CN117186070A - 羟肟酸酯化合物及其盐的结晶形式与制备方法 - Google Patents
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Abstract
羟肟酸酯化合物及其盐的结晶形式与制备方法，本发明涉及式(I)所示化合物的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及羟肟酸酯化合物及其盐的结晶形式与制备方法。
背景技术
6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺是一种酪氨酸激酶2(Tyk2)抑制剂，其化学结构如结构式(I)所示。
在PCT专利申请号为PCT/CN2021/134929的专利申请文本中记载了式(I)所示化合物的药理活性数据，该化合物具有优异的Tyk2选择抑制活性，可以用于治疗与Tyk2活性异常相关的疾病，在临床上有望获得具有更好疗效且更小的药物副作用。
目前尚无式(I)所示化合物的相关信息公开，也未发现有其晶型、盐型以及共晶晶体结构，更未发现有制备其溶剂化晶体、无溶剂化晶体、盐型和共晶晶体的方法。
本领域技术人员知晓，药物不同晶型对于药物的稳定性、溶解性、生物利用度及疗效具有重大影响。因此，研究获得式(I)化合物的相关晶体，对于药物后续开发具有重要影响，并且意义重大，提供多种不同的晶型、盐型或其共晶结构，能够满足更多不同临床需求。因此，基于式(I)所示化合物的优秀临床应用前景，有必要对式(I)所示化合物的晶体、盐型及共晶体等微观结构进行进一步研究，以期获得更多有利于临床药物开发的式(I)所示化合物的微观结构体。
发明内容
发明要解决的问题：本发明的目的在于提供式(I)所示化合物的晶型、盐型及共晶晶型。
用于解决问题的方案：
为了解决上述问题，本发明提供了下述技术方案。
在本发明的第一个方面，提供了式(I)所示化合物的非溶剂化晶体，
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体选自其非溶剂化晶体AH和其非溶剂化晶体E。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体AH，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.65°、11.26°、11.43°、15.07°、15.32°、19.07°、20.12°和20.78°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体AH，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.65°、11.26°、11.43°、15.07°、15.32°、16.60°、19.07°、20.12°、20.78°和23.02°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体AH，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.65°、9.47°、11.26°、11.43°、15.07°、15.32°、16.31°、16.60°、19.07°、20.12°、20.78°、23.02°和25.77°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的非溶剂化晶体AH，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.65°、8.36°、9.47°、9.80°、11.26°、11.43°、11.55°、11.80°、12.95°、13.64°、14.34°、14.74°、15.07°、15.32°、15.91°、16.31°、16.60°、16.87°、18.72°、19.07°、19.73°、20.12°、20.78°、21.30°、21.45°、21.95°、22.31°、23.02°、23.30°、23.67°、23.84°、24.65°、25.77°、26.57°、26.90°、28.29°、28.85°、29.54°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体AH，其X-射线粉末衍射图如图7所示。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体AH，其差示扫描量热分析曲线显示在188℃附近有吸热峰，在216.7℃附近有放热峰。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体AH，其差示扫描量热分析曲线如图9所示。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体AH，其热重分析曲线显示该晶型在加热至150℃过程中有2.1％的失重，继续加热至190℃后可能发生分解。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体AH，其热重分析曲线如图10。
在一个实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.19°、9.59°、14.46°、18.15°、20.41°、23.44°、23.67°、24.01°、24.34°和24.60°。
在一个实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.19°、9.59°、13.64°、14.46°、18.15°、19.19°、20.41°、23.44°、23.67°、24.01°、24.34°和24.60°。
在一个实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.19°、8.93°、9.59°、12.72°、13.64°、14.46°、18.15°、19.19°、19.96°、20.41°、23.44°、23.67°、24.01°、24.34°、24.60°和28.60°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的非溶剂化晶体E，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.19°、8.93°、9.59°、10.14°、10.52°、11.74°、12.31°、12.72°、13.64°、14.46°、15.33°、15.85°、16.62°、17.02°、18.03°、18.15°、18.72°、19.19°、19.36°、19.96°、20.41°、20.90°、23.44°、23.67°、24.01°、24.34°、24.60°、25.69°、26.66°、28.60°、29.19°、32.08°。
在一个实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其X-射线粉末衍射图如图11所示。
在一个实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其差示扫描量热分析曲线显示在194.2℃附近有吸热峰，在217.1℃附近有放热峰。
在一个实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其差示扫描量热分析曲线如图13所示。
在一个实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其热重分析曲线显示该晶型在加热至150℃过程中有0.0％的失重，继续加热至190℃后可能发生分解。
在一个实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其热重分析曲线如图14。
在一个实施方案中，式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其晶型为三斜晶系，晶胞参数值为：β＝86.6962(16)°；γ＝70.126(2)°；空间群：P-1；每个晶胞中的分子(Z)：2；晶胞体积：/>计算密度：1.376g/cm3。
在本发明的第二个方面，提供了式(I)所示化合物的水合物晶体，
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的水合物晶体选自其水合物晶体AA、其水合物晶体T、其水合物晶体V和其水合物晶体L。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的水合物晶体AA，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.85°、10.35°、12.74°、14.95°、17.94°、18.05°、19.01°、20.90°和27.26°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的水合物晶体AA，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.85°、8.92°、10.35°、11.18°、12.74°、14.95°、17.94°、18.05°、19.01°、20.90°、24.39°和27.26°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的水合物晶体AA，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.85°、8.62°、8.92°、10.35°、11.18°、12.74°、14.95°、16.71°、17.94°、18.05°、19.01°、19.99°、20.90°、21.57°、24.39°和27.26°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的水合物晶体AA，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.85°、8.62°、8.92°、10.35°、10.80°、11.18°、12.74°、14.95°、15.64°、16.14°、16.71°、17.18°、17.63°、17.94°、18.05°、18.73°、19.01°、19.53°、19.99°、20.63°、20.90°、21.57°、22.25°、22.54°、22.81°、23.18°、23.79°、24.39°、24.90°、25.16°、25.86°、26.08°、27.26°、27.50°、27.93°、28.16°、28.32°、29.73°、31.97°、34.26°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的水合物晶体AA，其X-射线粉末衍射图如图3所示。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的水合物晶体T，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.31°、6.09°、6.82°、11.05°、18.49°、19.74°、24.32°和26.78°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的水合物晶体T，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.31°、6.09°、6.82°、11.05°、13.03°、16.41°、18.49°、19.74°、22.26°、24.32°和26.78°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的水合物晶体T，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.31°、6.09°、6.82°、8.65、11.05°、13.03°、13.56°、16.41°、17.94°、18.49°、19.74°、22.26°、24.32°和26.78°。
在一个实施方案中，式(I)化合物的水合物晶体T，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.31°、6.09°、6.53°、6.82°、8.65°、11.05°、12.27°、13.03°、13.56°、13.74°、15.46°、15.64°、16.41°、17.52°、17.94°、18.49°、19.60°、19.74°、21.86°、22.26°、23.01°、24.32°、24.49°、24.73°、26.78°、27.09°、27.83°、31.20°、33.11°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的水合物晶体T，其X-射线粉末衍射图如图20所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的水合物晶体V，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.34°、7.48°、7.95°、10.27°、12.97°、17.90°、20.71°和23.98°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的水合物晶体V，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.34°、7.48°、7.95°、9.72°、10.27°、12.97°、17.90°、20.71°和23.98°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的水合物晶体V，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.34°、7.48°、7.95°、9.72°、10.27°、12.97°、14.34°、17.90°、18.19°、20.71°和23.98°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的水合物晶体V，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.34°、7.48°、7.95°、9.72°、10.27°、12.97°、14.34°、15.72°、16.94°、17.90°、18.19°、19.39°、20.28°、20.71°、21.09°、22.50°、23.04°、23.98°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的水合物晶体V，其X-射线粉末衍射图如图22所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的水合物晶体L，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.69°、8.02°、9.93°、14.23°、16.13°、16.29°、18.13°、19.18°和24.32°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的水合物晶体L，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.69°、8.02°、9.93°、12.87°、14.23°、16.13°、16.29°、18.13°、19.18°、21.07°、23.38°和24.32°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的水合物晶体L，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.69°、7.07°、8.02°、9.93°、12.87°、14.23°、16.13°、16.29°、17.47°、18.13°、19.18°、21.07°、23.38°、24.32°和28.21°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的水合物晶体L，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.32°、6.69°、7.07°、8.02°、9.93°、12.87°、14.23°、15.16°、15.57°、16.13°、16.29°、16.50°、16.87°、17.47°、18.13°、19.18°、19.43°、20.02°、21.07°、21.55°、21.93°、22.26°、23.38°、23.96°、24.32°、24.99°、25.43°、25.75°、26.98°、27.86°、28.21°、29.51°、29.94°、31.27°、33.20°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的水合物晶体L，其X-射线粉末衍射图如图26所示。
在本发明的第三个方面，提供了式(I)所示化合物的溶剂化晶体，所述溶剂选自甲醇，甲酸，乙醇，
其中，式(I)所示化合物与所述溶剂比例为1:0.3～1。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的溶剂化晶体为甲醇溶剂化晶体，式(I)所示化合物与甲醇的比例为1:0.4～1。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲醇溶剂化晶体为甲醇溶剂化晶体A。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲醇溶剂化物晶体A，式(I)所示化合物与甲醇的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲醇溶剂化物晶体A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.56°、9.16°、9.34°、12.91°、13.78°、14.66°、15.25°、18.52°和23.12°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲醇溶剂化物晶体A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.56°、9.16°、9.34°、12.91°、13.78°、14.66°、15.25°、16.52°、18.52°、20.58°、23.12°、24.02°和27.83°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲醇溶剂化晶体A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.56°、9.16°、9.34°、11.36°、12.91°、13.78°、14.66°、15.25°、16.52°、17.82°、18.52°、19.48°、19.62°、20.58°、22.47°、22.93°、23.12°、24.02°、24.90°、27.09°、27.83°、32.61°、37.44°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲醇溶剂化物晶体A，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲醇溶剂化晶体为甲醇溶剂化晶体AE。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲醇溶剂化物晶体AE，式(I)所示化合物与甲醇的比例为1:0.4。
在一个实施方案中，式(I)所示化合物的甲醇溶剂化物晶体AE，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：9.08°、9.63°、13.11°、13.70°、14.80°、15.29°、17.88°、18.78°、22.94°和23.46°。
在一个实施方案中，式(I)所示化合物的甲醇溶剂化物晶体AE，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：9.08°、9.63°、13.11°、13.70°、14.80°、15.29°、16.68°、17.88°、18.78°、20.16°、22.94°、23.46°和25.32°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲醇溶剂化晶体AE，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.51°、9.08°、9.63°、11.60°、13.11°、13.70°、14.80°、15.29°、15.99°、16.68°、17.88°、18.78°、20.16°、22.94°、23.46°、25.32°。
在一个实施方案中，式(I)所示化合物的甲醇溶剂化物晶体AE，其X-射线粉末衍射图如图5所示。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的溶剂化晶体为甲酸溶剂化晶体，其中，式(I)所示化合物与甲酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体选自甲酸溶剂化晶体F、甲酸溶剂化晶体O、甲酸溶剂化晶体AF。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体F，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.96°、5.30°、7.25°、8.44°、12.14°、15.04°、15.83°、19.47°和20.11°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体F，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.96°、5.30°、7.25°、8.44°、9.93°、12.14°、12.91°、14.62°、15.04°、15.83°、19.47°和20.11°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体F，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：约4.96°、5.30°、7.25°、8.44°、9.93°、10.71°、12.14°、12.91°、14.62°、15.04°、15.83°、17.08°、18.52°、19.47°、20.11°、22.07°、23.14°、24.48°、25.64°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体F，其X-射线粉末衍射图如图16所示。
在一些具体实施方案中，所述甲酸溶剂化晶体O，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.30°、10.68°、11.72°、15.25°、16.09°、17.99°、20.50°、22.30°、25.78°和26.57°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体O，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.30°、10.54°、10.68°、11.72°、13.73°、15.25°、16.09°、16.96°、17.99°、20.50°、21.00°、22.30°、25.78°、26.57°和28.89°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体O，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.30°、10.54°、10.68°、10.93°、11.72°、11.93°、12.39°、13.31°、13.73°、14.04°、15.25°、16.09°、16.96°、17.99°、18.26°、19.37°、19.57°、20.08°、20.35°、20.50°、21.00°、21.51°、22.04°、22.30°、23.02°、24.84°、24.99°、25.26°、25.78°、26.57°、26.99°、28.89°、30.68°、33.16°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体O，其X-射线粉末衍射图如图18所示。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体AF，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.19°、7.48°、8.32°、12.49°、13.46°和14.76°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体AF，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.19°、7.48°、8.32°、12.49°、12.97°、13.46°、14.76°、17.56°、23.59°和25.35°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体AF，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.93°、6.19°、7.48°、8.32°、11.30°、11.65°、12.49°、12.97°、13.46°、14.76°、17.56°、17.81°、18.48°、19.37°、20.48°、21.57°、22.75°、23.59°、24.93°、25.35°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体AF，其X-射线粉末衍射图如图24所示。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的乙醇溶剂化晶体为乙醇溶剂化晶体R，式(I)所示化合物与乙醇的比例为1:0.3。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的乙醇溶剂化物晶体R，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：8.37°、12.51°、16.14°、17.56°、17.69°、18.36°、18.68°、19.45°、21.71°、23.01°和24.14°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的乙醇溶剂化物晶体R，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：8.37°、12.51°、15.04°、16.14°、16.59°、17.56°、17.69°、18.36°、18.68°、19.45°、21.71°、23.01°、24.14°、24.98°和26.58°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的乙醇溶剂化物晶体R，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：8.37°、12.51°、13.20°、13.48°、14.37°、15.04°、15.71°、16.14°、16.59°、16.96°、17.56°、17.69°、18.36°、18.68°、19.45°、19.99°、20.44°、21.08°、21.71°、22.29°、23.01°、23.52°、23.71°、24.14°、24.98°、25.48°、26.23°、26.58°、27.59°、28.74°、29.25°、30.32°。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的乙醇溶剂化物晶体R，其X-射线粉末衍射图如图28所示。
在本发明的第四个方面，提供了式(I)所示化合物的共晶晶体，
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的共晶晶体选自：式(I)化合物的草酸共晶晶体、式(I)化合物的富马酸共晶晶体、式(I)化合物的柠檬酸共晶晶体、式(I)化合物的苹果酸共晶晶体、式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的草酸共晶晶体选自：式(I)化合物的草酸共晶晶体Type A、式(I)化合物的草酸共晶晶体Type B，其中，式(I)化合物与草酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的草酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.07°、11.01°、12.23°、12.80°、14.28°、16.93°和21.76°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的草酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.07°、7.07°、9.41°、11.01°、11.46°、12.23°、12.80°、14.28°、14.63°、16.93°、18.49°、18.95°和21.76°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的草酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：3.58°、6.07°、7.07°、9.41°、11.01°、11.46°、12.23°、12.80°、14.28°、14.63°、15.55°、16.93°、17.97°、18.49°、18.95°、21.76°、24.91°、25.72°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的草酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图30所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的草酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.01°、8.19°、11.55°、12.34°、13.79°、17.36°、18.14°、20.56°、23.27°、23.94°和25.24°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的草酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：3.60°、6.01°、8.19°、11.55°、12.34°、13.79°、14.52°、17.36°、18.14°、18.98°、20.56°、22.30°、23.27°、23.94°和25.24°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的草酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：3.60°、6.01°、8.19°、9.41°、11.55°、12.05°、12.34°、12.77°、13.79°、14.25°、14.52°、15.64°、16.43°、17.36°、18.14°、18.98°、19.69°、20.56°、21.40°、21.93°、22.30°、23.27°、23.94°、25.24°、25.77°、27.76°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的草酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图32所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的富马酸共晶晶体选自：富马酸共晶晶体Type B、富马酸共晶晶体Type C，式(I)化合物与富马酸的比例为1：1。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的富马酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.18°、6.43°、10.93°、11.46°、12.39°、15.96°、16.22°、19.28°和22.09°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的富马酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：3.81°、5.18°、6.43°、8.15°、9.34°、10.93°、11.46°、12.39°、15.96°、16.22°、19.28°和22.09°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的富马酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：3.81°、5.18°、6.43°、7.62°、8.15°、9.07°、9.34°、10.93°、11.46°、12.39°、15.96°、16.22°、19.28°、22.09°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的富马酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图40所示。
在一个实施方案中，所述富马酸共晶晶体Type C，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.14°、7.49°、10.87°、12.17°、17.38°、19.81°、20.63°、21.58°、23.27°、24.38°和25.39°。
在一个实施方案中，所述富马酸共晶晶体Type C，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.14°、7.49°、8.23°、10.87°、12.17°、16.43°、17.38°、17.69°、19.81°、20.63°、21.11°、21.58°、23.27°、24.38°、25.39°、28.27°、29.37°和31.28°。
在一个实施方案中，所述富马酸共晶晶体Type C，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.14°、7.49°、8.23°、10.87°、12.17°、13.24°、13.96°、16.43°、17.38°、17.69°、18.74°、19.81°、19.97°、20.63°、21.11°、21.58°、23.27°、23.54°、24.38°、25.39°、26.48°、28.27°、29.37°、30.89°、31.28°、32.60°。
在一个实施方案中，所述富马酸共晶晶体Type C，其X-射线粉末衍射图如图42所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的柠檬酸共晶晶体为式(I)化合物的柠檬酸共晶晶体Type A，式(I)化合物与柠檬酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的柠檬酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.56°、6.52°、9.85°、14.27°、14.62°、16.60°、17.73°、19.71°、19.86°、24.36°和26.42°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的柠檬酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.56°、6.52°、9.85°、13.20°、13.46°、14.27°、14.62°、15.78°、16.60°、17.73°、19.71°、19.86°、24.36°、25.16°和26.42°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的柠檬酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.56°、6.52°、7.10°、9.85°、13.20°、13.46°、14.27°、14.62°、15.41°、15.78°、16.29°、16.60°、17.73°、19.31°、19.71°、19.86°、23.15°、24.36°、25.16°和26.42°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的柠檬酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.56°、6.52°、7.10°、9.85°、11.00°、12.76°、13.20°、13.46°、14.27°、14.62°、15.41°、15.78°、16.29°、16.60°、17.73°、19.31°、19.71°、19.86°、23.15°、23.51°、24.36°、25.16°、25.56°、25.70°、26.42°、27.08°、27.53°、27.74°、28.08°、32.03°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的柠檬酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图58所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的苹果酸共晶晶体为式(I)化合物的苹果酸共晶晶体Type A，式(I)化合物与苹果酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的苹果酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.14°、8.77°、8.99°、9.90°、11.59°、11.84°、17.27°、19.91°、20.22°、21.09°、23.74°和25.22°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的苹果酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.14°、8.77°、8.99°、9.90°、11.59°、11.84°、17.27°、18.02°、19.21°、19.91°、20.22°、21.09°、22.98°、23.74°、24.42°和25.22°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的苹果酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.14°、8.77°、8.99°、9.90°、11.59°、11.84°、13.90°、14.72°、15.83°、17.27°、18.02°、19.21°、19.91°、20.22°、21.09°、22.98°、23.74°、24.42°和25.22°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的苹果酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.14°、8.77°、8.99°、9.90°、11.59°、11.84°、13.90°、14.72°、15.83°、17.27°、18.02°、18.49°、19.21°、19.91°、20.22°、20.49°、21.09°、22.32°、22.98°、23.74°、24.42°、25.22°、25.58°、26.30°、27.04°、27.86°、28.46°、29.20°、29.84°、31.18°、31.42°、34.27°、34.82°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的苹果酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图60所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体选自：式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体Type A、式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体Type B，其中，式(I)化合物与乙醇酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.61°、6.83°、8.27°、11.25°、13.73°、14.63°、16.94°、19.79°和23.23°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.61°、6.83°、8.27°、11.25°、11.50°、13.73°、14.63°、16.63°、16.94°、19.79°、20.37°、21.33°、23.23°和24.68。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.61°、6.83°、7.77°、8.27°、9.32°、9.64°、11.25°、11.50°、12.02°、13.73°、14.63°、15.33°、16.63°、16.94°、17.80°、19.79°、20.37°、21.33°、21.58°、22.10°、22.64°、23.23°、24.21°、24.68°、25.33°、26.16°、27.99°、32.77°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图66所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.44°、6.70°、8.29°、10.96°、13.50°、14.25°、16.48°、20.83°和25.06°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.44°、6.70°、8.29°、10.96°、11.36、13.50°、14.25°、16.48°、19.66°、19.92°、20.48°、20.83°和25.06°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.44°、6.70°、8.29°、10.96°、11.36°、12.07°、13.50°、14.25°、16.48°、19.66°、19.92°、20.48°、20.83°、22.87、23.43、25.06°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图68所示。
在本发明的第四个方面，提供了式(I)所示化合物的盐型，
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的盐型选自：其甲苯磺酸盐、其甲磺酸盐、其钾盐、其马来酸盐、其钠盐和其盐酸盐。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐，其中，式(I)所示化合物与对甲苯磺酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的甲磺酸盐，其中，式(I)所示化合物与甲磺酸的比例为1:1～1.2。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的钾盐，其具有结构
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的其马来酸盐，其中，式(I)所示化合物与马来酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的钠盐，其具有结构
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的盐酸盐，其中，式(I)所示化合物与盐酸的比例为1:1。
在本发明的第五个方面，提供了式(I)所示化合物的盐型晶体，
在一些具体实施方案中，式(I)所示化合物的盐型晶体选自：
其对甲苯磺酸盐晶体，其中，式(I)所示化合物与对甲苯磺酸的比例为1:1；
其甲磺酸盐晶体，其中，式(I)所示化合物与甲磺酸的比例为1:1～1.2；
其钾盐晶体，其具有结构
其马来酸盐晶体，其中，式(I)所示化合物与马来酸的比例为1:1；
其钠盐晶体，其具有结构
其盐酸盐晶体，其中，式(I)所示化合物与盐酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体选自其对甲苯磺酸盐晶体Type A、其对甲苯磺酸盐晶体Type B、其对甲苯磺酸盐晶体Type C，其中，式(I)所示化合物与对甲苯磺酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.41°、9.57°、9.92°、16.06°、16.94°、19.70°、20.44°、22.07°和26.24°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.41°、9.14°、9.57°、9.92°、11.25°、12.95°、14.45°、16.06°、16.94°、19.70°、20.44°、21.30°、22.07°、24.82°、25.52°和26.24°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.41°、9.14°、9.57°、9.92°、10.98°、11.25°、12.95°、14.33°、14.45°、15.05°、15.21°、15.82°、16.06°、16.94°、17.56°、17.77°、18.07°、18.38°、19.23°、19.41°、19.70°、20.44°、21.08°、21.30°、22.07°、22.41°、22.67°、23.19°、23.46°、24.82°、25.52°、26.02°、26.24°、28.12°、28.72°、30.18°、30.74°、32.03°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图34所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.35°、6.93°、7.63°、14.59°、16.79°和20.79°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.35°、6.93°、7.63°、11.29°、14.59°、16.79°、17.72°、20.79°、22.25°和26.56°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.35°、6.93°、7.63°、8.29°、11.29°、12.72°、14.59°、16.79°、17.72°、19.33°、20.79°、22.25°、23.05°、25.19°、26.56°、27.84°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图36所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type C，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.19°、6.87°、10.06°、13.79°、16.62°、16.93°、20.44°、24.53°和26.12°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type C，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.19°、6.87°、10.06°、13.79°、14.79°、16.62°、16.93°、17.23°、20.44°、21.03°、24.53°、24.93°和26.12°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type C，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.19°、6.87°、10.06°、12.06°、12.72°、12.95°、13.58°、13.79°、14.17°、14.46°、14.79°、16.62°、16.93°、17.23°、18.76°、19.36°、20.44°、21.03°、21.55°、21.83°、22.10°、23.31°、23.51°、23.73°、24.13°、24.53°、24.93°、25.60°、26.12°、27.26°、27.76°、29.50°、29.84°、30.52°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type C，其X-射线粉末衍射图如图38所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体选自其甲磺酸盐晶体TypeA、其甲磺酸盐晶体Type B、其甲磺酸盐晶体Type C，其中，式(I)所示化合物与甲磺酸的比例为1:1～1.2。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体为其甲磺酸盐晶体Type A，式(I)所示化合物与甲磺酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：8.09°、9.60°、11.06°、12.57°、14.33°、14.55°、16.93°、19.32°、19.64°、20.19°、20.31°、21.05°和26.42°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：8.09°、9.60°、10.75°、11.06°、12.57°、14.33°、14.55°、16.52°、16.93°、19.32°、19.64°、20.19°、20.31°、21.05°、21.59°、22.98°、24.72°、26.42°、27.00°和28.30°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：8.09°、8.69°、9.60°、10.75°、11.06°、12.02°、12.57°、13.85°、14.33°、14.55°、15.33°、15.89°、16.52°、16.93°、17.39°、17.67°、17.93°、19.32°、19.64°、19.96°、20.19°、20.31°、20.65°、21.05°、21.59°、21.78°、22.25°、22.51°、22.70°、22.98°、24.52°、24.72°、25.26°、25.89°、26.42°、27.00°、27.41°、28.30°、28.55°、29.47°、31.47°、33.70°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图44所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体为其甲磺酸盐晶体Type B，式(I)所示化合物与对甲磺酸的比例为1:1.2。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.74°、5.89°、11.53°、11.93°、12.47°、12.90°、14.06°、15.01°、17.14°和25.52°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.74°、5.89°、7.66°、11.53°、11.93°、12.47°、12.90°、14.06°、15.01°、17.14°、22.60°和25.52°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.74°、5.89°、7.66°、7.95°、8.95°、10.21°、11.53°、11.93°、12.47°、12.90°、14.06°、15.01°、17.14°、17.99°、20.49°、22.60°、23.90°、25.52°、26.39°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图46所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体为其甲磺酸盐晶体Type C，式(I)所示化合物与对甲磺酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type C，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.32°、8.45°、11.84°、17.01°、18.49°、21.30°和22.98°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type C，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.32°、8.45°、10.30°、11.84°、16.06°、17.01°、18.49°、21.30°、22.98°和24.30°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type C，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.32°、8.45°、10.30°、11.84°、14.48°、14.78°、15.28°、16.06°、17.01°、18.49°、20.46°、20.91°、21.30°、22.98°、23.51°、24.30°、24.85°、25.44°、25.83°、28.47°、30.85°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type C，其X-射线粉末衍射图如图48所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的钾盐晶体为其钾盐晶体Type A。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的钾盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.74°、6.68°、7.96°、13.54°、14.04°、17.78°、20.14°和23.29°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的钾盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.74°、6.68°、7.96°、11.78°、13.54°、14.04°、15.33°、17.78°、19.45°、20.14°、23.29°、24.72°、26.92°和28.29°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的钾盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.74°、6.68°、7.96°、11.52°、11.78°、13.54°、14.04°、14.44°、15.33°、16.22°、16.71°、17.43°、17.78°、18.20°、18.40°、18.86°、19.45°、20.14°、20.70°、22.75°、23.29°、24.15°、24.72°、26.39°、26.92°、27.37°、27.62°、28.29°、31.39°、36.10°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的钾盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图50所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的马来酸盐晶体选自：其马来酸盐晶体TypeA、其马来酸盐晶体Type B，其中，式(I)化合物与马来酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的马来酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.26°、4.76°、7.08°、7.96°、8.54°、9.53°、10.18°、10.93°、14.34°、15.03°、15.99°和20.50°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的马来酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.26°、4.76°、7.08°、7.96°、8.54°、9.53°、10.18°、10.93°、13.89°、14.34°、15.03°、15.99°、20.50°、21.49°和24.03°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的马来酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.26°、4.76°、7.08°、7.96°、8.54°、9.53°、10.18°、10.93°、12.41°、13.89°、14.34°、15.03°、15.99°、17.93°、20.50°、21.49°、23.55°和24.03°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的马来酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.26°、4.76°、7.08°、7.96°、8.54°、9.53°、10.18°、10.93°、12.41°、13.89°、14.34°、15.03°、15.99°、17.93°、20.50°、21.49°、21.97°、23.55°、24.03°、25.19°、25.57°、26.00°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的马来酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图52所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的马来酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.34°、4.79°、5.27°、7.20°、7.86°、10.22°、10.56°、11.08°、14.73°、15.20°、16.14°和20.50°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的马来酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.34°、4.79°、5.27°、7.20°、7.86°、10.22°、10.56°、11.08°、11.81°、14.44°、14.73°、15.20°、16.14°和20.50°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的马来酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.34°、4.79°、5.27°、7.20°、7.86°、8.63°、9.60°、10.22°、10.56°、11.08°、11.81°、13.94°、14.44°、14.73°、15.20°、16.14°、20.50°、21.25°、21.83°、26.32°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的马来酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图54所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的钠盐晶体为其钠盐晶体Type B。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的钠盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.01°、6.61°、7.94°、11.88°、12.48°、13.10°、13.70°、18.31°、19.98°、21.19°、22.35°、25.36°和26.27°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的钠盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.01°、6.61°、7.94°、11.88°、12.48°、13.10°、13.31°、13.70°、16.52°、17.48°、18.31°、19.98°、21.19°、22.35°、24.81°、25.36°和26.27°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的钠盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.01°、6.61°、7.94°、11.88°、12.48°、13.10°、13.31°、13.70°、14.96°、15.25°、16.52°、17.48°、18.31°、19.07°、19.98°、20.59°、21.19°、22.35°、23.86°、24.81°、25.36°、26.27°、27.78°、28.28°、31.15°、31.79°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的钠盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图56所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的盐酸盐晶体选自其盐酸盐晶体Type A、其盐酸盐晶体Type B，其中，式(I)化合物与盐酸的比例为1:1。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的盐酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.90°、7.42°、7.74°、10.96°、14.07°、14.96°、18.01°、25.14°和26.42°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的盐酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.90°、7.42°、7.74°、10.96°、11.56°、12.15°、14.07°、14.96°、18.01°、21.93°、23.42°、25.14°和26.42°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的盐酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.90°、7.42°、7.74°、10.96°、11.56°、12.15°、13.39°、14.07°、14.96°、17.60°、18.01°、19.26°、19.70°、21.55°、21.93°、23.42°、25.14°、25.56°、26.42°、27.71°、28.84°、29.26°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的盐酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图62所示。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的盐酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.48°、7.20°、7.90°、14.16°、14.48°、15.68°、17.31°、21.76°和26.53°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的盐酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.42°、6.48°、7.20°、7.90°、12.85°、13.01°、14.16°、14.48°、15.68°、17.31°、19.36°、21.76°、22.91°和26.53°。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的盐酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.80°、5.42°、6.48°、7.20°、7.90°、10.00°、13.50°、10.39°、12.85°、13.01°、14.16°、14.48°、15.68°、17.31°、19.36°、19.64°、21.76°、22.91°、23.86°、24.40°、25.72°、25.95°、26.14°、26.53°、28.53°、31.86°、。
在一些具体实施方案中，式(I)化合物的盐酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图64所示。
说明：
本发明中所述的溶剂化物晶体、共晶晶体或者盐型晶体的比例，除特别注明外，均为摩尔比。
本发明中“溶剂合物”、“溶剂化物”为表达的同样的意思，可以互换。
本发明中“晶体”、“晶型”为表达的同样的意思，可以互换。
发明效果：
本发明的提供式(I)所示化合物的多种新晶型、盐型及共晶晶型，以满足不同临床需求。
附图说明：
图1为式(I)所示为化合物甲醇溶剂化晶体A的XPRD谱图。
图2为式(I)所示为化合物甲醇溶剂化晶体A的质子核磁共振图谱。
图3为式(I)所示化合物水合物晶体AA的XPRD谱图。
图4为式(I)所示化合物水合物晶体AA的质子核磁共振图谱。
图5为式(I)所示化合物甲醇溶剂化晶体AE的XPRD谱图。
图6为式(I)所示化合物甲醇溶剂化晶体AE的质子核磁共振图谱。
图7为式(I)所示化合物非溶剂化物晶体AH的XPRD谱图。
图8为式(I)所示化合物非溶剂化物晶体AH的质子核磁共振图谱。
图9为式(I)所示化合物非溶剂化物晶体AH的差示扫描量热分析曲线图谱。
图10为式(I)所示化合物非溶剂化物晶体AH的热重分析曲线图谱。
图11为式(I)所示化合物非溶剂化物晶体E(E晶型)的XPRD谱图。
图12为式(I)所示化合物非溶剂化物晶体E(E晶型)的质子核磁共振图谱。
图13为式(I)所示化合物非溶剂化物晶体E(E晶型)的差示扫描量热分析曲线图谱。
图14为式(I)所示化合物非溶剂化物晶体E(E晶型)的热重分析曲线图谱。
图15为式(I)所示化合物非溶剂化物晶体E(E晶型)的X-射线单晶衍射图谱。
图16为式(I)所示化合物甲酸溶剂化晶体F的XPRD谱图。
图17为式(I)所示化合物甲酸溶剂化晶体F的质子核磁共振图谱。
图18为式(I)所示化合物甲酸溶剂合物晶体O的XPRD谱图。
图19为式(I)所示化合物甲酸溶剂合物晶体O的质子核磁共振图谱。
图20为式(I)所示化合物水合物晶体T的XPRD谱图。
图21为式(I)所示化合物水合物晶体T的质子核磁共振图谱。
图22为式(I)所示化合物水合物晶体V的XPRD谱图。
图23为式(I)所示化合物水合物晶体V的质子核磁共振图谱。
图24为式(I)所示化合物甲酸溶剂合物晶体AF的XPRD谱图。
图25为式(I)所示化合物甲酸溶剂合物晶体AF的质子核磁共振图谱。
图26为式(I)所示化合物水合物晶体L的XPRD谱图。
图27为式(I)所示化合物水合物晶体L的质子核磁共振图谱。
图28为式(I)所示化合物乙醇溶剂合物晶体R的XPRD谱图。
图29为式(I)所示化合物乙醇溶剂合物晶体R的质子核磁共振图谱。
图30为式(I)所示化合物草酸共晶晶体Type A的XPRD谱图。
图31为式(I)所示化合物草酸共晶晶体Type A的质子核磁共振图谱。
图32为式(I)所示化合物草酸共晶晶体Type B的XPRD谱图。
图33为式(I)所示化合物草酸共晶晶体Type B的质子核磁共振图谱。
图34为式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐晶体Type A的XPRD谱图。
图35为式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐晶体Type A的质子核磁共振图谱。
图36为式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐晶体Type B的XPRD谱图。
图37为式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐晶体Type B的质子核磁共振图谱。
图38为式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐晶体Type C的XPRD谱图。
图39为式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐晶体Type C的质子核磁共振图谱。
图40为式(I)所示化合物富马酸共晶晶体Type B的XPRD谱图。
图41为式(I)所示化合物富马酸共晶晶体Type B的质子核磁共振图谱。
图42为式(I)所示化合物富马酸共晶晶体Type C的XPRD谱图。
图43为式(I)所示化合物富马酸共晶晶体Type C的质子核磁共振图谱。
图44为式(I)所示化合物甲磺酸盐晶体Type A的XPRD谱图。
图45为式(I)所示化合物甲磺酸盐晶体Type A的质子核磁共振图谱。
图46为式(I)所示化合物甲磺酸盐晶体Type B的XPRD谱图。
图47为式(I)所示化合物甲磺酸盐晶体Type B的质子核磁共振图谱。
图48为式(I)所示化合物甲磺酸盐晶体Type C的XPRD谱图。
图49为式(I)所示化合物甲磺酸盐晶体Type C的质子核磁共振图谱。
图50为式(I)所示化合物钾盐晶体Type A的XPRD谱图。
图51为式(I)所示化合物钾盐晶体Type A的质子核磁共振图谱。
图52为式(I)所示化合物马来酸盐晶体Type A的XPRD谱图。
图53为式(I)所示化合物马来酸盐晶体Type A的质子核磁共振图谱。
图54为式(I)所示化合物马来酸盐晶体Type B的XPRD谱图。
图55为式(I)所示化合物马来酸盐晶体Type B的质子核磁共振图谱。
图56为式(I)所示化合物钠盐晶体Type B的XPRD谱图。
图57为式(I)所示化合物钠盐晶体Type B的质子核磁共振图谱。
图58为式(I)所示化合物柠檬酸盐共晶Type A的XPRD谱图。
图59为式(I)所示化合物柠檬酸盐共晶Type A的质子核磁共振图谱。
图60为式(I)所示化合物苹果酸共晶晶体Type A的XPRD谱图。
图61为式(I)所示化合物苹果酸共晶晶体Type A的质子核磁共振图谱。
图62为式(I)所示化合物盐酸盐Type A的XPRD谱图。
图63为式(I)所示化合物盐酸盐Type A的质子核磁共振图谱。
图64为式(I)所示化合物盐酸盐Type B的XPRD谱图。
图65为式(I)所示化合物盐酸盐Type B的质子核磁共振图谱。
图66为式(I)所示化合物乙醇酸共晶晶体Type A的XPRD谱图。
图67为式(I)所示化合物乙醇酸共晶晶体Type A的质子核磁共振图谱。
图68为式(I)所示化合物乙醇酸共晶晶体Type B的XPRD谱图。
图69为式(I)所示化合物乙醇酸共晶晶体Type B的质子核磁共振图谱。
图70为实施例34所得固体的XRPD图谱。
图71为实施例35中式(I)化合物非溶剂化晶型E在DVS实验中不同湿度条件下样品的质量变化情况。
图72为实施例35中式(I)化合物非溶剂化晶型E经DVS实验后样品的XRPD图谱。
图73为实施例36中式(I)化合物非溶剂化晶型AH在DVS实验中不同湿度条件下样品的质量变化情况。
图74为实施例36中式(I)化合物非溶剂化晶型AH经DVS实验后样品的XRPD图谱。
图75为实施例37中式(I)化合物马来酸盐晶型Type A在DVS实验中不同湿度条件下样品的质量变化情况。
图76为实施例37中式(I)化合物马来酸盐晶型Type A经DVS实验后样品的XRPD图谱。
图77为实施例38中式(I)化合物柠檬酸共晶晶型Type A在DVS实验中不同湿度条件下样品的质量变化情况。
图78为实施例38中式(I)化合物柠檬酸共晶晶型Type A经DVS实验后样品的XRPD图谱。
图79为实施例39中式(I)化合物苹果酸共晶晶型Type A在DVS实验中不同湿度条件下样品的质量变化情况。
图80为实施例39中式(I)化合物苹果酸共晶晶型Type A经DVS实验后样品的XRPD图谱。
图81为实施例40中式(I)化合物非溶剂化晶型E在不同条件下稳定性试验后样品的XRPD图谱。
图82为实施例41中式(I)化合物非溶剂化晶型AH在不同条件下稳定性试验后样品的XRPD图谱。
图83为实施例42中式(I)化合物马来酸盐晶型Type A在不同条件下稳定性试验后样品的XRPD图谱。
图84为实施例43中式(I)化合物柠檬酸共晶晶型Type A在不同条件下稳定性试验后样品的XRPD图谱。
图85为实施例44中式(I)化合物苹果酸共晶晶型Type A在不同条件下稳定性试验后样品的XRPD图谱。
具体实施方式
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，应该理解，此处采用的术语目的在于描述具体的实施方案，并非意在限制，说明书中所描述的数值范围，如计量单位、反应条件、化合物物理状态或百分比，均是为了提供明白无误的书面参考。本领域熟练技术人员在实践本专利时，使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量、碳原子数等，仍然可以得到预期的结果。类似或者等价于此处描述的任何方法、装置和材料用于实施或者测试本发明，均在本申请的保护范畴。
说明：本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。本发明中所述的溶剂化物晶体、共晶晶体或者盐型晶体的比例，除特别注明外，均为摩尔比。
试验条件与检测方法：
X-射线粉末衍射测试条件：仪器：Panalytical EMPYREAN(PANalytical，荷兰)；辐射源：Cu-Kα(40kV、40mA)。
X-射线单晶衍射测试条件：仪器：SXtaLAB Synergy R(Rigaku，日本)；辐射源：Cu靶光源，测试温度：150.0K；数据处理：使用CrysAlisPro软件包进行分析处理。
差示扫描量热分析测试条件：仪器：TA Discovery 2500(TA，美国)；升温速率：10℃/min；氮气流速：50mL/min。
热重分析测试条件：仪器：TA Discovery 55(TA，美国)；升温速率：10℃/min；氮气流速：样品处氮气吹扫速度为60mL/min，天平处氮气吹扫速度为40mL/min。
动态水分吸脱附分析测试条件：仪器：DVS Intrinsic(SMS，英国)；湿度变化梯度：测试采用梯度模式，湿度变化为50％-95％-0％-50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。测试完成后，对样品进行XRPD分析确认固体形态是否发生变化。
质子核磁共振测试条件：仪器：AV-400(德国BRUKER公司)；溶剂：DMSO-d6。
稳定性试验条件(实施例40-44)：按中国药典2010年版二部附录XIX C进行高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)试验。
离心条件：仪器：大龙D3024；转速：10000rpm；时间：3min。
术语定义：
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足水分形成液体；
极有引湿性：引湿增重不小于15.0％；
有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％；
略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
实施例A：式(I)化合物的制备：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerASCENA-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基甲硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
反应监控及MS的测定使用Thermofisher ESQ(ESI)质谱仪。
HPLC的测定使用赛默飞U3000 DAD高压液相色谱仪(GL Sciences ODS-HL HP 3μm3.0*100mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.9～1.0mm的高效薄层色谱制备板。柱层析使用青岛海洋200～300目硅胶为载体，展开剂所使用的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。中压制备液相纯化时使用的是biotage isera one型制备液相。
所有反应原料可以从萨恩化学技术(上海)有限公司、上海韶远试剂有限公司、南京药石科技股份有限公司、江苏艾康生物医药研发有限公司、上海毕得医药科技有限公司等厂家购买获得。
6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺
步骤1：将3-溴-2-甲氧基苯胺(212-a,2.8g,13.86mmol)、联硼酸频那醇酯(5.3g,20.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.03g,1.39mmol)和醋酸钾(4.08g,41.58mmol)依次加入二氧六环溶液中，抽真空氮气置换3次，于110℃继续搅拌20小时，TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩。向反应液中加入水(40mL),乙酸乙酯萃取(30mL x 2),饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)分离纯化得2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(212-b,2.3g,9.23mmol,66％yield)。MS Calcd:249.15；MS Found:250.01([M+H]+).
步骤2：将2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(212-b,2.3g,9.23mmol)和Boc酸酐(2.41g,11.07mmol)10mL乙醇溶剂中，置于室温条件下搅拌过夜。TLC监测反应完成，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)分离纯化得(2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)叔丁基-1-氮杂烷羧酸酯(212-c,2.4g,8mmol,86％yield)。MS Calcd:348.20；MS Found:250.16([M-100]+).
步骤3：将(2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)叔丁基-1-氮杂烷羧酸酯(212-c,370mg,1.06mmol)、2-溴嘧啶(200mg，1.27mmol)，磷酸钾(521mg，2.46mmol)和Pd(dppf)Cl2(59mg，0.082mmol)加入到7mL水和二氧六环(6:1)的混合溶液中，抽真空，氮气置换3次，于105℃条件下搅拌10小时。TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)分离纯化得(2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)-2-氮杂甲酸叔丁酯(212-d,150mg,0.5mmol,39％yield)。MS Calcd:300.13；MSFound:301.12([M+H]+).
步骤4：将(2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)-2-氮杂甲酸叔丁酯(212-d,150mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷溶液中，然后加入三氟乙酸(421mg，3.7mmol)，置于室温搅拌5h，TLC监测反应完成，将反应液完全浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得产物2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯胺(212-e,70mg,0.35mmol,70％yield)。MS Calcd:201.23；MS Found:202.10([M+H]+).
步骤5：将2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯胺(212-e,70mg,0.35mmol),4,6-二氯-N-乙氧基烟酰胺(74mg,0.32mmol),加入到5ml无水N,N-二甲基乙酰胺中，并室温下加入LiHMDS的四氢呋喃溶液(1.28ml,1.28mmol)，于室温下搅拌3小时，TLC监测反应完成，用盐酸(4N)调pH到5，并用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合并有机层，经干燥，浓缩后用硅胶柱层析纯化(PE：EA＝1：2)，得到6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺(212-f，110mg,0.27mmol,72％yield)。MS Calcd:399.11；MS Found:400.11([M+H]+).
步骤6：将6-氯-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺(212-f，110mg,0.27mmol),4-氨基-2,6-二甲基嘧啶(44mg，0.36mmol)，碳酸铯(195mg，0.6mmol)，XantPhos(25mg，0.04mmol)和Pd2(dba)3(27mg，0.029mmol)加入到无水二氧六环中(2ml)并抽真空，用氮气置换3次，升温到125℃，搅拌10小时，抽滤，滤液经浓缩，制备型TLC纯化(MeOH:DCM＝1:20)得到标题化合物：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺(212，20mg,0.04mmol,15％yield)。MS Calcd:486.21；MS Found:487.21([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),10.22(s,1H),10.10(s,1H),8.95(d,J＝4.8Hz,2H),8.39(s,1H),8.17(s,1H),7.73(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.51(t,J＝4.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例1：式(I)化合物的甲醇溶剂化晶体A的制备
将19.3mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1.2mL甲醇，在50℃下加热至完全溶解，然后将溶液迅速转移至25℃冷却析晶，析晶3小时，离心分离收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图1所示，其质子核磁共振图谱如图2所示。图2显示该晶体含有甲醇，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与甲醇的比例为1:1。
实施例2：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的水合物晶体AA的制备
将20.6mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于10mL EP管中，加入10mL水，加热至50℃悬浮搅拌24小时，然后将悬浮液离心分离，所得固体在25℃真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图3所示，其质子核磁共振图谱如图4所示。图4显示该晶体不含有有机溶剂。
实施例3：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的甲醇溶剂化晶体AE的制备
将20.7mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1.0mL甲醇，在25℃下悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图5所示，其质子核磁共振图谱如图6所示。图6显示该晶体含有甲醇，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与甲醇的比例为1:0.4。
实施例4：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的非溶剂化物晶体AH的制备
将591.4mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于40mL玻璃瓶中，加入3mL四氢呋喃，25℃搅拌使其溶解，溶剂挥发干后将所得固体置于120℃加热约30分钟，之后将所得固体置于80℃真空干燥18小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试、差示扫描量热分析、热重分析和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图7所示，其质子核磁共振图谱如图8所示，其差示扫描量热分析曲线如图9所示，其热重分析曲线如图10所示。图8显示该晶体不含有有机溶剂。
实施例5：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的非溶剂化物晶体E的制备
将602.2mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于40mL玻璃瓶中，加入21mL乙酸乙酯，在50℃悬浮搅拌24小时，然后将悬浮液离心分离，所得固体在40℃真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试、差示扫描量热分析、热重分析和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图11所示，其质子核磁共振图谱如图12所示，其差示扫描量热分析曲线如图13所示，其热重分析曲线如图14所示。图12显示该晶体不含有有机溶剂。
实施例6：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的非溶剂化物晶体E单晶的制备
将20.9mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入2.6mL乙腈，在50℃下加热溶解，然后溶液降温至25℃，所得片状晶体中，挑选单块晶体，在150K测定其X-射线单晶衍射图谱，如图15所示，测得晶胞参数如下：
晶型：三斜晶系
α＝76.404(2)°；
β＝86.6962(16)°；
γ＝70.126(2)°；
空间群：P-1；
每个晶胞中的分子(Z)：2；
晶胞体积：
计算密度：1.376g/cm3。
实施例7：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的甲酸溶剂化晶体F的制备
将20.2mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入10mL甲酸丁酯，在25℃下悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图16所示，其质子核磁共振图谱如图17所示。图17显示该晶体含有甲酸，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与甲酸的比例为1:1。
实施例8：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的甲酸溶剂合物晶体O的制备
将20.0mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入2.0mL甲酸乙酯，加热至50℃悬浮搅拌24小时，然后将悬浮液离心分离，所得固体在25℃真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图18所示，其质子核磁共振图谱如图19所示。图19显示该晶体含有甲酸，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与甲酸的比例为1:1。
实施例9：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的水合物晶体T的制备
将43.6mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入3.0mL水，在25℃悬浮搅拌7天，然后将悬浮液离心分离，所得固体在25℃真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图20所示，其质子核磁共振图谱如图21所示。图21显示该晶体不含有有机溶剂。
实施例10：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的水合物晶体V的制备
将46.5mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入0.5mL水，加入0.5mL异丙醇，在25℃悬浮搅拌7天，然后将悬浮液离心分离，所得固体在25℃真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图22所示，其质子核磁共振图谱如图23所示。图23显示该晶体不含有有机溶剂。
实施例11：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的甲酸溶剂合物晶体AF的制备
将20.1mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于10mL EP管中，25℃下加入3.2mL甲醇和6.0mL甲酸乙酯使其完全溶清。然后将该溶液25℃下敞口静置挥发，7天后挥发完全，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图24所示，其质子核磁共振图谱如图25所示。图25显示该晶体含有有机溶剂甲酸，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与甲酸的比例为1:1。
实施例12：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的水合物晶体L的制备
将21.7mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于10mL EP管中，25℃下加入1.8mL丙酮使其完全溶解，再滴加6.0mL正庚烷析出固体，保温25℃搅拌析晶24小时。然后将固液混合物离心分离，所得固体在25℃真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图26所示，其质子核磁共振图谱如图27所示。图27显示该晶体为不含有有机溶剂。
实施例13：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的乙醇溶剂合物晶体R的制备
将21.1mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于10mL EP管中，加入0.6mL乙醇，在25℃下悬浮搅拌7天后，然后将悬浮液离心分离，所得固体在25℃真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图28所示，其质子核磁共振图谱如图29所示。图29显示该晶体含有乙醇，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺和乙醇的比例为1:0.3。
实施例14：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的草酸共晶晶体Type A的制备
将29.2mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入0.5mL甲醇和5.6mg草酸，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图30所示，其质子核磁共振图谱如图31所示。图31显示该晶体含有草酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，没有明显化学位移偏移，判断该晶型为共晶，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与草酸的比例为1:1。
实施例15：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的草酸共晶晶体Type B的制备
将29.3mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1mL乙酸乙酯和5.6mg草酸，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于40℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图32所示，其质子核磁共振图谱如图33所示。图33显示该晶体含有草酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，没有明显化学位移偏移，判断该晶型为共晶，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与草酸的比例为1:1。
实施例16：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的对甲苯磺酸盐晶体Type A的制备
将28.6mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入0.5mL甲醇和11.8mg对甲苯磺酸，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图34所示，其质子核磁共振图谱如图35所示。图35显示该晶体含有对甲苯磺酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，有明显的化学位移偏移，判断该晶型为成盐晶体，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与对甲苯磺酸的比例为1:1。
实施例17：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的对甲苯磺酸盐晶体Type B的制备
将27.8mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1.0mL 4-甲基-2-戊酮和11.6mg对甲苯磺酸，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图36所示，其质子核磁共振图谱如图37所示。图37显示该晶体含有对甲苯磺酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，有明显的化学位移偏移，判断该晶型为成盐晶体，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与对甲苯磺酸的比例为1:1。
实施例18：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的对甲苯磺酸盐晶体Type C的制备
将29.1mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1.0mL乙酸乙酯和11.3mg对甲苯磺酸，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于40℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图38所示，其质子核磁共振图谱如图39所示。图39显示该晶体含有对甲苯磺酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，有明显的化学位移偏移，判断该晶型为成盐晶体，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与对甲苯磺酸的比例为1:1。
实施例19：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的富马酸共晶晶体Type B的制备
将29.1mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1.0mL 4-甲基-2-戊酮和7.1mg富马酸，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品直接进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图40所示，其质子核磁共振图谱如图41所示。图41显示该晶体含有富马酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，没有明显化学位移偏移，判断该晶型为共晶，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与富马酸的比例为1:1。
实施例20：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的富马酸共晶晶体Type C的制备
将29.2mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1.0mL乙酸乙酯和7.2mg富马酸，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于40℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图42所示，其质子核磁共振图谱如图43所示。图43显示该晶体含有富马酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，没有明显化学位移偏移，判断该晶型为共晶，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与富马酸的比例为1:1。
实施例21：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的甲磺酸盐晶体Type A的制备
将28.7mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入0.5mL甲醇和60μL甲磺酸的1mol/L乙醇溶液，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图44所示，其质子核磁共振图谱如图45所示。图45显示该晶体含有甲磺酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，有明显的化学位移偏移，判断该晶型为成盐晶体，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与甲磺酸的比例为1:1。
实施例22：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的甲磺酸盐晶体Type B的制备
将29.5mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1.0mL 4-甲基-2-戊酮和60μL甲磺酸的1mol/L乙醇溶液，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图46所示，其质子核磁共振图谱如图47所示。图47显示该晶体含有甲磺酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，有明显的化学位移偏移，判断该晶型为成盐晶体，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与甲磺酸的比例为1:1.2。
实施例23：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的甲磺酸盐晶体Type C的制备
将29.5mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1.0mL乙酸乙酯和60uL 1mol/L的甲磺酸乙醇溶液，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于40℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图48所示，其质子核磁共振图谱如图49所示。图49显示该晶体含有甲磺酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，有明显的化学位移偏移，判断该晶型为成盐晶体，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与甲磺酸的比例为1:1。
实施例24：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的钾盐晶体Type A的制备
将28.5mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1.0mL 4-甲基-2-戊酮和3.7mg氢氧化钾，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图50所示，其质子核磁共振图谱如图51所示。图51显示，其质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，有明显的化学位移偏移，判断该晶型为成盐晶体。
实施例25：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的马来酸盐晶体Type A的制备
将28.8mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入7.0mg马来酸和1.0mL 4-甲基-2-戊酮，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图52所示，其质子核磁共振图谱如图53所示。图53显示，其质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，有明显的化学位移偏移，判断该晶型为成盐晶体，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与马来酸的比例为1:1。
实施例26：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的马来酸盐晶体Type B的制备
将29.3mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入7.0mg马来酸和2.0mL乙酸乙酯，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图54所示，其质子核磁共振图谱如图55所示。图55显示，其质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，有明显的化学位移偏移，判断该晶型为成盐晶体，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与马来酸的比例为1:1。
实施例27：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的钠盐晶体Type B的制备
将29.2mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入2.6mg氢氧化钠和1.0mL乙酸乙酯，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图56所示，其质子核磁共振图谱如图57所示。图57显示，其质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，有明显的化学位移偏移，判断该晶型为成盐晶体。
实施例28：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的柠檬酸盐共晶Type A的制备
将28.8mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入11.6mg柠檬酸和1.0mL 4-甲基-2-戊酮，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图58所示，其质子核磁共振图谱如图59所示。图59显示，其质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，无明显的化学位移偏移，判定未成盐，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺:柠檬酸＝1:1。
实施例29：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的苹果酸共晶晶体Type A的制备
将29.0mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1.0mL 4-甲基-2-戊酮和8.1mg苹果酸，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图60所示，其质子核磁共振图谱如图61所示。图61显示该晶体含有苹果酸，且质子核磁共振图谱与A晶型质子核磁共振谱图相比，没有明显化学位移偏移，判断该晶型为共晶，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与苹果酸的比例为1:1。
实施例30：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的盐酸盐Type A的制备
将29.2mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1.0mL 4-甲基-2-戊酮和60μL 1mol/L盐酸乙醇溶液，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图62所示，其质子核磁共振图谱如图63所示。图63显示该晶体含有盐酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，有明显的化学位移偏移，判断该晶型为盐酸盐晶体，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与盐酸的比例为1:1。
实施例31：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的盐酸盐Type B的制备
将29.2mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于4mL EP管中，加入1.0mL乙酸乙酯和60μL 1mol/L盐酸乙醇溶液，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于40℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图64所示，其质子核磁共振图谱如图65所示。图65显示其质子核磁共振图谱表明该晶体含有盐酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，有明显的化学位移偏移，判断该晶型为成盐晶体，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与盐酸的比例为1:1。
实施例32：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的乙醇酸共晶晶体Type A的制备
将28.2mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于10mL EP管中，加入4.8μL乙醇酸和0.5mL甲醇，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品直接进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图66所示，其质子核磁共振图谱如图67所示。图67显示其质子核磁共振图谱表明该晶体含有乙醇酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，没有明显化学位移偏移，判断该晶型为共晶，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与乙醇酸的比例为1:1。
实施例33：6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺的乙醇酸共晶晶体Type B的制备
将28.3mg 6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺置于10mL EP管中，加入4.9μL乙醇酸和1.0mL 4-甲基-2-戊酮，在25℃下悬浮搅拌2天后，将悬浮液离心分离，收集固体，于25℃下真空干燥24小时，得到样品。对所得样品进行XRPD测试和质子核磁共振分析，得到其X-射线粉末衍射图如图68所示，其质子核磁共振图谱如图69所示。图69显示该晶体含有乙醇酸，且质子核磁共振图谱与E晶型质子核磁共振谱图相比，没有明显化学位移偏移，判断该晶型为共晶，其中，6-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-N-乙氧基-4-((2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)氨基)烟酰胺与乙醇酸的比例为1:1。
实施例34：非溶剂化晶型E的热力学稳定性
取一定质量的甲醇溶剂化晶型A，加入1.0mL乙腈或者1.0mL甲基叔丁基醚(MTBE)，在不同温度下搅拌，形成饱和溶液，然后向饱和溶液中加入等量的非溶剂化晶型E和非溶剂化晶型AH，在所选取的特定温度下悬浮搅拌6天，离心得到其中的固体，再次用XRPD测定其晶型，结果如表1所示，搅拌后的XRPD对比图如图70所示。
表1
结果标明，在所测试的条件下，晶型E比晶型AH具有更高的稳定性。
实施例35：非溶剂化晶型E的引湿性
称取本发明非溶剂化晶型E15～20mg，采用动态水分吸脱附(DVS)仪测定其引湿性。测试采用梯度模式，在湿度变化为50％-95％-0％-50％条件下循环一次，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。记录每个湿度下的质量变化，相应的质量变化如图71所示。测试完成后，对样品进行XRPD分析，其XRPD对比图如图72所示。
从DVS实验可以看出，晶型E无引湿性，其XRPD结果显示，非溶剂化晶型E在DVS测试前后没有发生晶型转变。
实施例36：非溶剂化晶型AH的引湿性
称取本发明非溶剂化晶型AH 15～20mg，采用动态水分吸脱附(DVS)仪测定其引湿性。测试采用梯度模式，在湿度变化为50％-95％-0％-50％条件下循环一次，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。记录每个湿度下的质量变化，相应的质量变化如图73所示。测试完成后，对样品进行XRPD分析，其XRPD对比图如图74所示。
从DVS实验可以看出，晶型AH有引湿性，其XRPD结果显示，非溶剂化晶型AH在DVS测试前后没有发生晶型转变。
实施例37：式(I)化合物马来酸盐晶型Type A的引湿性
称取式(I)化合物马来酸盐晶型Type A 15～20mg，采用动态水分吸脱附(DVS)仪测定其引湿性。测试采用梯度模式，在湿度变化为50％-95％-0％-50％条件下循环一次，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。记录每个湿度下的质量变化，相应的质量变化如图75所示。测试完成后，对样品进行XRPD分析，其XRPD对比图如图76所示。
从DVS实验可以看出，式(I)化合物马来酸盐晶型Type A极有引湿性，其XRPD结果显示，式(I)化合物马来酸盐晶型Type A在DVS测试前后没有发生晶型转变。
实施例38：式(I)化合物柠檬酸共晶晶型Type A的引湿性
称取式(I)化合物柠檬酸共晶晶型Type A 15～20mg，采用动态水分吸脱附(DVS)仪测定其引湿性。测试采用梯度模式，在湿度变化为50％-95％-0％-50％条件下循环一次，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。记录每个湿度下的质量变化，相应的质量变化如图77所示。测试完成后，对样品进行XRPD分析，其XRPD对比图如图78所示。
从DVS实验可以看出，式(I)化合物柠檬酸共晶晶型Type A几乎无引湿性，其XRPD结果显示，式(I)化合物柠檬酸共晶晶型Type A在DVS测试前后没有发生晶型转变。
实施例39：式(I)化合物苹果酸共晶晶型Type A的引湿性
称取式(I)化合物苹果酸共晶晶型Type A 15～20mg，采用动态水分吸脱附(DVS)仪测定其引湿性。测试采用梯度模式，在湿度变化为50％-95％-0％-50％条件下循环一次，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。记录每个湿度下的质量变化，相应的质量变化如图79所示。测试完成后，对样品进行XRPD分析，其XRPD对比图如图80所示。
从DVS实验可以看出，式(I)化合物苹果酸共晶晶型Type A略有引湿性，其XRPD结果显示，式(I)化合物苹果酸共晶晶型Type A在DVS测试前后没有发生晶型转变。
实施例40：非溶剂化晶型E的稳定性
称取本发明晶非溶剂化晶型E15mg左右样品置于称量瓶中，分别敞口放置在高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％ RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％ RH)和室温(25℃/60％RH)下，于特定时间点取样进行XRPD表征。结果如表2所示，XRPD对比图如图81所示。
表2
根据以上实验结果可知，非溶剂化晶型E在高温、高湿、加速和室温条件下保持稳定，稳定性高。
实施例41：非溶剂化晶型AH的稳定性
称取本发明非溶剂化晶型AH 15mg左右样品置于称量瓶中，分别敞口放置在高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％ RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％ RH)和室温(25℃/60％RH)下，于特定时间点取样进行XRPD表征。结果如表3所示，XRPD对比图如图82所示。
表3
根据以上实验结果可知，非溶剂化晶型AH在高温、高湿、光照、加速和室温条件下保持稳定，稳定性高。
实施例42：式(I)化合物马来酸盐晶型Type A的稳定性
称取本发明式(I)化合物马来酸盐晶型Type A15mg左右样品置于称量瓶中，分别敞口放置在高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％ RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％RH)和室温(25℃/60％RH)下，于特定时间点取样进行XRPD表征。结果如表4所示，XRPD对比图如图83所示。
表4
根据以上实验结果可知，马来酸盐晶型Type A在高温、高湿、加速和室温条件下保持稳定，稳定性高。
实施例43：式(I)化合物柠檬酸共晶晶型Type A的稳定性
称取本发明式(I)化合物柠檬酸盐共晶晶型Type A 15mg左右样品置于称量瓶中，分别敞口放置在高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％ RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％RH)和室温(25℃/60％RH)下，于特定时间点取样进行XRPD表征。结果如表5所示，XRPD对比图如图84所示。
表5
根据以上实验结果可知，柠檬酸盐共晶晶型Type A在高温、高湿、加速和室温条件下保持稳定，稳定性高。
实施例44：式(I)化合物苹果酸共晶晶型Type A的稳定性
称取本发明式(I)化合物苹果酸盐共晶晶型Type A 15mg左右样品置于称量瓶中，分别敞口放置在高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％ RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％RH)和室温(25℃/60％RH)下，于特定时间点取样进行XRPD表征。结果如表6所示，XRPD对比图如图85所示。
表6
根据以上实验结果可知，苹果酸盐共晶晶型Type A在高温、高湿、加速和室温条件下保持稳定，稳定性高。
Claims (50)
1.式(I)所示化合物的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：
所述非溶剂化晶体选自：
非溶剂化晶体AH，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.65°、11.26°、11.43°、15.07°、15.32°、19.07°、20.12°和20.78°；
非溶剂化晶体E，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.19°、9.59°、14.46°、18.15°、20.41°、23.44°、23.67°、24.01°、24.34°和24.60°；
所述水合物晶体选自：
水合物晶体AA，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.85°、10.35°、12.74°、14.95°、17.94°、18.05°、19.01°、20.90°和27.26°；
水合物晶体T，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.31°、6.09°、6.82°、11.05°、18.49°、19.74°、24.32°和26.78°；
水合物晶体V，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.34°、7.48°、7.95°、10.27°、12.97°、17.90°、20.71°和23.98°；
水合物晶体L，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.69°、8.02°、9.93°、14.23°、16.13°、16.29°、18.13°、19.18°和24.32°；
所述溶剂化晶体选自：
甲醇溶剂化物晶体A，其中，式(I)所示化合物与甲醇的比例为1:1；其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.56°、9.16°、9.34°、12.91°、13.78°、14.66°、15.25°、18.52°和23.12°；
甲醇溶剂化晶体AE，其中，式(I)所示化合物与甲醇的比例为1:0.4；其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：9.08°、9.63°、13.11°、13.70°、14.80°、15.29°、17.88°、18.78°、22.94°和23.46°；
甲酸溶剂化晶体F，其中，式(I)所示化合物与甲酸的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.96°、5.30°、7.25°、8.44°、12.14°、15.04°、15.83°、19.47°和20.11°；
甲酸溶剂化晶体O，其中，式(I)所示化合物与甲酸的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.30°、10.68°、11.72°、15.25°、16.09°、17.99°、20.50°、22.30°、25.78°和26.57°；
甲酸溶剂化晶体AF，其中，式(I)所示化合物与甲酸的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.19°、7.48°、8.32°、12.49°、13.46°和14.76°；
乙醇溶剂化晶体R，其中，式(I)所示化合物与乙醇的比例为1:0.3，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：8.37°、12.51°、16.14°、17.56°、17.69°、18.36°、18.68°、19.45°、21.71°、23.01°和24.14°；
所述共晶晶体选自：
草酸共晶晶体Type A，式(I)化合物与草酸的比例为1:1；其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.07°、11.01°、12.23°、12.80°、14.28°、16.93°和21.76°；
草酸共晶晶体Type B，式(I)化合物与草酸的比例为1:1；其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.01°、8.19°、11.55°、12.34°、13.79°、17.36°、18.14°、20.56°、23.27°、23.94°和25.24°；
富马酸共晶晶体Type B，式(I)化合物与富马酸的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.18°、6.43°、10.93°、11.46°、12.39°、15.96°、16.22°、19.28°和22.09°；
富马酸共晶晶体Type C，式(I)化合物与富马酸的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.14°、7.49°、10.87°、12.17°、17.38°、19.81°、20.63°、21.58°、23.27°、24.38°和25.39°；
柠檬酸共晶晶体Type A，式(I)化合物与柠檬酸的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.56°、6.52°、9.85°、14.27°、14.62°、16.60°、17.73°、19.71°、19.86°、24.36°和26.42°；
苹果酸共晶晶体Type A，式(I)化合物与苹果酸的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.14°、8.77°、8.99°、9.90°、11.59°、11.84°、17.27°、19.91°、20.22°、21.09°、23.74°和25.22°；
乙醇酸共晶晶体Type A，式(I)化合物与乙醇的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.61°、6.83°、8.27°、11.25°、13.73°、14.63°、16.94°、19.79°和23.23°；
乙醇酸共晶晶体Type B，式(I)化合物与乙醇的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.44°、6.70°、8.29°、10.96°、13.50°、14.25°、16.48°、20.83°和25.06°；
所述盐型晶体选自：
对甲苯磺酸盐晶体Type A，式(I)所示化合物与对甲苯磺酸的比例为1:1；其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.41°、9.57°、9.92°、16.06°、16.94°、19.70°、20.44°、22.07°和26.24°；
对甲苯磺酸盐晶体Type B，式(I)所示化合物与对甲苯磺酸的比例为1:1；其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.35°、6.93°、7.63°、14.59°、16.79°和20.79°；
对甲苯磺酸盐晶体Type C，式(I)所示化合物与对甲苯磺酸的比例为1:1；其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.19°、6.87°、10.06°、13.79°、16.62°、16.93°、20.44°、24.53°和26.12°；
甲磺酸盐晶体Type A，式(I)所示化合物与甲磺酸的比例为1:1；其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：8.09°、9.60°、11.06°、12.57°、14.33°、14.55°、16.93°、19.32°、19.64°、20.19°、20.31°、21.05°和26.42°；
甲磺酸盐晶体Type B，式(I)所示化合物与甲磺酸的比例为1:1.2；其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.74°、5.89°、11.53°、11.93°、12.47°、12.90°、14.06°、15.01°、17.14°和25.52°；
甲磺酸盐晶体Type C，式(I)所示化合物与对甲苯磺酸的比例为1:1；其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.32°、8.45°、11.84°、17.01°、18.49°、21.30°和22.98°；
钾盐晶体Type A，其具有结构其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.74°、6.68°、7.96°、13.54°、14.04°、17.78°、20.14°和23.29°；
马来酸盐晶体Type A，式(I)所示化合物与马来酸的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.26°、4.76°、7.08°、7.96°、8.54°、9.53°、10.18°、10.93°、14.34°、15.03°、15.99°和20.50°；
马来酸盐晶体Type B，式(I)所示化合物与马来酸的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.34°、4.79°、5.27°、7.20°、7.86°、10.22°、10.56°、11.08°、14.73°、15.20°、16.14°和20.50°；
钠盐晶体Type B，其具有结构其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.01°、6.61°、7.94°、11.88°、12.48°、13.10°、13.70°、18.31°、19.98°、21.19°、22.35°、25.36°和26.27°；
盐酸盐晶体Type A，式(I)所示化合物与盐酸的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.90°、7.42°、7.74°、10.96°、14.07°、14.96°、18.01°、25.14°和26.42°；
盐酸盐晶体Type B，式(I)所示化合物与盐酸的比例为1:1，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：6.48°、7.20°、7.90°、14.16°、14.48°、15.68°、17.31°、21.76°和26.53°。
2.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的非溶剂化晶体AH，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.65°、11.26°、11.43°、15.07°、15.32°、16.60°、19.07°、20.12°、20.78°和23.02°。
3.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的非溶剂化晶体AH，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.65°、9.47°、11.26°、11.43°、15.07°、15.32°、16.31°、16.60°、19.07°、20.12°、20.78°、23.02°和25.77°。
4.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的非溶剂化晶体AH，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.65°、8.36°、9.47°、9.80°、11.26°、11.43°、11.55°、11.80°、12.95°、13.64°、14.34°、14.74°、15.07°、15.32°、15.91°、16.31°、16.60°、16.87°、18.72°、19.07°、19.73°、20.12°、20.78°、21.30°、21.45°、21.95°、22.31°、23.02°、23.30°、23.67°、23.84°、24.65°、25.77°、26.57°、26.90°、28.29°、28.85°、29.54°。
5.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的非溶剂化晶体AH，其X-射线粉末衍射图如图7所示。
6.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.19°、9.59°、13.64°、14.46°、18.15°、19.19°、20.41°、23.44°、23.67°、24.01°、24.34°和24.60°。
7.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.19°、8.93°、9.59°、12.72°、13.64°、14.46°、18.15°、19.19°、19.96°、20.41°、23.44°、23.67°、24.01°、24.34°、24.60°和28.60°。
8.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的非溶剂化晶体E，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.19°、8.93°、9.59°、10.14°、10.52°、11.74°、12.31°、12.72°、13.64°、14.46°、15.33°、15.85°、16.62°、17.02°、18.03°、18.15°、18.72°、19.19°、19.36°、19.96°、20.41°、20.90°、23.44°、23.67°、24.01°、24.34°、24.60°、25.69°、26.66°、28.60°、29.19°、32.08°。
9.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其X-射线粉末衍射图如图11所示。
10.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的水合物晶体AA，其X-射线粉末衍射图如图3所示。
11.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的水合物晶体T，其X-射线粉末衍射图如图20所示。
12.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的水合物晶体V，其X-射线粉末衍射图如图22所示。
13.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的水合物晶体L，其X-射线粉末衍射图如图26所示。
14.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的甲醇溶剂化物晶体A，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
15.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的甲醇溶剂化物晶体AE，其X-射线粉末衍射图如图5所示。
16.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体F，其X-射线粉末衍射图如图16所示。
17.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体O，其X-射线粉末衍射图如图18所示。
18.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的甲酸溶剂化晶体AF，其X-射线粉末衍射图如图24所示。
19.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)所示化合物的乙醇溶剂化物晶体R，其X-射线粉末衍射图如图28所示。
20.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的草酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图30所示。
21.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的草酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图32所示。
22.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的富马酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图40所示。
23.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：所述富马酸共晶晶体Type C，其X-射线粉末衍射图如图42所示。
24.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的柠檬酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.56°、6.52°、9.85°、13.20°、13.46°、14.27°、14.62°、15.78°、16.60°、17.73°、19.71°、19.86°、24.36°、25.16°和26.42°。
25.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的柠檬酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.56°、6.52°、7.10°、9.85°、13.20°、13.46°、14.27°、14.62°、15.41°、15.78°、16.29°、16.60°、17.73°、19.31°、19.71°、19.86°、23.15°、24.36°、25.16°和26.42°。
26.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的柠檬酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：5.56°、6.52°、7.10°、9.85°、11.00°、12.76°、13.20°、13.46°、14.27°、14.62°、15.41°、15.78°、16.29°、16.60°、17.73°、19.31°、19.71°、19.86°、23.15°、23.51°、24.36°、25.16°、25.56°、25.70°、26.42°、27.08°、27.53°、27.74°、28.08°、32.03°。
27.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的柠檬酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图58所示。
28.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的苹果酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.14°、8.77°、8.99°、9.90°、11.59°、11.84°、17.27°、18.02°、19.21°、19.91°、20.22°、21.09°、22.98°、23.74°、24.42°和25.22°。
29.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的苹果酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.14°、8.77°、8.99°、9.90°、11.59°、11.84°、13.90°、14.72°、15.83°、17.27°、18.02°、19.21°、19.91°、20.22°、21.09°、22.98°、23.74°、24.42°和25.22°。
30.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的苹果酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：7.14°、8.77°、8.99°、9.90°、11.59°、11.84°、13.90°、14.72°、15.83°、17.27°、18.02°、18.49°、19.21°、19.91°、20.22°、20.49°、21.09°、22.32°、22.98°、23.74°、24.42°、25.22°、25.58°、26.30°、27.04°、27.86°、28.46°、29.20°、29.84°、31.18°、31.42°、34.27°、34.82°。
31.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的苹果酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图60所示。
32.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图66所示。
33.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的乙醇酸共晶晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图68所示。
34.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图34所示。
35.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图36所示。
36.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶体Type C，其X-射线粉末衍射图如图38所示。
37.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图44所示。
38.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图46所示。
39.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的甲磺酸盐晶体Type C，其X-射线粉末衍射图如图48所示。
40.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的钾盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图50所示。
41.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的马来酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.26°、4.76°、7.08°、7.96°、8.54°、9.53°、10.18°、10.93°、13.89°、14.34°、15.03°、15.99°、20.50°、21.49°和24.03°。
42.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的马来酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.26°、4.76°、7.08°、7.96°、8.54°、9.53°、10.18°、10.93°、12.41°、13.89°、14.34°、15.03°、15.99°、17.93°、20.50°、21.49°、23.55°和24.03°。
43.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的马来酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图在下列2θ角处(±0.2°)具有特征衍射峰：4.26°、4.76°、7.08°、7.96°、8.54°、9.53°、10.18°、10.93°、12.41°、13.89°、14.34°、15.03°、15.99°、17.93°、20.50°、21.49°、21.97°、23.55°、24.03°、25.19°、25.57°、26.00°。
44.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的马来酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图52所示。
45.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的马来酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图54所示。
46.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的钠盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图56所示。
47.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的盐酸盐晶体Type A，其X-射线粉末衍射图如图62所示。
48.如权利要求1所述的非溶剂化晶体，水合物晶体，溶剂化晶体，共晶晶体，盐型晶体，其特征在于：式(I)化合物的盐酸盐晶体Type B，其X-射线粉末衍射图如图64所示。
49.式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其晶型为三斜晶系，晶胞参数值为： α＝76.404(2)°；β＝86.6962(16)°；γ＝70.126(2)°；空间群：P-1；每个晶胞中的分子(Z)：2；晶胞体积：/>计算密度：1.376g/cm3；
50.式(I)所示化合物的非溶剂化晶体E，其X-射线单晶衍射图谱如图15；
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