서 순차적으로 가한 다음, 테트라하이드로푸란(3ml, 3mmol) 중 LiHMDS의 용액을 실온에서 2시간 동안 연속 교반하면서, 실온에서 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-4-((3-시아노-2-메톡시 페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(31-h, 156mg, 0.47mmol, 47% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 332; MS 실측치: 333([M+H]+).
단계 8: 6-클로로-4-((3-시아노-2-메톡시 페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(31-h, 33mg, 0.1mmol), 사이클로프로필카복스아미드(9.4mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((3-시아노-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드(31, 8mg, 0.021mmol, 21% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 381; MS 실측치: 382([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.92 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 0.81 - 0.73 (m, 4H).
실시예 32
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((3-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 1,2-디플루오로-3-니트로벤젠(32-a, 0.48g, 3mmol)을 아세토니트릴(10ml) 속에 용해하고, 여기에 탄산세슘(2.98g, 9mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(0.36g, 3.3mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 모액을 물(30ml x 3) 및 포화된 염화나트륨 수용액(30 ml x 3)으로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 N-(2-플루오로6-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드( 32-b, 0.42g, 1.69mmol, 56.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:248; MS 실측치: 249([M+H]+).
단계 2: N-(2-플루오로6-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드( 32-b, 420mg, 1.69mmol) 및 탄소상 팔라듐(15mg)을 메탄올(5ml)에 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(2-아미노-6-플루오로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(32-c, 288mg, 1.32mmol, 78% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 218; MS 실측치: 219([M+H]+).
단계 3: N-(2-아미노-6-플루오로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드( 32-c, 218mg, 1mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(218mg, 1mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(5ml)에 가하고, 이에 테트라하이드로푸란(3ml, 3mmol) 중 LiHMDS의 용액을 서서히 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-4-((3-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(32-d, 185mg, 0.46mmol, 46% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 402; MS 실측치: 403([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-4-((3-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(32-d, 40mg, 0.1mmol), 사이클로프로필카복스아미드(9.4mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)을 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: (사이클로프로필카복스아미도)-4-((3-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(32, 16mg, 0.36mmol, 36% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 451; MS 실측치: 452([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.87 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 8.23 (m, 1H), 8.05 8.03 (m, 1H), 7.36 7.31 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.06 1.90 (m, 1H), 0.82 0.73 (m, 4H).
실시예 33
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((3-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 2-플루오로1-메틸-3-니트로벤젠(33-a, 0.46mg, 3mmol)을 아세토니트릴(10ml) 속에 용해하고, 여기에 탄산세슘(2.97g, 9mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(0.36g, 3.3mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 모액을 물(30ml x 3) 및 포화된 염화나트륨 수용액(30ml x 3)로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 N-메틸-N-(2-메틸-6-니트로페닐) 메탄설폰아미드(33-b, 399mg, 1.63mmol, 54% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:244; MS 실측치: 245([M+H]+).
단계 2: N-메틸-N-(2-메틸-6-니트로페닐) 메탄설폰아미드(33-b, 399mg, 1.63mmol) 및 탄소상 팔라듐(15mg)을 메탄올(5ml)에 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체시킨 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(2-아미노-6-메틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드( 33-c, 280mg, 1.30mmol, 80% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 214; MS 실측치: 215([M+H]+).
단계 3: N-(2-아미노-6-메틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드( 33-c, 214mg, 1mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(218mg, 1mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(5ml)에 가하고, 여기에 테트라하이드로푸란(3ml, 1mol/L) 중 LiHMDS의 용액에 서서히 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((3-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(33-d, 128mg, 0.32mmol, 32% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 398; S Found: 399([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-메톡시-4-((3-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(33-d, 40mg, 0.1mmol), 사이클로프로필카복스아미드(9.4mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((3-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(33, 6mg, 0.013mmol, 13% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 447; MS 실측치: 448([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.89 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 0.78 - 0.72 (m, 4H).
실시예 34
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(N,N-디메틸아미노설포닐)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 2-아미노-N,N-디메틸 벤젠설폰아미드(34-a, 200mg, 1mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 218mg, 1mmol)를 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 가하고, 여기에 테트라하이드로푸란(3ml, 1mol/L) 중 LiHMDS의 용액에 서서히 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-4-((2-(N,N-디메틸아미노설포닐)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(34-b, 178mg, 0.46mmol, 46% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 384; MS 실측치: 385([M+H]+).
단계 2: 6-클로로-4-((2-(N,N-디메틸아미노설포닐)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(34-b, 38mg, 0.1mmol), 사이클로프로필카복스아미드(9.4mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서, 125℃까지 가열하고 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: (사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(N,N-디메틸아미노설포닐)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(34, 7mg, 0.016mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 433; MS 실측치:434([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.83 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 0.79 - 0.73 (m, 4H).
실시예 35
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 2-클로로-3-니트로피리딘(35-a, 0.474g, 3mmol)를 아세토니트릴(10ml) 속에 용해하고, 여기에 탄산세슘(2.97g, 9mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(0.36g, 3.3mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 모액을 물(30ml x 3) 및 포화된 염화나트륨 수용액(30ml x 3)으로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 N-메틸-N-(3-니트로피리딘-2-일) 메탄설폰아미드(35-b, 366mg, 1.58mmol, 53% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 231; MS 실측치: 232([M+H]+).
단계 2: N-메틸-N-(3-니트로피리딘-2-일) 메탄설폰아미드(35-b, 366mg, 1.58mmol) 및 탄소상 팔라듐(15mg)을 메탄올(5ml)에 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(3-아미노피리딘-2-일)-N-메틸 메탄설폰아미드( 35-c, 274mg, 1.37mmol, 86% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 201; MS 실측치: 202([M+H]+).
단계 3: N-(3-아미노피리딘-2-일)-N-메틸 메탄설폰아미드( 35-c, 201mg, 1mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(218mg, 1mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(5ml)에 가하고, 여기에 테트라하이드로푸란(3ml, 1mol/L) 중 LiHMDS의 용액을 서서히 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(35-d, 172mg, 0.45mmol, 45% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 385; MS 실측치: 386 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(35-d, 39mg, 0.1mmol), 사이클로프로필카복스아미드(9.4mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서, 125℃까지 가열하고 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(35, 13mg, 0.029mmol, 29% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 434; MS 실측치: 435([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.85 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 0.82 - 0.74 (m, 4H).
실시예 36
6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(35-d, 39mg, 0.1mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(13.2mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)을 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서, 125℃까지 가열하고 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(36, 15mg, 0.032mmol, 32% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 461; MS 실측치: 462([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.79 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).
실시예 37
4-((2-(N,N-디메틸아미노설포닐)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((2-(N,N-디메틸아미노설포닐)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(34-b, 39mg, 0.1mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(13.2mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)을 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서, 125℃까지 가열하고 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 4-((2-(N,N-디메틸아미노설포닐)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(37, 13mg, 0.028mmol, 28% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 460; MS 실측치: 461([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.75 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.65 - 2.61 (s, 6H).
실시예 38
4-((3-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((3-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(32-d, 40mg, 0.1mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(13.2mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서, 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 4-((3-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(38, 18mg, 0.037mmol, 37% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 478; MS 실측치: 479([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.81 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).
실시예 39
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 1-플루오로-2-니트로벤젠(39-a, 0.42g, 3mmol)을 아세토니트릴(10ml) 속에 용해하고, 여기에 탄산세슘(2.97g, 9mmol) 및 옥세탄-3-일메탄올(0.3g, 3.3mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 모액을 물(30ml x 3) 및 포화된 염화나트륨 수용액(30ml x 3)으로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 3-(2-니트로페녹시)옥세탄(39-b, 341mg, 1.74mmol, 58% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:195; MS 실측치: 196([M+H]+).
단계 2: 3-(2-니트로페녹시) 옥세탄(39-b, 341mg, 1.74mmol), 탄소상 팔라듐(15mg)을 메탄올(5ml)에 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 2-(옥세탄-3-일옥시) 아닐린(39-c, 247mg, 1.49mmol, 50% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 165; MS 실측치: 166([M+H]+).
단계 3: 2-(옥세탄-3-일옥시) 아닐린(39-c, 165mg, 1mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(218mg, 1mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(5ml)에 가하고, 여기에 테트라하이드로푸란(3ml, 1mol/L) 중 LiHMDS의 용액을 서서히 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로조정하고, 에틸 아세테이트(30ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)니코틴아미드(39-d, 135mg, 0.39mmol, 39% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 349; MS 실측치: 350([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)니코틴아미드(39-d, 35mg, 0.1mmol), 사이클로프로필카복스아미드(9.4mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서, 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)니코틴아미드(39, 13mg, 0.032mmol, 32% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 398; MS 실측치:399([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)δ10.00 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 2H), 4.84 - 4.75 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 0.92 - 0.72 (m, 4H).
실시예 40
6-(((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)니코틴아미드(39-d, 35mg, 0.1mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민 (13.2mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서, 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 6-(((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)니코틴아미드(40, 12mg, 0.028mmol, 28% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 425; MS 실측치: 426 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)δ10.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.87 - 4.74 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
실시예 41
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50mL의 플라스크에 2-브로모-6-니트로페놀(41-a, 1.09g, 5mmol), 피라졸(0.68g, 10mmol), 요오드화구리(I)(0.095g, 0.5mmol), L-proline (0.115g, 1mmol), 무수 탄산칼륨(1.38g, 10mmol), 및 DMSO(10mL)를 100℃까지 약 20시간 동안 교반하면서, 가하였다. TLC가 실질적으로 완료된 반응을 나타내면, 모액을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 1N 수성 하이드로클로라이드를 사용하여 pH 4로 조정하고, 다량의 고체가 침전되도록 하고, 이를 흡인에 의해 여과하여 2-니트로-6-(1H-피라졸-1-일)페놀(41-b, 460mg, 2.24mmol, 49% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 205; MS 실측치: 206 ([M+H]+).
단계 2: 100ml의 플라스크에 2-니트로-6-(1H-피라졸-1-일)페놀(41-b, 460mg, 2.24mmol), 요오도메탄(0.416g, 3mmol), 무수 탄산칼륨(0.618g, 4.448mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(5mL)를 순차적으로 가하고, 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 모액의 희석을 위해, 물(20mL)과 함께 가하고 에틸 아세테이트(20ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수(20ml x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 1-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-피라졸(41-c, 455mg, 2.07mmol, 93% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 219; MS 실측치: 220 ([M+H]+).
단계 3: 1-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-피라졸(41-c, 455mg, 2.07mmol)에 철 분말(0.56g, 10mmol), 포화된 염화암모늄 수용액(6mL) 및 메탄올(6mL)을 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고 교반하였다. 반응이 완료되면, 모액을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(20ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액(20ml x 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 2-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)아닐린(41-d, 204mg, 1.08mmol, 52% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 189; MS 실측치: 190 ([M+H]+).
단계 4: 2-구 플라스크에 2-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)아닐린(41-d, 0.189g, 1mmol), 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(218mg, 1mmol), 및 5ml의 무수 테트라하이드로푸란을 용매로서 가하였다. 여기에 실온에서 테트라하이드로푸란(3ml, 1mol/L) 중 LiHMDS의 용액과 함께 실온에서 2시간 동안 연속 교반하면서 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드(41-e, 198mg, 0.53mmol, 53% 수율)를 제공하였다. MS 계산치; 373; MS 실측치: 374 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드(41-e, 37.3mg, 0.1mmol), 사이클로프로필카복스아미드(9.4mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드(41, 12mg, 0.028mmol, 28% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 422; MS 실측치: 423([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)δ10.28 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 6.48 - 6.46 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 0.95 - 0.83 (m, 4H).
실시예 42
6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드(41-e, 37mg, 0.1mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(13.2mg, 0.11mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(15mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드(42, 13mg, 0.029mmol, 29% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 449; MS 실측치: 450([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.83 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.78 - 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
실시예 43
6-((5-시아노 피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 117mg, 0.3mmol), 6-아미노니코티노니트릴(42mg, 0.35mmol), 탄산세슘(390mg, 3.6mmol), XantPhos(29mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(54mg, 0.06mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서, 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-((5-시아노 피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(43, 32mg, 0.068mmol, 20.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 467; MS 실측치: 468 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.78 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).
실시예 44
6-((5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 117mg, 0.3mmol), 5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일아민(44mg, 0.35mmol), 탄산세슘(390mg, 3.6mmol), XantPhos(29mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(54mg, 0.06mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서, 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-((5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(44, 26mg, 0.055mmol, 16.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 474; MS 실측치: 475 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.67 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 45
6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 117mg, 0.3mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (43mg, 0.35mmol), 탄산세슘(390mg, 1.2mmol), XantPhos(29mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(54mg, 0.06mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서, 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(45, 20mg, 0.042mmol, 12.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 471; MS 실측치: 472 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.75 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 46
4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 100ml의 반응 플라스크에 아세토니트릴(30ml) 속에 용해된 4-클로로-2-플루오로1-니트로벤젠(46-a, 0.53g, 3.00mmol)에 이어, 탄산세슘(2g, 6.1mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(0.56g, 4mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(30ml x 3) 및 포화된 염화나트륨 수용액(30ml x 3)으로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 생성물 N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(46-b, 0.63g, 81.1% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:264; MS 실측치: 265([M+H]+).
단계 2: N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(46-b, 600mg, 2.3mmol) 및 철 분말(672mg, 12mmol)을 메탄올(3ml) 및 포화된 염화암모늄 수용액(3ml)에 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하면서, 환류시키고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(30ml x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 N-(2-아미노-5-클로로 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(46-c, 328mg, 1.4mmol, 60.9% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 234; MS 실측치: 235 ([M+H]+).
단계 3: N-(2-아미노-5-클로로 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(46-c, 234mg, 1mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 218mg, 1mmol)를 5ml의 테트라하이드로푸란에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3ml, 1mol/L) 중 LiHMDS의 용액과 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-4-((4-클로로-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(46-d, 156mg, 0.37mmol, 37% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 418; MS 실측치: 419 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-4-((4-클로로-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(46-d, 75mg, 0.18mmol), 5-플루오로피리딘-2-일아민 (28mg, 0.25mmol), 탄산세슘(195mg, 0.6mmol), XantPhos(20mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(37mg, 0.04mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서, 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(46, 20mg, 0.04mmol, 22.4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 494; MS 실측치: 495 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.75 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).
실시예 47
4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 4: 6-클로로-4-((4-클로로-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(46-d, 75mg, 0.18mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(28mg, 0.25mmol), 탄산세슘(195mg, 0.6mmol), XantPhos(20mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(37mg, 0.04mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하고 혼합물을 진공까지 배기시켰다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서, 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(47, 13mg, 0.026mmol, 14.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 494; MS 실측치: 495 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.80 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).
실시예 48
4-((2-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 2-브로모-6-니트로벤조니트릴(48-a, 500mg, 2.20mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(458mg, 2.20mmol), Pd(dppf)Cl2(36mg, 0.044mmol) 및 탄산나트륨(700mg, 6.60mmol)을 물 및 디옥산(2ml/8mL)의 혼합된 용매 속에 용해하고, 100℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 농축시키고, 100ml의 물을 가하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 흡인에 의해 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(PE:EA =4:1) 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-니트로벤조니트릴(48-b, 421mg, 1.85mmol, 84% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 228; MS 실측치: 229 ([M+H]+).
단계 2: 메탄올(20ml)에 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-니트로벤조니트릴 (48-b, 400mg, 1.75mmol) 및 탄소상 팔라듐(40mg)을 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 벤조니트릴(48-c, 330mg, 1.67mmol, 90% 수율)을, 회색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 198; MS 실측치: 199 ([M+H]+).
단계 3: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 벤조니트릴(48-c, 200mg, 1.01mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 223.2mg, 1.01mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2ml, 2.02mmol) 중 LiHMDS의 용액과 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((2-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(48-d, 120℃g, 0.31mmol, 30% 수율)를, 백색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 382; MS 실측치: 383 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-4-((2-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(48-d, 50mg, 0.13mmol), 사이클로프로필카복스아미드(22mg, 0.26mmol), 탄산세슘(127mg, 0.39mmol), XantPhos(30mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.026mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 4-((2-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드(48, 10mg, 0.023mmol, 18% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 431; MS 실측치: 432 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.87 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95-7.95 (m, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 0.78-0.75 (m, 2H), 0.65-0.62(m, 2H).
실시예 49
4-((2-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((2-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(48-d, 50mg, 0.13mmol), 5-플루오로피리딘-2-일아민 (29mg, 0.26mmol), 탄산세슘(127mg, 0.39mmol), XantPhos(30mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.026mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((2-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(49, 13mg, 0.028mmol, 22% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 458; MS 실측치: 459 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.85 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 4H), 7.53-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
실시예 50
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 1-(2-하이드록실-3-니트로페닐)에탄-1-온(50-a, 2g, 11mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(2.7g, 11mmol) 및 탄산칼륨(4.6g, 33mmol)을 DMF(50ml)에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서, 80℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 250ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하였다. 추출된 에틸 아세테이트 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 흡인에 의해 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일(50-b, 2.9g, 10.4mmol, 94% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 1-(3-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄-1-온(50-b, 2.9g, 10.4mmol)을, DMF-DMA(20ml)에 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하면서 80℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 직접 농축시키고, 잔사 용매를 톨루엔으로 제거하여, 2-(디메틸아미노)-1-(3-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄-1-온(50-c, 2.8g, 8.7mmol)을 갈색 오일로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 에탄올에 2-(디메틸아미노)-1-(3-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄-1-온(50-c, 2.8g, 8.7mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 하이드라진 수화물을 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서, 80℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, DCM(50ml)에 부어 고체 침전을 유발시킨 다음 여과하엿다. 여액을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(EA: PE=2:1)로 정제하여 3-(3-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1H-피라졸(50-d, 700mg, 2.32mmol, 27% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS 계산치: 301; MS 실측치: 302 ([M+H]+).
단계 4: 3-(3-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1H-피라졸(50-a, 700mg, 2.32mmol) 및 탄산칼륨(0.97g, 6.96mmol)을 DMF(20ml)에 가하고, 여기에 실온에서 요오도메탄(329mg, 2.32mmol)을 가하고 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 30ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(15ml)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 흡인에 의해 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(EA: PE=1:2)로 정제하여 1-메틸-3-(3-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1H-피라졸(50-e, 620mg, 2.05mmol, 88% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 301; MS 실측치: 302 ([M+H]+).
단계 5: 1-메틸-3-(3-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1H-피라졸(50-e, 620mg, 2.05mmol) 및 탄소상 팔라듐(100mg)을 메탄올(20ml)에 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 아닐린(50-f, 530mg, 1.96mmol, 95% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 271; MS 실측치: 272 ([M+H]+).
단계 6: 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 아닐린(50-f, 200mg, 0.74mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 149mg, 0.74mmol)를 2ml의 무수 테트라하이드로푸란에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.5ml, 1.48mmol) 중 LiHMDS의 용액과 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:2)로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아미노)니코틴아미드(50-g, 120℃g, 0.26mmol, 35% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 455; MS 실측치: 456 ([M+H]+).
단계 7: 6-클로로-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아미노)니코틴아미드(50-g, 50mg, 0.11mmol), 사이클로프로필카복스아미드(19mg, 0.22mmol), 탄산세슘(107mg, 0.33mmol), XantPhos(20mg, 0.03mmol) 및 Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아미노)니코틴아미드(50, 15mg, 0.03mmol, 27% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 504; MS 실측치: 505 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.81 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.29-4.25(m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.97-1.94 (m, 1H), 0.77-0.74 (m, 4H).
실시예 51
6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아미노)니코틴아미드(50-g, 50mg, 0.11mmol), 5-플루오로피리딘-2-일아민 (25mg, 0.22mmol), 탄산세슘(107mg, 0.33mmol), XantPhos(20mg, 0.03mmol) 및 Pd2(dba)3(25mg, 0.027mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아미노)니코틴아미드(51, 12mg, 0.02mmol, 21% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 531; MS 실측치: 532 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.70 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.2, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67-7.48 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
실시예 52
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드
단계 1: 디에틸 3-옥사글루타레이트(52-a, 7.6g, 37.6mmol), 4-아세트아미도벤젠설포닐 아지드(9g, 37.6mmol), 및 트리에틸아민(3.8g, 37.6mmol)을 아세토니트릴(100ml)에 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과기 케이크를 디에틸 에테르로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르:석유 에테르(1:1)로 슬러리화하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시켜 디에틸 2-디아조-3-옥사글루타레이트(52-b, 9.2g)를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 디에틸 2-디아조-3-옥사글루타레이트(52-b, 7.2g, 32mmol) 및 트리페닐포스핀(8.4g, 32mmol)을 디에틸 에테르(100ml)에 가하고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 농축시키고,아세트산과 물(100ml: 10ml)의 혼합된 용매와 함께 가하고, 9시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열한 다음, 직접 농축시켰다. 잔사를 중탄산나트륨 수용액(2N, 200ml)에 가하고, 에틸 아세테이트(100ml)로 세척하였다. 수성 층을 pH 3로 조정하고, 추가의 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 흡인에 의해 여과하고, 농축시켜 에틸 4,6-디하이드록실 피리다진-3-카복실레이트를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. (52-c, 3.6g, 19.5mmol, 61% 수율). MS 계산치: 184; MS 실측치: 183 ([M-H]-).
단계 3: 옥시염화인(50ml)에 에틸 4,6-디하이드록실 피리다진-3-카복실레이트(52-c, 3.6g, 19.5mmol)를 가하고, 3시간 동안 교반하면서 100℃까지 가열하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 50ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다, 유기 층을 건조시키고, 흡인에 의해 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:4)로 정제하여 에틸 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트(52-d, 2.8g, 12.7mmol, 65% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 테트라하이드로푸란 및 물(40ml:10ml)의 혼합된 용매에 에틸 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트(52-d, 2.8g, 12.7mmol)에 이어, 수산화리튬(914mg, 38.1mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물로 세척하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 4,6-디클로로피리다진-3-카복실산(52-e, 1.8g, 9.3mmol, 73% 수율)을 제공하였다.
단계 5: 디클로로메탄(20ml)에 4,6-디클로로피리다진-3-카복실산(52-e, 1.8g, 9.3mmol)에 이어, 촉매량의 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드와 함께 서서히 적가하엿다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 5ml의 에틸 아세테이트 속에 용해하고, 물과 에틸 아세테이트의 혼합된 용매 중 메톡시 아민(900mg, 18mmol) 및 탄산칼륨(3.7g, 27mmol)의 용액에 서서히 가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(50ml)와 함께 가하였다. 상 분리 후, 유기 층을 건조 및 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:2)로 정제하여 4,6-디클로로-N-메톡시 피리다진-3-카복스아미드(52-f, 1.3g, 5.8mmol, 62% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 221; MS 실측치: 220 ([M-H]-).
단계 6: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 4,6-디클로로-N-메톡시 피리다진-3-카복스아미드(52-f, 300mg, 1.35mmol) 및 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(275.2mg, 1.35mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.7ml, 2.7mmol) 중 LiHMDS의 용액과 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:2)에 의해 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(52-g, 150mg, 0.39mmol, 29% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 389; MS 실측치: 390 ([M-H]-).
단계 7: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(52-g, 50mg, 0.13mmol), 사이클로프로필카복스아미드(22mg, 0.26mmol), 탄산세슘(127mg, 0.39mmol), XantPhos(30mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.026mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물 2시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(52, 13mg, 0.03mmol, 23% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 438; MS 실측치: 439 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.64 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.63 (ddd, J = 12.8, 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 0.78-0.74 (m, 4H).
실시예 53
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드
단계 1: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 4,6-디클로로-N-메톡시 피리다진-3-카복스아미드(52-f, 260mg, 1.18mmol) 및 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아닐린(252mg, 1.18mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.5ml, 2.4mmol) 중 LiHMDS의 용액에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA =1:1)로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(53-a, 124mg, 0.32mmol, 27% 수율)를, 백색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 388; MS 실측치: 389 ([M+H]+).
단계 2: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(53-a, 50mg, 0.13mmol), 사이클로프로필카복스아미드(22mg, 0.26mmol), 탄산세슘(127mg, 0.39mmol), XantPhos(30mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.026mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물 2시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(53, 8mg, 0.018mmol, 14% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 437; MS 실측치: 438 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.33 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 0.78-0.74 (m, 4H)
실시예 54
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(디플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 2-브로모-6-니트로페놀(54-a, 900mg, 4.17mmol), 2-클로로-2,2-디플루오로 아세트산(812mg, 6.25mmol), 및 탄산칼륨(2.3g, 16.7mmol)을 DMF(15ml)에 가하였다. 반응 혼합물 100℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50ml의 물 내로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후, 유기 층을 흡인에 의해 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:60)로 정제하여 표적 화학물 1-브로모-2-(디플루오로메톡시)-3-니트로벤젠을 제공하였다. (54-b, 530mg, 1.98mmol, 47% 수율).
단계 2: 1-브로모-2-(디플루오로메톡시)-3-니트로벤젠(54-b, 500mg, 1.87mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(389mg, 1.87mmol), Pd(dppf)Cl2(20mg, 0.02mmol) 및 탄산나트륨(594mg, 5.61mmol)을 물과 디옥산의 혼합된 용매(2ml/8mL) 속에 용해하고, 100℃로 가열하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(10ml)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 흡인에 의해 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =3:1)로 정제하여 4-(2-(디플루오로메톡시)-3-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸(54-c, 420mg, 1.56mmol, 83% 수율)을, 황색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 269; MS 실측치: 270 ([M+H]+).
단계 3: 메탄올(20ml)에 4-(2-(디플루오로메톡시)-3-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸(54-c, 420mg, 1.56mmol) 및 탄소상 팔라듐(40mg)을 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 2-(디플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(54-d, 360mg, 1.50mmol, 95% 수율)을 회색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 239; MS 실측치: 240 ([M+H]+).
단계 4: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 332mg, 1.50mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(54-d, 360mg, 1.50mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3ml, 3mmol) 중 LiHMDS의 용액과 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)로 정제하여 6-클로로-4-((2-(디플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(54-e, 210mg, 0.49mmol, 33% 수율)를, 백색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 423; MS 실측치: 424 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-4-((2-(디플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(54-e, 50mg, 0.12mmol), 사이클로프로필카복스아미드(22mg, 0.26mmol), 탄산세슘(127mg, 0.36mmol), XantPhos(30mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.024mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)를 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(디플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(54, 9mg, 0.02mmol, 16.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 472; MS 실측치: 473 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.83 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.95-6.59 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 0.76-0.74 (m, 4H).
실시예 55
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸-1, 2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 2-하이드록실-3-니트로벤조니트릴(55-a, 1.2g, 7.3mmol), 요오도메탄(3.1g, 22mmol) 및 탄산칼륨(5.9g, 43mmol)을 DMF에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 150ml의 물 내로 붓고, 흡인에 의해 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 2-메톡시-3-니트로벤조니트릴(55-b, 800mg, 4.5mmol, 62% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 메탄올(20ml)에 2-메톡시-3-니트로벤조니트릴(55-b, 800mg, 4.5mmol) 및 탄소상 팔라듐(40mg)을 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 3-아미노-2-메톡시 벤조니트릴(55-c, 630mg, 4.2mmol, 93% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 148; MS 실측치: 149 ([M+H]+).
단계 3: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 332mg, 1.50mmol) 및 3-아미노-2-메톡시 벤조니트릴(55-c, 230mg, 1.55mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3ml, 3mmol) 중 LiHMDS의 용액에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)로 정제하여 6-클로로-4-((3-시아노-2-메톡시 페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(55-d, 152mg, 0.46mmol, 29% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 332; MS 실측치: 333 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-4-((3-시아노-2-메톡시 페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(55-d, 52mg, 0.16mmol), 사이클로프로필카복스아미드(27mg, 0.32mmol), 탄산세슘(156mg, 0.48mmol), XantPhos(30mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.024mmol)에 무수 디옥산(2ml)을 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 4-((3-시아노-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드(55-e, 15mg, 0.04mmol, 25% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 381; MS 실측치: 382 ([M+H]+).
단계 5: 에탄올 및 물(1ml: 2ml)의 혼합된 용매에 4-((3-시아노-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드(55-e, 30mg, 0.08mmol) 및 유리된 하이드록실아민(11mg, 0.32mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서, 90℃까지 가열하였고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 고 성능 제조 박층 크로마토그래피( 메탄올: 디클로로메탄=1:10)에 의해 정제함으로써 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((3-(N-하이드록시아미노카복스아미도)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(55-f, 9mg, 0.02mmol, 13% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 414; MS 실측치: 413 ([M-H]-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.86 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.44 (dd, J=4, 5.6, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 0.78-0.77 (m, 4H).
단계 6: 1,4-디옥산에 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((3-(N-하이드록시아미노카복스아미도)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(55-f, 20mg, 0.05mmol), 아세트산 무수물(5mg, 0.05mmol)을 가하고, 5시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(메탄올: 디클로로메탄=1:30)로 정제하여 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸-1, 2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드(55, 9mg, 0.02mmol, 40% 수율)를, 백색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 438; MS 실측치: 439 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.86 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 0.78-0.74 (m, 4H).
실시예 56
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((4-(N-메틸 설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: DMF에 4-클로로-3-니트로피리딘(56-a, 1g, 6.3mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(680mg, 6.3mmol) 및 탄산칼륨(2.6g, 19mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 80℃까지 가열하였다. TLC가 모든 출발 물질이 고갈되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100ml의 물 내로 부어 고체 침전을 유발시키고, 이를 흡인에 의해 여과하여 N-메틸-N-(3-니트로피리딘-4-일) 메탄설폰아미드(56-b, 920mg, 3.98mmol, 63% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 231; MS 실측치: 232 ([M-H]-).
단계 2: 메탄올(20ml)에 N-메틸-N-(3-니트로피리딘-4-일) 메탄설폰아미드(56-b, 920mg, 3.98mmol) 및 탄소상 팔라듐(100mg)을 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(3-아미노피리딘-4-일)-N-메틸 메탄설폰아미드(56-c, 730mg, 3.6mmol, 90% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 201; MS 실측치: 202 ([M+H]+).
단계 3: 2.5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 230mg, 1.14mmol) 및 N-(3-아미노피리딘-4-일)-N-메틸 메탄설폰아미드(56-c, 230mg, 1.14mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.5ml, 2.5mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((4-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(56-d, 125mg, 0.32mmol, 28% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 385; MS 실측치: 386 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-메톡시-4-((4-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(56-d, 50mg, 0.13mmol), 사이클로프로필카복스아미드(22mg, 0.26mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(20mg, 0.03mmol) 및 Pd2(dba)3(19mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((4-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(56, 12mg, 0.03mmol, 23% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 434; MS 실측치: 435 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.86 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.2, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.2, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 1.99-1.94 (m, 1H), 0.77-0.6 (m, 4H).
실시예 57
4-((3-카바모일-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 4-((3-시아노-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드(55-e, 20mg, 0.05mmol) 및 탄산칼륨(14mg, 0.1mmol)을 물과 에탄올의 혼합된 용매에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 80℃까지 가열하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 고 성능 제조 박층 크로마토그래피( 메탄올: 디클로로메탄=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((3-카바모일-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드(57, 8mg, 0.02mmol, 40% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 399; MS 실측치: 400 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.84 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.32-7.30 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 6H), 1.99-1.94 (m, 1H), 0.78-0.76 (m, 4H).
실시예 58
6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((4-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((4-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(56-d, 50mg, 0.13mmol), 5-플루오로피리딘-2-일아민(30mg, 0.26mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(20mg, 0.03mmol) 및 Pd2(dba)3(19mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((4-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(58, 9mg, 0.02mmol, 15% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 461; MS 실측치: 462 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.86 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.19 (s, 3H).
실시예 59
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: DMF에 2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘(59-a, 1g, 5.8mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(630mg, 5.8mmol) 및 탄산칼륨(2.4g, 17.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 80℃까지 가열하였다. TLC가 모든 출발 물질이 고갈되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100ml의 물에 부어 고체 침전을 유발하고, 이를 흡인에 의해 여과하여 N-메틸-N-(6-메틸-3-니트로피리딘-2-일) 메탄설폰아미드(59-b, 965mg, 3.9mmol, 67% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 245; MS 실측치: 246 ([M-H]-).
단계 2: 메탄올(20ml)에 N-메틸-N-(6-메틸-3-니트로피리딘-2-일) 메탄설폰아미드(59-b, 965mg, 3.9mmol) 및 탄소상 팔라듐(100mg)을 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(3-아미노-6-메틸 피리딘-2-일)-N-메틸 메탄설폰아미드(59-c, 753mg, 3.5mmol, 89% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 215; MS 실측치: 216 ([M+H]+).
단계 4: 2.5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 N-(3-아미노-6-메틸 피리딘-2-일)-N-메틸 메탄설폰아미드(59-c, 253mg, 1.17mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 230mg, 1.14mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.5ml, 2.5mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(59-d, 138mg, 0.36mmol, 29% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 399; MS 실측치: 400 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(59-d, 50mg, 0.13mmol), 사이클로프로필카복스아미드(22mg, 0.26mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(20mg, 0.03mmol) 및 Pd2(dba)3(19mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(59, 18mg, 0.04mmol, 31% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 448; MS 실측치: 449 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.81 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.34-7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.97-1.95 (m, 1H), 0.78-0.76 (m, 4H).
실시예 60
6-(((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(59-d, 50mg, 0.13mmol), 5-플루오로피리딘-2-일아민 (30mg, 0.26mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), XantPhos(20mg, 0.03mmol) 및 Pd2(dba)3(19mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 6-(((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(60, 13mg, 0.03mmol, 23% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 475; MS 실측치: 476 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.72 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
실시예 61
4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: DMF에 3-플루오로-4-니트로페놀(61-a, 1g, 6.3mmol), (브로모메틸)사이클로프로판(850mg, 6.3mmol), 및 탄산칼륨(2.6g, 18.9mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물(30ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 흡인에 의해 여과하고, 감압하에 농축시켜 4-(사이클로프로필 메톡시)-2-플루오로1-니트로벤젠(61-b, 1.1g, 5.2mmol, 83% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 211; MS 실측치: 212 ([M+H]+).
단계 2: DMF에 4-(사이클로프로필 메톡시)-2-플루오로1-니트로벤젠(61-b, 1.1g, 5.2mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(630mg, 5.8mmol) 및 탄산칼륨(2.2g, 15.6mmol)을 가하였다. 혼합물 2시간 동안 교반하면서 80℃까지 가열하였다. TLC가 모든 출발 물질이 고갈되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 흡인에 의해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:4)에 의해 정제하여 N-(5-(사이클로프로필 메톡시)-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(61-c, 862mg, 2.9mmol, 56% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 300; MS 실측치: 301 ([M-H]-).
단계 3: 메탄올(20ml)에 N-(5-(사이클로프로필 메톡시)-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(61-c, 862mg, 2.9mmol) 및 탄소상 팔라듐(100mg)을 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체하고, 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(2-아미노-5-(사이클로프로필 메톡시)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(61-d, 731mg, 2.7mmol, 93% 수율)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 270; MS 실측치: 271 ([M+H]+).
단계 4: 2.5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 N-(2-아미노-5-(사이클로프로필 메톡시)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(61-d, 261mg, 0.96mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 200mg, 1mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2ml, 2mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:2)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(61-e, 185mg, 0.41mmol, 43% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 454; MS 실측치: 455 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(61-e, 50mg, 0.11mmol), 5-플루오로피리딘-2-일아민(19mg, 0.22mmol), 탄산세슘(107mg, 0.33mmol), XantPhos(20mg, 0.03mmol) 및 Pd2(dba)3(19mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(61, 16mg, 0.03mmol, 27% 수율)를, 백색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 530; MS 실측치: 531 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.62 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.24-1.23 (m, 1H), 0.61-0.57 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H).
실시예 62
4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(61-e, 50mg, 0.11mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(19mg, 0.22mmol), 탄산세슘(107mg, 0.33mmol), XantPhos(20mg, 0.03mmol) 및 Pd2(dba)3(19mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(62, 13mg, 0.024mmol, 22% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 530; MS 실측치: 531 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.66 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.865 (d, J=7.2, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.26-1.23 (m, 1H), 0.61-0.57 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H).
실시예 63
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(61-e, 50mg, 0.11mmol), 사이클로프로필카복스아미드(19mg, 0.22mmol), 탄산세슘(107mg, 0.33mmol), XantPhos(20mg, 0.03mmol) 및 Pd2(dba)3(19mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(63, 15mg, 0.029mmol, 26% 수율), 백색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 503; MS 실측치: 504 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.71 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.319 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.8, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.75-0.72 (m, 4H), 0.35-0.34 (m, 2H), 0.28-0.27 (m, 2H).
실시예 64
6-((4-플루오로페닐)아미노)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(59-d, 50mg, 0.13mmol), 4-플루오로아닐린(30mg, 0.26mmol), 탄산세슘(130mg, 0.4mmol), Xantphos(20mg, 0.03mmol) 및 Pd2(dba)3(19mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((4-플루오로페닐)아미노)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(64, 16mg, 0.03mmol, 23% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 474; MS 실측치: 475 ([M+H]+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.65 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, J=8.0, 1H), 7.59 (d, J 1=4.0, J 2=8.0, 2H), 7.36-7.34 (d, J=8.0, 1H), 7.11-7.07 (t, J=8.0, 2H), 6.29 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
실시예 65
6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-N-메틸-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 디클로로메탄(20ml)에 4,6-디클로로니코틴산(65-a, 1g, 5.2mmol)에 이어, 촉매량의 DMF를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(0.7ml, 7.8mmol)와 함께 서서히 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가열하고 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 5ml의 에틸 아세테이트 속에 용해하고, 물과 에틸 아세테이트의 혼합된 용매 중 디메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.5g, 16mmol) 및 탄산칼륨(3.7g, 27mmol)의 수용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(50ml)와 함께 가하고, 상 분리에 적용시켰다. 유기 층을 건조 및 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:2)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-N-메톡시-N-메틸 니코틴아미드(65-b, 800mg, 3.4mmol, 65% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 234; MS 실측치: 235 ([M+H]+).
단계 2: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 4,6-디클로로-N-메톡시-N-메틸 니코틴아미드(65-b, 200mg, 0.9mmol) 및 N-(2-아미노 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(220mg, 1.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.8ml, 1.8mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정시키고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:2)에 의해 정제하여 6-클로로-N-메톡시-N-메틸-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(65-c, 160mg, 0.4mmol, 44% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 398; MS 실측치: 399 ([M+H]+).
단계 3: 6-클로로-N-메톡시-N-메틸-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(65-c, 100mg, 0.25mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(56mg, 0.5mmol), 탄산세슘(240mg, 0.75mmol), Xantphos(60mg, 0.08mmol) 및 Pd2(dba)3(50mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(3ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-N-메틸-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(65, 30mg, 0.06mmol, 24% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 474; MS 실측치: 475 ([M+H]+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 10.01 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J=8.0, 1H), 7.78-7.51 (m, 4H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.56-6.54 (d, J=8.0, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H)
실시예 66
6-((4,6-디메틸 피리미딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 반응 플라스크에 N,N-디메틸 포름아미드(30ml) 속에 용해된 2-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠(66-a, 465g, 3mmol)에 이어, 탄산칼륨(1.24g, 9mmol) 및 사이클로프로판설폰아미드(400mg, 3.3mmol)를 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(30 ml x 1) 및 염수(30 ml x 1)로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 생성물 N-(5-메틸-2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(66-b, 695mg, 90% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:256.05; MS 실측치: 257.10 ([M+H]+)
단계 2: 100ml의 반응 플라스크에 N,N-디메틸 포름아미드(30ml) 속에 용해된 N-(5-메틸-2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(66-b, 690mg, 2.72mmol)에 이어서, 수소화나트륨(163.2mg, 60%, 4.08mmol) 및 요오도메탄(463mg, 3.26mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 염수(30 ml x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 N-(5-메틸-2-니트로페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(66-c, 761mg, 2.72mmol, 100% 수율)를 수득하였다. MS 계산치: 270.09; MS 실측치: 271.22 ([M+H]+).
단계 3: N-(5-메틸-2-니트로페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(66-c, 761mg, 2.72mmol), 염화암모늄(1.46g, 27.2 mmol) 및 철 분말(0.76 g, 13.6 mmol)을 10 ml의 물과 에탄올의 혼합된 용매(1:4)에 순차적으로 가하고, 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-아미노-5-메틸 페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(66-d, 0.47 g, 1.96mmol, 72% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 240.09; MS 실측치: 241.22 ([M+H]+).
단계 4: 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 N-(2-아미노-5-메틸 페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(66-d, 125mg, 0.5 mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 117 mg, 0.5 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.5 ml, 1.5 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(66-e, 187mg, 0.43 mmol, 85.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 438.10; MS 실측치: 439.29 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(66-e, 132mg, 0.3 mmol), 4,6-디메틸 피리미딘-2-일아민 (40.6mg, 0.33mmol), 탄산세슘(292.5 mg, 0.9 mmol), Xant-Phos(34.68mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.5mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((4,6-디메틸 피리미딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(66, 30mg, 0.057mmol, 19.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 525.21; MS 실측치: 526.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H).
실시예 67
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-2-메틸 니코틴아미드
단계 1: 디클로로메탄(20ml)에 4,6-디클로로-2-메틸 니코틴산(67-a, 1g, 4.8mmol)에 이어, 촉매량의 DMF를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(0.7ml, 7.8mmol)와 함께 서서히 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가열하고 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다.잔사를 5ml의 에틸 아세테이트 속에 용해하고, 물과 에틸 아세테이트의 혼합된 용매 중 메톡시 아민 하이드로클로라이드(1.2g, 16mmol) 및 탄산칼륨(3.7g, 27mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(50ml)와 함께 가하고, 상 분리에 적용시켰다. 유기 층을 건조 및 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4,6-디클로로-N-메톡시-2-메틸 니코틴아미드(67-b, 750mg, 3.2mmol, 66% 수율)를 제공하였다.
MS 계산치: 234; MS 실측치: 235 ([M+H]+).
단계 2: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 4,6-디클로로-N-메톡시-2-메틸 니코틴아미드(67-b, 200mg, 0.9mmol) 및 N-(2-아미노-5-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(264mg, 1.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.8ml, 1.8mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시-2-메틸 니코틴아미드(67-c, 187mg, 0.43mmol, 48% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 438; MS 실측치: 439 ([M+H]+).
단계 3: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시-2-메틸 니코틴아미드(67-c, 60mg, 0.14mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(31mg, 0.28mmol), 탄산세슘(137mg, 0.42mmol), XantPhos(30mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(30mg, 0.03mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-2-메틸 니코틴아미드(67, 25mg, 0.05mmol, 36% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 514; MS 실측치: 515 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.60 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.0, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.28 (d, J=4.0, 1H), 7.08 (d, J=8.0, 1H), 6.50 (d, J=8.0, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 1H), 0.98-0.96 (m, 2H), 0.70-0.68 (m, 2H)
실시예 68
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-(메톡시-d3)니코틴아미드
단계 1: 디클로로메탄(20ml)에 4,6-디클로로니코틴산(68-a, 1g, 5.2mmol)에 이어서, 촉매량의 DMF를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(0.7ml, 7.8mmol)와 함께 서서히 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가열하고 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 5ml의 에틸 아세테이트 속에 용해하고, 물과 에틸 아세테이트의 혼합된 용매 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1g, 16mmol) 및 탄산칼륨(3.7g, 27mmol)의 수용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(50ml)와 함께 가하고, 상 분리에 적용시켰다. 수성 하이드로클로라이드를 사용하여 pH 5로 조정한 후, 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:2)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-N-하이드록실 니코틴아미드(68-b, 455mg, 2.2mmol, 42% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 206; MS 실측치: 205 ([M-H]-).
단계 2: 물과 에탄올의 혼합된 용매(1ml/5ml)에 4,6-디클로로-N-하이드록실 니코틴아미드(68-b, 455mg, 2.2mmol) 및 수산화나트륨(264mg, 6.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 중수소화된 요오도메탄(319mg, 2.2mmol)과 함께 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-N-(메톡시-d3)니코틴아미드(68-c, 160mg, 0.72mmol, 33% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 223; MS 실측치: 224 ([M+H]+).
단계 2: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 4,6-디클로로-N-(메톡시-d3)니코틴아미드(68-c, 160mg, 0.72mmol) 및 N-(2-아미노-5-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(180mg, 0.72mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.5ml, 1.5mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-(메톡시-d3)니코틴아미드(68-d, 110mg, 0.26mmol, 36% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 427; MS 실측치: 428 ([M+H]+).
단계 3: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-(메톡시-d3)니코틴아미드(68-d, 110mg, 0.26mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(58mg, 0.52mmol), 탄산세슘(254mg, 0.78mmol), XantPhos(60mg, 0.08mmol) 및 Pd2(dba)3(60mg, 0.06mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-(메톡시-d3)니코틴아미드(68, 30mg, 0.06mmol, 23% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 503; MS 실측치: 504 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.69 (s, 1H), 9.97(s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.0, 1H), 7.45 (d, J=4.0, 1H), 6.55 (d, J=4.0, 1H)7.28 (s, 1H), 7.09-7.07 (d, J=8, 1H)3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.70-0.68 (m, 2H)
실시예 69
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-니코틴아미드
단계 1: 50 ml의 N,N-디메틸 포름아미드에 3-니트로살리실산(69-a, 5.0 g, 27 mmol) 및 탄산칼륨(10.0 g, 36 mmol)에 이어서, 요오도메탄(5.0 mL, 80 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 60 ml의 물과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:4)에 의해 정제하여 메틸 2-메톡시-3-니트로벤조에이트(69-b, 4.2 g, 19.9 mmol, 74% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 메틸 2-메톡시-3-니트로벤조에이트(69-b, 3.7 g, 17.3 mmol)를 암모니아(7 N, 83 mL)의 메탄올 용액에 가한 다음, 고 농도 암모니아 물(35 mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물 농축시키고. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:5)에 의해 정제하여 2-메톡시-3-니트로벤즈아미드(69-c, 3.0 g, 15.3 mmol, 88% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 196.16; MS 실측치: 196.74 ([M+H]+).
단계 3: 2-메톡시-3-니트로벤즈아미드(69-c, 3.0 g, 15.3 mmol) was suspended in DMF-DMA (20 mL). 혼합물 까지 가열하고 95℃ with stirring f또는 30 minutes until 반응 혼합물 was clear. 혼합물 감압하에 농축시키고 remove volatiles, followed by adding 20 ml의 에탄ol f또는 dissolution. To the flask in ice bath were sequentially added 63 ml의 에탄ol, 15 ml의 아세트산 및 하이드라진 hydrate (7.4 mL, 152 mmol). 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 유기 용매를 제거하고 물(100 mL)을 가하여 고체가 침전되도록 하고, 이를 흡인에 의해 여과하여 3-(2-메톡시-3-니트로벤젠)-1-H-1,2,4-트리아졸(69-d, 2.31 g, 10.5 mmol, 68% 수율)을 제공하였다.
MS 계산치: 220.19; MS 실측치: 243.09 ([M+Na+]+).
단계 4: 3-(2-메톡시-3-니트로벤젠)-1-H-1,2,4-트리아졸(69-d, 2.2 g, 10.1 mmol) 및 탄산칼륨(4.2 g, 30 mmol)을 20 ml의 N,N-디메틸 포름아미드에 순차적으로 가한 다음, 요오도메탄(0.86 mL, 13.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 20 ml의 물을 가하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=2:1)에 의해 정제하여 3-(2-메톡시-3-니트로벤젠)-1-메틸-1-H-1,2,4-트리아졸(69-e, 1.5 g, 6.4 mmol 63% 수율)을 제공하였다.
단계 5: 메탄올(20ml)에 3-(2-메톡시-3-니트로벤젠)-1-메틸-1-H-1,2,4-트리아졸(69-e, 0.53 g, 2.2 mmol) 및 탄소상 팔라듐(100mg)을 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체하고, 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(69-f, 330mg, 1.6mmol, 74% 수율)을 제공하였다.
MS 계산치: 204.23; MS 실측치: 205.23 ([M+H]+)
단계 6: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(69-f, 150 mg, 0.7 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 140 mg, 0.63 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.5 ml, 2.5 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH =1:10)에 의해 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드(69-g, 100 mg, 0.25 mmol, 37% 수율)를 제공하였다.
MS 계산치: 388.11; MS 실측치: 389.23 ([M+H]+).
단계 7: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드(69-g, 100 mg, 0.25 mmol), 사이클로프로필카복스아미드(22mg, 0.26mmol), 탄산세슘(127mg, 0.39mmol), XantPhos(30mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.026mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-니코틴아미드(69, 30 mg, 0.068mmol, 27% 수율)를 제공하였다.
MS 계산치: 437.18; MS 실측치: 438.1 ([M+H]+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 0.79-0.75 (m, 4H).
실시예 70
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: DMF에 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠(70-a, 1g, 6.3mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(690mg, 6.3mmol) 및 탄산칼륨(1.7g, 12.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 80℃까지 가열하. TLC가 모든 출발 물질이 고갈되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100ml의 물에 부어 고체 침전을 유발하고, 이를 흡인에 의해 여과하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:2)에 의해 정제하여 N-(5-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(70-b, 823mg, 3.3mmol, 52% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 248; MS 실측치: 249 ([M-H]-).
단계 2: 메탄올(20ml)에 N-(5-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(70-b, 823mg, 3.3mmol), 탄소상 팔라듐(100mg)을 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체하고, 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(70-c, 642mg, 2.9mmol, 87% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS 계산치: 218; MS 실측치: 219 ([M+H]+).
단계 3: 2.5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(70-c, 242mg, 1.1mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 230mg, 1.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.5ml, 2.5mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((4-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(70-d, 147mg, 0.37mmol, 34% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 402; MS 실측치: 403 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-4-((4-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(70-d, 147mg, 0.37mmol), 사이클로프로필카복스아미드(63mg, 0.74mmol), 탄산세슘(400mg, 1.2mmol), XantPhos(60mg, 0.09mmol) 및 Pd2(dba)3(57mg, 0.06mmol)를 무수 디옥산(6ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(70, 32mg, 0.07mmol, 20% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 451; MS 실측치: 452 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.77 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 1H), 0.77-0.74 (m, 4H).
실시예 71
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에틸-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 1-브로모-2-메톡시-3-니트로벤젠(71-a, 500 mg, 2.16 mmol) 및 철 분말(900 mg, 16.07 mmol)을 아세트산/물(1:1, 15 mL)의 혼합된 용매에 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 80℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물 실온으로 냉각되도록 하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여과기 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(20 mL)로 세척한 다음, 유기 상을 단리하였다. 유기 상을 포화된 중탄산나트륨 수용액(30 mL) 및 포화된 염수(30 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA: PE=10:1)에 의해 정제하여 3-브로모-2-메톡시 아닐린(71-b, 380 mg, 1.48 mmol, 69% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 200.98; MS 실측치: 202.07 ([M+H]+).
단계 3: 3-브로모-2-메톡시 아닐린(71-b, 380 mg, 1.48 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(458mg, 2.20mmol), Pd(dppf)Cl2(60 mg, 0.06 mmol) 및 인산나트륨(738mg, 4.44 mmol)을 물과 디옥산의 혼합된 용매(2ml/8mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 3시간 동안 110℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(10ml)을 가하고, 에틸 아세테이트(10 ml x 3)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 흡인에 의해 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =10:1)로 정제하여 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(71-c, 220 mg, 1.08 mmol, 73% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 203.25; MS 실측치: 204.1 ([M+H]+).
단계 3: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(71-c, 110 mg, 0.54 mmol) 및 4,6-디클로로-N-에틸 니코틴아미드(112mg, 0.54 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3 ml, 3.0 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)로 정제하여 백색 고체 6-클로로-N-에틸-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드(71-d, 70 mg, 0.18mmol, 34% 수율)를 제공하였다.
단계 4: 6-클로로-N-에틸-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드(71-d, 70 mg, 0.18mmol), 사이클로프로필카복스아미드(22mg, 0.26mmol), 탄산세슘(127mg, 0.39mmol), XantPhos(30mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.026mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에틸-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드(71, 10 mg, 0.023mmol, 12.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 434.21; MS 실측치: 433.26 ([M-H]-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.78 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.2, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (m, 4H).
실시예 72
N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-6-((4-(메탄설포닐)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(71-c, 110 mg, 0.54 mmol), 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 112mg, 0.54 mmol)에, 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3 ml, 3.0 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)에 의해 정제하여 백색 고체 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드(72-a, 140 mg, 0.36 mmol, 69% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 387.82; MS 실측치: 386.19 ([M-H]-).
단계 2: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드(32061-d, 140 mg, 0.36mmol), 사이클로프로필카복스아미드(44mg, 0.52mmol), 탄산세슘(256 mg, 0.8mmol), XantPhos(60mg, 0.08mmol) 및 Pd2(dba)3(48 mg, 0.052 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물:N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-6-((4-(메탄설포닐)페닐)아미노)니코틴아미드(72, 30 mg, 0.057mmol, 15.9% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 522.17; MS 실측치: 523.33 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.83 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).
실시예 73
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(디메틸 포스포릴)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 2-요오도 아닐린(73-a, 0.3 g, 1.36 mmol), 디메틸 포스포러스 옥사이드(128 mg, 1.63 mmol), 인산칼륨(318 mg, 1.50 mmol), 아세트산팔라듐(30 mg, 0.14 mmol) 및 XantPhos(90 mg, 0.16 mmol)를 무수 디옥산(3 mL)에 순차적으로 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하엿다. 130℃에서 16시간 동안 교반한 후, TLC는 완료된 반응을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 2-(디메틸 포스포릴) 아닐린(32117-b, 200 mg, 1.17 mmol, 87% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 169.16; MS 실측치: 170.12 ([M+H]+).
단계 2: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 2-(디메틸 포스포릴) 아닐린(73-b, 200 mg, 1.17 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 257 mg, 1.17 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.3 ml, 2.3 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((2-(디메틸 포스포릴)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(73-c, 200mg, 0.56 mmol, 48% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 353.74; MS 실측치: 354.23 ([M+H]+).
단계 3: 6-클로로-4-((2-(디메틸 포스포릴)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(73-c, 100 mg, 0.28 mmol), 사이클로프로필카복스아미드(48 mg, 0.52 mmol), 탄산세슘(170 mg, 0.0.52 mmol), XantPhos(23 mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(디메틸 포스포릴)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(73, 15 mg, 0.037 mmol, 13% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 402.39; MS 실측치: 403.33 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.88 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 0.75 - 0.65 (m, 4H).
실시예 74
4-((2-(디메틸 포스포릴)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((2-(디메틸 포스포릴)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(73-c, 100 mg, 0.28 mmol), 2-아미노-6-플루오로피리딘(62 mg, 0.56 mmol), 탄산세슘(170 mg, 0.52 mmol), XantPhos(23 mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((2-(디메틸 포스포릴)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(74, 15 mg, 0.035 mmol, 12.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 429.14; MS 실측치: 430.31 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.82 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
실시예 75
4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 20 ml의 N,N-디메틸 포름아미드 속에 용해된 N-메틸 메탄설폰아미드(0.5 g, 4.58 mmol)에 수소화나트륨(0.24 g, 10 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 55℃까지 가열한 다음, 이러한 온도에서 6시간 동안 지속적으로 교반하면서 2-플루오로3-트리플루오로메틸 니트로벤젠(32182-a, 0.8 g, 4.57 mmol)을 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(40 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하고 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-6-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(75-b, 0.7 g, 2.65 mmol, 58% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 264.68; MS 실측치: 265.14 ([M+H]+).
단계 2: N-(2-클로로-6-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(75-b, 0.6 g, 2.27 mmol), 염화암모늄(0.75 g, 14 mmol) 및 철 분말(0.6 g, 10.71 mmol)을 20 ml의 물과 에탄올(1:4)의 혼합된 용매에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여 N-(2-아미노-6-클로로 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(75-c, 0.42 g, 1.8 mmol, 79% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 234.70; MS 실측치: 235.10 ([M+H]+).
단계 3: 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 N-(2-아미노-6-클로로 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(75-c, 0.42 g, 1.8 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 409 mg, 1.86 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(7.2 ml, 7.2 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(75-d, 0.7 g, 1.6 mmol, 88% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 418.03; MS 실측치: 417.03 ([M-H]-).
단계 4: 6-클로로-4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(75-d, 0.21 g, 0.5 mmol), 사이클로프로필카복스아미드(85 mg, 1 mmol), 탄산세슘(325 mg, 1 mmol), XantPhos(46mg, 0.05mmol) 및 Pd2(dba)3(43mg, 0.075 mmol)를 무수 디옥산(4 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드(75, 40mg, 0.085mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 467.10; MS 실측치: 468.35 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.88 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 0.78 - 0.76 (m, 4H).
실시예 76
4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(75-d, 0.15 g, 0.36 mmol), 2-아미노-6-플루오로피리딘(80 mg, 0.75 mmol), 탄산세슘(230 mg, 0.72 mmol), XantPhos(31mg, 0.054mmol) 및 Pd2(dba)3(32mg, 0.036 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(76, 30mg, 0.06mmol, 40% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 494.09; MS 실측치: 495.34 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.83 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.14 (s, 3H).
실시예 77
4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(75-d, 0.15 g, 0.36 mmol), 2-아미노-5-플루오로피리딘(80 mg, 0.75 mmol), 탄산세슘(230 mg, 0.72 mmol), XantPhos(31mg, 0.054mmol) 및 Pd2(dba)3(32mg, 0.036 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(77, 30mg, 0.06mmol, 40% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 494.09; MS 실측치: 495.31 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.80 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.14 (s, 3H).
실시예 78
4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시-6-((2-메톡시 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(75-d, 0.2 g, 0.48 mmol), 2-메톡시-3-아미노피리딘(120 mg, 0.96 mmol), 탄산세슘(312 mg, 0.96 mmol), XantPhos(42mg, 0.042mmol) 및 Pd2(dba)3(48mg, 0.044 mmol)를 무수 디옥산(3 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시-6-((2-메톡시 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(78, 30mg, 0.059mmol, 12% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 506.11; MS 실측치: 507.40 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.76 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).
실시예 79
4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 20 mL의 N,N-디메틸 포름아미드 중 N-메틸 메탄설폰아미드(0.5 g, 4.5 mmol)에 수소화나트륨(0.24 g, 10 mmol)과 함께 적가하였다. 이러한 반응 혼합물을 2시간 동안 연속 교반하면서 55℃까지 가열한 후, 4-클로로-2-플루오로1-니트로벤젠(79-a, 800 mg, 4.5 mmol)과 함께 이러한 온도에서 6시간 동안 지속적으로 교반하면서 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(40 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하고 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(79-b, 0.52 g, 1.96 mmol, 43% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 264.00; MS 실측치: 263.15 ([M-H]-).
단계 2: N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(79-b, 0.19 g, 0.71 mmol), 염화암모늄(0.25 g, 4.7 mmol) 및 철 분말(0.2 g, 3.57 mmol)를 10 ml의 물과 에탄올의 혼합된 용매(1:4)에 순차적으로 가하고, 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-아미노-5-클로로 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(79-c, 0.15 g, 0.64 mmol, 90% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 234.02; MS 실측치: 235.13 ([M+H]+).
단계 3: 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 N-(2-아미노-5-클로로 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(79-c, 0.15 g, 0.64 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 140 mg, 0.63 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.5 ml, 2.5 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(79-d, 240 mg, 0.57 mmol, 89% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 418.03; MS 실측치: 417.03 ([M-H]-).
단계 4: 6-클로로-4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(79-d, 120 mg, 0.29 mmol), 사이클로프로필카복스아미드(50 mg, 0.58 mmol), 탄산세슘(190 mg, 0.58 mmol), XantPhos(25mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드(79, 20mg, 0.042mmol, 14% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 467.10; MS 실측치: 468.31 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.78 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.48 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 0.79 - 0.76 (m, 4H).
실시예 80
4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 4: 6-클로로-4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(79-d, 120 mg, 0.29 mmol), 2-아미노-5-플루오로피리딘(65 mg, 0.58 mmol), 탄산세슘(190 mg, 0.58 mmol), XantPhos(25mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(80, 20mg, 0.04mmol, 13% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 494.09; MS 실측치: 493.23 ([M-H]-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.51 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).
실시예 81
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 20 ml의 N,N-디메틸 포름아미드 속에 용ㅎ된 N-메틸 메탄설폰아미드(0.5 g, 5.5 mmol)에 수소화나트륨(0.29g, 12 mmol)을 적가하였다. 이러한 반응물을 2시간 동안 연속적으로 교반하면서 55℃까지 가열하고, 4-브로모-2-플루오로1-니트로벤젠(81-a, 1.2 g, 5.5 mmol)과 함께 이러한 온도에서 6시간 동안 지속적으로 교반하면서 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(40 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)에 의해 정제하여 N-(5-브로모-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(81-b, 0.9 g, 2.9 mmol, 52% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 307.95; MS 실측치: 307.00 ([M-H]-).
단계 2: N-(5-브로모-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(81-b, 0.308 g, 1 mmol), 메틸 보론산(78 mg, 1.3 mmol), 인산칼륨(0.53 g, 2.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.036 g, 0.05 mmol)를 8 ml의 디옥산/물(7/1)의 용액에 순차적으로 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 N-메틸-N-(5-메틸-2-니트로페닐)메틸 메탄설폰아미드(81-c, 0.1 g, 0.4 mmol, 40% 수율)를 제공하였다.
단계 3: N-메틸-N-(5-메틸-2-니트로페닐)메틸 메탄설폰아미드(81-c, 0.1 g, 0.4 mmol), 염화암모늄(0.25 g, 4.7 mmol) 및 철 분말(0.2 g, 3.57 mmol)을 10 ml의 물과 에탄올(1:4)의 혼합된 용매에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일 N-(2-아미노-5-메틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(81-d, 0.06 g, 0.28 mmol, 70% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 214.28; MS 실측치: 215.16 ([M+H]+).
단계 4: 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 N-(2-아미노-5-메틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(81-d, 0.06 g, 0.28 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 61 mg, 0.28 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.12 ml, 1.12 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(81-e, 80 mg, 0.2 mmol, 71% 수율)를, 갈색 오일로서 제공하였다. MS 계산치: 398.08; MS 실측치: 399.34 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(81-e, 80 mg, 0.2 mmol), 사이클로프로필카복스아미드(34 mg, 0.4 mmol), 탄산세슘(130 mg, 0.4 mmol), XantPhos(18mg, 0.03mmol) 및 Pd2(dba)3(20mg, 0.02 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(81, 10mg, 0.02mmol, 10% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 447.16; MS 실측치: 446.25 ([M-H]-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.77 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 0.78 - 0.71 (m, 4H).
실시예 82
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 20 ml의 N,N-디메틸 포름아미드 속에 용해된 N-메틸 메탄설폰아미드(0.4 g, 3.6 mmol)에 수소화나트륨(0.2 g, 8.3 mmol)을 적가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 연속 교반하면서 55℃까지 가열하고, 2-플루오로3-트리플루오로메틸 니트로벤젠(82-a, 750 mg, 3.6 mmol)과 함께 가하고, 이러한 온도에서 6시간 동안 지속적으로 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(40 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 정제하여N-메틸-N-(2-니트로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설폰아미드(82-b, 1.0 g, 3.3 mmol, 92% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 298.24; MS 실측치: 321.14 ([M+Na+]+).
단계 2: N-메틸-N-(2-니트로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설폰아미드(82-b, 0.65 g, 2.18 mmol), 염화암모늄(0.75 g, 14 mmol) 및 철 분말(0.6 g, 10.71 mmol)을 20 ml의 물과 에탄올의 혼합된 용매(1:4)에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 및 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-아미노-6-(트리플루오로메틸)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(82-c, 0.5 g, 1.86 mmol, 85% 수율)를, 무색 오일로서 수득하였다. MS 계산치: 268.25; MS 실측치: 269.18 ([M+H]+).
단계 3: 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 N-(2-아미노-6-(트리플루오로메틸)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(82-c, 0.5 g, 1.86 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 409 mg, 1.86 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(7.6 ml, 7.6 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(82-d, 410 mg, 0.9 mmol, 49% 수율)를 황색 분말성 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 452.83; MS 실측치: 453.27 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(82-d, 130 mg, 0.29 mmol), 사이클로프로필카복스아미드(50 mg, 0.58 mmol), 탄산세슘(190 mg, 0.58 mmol), XantPhos(25mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(82, 20mg, 0.039mmol, 13% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 501.48; MS 실측치: 502.40 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.92 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 0.64-0.60 (m, 4H).
실시예 83
6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(82-d, 130 mg, 0.29 mmol), 2-아미노-6-플루오로피리딘(65 mg, 0.58 mmol), 탄산세슘(190 mg, 0.58 mmol), XantPhos(25mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(83, 30 mg, 0.056mmol, 19% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 528.48; MS 실측치: 529.40 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.86 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.07 (s, 3H).
실시예 84
6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(82-d, 130 mg, 0.29 mmol), 2-아미노-5-플루오로피리딘(65 mg, 0.58 mmol), 탄산세슘(190 mg, 0.58 mmol), XantPhos(25mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(84, 30 mg, 0.056mmol, 19% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 528.48; MS 실측치: 529.40 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.83 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (dd J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).
실시예 85
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((3-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 20 ml의 N,N-디메틸 포름아미드 속에 용해된 N-메틸 메탄설폰아미드(0.5 g, 5.5 mmol)에 수소화나트륨(0.29g, 12 mmol)을 적가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 연속 교반하면서 55℃까지 가열하고, 4-브로모-2-플루오로1-니트로벤젠(85-a, 0.8 g, 5.5 mmol)과 함게 이러한 온도에서 6시간 동안 연속 교반하면서 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(40 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:5)에 의해 정제하여 N-(2-브로모-6-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(85-b, 0.9 g, 2.9 mmol, 52% 수율)를, 담황색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 307.95; MS 실측치: 306.95 ([M-H]-).
단계 2: N-(2-브로모-6-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(85-b, 0.5 g, 1.6 mmol), 사이클로프로필 보론산(180 mg, 2.2 mmol), 인산칼륨(850 g, 4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.06 g, 0.08 mmol)를 8 ml의 디옥산/물(7/1)의 용액에에 순차적으로 가하였다. 혼합물의 대기를 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 N-(2-사이클로프로필-6-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(85-c, 0.23 g, 0.85 mmol, 53% 수율)를, 무색 오일로서 수득하였다. MS 계산치: 270.07; MS 실측치: 293.19 ([M+Na]+).
단계 3: N-(2-사이클로프로필-6-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(85-c, 0.23 g, 0.85 mmol), 염화암모늄(0.25 g, 4.7 mmol) 및 철 분말(0.2 g, 3.57 mmol)을 10 ml의 물과 에탄올(1:4)의 혼합된 용매에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 N-(2-아미노-6-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(85-d, 0.17 g, 0.7 mmol, 83% 수율)를, 무색 오일로서 수득하였다. MS 계산치: 240.09; MS 실측치: 241.17 ([M+Na]+).
단계 4: 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 N-(2-아미노-6-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(85-d, 0.17 g, 0.7 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 160 mg, 0.72 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.8 ml, 2.8 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((3-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(85-e, 240 mg, 0.56 mmol, 80% 수율)를, 갈색 오일로서 제공하였다. MS 계산치: 424.10; MS 실측치: 425.35 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-4-((3-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(85-e, 120 mg, 0.3mmol), 사이클로프로필카복스아미드(50g, 0.6mmol), 탄산세슘(190g, 0.6mmol), XantPhos(26mg, 0.045 mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.03 mmol) 에 가하였다 무수 디옥산(2 ml). 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물 125℃까지 가열하고 3시간 동안 교반하면서, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((3-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(85, 20mg, 0.04mmol, 14% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 473.17; MS 실측치: 474.38 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.82 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.92 m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.83 - 0.65 (m, 6H).
실시예 86
4-((3-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(6-플루오로피리딘-2-일)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((3-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(85-e, 120 mg, 0.3mmol), 2-아미노-6-플루오로피리딘(67g, 0.6mmol), 탄산세슘(190g, 0.6mmol), XantPhos(26mg, 0.045 mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((3-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(6-플루오로피리딘-2-일)-N-메톡시 니코틴아미드(86, 20mg, 0.04mmol, 14% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 500.16; MS 실측치: 499.28 ([M-H]-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.82 (s, 1H), 10.02 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.16 (dq, J = 8.4, 5.3, 4.2 Hz, 1H), 1.10 - 0.95 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.65 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H).
실시예 87
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: N-(2-브로모-6-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(85-b, 0.25 g, 0.8 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(220 mg, 1.04 mmol), 인산칼륨(424 mg, 2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.03 g, 0.04 mmol)을 8 ml의 디옥산/물(7/1)의 용액에 순차적으로 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체한 후, 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2:1)에 의해 정제하여 N-메틸-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-니트로페닐)메탄설폰아미드(87-a, 0.16 g, 0.51 mmol, 64% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 310.07; MS 실측치: 311.21 ([M+H]+).
단계 2: N-메틸-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-니트로페닐)메탄설폰아미드(87-a, 0.16 g, 0.51 mmol), 염화암모늄(0.25 g, 4.7 mmol) 및 철 분말(0.2 g, 3.57 mmol)을 10 ml의 물과 에탄올(1:4)의 혼합된 용매에 순차적으로 가한 다음, 환류하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 및 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:2)에 의해 정제하여 N-(2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(87-b, 0.12 g, 0.42 mmol, 84% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 280.10; MS 실측치: 281.24 ([M+H]+).
단계 3: 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 N-(2-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(87-b, 0.12 g, 0.42 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 100 mg, 0.45 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.72 ml, 1.72 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피 (EA)에 의해 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(87-c, 140 mg, 0.56 mmol, 80% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 464.10; MS 실측치: 465.38 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(87-c, 70 mg, 0.15 mmol), 사이클로프로필카복스아미드(25 mg, 0.3 mmol), 탄산세슘(100 mg, 0.3mmol), XantPhos(26mg, 0.045 mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(87, 10mg, 0.019mmol, 12% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 513.18; MS 실측치: 514.35 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.83 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.95 - 1.92 (m, 1H), 0.76 - 0.74 (m, 4H).
실시예 88
6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1 6-클로로-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(87-c, 70 mg, 0.15 mmol), 2-아미노-6-플루오로피리딘(35 mg, 0.3 mmol), 탄산세슘(100 mg, 0.3mmol), XantPhos(26mg, 0.045 mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(88, 10mg, 0.019mmol, 12% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 540.17; MS 실측치: 541.37 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.84 (s, 1H), 10.02(s, 1), 9.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
실시예 89
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메탄설포닐)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10 ml의 무수 테트라하이드로푸란에 2-아미노 티오아니솔(89-a, 280mg, 2 mmol) 및 4,6-디클로로-N-메톡시 니코틴아미드(int-1, 440 mg, 2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(8 ml, 8 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메틸thio)페닐)아미노)니코틴아미드(32226-b, 300 mg, 0.9 mmol, 46% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 323.80; MS 실측치: 324.22 ([M+H]+).
단계 2: 과산화수소(2 mL, 19.5 mmol) 및 아세트산(3.2 mL)의 혼합된 용액에 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메틸티오)페닐)아미노)니코틴아미드(89-b, 300 mg, 0.9 mmol), 및 나트륨 텅스테이트(321 mg, 0.97 mmol)를 적가한 다음 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)와 함께 가하였다. 유기 상을 분리하고, 티오황상나트륨 용액(20 mLx3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA)에 의해 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메탄설포닐)페닐)아미노)니코틴아미드(89-c, 206 mg, 0.58 mmol, 64% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 355.79; MS 실측치: 356.17 ([M+H]+).
단계 3: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-메탄설포닐)페닐)아미노)니코틴아미드(89-c, 106 mg, 0.3 mmol), 사이클로프로필카복스아미드(50mg, 0.60 mmol), 탄산세슘(195mg, 0.6mmol), Xantphos(26mg, 0.045 mmol) 및 Pd2(dba)3(27 mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메탄설포닐)페닐)아미노)니코틴아미드(89, 30 mg, 0.07mmol, 25% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 404.44; MS 실측치: 405.28 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.86 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 0.79 - 0.73 (m, 4H).
실시예 90
4-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(27-a, 80mg, 0.20mmol), 사이클로프로필카복스아미드(22mg, 0.26mmol), 탄산세슘(127mg, 0.39mmol), XantPhos(30mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.026mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(90, 40mg, 0.089mmol, 44% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 447; MS 실측치: 448 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.68 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78-0.73 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H).
실시예 91
N-(t-부톡시)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1:1) DCM(5mL) 속에 용해된 4,6-디클로로니코틴산(91-a, 500mg, 2.65mmol)에 옥살릴 클로라이드(401mg, 2.86mmol)를 서서히 적가하였다. 반응을 3시간 동안 실온에서 진행되도록 하고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 2) 4,6-디클로로니코티닐 클로라이드(2.65mmol)를 에틸 아세테이트(5ml) 내로 가하고, 여기에 정제된 물(1ml) 속에 용해된 t-부톡시아민(255mg, 2.86mmol) 및 탄산칼륨(719mg, 5.21mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔과 함께 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 N-(t-부톡시)-4,6-디클로로 니코틴아미드(91-b, 650mg, 2.46mmol, 93% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 262; MS 실측치: 263 ([M+H]+).
단계 2: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 N-(t-부톡시)-4,6-디클로로 니코틴아미드(91-b, 263mg, 1.00mmol), N-(2-아미노 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(200mg, 1.00mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2ml, 2.00mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 N-(t-부톡시)-6-클로로-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(91-c, 50mg, 0.12mmol, 12% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 426; MS 실측치: 427 ([M+H]+).
단계 3: N-(t-부톡시)-6-클로로-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(91-c, 50mg, 0.12mmol), 사이클로프로필카복스아미드(22mg, 0.26mmol), 탄산세슘(127mg, 0.39mmol), XantPhos(30mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.026mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-(t-부톡시)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(91, 6mg, 0.013mmol, 11% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 475; MS 실측치: 476 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.04 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.77-0.74 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H).
실시예 92
N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 120℃g, 0.31mmol), 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아민(81mg, 0.50mmol), 탄산세슘(326mg, 1.00mmol), XantPhos(28.56mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.45mg, 0.03mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물를 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 적용하여 N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(92, 20mg, 0.039mmol, 13% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 510; MS 실측치: 511 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.63 (br, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).
실시예 93
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(디메틸 포스포릴)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 3: 6-클로로-4-((2-(디메틸 포스포릴)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(73-c, 40 mg, 0.11 mmol), 사이클로프로필카복스아미드(22 mg, 0.26mmol), 탄산세슘(150 mg, 0.46mmol), Xantphos(25 mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 140℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(디메틸 포스포릴)페닐)아미노)니코틴아미드(93, 10mg, 0.026mmol, 24% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 372.36; MS 실측치: 373.32 ([M+H]+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.73 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.78-0.74 (m, 4H).
실시예 94
(S)-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(2, 2-디메틸 사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(12-e, 157mg, 0.33mmol), (S)-2, 2-디메틸 사이클로프로필-1-카복스아미드(35mg, 0.33mmol), 탄산세슘(326mg, 1.00mmol), XantPhos(28.56mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.45mg, 0.03mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 박층 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물: (S)-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(2, 2-디메틸 사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드(94, 15mg, 0.030mmol, 10% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 501; MS 실측치: 502 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.75 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.98 - 0.92 (m, 3H), 0.77 - 0.71 (m, 3H).
실시예 95
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 153.65mg, 0.35mmol), 2-아미노-5-플루오로피리딘(39.2mg, 0.35mmol), 탄산세슘(228.2mg, 0.70mmol), XantPhos(28.56mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.45mg, 0.03mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(95, 22mg, 0.037mmol, 13% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 514; MS 실측치: 515 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.53 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.74-0.72 m, 2H).
실시예 96
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠(96-a, 1185mg, 5.00mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(545mg, 5.00mmol) 및 탄산칼륨(1380mg, 5.00mmol)을 50ml의 무수 아세토니트릴에 가하고 90℃에서 2시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 잔사를 50ml의 물과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켜 N-(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(96-b, 1532.30mg, 4.70mmol, 94% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 326; MS 실측치: 327 ([M+H]+).
단계 2: N-(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(96-b, 1532.30mg, 4.70mmol), 사이클로프로필 보론산(435mg, 5mmol), 탄산세슘(3260mg, 10.00mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(457.5mg, 0.5mmol)를 무수 디옥산(20ml) 및 물(5ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 20ml의 물과 함께 가하고, EA(10ml*3)로 추출하고, 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1)에 의해 정제하여 생성물 N-(5-사이클로프로필-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(96-c, 120℃. 63mg, 4.2mmol, 89.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 288; MS 실측치: 289 ([M+H]+).
단계 3: 20ml의 메탄올에 N-(5-사이클로프로필-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(96-c, 120℃. 63mg, 4.2mmol)에 이어서 100mg의 Pd/C를 가하였다. 반응이 실온에서 2시간 동안 진행되도록 하였다. 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 회전 증발에 적용시켜 메탄올을 제거함으로써 생성물 N-(2-아미노-5-사이클로프로필-4-플루오로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(96-d, 1032.20mg, 4.0mmol, 95.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 258; MS 실측치: 259 ([M+H]+).
단계 4: N-(2-아미노-5-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(96-d, 946mg, 4mmol) 및 N-(2-아미노-5-사이클로프로필-4-플루오로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(35109-d, 1032.20mg, 4.0mmol)를 20ml의 무수 테트라하이드로푸란에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(10ml, 10.00mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 1007.70mg, 2.21mmol, 55.25% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 456; MS 실측치: 457 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 피리딘-2-일아민 (47mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), XantPhos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드(96, 35mg, 0.068mmol, 13.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 514; MS 실측치: 515 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 8.14 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.07 1.96 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 0.97 (m, 2H), 0.80 0.77 (m, 2H).
실시예 97
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 사이클로프로필카복스아미드(43mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), XantPhos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 박층 제조 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(97, 25mg, 0.050mmol, 10.0% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 505; MS 실측치: 506 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.69 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.05- 1.96 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.82 - 0.76 (m, 6H).
실시예 98
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(62mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), XantPhos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(98, 20mg, 0.037mmol, 7.36% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 543; MS 실측치: 544 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.80 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.54 (br, 2H), 7.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H).
실시예 99
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 5-플루오로-4-메틸-2-아미노피리딘(63mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), XantPhos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(99, 45mg, 0.085mmol, 16.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 546; MS 실측치: 547 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.94 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.85 - 0.83 (m, 2H).
실시예 100
6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메틸-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 N-(2-아미노 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(101mg, 0.50mmol) 및 4,6-디클로로-N-메틸 니코틴아미드(100-a, 102.0mg, 0.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2ml, 2.00mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-N-메틸-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(100-b, 98.12mg, 0.27mmol, 54% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 368; MS 실측치: 369 ([M+H]+).
단계 2: 6-클로로-N-메틸-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(100-b, 98.12mg, 0.27mmol), 5-플루오로-2-아미노피리딘(33.60mg, 0.30mmol), 탄산세슘(326mg, 1.00mmol), XantPhos(28.56mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.45mg, 0.03mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메틸-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(100, 30mg, 0.065mmol, 21.74% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 460; MS 실측치: 461 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ10.57 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.51 - 8.40 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 3H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
실시예 101
N-메톡시-6-(((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 150mg, 0.39mmol), 5-메톡시 피리딘-2-일아민 (96.9mg, 0.78mmol), XantPhos(113mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml), 및 Cs2CO3 (325.8mg, 1.17mmol)를 가하였다. 반응을 진공처리하고 N2를 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(89.4mg, 0.098mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전하고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 로딩 및 분리기 위해 실리카 겔의 존재하에서 직접 증발시키고, DCM/MeOH(50/1~30/1)(100 ml의 용매 혼합물 당 0.1ml의 아세트산을 사용)을 사용하여 용출시킴으로써 표제 화합물: N-메톡시-6-(((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(101, 30mg, 0.06mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 472; MS 실측치: 473 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.65 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s, 3H).
실시예 102
N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 150mg, 0.39mmol), 6-메틸 피리딘-2-일아민 (84.4mg, 0.78mmol), XantPhos(113mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml), 및 Cs2CO3 (325.8mg, 1.17mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(89.4mg, 0.098mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 의해 로딩 및 분리하기 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(102, 30mg, 0.06mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 456; MS 실측치: 457 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)δ9.90 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 103
6-((4-시아노 페닐)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 150mg, 0.39mmol), 4-아미노벤조니트릴(70mg, 0.58mmol), XantPhos(113mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml), 및 Cs2CO3(325.8mg, 1.17mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(89.4mg, 0.098mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH: v/v=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: v:v=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 6-((4-시아노 페닐)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드. (103, 30mg, 0.06mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 466; MS 실측치: 467 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.89 (br, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
실시예 104
6-((4-플루오로페닐)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 150mg, 0.39mmol), 4-플루오로아닐린(65mg, 0.58mmol), XantPhos(113mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml), 및 Cs2CO3(325.8mg, 1.17mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(89.4mg, 0.098mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH:v:v=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 6-((4-플루오로페닐)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(104, 30mg, 0.06mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 459; MS 실측치: 460 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4)δ8.17 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).
실시예 105
(S)-6-(2, 2-디메틸 사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 6-클로로-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(2-d, 150mg, 0.39mmol), (S)-2, 2-디메틸사이클로프로판-1-카복스아미드(66.2mg, 0.59mmol), XantPhos(113mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(2ml) 및 Cs2CO3 (325.8mg, 1.17mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 5회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(72mg, 0.079mmol)를 가하였다. 이후에 반응이 120℃에서 6시간 동안 N2 보호 대기 하에서 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=20/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고 물로 세척하고, DCM으로 3회 추출하고, 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH:v:v=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 농축시켜 표제 화합물: (S)-6-(2, 2-디메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(105, 30mg, 0.06mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 461; MS 실측치: 462 ([M+H]+).
실시예 106
6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 4: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(81-e, 140mg, 0.35mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민 (79mg, 0.70mmol), XantPhos(81mg, 0.09mmol), Cs2CO3 (344mg, 1.05mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)을 순차적으로 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(97mg, 0.1mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(106, 75mg, 0.16mmol, 45.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 474; MS 실측치: 475 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ10.12 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 107
N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(81-e, 140mg, 0.35mmol), 5-메틸 피리딘-2-일아민 (87mg, 0.70mmol), XantPhos(81mg, 0.09mmol), Cs2CO3 (344mg, 1.05mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)을 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(97mg, 0.1mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(107, 80mg, 0.17mmol, 48.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 470; MS 실측치: 471 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ10.02 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.53 - 7.17 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 108
N-메톡시-6-(((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(81-e, 120mg, 0.3mmol), 5-메톡시 피리딘-2-일아민(75mg, 0.6mmol), XantPhos(69.8mg, 0.12mmol), Cs2CO3 (295mg, 0.9mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)을 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(82.8mg, 0.09mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: N-메톡시-6-(((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(108, 80mg, 0.16mmol, 53% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 486; MS 실측치: 487([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.62 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 109
6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 4: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(59-d, 150mg, 0.38mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민 (84mg, 0.76mmol), XantPhos(87mg, 0.15mmol), Cs2CO3 (367mg, 1.13mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)을 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(103mg, 0.11mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고, 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(109, 76mg, 0.16mmol, 42% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 475; MS 실측치: 476([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.74 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
실시예 110
4-((6-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(12-e, 80mg, 0.19mmol), 5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일아민(46m, 0.38mmol), XantPhos(44mg, 0.07mmol), Cs2CO3 (184mg, 0.57mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)을 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(52mg, 0.057mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((6-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(110, 30mg, 0.06mmol, 32% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 515; MS 실측치: 516([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.66 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.6, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.01 - 0.97 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 2H).
실시예 111
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-시아노 피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(12-e, 80mg, 0.19mmol), 5-시아노 피리딘-2-일아민(44mg, 0.38mmol), XantPhos(44mg, 0.07mmol), Cs2CO3 (184mg, 0.57mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)을 순차적으로 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(52mg, 0.057mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-시아노 피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(111, 30mg, 0.06mmol, 33% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 520; MS 실측치: 521([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.74 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.76 - 0.73 (m, 2H).
실시예 112
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(12-e, 80mg, 0.19mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(46mg, 0.38mmol), XantPhos(44mg, 0.07mmol), Cs2CO3 (184mg, 0.57mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)을 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(52mg, 0.057mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드(112, 30mg, 0.06mmol, 33% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 511; MS 실측치: 512([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.76 - 11.64 (m, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.73 - 0.65 (m, 2H).
실시예 113
4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((4-메톡시 페닐) 아미노)니코틴아미드
단계 1: 100mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 1.5g, 6.4mmol), N-(2-아미노-5-클로로 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(1.8g, 7.72mmol), 및 용매로서 5ml의 무수 DMA를 순차적으로 가한 다음, 실온에서 테트라하이드로푸란(19mL, 1mmol/mL) 중 LiHMDS의 용액을 가하고 실온에서 2시간 동안 연속 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 및 농축시킨 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1)로 정제하여 6-클로로-4-((4-클로로-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(113-a, 1.65g, 3.77mmol, 59% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 432; MS 실측치: 433([M+H]+).
단계 2: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-클로로-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(113-a, 140mg, 0.33mmol), 4-메톡시-2-아미노피리딘(82mg, 0.66mmol), XantPhos(78mg, 0.14mmol), Cs2CO3 (327mg, 0.99mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(92mg, 0.1mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((4-메톡시 페닐) 아미노)니코틴아미드(113, 120mg, 0.28mmol, 85% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 519; MS 실측치: 520([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.58 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.53 (m, 6H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (s, 6H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 114
4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-시아노 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-클로로-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(113-a, 140mg, 0.33mmol), 5-시아노 피리딘-2-일아민 (80mg, 0.66mmol), XantPhos(78mg, 0.14mmol), Cs2CO3 (327mg, 0.99mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)을 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(92mg, 0.1mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-시아노 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(114, 120mg, 0.28mmol, 85% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 515; MS 실측치: 516([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.70 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 5H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 115
4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-클로로-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(113-a, 140mg, 0.33mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(83mg, 0.66mmol), XantPhos(78mg, 0.14mmol), Cs2CO3 (327mg, 0.99mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)을 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(92mg, 0.1mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(115, 100mg, 0.22mmol, 80% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 519; MS 실측치: 520([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 116
4-((2-(사이클로프로필 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 1-플루오로-2-니트로벤젠(500mg, 3.5mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(546mg, 3.6mmol), 및 DMF(20ml)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시킨 후 K2CO3(1.47mg, 10.5mmol)를 가하였다. 이후에 반응을 90℃에서 3시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1~1/2)에 적용시켜 N-(2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(116-a, 800mg, 3.3mmol, 94% 수율)를, 백색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 242; MS 실측치: 343([M+H]+).
단계 2: 100ml의 플라스크에 N-(2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(116-a, 800mg, 3.3mmol) 및 Pd/C(10%, 80mg, 0.33mmol)를 가하고, H2로 버블링시켜 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 여과하고, 여과기 케이크를 에틸 아세테이트로 3회 세척하고. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켜 N-(2-아미노 페닐)사이클로프로판설폰아미드(116-b, 680mg,, 3.2mmol, 97% 수율)를, 백색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 212; MS 실측치: 213 ([M+H]+).
단계 3: 100ml의 플라스크에 N-(2-아미노 페닐) 사이클로프로필설폰아미드(116-b, 680mg, 3.2mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 825mg, 3.3mmol), 및 무수 테트라하이드로푸란(30ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 시스템을 LiHMDS(10ml, 9.9mmol)와 함께 서서히 가하고 질소 보호하에 6시간 동안 실온에서 진행되도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 0.1mol/L HCl을 사용하여 pH=5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1~1/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 농축시켜 6-클로로-4-((2-(사이클로프로필 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(116-c, 500mg, 1.3mmol, 40% 수율), 담황색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 410; MS 실측치: 411 ([M+H]+).
단계 4: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((2-(사이클로프로필 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(116-c, 150mg, 0.35mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민 (82mg, 0.7mmol), XantPhos (85mg, 0.14mmol), 1,4-디옥산(3ml), 및 Cs2CO3 (358mg, 1.0mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(100mg, 0.1mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((2-(사이클로프로필 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(116, 30mg, 0.06mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 486; MS 실측치: 485 ([M-H]-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ9.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 16.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 16.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 - 2.60 (m, 1H).
실시예 117
N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-((2-(메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 벤젠 1,2-디아민(1g, 7.2mmol), 트리에틸아민(2.19g, 18mmol), 및 DCM(20ml)을 가하였다. 빙욕 중 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(825mg, 7.2mmol)를 서서히 적가하고, 실온으로 다시 가온하여 밤새 반응되도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 0.1mol/L HCl을 사용하여 pH=5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1~1/1)에 적용하여 N-(2-아미노 페닐) 메탄설폰아미드(117-a, 700mg, 3.7mmol, 51% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 186; MS 실측치:187([M+H]+).
단계 2: 100ml의 플라스크에 N-(2-아미노 페닐) 메탄설폰아미드(117-a, 700mg, 3.7mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 798mg, 3.7mmol), 및 테트라하이드로푸란(30ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 LiHMDS(11ml, 11.1mmol)와 함께 서서히 가하고 N2 보호 대기 하에 6시간 동안 실온에서 진행되도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 0.1mol/L의 HCl을 사용하여 pH=5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1~1/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 농축시켜 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(메틸 설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(117-b, 150mg, 0.35mmol, 10% 수율)를, 담황색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 384; MS 실측치: 385 ([M+H]+).
단계 3: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(메틸 설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(117-b, 60mg, 0.16mmol), 6-메틸 피리딘-2-일아민(35mg, 0.32mmol), XantPhos(36mg, 0.04mmol), 1,4-디옥산(3ml), 및 Cs2CO3(153mg, 0.48mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(43mg, 0.05mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-((2-(메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(117, 30mg, 0.06mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 459; MS 실측치: 460 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 16.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 118
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이소인돌린-1,3-디온(118-a, 4g, 16.3mmol) 및 DCM/MEOH=30ml/3ml를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전하고, 빙욕 속에서 냉각시키고 하이드라진 하이드레이트(816mg, 16.3mmol)와 함께 서서히 적가하고, 실온으로 다시 가온하여 밤새 반응하도록 하였다. 시스템을 물로 세척하고 0.1mol/L HCl을 사용하여 pH=6에 적용시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1~5/1)에 적용시켜 O-(2,2,2-트리플루오로에틸) 하이드록실아민(118-b, 2.0g, 13.3mmol, 81% 수율)을, 백색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 150; MS 실측치:151([M+H]+).
단계 2: 100ml의 플라스크에 O-(2,2,2-트리플루오로에틸) 하이드록실아민 (1.1g, 7.3mmol), 4,6-디클로로니코티닐 클로라이드(118-b, 1.5g, 7.3mmol), K2CO3(3g, 21.9mmol), 및 H2O(9ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 4,6-디클로로니코티닐 클로라이드(1.5g, 7.3mmol)의 에틸 아세테이트(15ml) 용액과 함께 적가하고, 3시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1~2/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 농축시켜 4,6-디클로로-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(118-c, 600mg, 3.1mmol, 42% 수율)를, 백색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 287; MS 실측치: 288([M+H]+).
단계 3: 50ml의 플라스크에 4,6-디클로로-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(118-c, 600mg, 3.1mmol) 및 N-(2-아미노-5-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(750mg, 3.1mmol)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 LiHMDS(9.3ml, 9.3mmol)와 함께 질소 보호하에 서서히 가하고 6시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고, 0.1mol/L을 HCl을 사용하여 pH=5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1~1/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 농축시켜 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(118-d, 120℃g, 0.24mmol, 8% 수율)를, 백색 고체로서 제공하였다. MS 계산치: 492; MS 실측치:493 ([M+H]+).
단계 4: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(118-d, 60mg, 0.12mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(30mg, 0.24mmol), XantPhos(28mg, 0.048mmol), 1,4-디옥산(3ml), 및 Cs2CO3(119mg, 0.36mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(33mg, 0.036mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고, 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(118, 30mg, 0.06mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 579; MS 실측치: 580([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ12.15 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.732-0.71 (m, 2H).
실시예 119
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(118-d, 60mg, 0.12mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(30mg, 0.24mmol), XantPhos(28mg, 0.048mmol), 1,4-디옥산(3ml), 및 Cs2CO3(119mg, 0.36mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(33mg, 0.036mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행시키고, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(119, 30mg, 0.06mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 568; MS 실측치: 569([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ12.14 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 16.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.99 m, 2H), 7.30 (d, (dd, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H),.
실시예 120
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-사이클로프로필-5-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(120-a, 850mg, 3.6mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(437mg, 4.0mmol), 무수 탄산칼륨(1.5g, 10.8mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(20mL)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을t 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물에 50ml의 물을 가하여 모액을 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 N-(5-브로모-4-메틸-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(120-b, 1.2g, 3.7mmol, 98% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 322; MS 실측치: 323([M+H]+).
단계 2: 100ml의 플라스크에 N-(5-브로모-4-메틸-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(120-b, 1.2g, 3.7mmol)에 이어, 사이클로프로필 보론산(353mg, 4.1mmol), Cs2CO3 (3.6g, 11.0mmol), Pd(dppf)Cl2 (272mg, 0.37mmol), 디옥스(20ml), H2O(4ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응이 100℃에서 5시간 동안 진행되도록 하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켜 생성물 N-(5-사이클로프로필-4-메틸-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(120-c, 1.0g, 3.5mmol, 95% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 284; MS 실측치: 285([M+H]+.
단계 3: 100ml의 플라스크에 N-(5-사이클로프로필-4-메틸-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(120-c, 1.0g, 3.5mmol), 탄소상 팔라듐(10%) (100mg, 0.35mmol) 및 메탄올(20ml)을 가하였다. 반응을 H2에 의한 대기 대체에 적용시키고 수소로 버블링시켜 4시간 동안 반응시켰다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 시스템을 여과하고, 농축시켜 N-(2-아미노-5-사이클로프로필-4-메틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(120-d, 700mg, 2.8mmol, 95% 수율)를 수득하였다.
단계 4: 100ml의 플라스크에 N-(2-아미노-5-사이클로프로필-4-메틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(120-d, 700mg, 2.8mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 650mg, 2.8mmol), 및 THF(10ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응물을 LiHMDS(8.3ml, 8.4mmol)와 함께 질소 보호하에 서서히 가하고 6시간 동안 실온에서 진행시켰다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 0.1mol/L HCl을 사용하여 pH=5까지 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1~1/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 농축시켜 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(120-e, 600mg, 1.7mmol, 67% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 452; MS 실측치: 453 ([M+H]+).
단계 5: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(120-e, 100mg, 0.2mmol), 사이클로프로필카복스아미드(39mg, 0.4mmol), XantPhos(53mg, 0.08mmol), 무수 1,4-디옥산(3ml), 및 Cs2CO3(223mg, 0.6mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(63mg, 0.06mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-사이클로프로필-5-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(120, 60mg, 0.12mmol, 60% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 501; MS 실측치: 502 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.64 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 - 0.82 (m, 4H), 0.64 - 0.60 (m, 4H).
실시예 121
4-((4-사이클로프로필-5-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(120-e, 100mg, 0.2mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(56mg, 0.4mmol), XantPhos(53mg, 0.08mmol), 무수 1,4-디옥산(3ml), 및 Cs2CO3(223mg, 0.6mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(63mg, 0.06mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 분리하기 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(121, 60mg, 0.12mmol, 60% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 539; MS 실측치: 540 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.58 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.72 - 0.60 (m, 2H).
실시예 122
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 5-하이드록시메틸-2-아미노피리딘(122-a, 300mg, 2.42mmol)을 DCM(10mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 수소화나트륨(447.7mg, 12mmol)과 함께 서서히 가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 SEMCl(803.22mg, 4.84mmol)과 함께 가하고 실온에서 3시간 동안 반응되도록 하였다. 반응 혼합물을 30ml의 물과 함께 가하고, 20ml의 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 분리하고 정상 상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 5-((((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)피리딘-2-일아민(122-b, 260 mg, 1.02mmol, 42.15% 수율)을제공하였다. MS 계산치: 254; MS 실측치: 255([M+H]+).
단계 2: 5-((((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)피리딘-2-일아민 (122-b, 260 mg, 1.02mmol), 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 437mg, 1.00mmol), 탄산세슘(652mg, 2.00mmol), XantPhos(115.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(91.5mg, 0.1mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 적용시켜 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-((((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(122-c, 100mg, 0.15mmol, 15% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 656; MS 실측치: 657 ([M+H]+).
단계 3: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-((((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)메틸)피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(122-c, 100mg, 0.15mmol)를 2ml의 에탄올 속에 용해하였다. 2ml의 농축된 수성 하이드로클로라이드를 가한 후, 혼합물을 80℃까지 4시간 동안 환류시키면서 가열하고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH:AcOH=15:1:1)에 적용함으로써 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(122, 15mg, 0.029mmol, 19.04% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 526; MS 실측치: 527 ([M+H]+).
실시예 123
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((4,6-디메틸 피리미딘-2-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 100mg, 0.2mmol), 4,6-디메틸 피리미딘-2-일아민(56mg, 0.4mmol), XantPhos(53mg, 0.08mmol), 무수 1,4-디옥산(3ml), 및 Cs2CO3(223mg, 0.6mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(63mg, 0.06mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((4,6-디메틸 피리미딘-2-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(123, 60mg, 0.12mmol, 60% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 525; MS 실측치: 526 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.59 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.23 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H).
실시예 124
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 100mg, 0.2mmol), 피리미딘-2-일아민(43mg, 0.4mmol), XantPhos(53mg, 0.08mmol), 무수 1,4-디옥산(3ml), 및 Cs2CO3(223mg, 0.6mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(63mg, 0.06mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1~30/1) 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드(124, 60mg, 0.12mmol, 60% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 497; MS 실측치: 498 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.63 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 0H), 6.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.97 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H).
실시예 125
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 60mg, 0.13mmol), 5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일아민(18.9mg, 0.15mmol), 탄산세슘(132mg, 0.40mmol), XantPhos(23mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(25mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(125, 10mg, 0.018mmol, 14% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 528; MS 실측치: 529 ([M+H]+). 1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6)δ11.51 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 - 0.97 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 2H).
실시예 126
6-((5-시아노 피리딘-2-일)아미노)-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 60mg, 0.13mmol), 6-아미노니코티노니트릴(17.85mg, 0.15mmol), 탄산세슘(132mg, 0.40mmol), XantPhos(23mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(25mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)로 정제하여 6-((5-시아노 피리딘-2-일)아미노)-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(126, 13mg, 0.023mmol, 18% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 521; MS 실측치: 522([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.62 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.01 - 0.97 (m, 2H), 0.76 - 0.72 (m, 2H).
실시예 127
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100mL의 3-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 500mg, 2.0mmol) 및 N-(2-아미노-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(18-d,, 650mg, 2.19mmol)를 가하였다. 25ml의 무수 DMA를 가한 후, 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고, LHMDS(6.5mL, 1mol/L, 0.006mol)와 함께 빙욕 속에서 적가하였다. 반응을 실온에서 6시간 동안 진행되도록 한 후, 샘플채취하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 물과 함께 가하고 희석된 수성 하이드로클로라이드를 사용하여 빙욕 속에서 pH 4 내지 5로 적용시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 로딩을 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제하고, PE:EA=5:1를 PE:EA=2:1로 점전직으로 변화시키면서 용출시켜, 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(127-a, 375mg, 0.888mmol, 44% 수율)를, 담황색 발포성 분말로서 제공하였다. MS 계산치: 422; MS 실측치: 423([M+H]+)
단계 2: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(127-a, 103mg, 0.24mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (44mg, 0.36mmol), 탄산세슘(234mg, 0.72mmol), XantPhos(70mg, 0.12mmol) 및 Pd2(dba)3(113mg, 0.12mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응물을 120℃까지 가열하고 8시간 동안 교반하면서, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:13)로 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(127, 13mg, 0.024mmol, 10 % 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 509; MS 실측치: 510([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.69 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 128
4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-클로로-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(113-a, 150mg, 0.34mmol), 5-플루오로피리딘-2-일아민(58mg, 0.52mmol), 탄산세슘(442mg, 1.36mmol), XantPhos(58mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(160mg, 0.17mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(128, 30mg, 0.057mmol, 17 % 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 508; MS 실측치: 509 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.62 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 6H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 129
4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-클로로-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(113-a, 150mg, 0.34mmol), 6-플루오로피리딘-2-일아민(58mg, 0.52mmol), 탄산세슘(442mg, 1.36mmol), XantPhos(58mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(160mg, 0.17mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(129, 38mg, 0.07mmol, 21 % 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 508; MS 실측치: 509([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)δ9.97 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 130
N-에톡시-6-(((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 4-클로로-2-플루오로1-니트로벤젠(130-a, 2.5g, 14.3mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(1.8g, 17.16mmol), 무수 탄산칼륨(3.9g, 28.6mmol) 및 아세토니트릴(30mL)을 순차적으로 가하고, 80℃ 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 20ml의 물과 함께 가하여 모액을 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(130-b, 3.6g, 13.7mmol, 96% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 264; MS 실측치: 265([M+H]+).
단계 2: DMSO(30mL) 내로 N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(130-b, 600mg, 2.2mmol), 모르폴린(147mg, 3.34mmol), 및 무수 탄산칼륨(467mg, 6.69mmol)을 용해하고 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 20ml의 물과 함께 가하여 모액을 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 N-메틸-N-(5-모르폴리닐-2-니트로페닐) 메탄설폰아미드(130-c, 390mg, 1.2mmol, 54% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:315; MS 실측치: 316([M+H]+).
단계 3: 100ml의 플라스크에 N-메틸-N-(5-모르폴리닐-2-니트로페닐) 메탄설폰아미드(130-c, 390mg, 1.2mmol), Fe(6.17mmol, 345mg), 및 염화암모늄(12.3mmol, 651mg)을 가하였다. 20ml의 에탄올 및 4ml의 물을 가한 후, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 후. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 냉각시키고 50ml의 에틸 아세테이트와 함께 가하였다. 혼합물을 여과하여 철 분말을 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 N-(2-아미노-5-모르폴리노페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(130-d, 340mg, 1.19mmol, 97% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 285; MS 실측치: 286([M+H]+).
단계 4: 100mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 335mg, 1.42mmol), N-(2-아미노-5-모르폴리노페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(130-d, 340mg, 1.18mmol), 및 용매로서 10ml의 무수 테트라하이드로푸란을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(4.7mL, 1mmol/mL) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고 실온에서 2시간 동안 연속 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5에 적용시키고, 에틸 아세테이트(30mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드(130-e, 200mg, 0.41mmol, 35% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 483; MS 실측치: 484([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드(130-e, 200mg, 0.41mmol), 5-플루오로피리딘-2-일아민 (92mg, 0.82mmol), 탄산세슘(400mg, 1.23mmol), XantPhos(47mg, 0.082mmol) 및 Pd2(dba)3(77mg, 0.082mmol)를 무수 디옥산(8ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:12)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-6-(((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드(130, 80mg, 0.14mmol, 34% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 559; MS 실측치: 560([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.50 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.19 - 3.14 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 131
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 300mg, 1.2mmol), N-(2-아미노-5-메톡시 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(6-d, 352mg, 1.53mmol), 및 용매로서 10ml의 무수 테트라하이드로푸란을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(5mL, 1mmol/mL) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 연속적으로 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(131-a, 260mg, 0.6mmol, 47% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 427; MS 실측치: 428([M+H]+).
단계 2: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(131-a, 260mg, 0.6mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (149mg, 1.21mmol), 탄산세슘(585mg, 1.8mmol), XantPhos(70mg, 0.12mmol) 및 Pd2(dba)3(113mg, 0.12mmol)를 무수 디옥산(8ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(131, 85mg, 0.16mmol, 25% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 559; MS 실측치: 560([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.56 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 132
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: DMSO(30mL) 내로 N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(130-b, 900mg, 3.4mmol), 피페리딘(579mg, 6.8mmol), 및 무수 탄산칼륨(1.4g, 10.2mmol)을 용해하였다. 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 20ml의 물과 함께 가하여 모액을 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 N-메틸-N-(2-니트로-5-(피페리딘-1-일)페닐) 메탄설폰아미드(132-a, 950mg, 3.0mmol, 90% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:313; MS 실측치: 314([M+H]+).
단계 2: 100ml의 플라스크에 N-메틸-N-(2-니트로-5-(피페리딘-1-일)페닐) 메탄설폰아미드(132-a, 950mg, 3.0mmol), Fe(15.17mmol, 840mg), 및 염화암모늄(30mmol, 1.6g)을 가하였다. 혼합물을 20ml의 에탄올 및 4ml의 물과 함께 가하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 냉각시키고 50ml의 에틸 아세테이트와 함께 가하였다. 혼합물을 여과하고 철 분말을 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 N-(2-아미노-5-(피페리딘-1-일)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(132-b, 720mg, 2.5mmol, 84% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 283; MS 실측치: 284([M+H]+).
단계 3: 100mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 300mg, 1.2mmol), N-(2-아미노-5-(피페리딘-1-일)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(132-b, 543mg, 1.9mmol), 및 용매로서 10ml의 무수 테트라하이드로푸란을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 연속 교반하면서, 실온에서 테트라하이드로푸란(3.8ml, 1mmol/L) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5에 적용하고, 에틸 아세테이트(30mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 및 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드(132-c, 110mg, 0.22mmol, 18% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 482; MS 실측치: 483([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드(132-c, 110mg, 0.2mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(42mg, 0.34mmol), 탄산세슘(195mg, 0.6mmol), XantPhos(23mg, 0.004mmol) 및 Pd2(dba)3(40mg, 0.04mmol)를 무수 디옥산(8ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드(132, 20mg, 0.035mmol, 18% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 568; MS 실측치: 569([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.53 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 133
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 400mg, 1.78mmol), N-(2-아미노-5-메틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(440g, 2.06mmol), 및 용출제로서 5ml의 무수 DMA를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 연속 교반하면서, 실온에서 테트라하이드로푸란(5ml, 1mmol/L) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(133-a, 500mg, 1.2mmol, 68% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 412; MS 실측치: 413([M+H]+).
단계 2: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(133-a, 200mg, 0.48mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘(89mg, 0.72mmol), 탄산세슘(468mg, 1.44mmol), XantPhos(50mg, 0.096mmol) 및 Pd2(dba)3(90mg, 0.096mmol)를 무수 디옥산(5ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(133, 32mg, 0.06mmol, 12% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 499; MS 실측치: 500([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 134
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드(130-e, 120mg, 0.24mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (45mg, 0.37mmol), 탄산세슘(234mg, 0.72mmol), XantPhos(27mg, 0.048mmol) 및 Pd2(dba)3(45mg, 0.048mmol)를 무수 디옥산(8ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:12)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드(134, 20mg, 0.14mmol, 15% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 570; MS 실측치: 571([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.54 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.18 - 3.13 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 135
N-에톡시-6-(((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드
6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드(130-e, 120mg, 0.24mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-일아민(35mg, 0.36mmol), 탄산세슘(234mg, 0.72mmol), XantPhos(27mg, 0.048mmol) 및 Pd2(dba)3(45mg, 0.048mmol)를 무수 디옥산(8ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:12)로 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-6-(((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드(135, 18mg, 0.03mmol, 13% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 544; MS 실측치: 545([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.46 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.14 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 136
N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)-6-(피라진-2-일아미노)니코틴아미드
6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드(130-e, 100mg, 0.2mmol), 피라진-2-일아민 (30mg, 0.3mmol), 탄산세슘(195mg, 0.6mmol), XantPhos(23mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(20mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(8ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:12)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)-6-(피라진-2-일아미노)니코틴아미드(136, 25mg, 0.046mmol, 23% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 542; MS 실측치: 543([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.56 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 137
N-에톡시-6-(((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드
6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드(130-e, 120mg, 0.24mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민(35mg, 0.36mmol), 탄산세슘(234mg, 0.72mmol), Xant-phos(27mg, 0.048mmol) 및 Pd2(dba)3(45mg, 0.048mmol)를 무수 디옥산(8ml) 에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:12)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-6-(((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드(137, 30mg, 0.05mmol, 22% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 544; MS 실측치: 545([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.40 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 7H), 3.07 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 138
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150mg, 0.342mmol), 2-아미노피리딘(35.44mg, 0.376mmol), pd2(dba)3(62.59mg, 0.068mmol), XantPhos(79.15mg, 0.137mmol), Cs2CO3 (334.27mg, 1.026mmol), 및 1,4-디옥산(5mL)을 혼합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 로딩을 위해 200 내지 300 메쉬(mesh)의 실리카 겔과 혼합하고, 분리하고 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드(138, 25mg, 0.05mmol, 17% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:496; MS 실측치: 497([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.52 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.86 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.24-1.20 ((t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.97 (m, 2H), 0.73-0.72 (m, 2H).
실시예 139
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150mg, 0.342mmol), 사이클로프로필카복스아미드(37.84mg, 0.445mmol), pd2(dba)3 (93.95mg, 0.102mmol), XantPhos(118.73mg, 0.205mmol), Cs2CO3 (389.98mg, 1.197mmol), 및 1,4-디옥산(7mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합함으로써 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(139, 29mg, 0.059mmol, 17% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:487; MS 실측치: 488([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.64 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 - 0.70 (m, 2H), 0.74 - 0.58 (m, 6H).
실시예 140
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150mg, 0.342mmol), 1-메틸-피라졸-4-일아민 (43.17mg, 0.445mmol), Pd2(dba)3(93.95mg, 0.1026mmol), XantPhos(118.73mg, 0.205mmol), Cs2CO3 (389.98mg, 1.197mmol), 및 1,4-디옥산(7mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합함으로써 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)니코틴아미드(140, 29mg, 0.058mmol, 17% 수율)를 제공하였다.
MS 계산치:499; MS 실측치: 500([M+H]+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.43 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H).
실시예 141
N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(5-메톡시 피리딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(127-a, 110mg, 0.266mmol), 2-아미노-5-메톡시 피리딘(64.6mg, 0.521mmol), pd2(dba)3 (72.25mg, 0.078mmol), XantPhos(60.33mg, 0.104mmol), Cs2CO3 (254.8mg, 0.781mmol), 및 1,4-디옥산(5 mL)를 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH=20:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합함으로써 표제 화합물: N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-메톡시 피리딘-2-일아미노)아미노)니코틴아미드(141, 24mg, 0.047mmol, 17% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:510; MS 실측치: 511([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 142
6-(5-시아노 피리딘-2-일아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(127-a, 110mg, 0.266mmol), 2-아미노-5-시아노 피리딘(60.03mg, 0.521mmol), pd2(dba)3(72.25mg, 0.078mmol), XantPhos(60.33mg, 0.104mmol), Cs2CO3 (254.8mg, 0.781mmol), 및 1,4-디옥산(5 mL)를 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH=20:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합함으로써 표제 화합물: 6-((5-시아노 피리딘-2-일아미노)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(142, 25mg, 0.049mmol, 4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:505; MS 실측치: 506([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.84 (s, 1H), 10.74 (br, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 4H), 4.29 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 143
N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(6-플루오로피리딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(127-a, 110mg, 0.266mmol), 2-아미노-6-플루오로피리딘(49.68mg, 0.521mmol), pd2(dba)3(72.25mg, 0.078mmol), XantPhos(60.33mg, 0.104mmol), Cs2CO3 (254.8mg, 0.781mmol), 및 1,4-디옥산(5 mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH=20:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합함으로써 표제 화합물: N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일아미노)아미노)니코틴아미드(143, 24mg, 0.048mmol, 18% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:498; MS 실측치: 497([M-H]-). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4)δ8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 144
N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(5-플루오로피리딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(127-a, 110 mg, 0.266 mmol), 2-아미노-5-플루오로피리딘(49.68 mg, 0.521 mmol), pd2(dba)3(72.25 mg, 0.078 mmol), XantPhos(60.33 mg, 0.104 mmol), Cs2CO3 (254.8 mg, 0.781 mmol), 및 1,4-디옥산(5 mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH=20:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합함으로써 표제 화합물: N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일아미노)니코틴아미드(144, 30 mg, 0.06 mmol, 22% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:498; MS 실측치: 497([M-H]+)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 5H), 4.22 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 145
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피라진-4-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150mg, 0.342mmol), 2-아미노피라진(35.81mg, 0.376mmol), pd2(dba)3 (62.59mg, 0.068mmol), XantPhos(79.15mg, 0.137mmol), Cs2CO3 (334.27mg, 1.026mmol), 및 1,4-디옥산(5mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합함으로써 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피라진-4-일아미노)니코틴아미드(145, 38mg, 0.076mmol, 23.5% 수율)를 제공하였다.
MS 계산치:497; MS 실측치: 498([M+H]+).
1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6)δ11.58 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.74 - 0.71 (m, 2H).
실시예 146
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150mg, 0.342mmol), 2-아미노-6-메틸 피리딘(55.43mg, 0.513mmol), pd2(dba)3 (93.95mg, 0.106mmol), XantPhos(118.73mg, 0.205mmol), Cs2CO3(389.98mg, 1.197mmol), 및 1,4-디옥산(7mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합함으로써 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(146, 22mg, 0.043mmol, 12.76% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:510; MS 실측치: 509([M-H]-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.43 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.63 (m, 2H).
실시예 147
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((4-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150mg, 0.342mmol), 2-아미노-4-메틸 피리딘(55.43mg, 0.513mmol), pd2(dba)3 (93.95mg, 0.106mmol), XantPhos(118.73mg, 0.205mmol), Cs2CO3(389.98mg, 1.197mmol), 및 1,4-디옥산(7mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합함으로써 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((4-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(147, 28mg, 0.055mmol, 16.05% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:510; MS 실측치: 509([M-H]-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.53 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.75 - 0.67 (m, 2H).
실시예 148
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150mg, 0.342mmol), 3-아미노-6-메틸 피리딘(55.43mg, 0.513mmol), pd2(dba)3 (93.95mg, 0.106mmol), XantPhos(118.73mg, 0.205mmol), Cs2CO3(389.98mg, 1.197mmol), 및 1,4-디옥산(7mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합함으로써 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(148, 32mg, 0.063mmol, 18.56% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:510; MS 실측치: 509([M-H]-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.52 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.73 - 0.69 (m, 2H).
실시예 149
4-((5-클로로-4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 1-브로모-2-클로로-5-플루오로-4-니트로벤젠(149-a, 400mg, 1.57mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(206mg, 1.89mmol), 무수 탄산칼륨(433mg, 3.14mmol) 및 아세토니트릴(15mL)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 20ml의 물과 함께 가하여 모액을 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 N-(5-브로모-4-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(149-b, 540mg, 1.57mmol, 99% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 342; MS 실측치: 365, 367([M+Na]+).
단계 2: N-(5-브로모-4-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(149-b, 540mg, 1.6mmol), 사이클로프로필 보론산(163mg, 1.9mmol), 인산칼륨(1.02g, 4.8mmol), Pd(dppf)Cl2(117mg, 0.16mmol)을 디옥산(10mL) 및 물(2mL)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하며넛 90℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1:2)에 의해 정제하여 N-(4-클로로-5-사이클로프로필-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(149-c, 380mg, 1.25mmol, 78% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 304; MS 실측치: 327, 329([M+Na]+).
단계 3: 100ml의 플라스크에 N-(4-클로로-5-사이클로프로필-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(149-c, 380mg, 1.25mmol), 철 분말(350mg, 6.25mmol), 염화암모늄(675mg, 12.5mmol), 및 에탄ol (10mL) 및 물(2mL)을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 모액을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 N-(2-아미노-4-클로로-5-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(149-d, 300mg, 1.09mmol, 87% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 274; MS 실측치: 275, 277([M+H]+).
단계 4: 2-구 플라스크에 N-(2-아미노-4-클로로-5-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(149-d, 300mg, 1.09mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 282mg, 1.2mmol), 및 용매로서 6ml의 무수 테트라하이드로푸란을 순차적으로 가하였다. 질소에 의한 대기 교체 후, 혼합물을 빙욕 속에서 테트라하이드로푸란(3.3ml, 1mol/L) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고 실온에서 8시간 동안 연속적으로 교반하엿다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-4-((5-클로로-4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(149-e, 140mg, 0.3mmol, 27% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 472; MS 실측치: 473, 475([M+H]+)
단계 5: 6-클로로-4-((5-클로로-4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(149-e, 70mg, 0.15mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(36mg, 0.3mmol), 탄산세슘(145mg, 0.45mmol), X-phos(34mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(28mg, 0.03mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 대기를 질소에 의해 대체한 후, 혼합물을 극초단파 속에서 120℃에서 1시간 동안 반응하도록 하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 역상 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((5-클로로-4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(149, 20mg, 0.04mmol, 26% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 559; MS 실측치: 560([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.85 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 6.94 (m, 2H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H).
실시예 150
4-((5-클로로-4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((5-클로로-4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(149-e, 100mg, 0.21mmol), 사이클로프로필카복스아미도(36mg, 0.42mmol), 탄산세슘(205mg, 0.63mmol), X-phos(46mg, 0.08mmol) 및 Pd2(dba)3(37mg, 0.04mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 대기를 질소에 의해 대체한 후, 혼합물을 극초단파 속에서 120℃에서 1시간 동안 반응하도록 하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 역상 MPLC로 정제하여 표제 화합물: 4-((5-클로로-4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드(150, 40mg, 0.08mmol, 38% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 521; MS 실측치: 522([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.83 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 6H).
실시예 151
4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리다진-3-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(113-a, 130.2 mg, 0.3 mmol), 피리다진-3-일아민(31.38 mg, 0.33mmol), 탄산세슘(292.5 mg, 0.9mmol), XantPhos(34.68mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.47mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC (MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리다진-3-일아미노)니코틴아미드(151, 25mg, 0.05mmol, 13.9% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 491.11; MS 실측치: 492.20([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.67 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 152
4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-사이클로프로필 피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-클로로-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(113-a, 86.8 mg, 0.2 mmol), 5-사이클로프로필 피리딘-2-일아민 (29.48 mg, 0.22mmol), 탄산세슘(195 mg, 0.6mmol), XantPhos(23.12mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(18.31mg, 0.02 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-사이클로프로필 피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(152, 30mg, 0.05mmol, 28.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 530.15; MS 실측치: 531.11([M+H]+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H).
실시예 153
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리다진-3-일아미노)니코틴아미드
단계 2: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 131 mg, 0.3 mmol), 피리다진-3-일아민(31.38 mg, 0.33mmol), 탄산세슘(292.5 mg, 0.9mmol), XantPhos(34.68mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.47mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리다진-3-일아미노)니코틴아미드(153, 20mg, 0.04mmol, 13.4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 497.18.23; MS 실측치: 498.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.61 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H).
실시예 154
6-((5-사이클로프로필 피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(127-a, 120 mg, 0.3 mmol), 5-사이클로프로필 피리딘-2-일아민 (40.2 mg, 0.33mmol), 탄산세슘(292 mg, 0.9mmol), XantPhos(34.72mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.47mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((5-사이클로프로필 피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(154, 25mg, 0.048mmol, 16.02% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 520.19; MS 실측치: 521.11([M+H]+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ10.29 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.66 - 0.59 (m, 2H).
실시예 155
6-((5-사이클로프로필 피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(131-a, 130 mg, 0.3 mmol), 5-사이클로프로필 피리딘-2-일아민 (40.2 mg, 0.33mmol), 탄산세슘(292 mg, 0.9mmol), XantPhos(34.72mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.47mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((5-사이클로프로필 피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(155, 30mg, 0.048mmol, 16.02% 수율)를 제공하였다.
MS 계산치: 526.20; MS 실측치: 527.11([M+H]+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.50 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.65 - 0.57 (m, 2H).
실시예 156
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-메틸 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150 mg, 0.34 mmol), 5-메틸 티아졸-2-일아민 (46.8 mg, 0.41mmol), 탄산세슘(333 mg, 0.9mmol), XantPhos(19.6mg, 0.034mmol) 및 Pd2(dba)3(15.64mg, 0.017 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-메틸 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드(156, 5mg, 0.01mmol, 2.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 516.16; MS 실측치: 517.11([M+H]+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H).
실시예 157
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((4-메틸 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150 mg, 0.34 mmol), 4-메틸 티아졸-2-일아민 (46.8 mg, 0.41mmol), 탄산세슘(333 mg, 0.9mmol), XantPhos(19.6mg, 0.034mmol) 및 Pd2(dba)3(15.64mg, 0.017 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((4-메틸 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드(157, 6mg, 0.011mmol, 3.42% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 516.16; MS 실측치: 517.11([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H).
실시예 158
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(티아졸-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150mg, 0.34mmol), 티아졸-2-일아민 (34.3mg, 0.34mmol), XantPhos(79mg, 0.14mmol), 디옥스(3ml), 및 Cs2CO3 (335mg, 1.02mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(94mg, 0.1mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시키고, DCM/MeOH=50/1~30/1(100ml의 용매 혼합물 당 0.1ml의 아세트산을 사용)로 용출하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(티아졸-2-일아미노)니코틴아미드(158, 30mg, 0.06mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 502; MS 실측치: 503 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ10.94 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.75 - 0.65 (m, 2H).
실시예 159
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리다진-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150mg, 0.34mmol), 6-메틸 피리다진-3-일아민 (75mg, 0.68mmol), XantPhos(79mg, 0.14mmol), 디옥스(3ml), 및 Cs2CO3(335mg, 1.02mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전시킨 다음, Pd(dba)2(94mg, 0.1mmol)를 가하였다. 이후에 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시키고, DCM/MeOH=50/1~30/1(100ml의 용매 혼합물 당 0.1ml의 아세트산을 사용)로 용출시켜 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리다진-3-일)아미노)니코틴아미드(159, 38mg, 0.07mmol, 18% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 511; MS 실측치: 512([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.59 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.98 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 0.99 (dt, J = 8.8, 3.1 Hz, 2H), 0.77 - 0.66 (m, 2H).
실시예 160
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150mg, 0.342mmol), N-메틸-3-아미노피라졸(43.22mg, 0.445mmol), Pd2(dba)3(93.95mg, 0.103mmol), XantPhos(118.73mg, 0.205mmol), Cs2CO3 (389.98mg, 1.197mmol), 및 1,4-디옥산(7mL)를 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을120℃에서 6시간 동안 반응되도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, DCM:MeOH=30:1로 용출시켜 표적 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)니코틴아미드(160, 27mg, 0.054mmol, 15.88% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:499; MS 실측치: 500([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.63 (m, 2H).
실시예 161
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150mg, 0.342mmol), 1-메틸-5-아미노피라졸(43.22mg, 0.445mmol), Pd2(dba)3(93.95mg, 0.103mmol), XantPhos(118.73mg, 0.205mmol), Cs2CO3 (389.98mg, 1.197mmol), 및 1,4-디옥산(7mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, DCM:MeOH=30:1로 용출시켜, 표적 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)니코틴아미드(161, 30mg, 0.060mmol, 17.64% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:499; MS 실측치: 500([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.51 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H).
실시예 162
N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(127-a, 150mg, 0. 355mmol), 2-아미노피리딘(43.48mg, 0.462mmol), Pd2(dba)3(97.90mg, 0.107mmol), XantPhos(123.12mg, 0.213mmol), Cs2CO3 (347.42mg, 1.067mmol), 및 1,4-디옥산(7mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 상에 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, DCM:MeOH=30:1로 용출시킴으로써, 표적 화합물: N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드(162, 18mg, 0.0375mmol, 10.56% 수율)를 제공하였다.
MS 계산치:480; MS 실측치:481([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.64 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 163
N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(127-a, 150mg, 0. 355mmol), 2-아미노피리미딘e (43.89mg, 0.461mmol), Pd2(dba)3(97.90mg, 0.107mmol), XantPhos(123.12mg, 0.213mmol), Cs2CO3 (347.42mg, 1.067mmol), 및 1,4-디옥산(7mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, DCM:MeOH=30:1로 용출시켜, 표적 화합물 N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드(163, 31mg, 0.064mmol, 18.24% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:481; MS 실측치:482([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.70 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 164
6-((4,6-디메틸 피리미딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(127-a, 150mg, 0.355mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘(56.84mg, 0.462mmol), Pd2(dba)3(97.90mg, 0.107mmol), XantPhos(123.12mg, 0.213mmol), Cs2CO3 (347.42mg, 1.067mmol), 및 1,4-디옥산(7mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, DCM:MeOH=30:1로 용출시켜, 표적 화합물: 6-((4,6-디메틸 피리미딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(164, 18mg, 0.0353mmol, 9.94% 수율)를 제공하였다.
MS 계산치:509; MS 실측치:510([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.65 (brs, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 165
N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((4-메틸 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 무수 디옥산(8ml)에 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(133-a, 100mg, 0.24mmol), 4-메틸 티아졸-2-일아민 (41mg, 0.36mmol), 탄산세슘(234mg, 0.72mmol), XantPhos(27.4mg, 0.048mmol) 및 Pd2(dba)3(22mg, 0.024mmol)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((4-메틸 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드(165, 20mg, 0.04mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 490; MS 실측치: 491([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 166
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 374mg, 1.59mmol), 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(69-f, 250mg, 1.22mmol), 및 용매로서 10ml의 무수 테트라하이드로푸란을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 실온에서 6시간 동안 연속적으로 교반하면서, 테트라하이드로푸란(4.88ml, 1mmol/mL) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드(166-a, 313mg, 0.77mmol, 63% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 402; MS 실측치: 403([M+H]+).
단계 2: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드(166, 150mg, 0.37mmol), 사이클로프로필카복스아미도(47mg, 0.55mmol), 탄산세슘(360mg, 1.11mmol), XantPhos(42mg, 0.007mmol) 및 Pd2(dba)3(35mg, 0.04mmol)를 무수 디옥산(10ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드(166, 80mg, 0.18mmol, 48% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 451; MS 실측치: 452([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.76 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 - 0.73 (m, 4H).
실시예 167
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피라진-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 2-아미노피라진(48mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), XantPhos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)을 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 고 성능 박층 제조 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피라진-2-일아미노)니코틴아미드(167, 20mg, 0.039mmol, 7.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 515; MS 실측치: 516 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.66 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H).
실시예 168
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 5-아미노-메틸 피라졸(49mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), XantPhos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml) 에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 박층 제조 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)니코틴아미드(168, 28mg, 0.054mmol, 10.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 517; MS 실측치: 518 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.55 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 - 0.95 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H).
실시예 169
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 2-아미노피리미딘e (48mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), XantPhos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 박층 제조 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드(169, 40mg, 0.078mmol, 15.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 515; MS 실측치: 516 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.70 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.81-0.78(m, 2H).
실시예 170
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((4-메틸 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 4-메틸-2-아미노티아졸(57mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), XantPhos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((4-메틸 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드(170, 80mg, 0.150mmol, 30% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 534; MS 실측치: 535 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.64 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 2H).
실시예 171
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 3-아미노-메틸 피라졸(49mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), XantPhos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)니코틴아미드(171, 40mg, 0.077mmol, 15.4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 517; MS 실측치: 518 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.50 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).
실시예 172
N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(5-메틸 티아졸-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(131-a, 150mg, 0.35mmol), 5-메틸 티아졸-2-일아민 (80mg, 0.35mmol), Xant-phos(81mg, 0.14mmol), Cs2CO3 (343mg, 1.05mmol), Pd(dba)2 (94mg, 0.1mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)을 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 4회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고,컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 농축시키고, DCM/MeOH=50/1~30/1(100ml의 용매 혼합물 당 0.1ml의 아세트산을 사용)로 용출시켰다. 유기 상을 농축시키고, DCM으로 슬러리화하고, 여과하여 표제 화합물: N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(5-메틸 티아졸-2-일아미노)니코틴아미드(172, 30mg, 0.06mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 506; MS 실측치: 507 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.61 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 173
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 사이클로프로필 설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 1-플루오로-2-니트로벤젠(173-a,.2g, 8.5mmol), 사이클로프로필설폰아미드(1.13g, 8.6mmol), DMF 20ml 및 K2CO3(3.5g, 25.5mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 90℃에서 3시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켜 N-(2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드 1.0g(173-b, 1.0g, 3.5mmol, 41% 수율)을 수득하였다. MS 계산치: 242; MS 실측치: 243([M+H]+).
단계 2: 50ml의 플라스크에 N-(2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(173-b, 1g, 3.5mmol), 요오도메탄(600mg, 3.6mmol), 및 DMF(20ml)를 가하였다. 혼합물을 질소 보호하에 NaH(126mg, 5.2mmol)와 함께 적가하고, 실온에서 5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 1mol/L HCl을 사용하여 pH
Figure pct00404
6로 조정하고,에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켜 N-메틸-N-(2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(173-c, 1.0g, 3.5mmol, 99% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 256; MS 실측치: 257 ([M+H]+).
단계 3: 50ml의 플라스크에 N-메틸-N-(2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(173-c, 1g, 3.5mmol), Pd/C(10%, 0.1g, 0.35mmol), 및 메탄올(20ml)을 가하였다. 혼합물을 H2를 사용하여 버블링시켜 5시간 동안 반응시켰다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 여과하고, 여과기 케이크를 메탄올로 3회 로 세척하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 적용시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1~2/1로 용출시켜 N-(2-아미노 페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(173-d, 1.0g, 3.8mmol, 98% 수율)를 제공하였다.
MS 계산치: 230; MS 실측치: 231 ([M+H]+).
단계 4: 100ml의 플라스크에 N-(2-아미노 페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(173-d, 1.0g, 3.8mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 600mg, 3.7mmol), 및 무수 THF(15ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 질소 보호하에 LiHMDS(9.0ml, 9.0mmol)와 함께 서서히 가하고 5시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 0.1mol/L HCl을 사용하여 pH=5까지 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의한 로딩 및 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하고 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1~1/1로 용출시켜 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(173-e, 1.0g, 2.3mmol, 62% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:424; MS 실측치: 425 ([M+H]+).
단계 5: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(173-e, 150mg, 0.35mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (87mg, 0.7mmol), Xant-phos(81mg, 0.14mmol), Cs2CO3 (343mg, 1.05mmol), Pd(dba)2 (94mg, 0.1mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)을 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 4회 재충전하고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에서 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 농축시키고, DCM/MeOH=50/1~30/1(100ml의 용매 혼합물 당 0.1ml의 아세트산을 사용)로 용출시켰다. 유기 상을 농축시키고, DCM으로 슬러리화하고, 여과하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 사이클로프로필 설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(173, 60mg, 0.12mmol, 34% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 511; MS 실측치: 512([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.63 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H).
실시예 174
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 반응 플라스크에 N,N-디메틸 포름아미드(30ml) 속에 용해된 2-플루오로-4-메톡시-1-니트로벤젠(174-a, 513g, 3mmol)에 이어, 탄산칼륨(1.24g, 9mmol) 및 사이클로프로필설폰아미드(400mg, 3.3mmol)를 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(30ml x 1) 및 염수(30 ml x 1)로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 생성물 N-(5-메톡시-2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(174-b, 658mg, 80.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:272.05; MS 실측치: 273([M+H]+)
단계 2: 100ml의 반응 플라스크에 N,N-디메틸 포름아미드(30ml) 속에 용해된 N-(5-메톡시-2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(174-b, 658mg, 2.42mmol)에 이어, 수소화나트륨(145.2mg, 60%, 3.63mmol) 및 요오도메탄(515.4mg, 3.63mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 염수(30 ml x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 N-(5-메톡시-2-니트로페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(174-c, 695mg, 2.42mmol, 100% 수율)를 수득하였다. MS 계산치: 286.09; MS 실측치: 287.22 ([M+H]+).
단계 3: N-(5-메톡시-2-니트로페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(174-c, 695mg, 2.42mmol), 염화암모늄(1.3g, 24.2 mmol) 및 철 분말(0.67 g, 12.1 mmol)을 10 ml의 물과 에탄올의 혼합된 용매(1:4)에 순차적으로 가하고, 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-아미노-5-메톡시 페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(174-d, 0.59 g, 2.3 mmol, 96.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 256.09; MS 실측치: 257.22 ([M+H]+).
단계 4: 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드 내로 N-(2-아미노-5-메톡시 페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(174-d, 256 mg, 1 mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 234 mg, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3 ml, 3 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(174-e, 350mg, 0.77 mmol, 77.09% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 454.10; MS 실측치: 455.29 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(174-e, 91mg, 0.2 mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (27.06 mg, 0.22mmol), 탄산세슘(195 mg, 0.6 mmol), XantPhos(23.12mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27.06mg, 0.02 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(174, 40mg, 0.073mmol, 33.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 541.21; MS 실측치: 542.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.99 (m, 2H), 0.87 - 0.85 (m, 2H).
실시예 175
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(66-e, 187mg, 0.43 mmol, ), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (49.8 mg, 0.43mmol), 탄산세슘(415 mg, 1.27 mmol), XantPhos(46.24mg, 0.08mmol) 및 Pd2(dba)3(36.6mg, 0.04 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(175, 40mg, 0.076mmol, 17.9% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 525.21; MS 실측치: 526.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.56 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.8Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H).
실시예 176
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리다진-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 3-아미노-6-메틸 피리다진(55mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), XantPhos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리다진-3-일)아미노)니코틴아미드(176, 15mg, 0.028mmol, 5.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 529; MS 실측치: 530 ([M+H]+). 1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6)δ11.62 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H).
실시예 177
4-((4-시아노-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 5ml의 무수 아세토니트릴 내로 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴(177-a, 166mg, 1.00mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(109mg, 1.00mmol) 및 탄산칼륨(272mg, 2.00mmol)을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 잔사를 100ml의 물과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켜 N-(5-시아노-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(177-b, 230 mg, 0.902mmol, 90.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 255; MS 실측치: 256 ([M+H]+).
단계 2: 5ml의 메탄올 내로 N-(5-시아노-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미도 177-b, 230 mg, 0.902mmol)에 이어, 30mg의 Pd/C를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응되도록 하고, 여과하여 Pd/C를 제거하고, 회전 증발에 적용시켜 메탄올을 제거함으로써 N-(5-시아노-2-아미노 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(177-c, 200 mg, 0.89mmol, 98.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 225; MS 실측치: 226 ([M+H]+).
단계 3: 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 235mg, 1mmol), N-(5-시아노-2-아미노 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(177-c, 200 mg, 0.89mmol)를 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3ml, 3.00mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((4-시아노-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(177-d, 100mg, 0.24mmol, 26.50% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 424; MS 실측치: 425 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-4-((4-시아노-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(177-d, 100mg, 0.24mmol), 2,6-디메틸-4-아미노피리미딘e (62mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), XantPhos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물: 4-((4-시아노-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(177, 10mg, 0.019mmol, 8.17% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 510; MS 실측치: 511 ([M+H]+). 1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6)δ11.75 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 3H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 178
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-이소프로폭시-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 2-구 플라스크에 3-플루오로-4-니트로페놀(178-a, 500mg, 3.184mmol), 이소프로판올(287.03mg, 4.776mmol), 트리페닐포스핀(1.253g, 4.776mmol) 및 15ml의 THF를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 DIAD(965.75mg, 4.776mmol)와 함께 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 빙욕으로부터 즉시 제거하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 로딩을 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, 감압하에 40℃에서 농축시키고, 분리하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, PE:EA=20:1로 서서히 변화하는 PE:EA=100:1로부터 용출시켜 표적 중간체 2-플루오로-4-이소프로폭시-1-니트로벤젠(178-b, 349mg, 1.754mmol, 55.14% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 100ml의 플라스크에 2-플루오로-4-이소프로폭시-1-니트로벤젠(178-b, 349mg, 1.754mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(248mg, 2.280mmol), 탄산칼륨(484mg, 3.508, mmol), 및 무수 아세토니트릴(12ml)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 반응되도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하고, PE:EA=5:1로 서서히 변화하는 PE:EA=8:1로부터 용출시켜, 표적 중간체 N-(5-이소프로폭시-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(178-c, 377mg, 1.310mmol, 74.65% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:288
단계 3: 50ml의 플라스크에 N-(5-이소프로폭시-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(178-c, 377mg, 1.310mmol), 환원 철 분말(366.53mg, 6.545mmol), 및 염화암모늄(700.33mg, 13.102mmol)을 가하엿다. 혼합물을 10ml의 에탄올 및 2ml의 물과 함께 가하고, 80℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 여액을 EA로 추출하면서, 흡인에 의해 여과하였다. 유기 상을 감압하에 농축시켜, 표적 중간체 N-(2-아미노-5-이소프로폭시 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(178-d, 293mg, 1.136mmol, 86.95% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:258; MS 실측치: 259([M+H]+)
단계 4: 50mL의 3-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 136.04g, 0.581mmol) 및 N-(2-아미노-5-이소프로폭시 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(178-d, 150mg, 0.581mmol)에 이어서, 4ml의 무수 DMA를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고, 빙욕 속에서 냉각시키고, LHMDS(1.7mL, 1mol/L, 1.744mmol)와 함께 적가하엿다. 이후에 반응을 실온에서 6시간 동안 진행되도록 하고, 샘플채취하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 빙수 욕 속에서 염화암모늄의 포화된 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, PE:EA=2:1로 서서히 변화하는 PE:EA=5:1로부터 용출시켜, 표적 중간체 6-클로로-N-에톡시-4-((4-이소프로폭시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(178-e, 161mg, 0.353mmol, 60.77% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 456; MS 실측치: 457([M+H]+)
단계 5: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-이소프로폭시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(178-e, 80mg, 0.175mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘e (25.92mg, 0.210mmol), pd2(dba)3 (48.19mg, 0.053mmol), XantPhos(60.90mg, 0.105mmol), Cs2CO3 (200.05mg, 0.614mmol), 및 1,4-디옥산(4mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, DCM:MeOH=30:1로 용출시켜, 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-이소프로폭시-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(178, 25mg, 0.046mmol, 26.31% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:543; MS 실측치: 544([M+H]+). 1H NMR (401 MHz, DMSO-d6)δ11.55 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 179
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메톡시 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 118mg, 0.268mmol), 2-메톡시 피리미딘-4-일아민 (43.81mg, 0.350mmol), pd2(dba)3 (73.95mg, 0.081mmol), XantPhos(118.73mg, 0.162mmol), Cs2CO3 (307.21mg, 0.943mmol), 및 1,4-디옥산(4mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, DCM:MeOH=30:1로 용출시켜, 표제 화합물 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메톡시 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드(179, 27mg, 0.051mmol, 19.02% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:527; MS 실측치: 528([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.63 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H).
실시예 180
6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 4-브로모-2-플루오로1-니트로벤젠(180-a, 1g, 4.5mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(0.6g, 4.6mmol), DMF (20ml). K2CO3(1.8g, 14mmol)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 90℃에서 3시간 동안 반응되도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켜 N-(5-브로모-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미도1.0g (180-b, 1.3g, 4.4mmol, 99% 수율)를 수득하였다. MS 계산치: 308; MS 실측치: 309([M+H]+).
단계 2: 50ml의 플라스크에 N-(5-브로모-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(180-b, 500mg, 1.6mmol), 에틸 보론산(133mg, 1.8mmol), 탄산세슘(1.6g, 4.9mmol), Pd(dppf)Cl2(11.6mg, 0.16mmol), 디옥스(10ml), H2O(2ml)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고 100℃에서 5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1~3/1)에 적용시켜 N-(5-에틸-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미도(180-c, 400mg, 1.6mmol, 99% 수율)를 제공하였다.
단계 3: 50ml의 플라스크에 N-(5-에틸-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(180-c, 400mg, 1.6mmol), Pd/C(10%, 0.4g, 0.16mmol), 및 메탄올(10ml)을 가하였다. 대기를 수소로 2회 대체한 후, 혼합물을 실온에서 H2로 버블링하여 5시간 동안 반응시켰다. TLC(PE/EA=1/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 여과하고, 여과기 케이크를 메탄올로 3회 세척하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켜 N-(2-아미노-5-에틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(180-d, 450mg, 1.9mmol, 99.9% 수율)를 수득하였다. MS 계산치: 228; MS 실측치: 229([M+H]+).
단계 4: 50ml의 플라스크에 N-(2-아미노-5-에틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(180-d, 450mg, 1.9mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 478mg, 2.1mmol), 및 THF(15ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 LiHMDS(4.9ml, 4.9mmol)와 함께 질소 보호하에 서서히 가하고 실온에서 5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물로 세척하고 0.1N HCl을 사용하여 pH=5로 조정하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 분리를 위해 실리카 겔의 존재하에 농축시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1~1/1로 용출시켜, 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(180-e, 400mg, 0.94mmol, 50% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:426; MS 실측치: 427 ([M+H]+).
단계 5: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(180-e, 150mg, 0.35mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (86.6mg, 0.7mmol), XantPhos(81.5mg, 0.14mmol), Cs2CO3 (344mg, 1.1mmol), Pd(dba)2 (97mg, 0.11mmol), 및 디옥스(5ml)를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 4회 재충전시키고 120℃에서 4시간 동안 진행되도록 하였다. TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 컬럼 크로마토그래피에 의한 로딩 및 정제를 위해 실리카 겔과 직접 혼합하고, DCM/MeOH=50/1~30/1(100ml의 용매 혼합물 당 0.1ml의 아세트산을 사용)으로 용출시켜 표제 화합물: 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(180, 60mg, 0.12mmol, 34% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 513; MS 실측치: 514([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 181
6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 2-플루오로-4-하이드록실-1-니트로벤젠(178-a, 1g, 6.3mmol), 요오도에탄(1.5g, 9.5mmol), 무수 탄산칼륨(2.6g, 19mmol) 및 아세토니트릴(30mL)을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 모액의 희석을 위해 20ml의 물과 함께 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 4-에톡시-2-플루오로1-니트로벤젠(181-a, 1.04g, 5.6mmol, 88% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 185; MS 실측치: 186([M+H]+).
단계 2: 100ml의 플라스크에 4-에톡시-2-플루오로1-니트로벤젠(181-a, 900mg, 4.78mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(1.0g, 9.57mmol), 무수 탄산칼륨(1.9g, 14.3mmol) 및 아세토니트릴(30mL)을 순차적으로 가하고, 90℃ 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 모액의 희석을 위해 20ml의 물과 함께 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 N-(5-에톡시-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(181-b, 1.g, 4.67mmol, 98% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 274; MS 실측치: 275([M+H]+).
단계 3: 100ml의 플라스크에 N-(5-에톡시-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(181-b, 1.3g, 4.7mmol), Fe(23mmol, 1.3g), 염화암모늄(47mmol, 2.5g), 및 20ml의 에탄올 및 4ml의 물을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물 냉각시키고, 50ml의 에틸 아세테이트와 함께 가하고, 여과하여 철 분말을 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 N-(2-아미노-5-에톡시 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(181-c, 1.1g, 4.4mmol, 95% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 244; MS 실측치: 245([M+H]+).
단계 3: 100mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 300mg, 1.2mmol), N-(2-아미노-5-에톡시 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(181-c, 375mg, 1.53mmol), 및 용매로서 10ml의 무수 테트라하이드로푸란을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 연속 교반하면서, 실온에서 테트라하이드로푸란(5mL, 1mmol/mL) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(181-d, 450mg, 0.96mmol, 80% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 4442; MS 실측치: 443([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(181-d, 150mg, 0.33mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (54mg, 0.44mmol), 탄산세슘(321mg, 1.0mmol), XantPhos(38mg, 0.066mmol) 및 Pd2(dba)3(62mg, 0.066mmol)를 무수 디옥산(8ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)로 정제하여 표제 화합물: 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(181, 70mg, 0.13mmol, 40% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 529; MS 실측치: 530([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.55 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 182
6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 250mL의 플라스크에 4-브로모-2,5-디플루오로-니트로벤젠(182-a, 5g, 0.021mol), N-메틸 메탄설폰아미드(3.21g, 0.029mol), 무수 탄산칼륨(5.79g, 0.42mol), 및 용매로서 약 100ml의 무수 아세토니트릴을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, 감압하에 40℃에서 농축시키고, 분리하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1로 서서히 변하는 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1를 사용하여 용출시킴으로써 N-(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(182-b, 6.3g, 0.019mol, 92.64% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 250mL의 플라스크에 N-(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(182-b, 3g, 0.009mol), 트리메틸실릴 아세틸렌(1.17g, 0.012mol), 요오드화구리(I) (0.176g, 0.923mmol), Pd(dppf)Cl2(0.336g, 0.461mmol), 및 트리에틸아민(80mL)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 분리하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1로 용출시켜 N-(4-플루오로-2-니트로-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(182-c, 2.02g, 5.872mmol, 63.72% 수율)를 제공하였다.
단계 3: 182-c(2.02g, 5.872mmol)를 함유하는 플라스크에 환원 철 분말(1.64g, 0.030mol), 염화암모늄(3.14g, 0.059mol), 및 60ml의 에탄올 및 10ml의 물을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하면서 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 물과 함께 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 표적 중간체 N-(2-아미노-4-플루오로5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(182-d, 1.47g, 4.681mmol, 80% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 314; MS 실측치:315([M+H]+).
단계 4: 50mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 193mg, 0.825mmol), N-(2-아미노-4-플루오로5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(182-d, 200mg, 0.637mmol), 및 7ml의 무수 DMA를 가하였다. 반응물을 진공처리하고, N2로 3회 재충전시키고, 빙욕 속에서 냉각시키고 이어서 LiHMDS(3.2mL, 1mol/L, 3.2mmol)와 함께 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 50℃로 가온하여 6시간 동안 반응하도록 하였다. 반응 혼합물을 TLC를 위해 수회 샘플채취하여 반응 종결을 측정하였다. 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 물 및 포화된 염화암모늄 수용액과 함께 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1로 용출시켜 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에티닐-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(182-e, 160mg, 0.363mmol, 57.55% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 440; MS 실측치: 441([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에티닐-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(182-e, 80mg, 0.182mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘e (29.10mg, 0.236mmol), pd2(dba)3 (49.95mg, 0.055mmol), XantPhos(63.12mg, 0.109mmol), Cs2CO3 (177.71mg, 0.545mmol), 및 1,4-디옥산(5mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, DCM:MeOH=30:1로 용출시켜, 표적 화합물 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(182, 14mg, 0.027mmol, 14.53% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:527; MS 실측치:528([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.74 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 183
6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-플루오로-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml 반응 플라스크에 N,N-디메틸 포름아미드(5ml) 속에 용해된 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠(183-a, 238mg, 1.5mmol)에 이어, 탄산칼륨(414mg, 3mmol) 및 사이클로프로필설폰아미드(218mg, 1.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(30 ml x 1) 및 염수(30 ml x 1)로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 N-(5-플루오로-2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(183-b, 240mg, 0.923mmol, 61.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:260.03; MS 실측치: 261.05 ([M+H]+).
단계 2: 50ml의 반응 플라스크에 N,N-디메틸 포름아미드(50ml) 속에 용해된 N-(5-플루오로-2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(183-b, 240mg, 0.92mmol)에 이어, 수소화나트륨(55.4mg, 60%, 1.38mmol) 및 요오도메탄(157.2mg, 1.11mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 염수(30 ml x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 N-(5-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸사이클로프로판설폰아미드(183-c, 273mg, 0.92mmol, 100% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 274.09; MS 실측치: 275.22 ([M+H]+).
단계 3: N-(5-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(183-c, 273mg, 1mmol), 염화암모늄(530mg, 10 mmol) 및 철 분말(280 mg, 5 mmol)을 10 ml의 물과 에탄올의 혼합된 용매(1:4)에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(183-d, 160 mg, 0.653 mmol, 65.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 244.09; MS 실측치: 245.22 ([M+H]+).
단계 4: N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(183-d, 160 mg, 0.65 mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 154 mg, 0.65 mmol)를 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2 ml, 1.97 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((4-플루오로-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(183-e, 180mg, 0.41 mmol, 62.06% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 442.10; MS 실측치: 443.29 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-플루오로-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(183-e, 100mg, 0.23 mmol, ), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (27.06 mg, 0.22mmol), 탄산세슘(195 mg, 0.6 mmol), Xant-Phos(23.12mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27.06mg, 0.02 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-플루오로-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(183, 35mg, 0.066mmol, 29.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 529.21; MS 실측치: 530.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.61 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-1.01 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 2H).
실시예 184
6-((4,6-디메틸 피리미딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 반응 플라스크에 N,N-디메틸 포름아미드(10ml) 속에 용해된 4-클로로-2-플루오로1-니트로벤젠(184-a, 350mg, 2mmol)에 이어, 탄산칼륨(414mg, 3mmol), 사이클로프로필설폰아미드(242mg, 2mmol)를 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(30 ml x 1) 및 염수(30 ml x 1)로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 생성물 N-(5-클로로-2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(184-b, 441mg, 80% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:276.05; MS 실측치: 277.10 ([M+H]+)
단계 2: 100ml의 반응 플라스크에 N,N-디메틸 포름아미드(30ml) 속에 용해된 N-(5-클로로-2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(184-b, 441mg, 1.60mmol)에 이어, 수소화나트륨(160mg, 60%, 4mmol), 및 요오도메탄(341mg, 2.4mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 염수(30 ml x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸사이클로프로판설폰아미드(184-c, 450mg, 1.55mmol, 96.9% 수율)를 수득하였다. MS 계산치: 290.09; MS 실측치: 291.22 ([M+H]+).
단계 3: N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(184-c, 270mg, 0.9mmol), 염화암모늄(486mg, 9 mmol) 및 철 분말(252 mg, 4.5 mmol)을 10 ml의 물과 에탄올의 혼합된 용매(1:4)에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-아미노-5-클로로 페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(184-d, 190 mg, 0.73mmol, 81.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 260.09; MS 실측치: 261.22 ([M+H]+).
단계 4: N-(2-아미노-5-클로로 페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(184-d, 190mg, 0.7 mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 165 mg, 0.7 mmol)를 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.1 ml, 2.1 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((4-클로로-2-((N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(184-e, 278mg, 0.60 mmol, 85.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 458.10; MS 실측치: 459.29 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-4-((4-클로로-2-((N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(184-e, 125mg, 0.27 mmol, ), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (36.8 mg, 0.3mmol), 탄산세슘(265.2 mg, 0.816mmol), Xant-Phos(31.2mg, 0.054mmol) 및 Pd2(dba)3(24.7mg, 0.027 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-클로로-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(184, 30mg, 0.055 mmol, 20.27% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 545.21; MS 실측치: 546.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.65 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 2H).
실시예 185
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 2-플루오로-4-클로로니트로벤젠(185-a, 350mg, 2.00mmol), 에탄설폰아미드(218mg, 2.00mmol) 및 탄산칼륨(552mg, 4.00mmol)을 5ml의 무수 DMF에 가하였다. 혼합물을 환류 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 50ml의 물과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 농축시켜 N-(5-클로로-2-니트로페닐)에탄설폰아미드(185-b, 520mg, 1.95mmol, 97.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 264; MS 실측치: 265([M+H]+).
단계 2: N-(5-클로로-2-니트로페닐) 에탄설폰아미드(185-b, 520mg, 1.95mmol)를 5ml의 THF 속에 용해시켜 선명하고 무색인 용액을 형성하였다. 혼합물을 빙 수욕 속에서 0℃로 냉각시키고, NaH(160mg, 3.8mmol)와 함게 가하고 실온에서 1시간 동안 반응하도록 한 다음 CH3I(266mg, 1.95mmol)를 가하여 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 30ml의 물을 서서히 가하여 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(15ml*3)로 추출하였다. 유기 상을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1로 용출시켜, N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 에탄설폰아미드(185-c, 300.00mg, 1.08mmol, 57.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 278; MS 실측치: 279([M+H]+).
단계 2: N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 에탄설폰아미드(185-c, 278.00mg, 1.0mmol), 사이클로프로필 보론산(86mg, 1.00mmol), 탄산세슘(652mg, 2.00mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(73.1mg, 0.1mmol)를 무수 디옥산(5ml) 및 물(1ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 100℃까지 가열하고, 20ml의 물과 함께 가하고, EA(10ml*3)로 추출하였다. 유기 상을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1로 용출시켜 N-(5-사이클로프로필-2-니트로페닐)-N-메틸 에탄설폰아미드(185-d, 250mg, 0.88mmol, 88% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 284; MS 실측치: 285 ([M+H]+).
단계 3: N-(5-사이클로프로필-2-니트로페닐)-N-메틸 에탄설폰아미드(185-d, 250mg, 0.88mmol)를 25mg의 Pd/C를 함유하는 20ml의 메탄올에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 회전 증발에 적용시켜 메탄올을 제거함으로써, N-(5-사이클로프로필-2-니트로페닐)-N-메틸 에탄설폰아미드(185-e, 200mg, 0.79mmol, 89.4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 254; MS 실측치: 255([M+H]+).
단계 4: 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 185mg, 0.78mmol) 및 N-(5-사이클로프로필-2-니트로페닐)-N-메틸 에탄설폰아미드(185-e, 200mg, 0.79mmol)를 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2ml, 2.00mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(185-f, 100.00mg, 0.22mmol, 28.34% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 452; MS 실측치: 453 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(185-f, 100.00mg, 0.22mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘e (27.06mg, 0.22mmol), 탄산세슘(163mg, 0.5 mmol), Xant-Phos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 박층 제조 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(185, 38mg, 0.070mmol, 32.4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 539; MS 실측치: 540 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.81 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.22 (q, J = 7.2 Hz, 6H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.76 - 0.69 (m, 2H).
실시예 186
6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 400mg, 1.7mmol), N-(3-아미노-6-메틸 피리딘-2-일)-N-메틸 메탄설폰아미드(59-c, 280mg, 1.3mmol), 및 용매로서 10ml의 무수 테트라하이드로푸란을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 연속 교반하면서, 실온에서 테트라하이드로푸란(5mL, 1mmol/mL) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(186-a, 440mg, 1.06mmol, 81% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 413; MS 실측치: 414([M+H]+)
단계 2: 6-클로로-N-에톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(39118-d, 130mg, 0.3mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (58mg, 0.47mmol), 탄산세슘(302mg, 0.93mmol), Xant-phos(53mg, 0.093mmol) 및 Pd2(dba)3(58mg, 0.062mmol)를 무수 디옥산(8ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 플레이트 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(186, 50mg, 0.1mmol, 32% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 500; MS 실측치: 501([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.66 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 187
4-((4-클로로-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 아미노
단계 1: N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 에탄설폰아미드(185-c, 278.00mg, 1.0mmol)를 30mg Pd/C를 함유하는 20ml의 메탄올에 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 회전 증발에 적용시켜 메탄올을 제거하여, N-(5-클로로-2-아미노 페닐)-N-메틸 에탄설폰아미드(187-a, 240.00mg, 0.967mmol, 96.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 248; MS 실측치: 249([M+H]+).
단계 2: 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 235mg, 1.00mmol), N-(5-클로로-2-아미노 페닐)-N-메틸 에탄설폰아미드(187-a, 240.00mg, 0.967mmol)를 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3ml, 3.00mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여, 6-클로로-4-((4-클로로-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(187-b, 95.00mg, 0.21mmol, 21.98% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 446; MS 실측치: 447 ([M+H]+).
단계 3: 6-클로로-4-((4-클로로-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(187-b, 95.00mg, 0.21mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘 (27.06mg, 0.22mmol), 탄산세슘(163mg, 0.5 mmol), Xant-Phos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-클로로-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 아미노(187, 32mg, 0.060mmol, 28.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 533; MS 실측치: 534 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.66 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 188
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메톡시 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 4-아미노-2-메톡시 피리미딘e (63mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), Xant-Phos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메톡시 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드(188, 60mg, 0.11mmol, 22% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 545; MS 실측치: 546 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.69 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 2H).
실시예 189
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 4-브로모-2-플루오로1-니트로벤젠(3g, 13.6mmol, 189-a), 사이클로프로필설폰아미드(2.2g, 16.3mmol), 무수 탄산칼륨(2.8g, 20.4mmol) 및 DMF(40mL)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액을 사용하여 pH=7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 N-(5-브로모-2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(189-b, 3.2g, 10mmol, 71% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 320; MS 실측치: 321([M+H]+).
단계 2: 100ml의 플라스크에 N-(5-브로모-2-니트로페닐) 사이클로프로필설폰아미드(189-b, 3.1g, 9.7mmol, 39124-b), 요오도메탄(2.06g, 14.5mmol), 무수 탄산칼륨(4.0g, 29.1mmol) 및 DMF(40mL)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 50℃ 4시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 N-(5-브로모-2-니트로페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(189-c, 3.2g, 9.5mmol, 90% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 334; MS 실측치: 335([M+H]+).
단계 3: 100ml의 플라스크에 N-(5-브로모-2-니트로페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(189-c, 1g, 3.0mmol) 및 사이클로프로필 보론산(4.5mmol, 382mg), Pd(dppf)Cl2(0.6mmol, 438mg), 인산칼륨(3.0g, 9mmol)에 이어서, 20ml의 디옥산 및 3ml의 물을 가하였다. 혼합물을 질소 보호하에 110℃에서 8시간 동안 교반하고, TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다 용매를 회전 증발로 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(5-사이클로프로필-2-니트로페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(189-d, 870mg, 2.9mmol, 97% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 296; MS 실측치: 297([M+H]+).
단계 4: 100ml의 플라스크에 N-(5-사이클로프로필-2-니트로페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(189-d, 870mg, 2.9mmol), Fe (14.6mmol, 822mg), 염화암모늄(29mmol, 1.5g), 및 20ml의 에탄올 및 4ml의 물을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물 냉각시키고 50ml의 에틸 아세테이트와 함께 가한 다음, 여과하여 철 분말을 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 N-(2-아미노-5-사이클로프로필 페닐)-N-메틸 사이클로프로필설폰아미드(189-e, 750mg, 2.81mmol, 96% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 266; MS 실측치: 267([M+H]+).
단계 5: 100mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 500mg, 2.1mmol), N-(2-아미노-5-사이클로프로필 페닐)-N-메틸사이클로프로판설폰아미드(189-e, 723mg, 2.55mmol), 및 용매로서 10ml의 무수 테트라하이드로푸란을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 실온에서 6시간 동안 교반하면서 질소 보호하에 테트라하이드로푸란(6.5mL, 1mmol/mL) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하였따. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액을 사용하여 pH=7로 조정하고, 에틸 아세테이트(30mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(189-f, 0.9g, 1.9mmol, 90% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 464; MS 실측치: 465([M+H]+).
단계 6: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(189-f, 150mg, 0.32mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (47mg, 0.38mmol), 탄산세슘(312mg, 0.96mmol), Xant-Phos(60mg, 0.096mmol) 및 Pd2(dba)3(47mg, 0.064mmol)를 무수 디옥산(8ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(189, 100mg, 0.18mmol, 56% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 551; MS 실측치: 552([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.59 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 4H), 0.89 - 0.72 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H).
실시예 190
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리미딘-4-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(189-f, 150mg, 0.32mmol), 4-아미노피리미딘e (36mg, 0.38mmol), 탄산세슘(312mg, 0.96mmol), Xant-Phos(60mg, 0.096mmol) 및 Pd2(dba)3(47mg, 0.064mmol)를 무수 디옥산(8ml)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서, 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:15)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리미딘-4-일아미노)니코틴아미드(190, 140mg, 0.26mmol, 83% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 522; MS 실측치: 523([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.63 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.96 (m, 4H), 0.88-0.80 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 2H).
실시예 191
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 250mL의 플라스크에 4-브로모-2,5-디플루오로-니트로벤젠(191-a, 5g, 0.021mol), N-메틸 메탄설폰아미드(3.21g, 0.029mol), 무수 탄산칼륨(5.79g, 0.42mol)에 이어서, 100ml의 무수 아세토니트릴을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 로딩을 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하고 정제하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1로 서서히 변화하는 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1로 용출시켜, N-(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(191-b, 6.3g, 0.019mol, 92.64% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 100ml의 플라스크에 N-(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(191-b, 1g, 3.077mmol), 메틸 보론산(221.02mg, 3.692mmol), K3PO4(1.95g, 9.231mmol), Pd(dppf)2Cl2(0.224g, 0.307mmol)에 이어서, 1,4-디옥산(30ml) 및 물(5ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에의해 분리하고 정제하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1로 정제하여 N-(4-플루오로5-메틸-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(191-c, 618mg, 3.816mmol, 76.67% 수율)를 제공하였다.
MS 계산치: 262
단계 3: 50ml의 플라스크에 N-(4-플루오로5-메틸-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(191-c, 618mg, 2.358mmol), 환원 철 분말(553.56mg, 9.885mmol), 염화암모늄(1.05g, 19.77mmol)에 이어서, 20ml의 에탄올 및 5ml의 물을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 물과 함께 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 N-(2-아미노-4-플루오로5-메틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(191-d, 492mg, 2.120mmol, 90.07% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 232; MS 실측치:233([M+H]+).
단계 4: 50mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 166mg, 0.711mmol) 및 N-(2-아미노-4-플루오로5-메틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(191-d, 150mg, 0.646mmol)에 이어서, 3ml의 무수 DMA를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고, 빙 욕 속에서 냉각시키고 LHMDS(1.9mL, 1mol/L, 1.939mmol)와 함께 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 60℃로 가온하여 6시간 동안 반응하도록 하였다. 반응 혼합물을 TLC를 위해 수회 샘플채취하여 반응 종결을 측정하였다. 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 물 및 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 혼합된 200 내지 300 메쉬 실리카 겔을 가하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1로 용출시켜, 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메틸-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(191-e, 109mg, 0.253mmol, 39.20% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 430; MS 실측치: 431([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메틸-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(191-e, 80mg, 0.186mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘e (29.77mg, 0.242mmol), Pd2(dba)3(31mg, 0.034mmol), xantphos(38.73mg, 0.067mmol), Cs2CO3 (181.79mg, 0.558mmol), 및 1,4-디옥산(2mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, DCM:MeOH=30:1로 용출시켜, 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(191, 29mg, 0.056mmol, 30.20% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:517; MS 실측치:518([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.84 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3H, overlapped with DMSO-d 6), 2.27 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 192
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 200mg, 0.46mmol), 2-메틸 피리미딘-4-일아민 (99.5mg, 0.91mmol), 4,5-비스-디페닐포스피노-9,9-디메틸 크산텐(105.7mg, 0.18mmol), 탄산세슘(446mg, 1.37mmol), 및 Pd2(dba)3(125mg, 0.137mmol)을1,4-디옥산(5mL) 에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 4시간 동안 120℃까지 가열하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1~25:1, Rf=0.4) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔의 존재하에 직접 증발시켜 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드(192, 150mg, 0.29mmol, 63% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 511; MS 실측치: 512([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.63 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.75 - 0.67 (m, 2H).
실시예 193
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에틸-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 N-(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(96-b, 500mg, 1.5mmol), 에틸 보론산(137mg, 1.8mmol), 탄산세슘(1.5g, 4.6mmol), Pd(dppf)Cl2(169mg, 0.21mmol), 1,4-디옥산(10ml), 및 물(2ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 질소 보호하에 5시간 동안 100℃까지 가열하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(150ml)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(150ml)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1~3/1를 사용하여 용출시켜 N-(5-에틸-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(193-a, 180mg, 0.65mmol, 43% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 50ml의 플라스크에 N-(5-에틸-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(193-a, 180mg, 0.65mmol), 철 분말(183mg, 3.26mmol), 염화암모늄(349mg, 6.52mmol), 에탄올(10ml), 및 물(1ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 질소 보호하에 90℃에서 3시간 동안 반응하도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 여과하고, 여과기 케이크를 메탄올로 3회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml) 속에 용해하고 물(100ml)로 2회 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 N-(2-아미노-5-에틸-4-플루오로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(193-b, 160mg, 0.65mmol, 99.9% 수율)를 수득하였다. MS 계산치: 246; MS 실측치: 247([M+H]+).
단계 3: 50ml의 플라스크에 N-(2-아미노-5-에틸-4-플루오로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(193-b, 160mg, 0.65mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 167mg, 0.72mmol), 및 테트라하이드로푸란(15ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 LiHMDS(1.6ml, 1.6mmol)와 함께 서서히 가하고, 실온에서 5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물(100ml)로 세척하고, 0.1mol/L HCl을 사용하여 PH=5로 조정하고, 에틸 아세테이트(100ml)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시키고, 로딩을 위해 실리카 겔과 함께 혼합하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1~1/1로 정제하여, N-에톡시-4-((4-에틸-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-메틸 니코틴아미드(193-c, 400mg, 0.94mmol, 50% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:424; MS 실측치: 425 ([M+H]+).
단계 4: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-에톡시-4-((4-에틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(193-c, 150mg, 0.35mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (86.6mg, 0.7mmol), 4,5-bis-디페닐포스피노-9,9-디메틸 xanthene(81.5mg, 0.14mmol), 탄산세슘(344mg, 1.1mmol), Pd(dba)2 (97mg, 0.11mmol), 및 1,4-디옥산(5ml)을 가하였다. 대기를 질소로 4회 대체한 후, 혼합물을 질소 보호하에 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. TLC(DCM/MeOH=20/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 컬럼 크로마토그래피 DCM/MeOH=50/1~25/1 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 직접 혼합하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에틸-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(193, 60mg, 0.12mmol, 34% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 531; MS 실측치: 532([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.67 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 3H).
실시예 194
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 4-아미노-2-메틸 피리미딘(55mg, 0.5mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), Xant-Phos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 박층 제조 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드(194, 20mg, 0.038mmol, 7.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 529; MS 실측치: 530 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.67 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H).
실시예 195
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 3ml의 DMF 내로 3,3-디플루오로아제티딘(195-a, 130mg, 1mmol), 페닐 카바메이트(137mg, 1mmol), 탄산칼륨(276mg, 2mmol)을 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 60℃까지 가열하고, 20ml의 물과 함께 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3,3-디플루오로아제티딘-1-일카복스아미드(195-b, 80mg, 0.59mmol, 59% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 278mg, 0.5mmol), 3,3-디플루오로아제티딘-1-카복스아미드(195-b, 80mg, 0.59mmol), 탄산세슘(326mg, 1.0mmol), Xant-Phos(57.6mg, 0.1mmol) 및 Pd2(dba)3(45.5mg, 0.05mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 박층 제조 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드(195, 10mg, 0.018mmol, 3.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 556; MS 실측치: 557 ([M+H]+).
실시예 196
4-((5-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 50ml의 반응 플라스크에 N,N-디메틸 포름아미드(10ml) 속에 용해된 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠(196-a, 525mg, 3mmol)에 이어, 탄산칼륨(621mg, 4.5mmol), 및 N-메틸 메탄설폰아미드(360mg, 3.3mmol)를 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(30 ml x 1) 및 염수(30 ml x 1)로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 생성물 N-(4-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(196-b, 750mg, 2.84mmol, 94.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:264.03; MS 실측치: 265.05 ([M+H]+).
단계 2: N-(4-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(196-b, 750mg, 2.84mmol), 염화암모늄(1.52g, 28.4 mmol) 및 철 분말(795 mg, 14.2mmol)을 10 ml의 물과 에탄올의 혼합된 용매(1:4)에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-아미노-4-클로로 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(196-c, 600 mg, 2.56 mmol, 90% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 234.09; MS 실측치: 235.22 ([M+H]+).
단계 3: N-(2-아미노-4-클로로 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(196-c, 117 mg, 0.5mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(117 mg, 0.5 mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.5ml, 1.5mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((5-클로로-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(196-d, 186mg, 0.43 mmol, 86% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 432.10; MS 실측치: 433.29 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-4-((5-클로로-2-((N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(196-d, 186mg, 0.43 mmol, ), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (58.2 mg, 0.47mmol), 탄산세슘(419 mg, 1.29 mmol), Xant-Phos(46.2mg, 0.08mmol) 및 Pd2(dba)3(36.5mg, 0.04 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((5-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(196, 30mg, 0.057mmol, 13.4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 519.15; MS 실측치: 520.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.69 (s, 1H), 10.17 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 197
6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-플루오로-4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 반응 플라스크에 N,N-디메틸 포름아미드(5ml) 속에 용해된 2,3-디플루오로-1-메틸-4-니트로벤젠(197-a, 173mg, 1mmol)에 이어서, 탄산칼륨(276mg, 2mmol), 및 N-메틸 메탄설폰아미드(120mg, 1.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(30 ml x 1) 및 염수(30 ml x 1)로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 생성물 N-(2-플루오로3-메틸-6-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(197-b, 220mg, 0.84mmol, 83.9% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:262.03; MS 실측치: 263.05 ([M+H]+).
단계 2: N-(2-플루오로3-메틸-6-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(197-b, 220mg, 0.84mmol), 염화암모늄(445mg, 8.4 mmol) 및 철 분말(235 mg, 4.2mmol)을 10 ml의 물과 에탄올의 혼합된 용매(1:4)에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(6-아미노-2-플루오로3-메틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(197-c, 170 mg, 0.73 mmol, 87.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 232.09; MS 실측치: 233.22 ([M+H]+).
단계 3: N-(6-아미노-2-플루오로3-메틸 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(197-c, 116 mg, 0.5mmol), 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(117 mg, 0.5 mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.5ml, 1.5mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((3-플루오로-4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(197-d, 190mg, 0.43 mmol, 88.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 430.10; MS 실측치: 431.29 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((3-플루오로-4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(197-d, 190mg, 0.44 mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (59.8 mg, 0.49mmol), 탄산세슘(429 mg, 1.30 mmol), Xant-Phos(46.2mg, 0.08mmol) 및 Pd2(dba)3(36.5mg, 0.04 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-플루오로-4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(197, 35mg, 0.068mmol, 15.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 517.21; MS 실측치: 518.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.68 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 198
4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 50ml의 반응 플라스크에 N,N-디메틸 포름아미드(15ml) 속에 용해된 1-클로로-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠(198-a, 1g, 5.16mmol)에 이어, 탄산칼륨(1.07g, 7.74mmol), 및 N-메틸 메탄설폰아미드(676mg, 6.2mmol)를 가하였다. 혼합물 3시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(30 ml x 1) 및 염수(30 ml x 1)로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 생성물 N-(5-클로로-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(198-b, 820mg, 2.91mmol, 56.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:282.03; MS 실측치: 283.05 ([M+H]+).
단계 2: N-(5-클로로-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(198-b 820mg, 2.9mmol), 염화암모늄(1.55g, 29 mmol) 및 철 분말(814 mg, 14.5mmol)을 10 ml의 물과 에탄올의 혼합된 용매(1:4)에 순차적으로 가하고. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-아미노-5-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(198-c, 620 mg, 2.46 mmol, 84.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 252.09; MS 실측치: 253.22 ([M+H]+).
단계 3: N-(2-아미노-5-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(198-c, 504 mg, 2mmol), 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 468 mg, 2 mmol)를 10 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(6ml, 6mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(198-d, 620mg, 1.37 mmol, 69% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 450.10; MS 실측치: 451.29 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(198-d, 135mg, 0.3 mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (37.5 mg, 0.3mmol), 탄산세슘(292.5 mg, 0.9 mmol), Xant-Phos(34.68mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.45mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(198, 30mg, 0.056mmol, 18.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 537.21; MS 실측치: 538.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.73 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 199
4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(198-d, 135mg, 0.3 mmol), 2-메틸 피리미딘-4-일아민 (32.4mg, 0.3mmol), 탄산세슘(292.5 mg, 0.9 mmol), Xant-Phos(34.68mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.45mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드(199, 30mg, 0.057mmol, 19.1% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 523.21; MS 실측치: 524.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.74 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 200
4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메톡시 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(198-d, 135mg, 0.3 mmol), 2-메톡시피리미딘-4-일아민 (37.5mg, 0.3mmol), 탄산세슘(292.5 mg, 0.9 mmol), Xant-Phos(34.68mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27.45mg, 0.03 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메톡시 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드(200, 30mg, 0.056mmol, 18.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 539.21; MS 실측치: 540.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.75 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 201
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 250mL의 플라스크에 N-(5-브로모-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(12-b, 1g, 3.247mmol), 이소프로페닐 보레이트(653.70mg, 3.89mmol), 인산칼륨(2.06g, 9.74mmol), Pd(dppf)Cl2 (241.3mg, 0.33mmol), 및 1,4-디옥산(100 mL) 및 물(20 mL)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 110℃까지 5시간 동안 가열하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 물과 함께 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1로 정제하여 N-메틸-N-(2-니트로-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐) 메탄설폰아미드(201-a, 864mg, 3.2112mmol, 98.63% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 50ml의 플라스크에 N-메틸-N-(2-니트로-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐) 메탄설폰아미드(201-a, 864mg, 3.212mmol)에 이어서 15ml의 메탄올 및 172mg의 탄소상팔라듐을 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 물과 함께 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 N-(2-아미노-5-이소프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(201-b, 621mg, 2.566mmol, 80.01% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:242; MS 실측치: 243([M+H]+).
단계 3: 50mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 290mg, 1.239mmol) 및 N-(2-아미노-5-이소프로필 페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(201-b, 250mg, 1.033mmol)에 이어, 3ml의 무수 DMA를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고, 빙 욕 속에서 냉각시키고 LHMDS(3mL, 1mol/L, 3.099mmol)와 함께 적가하엿다. 이후에, 반응을 실온에서 6시간 동안 진행되도록 하고, 샘플채취하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 물 및 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1로 용출시켜, 6-클로로-N-에톡시-4-((4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(201-c, 181mg, 0.411mmol, 40.07% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 440; MS 실측치: 441([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(201-c, 100mg, 0.227mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘e (36.37mg, 0.295mmol), pd2(dba)3 (41.17mg, 0.045mmol), Xant-Phos(52.60mg, 0.090mmol), Cs2CO3 (221.86mg, 0.681mmol), 및 1,4-디옥산(2mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, DCM:MeOH=30:1로 용출시켜, 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(201, 17mg, 0.032mmol, 14.19% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:527; MS 실측치: 528([M+H]+). 1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 9H).
실시예 202
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 2-플루오로1-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (202-a, 900mg, 4.30mmol), N-메틸 메탄설폰아미드(704mg, 6.45mmol), 무수 탄산칼륨(2.07g, 15.05mmol)에 이어서, 약 30ml의 무수 아세토니트릴을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 로딩을 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, 40℃에서 감압하에 농축시키고, 분리하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1로 서서히 변화하는 석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1로 용출시켜 N-메틸-N-(2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐) 메탄설폰아미드(202-b, 1.25g, 4.19mmol, 87% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 100ml의 플라스크에 N-메틸-N-(2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐) 메탄설폰아미드(202-b, 1.25g, 4.19mmol), 환원 철 분말(1.1g, 20.9mmol), 염화암모늄(2.1g, 41.9mmmol)에 이어서, 에탄올(30mL) 및 물(6mL)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 물과 함께 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 N-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(202-c, 1.1g, 4.10mmol, 98% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 268; MS 실측치: 269([M+H]+).
단계 3: 50mL의 2-구 플라스크에 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 458.40mg, 1.95mmol) 및 N-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(202-c, 350mg, 1.30mmol)에 이어, 4ml의 무수 DMA를 가하였다. 반응물을 진공처리하고 N2로 3회 재충전시키고, 빙 욕 속에서 냉각시키고 LHMDS(4mL, 1mol/L, 3.917mmol)와 함께 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 60℃로 하여 6시간 동안 반응하도록 하고, 샘플채취하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 물 및 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하여, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1로 용출시켜, 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(202-d, 181mg, 0.388mmol, 29.76% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 440; MS 실측치: 441([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(202-d, 58mg, 0.124mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘e (18.38mg, 0.149mmol), Pd2(dba)3(22.00mg, 0.024mmol), Xant-Phos(27.81mg, 0.048mmol), Cs2CO3 (121.19mg, 0.372mmol), 및 1,4-디옥산(2mL)을 합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔과 혼합하고, DCM:MeOH=30:1로 용출시켜, 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드(202, 22mg, 0.039mmol, 32.35% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 553; MS 실측치: 554([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.75 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 203
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 2-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠(203-a, 569mg, 3.7mmol), 에탄설폰아미드(400mg, 3.7mmol), N,N-디메틸 포름아미드(10ml), 및 탄산칼륨(1.5g, 11.0mmol)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 질소 보호하에 90℃까지 가열하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200ml)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(200ml)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1~3:1로 용출시켜, N-(5-메틸-2-니트로페닐) 에탄설폰아미드(203-b, 600mg, 2.4mmol, 65% 수율)를 제공한다.
단계 2: 50ml의 플라스크에 N-(5-메틸-2-니트로페닐) 에탄설폰아미드(203-b, 300mg, 1.2mmol), N,N-디메틸 포름아미드(5ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 수소화나트륨(42mg, 1.76mmol)과 함께 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 역으로 가온되도록 하여 30분 동안 반응하도록 한 후, 요오도메탄(250mg, 1.8mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물(150ml)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(150ml)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 N-메틸-N-(5-메틸-2-니트로페닐) 에탄설폰아미드(203-c, 300mg, 1.18mmol, 99% 수율)를 제공하였다.
단계 3: 50ml의 플라스크에 N-메틸-N-(5-메틸-2-니트로페닐) 에탄설폰아미드(203-c, 300mg, 1.2mmol)에 이어, 철 분말(329mg, 5.9mmol), 염화암모늄(624mg, 11.8mmol), 에탄올(10ml), 및 물(1ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 질소 보호하에 90℃까지 가열하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 여과하고, 여과기 케이크를 메탄올로 3회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)화 함께 용해하고, 물(100ml)로 2회 세척하였다. 유기 상을 합하고 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 N-(2-아미노-5-메틸 페닐)-N-메틸 에탄설폰아미드(203-d, 280mg, 1.2mmol, 99% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 228; MS 실측치: 227([M-H]+).
단계 4: 50ml의 플라스크에 N-(2-아미노-5-메틸 페닐)-N-메틸 에탄설폰아미드(203-d, 280mg, 1.2mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 316mg, 1.4mmol), 및 테트라하이드로푸란(10ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 LiHMDS(3.1ml, 3.1mmol, 1mol/L)와 함께 서서히 적가한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물(100ml)로 세척하고, 0.1mol/L의 희석된 수성 하이드로클로라이드를 사용하여 pH=5로 조정하고, 에틸 아세테이트(100ml)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의한 로딩 및 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1~1/1로 용출시켜 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 에탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(203-e, 150mg, 0.35mmol, 29% 수율)를 제공하였다.
단계 5: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 에탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(203-e, 150mg, 0.35mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(84mg, 0.7mmol), 4,5-비스-디페닐포스피노-9,9-디메틸 xanthene(82mg, 0.14mmol), 탄산세슘(344mg, 1.1mmol), Pd(dba)2(97mg, 0.11mmol), 및 1,4-디옥산(5ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 4시간 동안 교반하면서, 질소 보호하에 120℃까지 가열하였다. TLC(DCM/MeOH=20/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 직접 혼합하고, DCM/MeOH=50/1~25/1로 용출시켰다. 용출액을 합하고 농축시켜 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(203, 120mg, 0.12mmol, 34% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 513; MS 실측치: 514([M+H]+). 1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6)δ11.63 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 204
4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리딘-4-일)아미노)-N-에틸 니코틴아미드
단계 1: 100ml의 2-구 플라스크에 디클로로메탄(30ml) 속에 용해된 5-플루오로-2-메톡시 벤조산(204-a, 3.4g, 20mmol)을 가하였다, 반응 혼합물을 빙 수욕을 사용하여 0℃ 내지 5℃까지 냉각시키고, 촉매량의 DMF(0.1ml)를 적가한 다음, 옥살릴 클로라이드(3.81g, 30mmol)를 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(20ml)에 가하고 감압하에 농축시켜 조 물질을 추가의 사용을 위해 제공하였다. 25% 내지 28%의 수성 암모니아(5.6g, 40mmol)를 테트라하이드로푸란(10ml)에 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 빙 수욕으로 0℃ 내지 5℃까지 냉각시키고 이미 수득된 조 물질과 함께 가하고, 이를 디클로로메탄(10ml) 속에 용해하고 조심스럽게 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 물과 함께 가하고, 반응 혼합물을 상 분리에 적용시켰다. 유기 상을 농축시켜 5-플루오로-2-메톡시 벤즈아미드(204-b, 3.3g, 19.5mmol, 97% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:169.03; MS 실측치: 170.05 ([M+H]+).
단계 2: 5-플루오로-2-메톡시 벤즈아미드(204-b, 3.3g, 19.5mmol)를 DMF-DMA(25ml) 속에 용해하였다. 혼합물을 95℃까지 1시간 동안 가열하고, 감압하에 농축시켜 DMF-DMA 부가물의 조 생성물을 제공하고, 이를 에탄올(20ml) 속에 추가의 사용을 위해 용해하였다. 수 욕 중 플라스크에 에탄올(56ml), 아세트산(17ml)을 가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 하이드라진 수화물(80wt.%, 8.4ml)과 함께 15분 동안 연속 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 앞서의 조 DMF-DMA 부가 생성물의 에탄올 용액과 함께 가하고, 4시간 동안 연속 교반하면서 실온으로 역으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(300ml)로 희석시켰다. 유기 상을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 상 분리에 적용시켰다. 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3-(5-플루오로-2-메톡시 페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(204-c, 2.4g, 12.43 mmol, 63.7%)을 제공하였다. MS 계산치:193.03; MS 실측치: 194.05 ([M+H]+)
단계 3: 3-(5-플루오로-2-메톡시 페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(204-c, 1.1g, 5.69 mmol)을 농 황산(10ml) 속에 용해하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 질산(68wt.%, 1.05 g, 11.39mmol)과 함게 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 빙 수욕 속에서 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 빙ㅅ 내로 붓고, 수성 암모니아로 서서히 적가하여 pH를 약 9로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상 분리 후, 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(204-d, 900 mg, 3.78mmol, 66.4%)을 제공하였다. MS 계산치:238.03; MS 실측치: 239.05 ([M+H]+)
단계 4: 3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (204-d, 800mg, 3.36mmol), 아세트산구리(915 mg, 13.4 mmol), 2,2'-비피리딘(786mg, 5.04mmol), 및 탄산나트륨(712mg, 6.72mmol)을 합하고 1,2-디클로로에탄(10ml) 내로 가한 후, 실온에서 사이클로프로필 보론산(1.56g, 13.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 85℃까지 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트/물과 함께 가한 다음, 상 분리에 적용시켰다. 유기 상을 감압하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 1-사이클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(204-e, 450mg, 1.62mmol, 48.2%)을 제공하였다. MS 계산치:279.03; MS 실측치: 279.05 ([M+H]+).
단계 5: 메탄올(10ml) 중 1-사이클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(204-e, 450mg, 1.62mmol)의 용액에 Pd/C(100 mg)를 가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에 정상 온도 및 압력에서 8시간 동안 반응하도록 하고, 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거하엿다. 여액을 감압하에 농축시켜 3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 아닐린(204-f, 280mg, 1.13mmol, 70% 수율)을 제공하였다. MS 계산치:248.11.03; MS 실측치: 249.05 ([M+H]+)
단계 6: 3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 아닐린(204-f, 280mg, 1.13mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(264.2mg, 1.13mmol)를 6ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3.4ml, 3.39mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(204-g, 280mg, 0.63mmol, 56% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:446.13; MS 실측치: 447.05 ([M+H]+)
단계 7: 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(204-g, 90mg, 0.2mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(24.6 mg, 0.2mmol), 탄산세슘(195 mg, 0.6 mmol), Xant-Phos(23.1mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(18.3mg, 0.02 mmol)를 무수 디옥산(6ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리딘-4-일)아미노)-N-에틸 니코틴아미드(204, 32mg, 0.06mmol, 30% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:533.23; MS 실측치: 534.05 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.77 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.89 (brs, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.25-1.21 (m, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 2H).
실시예 205
6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에틸 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(204-g, 90mg, 0.2mmol), 사이클로프로필카복스아미드(17 mg, 0.2mmol), 탄산세슘(195 mg, 0.6 mmol), Xant-Phos(23.1mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(18.3mg, 0.02 mmol)를 무수 디옥산(6ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에틸 니코틴아미드(205, 12mg, 0.02mmol, 8.1% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:495.23; MS 실측치: 496.05 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.82 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.17 (m, 2H), 1.09-1.07 (m, 2H), 0.82-0.79 (m, 4H).
실시예 206
4-((4-사이클로프로필-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 10 ml의 DMF 내에 4-브로모-2-플루오로1-니트로벤젠(206-a, 880 g, 4.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 빙 수욕 속에서 냉각하고, 수소화나트륨(320mg, 8.0 mmol)과 함께 20분 동안 연속 교반하면서 가한 다음, 옥세탄-3-을(325.6 mg, 4.4 mmol) 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하엿다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(20 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 3-(5-브로모-2-니트로페녹시) 옥세탄(206-b, 700 mg, 2.56 mmol, 63.9% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 272.96; MS 실측치: 274.10 ([M-H]+).
단계 2: 3-(5-브로모-2-니트로페녹시) 옥세탄(206-b, 650 mg, 2.37 mmol), 사이클로프로필 보론산(224 mg, 2.6 mmol), 탄산칼륨(654 mg, 4.74 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(175 mg, 0.24 mmol)을 15 ml의 디옥산/물(5/1)의 혼합된 용액에 순차적으로 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2:1)에 의해 정제하여 3-(5-사이클로프로필-2-니트로페녹시) 옥세탄(206-c, 550 mg, 2.3 mmol, 98% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 235.07; MS 실측치: 236.13 ([M+H]+).
단계 3: 3-(5-사이클로프로필-2-니트로페녹시) 옥세탄(206-c, 150 mg, 0.63mmol, ), 염화암모늄(336 mg, 6.35mmol) 및 철 분말(178 mg, 3.18 mmol)을 10 ml의 물과 에탄올의 혼합된 용매(1:4)에 순차적으로 가하고, 환류하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-사이클로프로필-2-(옥세탄-3-일옥시) 아닐린(206-d, 80 mg, 0.39 mmol, 63% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 205.09; MS 실측치: 206.22 ([M+H]+).
단계 4: 4-사이클로프로필-2-(옥세탄-3-일옥시) 아닐린(206-d, 80 mg, 0.39 mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(92 mg, 0.4mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.2 ml, 1.2 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(206-e, 110 mg, 0.57 mmol, 70% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 403.10; MS 실측치: 404.29 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(206-e, 110 mg, 0.57 mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (36.3mg, 0.29mmol), 탄산세슘(263 mg, 0.81 mmol), XantPhos(24.5mg, 0.027mmol) 및 Pd2(dba)3 (28.mg, 0.054 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 4-((4-사이클로프로필-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(206, 46mg, 0.093mmol, 34.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 490.20; MS 실측치: 491.29 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.44 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.60 - 0.51 (m, 2H).
실시예 207
6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 20 ml의 메탄올 속에 용해된 4-브로모-2-플루오로1-니트로벤젠(206-a 1.32 g, 6.0 mmol)에 나트륨 메톡사이드(486mg, 9.0 mmol)를 가하였다. 이후에 반응 혼합물을 3시간 동안 연속 교반하면서 60℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(40 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 4-브로모-2-메톡시-1-니트로벤젠(207-a, 1.38 g, 6.0 mmol, 100% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 230.95; MS 실측치: 232.10 ([M-H]+).
단계 2: 4-브로모-2-메톡시-1-니트로벤젠(207-a, 696 mg, 3.0 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(749 mg, 3.6 mmol), 탄산칼륨(828 mg, 6.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(219 mg, 0.3 mmol)를 30 ml의 디옥산/물(5/1)혼합된 용액에 순차적으로 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2:1)에 의해 정제하여 5-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸(207-b, 605 mg, 2.6 mmol, 86.7% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 233.07; MS 실측치: 234.13 ([M+H]+).
단계 3: 5-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸(207-b, 490 mg, 2 mmol), 염화암모늄(1.08 g, 20mmol) 및 철 분말(560 mg, 10 mmol)을 10 ml의 물과 에탄올의 혼합된 용매(1:4)에 순차적으로 가하고, 환류하에 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아닐린(207-c, 320 mg, 1.57 mmol, 74.4% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 203.09; MS 실측치: 204.22 ([M+H]+).
단계 4: 2-에톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아닐린(207-c, 203 mg, 1.0 mmol, ), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(234 mg, 1.0mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(3.0 ml, 3.0 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-N-메톡시-4-((2-에톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)니코틴아미드(207-d, 220 mg, 0.57 mmol, 56.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 401.10; MS 실측치: 402.29 ([M+H]+).
단계 5: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)니코틴아미드(207-d, 103 mg, 0.25 mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (32.3mg, 0.26mmol), 탄산세슘(243 mg, 0.75 mmol), XantPhos(24.5mg, 0.025mmol) 및 Pd2(dba)3(28.mg, 0.05 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)니코틴아미드(207, 40mg, 0.082mmol, 32.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 488.20; MS 실측치: 489.29 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.69 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.232 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 208
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 1-브로모-2-메톡시-3-니트로벤젠(208-a, 1.0g, 4.3mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.6g, 6.5mmol), potassium 아세테이트 (1.27g, 12.9mmol), Pd(dppf)Cl2 (315mg, 0.43mmol), 및 1,4-디옥산(20ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 100℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200ml)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(200ml)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50:1로 정제하여 2-(2-메톡시-3-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(208-b, 600mg, 2.3mmol, 53% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 50ml의 플라스크에 2-(2-메톡시-3-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란e(208-b, 600mg, 1.2mmol), 2-클로로-5-플루오로피리미딘e (364mg, 2.75mmol), 탄산나트륨(728mg, 6.87mmol), pd(dppf)Cl2(167mg, 0.23mmol), 및 디옥스(6ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 90℃까지 가열하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 물(150ml)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(150ml)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 5-플루오로-2-(2-메톡시-3-니트로페닐) 피리미딘(208-c, 400mg, 1.6mmol)을 제공하였다.
단계 3: 50ml의 플라스크에 5-플루오로-2-(2-메톡시-3-니트로페닐) 피리미딘(208-c, 400mg, 1.6mmol)에 이어, 철 분말(450mg, 8.0mmol), 염화암모늄(860mg, 16.0mmol), 에탄올(20ml), 및 물(1ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 질소 보호하에 90℃까지 가열하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 여과하고, 여과기 케이크를 메탄올로 3회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1로 용출시키고, 농축시켜 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 아닐린(208-d, 300mg, 1.37mmol, 86% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 219.22; MS 실측치: 220.23([M+H]+).
단계 4: 50ml의 플라스크에 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 아닐린(208-d, 300mg, 1.37mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(353mg, 1.5mmol), 및 테트라하이드로푸란(10ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 LiHMDS(3.4ml, 3.4mmol, 1mol/L)와 함께 서서히 적가한 다음 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 물(100ml)로 세척하고, 0.1mol/L의 희석된 수성 하이드로클로라이드를 사용하여 pH=5로 조정하고, 에틸 아세테이트(100ml)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의한 로딩 및 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1~1/1로 용출시켜 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(208-e, 300mg, 0.72mmol, 53% 수율)를 제공하였다.
단계 5: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(208-e, 150mg, 0.36mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(77mg, 0.7mmol), 4,5-bis-디페닐포스피노-9,9-디메틸 xanthene(82mg, 0.14mmol), 탄산세슘(352mg, 1.1mmol), Pd(dba)2 (99mg, 0.11mmol), 및 1,4-디옥산(5ml)을 가하였다. 대기를 질소로 4회 대체한 후, 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 질소 보호하에 120℃까지 가열하였다. TLC(DCM/MeOH=20/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하고 DCM/MeOH=50/1~25/1로 용출시켰다. 농축 후, 표제 화합물 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(208, 30mg, 0.12mmol, 17% 수율)를 수득하였다. MS 계산치: 504.20; MS 실측치: 505.22([M+H]+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 209
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 5: 50ml의 플라스크에 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(208-e, 150mg, 0.36mmol), 사이클로프로필카복스아미드(61mg, 0.7mmol), 4,5-bis-디페닐포스피노-9,9-디메틸 xanthene(82mg, 0.14mmol), 탄산세슘(352mg, 1.1mmol), Pd2(dba)3(99mg, 0.11mmol), 및 1,4-디옥산(5ml)를 가하였다. 대기를 질소로 4회 대체한 후, 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 질소 보호하에 120℃까지 가열하였다. TLC(DCM/MeOH=20/1)에 의해 완료된 반응이 나타나면, 시스템을 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 직접 혼합하고 DCM/MeOH=50/1~25/1로 용출시켰다. 농축 후, 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(209, 20mg, 0.12mmol, 12% 수율)를 수득하였다. MS 계산치: 466.18; MS 실측치: 467.21([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.76 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.19 - 1.89 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.35 (m, 4H).
실시예 210
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 클로로포름(30mL) 속에 용해된 2-브로모-4-플루오로페놀(210-a, 2g, 10.47mmol)에 농 황산(205mg, 2.09mmol)과 질산(68%, 1.07g, 11.52mmol)의 혼합물을 가하고, 2시간 동안 교반하면서 45℃까지 가열하였다. LC-MS에 의한 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 포화된 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 2-브로모-4-플루오로6-니트로페놀(210-b, 1.0 g, 4.24mmol, 40% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 234.93, 235.93; MS 실측치: 233.96, 235.96([M-H]-)
단계 2: 아세토니트릴(20mL) 속에 용해된 2-브로모-4-플루오로6-니트로페놀(210-b, 1.0 g, 4.24mmol)에 탄산칼륨(1.75g, 12.68mmol) 및 요오도메탄(1.2g, 8.45mmol)을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하면서, 85℃까지 가열하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 의해 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 7%)에 의해 정제하여 1-브로모-5-플루오로-2-메톡시-3-니트로벤젠(210-c, 800mg, 3.2mmol, 75% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 1-브로모-5-플루오로-2-메톡시-3-니트로벤젠(210-c, 800mg, 3.2mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.2g, 4.7mmol), 아세트산칼륨(941mg, 9.6mmol), Pd(dppf)Cl2(220mg, 0.3mmol)을 디옥산(10mL)에 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 95℃까지 가열하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:4)에 의해 정제하여 2-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(210-d, 720mg, 2.42mmol, 76% 수율)을 제공하였다.
단계 4: 디옥산(10mL) 및 물(1mL)에 2-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(210-d, 720mg, 2.42mmol), 2-클로로-5-플루오로피리미딘(386mg, 2.9mmol), 탄산칼륨(1g, 7.26mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(176mg, 0.24mmol)를 가하엿다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 95℃까지 가열하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:4)에 의해 정제하여 5-플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐) 피리미딘(210-e, 400mg, 1.5mmol, 62% 수율)을 제공하였다.
단계 5: 메탄올(5mL) 및 물(1mL) 속에 용해된 5-플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐) 피리미딘(210-e, 400mg, 1.5mmol)에 염화암모늄(675mg, 12.5mmol) 및 철 분말(350mg, 6.25mmol)을 순차적으로 및 서서히 가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발로 제거함으로써 5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 아닐린(210-f, 300mg, 1.26mmol, 84% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 237.07; MS 실측치: 238.([M+H]+)
단계 6: 2-구 플라스크에 5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 아닐린(210-f, 300mg, 1.26mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(385mg, 1.64mmol), 및 용매로서 5ml의 무수 테트라하이드로푸란을 순차적으로 가하엿다. 대기를 질소로 대체한 후, 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 실온에서 2시간 동안 연속 교반하면서 테트라하이드로푸란(3.8ml, 1mol/L) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(30mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 농축 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(210-g, 300mg, 0.69mmol, 42% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 435.09; MS 실측치: 436.07([M+H]+)
단계 7: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(210-g, 100mg, 0.23mmol), 사이클로프로필카복스아미드(25mg, 0.29mmol), 탄산세슘(225mg, 0.69mmol), XantPhos(27mg, 0.047mmol) 및 Pd2(dba)3(21mg, 0.023mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 대기를 질소로 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 플레이트 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:4) 및 역상 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(210, 20mg, 0.041mmol, 18% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 484.17; MS 실측치: 485.18([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.78 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 - 0.77 (m, 4H).
실시예 211
6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(210-g, 100mg, 0.23mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘(36mg, 0.29mmol), 탄산세슘(225mg, 0.69mmol), XantPhos (27mg, 0.047mmol) 및 Pd2(dba)3(21mg, 0.023mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 대기를 질소로 대체한 후, 혼합물을 120℃까지 가열하여 6시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 및 메탄올로 희석시키고，흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고,플레이트 크로마토그래피(에틸 아세테이트) 및 역상 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(211, 40mg, 0.076mmol, 33% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 522.19; MS 실측치: 523.18([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.76 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 212
6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 3-브로모-2-메톡시 아닐린(212-a, 2.8 g, 13.86 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(5.3 g, 20.79 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.03 g, 1.39 mmol) 및 아세트산칼륨(4.08 g, 41.58 mmol)을 디옥산에 순차적으로 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 20시간 동안 연속 교반하면서 110℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시켯다. 잔사를 물(40 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:4)로 정제하여 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(212-b, 2.3 g, 9.23 mmol, 66% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 249.15; MS 실측치: 250.01 ([M+H]+).
단계 2: 10 ml의 에탄올 용매에 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(212-b, 2.3 g, 9.23 mmol) 및 Boc 무수물(2.41 g, 11.07 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:4)에 의해 정제하여 t-부틸 (2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(212-c, 2.4 g, 8 mmol, 86% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 348.20; MS 실측치: 250.16 ([M-100]+).
단계 3: t-부틸 (2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트 (212-c, 370 mg, 1.06 mmol), 2-브로모피리미딘(200 mg, 1.27 mmol), 인산칼륨(521 mg, 2.46 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(59 mg, 0.082 mmol)를 7 ml의 물과 디옥산(6:1)의 혼합된 용액에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 105℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:1)에 의해 정제하여 t-부틸 (2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)카바메이트(212-d, 150 mg, 0.5 mmol, 39% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 300.13; MS 실측치: 301.12 ([M+H]+).
단계 4: t-부틸 (2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)카바메이트(212-d, 150 mg, 0.5 mmol)을 디클로로메탄 속에 용해한 다음, 트리플루오로아세트산(421 mg, 3.7 mmol) 속에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액과 함께 가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)아닐린(212-e, 70 mg, 0.35 mmol, 70% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 201.23; MS 실측치: 202.10 ([M+H]+).
단계 5: 2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)아닐린(212-e, 70 mg, 0.35 mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(74 mg, 0.32 mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.28 ml, 1.28 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(4N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(PE:EA =1:2)에 의해 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(212-f, 110 mg, 0.27 mmol, 72% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 399.11; MS 실측치: 400.11 ([M+H]+).
단계 6: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(212-f, 110 mg, 0.27 mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘e (44 mg, 0.36 mmol), 탄산세슘(195 mg, 0.6 mmol), XantPhos(25mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 10시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(212, 20mg, 0.04mmol, 15% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 486.21; MS 실측치: 487.21 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 213
6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: t-부틸 (2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(212-c, 280 mg, 0.8 mmol), 2-브로모-5-메틸 피라진(213-a, 166 mg, 0.96 mmol), 인산칼륨(508 mg, 2.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(58 mg, 0.08 mmol)를 7 ml의 물과 디옥산(6:1)의 혼합된 용액에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 105℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:1)에 의해 정제하여 생성물 t-부틸 (2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)카바메이트 (213-b, 190 mg, 0.6 mmol, 76% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 315.15; MS 실측치: 316.11 ([M+H]+).
단계 2: t-부틸 (2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)카바메이트(213-b, 190 mg, 0.6 mmol)를 디클로로메탄 속에 용해한 다음, 트리플루오로아세트산(1.39 g, 12 mmol) 속에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액과 함께 가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)아닐린(213-c, 110 mg, 0.51 mmol, 85% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 215.11; MS 실측치: 216.11 ([M+H]+).
단계 3: 2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)아닐린(213-c, 110 mg, 0.51 mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(108 mg, 0.46 mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.28 ml, 1.28 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(4N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(MeOH: DCM =1:20)에 의해 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(213-d, 100 mg, 0.24 mmol, 47% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 413.13; MS 실측치: 414.14 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(213-d, 100 mg, 0.24 mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘e (30 mg, 0.24 mmol), 탄산세슘(234 mg, 0.72 mmol), XantPhos (20mg, 0.036mmol) 및 Pd2(dba)3(22mg, 0.024 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 10시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(213, 20mg, 0.04mmol, 16% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 500.23; MS 실측치: 501.18 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.74 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 214
6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트 (214-a, 280 mg, 0.76 mmol), 2-브로모-5-메틸 피라진e (158 mg, 0.91 mmol), 인산칼륨(483 mg, 2.28 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(55 mg, 0.076 mmol)를 7 ml의 물과 디옥산(6:1)의 혼합된 용액에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 105℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시키고 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)에 의해 정제하여 t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)카바메이트(214-b, 130 mg, 0.40 mmol, 51% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 333.14; MS 실측치: 334.15 ([M+H]+).
단계 2: t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)카바메이트(214-b, 130 mg, 0.40 mmol)를 디클로로메탄 속에 용해한 다음, 트리플루오로아세트산(950 mg, 8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액과 함께 가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)아닐린(214-c, 100 mg, 0.43 mmol, 98% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 233.10; MS 실측치: 234.11 ([M+H]+).
단계 3: 5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)아닐린(214-c, 100 mg, 0.43 mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(92 mg, 0.4 mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.6 ml, 1.6 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(4N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM =1:20)로 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(214-d, 110 mg, 0.25 mmol, 59% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 431.12; MS 실측치: 432.11 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(214-d, 110 mg, 0.25 mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘(32 mg, 0.26 mmol), 탄산세슘(253 mg, 0.78 mmol), XantPhos(23mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.026 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 10시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(214, 50mg, 0.09mmol, 38% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 518.22; MS 실측치: 519.28 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.78 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 215
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(215-a, 260 mg, 0.71 mmol), 2-브로모피리미딘(135 mg, 0.85 mmol), 인산칼륨(451 mg, 2.13 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(62 mg, 0.085 mmol)를 7 ml의 물과 디옥산(6:1)의 혼합된 용액에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 105℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시키고 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)에 의해 정제하여 t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)카바메이트(215-b, 140 mg, 0.44 mmol, 62% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 319.13; MS 실측치: 320.13 ([M+H]+).
단계 2: t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)카바메이트(215-b, 140 mg, 0.44 mmol)를 디클로로메탄 속에 용해한 다음, 트리플루오로아세트산(1.03 g, 8.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액과 함께 가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)아닐린(215-c, 100 mg, 0.43 mmol, 98% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 219.22; MS 실측치: 220.07 ([M+H]+).
단계 3: 5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)아닐린(215-c, 100 mg, 0.43 mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(97 mg, 0.41 mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.64 ml, 1.64 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(4N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(MeOH: DCM =1:20)에 의해 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(215-d, 130 mg, 0.31 mmol, 72% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 417.10; MS 실측치: 418.06 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(215-d, 130 mg, 0.31 mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘(38 mg, 0.31 mmol), 탄산세슘(302 mg, 0.93 mmol), XantPhos(26mg, 0.046mmol) 및 Pd2(dba)3(28mg, 0.031 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 10시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(215, 50mg, 0.09mmol, 38% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 504.23; MS 실측치: 505.18 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.76 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.98 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 216
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 100mg, 0.228mmol), 5-플루오로6-메틸 피리딘-2-일아민(57.48mg, 0.456mmol), Pd2(dba)3(41.75mg, 0.045mmol), XantPhos(53.23mg, 0.092mmol), Cs2CO3 (222.8mg, 0.684mmol)를 혼합하고 1,4-디옥산(3mL)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 분리하고 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 0.05% 포름산:아세토니트릴을 함유하는 물로 용출시켜, 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(216, 22mg, 0.041mmol, 18.33% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:528.20; MS 실측치: 529.32([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.52 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.21 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.04 - 1.79 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.79 - 0.46 (m, 2H).
실시예 217
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 100mg, 0.228mmol), 6-메틸 피리딘-2-일아민 (49.27mg, 0.456mmol), Pd2(dba)3(41.75mg, 0.045mmol), XantPhos(53.23mg, 0.092mmol), Cs2CO3 (222.8mg, 0.684mmol), 및 1,4-디옥산(3mL)을 혼합하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 분리하고 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 0.05% 포름산:아세토니트릴을 함유하는 물로 용출시켜(피크는 약 22% 아세토니트릴에서 나타난다), 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(217, 33mg, 0.064mmol, 30% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:510.20; MS 실측치: 511.23([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.52 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 - 0.90 (m, 2H), 0.70 (dt, J = 6.5, 3.2 Hz, 2H).
실시예 218
4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 t-부틸 (2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(212-c, 500mg, 1.886mmol), 2-브로모-5-클로로피리미딘(332.65mg, 1.715mmol), pd(dppf)Cl2(139.53mg, 0.171mmol), 인산칼륨(1.201g, 5.65mmol), 1,4-디옥산(10ml) 및 물(2ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 분리하고 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=6:1)에 의해 정제하여, t-부틸 (3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)카바메이트 (218-a, 453mg, 1.29mmol, 71.67% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 335.10; MS 실측치: 336.09, 338.23([M+H]+).
단계 2: 50ml의 플라스크에 t-부틸 (3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)카바메이트(218-a, 453mg, 1.29mmol)에 이어, 디클로로메탄(9ml) 및 트리플루오로아세트산(3ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 물과 함께 가하고, 탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켜 3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 아닐린(218-b, 380mg, 1.617mmol, 90% 수율)을 제공하였다.
MS 계산치: 235.05; MS 실측치: 236.09, 238.23, 277.15([M+H]+).
단계 3: 50ml의 2-구 플라스크에 3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 아닐린(218-b, 350mg, 1.484mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-a, 694.5mg, 2.968mmol)에 이어, 무수 테트라하이드로푸란(8ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 LHMDS(4.45ml, 4.45mmol)와 함께 서서히 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온까지 천연적으로 역으로 가온도도록 하여 3시간 동안 반응시켰다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축 건조시키고 분리하고 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)에 의해 정제하여, 6-클로로-4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(218-c, 337mg, 0.778mmol, 52.53% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 433.07; MS 실측치: 435.23, 437.33([M+H]+).
단계 4: 25ml의 플라스크에 6-클로로-4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(218-c, 150mg, 0.346mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(46.93mg, 0.381mmol), Pd(dba)3(63.18mg, 0.069mmol), xantphos(80.07mg, 0.138mmol), 탄산세슘(338.18mg, 1.038mmol)에 이어, 1,4-디옥산(3ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 반응하도록 하엿다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔사를 분리하고 역상 컬럼 크로마토그래피(0.05% 포름산:아세토니트릴을 함유하는 물, 피크는 20% 아세토니트릴에서 나타낸다)에 이어, 플레이트 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물: 4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(218, 10mg, 0.019mmol, 5.49% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 520.17; MS 실측치: 521.29([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.72 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 219
4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 25ml의 플라스크에 6-클로로-4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(218-c, 120mg, 0.230mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(23.58mg, 0.230mmol), Pd(dba)3(42.09mg, 0.046mmol), xantphos(53.23mg, 0.092mmol), 탄산세슘(224.80mg, 0.69mmol), 및 1,4-디옥산(3ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔사를 분리하고 역상 컬럼 크로마토그래피(0.05% 포름산:아세토니트릴을 함유하는 물, 피크는 30% 아세토니트릴에서 나타난다)에 이어, 플레이트 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물: 4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드(219, 13mg, 0.026mmol, 11.72% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 482.15; MS 실측치: 483.19([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.71 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.24-1.21 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H).
실시예 220
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150 mg, 0.34 mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아민(67 mg, 0.41 mmol), 탄산세슘(331 mg, 1.02 mmol), XantPhos(79 mg, 0.132 mmol) 및 Pd2(dba)3(62 mg, 0.068 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 중간-압 제조 크로마토그래피(0.05% FA/MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(220, 50 mg, 0.088 mmol, 26.2 % 수율)를 제공하였다. MS 계산치:564.18; MS 실측치: 565.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.59 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.75 - 0.66 (m, 2H).
실시예 221
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150 mg, 0.34 mmol), 2,6-디메틸 피리딘-4-일아민 (83 mg, 68 mmol), 탄산세슘(331 mg, 1.02 mmol), XantPhos(79 mg, 0.132 mmol) 및 Pd2(dba)3(62 mg, 0.068 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 중간-압 제조 크로마토그래피(0.05% FA/MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2,6-디메틸 피리딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(221, 100 mg, 0.19 mmol, 56.1 % 수율)를 제공하였다. MS 계산치:524.22; MS 실측치: 525.19 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.56 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H).
실시예 222
N-에톡시-4-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)니코틴아미드(207-d, 135 mg, 0.33 mmol), 6-메틸 피리딘-2-일아민(73 mg, 0.67mmol), 탄산세슘(322 mg, 0.99 mmol), XantPhos(76 mg, 0.132 mmol) 및 Pd2(dba)3(60 mg, 0.067 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 중간-압 제조 크로마토그래피(MeOH/DCM=1/20)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-4-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(222, 50 mg, 0.105 mmol, 32 % 수율)를 제공하였다. MS 계산치:473.22; MS 실측치: 474.21 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.61 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 223
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150 mg, 0.34 mmol), 6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일아민 (86 mg, 0.68 mmol), 탄산세슘(331 mg, 1.02 mmol), XantPhos(79 mg, 0.132 mmol) 및 Pd2(dba)3(62 mg, 0.068 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 중간-압 제조 크로마토그래피(0.05% FA/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(223, 10 mg, 0.018 mmol, 6 % 수율)를 제공하였다. MS 계산치:528.20; MS 실측치:529.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.48 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 1.86 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.77 - 0.65 (m, 2H).
실시예 224
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 150 mg, 0.34 mmol), 6-메틸 피리딘-2-일아민 (74 mg, 0.68 mmol), 탄산세슘(331 mg, 1.02 mmol), XantPhos(79 mg, 0.132 mmol) 및 Pd2(dba)3(62 mg, 0.068 mmol)를 무수 디옥산(5 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 8시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 중간-압 제조 크로마토그래피(0.05% FA/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(224, 61 mg, 0.119 mmol, 35.2 % 수율)를 제공하였다. MS 계산치:510.20; MS 실측치:511.19 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.53 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H).
실시예 225
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트 (215-a, 650mg, 1.77mmol), 2-클로로-5-메틸 피리미딘e (226mg, 1.77mmol), 인산칼륨(1.13g, 5.31mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(147mg, 0.18mmol)를 디옥산과 물(5ml:1ml)의 혼합된 용매에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 120℃까지 가열하고 3시간 동안 교반하면서, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:1)에 의해 정제하여 t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)카바메이트 (225-a, 450mg, 1.35mmol, 56% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 333.15; MS 실측치: 334.21([M+H]+).
단계 2: t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)카바메이트(225-a, 450mg, 1.35mmol)를 DCM(5ml)에 이어서, 디옥산(4N, 5ml) 중 HCl의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 용액(20ml)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(20ml x3)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)아닐린(225-b, 300mg, 1.28mmol, 95% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 233.10; MS 실측치: 234.11([M+H]+).
단계 3: 5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)아닐린(225-b, 300mg, 1.28mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(304mg, 1.30mmol)를 4ml의 무수 테트라하이드로푸란에 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란(4ml, 4mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가한 다음, 실온으로 역으로 서서히 가온시키고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(1N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10ml×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 =1:1)에 의해 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(225-c, 260mg, 0.60mmol, 31% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 431.12; MS 실측치: 432.21 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(225-c, 100mg, 0.23mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민 (42mg, 0.35mmol), 탄산세슘(224mg, 0.69mmol), XantPhos(23mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(18mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 혼합물을 극초단파 반응기 속에서 140℃까지 가열한 다음, 3시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(225, 40mg, 0.077mmol, 33% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 518.22; MS 실측치: 519.24 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.76 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.23-1.97 (m, 2H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 226
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-(메톡시)-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(225-c, 60mg, 0.14mmol), 사이클로프로필카복스아미드(24mg, 0.28mmol), 탄산세슘(137mg, 0.42mmol), XantPhos(11mg, 0.02mmol) 및 Pd2(dba)3(11mg, 0.01mmol)를 무수 디옥산(1ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 혼합물을 극초단파 반응기 속에서 140℃까지 가열한 다음, 3시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-(메톡시)-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(226, 24mg, 0.05mmol, 36% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 480.19; MS 실측치: 481.21 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.78 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.81 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 - 0.75 (m, 2H), 0.70 - 0.47 (m, 2H).
실시예 227
N-에톡시-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 250ml의 플라스크에 N-(5-브로모-4-플루오로-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(96-b, 6g, 18.34mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(4.6g, 27.51mmol), Pd(dppf)Cl2(1.3g, 1.8mmol), 및 인산칼륨(11.7g, 55mmol)에 이어서, 1,4-디옥산(90ml) 및 물(15ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하여, N-(4-플루오로5-이소프로필-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(227-a, 4.3g, 13.7mmol, 74.8% 수율)를 제공하였다.
단계 2: 250ml의 플라스크에 N-(4-플루오로5-이소프로필-2-니트로페닐)-N-메틸 메탄설폰아미드(227-a, 4.3g, 13.7mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.5g)에 이어서, 메탄올(80ml)을 가하였다. 대기를 수소로 3회 대체한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N-[2-아미노-4-플루오로5-이소프로필 페닐]-N-메틸 메탄설폰아미드(227-b, 3.3g, 11.4mmol, 76.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 260.3; MS 실측치: 261.71 ([M+H]+).
단계 3: 100ml의 2-구 플라스크에 N-[2-아미노-4-플루오로5-이소프로필 페닐]-N-메틸 메탄설폰아미드(227-b, 2.6g, 9.99mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 3.5g, 14.98mmol)에 이어서, 무수 DMA(40ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 LiHMDS(39.95ml, 40mmol)와 함께 서서히 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 빙 수욕으로부터 제거하고 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액으로 퀀칭시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 2회 역으로 세척하고, 감압하에 농축 건조시켯다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하여, 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(227-c, 2.98g, 58mmol, 58.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 458.9; MS 실측치: 459.24 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(227-c, 120mg, 0.26mmol), 6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일아민 (49.5mg, 39mmol), pd2(dba)3 (47.6mg, 0.052mmol), XantPhos(60.2mg, 0.109mmol), Cs2CO3 (254.1mg, 0.8mmol)를 혼합하고 1,4-디옥산(2ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 3.5 시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 분리하고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1로 용출시켜, 표제 화합물: N-에톡시-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(227, 63mg, 0.114mmol, 43.9% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 548.6; MS 실측치: 549.18 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.53 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.13-3.10 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.36 - 1.10 (m, 9H).
실시예 228
6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(227-c, 120mg, 0.26mmol), 3,5-디플루오로피리딘-2-일아민(51mg, 0.39mmol), Pd2(dba)3(47.6mg, 0.052mmol), XantPhos(60.2mg, 0.109mmol), Cs2CO3 (254.1mg, 0.8mmol)를 혼합하고 1,4-디옥산(2ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파로 140℃까지 가열하고 3.5 시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 분리하고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1로 용출시켜, 표제 화합물: 6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(228, 59 mg, 0.106 mmol, 40.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 552.18; MS 실측치: 553.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.63 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19-3.15 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 1.43 - 1.13 (m, 9H).
실시예 229.
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(227-c, 120mg, 0.26mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아미노(48 mg, 0.39mmol), Pd2(dba)3(47.6mg, 0.052mmol), XantPhos(60.2mg, 0.109mmol), Cs2CO3 (254.1mg, 0.8mmol)를 혼합하고 1,4-디옥산(2ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 3.5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 분리하고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1로 용출시켜, 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(229, 86 mg, 0.158mmol, 60.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 545.22; MS 실측치: 546.23 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.66 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18-3.15 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.40 - 1.17 (m, 9H).
실시예 230
N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(피리딘-4-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드(227-c, 120mg, 0.26mmol), 4-아미노피리미딘 (37 mg, 0.39mmol), Pd2(dba)3(47.6mg, 0.052mmol), XantPhos(60.2mg, 0.109mmol), Cs2CO3(254.1mg, 0.8mmol)를 혼합하고 1,4-디옥산(2ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 3.5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 분리하고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1로 용출시켜, 표제 화합물: N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(피리딘-4-일아미노)니코틴아미드(230, 72 mg, 0.139mmol, 53.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 517.19; MS 실측치: 518.21 ([M+H]+). 1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6)δ11.69 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.01 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18-3.16 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 1.28 - 1.11 (m, 9H).
실시예 231
N-에틸-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(215-a, 300mg, 0.82mmol), 2-브로모피리미딘(169.5mg, 1.07mmol), pd(dppf)Cl2(59.9mg, 0.08mmol), 인산칼륨(522.3mg, 2.5mmol)에 이어서, 1,4-디옥산(6ml) 및 물(1.5ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 반응하도록 하였다. 반응이 샘플채취 및 시험에 의해 완료된 것으로 밝혀지면, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 분리하고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1~3:1)에 의해 정제하여, t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)카바메이트(231-a, 216mg, 0.6mmol, 74.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 319.13; MS 실측치:320.14.
단계 2: 25ml의 플라스크에 t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)카바메이트(231-a, 216mg, 0.6mmol)에 이어서, DCM(3ml) 및 TFA(1ml)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 샘플채취 및 시험에 의해 완료된 것으로 밝혀지면, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 포화된 탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 감압하에 농축 건조시켜 5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)아닐린(231-b, 122mg, 0.6mmol, 82.3% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 219.08; MS 실측치:220.11, 261.13.
단계 3: 25ml의 2-구 플라스크에 5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)아닐린(231-b, 63mg, 0.29mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 102mg, 0.43mmol)에 이어서, 무수 THF(3ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, LiHMDS(0.9mmol, 0.87ml)와 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하여, 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(231-c, 66mg, 0.2mmol, 54.5% 수율)를 제공하였다.
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(231-c, 66mg, 0.2mmol), 6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일아민 (30mg, 0.24mmol), Pd2(dba)3(18.5mg, 0.032mmol), XantPhos(58.6mg, 0.064mmol), Cs2CO3(156.4mg, 0.5mmol)를 혼합하고 1,4-디옥산(1ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 3.5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 분리하고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1로 용출시켜, 표제 화합물: N-에틸-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(231, 58mg, 0.114mmol, 71.4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 507.18; MS 실측치: 508.25 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.60 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.97 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 232
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 70mg, 0.15mmol), 3,5-디플루오로피리딘-2-일아민(30mg, 0.23mmol), Pd2(dba)3(28.1mg, 0.032mmol), XantPhos (35.5mg, 0.064mmol), 및 Cs2CO3(149.7mg, 0.5mmol)를 혼합하고 1,4-디옥산(1ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 3.5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고. 잔사를 분리하고 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1로 용출시켜, 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(232, 56mg, 0.11mmol, 66.4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 546.19; MS 실측치: 547.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.51 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.83 - 0.64 (m, 2H).
실시예 233
N-에톡시-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 250ml의 플라스크에 1-브로모-5-플루오로-2-메톡시-3-니트로벤젠(210-c, 4g, 18.26mmol), 철 분말(5.11g, 91.32mmol), 염화암모늄(9.77g, 182.6mmol)에 이어, 에탄올(100ml) 및 물(20ml)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 물과 함께 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켜 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시 아닐린(233-a, 3.54g, 16.23mmol, 89% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 250ml의 플라스크에 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시 아닐린(233-a, 3.54g, 16.23mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(6.16g, 24.35mmol), 아세트산칼륨(4.77g, 48.69mmol), Pd(dppf)·CH2Cl2(1.32g, 1.62mmol)에 이어서, 1,4-디옥산(90ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 추가의 조 물질이 반응하지 않았음을 나타내면, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1) 상에 로딩 및 이에 의해 정제하기 위해 실리카 겔과 혼합하여 5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(233-b, 2.3g, 8.61mmol, 53.04%)을 제공하였다. MS 계산치: 267.14; MS 실측치:268.23.
단계 3: 100ml의 플라스크에 2-(5-플루오로-2-메톡시-3-아미노 페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(233-b, 2.3g, 8.61mmol), 및 (Boc)2(2.44g, 11.20mmol)에 이어, 에탄올(20ml)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 물과 함께 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 감압하에 농축 건조시켜 t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(233-c, 2.5g, 6.81mmol, 80.67 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 367.20; MS 실측치:267.23, 312.33.
단계 4: 50ml의 플라스크에 t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(233-c, 300mg, 0.82mmol), 2-클로로-5-플루오로피리미딘(130mg, 0.98mmol), 및 인산칼륨(544.1mg, 2.5mmol), followed by 1,4-디옥산(6ml) 및 물(1.5ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을110℃에서 4시간 동안 반응하도록 하였다. 반응이 샘플채취 및 시험에 의해 완료된 것으로 밝혀지면, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 분리하고 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1~3:1)에 의해 정제하여, t-부틸 N-[5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐]카바메이트(233-d, 226mg, 0.6mmol, 73.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 337.12; MS 실측치:282.12
단계 5: 25ml의 플라스크에 t-부틸 N-[5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐]카바메이트(233-d, 226mg, 0.6mmol)에 이어, DCM(3ml) 및 TFA(1ml)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 샘플채취 및 시험에 의해 완료된 것으로 밝혀지면, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 포화된 탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 감압하에 농축 건조시켜 5-플루오로-3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 아닐린(233-e, 122mg, 0.5mmol, 69.1% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 237.07; MS 실측치:238.08, 279.08
단계 6: 25ml의 2-구 플라스크에 5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 아닐린(233-e, 100mg, 0.42mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 148.1mg, 0.63mmol)에 이어, 무수 THF(3ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물 빙욕 속에서 냉각시키고, LiHMDS(1.3mmol, 1.26ml)과 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하여, 6-클로로-N-에톡시-4-{[5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐]아미노}피리딘-3-카복스아미드(233-f, 152mg, 0.3mmol, 74.8% 수율)를 제공하였다.
단계 7: 6-클로로-N-에톡시-4-{[5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐]아미노}피리딘-3-카복스아미드(233-f, 82mg, 0.19mmol), 6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일아민(35.6mg, 0.28mmol), Pd2(dba)3(34.5mg, 0.038mmol), XantPhos(43.5mg, 0.076mmol), Cs2CO3(183.9mg, 0.6mmol)를 혼합하고 1,4-디옥산(1ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 3.5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 분리하고 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1로 용출시켜, 표적 화합물 N-에톡시-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(233, 62mg, 0.117mmol, 62.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 525.17; MS 실측치: 526.23 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.61 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.07 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.20 (t, J = 72 Hz, 3H).
실시예 234
6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-{[5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐]아미노}피리딘-3-카복스아미드(233-f, 70mg, 0.16mmol), 3,5-디플루오로피리딘-2-일아민(31.3mg, 0.24mmol), pd2(dba)3 (29.4mg, 0.032mmol), xantphos(37.2mg, 0.064mmol), Cs2CO3 (157mg, 0.48mmol)를 혼합하고 1,4-디옥산(1ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 3.5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 분리하고 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1를 사용하여 용출시킴으로써, 표적 화합물: 6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(234, 58mg, 0.109mmol, 68.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 529.15; MS 실측치: 530.18 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.61 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.07 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 235
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로5-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 100mg, 0.23 mmol), 6-플루오로5-메틸 피리딘-3-일아민(43.1 mg, 0.34mmol), Pd2(dba)3(20.9 mg, 0.023mmol), XantPhos(26.4 mg, 0.046mmol), Cs2CO3 (222.7mg, 0.69mmol) 및 1,4-디옥산(4ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완전한 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10ml의 메탄올을 사용하여, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*10ml의 메탄올로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH=15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로5-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(235, 46.0mg, 0.1mmol, 34.2% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 528.20; MS 실측치: 529.23([M+H]). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.53 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H).
실시예 236
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 100mg, 0.23 mmol), 5-플루오로피리딘-3-일아민(38.4 mg, 0.34mmol), Pd2(dba)3 (20.9mg, 0.023mmol), XantPhos(26.4 mg, 0.046mmol), Cs2CO3 (222.7mg, 0.69mmol) 및 1,4-디옥산(4ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*10ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다, 조 물질을 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(236, 85.0mg, 0.16mmol, 65.6% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 514.18; MS 실측치: 515.20([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.60 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.76 - 0.69 (m, 2H).
실시예 237
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 100mg, 0.23 mmol), 5-플루오로피리딘-3-일아민(38.4 mg, 0.34mmol), Pd2(dba)3(20.9mg, 0.023mmol), Xant phos(26.4 mg, 0.046mmol), Cs2CO3 (222.7mg, 0.69mmol) 및 1,4-디옥산(4ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*10ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC(DCM:MeOH =15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(237, 90.0mg, 0.17mmol, 71.3% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 514.18; MS 실측치: 515.30([M+H]). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.56 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.17(m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H).
실시예 238
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 t-부틸 (2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(212-c, 700mg, 2.00mmol), 2-클로로-5-메틸 피리미딘(386mg, 3.00mmol), 무수 탄산칼륨(831mg, 6.00mmol), Pd(dppf)Cl2 (146mg, 0.2mmol), 디옥산(10 ml), 및 H2O(2ml)를 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 110℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 30 ml의 포화된 염수로 세척하고, 3*30ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 EA:PE = 0 대 30%)에 의해 정제하여 t-부틸 (2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)카바메이트(238-a, 460 mg, 1.40mmol, 69.1% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 315.16; MS 실측치: 316.16([M+H]+).
단계 2: 50ml의 플라스크에 t-부틸 (2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)카바메이트(238-a, 460 mg, 1.40mmol)에 이어, 디클로로메탄(5ml), 및 디옥산(4M)하이드로클로라이드 용액(5ml)을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켜 2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)아닐린(238-b, 260mg, 1.20mmol, 89.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 215.11; MS 실측치: 216.12([M+H] +).
단계 3: 100ml의 플라스크에 2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)아닐린(238-b, 260 mg, 1.20mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(int-2, 283mg, 1.20mmol) 및 DMA(10ml)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, LiHMDS(6ml, 6.00 mol)(THF 중 1M)와 함께 가하였다. 반응 혼합물을 빙 욕으로부터 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링이 반응하지 않은 조물질이 없는 것으로 나타내면, 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 6ml의 희석된 HCl 수용액(1M)과 함께 가하여 반응을 퀀칭시키고, 40ml의 포화된 NaCl로 희석시키고, 100ml의 EA로 추출하였다. 유기 상을 3*30ml의 포화된 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 NaSO4 위에서 건조시키고 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 DCM:MeOH = 0 대 10%)에 의해 정제하여, 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(238-c, 220mg, 0.5 mmol, 43.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 413.13; MS 실측치: 314.12([M+H] +).
단계 4: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(238-c, 50mg, 0.12 mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(14.8 mg, 0.12mmol), Pd2(dba)3(11.1mg, 0.012mmol), Xantphos(14.0 mg, 0.024mmol), Cs2CO3 (118.1mg, 0.36mmol) 및 1,4-디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(DCM: MeOH =15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(238, 35.0mg, 55.2% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 500.23; MS 실측치: 501.22([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 239
6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(N210874-035d, 50mg, 0.12 mmol), 사이클로프로필카복스아미드(10.2 mg, 0.12mmol), Pd2(dba)3(11.1mg, 0.012mmol), Xant phos(14.0 mg, 0.024mmol), Cs2CO3 (118.1mg, 0.36mmol) 및 1,4-디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(239, 40.0mg, 70.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 462.20; MS 실측치: 463.18([M+H]). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.75 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.79 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (m, 2H).
실시예 240
N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(238-c, 50mg, 0.12 mmol), 2-메틸 피리미딘-4-일아민(13.1 mg, 0.12mmol), Pd2(dba)3(11.1mg, 0.012mmol), Xantphos(14.0 mg, 0.024mmol), Cs2CO3 (118.1mg, 0.36mmol) 및 1,4-디옥산(2ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드(240, 35.0mg, 56.7% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 486.21; MS 실측치: 487.30([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.72 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.79 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 241
6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 무수 디옥산(2 ml)에 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(208-e, 110 mg, 0.27 mmol), 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘(44 mg, 0.36 mmol), 탄산세슘(195 mg, 0.6 mmol), XantPhos(25mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029 mmol)를 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 140℃까지 가열하고, 극초단파 속에서 3시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(241, 50mg, 0.09mmol, 37% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 511.16; MS 실측치: 512.4 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.70 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.04 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 242
6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(212-f, 110 mg, 0.27 mmol), 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘(50 mg, 0.38 mmol), 탄산세슘(195 mg, 0.6 mmol), XantPhos(25mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 10시간 동안 교반하면서 125℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(242, 50mg, 0.1mmol, 37% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 493.17; MS 실측치: 494.19 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.67 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 10.8, 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 243
N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(208-e, 110 mg, 0.27 mmol), 2-메틸-4-아미노피리미딘(39 mg, 0.36 mmol), 탄산세슘(195 mg, 0.6 mmol), XantPhos(25mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 140℃까지 가열하고, 극초단파 반응기 속에서 3시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드(243, 40mg, 0.08mmol, 30% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 490.19; MS 실측치: 491.2 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.73 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.04 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 244
4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(204-g, 115 mg, 0.26 mmol), 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘(33 mg, 0.26 mmol), 탄산세슘(251 mg, 0.78 mmol), XantPhos(22mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.026 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 140℃까지 가열하고, 극초단파 반응기 속에서 3시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(244, 40mg, 0.1mmol, 29% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 540.18; MS 실측치: 541.27 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.73 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.18 (m, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 2H).
실시예 245
4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(204-g, 120 mg, 0.27 mmol), 2-메틸-4-아미노피리미딘(29 mg, 0.27 mmol), 탄산세슘(262 mg, 0.8 mmol), XantPhos(22mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(24mg, 0.026 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물 140℃까지 가열하고, 극초단파 반응기 속에서 3시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드(245, 30mg, 0.1mmol, 22% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 519.21; MS 실측치: 520.21 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.80 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.17 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 2H).
실시예 246
4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(96-e, 70mg, 0.15mmol), 3,5-디플루오로피리딘-2-일아민 (30mg, 0.23mmol), Pd2(dba)3 (28.1mg, 0.032mmol), XantPhos (35.5mg, 0.064mmol), Cs2CO3 (149.7mg, 0.5mmol)를 혼합하고 1,4-디옥산(1ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 3.5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고. 잔사를 분리하고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1로 용출시켜, 표제 화합물 4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(246, 28mg, 0.055mmol, 33.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 550.16; MS 실측치: 551.17 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.63 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 10.8, 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H).
실시예 247
6-(2,2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(208-e, 50mg, 0.12mmol), 2,2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미드(29.0mg, 0.24mmol), Pd2(dba)3(11.0mg, 0.012mmol), Xantphos(13.8mg, 0.024mmol), Cs2CO3 (117mg, 0.36mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 및 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC (DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(2,2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(247, 18mg, 30.0% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 502.16; MS 실측치: 503.14([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.80 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.22(t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 248
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 t-부틸 (2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(212-c, 300mg, 0.86mmol), 2-브로모피라진e (204mg, 1.3mmol), 무수 탄산칼륨(356mg, 2.6mmol), Pd(dppf)Cl2 (62mg, 0.086mmol), 디옥산(10 ml), 및 H2O(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 110℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 30ml의 포화된 염수와 함께 가하고, 3*30ml의 에틸 아세테이트로 3히 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 EA:PE = 0 대 20%)에 의해 정제하여 t-부틸 (2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)카바메이트 (248-a, 230 mg, 0.8mmol, 88% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 301.14; MS 실측치: 302.1([M+H]+).
단계 2: 50ml의 플라스크에 t-부틸 (2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)카바메이트(248-a, 230 mg, 0.8mmol)를 가한 다음, 디클로로메탄(5ml), 디옥산(4M) 중 하이드로클로라이드의 용액(5ml)에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켜 2-메톡시-3-(피라진-2-일)아닐린(248-b, 170mg, 0.8mmol, 86.4% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 201.09; MS 실측치: 202.12([M+H]+) ).
단계 3: 100ml의 플라스크에 2-메톡시-3-(피라진-2-일)아닐린(248-b, 120mg, 0.4mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시피리딘-3-카복스아미드(112mg, 0.44mmol) 및 DMA(5ml)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 LiHMDS(2.1ml, 2.10 mol)(THF 중 1M)과 함께 가하였다. 반응 혼합물을 빙 욕으로부터 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링이 반응하지 않은 조 물질이 없음을 나타내면, 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 3ml의 희석된 HCl 용액(1M)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 30ml의 물로 희석시키고, 3*30ml의 EA로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 3*20ml의 포화된 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 수집하고 무수 NaSO4 위에서 건조시키고, 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 0 대 60%)에 의해 정제하여, 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(248-c, 140mg, 0.3 mmol, 81% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 399.11; MS 실측치: 400.12 ([M+H]+) ).
단계 4: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(248-c, 100mg, 0.25mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(46mg, 0.37mmol), Pd2(dba)3 (22.8mg, 0.025mmol), Xantphos (28.9mg, 0.050mmol), Cs2CO3(243mg, 0.7mmol) 및 디옥산(3ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(248, 67mg, 54.6% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 486.21; MS 실측치: 487.24([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.72 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 249
N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(213-d, 50mg, 0.12mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일아민(29.4 mg, 0.18mmol), Pd2(dba)3(11.1mg, 0.012mmol), XantPhos(14.0mg, 0.024mmol), Cs2CO3 (118mg, 0.36mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 및 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(249, 20mg, 30% 수율)을 제공하였다, MS 계산치: 539.19; MS 실측치: 540.44([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.75 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 250
N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(213-d, 50 mg, 0.12mmol), 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일아민(29.4 mg, 0.18mmol), Pd2(dba)3(11.1mg, 0.012mmol), Xantphos(14.0mg, 0.024mmol), Cs2CO3(118mg, 0.36mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노) 니코틴아미드(250, 40mg, 61% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 539.19; MS 실측치: 540.18([M+H]). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.70 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 251
N-에톡시-6-((6-플루오로5-메틸 피리딘-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(213-d, 50mg, 0.12mmol), 6-플루오로5-메틸 피리딘-3-일아민 (20.1mg, 0.15mmol), Pd2(dba)3 (11.1mg, 0.012mmol), XantPhos(14.0mg, 0.024mmol), Cs2CO3 (118mg, 0.36mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-6-((6-플루오로5-메틸 피리딘-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(251, 40mg, 66% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 503.21; MS 실측치: 504.22([M+H]). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.65 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 252
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-이소프로필 피라진-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 t-부틸 (2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(212-c, 930mg, 3.7mmol), 2-브로모-5-이소프로필 피라진(500mg, 2.49mmol), 무수 탄산칼륨(1030mg, 7.5mmol), Pd(dppf)Cl2 (181mg, 0.2mmol), 디옥산(10 ml), 및 H2O(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 110℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 30ml의 포화된 염수와 함께 가하고, 3*30ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 EA: PE = 0 대 20%)에 의해 정제하여 t-부틸 (3-(5-이소프로필 피라진-2-일)-2-메톡시 페닐)카바메이트(252-a, 500 mg, 1.45mmol, 82.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 343.19; MS 실측치: 344.20([M+H]+).
단계 2: 50ml의 플라스크에 t-부틸 (3-(5-이소프로필 피라진-2-일)-2-메톡시 페닐)카바메이트(252-a, 500 mg, 1.45mmol)를 가한 다음, 디클로로메탄(5ml) 및 디옥산(4M) 중 하이드로클로라이드 용액(5ml)을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켜 3-(5-이소프로필 피라진-2-일)-2-메톡시 아닐린(252-b, 350mg, 1.4mmol, 98% 수율)을 제공하였다. MS 계산치:243.14; MS 실측치: 244.20([M+H]+).
단계 3: 100ml의 플라스크에 3-(5-이소프로필 피라진-2-일)-2-메톡시 아닐린(252-b, 200mg, 0.82mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시피리딘-3-카복스아미드(289mg, 1.2mmol) 및 DMA(5ml)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 빙 욕 속에서 냉각시키고 LiHMDS(2.4ml, 2.4 mol)(THF 중 1M)과 함께 가하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로부터제거하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링이 반응하지 않은 조 물질이 없음을 나타내면, 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 3ml의 희석된 HCl 용액(1M)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 30ml의 물로 희석시키고, 3*30ml의 EA로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 3*20ml의 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 수집하고 무수 NaSO4 위에서 건조시키고 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 EA:PE = 0 대 60%)에 의해 정제하여, 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-이소프로필 피라진-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(252-c, 190mg, 52% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 441.16; MS 실측치: 442.14([M+H]+).
단계 4: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-이소프로필 피라진-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(252-c, 50mg, 0.11mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(20.9mg, 0.2mmol), Pd2(dba)3(10.4mg, 0.011mmol), XantPhos(13.0mg, 0.022mmol), Cs2CO3(110mg, 0.3mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 및 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH =20:1)로 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-이소프로필 피라진-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(252, 15mg, 22% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 528.26; MS 실측치: 529.26([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.71 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25-1.15 (m, 6H), 1.10-0.97 (m, 3H).
실시예 253 (대조군)
4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 4,6-디클로로니코틴산(253-a, 300mg, 1.56mmol) 및 10ml의 DCM을 가하였다. 혼합물을 빙 욕 속에서 냉각시키고 옥살릴 클로라이드(0.4ml, 4.7mmol)과 함께 서서히 적가하였다. 2방울의 DMF를 반응을 촉매하기 위해, 생산된 다량의 버블을 사용하여 가하엿다. 반응을 실온으로 천연적으로 역으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 샘플을 취하고 메탄올과 혼합하고, TLC 상의 새로운 스폿(spot)은 아실 클로라이드의 고갈을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하기 위해 건조시키고, 10ml의 DCM과 함께 가하였다. 혼합물을 중수소화된 메틸아민 하이드로클로라이드(79mg, 2.3mmol)와 함께 가하고, 빙욕 속에서 냉각시키고, DIEA(1.3ml, 7.5mmol)와 함께 적가하고, 밤새 교반하였다. LCMS가 대부분이 표적 화합물임을 나타내면, 반응 혼합물을 20ml의 DCM으로 희석시키고, 3*5ml의 포화된 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(20분 내에 EA:PE=0 대 30%)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)니코틴아미드(253-b, 230mg, 1.1mmol, 70% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 207.00; MS 실측치: 208.01 ([M+H]+).
단계 2: 100ml의 플라스크에 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 아닐린(208-d, 110mg, 0.5mmol), 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)니코틴아미드(253-b, 156mg, 0.75mmol) 및 THF(5ml)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 LiHMDS(1.5ml, 1.5 mol)(THF 중 1M)과 함께 가하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로부터제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링은 반응하지 않은 조 물질이 없음을 나타내면, 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 3ml의 희석된 HCl 용액(1M)과 함께 가하여 반응물을 퀀칭시키고, 30ml의 물로 희석시키고, 3*30ml의 EA로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 3*20ml의 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 NaSO4 위에서 건조시키고 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 EA:PE = 0 대 60%)에 의해 정제하여 6-클로로-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드(253-c, 88mg, 0.2 mmol, 44% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 390.11; MS 실측치: 391.10([M+H]+).
단계 3: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드(253-c, 70mg, 0.18mmol), 피리딘-2-일아민 (25.5 mg, 0.3mmol), Pd2(dba)3(16.5mg, 0.018mmol), XantPhos(20.9mg, 0.036mmol), Cs2CO3 (176mg, 0.5mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드(253, 30mg, 36.4% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 448.19; MS 실측치: 449.21([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.71 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H).
실시예 254
6-(2,2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(213-d, 50 mg, 0.12mmol), 2,2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미드(17.6 mg, 0.14mmol), Pd2(dba)3(11.1mg, 0.012mmol), XantPhos(14.0mg, 0.024mmol), Cs2CO3(118mg, 0.36mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-(2,2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(254, 15mg, 24% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 498.18; MS 실측치: 498.90([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.82 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.23 (t = 7.2 Hz, 3H).
실시예 255
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 t-부틸 (2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(212-c, 400mg, 1.15mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘(302mg, 1.72mmol), 무수 탄산칼륨(1.1g, 3.4mmol), Pd(dppf)Cl2 (125mg, 0.115mmol), 디옥산(10 ml), 및 H2O(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 110℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 30ml의 포화된 염수와 함께 가하고, 3*30ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 0 대 20%)에 의해 정제하여 t-부틸 (3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시 페닐)카바메이트(255-a, 190mg, 0.6mmol, 52% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 318.14; MS 실측치: 319.16([M+H]+).
단계 2: 50ml의 플라스크에 t-부틸 (3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시 페닐)카바메이트(255-a, 190 mg, 0.6mmol)에 이어, 디클로로메탄(5ml) 및 디옥산(4M) 중 하이드로클로라이드 용액(5ml)을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켜 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시 아닐린(255-b, 120mg, 0.6mmol, 92% 수율)를 제공하였다. MS 계산치:218.09; MS 실측치: 219.12([M+H]+).
단계 3: 100ml의 플라스크에 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시 아닐린(255-b, 120mg, 0.6mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시피리딘-3-카복스아미드(142mg, 0.66mmol) 및 DMA(5ml)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 LiHMDS(1.8ml, 1.80 mol)(THF 중 1M)와 함께 가하여다. 반응 혼합물을 빙욕으로부터 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링이 반응하지 않은 조 물질이 없음을 나타내면, 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 3ml의 희석된 HCl 용액(1M)과 함게 가하여 반응을 퀀칭시키고, 30ml의 물로 희석시키고, 3*30ml의 EA로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 3*20ml의 포화된 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 NaSO4 위에서 건조시키고 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 EA:PE = 0 대 60%)에 의해 정제하여 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(255-c, 140mg, 0.3 mmol, 61% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 416.11; MS 실측치: 417.12([M+H]+).
단계 4: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(255-c, 80mg, 0.19mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(28mg, 0.23mmol), Pd2(dba)3 (17.6mg, 0.019mmol), XantPhos(22.2mg, 0.038mmol), Cs2CO3(187mg, 0.57mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(255, 60mg, 61% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 503.21; MS 실측치: 504.46([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.71 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.84 (td, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 256
N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(208-e, 100mg, 0.23mmol), 피리미딘-2-일아민(34mg, 0.35mmol), Pd2(dba)3(21mg, 0.023mmol), XantPhos(28mg, 0.046mmol), Cs2CO3(224mg, 0.69mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 및 조 물질을 제조-TLC(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드(256, 60mg, 54% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 476.17; MS 실측치: 477.20([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.74 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.05 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 257
N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(208-e, 100mg, 0.23mmol), 5-플루오로피리미딘-2-일아민(38mg, 0.34mmol), Pd2(dba)3(21mg, 0.023mmol), XantPhos (28mg, 0.046mmol), Cs2CO3(224mg, 0.69mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)니코틴아미드(257, 60mg, 52% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 494.16; MS 실측치: 495.18([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.71 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.05 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.64 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 2H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 258
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 50ml의 플라스크에 t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(214-a, 200mg, 0.54mmol), 2-브로모피라진(103mg, 0.65mmol), Pd(dppf)Cl2(44.5mg, 0.1mmol), 인산칼륨(345mg, 1.5mmol)에 이어, 1,4-디옥산(4ml) 및 물(1ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 반응하도록 하였다. 반응이 샘플채취 및 시험에 의해 완료된 것으로 밝혀지면, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 물과 함께 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여, t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)카바메이트(258-a, 172mg, 0.5mmol, 100% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 319.3; MS 실측치:320.5 ([M+H]+)
단계 2: 25ml의 플라스크에 t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)카바메이트(258-a, 172mg, 0.5mmol)에 이어, DCM(3ml) 및 TFA(1ml)를 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 샘플채취 및 시험에 의해 완료된 것으로 밝혀지면, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 포화된 탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 감압하에 농축 건조시켜 5-플루오로-2-메톡시-3-(피라진-2-일)아닐린(258-b, 99mg, 0.4mmol, 75.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 219.2; MS 실측치:220.11 ([M+H]+).
단계 3: 25ml의 2-구 플라스크에 5-플루오로-2-메톡시-3-(피라진-2-일)아닐린(258-b, 99mg, 0.45mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시피리딘-3-카복스아미드(158.6mg, 0.67mmol)에 이어, 무수 THF(3ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물 빙욕 속에서 냉각시키고, LHMDS(2.2mmol, 2.2ml)와 함께 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(PE:에틸 아세테이트=1:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하여, 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(258-c, 112mg, 0.26mmol, 60% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 417.10; MS 실측치:418.14 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(258-c, 50mg, 0.12mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘(30mg, 0.24mmol), pd2(dba)3(21mg, 0.024mmol), xantphos(27mg, 0.048mmol), Cs2CO3(117mg, 0.4mmol)를 혼합하고, 1,4-디옥산(1ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 3.5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 분리하고 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1로 용출시켜, 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(258, 32mg, 0.063mmol, 52.9% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 504.20; MS 실측치: 505.21 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.78 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 259
N-메톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(214-d, 50mg, 0.12mmol), 6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일아민(30mg, 0.24mmol), Pd2(dba)3(21mg, 0.024mmol), XantPhos(27mg, 0.048mmol), Cs2CO3(117mg, 0.4mmol)를 혼합하고, 1,4-디옥산(1ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 3.5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 분리하고 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1로 용출시켜, 표제 화합물: N-메톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(259, 18mg, 0.053mmol, 28.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 521.20; MS 실측치: 522.20 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.65 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 260
4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 25ml의 플라스크에 6-클로로-4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐 (아미노(-N-에톡시 니코틴아미드(218-c, 80mg, 0.18mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(24.5mg, 0.20mmol), Pd(dba)3(33.7mg, 0.036mmol), XantPhos(42.6mg, 0.072mmol), 및 탄산세슘(180mg, 0.6mmol)에 이어, 1,4-디옥산(3ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파로 130℃까지 가열하고 2시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물 농축 건조시켰다. 잔사를 분리하고 역상 컬럼 크로마토그래피(0.05% 포름산:아세토니트릴을 함유하는 물, 피크는 30% 아세토니트릴에서 나타난다)에 이어, 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물: 4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일-(2-메톡시 페닐 (아미노(-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드(260, 13mg, 0.025mmol, 12.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 518.13; MS 실측치: 519.14([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.81 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 261
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-이소프로필 피라진-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 250ml의 플라스크에 DL-발린아미드 하이드로클로라이드(261-a, 3g, 19.66mmol)에 이어, 메탄올(30ml) 및 물(30ml)을 가하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 글리옥살(1.5g, 25.56mmol)과 함께 서서히 가하고, 10분 동안 교반하였다. 50%의 수산화나트륨 수용액(4.8ml)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 농축된 수성 하이드로클로라이드(6ml)와 함께 서서히 가하고, 10분 동안 교반하였다. 9.9g의 중탄산나트륨을 가한 후, 혼합물을 10분 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축 건조시켜 5-(프로프-2-일)피라진-2-올(261-b, 2.3g, 15mmol, 76.2% 수율)을 제공하였다. MS 계산치: 138.08; MS 실측치: 139.13 ([M+H]+).
단계 2: 50ml의 플라스크에 5-(프로프-2-일)피라진-2-올(261-b, 500mg, 3.62mmol)에 이어, 아세토니트릴(10ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 수 욕 속에 두고 옥시브롬화인(3.11g, 10.9mmol)을 서서히 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 85℃까지 가열하여 3시간 동안 반응하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액 내로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축 건조시켜 2-브로모-5-이소프로필 피라진e (261-c, 423mg, 1.9mmol, 52.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 199.99; MS 실측치: 201.02, 202.99 ([M+H]+).
단계 3: 50ml의 플라스크에 t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(214-a, 300mg, 0.82mmol), 2-브로모-5-이소프로필 피라진(261-c, 150mg, 0.75mmol), pd(dppf)Cl2(61.2mg, 0.07mmol), 및 인산칼륨(477mg, 2.3mmol)에 이어, 1,4-디옥산(5ml) 및 물(1ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 반응하도록 하였다. 반응이 샘플채취 및 시험에 의해 완료된 것으로 밝혀지면, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 물과 함께 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여, t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(5-이소프로필 피라진-2-일)페닐)카바메이트(261-d, 271mg, 0.8mmol, 100% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 361.18; MS 실측치: 362.19 ([M+H]+).
단계 4: 25ml의 플라스크에 t-부틸 (5-플루오로-2-메톡시-3-(5-이소프로필 피라진-2-일)페닐)카바메이트(261-d, 271mg, 0.8mmol)에 이어, DCM(3ml) 및 TFA(1ml)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 샘플채취 및 시험에 의해 완료된 것으로 밝혀지면, 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 포화된 탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제함으로써 중간체 5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)아닐린(261-e, 180mg, 0.69mmol, 92.30% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 261.13; MS 실측치:262.15 ([M+H]+).
단계 5: 25ml의 2-구 플라스크에 5-플루오로-2-메톡시-3-(5-이소프로필 피라진-2-일)아닐린(261-e, 120mg, 0.46 mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시피리딘-3-카복스아미드(162mg, 0.69mmol)에 이어서, 무수 THF(2ml)를 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, LiHMDS(1M, 2.3mmol, 2.3ml)와 함께 가하고 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하여, 중간체 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-이소프로필 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(261-f, 163mg, 0.3mmol, 69.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 459.15; MS 실측치:460.23 ([M+H]+).
단계 6: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-이소프로필 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(261-f, 50mg, 0.11mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘e (28mg, 0.22mmol), Pd2(dba)3(22mg, 0.022mmol), XantPhos(27mg, 0.044mmol), 및 Cs2CO3 (121mg, 0.44mmol)를 혼합하고 1,4-디옥산(1ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 3.5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 분리하고 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1로 용출시켜, 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-이소프로필 피라진-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(261, 18mg, 0.032mmol, 30.50% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 546.25; MS 실측치: 547.13 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.70 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 9H).
실시예 262
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드
단계 1: 50ml의 2-구 플라스크에 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 벤젠-1-아민(208-d, 160mg, 0.73mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시-피리다진-3-카복스아미드(206.8mg, 0.88mmol)에 이어서, 무수 THF(3ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 수욕 내에 두고 LHMDS(3.65ml, 3.65mmol)와 함께 서서히 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)에 의해 로딩 및 정제하기 위해 실리카 겔과 함께 혼합하여 중간체 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(262-a, 248mg, 0.5mmol, 69% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 418.10; MS 실측치: 419.10([M+H]+)
단계 2: 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(262-a, 100mg, 0.24mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘(44.1mg, 0.36mmol), Pd2(dba)3(44mg, 0.048mmol), XantPhos(55mg, 0.096mmol), Cs2CO3(234mg, 0.7mmol)를 혼합하고, 1,4-디옥산(2ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 4시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고. 잔사를 분리하고 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴:0.5% 트리플루오로아세트산 수용액, 피크는 30%의 아세토니트릴에서 나타난다)에 의해 정제하여, 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(262, 8mg, 0.016mmol, 6.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 505.20; MS 실측치: 506.23([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ12.26 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.30 - 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 263
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드
단계 1: 25ml의 2-구 플라스크에 2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)아닐린(212-e, 160mg, 0.67mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시피리다진-3-카복스아미드(189.8mg, 0.80mmol)에 이어, 무수 THF(2ml)를 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고, LHMDS(3.35mmol, 3.4ml)과 함께 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1) 상에 로딩 및 이에 의한 정제를 위해 실리카 겔과 혼합하여 중간체 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(263-a, 120mg, 0.3mmol, 40.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 400.11; MS 실측치: 401.16([M+H]+).
단계 2: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(263-a, 60mg, 0.15mmol), 4-아미노-2, 6-디메틸 피리미딘(37mg, 0.3mmol), Pd2(dba)3(14mg, 0.015mmol), XantPhos(17 mg, 0.03mmol), 및 Cs2CO3(146.3mg, 0.45mmol)를 혼합하고, 1,4-디옥산(1ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 극초단파로 130℃까지 가열하고 4시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 분리하고 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=15:1로 용출시켜, 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(263, 13mg, 0.026mmol, 17.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 487.21; MS 실측치: 488.21 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ12.27 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 264
4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(218-c, 60mg, 0.14mmol), 2-아미노피리미딘e (20mg, 0.21mmol), XantPhos(32mg, 0.056mmol), Pd2dba3(25mg, 0.028mmol), 및 Cs2CO3 (113mg, 0.3mmol)에 이어, 1,4-디옥산(1.5ml)을 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 극초단파를 사용하여 130℃까지 가열하고 4시간 동안 반응하도록 하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔사를 플레이트 크로마토그래피(DCM:MeOH=25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드(264, 10mg, 0.02mmol, 13.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 492.14; MS 실측치: 493.19 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.74 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 265
N-에톡시-6-((6-플루오로5-메틸 피리딘-3-일)아미노)-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(208-e, 50mg, 0.12mmol), 2-플루오로3-메틸-5-아미노피리딘(23.0mg, 0.18mmol), Pd2(dba)3(11.0mg, 0.012mmol), Xant phos(14.0 mg, 0.024mmol), Cs2CO3(117.0mg, 0.36mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 및 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-6-((6-플루오로5-메틸 피리딘-3-일)아미노)-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(265, 13.1mg, 21.4% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 507.18; MS 실측치: 508.21([M+H]). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.62 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 266
N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(208-e, 50mg, 0.12mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일아민(29.16mg, 0.18mmol), Pd2(dba)3(11.0mg, 0.012mmol), XantPhos(14.0 mg, 0.024mmol), Cs2CO3 (117.0mg, 0.36mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 및 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(266, 20.1mg, 30.8% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 543.48; MS 실측치: 544.23([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.72 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 267
N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(208-e, 50mg, 0.12mmol), 6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일아민(29.16mg, 0.18mmol), Pd2(dba)3(11.0mg, 0.012mmol), XantPhos(14.0 mg, 0.024mmol), Cs2CO3(117.0mg, 0.36mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 및 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 제조-TLC(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(267, 30.1mg, 46.2% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 543.48; MS 실측치: 544.23([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.67 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 268
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드(166-a, 100mg, 0.25mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(37mg, 0.30mmol), Pd2(dba)3(23mg, 0.025mmol), XantPhos(25mg, 0.021mmol), Cs2CO3(243mg, 0.75mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 극초단파를 사용하여 130℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드(268, 15.1mg, 12.3% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 489.22; MS 실측치: 490.35([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.71 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 269
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 t-부틸 (2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(212-c, 400mg, 1.15mmol), 5-브로모-2-플루오로피리딘(240mg, 1.37mmol), 무수 탄산칼륨(480g, 3.45mmol), Pd(dppf)Cl2 (50mg, 0.057mmol), 디옥산(8 ml), 및 H2O(2ml)를 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 반응 혼합물을 110℃까지 가열하고 환류로 5시간 동안 질소 보호하게 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 30ml의 포화된 염수와 함께 가하고 3*30ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 0 대 30%)에 의해 정제하여 t-부틸 (3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시 페닐)카바메이트(269-a, 300 mg, 0.94mmol, 82.0% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 318.14; MS 실측치: 263.25([M-56+H]+).
단계 2: 50ml의 플라스크에 t-부틸 (3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시 페닐)카바메이트(269-a, 300 mg, 2.19mmol)를 가한 후, 디클로로메탄(8ml) 및 디옥산(4M) 중 하이드로클로라이드 용액(8ml)을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켜 3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시 아닐린(269-b, 194mg, 0.89mmol, 94.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 218.09; MS 실측치: 219.31([M+H]+).
단계 3: 100ml의 플라스크에 3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시 아닐린(269-b, 194mg, 0.89mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(250mg, 1.08mmol) 및 DMA(5ml)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 LiHMDS(4.45ml, 4.45 mol)(THF 중 1M)와 함께 가하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로부터 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링이 반응하지 않은 조 물질이 없음을 나타내면, 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 15ml의 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 30ml의 물로 희석시키고, 3*30ml의 EA로 추출하였다. 유기 상을 합하고 50ml의 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 NaSO4 위에서 건조시키고, 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 DCM:MeOH = 0 대 10%)에 의해 정제하여, 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(269-c, 200mg, 0.48 mmol, 54.0% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 416.11; MS 실측치: 417.28([M+H]+).
단계 4: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(269-c, 100mg, 0.24mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(36mg, 0.29mmol), Pd2(dba)3(22mg, 0.024mmol), XantPhos(28 mg, 0.048mmol), Cs2CO3 (234mg, 0.72mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 제조-TL(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드(269, 15.1mg, 12.5% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 503.21; MS 실측치: 504.20([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.73 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 270
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)아닐린(225-b, 150mg, 0.64mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시피리다진-3-카복스아미드(183mg, 0.77mmol) 및 DMA(5ml)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 LiHMDS(2.24ml, 2.24 mol)(THF 중 1M)와 함께 가하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로부터 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링이 반응하지 않은 조 물질이 없음을 나타내면, 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 15ml의 포화된 염화암모늄 용액으로 희석시키고, 30ml의 물로 희석시키고, 3*30ml의 EA로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 50ml의 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 NaSO4 위에서 건조시키고, 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 DCM:MeOH = 0 대 10%)에 의해 정제하여, 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(270-a, 30mg, 0.07 mmol, 10.9% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 432.84; MS 실측치: 433.56([M+H]+).
단계 2: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(270-a, 30mg, 0.07mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(11mg, 0.09mmol), Pd2(dba)3(10mg, 0.011mmol), XantPhos(10 mg, 0.017mmol), Cs2CO3(68mg, 0.21mmol) 및 디옥산(1ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(270, 1.51mg, 4.2% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 519.54; MS 실측치: 520.23([M+H]). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.73 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 271
6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(215-d, 104 mg, 0.25 mmol), 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘(36 mg, 0.27 mmol), 탄산세슘(243 mg, 0.7 mmol), XantPhos(26mg, 0.046mmol) 및 Pd2(dba)3(28mg, 0.031 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 극초단파 반응기 속에서 140℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(271, mg, 0.058mmol, 23.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 511.16; MS 실측치: 512.34 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.74 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 272
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 30 ml의 아세톤에 2-브로모-4-플루오로페놀(272-a, 3.0 g, 15.71 mmol) 및 탄산칼륨(5.4g, 39.3 mmol)에 이어서, 중수소화된 요오도메탄(2.73 g, 18.8 mmol)을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 60℃까지 가열하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:10)에 의해 정제하여 2-브로모-4-플루오로1-(메톡시-d3)벤젠(272-b, 3.13 g, 15.2 mmol, 95.8% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 2-브로모-4-플루오로1-(메톡시-d3)벤젠(272-b, 3.13 g, 15.2 mmol)을 10ml의 농 황산 속에 용해하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 1.83 ml의 농 질산과 함께 서서히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이러한 온도에서 3시간 동안 지속 교반하면서 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 빙수 내로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:5)에 의해 정제하여 1-브로모-5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-니트로벤젠(272-c, 2.1 g, 8.3 mmol, 55.7% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 1-브로모-5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-니트로벤젠(272-c, 1.9 g, 7.51 mmol), 철 분말(2.1 g, 37.5 mmol) 및 염화암모늄(2.4 g, 45.1 mmol)을 10 ml의 에탄올/물(4/1)의 혼합된 용매에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 85℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여과기 케이크를 메탄올로 세척하고 감압하에 농축시켰다.잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:1)에 의해 정제하여 3-브로모-5-플루오로-2-(메톡시-d3) 아닐린(272-d, 1.2 g, 5.4 mmol, 71.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 223.1; MS 실측치: 264.0 ([M+CH3CN]+).
단계 4: 3-브로모-5-플루오로-2-(메톡시-d3) 아닐린(272-d, 1.17 g, 5.24 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.0 g, 7.87 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.5 g, 0.6 mmol) 및 아세트산칼륨(2.2 g, 22.6 mmol)을 디옥산에 순차적으로 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 20시간 동안 지속 교반하면서 110℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시키고, 물(40 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:4)에 의해 정제하여 5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(272-e, 1.18 g, 4.4 mmol, 83.3% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 270.1; MS 실측치: 272.2 ([M+H]+).
단계 5: 5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(272-e, 1.18 g, 4.4 mmol) 및 Boc 무수물(1.1 g, 5.2 mmol)을 10 ml의 에탄올에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:4)에 의해 정제하여 t-부틸 (5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(272-f, 1.1 g, 3.0 mmol, 68.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 370.2; MS 실측치: 315.2 ([M-56]+).
단계 6: t-부틸 (5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(272-f, 0.5 g, 1.35 mmol), 2-클로로-5-플루오로피리미딘(208mg, 1.6 mmol), 인산칼륨(0.86 g, 4.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(139 mg, 0.2 mmol)를 10 ml의 물과 디옥산(6:1)의 혼합된 용액에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 105℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물 완전 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:1)에 의해 정제하여 t-부틸 (5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)카바메이트(272-g, 130 mg, 0.4 mmol, 28.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 336.4; MS 실측치: 337.2 ([M+H]+).
단계 7: t-부틸 (5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)카바메이트(272-g, 130 mg, 0.4 mmol)를 디클로로메탄 속에 용해한 다음, 트리플루오로아세트산(0.88 g, 7.7 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액과 함께 가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:1)에 의해 정제하여 5-플루오로3-(5-플루오로피라진-2-일)-2-(메톡시-d3) 아닐린(272-h, 80 mg, 0.3 mmol, 87.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 236.3; MS 실측치: 237.1 ([M+H]+).
단계 8: 5-플루오로3-(5-플루오로피라진-2-일)-2-(메톡시-d3) 아닐린(272-h, 80 mg, 0.3 mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(81 mg, 0.34 mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.0 ml, 1.0 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(4N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여, 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(272-i, 140 mg, 0.3 mmol, 94.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 434.9; MS 실측치: 435.1 ([M+H]+).
단계 9: 6-클로로-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(272-i, 140 mg, 0.3 mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘(40 mg, 0.32 mmol), 탄산세슘(348 mg, 1.1 mmol), XantPhos(25mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029 mmol)를 무수 디옥산(2 ml) 속에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 140℃까지 가열하고 극초단파 속에서 교반하여 3시간 동안 반응시키고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(272, 40mg, 0.1mmol, 23.8% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 521.6; MS 실측치: 522.2 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.77 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 273
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: 2-브로모-6-니트로페놀(273-a, 2.0 g, 9.17 mmol) 및 탄산칼륨(3.17 g, 22.9 mmol)을 10 ml의 아세톤에 순차적으로 가한 다음, 중수소화된 요오도메탄(1.6 g, 11.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 60℃까지 가열하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 여액을 농축시키고, 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:10)에 의해 정제하여 1-브로모-2-(메톡시-d3)-3-니트로벤젠(273-b, 1.53 g, 6.5 mmol, 70.9% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 1-브로모-2-(메톡시-d3)-3-니트로벤젠(273-b, 1.53 g, 6.5 mmol), 철 분말(1.8 g, 32.5 mmol) 및 염화암모늄(2.1 g, 39.0 mmol)을 10 ml의 에탄올/물(4/1)의 혼합된 용액에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 85℃까지 가열하고 4시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여과기 케이크를 메탄올로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 3-브로모-2-(메톡시-d3) 아닐린(273-c, 1.16 g, 5.7 mmol, 86.9% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 204.00; MS 실측치: 228.3 ([M+Na]+).
단계 3: 3-브로모-2-(메톡시-d3) 아닐린(273-c, 1.16 g, 5.7 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.2 g, 8.48 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.5 g, 0.6 mmol) 및 아세트산칼륨(2.2 g, 22.6 mmol)을 디옥산에 순차적으로 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하면서 110℃까지 가열하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전히 농축시키고, 물(40 mL)과 함께 가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)에 의해 정제하여 2-(메톡시-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(273-d, 0.72 g, 2.9 mmol, 50.5% 수율)을 제공하였다.
단계 4: 2-(메톡시-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(273-d, 0.72 g, 2.9 mmol) 및 Boc 무수물(0.9 g, 4.3 mmol)을 10 ml의 에탄ㅇ로에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시키고. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:4)에 의해 정제하여 t-부틸 (2-(메톡시-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(273-e, 0.7 g, 2 mmol, 70% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 352.22; MS 실측치: 297.1 ([M-56]+).
단계 5: t-부틸 (2-(메톡시-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트 (273-e, 600 mg, 1.7 mmol), 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (225mg, 1.7 mmol), 인산칼륨(1.08 g, 5.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(139 mg, 0.2 mmol)를 10 ml의 물과 디옥산(6:1)의 혼합된 용액에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 105℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시키고 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 생성물 t-부틸 (3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(메톡시-d3)페닐)카바메이트(273-f, 250 mg, 0.8 mmol, 45.5% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 322.15; MS 실측치: 267.1 ([M-56]+).
단계 6: t-부틸 (3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(메톡시-d3)페닐)카바메이트(273-f, 250 mg, 0.8 mmol)를 디클로로메탄 속에 용해한 다음, 트리플루오로아세트산(1.76 g, 15.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산타트륨 수용액과 함께 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 생성물 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(메톡시-d3) 아닐린(273-g, 150 mg, 0.7 mmol, 87.1% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 2; MS 실측치: 223.12 ([M+H]+).
단계 7: 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(메톡시-d3) 아닐린(273-g, 150 mg, 0.7 mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(150 mg, 0.68 mmol)를 5 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.91 ml, 1.91 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(4N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH =20:1)에 의해 정제하여 화합물 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)니코틴아미드(273-h, 160 mg, 0.4 mmol, 59.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 420.12; MS 실측치: 421.13 ([M+H]+).
단계 8: 6-클로로-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)니코틴아미드(273-h, 150 mg, 0.36 mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘(44 mg, 0.36 mmol), 탄산세슘(348 mg, 1.1 mmol), XantPhos(25mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 140℃까지 가열하고 극초단파 반응기 속에서 3시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)니코틴아미드(273, 40mg, 0.1mmol, 22% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 507.22; MS 실측치: 508.5 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.72 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.05 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 274
N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(238-c, 100 mg, 0.24mmol), 2-아미노피리미딘(34mg, 0.36mmol), Pd2(dba)3(21mg, 0.023mmol), XantPhos(28mg, 0.046mmol), Cs2CO3 (224mg, 0.69mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하고. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고, 조 물질을 제조-TLC(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드(274, 60mg, 51% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 472.20; MS 실측치: 473.2([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.75 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.80 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 275
N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일아미노)피리다진-3-카복스아미드
단계 1: 100ml의 플라스크에 2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)아닐린(238-b, 150mg, 0.7mmol), 4,6-디클로로-N-에톡시피리다진-3-카복스아미드(213mg, 0.9mmol) 및 THF(5ml)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 LiHMDS(2.1ml, 2.1 mol)(THF 중 1M)과 함께 가하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로부터 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링이 반응하지 않은 조 물질이 없음을 나타내면, 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 3ml의 희석된 HCl 용액(1M)과 함께 가하여 반응을 퀀칭시키고, 30ml의 물로 희석시키고, 3*30ml의 EA로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 3*20ml의 포화된 NaCl 수용액으로 세척하엿다. 유기 상을 수집하고, 무수 NaSO4 위에서 건조시키고 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(30분 내에 EA:PE = 0 대 60%)에 의해 정제하여, 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(275-a, 200mg, 0.5 mmol, 69% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 414.12; MS 실측치: 415.27([M+H]+).
단계 2: 10ml의 극초단파 튜브에 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(275-a, 100 mg, 0.24mmol), 2-아미노피리미딘(34mg, 0.36mmol), Pd2(dba)3(21mg, 0.023mmol), Xantphos(28mg, 0.046mmol), Cs2CO3 (224mg, 0.69mmol) 및 디옥산(2ml)을 순차적으로 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물을 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 질소 보호하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 완료된 반응을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5ml의 메탄올로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 3*5ml의 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 회전 증발에 적용시켜 건조시키고 조 물질을 제조-TLC(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물: N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일아미노)피리다진-3-카복스아미드(275, 40mg, 35% 수율)를 제공하였다, MS 계산치: 473.19; MS 실측치: 474.18([M+H]). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.23 (s, 1H), 10.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 276
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(275-a, 100mg, 0.24mmol), 2,6-디메틸 피리미딘-4-일아민(60mg, 0.48mmol), 탄산세슘(234mg, 0.72mmol), XantPhos(23mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(18mg, 0.02mmol)를 무수 디옥산(2ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 혼합물을 극초단파 반응기 속에서 140℃까지 가열한 다음, 3시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 고 성능 제조 박층 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드(276, 22mg, 0.040mmol, 17% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 501.55; MS 실측치: 502.55 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ12.276(s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.80 (d, J = 0.8Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 277
4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드(20-a, 117mg, 0.27mmol), 2,2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미드(65mg, 0.54mmol), 탄산세슘(263mg, 0.81mmol), Xphos(34mg, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.03mmol)를 무수 디옥산(3ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 재충전시키고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 120℃까지 가열하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드(277, 32mg, 0.061mmol, 22.7% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 523.17; MS 실측치: 524.2 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.67 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 2H).
실시예 278
6-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노]-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)피리딘-3-카복스아미드
단계 1: 6-클로로-N-에톡시-4-{[5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐]아미노}피리딘-3-카복스아미드(233-f, 70mg, 0.16mmol), 3,5-디플루오로피리딘-2-일아민(31.3mg, 0.24mmol), pd2(dba)3 (29.4mg, 0.032mmol), xantphos(37.2mg, 0.064mmol), 및 Cs2CO3 (157mg, 0.48mmol)를 혼합하고, 1,4-디옥산(1ml)과 함께 가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 후, 혼합물 극초단파를 사용하여 140℃까지 가열하고 3.5시간 동안 반응하도록 하였다. TLC가 완료된 반응을 나타내면, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시키고, 분리하고 플레이트 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:MeOH=20:1을 사용하여 용출시킴으로써, 표제 화합물: 6-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노]-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)피리딘-3-카복스아미드(278, 58mg, 0.109mmol, 68.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치.: 529.15; MS 실측치: 530.18 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.72 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.07 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 279
6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(메톡시-d3)-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드
단계 1: t-부틸 (2-(메톡시-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(273-e, 600 mg, 1.7 mmol), 2-브로모피리미딘(270mg, 1.7 mmol), 인산칼륨(1.08 g, 5.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(139 mg, 0.2 mmol)를 10 ml의 물과 디옥산(6:1)의 혼합된 용액에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 105℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시키고 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:1)에 의해 정제하여 t-부틸 (2-(메톡시-d3)-3-(피리미딘-2-일)페닐)카바메이트 (279-a, 300 mg, 0.98 mmol, 57.9% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 304.16.15; MS 실측치: 305.25 ([M-H]+).
단계 2: t-부틸 (2-(메톡시-d3)-3-(피리미딘-2-일)페닐)카바메이트(279-a, 300 mg, 0.98 mmol)를 디클로로메탄 속에 용해한 다음, 트리플루오로아세트산(1.14 g, 10.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 반응 혼합물을 완전 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액과 함께 가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:1)에 의해 정제하여 2-(메톡시-d3)-3-(피리미딘-2-일)아닐린(279-b, 140 mg, 0.60 mmol, 70% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 204.11; MS 실측치: 205.2 ([M+H]+).
단계 3: 2-(메톡시-d3)-3-(피리미딘-2-일)아닐린(279-b, 140 mg, 0.60 mmol) 및 4,6-디클로로-N-에톡시 니코틴아미드(170 mg, 0.72 mmol)를 3 ml의 무수 N,N-디메틸아세트아미드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.1 ml, 2.1 mmol) 중 LiHMDS의 용액 내로 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료된 반응이 나타나면, 혼합물을 수성 하이드로클로라이드(4N)를 사용하여 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH =20:1)에 의해 정제하여 화합물 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(메톡시-d3)-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(279-c, 150 mg, 0.37 mmol, 62.2% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 402.13; MS 실측치: 403.2 ([M+H]+).
단계 4: 6-클로로-N-에톡시-4-((2-(메톡시-d3)-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(279-c, 130 mg, 0.32 mmol), 4-아미노-2,6-디메틸 피리미딘(43.7 mg, 0.35 mmol), 탄산세슘(348 mg, 1.1 mmol), XantPhos(25mg, 0.04mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029 mmol)를 무수 디옥산(2 ml)에 가하였다. 혼합물의 대기를 진공까지 배기시키고 질소로 3회 대체하고, 혼합물을 140℃까지 가열하고 극초단파 반응기 속에서 3시간 동안 교반하고, 흡인에 의해 여과하였다. 여액을 농축시키고 제조 TLC(MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물: 6-((2,6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(메톡시-d3)-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드(279, 41mg, 0.08mmol, 25.6% 수율)를 제공하였다. MS 계산치: 489.23; MS 실측치: 490.3 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.71 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
시험 실시예 280: IL-10-유도된 JAK1/TYK2 신호 경로에서 본 발명의 화합물의 1/2 억제 용량
실험의 주요 원리:
사이토킨 IL-10은 IL-10 계열의 주요 구성원 중 하나이다. 사이토킨 IL-10이 결합하는 수용체는 2개 종류의 소단위, 즉, IL-10R1 및 IL-10R2로 이루어지고, 이는 각각 JAK1 및 TYK2와 커플링한다. IL-10과 이의 수용체의 커플링 후, 포스포릴화의 상호작용이 JAK1와 TYK2 사이에서 발생하여 STAT3의 포스포릴화를 위한 STAT3 도킹 부위(docking site)를 형성한다. 포스포릴화된 STAT3은 핵으로 도입되어 하부 유전자(downstream gene)의 전사 및 발현을 구동시킨다.
본 발명에 사용된 리포터 유전자 플라스미드 STAT3-Luc 리포터는 리포터 유전자로서 루시퍼라제 발현 서열을 가지며, 이의 상부는 다수의 STAT3 결합 부위를 함유하는 프로모터 서열이다. IL-10 신호 경로에 의해 유도된 포스포릴화된 STAT3가 STAT3-Luc 리포터 플라스미드의 프로모터에 결합하는 경우, 루시퍼라제가 전사되어 발현된다. 루시퍼라제에 의해 촉매된 여기 형광성(excitation fluorescence)은 플루오레세인 기질의 첨가 후 검출될 수 있고, 이의 강도는 신호 경로의 활성화 수준을 정량적으로 반형할 수 있다. 본 발명의 시험에서, 가해진 화합물이 JAK1 또는 TYK2 억제 활성을 가짐으로써 STAT3에 대한 포스포릴화 신호의 형질도입을 억제하는 경우, IL-10에 의해 유도된 루시퍼라제의 발현은 억제되고, 검출된 상응하는 형광성은 약화된 강도를 나타냄으로써, JAK1 또는 TYK2에서 화합물의 억제 강도를 반영한다.
실험 물질 및 장치:
사람 골육종 세포(osteosarcoma cell line) U2OS는 아메리탄 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection; ATCC)으로부터 상업적으로 이용가능하였고 관련된 배양 조겅은 ATCC로부터의 것을 지칭한다. 이러한 세포주는 IL-10R2, JAK1, TYK2 및 STAT3을 발현할 수 있으므로, IL-10R1 유전자의 외인성 발현에 의해, 완전한 IL-10 신호 경로가 확립될 수 있는 것으로 알려졌다. 사람 IL-10R1 소단위 과발현 플라스미드 pCMV3-IL10RA-EGFP는 Shanghai Genechem Co., Ltd.에 의해 작제되었고, 향상된 녹색 혈광성 단백질을 동시에 발현할 수 있다. 후속적인 검출 및 계산에서, 시험된 샘플 속에 녹색 형광성 단백질의 신호는 루시퍼라제 리포터 유전자 신호의 형질감염 효능 계산(transfection efficiency calibration)을 위한 참고물질로서 사용되었다. 리포터 플라스미드 STAT3-Luc 리포터는 Ji Man Biotech (Shanghai) Co., Ltd.로부터 상업적으로 이용가능하였다.
X-tremeGENE 9 DNA 형질감염 시약(Roche)은 플라스미드 DNA를 세포 내로 형질감염하기 위해 사용하였고, 세포 배양 분해(Cell Culture Lysis) 5× 시약(Promega) 및 루시퍼라제 검정 시스템(Luciferase Assay System)(Promega)을 세포 분해물 제조 및 루시퍼라제 리포터 유전자 검출을 위한 효소-기질 반응에 사용하였다. 녹색 형광성 단백질 신호 및 루시퍼라제 리포터 유전자 신호는 둘 다 Tecan SparkTM 10M 멀티모드 마이크로플레이트 판독기에 의해 검출하였다. IL-10 신호 경로 리포터 유전자 신호에서 시험된 화합물의 억제율 및 1/2 억제 용량 IC50는 둘 다 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 및 GraphPad Prism 7.00 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
주요 실험 과정:
U2OS 세포주를 평편 바닥을 지닌 96-웰 플레이트 내에 웰당 5000개 세포로 접종하고, 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 배양한 후 플라스미드 형질감염하였다. 설명서에 따라서 및 X-tremeGENE 9 DNA 형질감염 시약을 사용하여, pCMV3-IL10RA-EGFP 및 STAT3-Luc 리포터 플라스미드를 접종된 U2OS 세포내로 동시-형질감염시켰다. 24시간의 형질감염 후, 시험한 화합물을 0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 또는 300 nM의 최종 농도에 대해 각각 가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 6시간 배양 후, IL-10 사이토킨(사람 IL-10 PEPROTECH 200-10-10UG)을 각각의 웰에 10 ng/mL의 최종 농도에 대해 가하고, 화합물 또는 사이토킨이 가해지지 않은 웰을 0% 대조군 웰로서 지정하였다. 배양을 시험 전에 24시간 동안 지속하였다.
세포 분해물을 세포 배양 분해 시약을 사용하여 제조하고 1/2-웰의 깨끗한 바닥을 지닌 96-웰 플레이트로 이전하였다. 녹색 형광성 단백질 신호 값은 Tecan 미세플레이트 판독기를 사용하여 Ex485/Em520에서 검출하고 기록하였다. 각각의 웰에 루시퍼라제 검정 시스템으로부터 루시퍼라제 기질에 가한 후, 루시퍼라제-기질 반응의 신호 값을 560 nm에서 Tecan 미세플레이트 판독기를 사용하여 즉기 검출하고, 보고하였다.
마이크로소프트 엑셀 소프트웨어를 사용하여, 각각의 웰의 루시퍼라제-기질 반응의 신호 값을 계산하고 각각의 웰의 녹색 형광성 단백질의 신호를 기반으로 계산하였다. 0% 대조군 웰에서 효소-기질 반응의 신호 값을 뺀 후, 모든 웰의 신호 값을 사이토킨이 가해졌으나 화합물의 최종 농도가 0인100% 대조군 웰의 것과 비교하여, 웰 속에서 효소-기질 반응 신호의 상대적인 감소 퍼센트를 계산함으로써, 리포터 유전자 신호 경로에서 상이한 용량에서 시험한 화합물의 억제율을 수득하였다. 억제율 데이타를 GraphPad Prism 7.00 소프트웨어로 투입하고 관련 계산식에 의해 가공하여 리포터 유전자 신호 경로에서의 각각의 화합물의 1/2 억제 용량(IC50)을 제공하였다. 결과는 다음의 표 2에 나타내었다:
[표 1]
결론: 결과는 본 발명의 화합물이 IL-10-유도된 JAK1/TYK2 신호 경로에서 강력한 억제 활성을 가졌음을 나타내었다.
시험 실시예 281: IL-2-유도된 JAK1/JAK3 신호에서 본 발명의 화합물의 억제 활성
실험의 주요 원리:
사이토킨 IL-2의 주요 생리학적 기능은 T 세포의 증식 및 분화를 자극하고 유지하는 것이다. 일반적으로, IL-2 의존성 T 세포는 장기간 동안 시험관 내(in-vitro) 배양물을 생존시킬 수 없지만, IL-2의 첨가는 이를 지속적으로 증식하도록 할 수 있다. 이의 수용체와의 IL-2 커플링에 의해 유도된 신호 경로는 JAK1/JAK3-STAT5에 의해 매개되므로, JAK1 및/또는 JAK3의 억제제는 IL-2 의존성 세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있다.
사람 천연 킬러 세포 림프종 세포주(lymphoma cell line) KHYG-1의 증식은 IL-2에 의존하지만, JAK1/JAK3의 선택적 억제제, 토파시티닙(CP-690550)은 이러한 세포주의 증식을 효과적으로 억제할 수 있다.
실험 물질 및 장치:
사람 천연 킬러 세포 림프종 세포주 KHYG-1는 Health Science Research Resources Bank(HSRRB)로부터 상업적으로 이용가능하였고, 관련 배양 조건은 HSRRB로부터의 것을 참고하였다.
AlamarBlue™ 세포 생존능 시약(Cell Viability Reagent)(Invitrogen™)을 세포 활성을 입증하기 위해 형광성 색상 반응에서 사용하였고, 형광성 신호는 Tecan SparkTM 10M 다중방식 미세플레이트 판독기를 사용하여 검출하였다. IL-2-유도된 세포 증식에서 시험한 화합물의 억제를 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 계산하였다.
주요 실험 과정:
KHYG-1 세포주를 평편 바닥을 지닌 96-웰 플레이트 속에 웰 당 15000개의 세포에서 접종하였고, 각각의 웰에 10 ng/ml의 사람 재조합 IL-2(사람 IL-2 PEPROTECH 200-02-10UG)를 0, 100, 1000, 또는 10000 nM의 최종 농도에 대해 시험 화합물 각각과 함께 가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 배양 후, alamarBlue™ 세포 생존능 시약을 설명서에 따라 각각의 웰에 가하였다. 색상 반응을 위해 37℃에서 항온처리한 후, Ex530/Em590에서의 형광성 값을 Tecan SparkTM 10M 다중방식 미세플레이트 판독기를 사용하여 검출하였다.
화합물 또는 사이토킨이 가해지지 않은 웰을 0% 대조군 웰로 지정하고, 화합물의 최종 농도가 0인 웰 속의 형광성 값을 100% 대조군으로 지정하였다. JAK1/JAK3에서 시험한 화합물의 억제 활성 IC50은 상이한 용량에서 IL-2-유도된 세포 증식에서 시험한 화합물의 억제율로부터 계산할 수 있었다. 결과는 다음의 표 2에 나타내었다:
[표 2]
결론: 결과는 본 발명이 IL-2-유도된 JAK1/JAK3 신호 경로에서 약한 억제 활성을 가졌음을 나타내었다.
시험 실시예 282: EPO-유도된 JAK2 신호에서 본 발명의 화합물의 억제 활성
실험의 주요 원리:
사이토킨 EPO, 즉, 에리트로포이에틴은 적혈구 선조 세포(erythroid progenitor cell)의 증식 및 분할을 촉진할 수 있고, 이의 수용체와의 EPO 커플링에 의해 유도된 신호 경로는 JAK2-STAT5에 의해 매개된다. 사람 프로메가카리오사이틱 백혈병 세포주(human promegakaryocytic leukemia cell line) UT-7의 증식은 EPO에 의존하지만, JAK1/JAK2의 선택적인 억제제, 룩솔리티닙(INCB18424)은 이러한 세포주의 증식을 효과적으로 억제할 수 있음이 알려져 있다.
실험 물질 및 장치:
사람 프로메가카리오사이틱 백혈병 세포주 UT-7은 Cell Resource Center, Institute of Basic Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences로부터 상업적으로 이용가능하였다. 배양 배지는 10% FBS를 함유하는 RPIM1640이었고 EPO를 10 ng/mL의 최종 농도를 위해 가하였다.
AlamarBlue™ 세포 생존능 시약(Cell Viability Reagent)(Invitrogen™)을 세포 활성을 입증하기 위해 형광성 색상 반응에 사용하였고, 형광성 신호는 Tecan SparkTM 10M 다중방식 미세플레이트 판독기를 사용하여 검출하였다. EPO-유도된 세포 증식에서 시험한 화합물의 억제율은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 사용하여 계산하였다.
주요 실험 과정:
UT-7 세포주를 편평 바닥을 지닌 96-웰 플레이트 속에서 웰당 15000개 세포에서 접종하고, 각각의 웰에 10 ng/ml의 사람 재조합 EPO(Human EPO PEPROTECH 100-64-10UG)를 0, 100, 1000 또는 10000 nM의 최종 농도에 대해 시험한 화합물 각각과 함께 가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 배양 후, alamarBlue™ 세포 생존능 시약을 설명서에 따라 각각의 웰에 가하였다. 색상 반응을 위해 37℃에서 항온처리 후, Ex530/Em590에서의 형광성 값을 Tecan SparkTM 10M 다중방식 미세플레이트 판독기를 사용하여 검출하였다.
화합물 또는 사이토킨이 가해지지 않은 웰을 0% 대조군 웰로서 지정하고, 화합물의 최종 농도가 0인 우레 속의 형광성 값을 100% 대조군으로서 지정하였다. JAK2에서 시험한 화합물의 억제 활성 IC50을 상이한 용량에서 EPO-유도된 세포 증식에서 시험한 화합물의 억제율로부터 계산할 수 있었다. 결과는 다음의 표 3에 나타내었다:
[표 3]
결론: 결과는 본 발명의 화합물이 EPO-유도된 JAK2 신호 경로에서 약한 억제 활성을 가졌음을 나타내었다.
IL-10 신호 경로 리포터 유전자 시스템을 사용하여 세포 수준에서 본 발명의 화합물의 표적 억제 활성을 평가함으로써, IL-10-유도된 JAK1/TYK2-STAT3 신호 경로에서 상이한 화합물의 억제 강도를 평가하고, 이에 의해 TYK2에서 화합물의 억제 활성을 간접적으로 반영하는 것을 목표로 하였다.
이의 증식이 IL-2에 의존한 사람 천연 킬러 세포 림프종 세포주 KHYG-1을 세포 수준에서 IL-2-유도된 JAK1/JAK3-STAT5 경로에서 본 발명의 화합물의 효과를 시험하기 위해 사용하였고, 이의 증식이 EPO에 의존한, 사람 프로메가카리오사이틱 백혈병 세포주 UT-7를 세포 수준에서 EPO-유도된 JAK2-STAT5 경로에서 본 발명의 화합물의 효과를 시험하기 위해 사용하였다.
상기 3개의 세포 모델의 평가 결과를 기반으로, 본 발명의 화합물이 JAK 계열의 다양한 아형(subtype)에 대한 선택성을 나타내엇음을, 즉, 본 발명의 화합물이 TYK2-매개된 신호 경로에서 강력한 억제 활성을 나타내었음을 측정할 수 있었다.
실시예 283: TYK2 JH2 도메인에서 본 발명의 화합물의 억제 활성의 분석
실험 프로토콜:
상이한 농도(일련의 3배 희석, 60 μ M로부터 출발, 총 11개 농도)로 제형화된 본 발명의 화합물을 384-웰 플레이트에 가한 후, 5 μL의 효소(즉, TYK2 JH2 도메인), Tb 항체(Cisbio) 및 트레이서(tracer)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 60분 동안 하온처리하고 4℃에서 밤새 두었다. FRET 방식으로 Envision을 사용하는 665 nm 및 615 nm 판독에서 반응 시스템의 형광성 신호를 기반으로, 억제율을 다음 수학식을 사용하여 계산하였다:
여기서: 비율은 형광성 신호의 비율(채널 665/채널 615)을 의미히고; 고(high)는 높은 대조군, 즉, 유사하게 작동하지만 본 발명의 화합물이 가해지지 않은 방법에 의해 검출된 웰의 형광성 신호를 의미하고; 저(Low)는 낮은 대조군, 즉, 유사하게 작동하지만 본 발명의 효소 또는 화합물이 가해지지 않은 방법에 의해 검출된 웰의 형광성 신호를 의미한다.
비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)을 사용하여, 데이타를 S-형 반응(S-shaped response)(가변 기울기) 곡선으로 핏팅(fitting)하였고, 수득되는 IC50 값은 다음과 같았다:
[표 4]
결론: 결과는 본 발명의 화합물이 TYK2 JH2 도메인에서 강력한 억제 활성을 가졌음을 나타내었다.
실시예 284: 사람 PBMC에서 INF-α-유도된 pSTAT5에서 본 발명의 화합물의 억제 실험
실험 프로토콜:
hPBMC(Shanghai AoNeng Biotechnology Co., Ltd.로부터 이용가능함)를 96-웰 플레이트 내에서 항온처리하고, 본 발명의 화합물(40nM 및 200nM의 농도에서)과 함께 가하고, 60분 동안 항온처리하고(항온처리 동안 2nM, 10nM 각각의 농도의 ㅣ화합물); 30 ng/ml의 자극 인자 IFN-α(BioLegend)를 항-CD3 항체(Biolegend)와 함께 가한 다음 30분 동안 지속적으로 항온처리하였다. 항온처리 후, 각각의 웰에 1 ml의 고정 용액(BD Biosciences)을 가하고, 수득된 혼합물을 10분 동안 항온처리한 다음 원심분리하고, 400 μL/웰의 Perm III(BD Biosciences)을 가한 후, 4℃에서 30분 동안 추가로 항온처리하였다. 수득된 혼합물을 마우스 항-사람 pSTAT5 항체(Alexa Fluor® 647 Conjugate)와 함께 가한 다음, 실온에서 40분 동안 항온처리하였다. CD3 양성 세포에서 pSTAT5의 형광성 강도를 FACS에 의해 검출하였다.
개개 화합물 농도에서 억제율을 다음의 수학식을 사용하여 계산하였다:
여기서: MFI 값은 형광성 강도 값을 의미하고; IFN-α-자극된 대조군은 시험 그룹과 유사하게 작동되었지만 본 발명의 화합물이 가해지지 않은 대조군 그룹을 의미한다.
[표 5]
결론: 결과는 본 발명의 화합물이 사람 PBMC에서 INF-α-유도된 pSTAT5에서 강력한 억제 활성을 가졌음을 나타내었다.
실시예 285: 마우스에서 생체 내( In-vivo) 약동학적 시험
실험의 주요 원리:
LC-MS/MS 방법을 사용하여 실시예의 화합물의 위내 투여 후 상이한 시점에서 마우스의 혈장 속의 약물 농도를 측정하기 위한 것이다. 관련된 약동학적 매개변수를 계산하여 마우스에서 본 발명의 화합물의 약동학적 거동을 연구함으로써, 이의 약동학적 특성을 평가한다.
실험 물질, 프로토콜 및 결과 분석:
시험 동물은 건강한 성체 BALB/c 암컷 마우스(Chengdu Yaokang Biotechnology Co., Ltd.에 의해 제공됨)이었다;
화합물 투여 및 샘플 수집: 화합물을 위관영양법(gavage)(10 mg/kg)에 의해 BALB/c 암컷 마우스에게 투여하였다. 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간째에, 60μL의 마우 정맥총(fundus venous plexus)의 전혈을 수집하고 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 혈장을 제공하였다.
샘플 분석: 10 μL의 마우스 혈장 샘플을 각각 내부 표준을 함유하는 290μL의 아세토니트릴 용액에 가하여 단백질을 침전시켰다. 10분 동안 와동(swirling)시키고 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후, 200 μL의 상층액을 96-웰 플레이트에 가하고, LC-MS/MS에 의해 1 μL의 주입 용적에서 분석하였다.
동일한 용량 및 투여 방식 하에서, 본 발명의 화합물은 다음의 표 6에 나타낸 바와 같이 마우스에서 약동학적 매개변수를 야기하였다:
[표 6]
결론: 결과는 본 발명의 화합물이 약물 혈장 농도와 같은 특성의 측면에서, 양성 대조군, 즉, BMS-986165보다 명백하게 더 우수함을 나타내었다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I)로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    상기 화학식 (I)에서:
    X는 CRa 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Ra는 수소, 중수소, F, Cl, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, Ra는 수소 또는 메틸이고;
    보다 바람직하게는, Ra는 수소이고;
    R0는 수소, 및 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, R0는 수소 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, R0는 수소이고;
    R1은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클로알킬은 1 내지 7개의 R1a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
    바람직하게는, R1은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 1 내지 7개의 R1a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되거나;
    보다 바람직하게는, R1은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R1a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되거나;
    또는 보다 바람직하게는, R1은 1 내지 7개의 R1a 그룹으로 임의 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    추가로 바람직하게는, R1은 1 내지 3개의 R1a 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1a는 중수소, F, Cl 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, R1a는 중수소, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, R1a는 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸(trideuterated methyl), 2,2,2-트리플루오로에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 C3-10 사이클로알킬-C(O)-, C3-8 헤테로사이클릴-C(O)-(여기서 C3-8 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다), C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
    바람직하게는, R2는 C3-10 사이클로알킬-C(O)-, C3-8 헤테로사이클릴-C(O)-(여기서 C3-8 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다), C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
    보다 바람직하게는, R2는 C3-6 사이클로알킬-C(O)-, C3-6 헤테로사이클릴-C(O)-(여기서 C3-6 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다), 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴, 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
    가장 바람직하게는, R2는 C3-6 사이클로알킬-C(O)-, C3-6 헤테로사이클릴-C(O)-(여기서 C3-6 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다), 페닐, 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴(여기서 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴, 페닐, 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
    바람직하게는, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-6 헤테로사이클릴은 아제티디닐이고;
    바람직하게는, C3-8 헤테로사이클릴-C(O)- 또는 C3-6 헤테로사이클릴-C(O)- 내 헤테로사이클릴은 헤테로사이클릭 환 내 헤테로원자를 통해 -C(O)-에 연결되고; 바람직하게는, 헤테로원자는 N 원자이고;
    R2a는 중수소, =O, F, Cl, Br, I, CN, OCF3, -NO2, -(CH2)r-ORb, -(CH2)r-SRb, -(CH2)r-C(O)Rb, -(CH2)r-C(O)ORb, -(CH2)r-NRbRc, -(CH2)r-C(O)NRbRc, -(CH2)r-NRbC(O)Rc, -(CH2)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 10원의 카보사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    바람직하게는, R2a는 할로겐, 시아노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬-S(O)2-, -P(O)RbRc, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, R2a는 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 시아노, 할로 C1-6 알킬, 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-6 알킬-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, R2a는 메틸, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, -CF3, 하이드록시메틸 및 메탄설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C6-10 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R3a 그룹으로 임의 치환되고;
    바람직하게는, R3은 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹으로 임의 치환되고;
    보다 바람직하게는, R3은 페닐, 및 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 및 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
    추가로 바람직하게는, R3은 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
    가장 바람직하게는, R3은 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
    R3a는 중수소, =O, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -NO2, -(CH2)r-ORb, -(CH2)r-SRb, -(CH2)r-C(O)Rb, -(CH2)r-C(O)ORb, -(CH2)r-NRbRc, -(CH2)r-C(O)NRbRc, -(CH2)r-NRbC(O)Rc, -(CH2)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -S(O)pNRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 10원의 카보사이클릴, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원의 헤테로사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나;
    또는, 2개의 R3a는 이들이 연결된 원자(들)와 함께 융합된 환(fused ring)을 형성하고, 여기서 환은 페닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 N, N 또는 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 융합된 환은 1 내지 3개의 Rb 그룹으로 임의 치환되고;
    바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -NO2, -ORb, -SRb, -C(O)ORb, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, R3a는 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴은 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴은 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-4 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    바람직하게는, Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, Rb는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, Rb는 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 메틸, 에틸, 및 이소프로필; 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rc는 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    바람직하게는, Rc는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, Rc는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, Rc는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rd는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -OCF3, -CF3, -(CH2)r-CN, -NO2, -ORe, -(CH2)r-CORc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, Rd는 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록실, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)p-CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, Rd는 중수소, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, Rd는 중수소, F, Cl, 하이드록실, 메틸, 사이클로프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Re는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, Re는 수소이고;
    Rf는 수소, F, Cl, Br, -NH2, OH, -CF3, -O-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    p는 0, 1 또는 2이고,
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 CRa 또는 N이고;
    Ra가 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, Ra가 수소이고;
    R0이 수소 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, R0이 수소이고;
    R1이 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 1 내지 3개의 R1a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
    바람직하게는, R1이 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 1 내지 3개의 R1a 그룹에 의해 임의 치환되고;
    R1a가 중수소, F, Cl 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, R1a가 중수소, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, R1a가 중수소 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2가 사이클로프로필카보닐, 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 사이클로프로필카보닐, 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐은 1 내지 3개의 R2a 그룹에 의해 각각 및 임의 치환되고;
    바람직하게는, R2가 사이클로프로필카보닐, , 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 사이클로프로필카보닐, , 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐은 2 내지 2개의 R2a 그룹에 의해 임의 치환되고;
    R2a가 중수소, =O, F, Cl, Br, CN, -OCF3, -(CH2)r-ORb, -(CH2)r-C(O)ORb, -(CH2)r-NRbRc, -(CH2)r-C(O)NRbRc, -(CH2)r-NRbC(O)Rc, -(CH2)r-NRbC(O)ORc, -S(O)pRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 7원의 카보사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    바람직하게는, R2a가 F, Cl, Br, 시아노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬-S(O)2-, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, R2a가 C1-6 알킬, F, Cl, Br, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 시아노, 할로 C1-6 알킬, 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-6 알킬-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, R2a가 메틸, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, -CF3, 하이드록시메틸 및 메탄설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3이 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
    바람직하게는, R3이 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
    R3a가 중수소, =O, F, Cl, Br, CN, -OCF3, -NO2, -(CH2)r-ORb, -(CH2)r-C(O)Rb, -(CH2)r-C(O)ORb, -(CH2)r-NRbRc, -(CH2)r-C(O)NRbRc, -(CH2)r-NRbC(O)Rc, -(CH2)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -S(O)pNRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알케닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-6 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 7원의 카보사이클릴, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 10원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나;
    또는, 2개의 R3a가 이들이 연결된 원자(들)와 함께 융합된 환을 형성하고, 여기서 환은 페닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 N, N 또는 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 융합된 환은 1 내지 3개의 Rb 그룹에 의해 임의 치환되고;
    바람직하게는, R3a가 F, Cl, Br, I, CN, -NO2, -ORb, -C(O)ORb, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, R3a가 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, R3a가 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴은 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴은 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rb가 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-4 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    바람직하게는, Rb가 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, Rb가 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 및 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, Rb가 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된, 메틸, 에틸, 및 이소프로필; 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rc가 수소, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    바람직하게는, Rc가 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, Rc가 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, Rc가 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rd가 수소, 중수소, F, Cl, Br, -OCF3, -CF3, -(CH2)r-CN, -NO2, -ORe, -(CH2)r-CORc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, Rd가 중수소, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)p-CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, Rd가 중수소, F, Cl, Br, 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, Rd가 중수소, F, Cl, 하이드록실, 메틸, 사이클로프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Re가 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 1 내지 3개의 Rf 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, Re가 수소이고;
    Rf가 수소, F, Cl, Br, -NH2, OH, -CF3, -O-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -(CH2)r-5 내지 7원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    p가 0, 1 또는 2이고,
    r이 0, 1, 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R0이 수소이고;
    R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2가 사이클로프로필카보닐,, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 사이클로프로필카보닐, , 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 피라졸릴은 1 내지 3개(예컨대, 1 내지 2개)의 R2a 그룹에 의해 임의 치환되고;
    R3이 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 피리디노닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되고;
    바람직하게는, R3이 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 2-피리디노닐 및 인다졸릴은 1 내지 3개의 R3a 그룹에 의해 임의 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    X가 CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 삼중 중수소화된 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2a가 F, Cl, Br, CN, -OCF3, -(CH2)rORb, -S(O)pRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-3 알킬, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 5원의 카보사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, R2a가 C1-3 알킬, 할로겐, C1-3 알콕시, C3-5 사이클로알킬, 시아노, 할로 C1-3 알킬, 하이드록실 그룹에 의해 임의 치환된 C1-3 알킬, 및 C1-3 알킬-S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, R2a가 메틸, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, -CF3, 하이드록시메틸 및 메탄설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3a가 F, Cl, Br, CN, -OCF3, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRbRc, -(CH2)rC(O)NRbRc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, -S(O)pNRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C3 알킬, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C2-4 알키닐, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-3 내지 5원의 카보사이클릴, 및 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 -(CH2)r-5 내지 9원의 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
    바람직하게는, R3a가 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C3 알킬, C2-4 알키닐, C3-5 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, R3a가 F, Cl, Br, I, CN, -ORb, -C(O)NRbRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcRc, -P(O)RbRc, 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C3 알킬, C2-4 알키닐, C3-5 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 5 내지 9원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로아릴은 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴은 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rb가 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필; 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, Rb가 수소; 각각 1 내지 3개의 Rd 그룹에 의해 임의 치환된 메틸, 에틸, 및 이소프로필; 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rc가 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, Rc가 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rd가 수소, 중수소, F, Cl, 하이드록실, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, Rd가 중수소, F, Cl, 하이드록실, 메틸, 사이클로프로필 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가
    R4, R5, R6, R7 및 R8이, 각각 및 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, 및 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    바람직하게는, R4, R5, R6, R7 및 R8이, 각각 및 독립적으로, 수소, F, 메톡시, 사이클로프로필, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 바람직하게는, R5, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R6, R7 및 R8(예를 들면, R4, R6, R7 또는 R8) 중 어느 하나는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, 및 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나; 또는, R5, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R5, R7 및 R8 중 어느 2개(예를 들면, R6 및 R7, 또는 R7 및 R8, 또는 R5 및 R7, 또는 R4 및 R8)는, 각각 및 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
    또는 보다 바람직하게는, R5, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R6, R7 및 R8 중 어느 하나(예를 들면, R4, R6, R7 또는 R8)가 수소, F, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 하이드록시메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나; R5, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R6, R7 및 R8, 또는 R4, R5, R7 및 R8 중 어느 2개(예를 들면, R6 및 R7, 또는 R7 및 R8, 또는 R5 및 R7, 또는 R4 및 R8)는, 각각 및 독립적으로, F 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
    R10, R11 및 R12가, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    바람직하게는, R10, R11 및 R12가, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 바람직하게는, R10, R11 및 R12 중 어느 하나(예를 들면, R12)가 C1-6 알킬이고, 다른 것은 수소이거나;
    또는 보다 바람직하게는, R10, R11 및 R12 중 어느 하나(예를 들면, R12)가 메틸이고, 다른 것은 수소이고;
    R13, R14, R15 및 R16이, 각각 및 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    바람직하게는, R13, R14, R15 및 R16이, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 메톡시, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 바람직하게는, R14, R15 및 R16, 또는 R13, R15 및 R16 중 어느 하나(예를 들면, R13 또는 R15)가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나; 또는, R14, R15 및 R16, 또는 R13, R15 및 R16 중 어느 2개(예를 들면, R13 및 R16, 또는 R14 및 R16)는, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
    또는 보다 바람직하게는, R14, R15 및 R16, 또는 R13, R15 및 R16 중 어느 하나(예를 들면, R13 또는 R15)가 메틸, 메톡시, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메톡시, 메틸 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나; R14, R15 및 R16, R13, R15 및 R16 중 어느 2개(예를 들면, R13 및 R16, 또는, R14 및 R16)는, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 메톡시, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
    R18, R19 및 R20이, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, R18, R19 및 R20이 수소이고;
    R21, R22, R23 및 R24가, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    바람직하게는, R21, R22, R23 및 R24가, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 바람직하게는, R21, R23 및 R24 중에서, 또는 R21, R22 및 R24 중에서, 또는 R21, R22 및 R23 중에서, R21이 C1-6 알킬이고, 다른 것은 수소이거나;
    또는 보다 바람직하게는, R21, R23 및 R24 중에서, 또는 R21, R22 및 R24 중에서, 또는 R21, R22 및 R23 중에서, R21이 메틸이고, 다른 것은 수소이고;
    R26 및 R27이, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    바람직하게는, R26 및 R27이, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 바람직하게는, R26 및 R27 중 어느 하나가 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
    또는 보다 바람직하게는, R26 및 R27 중 어느 하나가 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
    R28, R29, R30 및 R31이, 각각 및 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 및 할로겐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, R28, R29, R30 및 R31이, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, R28 및 R29가 수소이고, R30 및 R31은, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R32, R33, R34, R35 및 R36이, 각각 및 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬-S(O)2- 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, 이들 모두가 수소는 아니거나;
    바람직하게는, R32, R33, R34, R35 및 R36이, 각각 및 독립적으로, 수소, F, 메탄설포닐, 시아노 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, 이들 모두가 수소는 아니거나;
    또는 바람직하게는, R32, R33, R34, R35 및 R36 중 어느 하나(예를 들면, R34)가 할로겐, 시아노, C1-6 알킬-S(O)2- 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
    또는 보다 바람직하게는, R32, R33, R34, R35 및 R36 중 어느 하나(예를 들면, R34)가 F, 메탄설포닐, 시아노 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
    R55, R56, R57, R58, R59 및 R60이, 각각 및 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    바람직하게는, R55, R56, R57, R58, R59 및 R60이, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    보다 바람직하게는, R55, R56, R59 및 R60이 수소이고, R57 및 R58이, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, R55, R56, R59 및 R60이 수소이고, R57 및 R58이, 각각 및 독립적으로, F 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    바람직하게는, R2가
    보다 바람직하게는, R2가 로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 바람직하게는, R2가 로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 보다 바람직하게는, R2가 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R37, R38, R39, R40 및 R41이, 각각 및 독립적으로, 수소, -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -P(O)RbRc, -C(O)NRbRc, -S(O)2NRcRc, C1-6 알킬, F, Cl, Br, I, 시아노, C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 중수소화된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 모르폴리닐, 피페리디닐; F, Cl, C1-6 알킬(예를 들면, 메틸 또는 이소프로필) 또는 C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)에 의해 각각 임의 치환된 인다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐; 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴-O-(여기서 포화된 헤테로사이클릴은 1 내지 2개의 산소 원자를 함유한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만; R37, R38, R39, R40 및 R41가 모두 수소는 아니고;
    바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41가 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, Br, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 디플루오로메톡시, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 모두가 수소는 아니고;
    보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41가, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 디플루오로메톡시, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 모두가 수소는 아니거나;
    보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41이, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 모두가 수소는 아니거나;
    또는 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 하나(예를 들면, R37)가 -NRbS(O)2Rc, -S(O)2Rc, -P(O)RbRc, -S(O)2NRcRc, 및 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고, 여기서 포화된 헤테로사이클릴은 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하고; Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 하나(예를 들면, R37)는 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 및 다른 것은 수소이거나;
    또는 가장 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 하나(예를 들면, R37)가 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
    또는 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 2개(예를 들면, R37 및 R38, 또는 R37 및 R39, 또는 R37 및 R40)가, 각각 및 독립적으로, -NRbS(O)2Rc, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, F, Cl, Br, I, 시아노, C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 중수소화된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, ; C1-6 알킬(예를 들면, 메틸 또는 이소프로필)에 의해 각각 임의 치환된, 인다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐, C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필), F 또는 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 다른 것은 수소이고; Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 2개(예를 들면, R37 및 R38, 또는 R37 및 R39, 또는 R37 및 R40)가, 각각 및 독립적으로, , 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl, Br, 시아노, 메톡시, , 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 디플루오로메톡시, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
    또는 가장 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 2개(예를 들면, R37 및 R38, 또는 R37 및 R39, 또는 R37 및 R40)가, 각각 및 독립적으로, , 메틸, 에틸, F, Cl, 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CF3, 사이클로프로필, 에티닐, 디플루오로메톡시, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
    또는 가장 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 2개(예를 들면, R37 및 R38, 또는 R37 및 R39, 또는 R37 및 R40)가, 각각 및 독립적으로, F, Cl, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CF3, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 에티닐, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;

    또는 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 3개(예를 들면, R37, R39 및 R40, 또는 R37, R38 및 R39, 또는 R37, R38 및 R40)가, 각각 및 독립적으로, -NRbS(O)2Rc, F, Cl, Br, I, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 중수소화된 C1-6 알콕시, C2-6 알키닐; C1-6 알킬(예를 들면, 메틸 또는 이소프로필)에 의해 각각 임의 치환된 트리아졸릴, 피리미디닐 및 피라지닐; F, CNCH2- 또는 C3-6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 다른 것은 수소이고; Rb가 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이고; Rc가 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬, 바람직하게는 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 메틸이거나;
    또는 보다 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 3개(예를 들면, R37, R39 및 R40, 또는 R37, R38 및 R39, 또는 R37, R38 및 R40)는, 각각 및 독립적으로, 사이클로프로필, F, Cl, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, , 에티닐, 및 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
    또는 가장 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 3개(예를 들면, R37, R39 및 R40, 또는 R37, R38 및 R39, 또는 R37, R38 및 R40)가, 각각 및 독립적으로, , 사이클로프로필, F, Cl, 메틸, 이소프로필, 메톡시, , 에티닐, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이거나;
    또는 가장 바람직하게는, R37, R38, R39, R40 및 R41 중 어느 3개(예를 들면, R37, R39 및 R40, 또는 R37, R38 및 R39, 또는 R37, R38 및 R40)는, 각각 및 독립적으로, , 사이클로프로필, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에티닐, 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것은 수소이고;
    R42, R43, R44 및 R45가, 각각 및 독립적으로, 수소, -NRbS(O)2Rc, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만; R42, R43, R44 및 R45 중 모두가 수소는 아니고;
    바람직하게는, R42, R43, R44 및 R45가, 각각 및 독립적으로, 수소, , 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R42, R43, R44 및 R45 중 모두가 수소는 아니거나;
    또는 바람직하게는, R42, R43, R44 및 R45 중 어느 하나(예를 들면, R42 또는 R43)가 -NRbS(O)2Rc이고, 다른 것은, 각각 및 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rb는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 보다 바람직하게는, R42, R43, R44 및 R45 중 어느 하나(예를 들면, R42 또는 R43)가 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 것이, 각각 및 독립적으로, 수소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R46, R47, R48 및 R49가, 각각 및 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R46, R47, R48 및 R49 중 모두가 수소는 아니고;
    보다 바람직하게는, R46, R47, R48 및 R49가, 각각 및 독립적으로, 수소 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R46, R47, R48 및 R49 중 모두가 수소는 아니거나;
    또는 바람직하게는, R46, R47, R48 및 R49 중 어느 하나(예를 들면, R49)가 티아졸릴이고, 다른 것은 수소이거나;
    또는 보다 바람직하게는, R46, R47, R48 및 R49 중 어느 하나(예를 들면, R49)가 이고, 다른 것이 수소이고;
    R50, R51, R52, R53 및 R54가, 각각 및 독립적으로, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R50, R51, R52, R53 및 R54 중 모두가 수소는 아니거나;
    바람직하게는, R50, R51, R52, R53 및 R54가, 각각 및 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, R50, R51, R52, R53 및 R54 중 모두가 수소는 아니거나;
    또는 바람직하게는, R50, R51, R52, R53 및 R54 중 어느 하나(예를 들면, R50)가 C1-6 알킬, 및 다른 것은 수소이거나;
    또는 보다 바람직하게는, R50, R51, R52, R53 및 R54 중 어느 하나(예를 들면, R50)가 메틸이고, 다른 것은 수소이고;

    바람직하게는, R3이:


    보다 바람직하게는, R3가:


    가장 바람직하게는, R3가:

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 바람직하게는, R3가:

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 보다 바람직하게는, R3이:

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-옥소-1-(티아졸-2-일)-1, 2-디하이드로피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-메톡시-6-(((2-메톡시 피리딘-3-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    N-메톡시-4-((6-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)-6-((2-메톡시 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((4-플루오로페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시-6-((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((4-플루오로페닐)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시-6-((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-이소프로폭시 니코틴아미드;
    4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-이소프로폭시 니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((5-사이클로프로필 피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((3-시아노-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((3-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((3-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(N, N-디메틸 아미노설포닐)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((2-(N, N-디메틸 아미노설포닐)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((3-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((5-시아노 피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((2-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((2-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((2-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-N-메톡시-6-((2-메톡시 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-((2-(메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(디플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((4-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((3-카바모일-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드;
    6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((4-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    6-(((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-(사이클로프로필 메톡시)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    6-((4-플루오로페닐)아미노)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-N-메틸-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-(메톡시-d3)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    N-메톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-6-((4-(메탄설포닐)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(디메틸 포스포릴)페닐)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((2-(디메틸 포스포릴)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((3-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-메톡시-6-((2-메톡시 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-메탄설포닐)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-(t-부톡시)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    (S)-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(2, 2-디메틸 사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    N-메톡시-6-(((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((4-시아노 페닐)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((4-플루오로페닐)아미노)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    (S)-6-(2, 2-디메틸 사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-메톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    N-메톡시-6-(((5-메톡시 피리딘-2-일)아미노)-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((6-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-시아노 피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-메톡시 니코틴아미드;
    4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((4-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-시아노 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((3-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)N-메톡시 니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((2-(사이클로프로필 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-사이클로프로필-5-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((4, 6-디메틸 피리미딘-2-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로-4-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((5-시아노 피리딘-2-일)아미노)-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-6-(((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(피페리딘-1-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-6-(((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)-6-(피라진-2-일아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-6-(((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-모르폴리노페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(5-메톡시 피리딘-2-일아미노)니코틴아미드;
    6-(5-시아노 피리딘-2-일아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(6-플루오로피리딘-2-일아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(5-플루오로피리딘-2-일아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피라진-4-일아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((4-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((5-클로로-4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((5-클로로-4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리다진-3-일아미노)니코틴아미드;
    4-((4-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((5-사이클로프로필 피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리다진-3-일아미노)니코틴아미드;
    6-((5-사이클로프로필 피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((5-사이클로프로필 피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-메틸 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((4-메틸 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(티아졸-2-일아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리다진-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(피리딘-2-일아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드;
    6-((4, 6-디메틸 피리미딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((4-메틸 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피라진-2-일아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((4-메틸 티아졸-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(5-메틸 티아졸-2-일아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 사이클로프로필 설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메톡시-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리다진-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-시아노-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-이소프로폭시-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메톡시 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드;
    6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에톡시-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에티닐-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-플루오로-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((4, 6-디메틸 피리미딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((4, 6-디메틸 피리미딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((3-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(6-플루오로피리딘-2-일)-N-메톡시 니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-메톡시-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((6-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-클로로-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메톡시 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-브로모-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메톡시 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-플루오로-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-클로로-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시아미노;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메톡시 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-에틸-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-메틸-2-(N-메틸 에틸 설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(피리딘-4-일아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2-메톡시 피리딘-4-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((4-에티닐-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2-메톡시 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 사이클로프로필설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리미딘-4-일아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(3, 3-디플루오로아제티디닐-1-카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((5-클로로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-플루오로-4-메틸-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(N-메틸 메탄설폰아미도)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((2, 6-디메틸 피리딘-4-일)아미노)-N-에틸 니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에틸 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)아미노)-6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-(((2, 6-디메틸 피리딘-4-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-메틸 피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-(메틸아미노)-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((3, 5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에틸-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((3, 5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로5-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-N-에톡시-6-((6-플루오로피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(사이클로프로필카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((3, 5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((3, 5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((3, 5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시-6-((2-메틸 피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)-6-((3, 5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시 니코틴아미드;
    6-(2, 2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-6-((6-플루오로5-메틸 피리딘-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-이소프로필 피라진-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(2, 2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-메톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)-6-((6-플루오로-2-메틸 피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-(2, 2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-이소프로필 피라진-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드;
    4-((3-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-N-에톡시-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-6-((6-플루오로5-메틸 피리딘-3-일)아미노)-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)-6-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((3, 5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-(메톡시-d3)-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일아미노)니코틴아미드;
    N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)-6-(피리미딘-2-일아미노)피리다진-3-카복스아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드;
    4-((4-사이클로프로필-2-(N-메틸 설폰아미도)페닐)아미노)-6-(2, 2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시 니코틴아미드;
    6-[(3, 5-디플루오로피리딘-2-일)아미노]-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)피리딘-3-카복스아미드;
    6-((2, 6-디메틸 피리미딘-4-일)아미노)-N-에톡시-4-((2-(메톡시-d3)-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(2, 2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((5-플루오로3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시 페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(2, 2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((5-플루오로-4-이소프로필-2-(N-메틸 메탄설폰아미도)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(2, 2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(2, 2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(2, 2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(5-메틸 피라진-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(2, 2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)니코틴아미드;
    6-(2, 2-디플루오로사이클로프로필-1-카복스아미도)-N-에톡시-4-((2-3-(피리미딘-2-일)페닐선택되는, 화합물는 염.
  8. 1) 출발 물질 A1을 와 축합 반응을 통해 반응시켜 A2를 생성시키는 단계;
    2) A2를 와 염기의 존재하에서 치환 반응을 통해 반응시켜, A3을 생성시키는 단계;
    3) A3을 과 부흐발트 커플링 반응(Buchwald coupling reaction)을 통해 반응시켜, 표적 화합물 A4를 생성시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하기 위한 방법:

    여기서, X, Y, R0, R1, R2 및 R3는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제(adjuvant) 및/또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. TYK2에 의해 매개된 관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약(medicament)의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제9항에 따른 약제학적 조성물의 용도로서;
    바람직하게는, 상기 질환이 염증 질환(inflammatory disease), 자가면역 질환(autoimmune disease) 및 암(cancer)을 포함하는 용도.
  11. 치료학적 및/또는 예방학적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제9항에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하여, TYK2에 의해 매개된 관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서.
    바람직하게는, TYK2에 의해 매개된 관련 질환이 염증 질환, 자가면역 질환 및 암을 포함하는, 방법.
  12. TYK2에 의해 매개된 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제9항에 따른 약제학적 조성물로서,
    바람직하게는 TYK2에 의해 매개된 관련 질환이 염증 질환, 자가면역 질환 및 암을 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적 조성물.
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CN117186074A (zh) * 2022-06-07 2023-12-08 广州费米子科技有限责任公司 哒嗪-3-甲酰胺化合物作为tyk2抑制剂
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CN117362343A (zh) * 2022-07-08 2024-01-09 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有选择性抑制tyk2/jak1活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7449456B2 (en) * 2002-06-28 2008-11-11 Astellas Pharma, Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
JP5078986B2 (ja) * 2006-03-30 2012-11-21 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖを阻害する５−アミド置換されたピリミジン
WO2010061971A1 (ja) * 2008-11-28 2010-06-03 興和株式会社 ピリジン－３－カルボキシアミド誘導体
SG11201400310WA (en) * 2011-08-29 2014-06-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015168079A1 (en) * 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CA3117200A1 (en) * 2018-10-22 2020-04-30 Esker Therapeutics, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN111484480B (zh) * 2019-01-29 2023-08-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN111909140A (zh) * 2019-04-12 2020-11-10 明慧医药（杭州）有限公司 作为tyk2抑制剂的杂环化合物及合成和使用方法
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