KR20040062545A - 당뇨병, 지방과다혈증, 콜레스테롤과다혈증 및죽상경화증의 치료를 위한 물질 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 제 2형 당뇨병의 치료에 유용한 제약학적 화합물을 제공한다. 이러한 화합물들은 대사성 약물 해독 시스템에 의해 용이하게 대사되기 때문에 유리하다. 구체적으로 화합물의 구조 안에 에스테르를 포함하도록 디자인된 티아졸리디네디온 유사체가 제공된다. 또한 본 발명은 당뇨병과 같은 질환을 치료하는 것으로서 혈청 또는 세포내 가수분해 효소 및 에스테라제에 의해 대사되도록 고안된 화합물을 포함하는 치료 유효량의 조성물의 투여를 포함하는 방법을 제공한다. 에스테르를 포함하는 티아졸리디네디온 유사체의 약제학적 조성물 또한 교시되어 있다.

Description

당뇨병, 지방과다혈증, 콜레스테롤과다혈증 및 죽상경화증의 치료를 위한 물질 및 방법{MATERIALS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DIABETES, HYPERLIPIDEMIA, AND ATHEROSCLEROSIS}

당뇨병은 사회적으로 뿐만 아니라 환자 및 그 가족에게 매우 개인적이면서도 경제적 비용이 드는. 세계적으로 가장 빈번하게 나타나는 만성질환 중 하나이다. 상이한 병인 및 발병기전을 갖는 다양한 유형들의 당뇨병들이 존재한다. 예를 들면, 진성 당뇨병(diabetes mellitus)은 과혈당증 및 당뇨로 특징되며, 부적절한 인슐린의 생산 또는 사용을 초래하는 탄수화물 대사 질환이다.

흔히 제 2형 당뇨병으로 언급되는 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)은 적절한 농도의 인슐린을 생산하지만 말단 조직에서의 포도당의 인슐린-매개 사용 및 대사에 결함이 있는 성인에게 주로 나타나는 당뇨병의 한 형태이다. 명백한 NIDDM은 세가지 주요 대사 이상으로 특징지워진다: 인슐린-매개 포도당 처리에 대한 저항, 영양-자극 인슐린 분비의 손상, 및 간에 의한 포도당 과다생산이 그것이다. 당뇨병을 갖는 일부 사람들에게서 나타나는 유전적 소인(素因)은 인슐린 및/또는 인슐린 수용체 및/또는 인슐린-매개 신호 전달 인자를 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의한 것이며 그 결과 비효율적인 인슐린 및/또는 인슐린-매개 효과가 나타나고 그로 인해 포도당 사용 및 대사를 손상시킨다는 것이 입증되어 왔다.

제 2형 당뇨병을 갖는 사람들의 경우, 인슐린 분비가 상승되는데, 아마도 인슐린 저항을 보충하기 위한 것으로 생각된다. 그러나 결국 B 세포는 인슐린 저항을 보충하는데 충분한 인슐린 분비를 유지하지 못한다. B 세포의 실패의 원인이 되는 메카니즘이 확인되지 않았지만, 말단 인슐린 저항에 의한 B 세포상의 만성 수요 및/또는 과다혈증의 영향과 관계될 수 있다. B 세포 실패는 또한 "전-당뇨(pre-diabetic)" 환자들에게서 독립적인 선천적 결함으로 나타날 수 있다.

NIDDM은 종종 특정의 위험성 있는 집단에서 일어날 수 있다. 그러한 집단의 하나로 다낭난소 증후군(polycystic ovary syndrome: PCOS)을 갖는 사람들을 들 수 있다. PCOS는 임신가능한 여성에게서 가장 흔하게 나타나는 내분비계 질환이다. 이 증후군은 과안드로겐증 및 다수- 또는 무배란을 일으키는 생식선자극 호르몬의 불규칙적 분비를 특징으로 한다. 최근 유병률 평가(prevalenece estimates)는 18-44세 연령대의 여성 중 5-10%(약 5백만 여성, 1990년 인구통계에 따름)이 과안드로겐증, 무배란증 및 만성 다낭난소 증후군을 갖는 것을 보여준다. 이것의 최초 기록으로부터 50년 이상이 지났음에도 불구하고, 이 증후군의 병인은 밝혀지지 않았다. 생화학적 프로파일, 난소 모폴로지 및 임상적 특징은 비특이적이다; 따라서 그 진단은 안드로겐-분비성 종양(androgen-secreting tumors), 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome) 및 지발성(遲發性) 선청성 부신 과형성증과 같은 질환을 배제하는 방법의 하나이다. PCOS는 실질적으로 과인슐린증을 가져오는 심각한 인슐린 저항성(insulin resistance)과 관련된다. 그들의 인슐린 저항성의 결과로서, PCOS에 걸린 여성은 NIDDM이 발병할 위험성이 높다.

NIDDM은 또한 임신 당뇨병(GDM)에 걸린 사람들의 집단으로부터 발병된다. 임신은 대개 인슐린-매개 포도당 처리에 대한 진행성 저항과 관련있다. 사실, 인슐린 민감성은 거의 모든 다른 생리학적 상태에서보다 임신 말기에 낮게 나타난다. 인슐린 저항은 많은 부분이 임신 기간 중에 상승되는 태반 락토젠, 프로게스테론 및 코르티솔과 같은 호르몬의 순환의 영향에 의해 매개되는 것으로 생각되어진다. 인슐린 저항의 측면에서, 포도당에 대한 췌장 B 세포의 반응성은 일반적으로 대개 임신 말기까지 거의 세배 증가하는데, 이 반응은 순환 포도당 농도에 대한 인슐린 저항성의 영향을 최소화하는 기능을 한다. 따라서, 임신은 인슐린 저항성을 보충하는 B-세포의 능력의 주요 "부하검사(stress-test)"를 제공한다.

NIDDM 발병 위험성이 있는 것으로 생각되는 다른 집단은 X 증후군이 있는 사람; 부수적으로 과인슐린증이 있는 사람; 과인슐린증 및 외부 인슐린에 대한 반응 부전으로 특징되는 과인슐린증을 갖는 사람; 및 비정상적 인슐린 및/또는 과다한 당질코르티코이드, 성장 호르몬, 카테콜아민, 글루카곤, 부갑상선 호르몬 및 다른 인슐린 저항 환경과 관련된 포도당 질환의 징후를 갖는 사람을 포함한다.

NIDDM 치료의 실패는 심장혈관 질환 및 그 밖의 망막병증, 네프론병증 및 말초신경증을 포함하는 당뇨 합병증으로 인한 사망을 초래할 수 있다. NIDDM을 예방하거나 발병을 지연시켜 증상을 완화시키고 삶의 질을 높이며, NIDDM의 위험이 있는 집단의 급성 및 장기적인 합병증을 제거하고 사망률을 낮추며 동반하는 질환들을 치료하기 위해서 PCOS 및 GDM을 갖는 사람과 같은 발병 가능성 있는 집단의 치료방법이 절실하게 요구되고 있다.

수년 동안 NIDDM의 치료는 식이요법 및 운동을 조합하여 혈당을 낮추는 것을 목적으로 한 프로그램을 포함하여 왔다. 대안으로 NIDDM의 치료는 설포닐유레아 단독 또는 인슐린 주사와 복합된 경구용 과혈당증 제재를 포함할 수 있다. 최근에는 카보이(carboy) 같은 알파-글루코시다제 저해제가 식후의 혈당을 효과적으로 낮추는 것으로 확인되어 왔다(Lefevre 등,Drugs1992년;44:22-29). 유럽 및 캐나다에서 비만성 당뇨에 우선적으로 사용되는 다른 치료는 메트포민(metformin), 즉 바이구아나이드(biguanide)이다.

상술한 다양한 질환을 치료하는데 유용한 화합물 및 이를 제조하는 방법은 알려져 있고 이들 중 일부는 미국특허 5,223,522(1993년 6월 29일 등록); 미국특허 5,132,317(1992년 7월 12일 등록); 미국특허 5,120,754(1992년 6월 9일 등록); 미국특허 5,061,717(1991년 10월 29일 등록); 미국특허 4,897,405(1990년 1월 30일 등록); 미국특허 4,873,255(1989년 10월 10일 등록); 미국특허 4,687,777(1987년 8월 18일 등록); 미국특허 4,572,912(1986년 2월 25일 등록); 미국특허 4,287,200(1981년 9월 1일 등록); 미국특허 5,002,953(1991년 3월 26일); 미국특허 4,340,605; 4,438,141; 4,444,779; 4,461,902; 4,703,052; 4,725,610; 4,897,393; 4,918,091; 4,948,900; 5,194,443; 5,232,925; 및 5,260,445; WO91/07107; WO92/02520; WO94/01433; WO89/08651; 및 일본공개특허 69383/92에 개시되어 있다. 이 등록 특허 및 출원에 개시되어 있는 화합물들은 당뇨병, 고혈당증, 고콜레스테롤증 및 지방과다혈증의 치료를 위한 치료제로서 유용하다. 이들 등록 특허의 교시는 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.

사람 및 동물의 치료에 있어서 약물 독성은 중요한 고려 사항이다. 약물 투여로 인한 독성 부작용은 미열에서 사망까지의 범주에 걸친 다양한 상태를 포함한다. 약물 치료는 치료와 관련된 위험 가능성보다 치료 프로토콜의 이익이 큰 경우에 한하여 정당화된다. 의사들에 의해 조절될 요인에는 약물이 환자에게 제공되지 않았을 경우의 결과 뿐만 아니라 사용되었을 경우 약물의 질적 및 양적 충격도 포함된다. 고려될 다른 요인들에는 환자의 생리학적 상태, 병의 상태 및 진행 경과 및 약물과 관련된 그 밖의 공지의 부작용들이 포함된다.

약물 제거(drug elimination)는 전형적으로 약물에 대한 대사 활동 및 이에 후속하는 생체로부터의 약물 배출의 결과이다. 대사 활동은 혈관 및/또는 세포 구획 또는 기관 내에서 일어날 수 있다. 간은 약물 대사의 주된 장소이다. 대사 과정은 합성 및 비합성 반응으로 나눠진다. 비합성 과정에서, 약물은 산화, 환원, 가수분해 또는 상기 언급된 어떤 반응의 결합 등에 의해 화학적으로 변성될 수 있다. 이런 반응을 집합적으로 단계 Ⅰ반응(Phase Ⅰ reactions)이라 한다.

합성 반응 또는 콘쥬게이션으로도 알려진 단계 Ⅱ 반응(Phase Ⅱ reaction)에서, 본래 약물(parent drug) 또는 이들의 중간 대사산물은 내인성 기질과 결합하여 첨가 또는 콘쥬게이션 산물을 생산한다. 합성 반응에서 형성된 대사물은 전형적으로 극성을 띠고 생물학적 활성을 갖는다. 그 결과, 이러한 대사물은 보다 쉽게 신장(소변)으로 또는 간(담즙)을 통해 배출된다. 합성 반응은 글루쿠로니데이션(glucuronidation), 아미노산 콘쥬게이션(amino acidconjugation), 아세틸화(acetylation), 설포콘쥬게이션(sulfoconjugation) 및 메틸화(methylation)를 포함한다.

제 2형 당뇨병을 치료하기 위해 사용되는 약물의 한 가지는 트로글리타존(troglitazone)이다. 트로글리타존의 주요 부작용으로는 오심, 말단부종 및 간기능 이상이 있다. 다른 보고된 부작용으로는 호흡곤란, 두통, 갈증, 위장소화장애, 불면증, 어지럼증, 운동실조증, 이청, 피로, 가려움증, 발진, 혈구수 이상, 지방구 변화, 급성 신부전증, 및 구강건조 등이 포함된다. 보고되어 있는 추가적인 증상으로 트로글리타존과의 관계는 알려지지 않았으나, 심계항진, 온냉감각, 신체부위의 부기, 피부발진, 뇌졸증 및 과혈당증이 포함된다. 따라서 더 적은 또는 부작용이 없는 글리타존(즉, 독성이 작은)의 형태가 바람직하다.

본 발명의 화합물과 관련 화합물의 주요 차이점은 페닐 고리의 4번 위치에 직접적으로 연결된 OOC- 또는 COO-와 같은 카르복실기의 존재이다. 문헌에서 비슷한 치료 효과를 갖는 티아졸리디네디온은 카르복실기 대신에 페닐 고리의 4번 위치에서 에테르기를 갖는다.

카르복실기의 존재는 이러한 신규 화합물들의 생물학적 활성에 중대한 영항을 갖는다. 에테르기를 갖는 화합물은 단지 산화효소에 의해서만 대사되는 반면에 본 발명의 화합물은 가수분해 효소계에 의해 우선적으로 대사된다. 가수분해 효소계(Hydrolytic enzymatic systems)는 넓게 분포되어 있고, 비산화성이며, 쉽게 포화되지 않고, 비유도성이며 따라서 신뢰성이 있다. 이와는 대조적으로, 산화계는 P-450 아이소자임에 의해 매개된다. 이러한 산화계(oxidative systems)는 주로 간에 국부적으로 위치하며, 포화되기 쉽고 유도성이므로(낮은 농도의 치료 화합물에서도) 매우 신뢰성이 낮다.

특히 무독성화를 위해서 비슷한 효소들에 의존하는 다른 약물이 존재하는 경우에, 종래 기술의 화합물들이 간기능에 큰 생물학적 부담을 주는 반면, 본 발명의 화합물은 대사 및 방출에 있어서, 포화되기 쉬운 간 시스템에 의존하지 않는다. 따라서 본 발명의 화합물은 간 독성 및 가능성 있는 치명적인 약물-약물 상호작용을 고려할 때, 종래 기술의 화합물보다 더욱 바람직한 독성 프로파일을 갖는다.

플라즈마 및 조직 에스테라제(esterase)에 의한 대사시에, 본 발명의 화합물은 1)알코올 또는 페놀, 및 2)카르복실산의 두가지 형태의 분자로 가수분해된다. 따라서 제 1대사물로서 표 1에 정의된 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 및 화합물 4를 얻을 수 있는 어떠한 화합물도 본 발명의 화합물에 해당한다. 에스테라제에 의한 비산화적 대사시, 각각 화합물 1 및 3을 제공할 수 있는 특이적인 예로서 화합물 9(표 1) 및 화합물 145(표 10)를 들어, 이러한 개념을 도 1에 도시하였다.

[발명의 요약]

본 발명은 당뇨, 지방과다혈증, 콜레스테롤 과다혈증, 및 죽상경화증의 안전하고도 효과적인 치료를 위한 물질 및 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 당뇨병의 치료를 위한 치료용 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 NIDDM의 발병을 예방 또는 지연시키기 위해 PCOS 및 GDM을 갖는 환자들과 같은 위험성 있는 집단을 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 따라서 증상을 경감하고 삶의질을 높이며 급성 및 장기적인 합병증을 제거하고 사망률을 낮추며 동반하는 질환들을 치료할 수 있다.

유리하게도, 본 발명은 생리학적 대사 약물 해독 시스템에 의해 쉽게 대사되는 화합물을 제공한다. 구체적으로, 한 바람직한 구현예에서, 본 발명의 치료용 화합물은 에스테르기를 포함하는데, 이것은 치료 효과를 제공하는 본 발명 화합물의 능력은 떨어뜨리지 않으면서, 가수분해효소, 특히 혈청 및/또는 세포질 에스테라제에 의해 보다 쉽게 분해되도록 한다. 본 발명은 추가적으로 제 2형 당뇨병, 지방과다혈증, 콜레스테롤 과다혈증 및 죽상경화증의 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.

그 밖의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 치료용 화합물이 에스테라제에 의해 작용을 받았을 때 형성되는 분해 산물에도 관계한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 치료용 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.

도 1은 본 발명의 화합물에 대한 에스테라제의 작용으로 인한 대사 분해 산물의 예를 도시한 것이다.

도 2-3은 화합물 1 내지 4(표 1)의 합성 스킴의 일례를 제공한다. 이러한 화합물들은 반응계 메디아로서 무수초산 내의 아세트산 나트륨, 또는 메틸렌 클로라이드 내의 피페리딘 및 벤조산을 사용하여 알데하이드 및 티아졸리딘-2,4-디온 사이의 Knoevenagel 반응에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

도 4는 화합물 1(표 1)의 생산을 위한 다른 반응 스킴을 도시한 것이다. 반응 스킴에서,파라-아니시딘은 소디움 나이트레이트 및 염산과 디아조화 반응을 한다. 다음으로 디아조니움 클로라이드 염은 메틸 아크릴레이트와 라디칼 반응을 하고 그 뒤 티오유레아(thiourea)와 고리화 반응을 한 후 그 생성물이 티아졸리디네디온 분자로 가수분해 되는 것이다.

도 5는 표 1(화합물 5 내지 32)에 기술된 화합물들의 합성 스킴의 일례를 보여준다. 이러한 화합물들은 화합물 1 및 2의 에스테르화 반응 및 적절한 카르복실산 치환 또는 화합물 3 또는 4 사이의 에스테르화 반응 및 적절한 알코올 치환에 의해 합성될 수 있다.

도 6은 아스파틱산 유도체로부터 출발한 4-옥사졸아세트산 및 4-옥사졸에탄올 부분의 합성을 도시한 것이며, 여기서 R₂및 R₃은 메틸기 또는 수소이다.

도 7은 4-옥사졸카르복실산 및 4-옥사졸메탄올기의 합성을 도시한 것이다. 합성은 에틸아세토아세테이트에서 출발하는데 2-아미노기가 징크 분말을 이용한 환원반응이 뒤따르는 옥심 형성을 통해 도입된다. 그 뒤 합성은 이전과 동일하게 진행되는데, 여기서 R₁기는 아미노기를 아실화함으로써 도입되고, 에틸 아세테이트 내에서 설퓨릭산을 이용하여 고리화하고 최종적으로 에스테르 분해 또는 알코올로의 환원이 뒤따른다.

도 8은 4-메탄올 부분의 메틸 형성하에서 어떻게 입체 장애가 도입되는지를보여주는 것이다. 펜탄-2,4-디온에서 출발하고 도 7에서와 동일한 합성 연쇄반응이 이에 뒤따르면, 소디움 보로하이드라이드에 의해 4-(1-에틸)옥사졸로 환원되거나 메틸 마그네슘아이오다이드와 같은 메틸 Grignard 시약을 이용하여 4-(2-하이드록시-2-프로필)옥사졸로 전환될 수 있는 4-아세틸옥사졸 화합물이 제조된다.

도 9는 메틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트와 티오아마이드를 축합하여 메틸 4-티아졸아세테이트를 얻을 수 있는 다른 합성 스킴을 도시한 것이다. 리튬 하이드록사이드를 이용한 에스테르 분해 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용한 환원은, 순서대로 대응되는 산 또는 알코올을 제공한다.

도 10-17은 표 Ⅳ 내지 ⅩⅦ에 나타난 화합물 105 내지 224의 합성을 도시한 것이다. 이 화합물들은 그 구조의 부분으로서 아미노산 또는 아미노 알코올을 포함한다.

도 18은 화합물 225 내지 242(표 ⅩⅧ)의 합성 경로의 예를 제공한다. 이러한 화합물들은 옥사졸린-4-카르복실산 형의 화합물들이다. 이들의 합성(도 18)은 세린(R₅=H) 또는 트레오닌(R₅=CH₃) 벤질 에스테르로부터 출발한다. 에스테르는 커플링제로 예를 들면 EDC를 사용하여 알킬 또는 아릴카르복실산과 커플링된다. 그 뒤, 세린 또는 트레오닌기는 티오닐 클로라이드 처리에 의해 옥사졸린으로 고리화된다. DCC/DMAP/메틸렌 클로라이드를 이용한 5-(4-하이드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온과의 커플링은 화합물 225 내지 242를 제공한다.

도 19-20은 인슐린 비의존형 전성 당뇨병(NIDDM)을 갖는 KKA^y수컷 쥐에서의혈청 포도당 및 인슐린 농도에서의 대표 화합물들의 활성을 나타낸 것이다. 각 군의 처리후 데이타는 처리전 값에 대한 퍼센트로 전환하였고, 비히클 및 시험 물질 처리 군 사이의 비교를 위해서 unpaired Student'sttest를 사용하였다. 결과는 비히클 처리한 대조군에 비하여 혈청 포도당 및 혈청 인슐린 모두가 상당히 감소했음을 보여준다. 혈청 포도당 및 혈청 인슐린 농도의 감소는 트로글리타존 처리된 동물에서 관찰되는 감소와 대등한 것이었다. 그 결과 또한 표 21에 나타내었다.

도 21은 화학식 ⅠB의 예시 화합물을 보여준다.

도 22-28은 화학식 ⅠB의 화합물을 생산하는 합성 스킴의 예시를 보여준다.

도 29-38은 화학식 Ⅱ-Ⅸ의 화합물의 합성 경로를 제공한다.

도 39-40은 본 발명의 범위로부터 제외되는 화합물들을 도시한 것이다.

[표의 간단한 설명]

표 1-22은 본 발명의 다양한 화합물을 도시한다. "db"라는 용어는 P 및 Q 사이의 이중 결합을 나타낸다.

표 23은 NIDDM 쥐에서의 혈청 포도당 및 인슐린 농도에 대한 예시된 화합물의 효과를 도시한 것이다.

본 발명은 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM), 지방과다혈증, 콜레스테롤 과다혈증 및 죽상경화증의 치료를 위한 물질 및 방법을 제공한다. 유리하게는 본 발명의 치료용 화합물(화학식 Ⅱ-Ⅸ)들은 저장 상태에서 안정하면서도 당뇨병에 쓰이는 다른 약에 비하여 생리학적 환경에서 보다 짧은 반감기를 갖는다; 따라서, 본 발명의 화합물들은 낮은 부작용 및 독성을 수반하면서 사용될 수 있는데, 특히 상승된 간 기능 또는 손상된 간기능을 갖는 환자에게 그러하다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 치료용 화합물은 당뇨병, 지방 과다혈증, 콜레스테롤 과다혈증 및 죽상경화증의 치료에 유용하고 에스테라제에 의해 작용되는 에스테르기를 포함하여 화합물의 분해 및 치료된 개체 내에서의 효율적인 제거가 용이하다. 한 바람직한 구현예에서 치료용 화합물은 단계 Ⅰ약물 해독 시스템에 의해 대사되고 화학식 Ⅱ-Ⅸ의 화합물에 의해 예시된다.

본 발명의 다양한 구현예에서, 본 발명의 치료용 화합물들은 선택적으로 화학식 ⅠA 및 ⅠB를 제외할 수 있다. 그러나 본 발명의 화합물(화학식 Ⅱ-Ⅸ로 표시됨)은 제 2형 당뇨병, 지방 과다혈증, 콜레스테롤 과다혈증 및 죽상경화증의 치료효과를 갖는 새로운 군의 화합물을 나타낸다.

화학식 ⅠA

화학식 ⅠA의 화합물에 관하여:

A 및 B는 같거나 다를 수 있으며, CH₂, CO, N, NO, NH, SO_0-2또는 O이고;

D₁-D₆은 같거나 다를 수 있으며 CH, N, S 또는 O이고;

E는 D₁-D₆에 위치한 하나 이상의 원자에 결합한 치환체이며;

P 및 Q는 이중 결합이거나; 또는

P, Q 및 E는 같거나 다를 수 있고 H, C_1-10의 알킬기, 치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 카르복실산, 치환 또는 비치환된 카르복시화 에스테르, 할로겐, 카르복실기, 하이드록실기, 인산염, 포스포네이트, 아릴기, CN, OH, COOH, NO₂, NH₂, SO_2-4, C_1-20의 헤테로알킬기, C_2-20의 헤테로알케닐기, 알키닐기, 알키닐-아릴기, 알키닐-헤테로아릴기, 아릴기, C_1-20의 알킬-아릴기, C_1-20의 알케닐-아릴기, 헤테로아릴기, C_1-20알킬-헤테로아릴기, C_2-20의 알케닐-헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기 C_1-20의 알킬-헤테로시클로알킬 및 C_1-20의 알킬사이클로알킬로 구성된 군에서 선택된 한 부분일 수 있으며, 이들중 임의의 것이 선택적으로, C_1-6의 알킬기, 할로겐, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH, 또는 SO_2-4로 구성된 군에서 선택된 한 부분으로 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로고리는 모폴린(morpholine), 트리아졸(triazole), 이미다졸(imidazole), 피롤리돈(pyrrolidone), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 피롤(pyrrole), 디하이드로피리딘(dihydropyridine), 아지리딘(aziridine), 티아졸리딘(thiazolidine), 티아졸린(thiazoline),티아디아졸리딘(thiadiazolidine) 또는 티아디아졸린(thiadiazoline)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

치환된 카르복실산, 치환된 카르복실릭 에스테르 및 치환된 알킬기는 모든 임의의 가능한 위치에서 C_1-10의 알킬기, 할로겐, CN, OH, COOH, NO₂, NH₂, SO_2-4, C_1-20의 헤테로알킬기, C_2-20의 알케닐기, 알키닐기, 알키닐-아릴기, 알키닐-헤테로아릴기, 아릴기, C_1-20의 알킬-아릴기, C_2-20의 알케닐-아릴기, 헤테로아릴기, C_1-20알킬-헤테로아릴기, C_2-20의 알케닐-헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, C_1-20의 알킬-헤테로사이클로알킬기 및 C_1-20의 알킬사이클로알킬기로 구성된 군에서 선택된 한 부분에 의해 치환될 수 있으며, 이들중 임의의 것은 선택적으로, C_1-6의 알킬기, 할로겐, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH, 또는 SO_2-4로 구성된 군에서 선택된 한 부분으로 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로고리는 모폴린(morpholine), 트리아졸(triazole), 이미다졸(imidazole), 피롤리돈(pyrrolidone), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 피롤(pyrrole), 디하이드로피리딘(dihydropyridine), 아지리딘(aziridine), 티아졸리딘(thiazolidine), 티아졸린(thiazoline), 티아디아졸리딘(thiadiazolidine) 또는 티아디아졸린(thiadiazoline)을 포함하지만 이들로 국한되지 않는다.

X는 -OH, -COOH, 또는 화학식 1의 화합물의 페닐 고리에 직접 부착된 OOC-또는 COO-의 카르복시 부분을 갖는 치환된 카르복실기일 수 있다. 카르복실산기는 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 헤테로알킬옥시카르보닐, 헤테로알킬카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐 및 헤테로아릴카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택된 한 부분으로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 선택적으로 C_1-10의 알킬기, CN, COOH, NO₂, NH₂, SO_2-4, C_1-20의 헤테로알킬기, C_2-20의 알케닐기, 알키닐기, 알키닐-아릴기, 알키닐-헤테로아릴기, 아릴기, C_1-20의 알킬-아릴기, C_2-20의 알케닐-아릴기, 헤테로아릴기, C_1-20알킬-헤테로아릴기, C_2-20의 알케닐-헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, C_1-20의 알킬-헤테로사이클로알킬기 및 C_1-20의 알킬사이클로알킬기로 구성된 군에서 선택된 한 부분에 의해 치환되고, 이들중 임의의 것은 선택적으로, C_1-6의 알킬기, 할로겐, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH, 또는 SO_2-4로 구성된 군에서 선택된 한 부분으로 치환될 수 있다. 다른 한 구현예에서, 치환된 카르복실기는 C_1-10의 알킬기, CN, COOH, NO₂, NH₂, SO_2-4, C_1-20의 헤테로알킬기, C_2-20의 알케닐기, 알키닐기, 알키닐-아릴기, 알키닐-헤테로아릴기, 아릴기, C_1-20의 알킬-아릴기, C_2-20의 알케닐-아릴기, 헤테로아릴기, C_1-20알킬-헤테로아릴기, C_2-20의 알케닐-헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, C_1-20의 알킬-헤테로사이클로알킬기 및 C_1-20의 알킬사이클로알킬기로 구성된 군에서 선택된 한 부분에 의해 치환되고, 이들중 임의의 것은 선택적으로, C_1-6의 알킬기, 할로겐, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH, 또는 SO_2-4로 구성된 군에서 선택된 한 부분으로 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로고리는 모폴린(morpholine), 트리아졸(triazole), 이미다졸(imidazole), 피롤리돈(pyrrolidone), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 피롤(pyrrole), 디하이드로피리딘(dihydropyridine), 아지리딘(aziridine), 티아졸리딘(thiazolidine), 티아졸린(thiazoline), 티아디아졸리딘(thiadiazolidine) 또는 티아디아졸린(thiadiazoline)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

구체적인 구현예에서, X는 하이드록시기(hydroxyl), 하이드록시카르보닐기(hydroxycarbonyl), 1-메틸-1-사이클로헥실카르보닐옥시기(1-methyl-1- cyclohexylcarbonyloxy), 1-메틸-1-사이클로헥실메톡시카르보닐기(1-methyl-l-cyclohexylmethoxycarbonyl), 5-에틸-2-피리딜아세톡시기(5-ethyl-2-pyridyl- acetoxy), 5-에틸-2-피리딜메톡시-카르보닐기(5-ethyl-2-pyridylmeth-oxy-carbonyl), (R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복시기((R) -6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxy), (S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복시기((S)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxy), (R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시-카르보닐기 ((R)-6hydroxy-2,5,7,8-tetra-methylchroman-2-ylmethoxy-carbonyl), (S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시카르보닐기((S)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxycarbonyl), (R)-5-하이드록시-2,2,4,6,시펜타메틸-2,3-하이드록시-2,3-디하이드로벤젠퓨란-3-카르복시기((R)-5-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3dihydrobenzofuran-3-carboxy), (S)-5-하이드록시(S)-5-hydroxy-2, 2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxy), (R)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-3-메톡시카르보닐기((R)-5-hydroxy-2,2,4,6,7-penta-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-methoxycarbonyl), (S)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-3-메톡시카르보닐기((S)-5-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-methoxycarbonyl), 2-하이드록시벤조일록시(2-hydroxybenzoyloxy), 또는 2,4-디하이드록시벤조일록시기(2, 4-dihydroxybenzoyloxy)일 수 있다.

다른 구현예에서, X는 하기 화합물일 수 있다.

상기 헤테로(Hetero)는 헤테로원자를 포함하는 방향족, 환형 또는 지환족 부분이다. 한 특정 구현예에서, 헤테로는 지방 하향 조절제(lipid lowering agent)의 스타틴족(statin-family) 구조의 일반적 부분인 헤테로원자를 포함하는 방향족, 환형 또는 지환족 부분이다. 바람직한 예에는 아토르바스타틴(atorvastatin)의 한 요소인 2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1-(1H-피롤)일(2-(4-fluorophenyl)-5-(l-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-l-(lH-pyrrol)yl) 및 로바스타틴의 한 요소(lovastatin)인 1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로-1-(2-메틸부타노일)옥시-3,7-디메틸-8-나프탈레닐기 (1,2,3,7,8,8a-hexahydro-l-(2methylbutanoyl)oxy-3,7-dimethyl-8-naphthalenyl)를 포함하나 이들로 국한되지는 않는다.

대안으로, X는 하기 화합물일 수도 있다.

상기에서 Fib는 헤테로원자를 포함하는 방향족, 환형, 또는 지환족 부분일 수 있다. 특정 구현예에서 Fib 부분은 지방 하향 조절제(lipid lowering agent)의 피브레이트족(fibrate-family)의 부분이다. 바람직한 구현예는 페노피브릭산(fenofibric acid)의 한 요소인 4-(4-클로로벤조일)페녹시기(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy), 클로피브릭산(clofibric acid)의 한 요소인 4-클로로페녹시기(4-chlorophenoxy) 및 젬피브로질(gemfibrozil)의 한 요소인 3-(2,5-자일릴록시)-1-프로필(3-(2,5-xylyloxy)-l-propyl)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

대안으로, X는 하기 화합물일 수 있다.

상기에서, R은 수소 또는 메틸기이고, NSAID는 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 비스테로이드계-항염제 군의 일부인 방향족, 알킬 또는 환형알킬 부분일 수 있다. 바람직한 실시예에는 4-(2-메틸-1-프로필)페닐기(4-(2-methyl-l-propyl) phenyl), 2-(2,6-디클로로-1-페닐)아미노페닐기(2-(2,6-dichloro-l-phenyl) aminophenyl), 6'-메톡시-2'-나프틸기(6'-methoxy-2'-naphthyl) 및 6'-메톡시-2'-나프틸메틸기(6'-methoxy-2'-naplithylmethyl)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

다른 구현예세서, X는 하기 화합물일 수 있다.

상기에서 α 및 β는 수소이거나 또는 α 및 β는 결합을 형성할 수 있고, 상기에서 γ, δ 및 ε는 독립적으로 수소, 하이드록시기, 불소, 염소 또는 메틸기이다.

대안으로, X는 하기 화합물일 수 있다.

또는

X는 또한 하기 일반식일 수 있다.

그러한 구현예에서, n은 0 또는 1이고, R₁및 R₃는 독립적으로 수소 또는 메틸기이고; Z는 N, O 또는 S이고; R₁은 아릴기 또는 헤테로아릴기, 알킬기 또는 헤테로알킬기이다. 바람직하고 제한되지 않은 실시예들은 R₁이 페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-3-이소크사졸릴기(5-methyl-3-isoxasolyl), 2-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피라지닐기, 2-하이드록시벤조일기, 또는 2,4-디하이드록시벤조일기이다.

다른 구현예는 X가 하기 화학식인 화합물을 제공한다.

상기에서 n은 0 또는 1이고 R₂및 R₃는 독립적으로 수소 또는 메틸기이고; Z는 N, O 또는 S이고; R₁은 아릴기 또는 헤테로아릴기, 알킬기 또는 헤테로알킬기이다. 바람직하고 제한되지 않은 실시예들은 R₁이 페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-3-이소크사졸릴기, 2-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피라지닐기, 2-하이드록시벤조일기, 또는 2,4-디하이드록시벤조일기이다.

다른 구현예에서, X는 1-치환(R)-피롤리딘-2-메톡시카르보닐기(1-substituted(R)-pyrrolidine-2-methoxycarbonyl),(S)-피롤리딘-2-메톡시카르보닐기((S)-pyrrolidine-2-methoxycarbonyl), (R)-피롤리딘-2-카르복시기((R)-pyrrolidine-2-carboxy), 또는 (S)-피롤리딘-2-카르복시기((S)-pyrrolidine-2-carboxy)이고 하기 화학식을 갖는다.

상기에서, Y는 아릴기 또는 헤테로아릴기, 알킬기 또는 헤테로알킬기이다. 바람직하고 비제한적인 실시예는 Y가 (R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복시기((R)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman2-carboxy), (S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복시기((S)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxy), (R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시카르보닐기((R)-6-hydroxy2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxycarbonyl), (S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시카르보닐기((S)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrmethylchroman-2-ylmeth-oxycarbonyl), (R)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-3-카르복시기((R)-5-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3dihydrobenzofuran-3-carboxy), (S)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-3-카르복시기((S)-5-hydroxy-2, 2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxy), (R)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란 3-메톡시카르보닐기((R)-5-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydrobenzofuran3-methoxycarbonyl), (S)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸f-2,3-디하이드로벤조퓨란-3메톡시카르보닐기((S)-5-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3methoxycarbonyl), 5-클로로-2-피리딜기(5-chloro-2-pyridyl), 5-메틸-2-피리딜기(5-methyl-2-pyridyl), 3-클로로-2-피리딜기(3-chloro-2-pyridyl), 4-메틸-2-피리딜기(4-methyl-2-pyridyl), 2-피리딜기(2-pyridyl), 2-벤조옥사졸릴기(2-benzoxazolyl), 2-벤조티아졸릴기(2-benzothiazolyl), 5-아미노-2-피리딜기(5-amino-2-pyridyl),5-니트로-2-피리딜기(5-nitro-2-pyridyl), 2-피라지닐기(2-pyrazinyl), 4-페닐-2-옥사졸리닐기(4-phenyl-2-oxazolinyl), 5-메틸-2-티아졸리닐기(5-methyl-2-thiazolinyl), 4,5-디메틸-2-옥사졸리닐기(4,5-dimethyl-2-oxazolinyl), 4,5-디메틸-2-티아졸리닐기(4,5-dimethyl-2-thiazolinyl), 5-페닐-2-티아졸리닐기(5-phenyl-2-thiazolinyl), 2-티아졸리닐기(2-thiazolinyl), 4-메틸-5-페닐-2-티아졸리닐기(4-methyl-5-phenyl-2-thiazolinyl), 5-메틸-4-페닐-2-티아졸리닐기(5-methyl-4-phenyl-2-thiazolinyl), 2-피페리디닐기(2-piperidinyl), 4-페닐-2-피페리디닐기(4-phenyl-2-piperidinyl), 6-메틸-2-피리디닐기(6-methyl-2-pyridinyl), 6-메톡시-2-피리디닐기(6-methoxy-2-pyridinyl), 2-하이드록시벤조일기(2-hydroxybenzoyl), 또는 2,4,-디하이드록시벤조일기(2,4-dihydroxybenzoyl)인 화합물을 포함한다.

한편 X는 N-치환 2-메틸아미노에톡시카르보닐기 또는 N-치환 2-메틸아미노아세톡시기이고, 하기 화학식을 갖는다.

또는

상기에서 Y는 아릴기 또는 헤테로아릴기, 알킬기 또는 헤테로알킬기이다. 바람직하지만 비제한적인 실시예는 Y가 (R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복시기((R)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman2-carboxy), (S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복시기((S)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxy), (R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시카르보닐기((R)-6-hydroxy2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxycarbonyl), (S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시카르보닐기((S)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrmethylchroman-2-ylmeth-oxycarbonyl), (R)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-3-카르복시기((R)-5-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3dihydrobenzofuran-3-carboxy), (S)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-3-카르복시기((S)-5-hydroxy-2, 2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxy), (R)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란 3-메톡시카르보닐기((R)-5-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydrobenzofuran3-methoxycarbonyl), (S)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-3메톡시카르보닐기((S)-5-hydroxy-2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydrobenzofuran-3methoxycarbonyl), 5-클로로-2-피리딜기(5-chloro-2-pyridyl), 5-메틸-2-피리딜기(5-methyl-2-pyridyl), 3-클로로-2-피리딜기(3-chloro-2-pyridyl), 4-메틸-2-피리딜기(4-methyl-2-pyridyl), 2-피리딜기(2-pyridyl), 2-벤조옥사졸릴기(2-benzoxazolyl), 2-벤조티아졸릴기(2-benzothiazolyl), 5-아미노-2-피리딜기(5-amino-2-pyridyl), 5-니트로-2-피리딜기(5-nitro-2-pyridyl), 2-피라지닐기(2-pyrazinyl), 4-페닐-2-옥사졸리닐기(4-phenyl-2-oxazolinyl), 5-메틸-2-티아졸리닐기(5-methyl-2-thiazolinyl), 4,5-디메틸-2-옥사졸리닐기(4,5-dimethyl-2-oxazolinyl), 4,5-디메틸-2-티아졸리닐기(4,5-dimethyl-2-thiazolinyl), 5-페닐-2-티아졸리닐기(5-phenyl-2-thiazolinyl), 2-티아졸리닐기(2-thiazolinyl), 4-메틸-5-페닐-2-티아졸리닐기(4-methyl-5-phenyl-2-thiazolinyl), 5-메틸-4-페닐-2-티아졸리닐기(5-methyl-4-phenyl-2-thiazolinyl), 2-피페리디닐기(2-piperidinyl), 4-페닐-2-피페리디닐기(4-phenyl-2-piperidinyl), 6-메틸-2-피리디닐기(6-methyl-2-pyridinyl), 6-메톡시-2-피리디닐기(6-methoxy-2-pyridinyl), 2-하이드록시벤조일기(2-hydroxybenzoyl), 또는 2,4,-디하이드록시벤조일기(2,4-dihydroxybenzoyl)인 화합물을 포함한다.

X는 또한 1-치환(R)-피롤리딘-1-메톡시카르보닐기(1-substituted(R)-pyrrolidine-2-methoxycarbonyl), (S)-피롤리딘-2-메톡시카르보닐기((S)-pyrrolidine-2-methoxycarbonyl), (R)-피롤리딘-2-카르복시기((R)-pyrrolidine-2-carboxy), 또는 (S)-피롤리딘-2-카르복시기((S)-pyrrolidine-2-carboxy)일 수 있고, 하기 화학식을 갖는다.

상기에서 Y는

n은 0 또는 1이고; R₁및 R₃은 독립적으로 수소 또는 메틸기이며; Z는 N,O 또는 S이고; R₁은 아릴기 또는 헤테로아릴기, 알킬기 또는 헤테로알킬기이다. 바람직하고 제한되지 않는 실시예는 R₁이 페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-3-이소크사졸릴기, 2-피리딜기, 4-피리딜기 또는 2-피라지닐기인 화합물을 포함하거나; 또는

Y는

n은 0 또는 1이고; m은 0 또는 1이며; R₂및 R₃는 독립적으로 수소 또는 메틸기이고; Z는 N, O 또는 S이며; R₁은 아릴기 또는 헤테로아릴기, 알킬기 또는 헤테로알킬기이다. 바람직하고 제한되지 않는 실시예는 R₁이 페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-3-이소크사졸릴기, 2-피리딜기, 4-피리딜기 또는 2-피라지닐기인 화합물을 포함하거나; 또는

Y는

상기에서 Hetero는 일반적으로 헤테로 원자를 포함하는 방향족, 환형 또는 지환족 부분이다. 어떤 구체적인 구현예에서 이러한 부분들은 지방 하향 조절제(lipid lowering agent)의 스타틴족(statin-family) 구조의 일반적 부분인 헤테로원자를 포함하는 방향족, 환형 또는 지환족 부분이다. 바람직한 예에는 아토르바스타틴(atorvastatin)의 한 요소인 2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1-(1H-피롤)일(2-(4-fluorophenyl)-5-(l-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-l-(lH-pyrrol)yl) 및 로바스타틴의 한 요소(lovastatin)인 1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로-1-(2-메틸부타노일)옥시-3,7-디메틸-8-나프탈레닐기 (1,2,3,7,8,8a-hexahydro-l- (2methylbutanoyl)oxy-3,7-dimethyl-8-naphthalenyl)를 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 또는

Y는 하기 화합물로서

상기에서 Fib는 헤테로원자를 포함하는 방향족, 환형, 또는 지환족 부분일수 있다. 특정 구현예에서 Fib 부분은 지방 하향 조절제(lipid lowering agent)의 부분이다. 바람직한 구현예는 페노피브릭산(fenofibric acid)의 한 요소인 4-(4-클로로벤조일)페녹시기(4- (4-chlorobenzoyl) phenoxy), 클로피브릭산(clofibric acid)의 한 요소인 4-클로로페녹시기(4-chlorophenoxy) 및 젬피브로질(gemfibrozil)의 한 요소인 3-(2,5-자일릴록시)-1-프로필(3- (2, 5-xylyloxy)-l-propyl)을 포함하나 이에 제한되지는 않거나 또는

Y는 하기 화합물로서

상기에서, R은 수소 또는 메틸기이고, NSAID는 이종 원자를 포함할 수 있고, 비스테로이드계-항염제 군의 일반적인 부분인 방향족, 알킬 또는 환형알킬 부분일 수 있다. 바람직한 실시예에는 4-(2-메틸-1-프로필)페닐기(4-(2-methyl-l-propyl) phenyl), 2-(2,6-디클로로-1-페닐)아미노페닐기(2-(2,6-dichloro-l-phenyl) aminophenyl), 6'-메톡시-2'-나프틸기(6'-methoxy-2'-naphthyl) 및 6'-메톡시-2'-나프틸메틸기(6'-methoxy-2'-naplithylmethyl)를 포함하나 이에 제한되지는 않거나 또는,

Y는 하기 화합물일 수 있는데,

상기에서 α 및 β는 수소이거나 또는 α 및 β는 결합을 형성할 수 있고, 상기에서 γ, δ 및 ε는 독립적으로 수소, 하이드록시기, 불소, 염소 또는 메틸기이거나;

Y는 하기 화합물로서

또는이다.

한편 X는 N-치환 2-메틸아미노에톡시카르보닐기 또는 N-치환 2-메틸아미노아세톡시기이고, 하기 화학식을 갖는다.

또는

상기에서 Y는 하기 화합물로서

n은 0 또는 1이고; R₁및 R₃은 독립적으로 수소 또는 메틸기이며; Z는 N,O 또는 S이고; R₁은 아릴기 또는 헤테로아릴기, 알킬기 또는 헤테로알킬기이다. 바람직하고 제한되지 않는 실시예는 R₁이 페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-3-이소크사졸릴기, 2-피리딜기, 4-피리딜기 또는 2-피라지닐기인 화합물을 포함하거나; 또는

Y는

n은 0 또는 1이고; m은 0 또는 1이며; R₂및 R₃는 독립적으로 수소 또는 메틸기이고; Z는 N, O 또는 S이며; R₁은 아릴기 또는 헤테로아릴기, 알킬기 또는 헤테로알킬기이다. 바람직하고 제한되지 않는 실시예는 R₁이 페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-3-이소크사졸릴기, 2-피리딜기, 4-피리딜기 또는 2-피라지닐기인 화합물을 포함하거나; 또는

Y는

상기에서 Hetero는 일반적으로 헤테로 원자를 포함하는 방향족, 환형 또는 지환족 부분이다. 어떤 구체적인 구현예에서 이러한 부분들은 지방 하향 조절제(lipid lowering agent)의 스타틴족(statin-family) 구조의 일반적 부분인 헤테로원자를 포함하는 방향족, 환형 또는 지환족 부분이다. 바람직한 예에는 아토르바스타틴(atorvastatin)의 한 요소인 2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1-(1H-피롤)일(2-(4-fluorophenyl)-5-(l-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-l-(lH-pyrrol)yl) 및 로바스타틴의 한 요소(lovastatin)인 1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로-1-(2-메틸부타노일)옥시-3,7-디메틸-8-나프탈레닐기 (1,2,3,7,8,8a-hexahydro-l- (2methylbutanoyl)oxy-3,7-dimethyl-8-naphthalenyl)를 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 또는

Y는 하기 화합물로서

상기에서 Fib는 헤테로원자를 포함하는 방향족, 환형, 또는 지환족 부분일 수 있다. 특정 구현예에서 Fib 부분은 지방 하향 조절제(lipid lowering agent)의부분이다. 바람직한 구현예는 페노피브릭산(fenofibric acid)의 한 요소인 4-(4-클로로벤조일)페녹시기(4- (4-chlorobenzoyl) phenoxy), 클로피브릭산(clofibric acid)의 한 요소인 4-클로로페녹시기(4-chlorophenoxy) 및 젬피브로질(gemfibrozil)의 한 요소인 3-(2,5-자일릴록시)-1-프로필(3- (2, 5-xylyloxy)-l-propyl)을 포함하나 이에 제한되지는 않거나 또는

Y는 하기 화합물로서

상기에서, R은 수소 또는 메틸기이고, NSAID는 이종 원자를 포함할 수 있고, 비스테로이드계-항염제 군의 일반적인 부분인 방향족, 알킬 또는 환형알킬 부분일 수 있다. 바람직한 실시예에는 4-(2-메틸-1-프로필)페닐기(4-(2-methyl-l-propyl) phenyl), 2-(2,6-디클로로-1-페닐)아미노페닐기(2-(2,6-dichloro-l-phenyl) aminophenyl), 6'-메톡시-2'-나프틸기(6'-methoxy-2'-naphthyl) 및 6'-메톡시-2'-나프틸메틸기(6'-methoxy-2'-naplithylmethyl)를 포함하나 이에 제한되지는 않거나 또는.

Y는 하기 화합물일 수 있는데

상기에서 α 및 β는 수소이거나 또는 α 및 β는 결합을 형성할 수 있고, 상기에서 γ, δ 및 ε는 독립적으로 수소, 하이드록시기, 불소, 염소 또는 메틸기이거나;

Y는

일 수 있다.

다른 구현예는 X가 하기 화학식인 화합물을 제공하는데,

R₄는 수소 또는 메틸기이고 R₅는 아릴기 또는 헤테로아릴기, 알킬기 또는 헤테로알킬기이다. 바람직하고 비제한적인 실시예들은 R₅는 페닐기. 4-플루오로페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-메틸-2-티오페닐, 5-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-3-이소크사졸릴기, 2-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피라지닐기, (R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-크로마닐기, (S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-크로마닐기, (R)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로-3-벤조퓨라닐기 또는 (S)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로-3-벤조-퓨라닐기인 화합물을 포함한다.

X는 하기 화합물일 수 있다.

상기에서 R₄는 수소 또는 메틸기이고 R₅는 아릴기 또는 헤테로아릴기, 알킬기 또는 헤테로알킬기이다. 바람직하고 비제한적인 실시예들은 R₅는 페닐기. 4-플루오로페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-메틸-2-티오페닐, 5-메틸-2-티오페닐기, 5-메틸-3-이소크사졸릴기, 2-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피라지닐기, (R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-크로마닐기, (S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-크로마닐기, (R)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로-3-벤조퓨라닐기 또는 (S)-5-하이드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디하이드로-3-벤조-퓨라닐기인 화합물을 포함한다.

한 구현예에서, A는 NH이고; B는 황(S)이며; P 및 Q는 이중 결합 또는 수소(H)이고; E는 수소(H)이고 D₁내지 D₆중 각각에 결합하며; D₁내지 D₆는탄소이고; X는 상기 예시한 구조 중 임의의 것일 수 있다.

또한 어떤 선택적 구현예에서, 본 발명의 범위로부터 화학식 ⅠB의 화합물은 제외된다.

화학식 ⅠB

화학식 ⅠB의 화합물에서,

A, B 및 F는 같거나 다를 수 있고, CH₂, CO, N, NO, NH, SO_0-2이며;

D₁내지 D₆는 같거나 다르고 CH, N, S 또는 O일 수 있고;

E는 D₁내지 D₆에 위치한 하나 이상의 원자에 결합된 치환체일 수 있으며;

P 및 Q는 이중결합일 수 있고; 또는

P, Q 및 E는 같거나 다를 수 있고 H, C_1-10의 알킬기, 치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 카르복실산, 치환 또는 비치환된 카르복시 에스테르, 할로겐, 카르복시기, 하이드록시기, 인산염, 포스포네이트, 아릴기, CN, OH, COOH, NO₂, NH₂, SO_2-4, C_1-10의 알킬기, 할로겐, CN, OH, COOH, NO₂, NH₂, SO_2-4, C_1-20의 헤테로알킬기, C_2-20의 알케닐기, 알키닐기, 알키닐-아릴기, 알키닐-헤테로아릴기, 아릴기, C_1-20의 알킬-아릴기, C_2-20의 알케닐-아릴기, 헤테로아릴기, C_1-20알킬-헤테로아릴기, C_2-20의알케닐-헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, C_1-20의 알킬-헤테로사이클로알킬기 및 C_1-20의 알킬사이클로알킬기로 구성된 군에서 선택된 한 부분일 수 있으며, 이들중 임의의 것이 선택적으로, C_1-6의 알킬기, 할로겐, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH, 또는 SO_2-4로 구성된 군에서 선택된 한 부분으로 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로고리는 모폴린(morpholine), 트리아졸(triazole), 이미다졸(imidazole), 피롤리돈(pyrrolidone), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 피롤(pyrrole), 디하이드로피리딘(dihydropyridine), 아지리딘(aziridine), 티아졸리딘(thiazolidine), 티아졸린(thiazoline), 티아디아졸리딘(thiadiazolidine) 또는 티아디아졸린(thiadiazoline)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

X는 -OH, -COOH, 또는 화학식 1의 화합물의 페닐 고리에 직접 OOC- 또는 COO-의 카르복시 부분을 갖는 치환된 카르복실기일 수 있다. 카르복실산기는 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 헤테로알킬옥시카르보닐, 헤테로알킬카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐 및 헤테로아릴카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택된 한 부분으로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 선택적으로 C_1-10의 알킬기, 할로겐, CN, OH, COOH, NO₂, NH₂, SO_2-4, C_1-20의 헤테로알킬기, C_2-20의 알케닐기, 알키닐기, 알키닐-아릴기, 알키닐-헤테로아릴기, 아릴기, C_1-20의 알킬-아릴기, C_2-20의 알케닐-아릴기, 헤테로아릴기, C_1-20알킬-헤테로아릴기, C_2-20의 알케닐-헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, C_1-20의 알킬-헤테로사이클로알킬기 및 C_1-20의 알킬사이클로알킬기로 구성된 군에서 선택된 한 부분일 수 있으며, 이들중 임의의 것이 선택적으로, C_1-6의 알킬기, 할로겐, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH, 또는 SO_2-4로 구성된 군에서 선택된 한 부분으로 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로고리는 모폴린(morpholine), 트리아졸(triazole), 이미다졸(imidazole), 피롤리돈(pyrrolidone), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 피롤(pyrrole), 디하이드로피리딘(dihydropyridine), 아지리딘(aziridine), 티아졸리딘(thiazolidine), 티아졸린(thiazoline), 티아디아졸리딘(thiadiazolidine) 또는 티아디아졸린(thiadiazoline)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

치환된 카르복실산, 치환된 카르복실릭 에스터 및 치환된 알킬기는 어떤 임의의 가능한 위치에서 C_1-10의 알킬기, 할로겐, CN, OH, COOH, NO₂, NH₂, SO_2-4, C_1-20의 헤테로알킬기, C_2-20의 알케닐기, 알키닐기, 알키닐-아릴기, 알키닐-헤테로아릴기, 아릴기, C_1-20의 알킬-아릴기, C_2-20의 알케닐-아릴기, 헤테로아릴기, C_1-20알킬-헤테로아릴기, C_2-20의 알케닐-헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, C_1-20의 알킬-헤테로사이클로알킬기 및 C_1-20의 알킬사이클로알킬기로 구성된 군에서 선택된 한 부분일 수 있으며, 이들중 임의의 것이 선택적으로, C_1-6의 알킬기, 할로겐, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH, 또는 SO_2-4로 구성된 군에서 선택된 한 부분으로치환될 수 있다. 예시적인 헤테로고리는 모폴린(morpholine), 트리아졸(triazole), 이미다졸(imidazole), 피롤리돈(pyrrolidone), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 피롤(pyrrole), 디하이드로피리딘(dihydropyridine), 아지리딘(aziridine), 티아졸리딘(thiazolidine), 티아졸린(thiazoline), 티아디아졸리딘(thiadiazolidine) 또는 티아디아졸린(thiadiazoline)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

X는 -OH, -COOH 또는 화학식 1의 화합물의 페닐 고리에 직접 OOC- 또는 COO-의 카르복시 부분을 갖는 치환된 카르복실기일 수 있다. 카르복실산기는 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 헤테로알킬옥시카르보닐, 헤테로알킬카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐 및 헤테로아릴카르보닐옥시로 구성된 군으로부터 선택된 한 부분으로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 선택적으로 C_1-10의 알킬, CN, COOH, NO₂, NH₂, SO_2-4, C_1-20의 헤테로알킬기, C_2-20의 알케닐기, 알키닐기, 알키닐-아릴기, 알키닐-헤테로아릴기, 아릴기, C_1-20의 알킬-아릴기, C_2-20의 알케닐-아릴기, 헤테로아릴기, C_1-20의 알킬-헤테로아릴기, C_2-20의 알케닐-헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, C_1-20의 알킬-헤테로사이클로알킬기, 및 C_1-20의 알킬-사이클로알킬기로 치환될 수 있으며, 이들 중 임의의 것이 선택적으로 C_1-6의 알킬, 할로겐, CN, OH, COOH, NO₂, NH₂또는 SO_2-4로 구성된 군으로부터 선택된 한 부분으로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, 치환된 카르복시기는 C_1-10의 알킬, CN, OH, COOH, NO₂, NH₂, SO_2-4, C_1-20의헤테로알킬기, C_2-20의 알케닐-아릴기, 헤테로아릴기, C_1-20의 알킬-헤테로사이클로아릴기, C_2-20의 알케닐-헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, C_1-20의 알킬-헤테로사이클로알킬기, 및 C_1-20의 알킬-사이클로알킬기로 구성된 군에서 선택된 하나의 부분일 수 기으며, 이들 중 임의의 것이 치환될 수 있으며, C_1-6의 알킬기, 할로겐, OH, NH₂, CN, NO₂, COOH, 또는 SO_2-4로 구성된 군으로 선택된 한 부분으로 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로고리는 모폴린(morpholine), 트리아졸(triazole), 이미다졸(imidazole), 피롤리돈(pyrrolidone), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 피롤(pyrrole), 디하이드로피리딘(dihydropyridine), 아지리딘(aziridine), 티아졸리딘(thiazolidine), 티아졸린(thiazoline), 티아디아졸리딘(thiadiazolidine) 또는 티아디아졸린(thiadiazoline)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

한 예시적인 구현예에서, 화학식 ⅠB의 화합물은 하기 부분들을 갖는다: A는 NH이고; F는 O이며; B는 C=O이고; P 및 Q는 이중결합 또는 H이며; D₁내지 D₆는 탄소이고; E는 수소이며; X는 COOH, H,

,,,,, 및로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

여기서 R₁은,, 또는;

R₂는 CH₃또는 H이다.

본 발명은 하기 일반식을 포함하는 화합물을 제공한다:

화학식 Ⅱ

상기에서 a는 0 내지 4이고;

P 및 Q는 H 또는 CH₃이거나, P 및 Q는 결합을 형성하여 그 결과 A 및 이웃한 탄소 원자 사이에 이중결합을 형성하며;

A는 CH, N, O 또는 S인데; 그러나, A가 O 또는 S이면 P는 화학식 Ⅱ에 존재하지 않고 Q는 H 또는 CH₃이고;

R₁및 R₂는 링크되어 함께 4 또는 5개 원자 길이의 체인를 형성하며 상기 체인은 O, S 또는 N 군으로부터 나온 최소한 1개 선택적으로 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고 상기 체인은 선택적으로 최소한 1 또는 2개의 카르보닐기(C=O)를 가지며;

또는 상기 R₁및 R₂는 링크되지 않고, R₁이 -(C=O)NH₂, -(C=O)OH, 테트라졸, 또는 -(C=O)O-C_1-6알킬기일 수 있고;

R₂는 수소원자; C_1-3의 알킬기; C_1-6의 알콕시기; C_0-3은 알킬렌페닐일 수 있으며; 상기에서 페닐 고리는 선택적으로 1개 이상의 할로겐 원자; 테트라졸 고리; (C=O)OH; (C=O)OH; (C=O)O-C_1-6알킬기; (C=O)_bNR₅R₆로 치환될 수 있으며, 여기서 b는 0 또는 1이고; R₅는 H 또는 C_1-6의 알킬기이며;

R₆는 H 또는 B(C=O)_cDR₇또는 B(CHOH)_cDR₇이고, 여기서 c는 0 또는 1이고, B는 결합, C_1-6의 알킬렌기, C_2-6의 알케닐렌기, C_4-6의 사이클로알케닐렌기, 선택적으로 1이상의 C_1-3의 알킬기 및/또는 1이상의 할로겐 원자가 치환된 페닐기, 또는 최소한 1개 선택적으로 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5각 또는 6각 헤테로고리일 수 있고, 여기서 D는 결합, C_1-3알킬렌옥시, -O-, -NH-, 또는 -N(C_1-3의 알킬)-이고, R₇은C_1-6의 알킬기, C_4-6의 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기, 선택적으로 1이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐기, C_1-3의 알킬기, C_1-3의 알콕시기, C_0-3알킬렌NR₈R₉(R₈및 R₉는 각각 독립적으로 H, C_1-3의 알킬기, SO₂C_1-3알킬기, (C=O)OC_1-3알킬기, SO₂NHC_1-3알킬기), C_0-3알킬렌COOH, C_0-3알킬렌(C=O)OC_1-3알킬기, OCH₂(C=O)NH₂, 최소한 1개 또는 선택적으로 2개의 헤테로원자(임의의 위치에 O, N 또는 S의 임의의 조합을 포함)를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭 고리, 또는 최소한 1개 또는 선택적으로 2개의 헤테로원자(임의의 위치에 O, N 또는 S의 임의의 조합을 포함)를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭 고리와 융합된 벤젠고리를 포함하는 융합 이중고리로, 선택적으로 옥소기(=O)로 치환되며, 상기 융합 이중고리는 헤테로사이클릭 고리의 고리 원자를 이용하여 직접 또는 C_1-6의 알킬렌ER₁₀(E는 O, S 또는 -NR₁₁-이고, R₁₀및 R₁₁은 독립적으로 H 또는 C_1-3의 알킬기)을 통하여 D에 결합될 수 있고;

R₃및 R₄는 선택적으로 같거나 또는 다르고, H, CH₃, CF₃, OCH₃또는 할로겐 원자일 수 있으며;

d는 0 또는 1이고;

X는 C_1-3의 알킬기, C_1-3의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 시아노기, (C=O)OC_1-6알킬기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기로 선택적으로 치환된 C_3-8의 사이클로알킬기; 하나 이상의 할로겐 원자, C_1-6의 알킬기, C_1-6의알콕시기, C_1-6의 플루오로알콕시기, 니트릴기 또는 NR₁₂R₁₃(R₁₂및 R₁₃은 독립적으로 H 또는 C_1-6의 알킬기)의 임의의 조합으로 선택적으로 치환된 페닐고리; O, S 또는 N과 같은 최소한 1개의, 선택적으로 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리가 방향족이 아니라면 상기 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 C_1-3의 알킬기, C_1-3-의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 시아노기, (C=O)OC_1-6알킬기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기로 치환될 수 있고; O, S 또는 N과 같은 최소한 1개의, 선택적으로 2이상의 헤테로원자를 포함하는 5각 또는 6각 헤테로사이클릭 고리와 융합된 페닐기를 포함하는 융합 이중고리(여기서 두 개의 고리는 선택적으로 독립적으로 C_1-3의 알킬기, C_1-3의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 시아노기, (C=O)OC_1-6알킬기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기)에 의해 치환될 수 있고, 헤테로사이클릭 고리는 방향족이 아닐 수 있으며, 만일 d가 0이라면 이중고리 X가 X의 헤테로사이클릭 고리의 고리 원자를 통해 직접 또는 (CH₂)_fG_g(CH₂)_h(C=O)_i의 서열을 통해 Z와 결합한다면, 여기서 G는 O, S, NH 또는 NC_1-3알킬기이고, f는 0-6이며, g는 0 또는 1이고, h는 0-6이며, i는 0 또는 1이고; 또는 만일 d가 1이라면, 이중고리 X가 X의 헤테로사이클릭 고리의 고리 원자 및 Y의 질소 원자 사이에 직접적으로 또는 (CH₂)_fG_g(CH₂)_h(C=O)_i의 서열(f, g, h, i 및 G는 상기와 같음)을 통해 Y와 결합된다;

Y는 하기 중의 하나인데:

,,,,, 또는

상기에서 질소 원자는 상기 정의된 것과 같이 X은 결합되고 피롤리딘 고리의 2번 위치에서 직접적으로 또는 메틸렌기를 통해 Z와 결합된다;

Z는 효소에 의해 가수분해 또는 환원될 수 있으며, 상기 효소에 의한 환원 또는 가수분해는 Z를, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(C=O)-, -O(C=O)O-, -S-S-, -O-P(=O)(OC_1-6알킬)O-, -P(=O)(OC_1-6알킬)O-, -N=N-, -(C=O)NH-, -NH(C=O)-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -SO₃-, -O₃S-, 콜레스테릴-O(C=O)O-, 콜레스테릴-O(C=O)-, 안드로스탄 17β-(C=O)-(여기서 안드로탄기는 1-4개의 이중결합을 포함할 수 있고, 선택적으로 1 또는 2개의 옥소기, 1-4개의 할로겐 원자, 1-4개의 하이드록시기, 또는 1-4개의 메틸기로 치환될 수 있음)와 같은 부분을 포함하는 2 분자 분획으로 분해한다;

대안으로, Z는 또한 하기 기로 나타낼 수 있다:

,,, 또는.

상기에서 j 및 k는 0 내지 4의 정수이고, R₁₄및 R₁₅는 독립적으로 H 또는 C_1-3의 알킬기이다.

어떤 구현예에서, X-Y-Z는 함께 HO-, HO(C=O)-, H₂N, 또는 HO₃S-로 나타난다. 다른 구현예는 Q를 갖는 탄소 중심 및 R₂가 (S)-, (R)- 또는 (R,S)-배치를 가질 수 있는 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예는 모든 가능한 비대칭적 탄소 중심이 (S)-, (R)-, 또는 (R,S)-배치를 가질 수 있도록 제공된다. 불포화 부분은 시스 또는 트랜스-배치일 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 부분군(subgroup)은 하기 화학식 Ⅲ의 식으로 나타내어진다. 이러한 화합물들은 티아졸리디네디온의 부분군을 나타낸다:

화학식 Ⅲ

다른 부분군은 화학식 Ⅳ로 표현된다. 이들은 이소크사졸리디네디온의 부분군을 대표한다:

화학식 Ⅳ

다른 구현예는 화학식 Ⅴ로 도시된다. 이 부분군의 화합물은 벤질말로네이트 부분군(benzylmalonate subgroup, P 및 Q는 H) 및 벤질리디네말로네이트 부분군(benzylidenemalonate subgroup, P 및 Q는 결합을 형성)을 대표한다.

화학식 Ⅴ

또 다른 구현예는 화학식 Ⅵ을 갖는 화합물을 제공한다. 이들은 2-펜옥시이소부티릭산 부분군을 대표한다:

화학식 Ⅵ

다른 구현예는 화학식 Ⅶ의 화합물을 제공하는데, 이 화합물은 Ar이 페닐기또는 O,S 또는 N군으로부터 선택된 최소한 1종의 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴기인 N-아로일 페닐알라닌 부분군(N-aroyl phenylalanine subgroup)을 대표한다.

화학식 Ⅶ

화학식 Ⅷ은 Ar이 페닐기이거나 O,S, 또는 N 군으로부터 선택된 최소한 1개의 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴기인, N-아릴 페닐알라닌 부분군을 대표한다.

화학식 Ⅷ

다른 부분군은 화학식 ⅨA 및 ⅨB로 도시되었는데, 카르복실산 부분이 테트라졸 고리로 대체될 수 있는 펜옥시아세트산 부분군이다;

상기에서 X(Y)_dZ는 하기 화합물일 수 있다:

,,,,,,,,,,,,,,,.

화학식 Ⅲ의 화합물은 알데하이드와 티아졸리딘-2,4-디온 사이에 반응 매질로서 예를 들면, 무수초산 안에서 아세트산 나트륨, 또는 메틸렌클로라이드 내에서 피페리딘 및 벤조산을 이용하여 Knoevenagel 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 이것은 도 29 및 도 30에 도시되어 있다. 한편, 동일한 화합물은 도 31에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있는데, 파라-아니시딘이 소디움 니트리트 및 염산과 디아조반응을 하고 디아조니움 클로라이드가 차례로 메틸아크릴레이드와 라디칼 반응을 한 후, 티오유레아와 고리화 반응을 하여 그 생성물이 가수분해되어 티아졸리디네디온 분자가 된다.

화학식 Ⅳ 및 Ⅴ는 도 32에 따라서 용이하게 제조될 수 있는데 예를 들면 p-메톡시벤잘데하이드가 (1) 단계에서 피페리디니움 벤조에이트의 촉매량을 갖는 메탄올 안에서 디메틸 말로네이트와 반응하여 벤질리딘 생성물을 제공한다. (2) 단계에서, 벤질리딘은 메탄올/NaOH/물 안에서 가수분해되고 희석된 HCl에 의해 산성화되어 이산(diacid)을 생성한다. 이산은 차례로 티오닐 클로라이드와 반응하여 산클로라이드를 생성한다. (3) 단계에서, 산 클로라이드는 디클로로메탄 및 트리에틸아민에 용해되어진다. 하이드록시아민 하이드로클로라이드는 얼음-냉각 하에서 첨가되어 이소크사졸리딘 화합물을 생성한다. (4) 단계에서, 메톡시기는 보론 트리플루오라이드에 의해 용이하게 분해되어 페놀릭 생성물을 만든다. 최종적으로 (5) 단계에서 벤질리딘이 에탄올 내에서 마그네슘 분말에 의해 환원되어 디메틸 4-메톡시벤질말로네이트를 생성한다.

화학식 Ⅵ의 화합물은 도 33에 나타난 바와 같이, 용이하게 페놀과 아세톤, 클로로포름 및 소디움 하이드록사이드의 반응으로부터 제조될 수 있다.

화학식 Ⅶ 및 Ⅷ의 화합물은 티로신 나이트로젠에 치환된 티로신 유도체이다. 이들은 촉매로서 10%의 Pd/C를 사용한 환원(도 34)이 이어지는 티로신 메틸 에스터 및 2-벤조일사이클로헥사논의 반응으로부터, 또는 촉매로서 10%의 Pd/C를 사용한 환원(도 35)이 이어지는 티로신메틸 에스터 및 2-벤조일사이클로헥산카르보닐 클로라이드의 반응로부터 용이하게 합성될 수 있다.

X-(Y)_d-Z기는 다른 곳에서 공개되어 왔던 절차에 따라 합성될 수 있는데, 예를 들면, Chao 등의 WO 01/00603 A1, Henke 등의J.Med. Chem.(1998) 41:5020-5036, Collins 등의J. Med. Chem.(1998) 41:5037-5054, Cobb 등의J. Med. Chem. (1998) 41:5055-5069 및 Druzgala 등의 PCT/US01/13131를 들 수 있고, 이들 각각은 그 전체로서 본원에 참조로 포함된다. 이들 절차중 일부는 도 36, 37 및 38에 예시되어 있다.

본원에 개시된 화합물의 변형은 용이하게 본 발명 기술 분야의 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다. 따라서 유사체, 유도체 및 예시된 화합물의 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 화합물 및 이들의 구조에 관한 지식을 가지고, 숙련된 화학자들은 이용가능한 기질로부터 이러한 화합물들을 합성할 수 있을 것이다.

본원에서 사용되는 경우에, "유사체" 및 "유도체"라는 용어는, 실질적으로 다른 화합물과 동일하지만 예를 들면 추가적인 잔기를 첨가하는 것과 같은 변형이 될 수 있는 화합물을 의미한다. 또한 본원에서 사용된 "유사체" 및 "유도체"는, 실질적으로 다른 화합물과 동일하지만 그 화합물의 어떤 위치에 원자 또는 분자 치환체를 갖는 화합물을 의미한다.

예시된 화합물의 유사체 또는 유도체는 통상 알려진 표준 반응을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 표준 방법은 수소화, 메틸화, 아세틸화 및 산성화 반응을 포함한다. 예를 들면, 본 발명 범위의 새로운 염들은 예를 들면 HCl, H₂SO₄등의 무기산, 또는 포름산, 옥살산 등과 같은 강 유기산(strong organic acids)을 본래 화합물 또는 그 유도체를 형성하기 위한 적합한 양으로 첨가하여 제조될 수 있다. 또한 본 발명의 범위에 속하는 다른 화합물들을 제조하기 위해 예시된 화합물에서 다양한 관능기를 첨가 또는 변형하기 위해 합성 유형 반응이 알려진 절차에 따라 사용될 수 있다.

본 발명은 추가적으로 당뇨병, 죽상경화증, 콜레스테롤과다혈증, 및 지방과다혈증과 같은 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료 유효량의 에스테르화된 티아졸리디네디온 유사체를 치료가 필요한 개체에게 투약하는 것을 포함한다. 티아졸리디네디온계 화합물은 트로글리타존(예를 들면, REZULIN), 피오글리타존(pioglitazone) 및 로지글리타존(rosiglitazone)을 포함한다. 따라서, 본 발명은 에스테르화된 티아졸리디니온 유사체 및 이들 에스테르화된 화합물의 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 다른 치료 화합물 치료용 식이요법, 조성물, 및 당뇨병, 죽상경화증, 콜레스테롤과다혈증, 및 지방과다혈증과 같은 질환 치료에 적합한 약물과 함께 투약될 수 있다.

본 발명의 화합물은 변형되지 않은 본래의 화합물의 치료특성과 유사한 치료효능을 갖는다. 따라서, 개시된 화합물의 용량(dosage rate)및 경로가 이미 본 기술분야에서 사용되고 숙련된 당업자에게 알려진 것과 유사하다(예를 들면,Physicians' Desk Reference, 54 Ed., Medical Economics Company, Montvale,NJ, 2000 참조).

본 발명의 화합물은 제약학적으로 유용한 조성물을 제조하기 위한 알려진 방법에 따라 제재화될 수 있다. 제재화는 본 발명의 잘 알려지고 기술분야의 당업자가 용이하게 사용할 수 있는 많은 출처에 보다 상세하게 기술되어 있다. 예를 들면, E.W. Martin의Remington's Pharmaceutical Science가 있다. Martin은 본 발명과 관계되어 사용될 수 있는 제재화를 기술한다. 일반적으로 본 발명의 조성물은 제재화되어, 조성물의 효율적인 투여를 달성할 수 있도록 생물학적 활성 있는 화합물의 유효한 양이 적당한 담체와 결합된다.

본 발명에 따르면, 제약학적 조성물은 활성 성분, 1이상의 본 발명의 화합물의 유효량 및 1이상의 무독성의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하여 제공된다. 본 발명에 사용될 수 있는 담체의 예로서 에탄올, 디메텔설폭사이드, 글리세롤, 실리카, 알루미나, 스타치, 및 동량의 담체 및 희석제를 포함한다. 죽상경화증, 콜레스테롤과다혈증, 및 지방과다혈증과 같은 질환 치료에 적합한 치료 약물 또한 본 발명에 따른 제약학적 약물로서 포함될 수 있다.

추가적으로, 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제재는 분말, 정제, 환, 캡슐, 교갑(膠匣), 좌약 및 분산성 입자 등을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 감미제, 용제, 윤활제, 서스펜제, 가교제, 보존제, 정제분해제 또는 캡슐화 물질 등으로 작용할 수 있다.

개시된 제약학적 조성물은 활성 있는 성분의 적절한 양을 포함하는 단위 용량(doses)으로 나눠질 수 있다. 단위 용량 형태는 종이나 플라스틱 용기 또는 바이알이나 앰플로 패킷된 정제, 캡슐, 및 분말과 같은 포장된 제재로 형성될 수 있다. 또한 단위 용량용량 제재 또는, 고체 식품, 씹는 검, 또는 정제에 들어갈 수 있도록 제재화될 수 있다.

약물-약물 간의 상호 부작용(DDI), 간기능 시험(LFT) 수치의 상승, 다형성 심실빈맥(torsades de pointes(TDP))을 유발하는 심실재분극 지연(QT prolongation)은 약물 후보들이 FDA 승인을 얻지 못하는 세가지 주요 이유가 된다. 모든 이런 이유들은 어느 정도까지 대사에 기초한다. 그 구조 안에 구축된 두 가지 대사 경로, 즉 산화와 비산화의 경로를 갖는 약물은 제약 산업에서 매우 바람직하다. 산화 대사 경로가 포화되거나 기능하지 않을 때, 대체방법인, 비산화적 대사 경로는 치료 대상에게 대체의 약물 해독경로(비상 루트)를 제공한다. 비상 대사 경로(an escape metabolic pathway)를 제공하기 위해 이중 대사 경로(a dual metabolic pathway)가 필요한 동안, DDI, TDP, 및 LFT 상승을 고려할 때 안전한 약을 얻기 위해서는 다른 특징들이 필요하다.

두 대사 경로를 가질 뿐만 아니라, 약물은 빠른 대사 제거율(짧은 대사 반감기)을 가져서, 결합하지 않은(unbound) 약물의 혈중 농도가 단백질 농도에서의 DDI가 위험한 농도으로 올라가지 않아야 한다. 또한, 약물의 대사 반감기가 너무 길면, CYP450계는 다시 주요 제거 경로가 될 수 있고, 따라서 본래의 디자인된 목적을 좌절시킨다. 또한 투약되었을 때, 높은 피크의 농도 및 빠른 혈중 농도의 감소를 방지하기 위해서 이런 약물은 시간에 따라 일정하고 조절된 혈중 농도를 제공할 수 있는 전달 시스템을 사용하여 투약되어야 한다.

본 발명은 또한 당뇨 및 관련된 다양한 질환인 지방과다혈증 및 죽상경화증의 치료에 유용하고 효과적은 화합물 및 조성물을 제공한다. 본원에 개략적으로 나타난 개념에 따라 변형될 수 있으면서 당뇨병 및 관련된 다양한 질환의 치료에 유용한 다양한 군의 화합물은 글리타존, 티아졸리디네디온 및 이소크사졸리디네디온을 포함한다.

본 발명의 화합물은 1 이상의 하기 특징 및 능력을 갖는다;

1. 본 발명의 화합물은 CYP450 및 비산화적 대사 효소 또는 효소 시스템에 의해 대사되어진다.

2. 본 발명의 화합물은 짧은(4hr 까지) 비산화적 대사 반감기를 갖는다;

3. 화합물의 경구 생체이용율은 표준 제약학적 경구 제재를 사용한 경구 투여와 일치하지만; 그 조성물의 화합물들은 시간이 지나면서 혈중 농도가 일정하고 조절가능한 임의의 전달 시스템을 이용하여 투약될 수 있다;

4. 본 발명에 따른 화합물은 가수분해 효소에 의해 비산화적으로 분해될 수 있는 가수분해 가능한 결합을 포함한다;

5. 본 발명에 따른 화합물은 소규모 및 대규모의 화학합성을 위한 표준 기술을 사용하여 제조될 수 있다;

6. 본 발명 화합물의 일차 대사물은 화합물의 비산화적 대사과정으로부터 만들어진다;

7. 일차 대사물은 본래 약물의 용해성능과 상관없이 생리학적 pH에서 물에 용해되고, 본래 약물과 비교하여 현저하게 감소된 제약학적 활성을 갖는다;

8. 일차 대사물은 본래 약물의 전기 생리학적 특성과 상관없이, 플라즈마 내의 본래 화합물의 일반 치료농도(예를 들면, 대사산물의 농도는 IK_R채널에서의 활성이 관찰되기 이전에 본래 화합물의 일반 치료 농도의 5배 이상이어야 한다)에서, IK_R채널에서 무시할 수 있는 저해 활성을 갖는다;

9. 그 대사 물질뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 다른 약물과 함께 투여되었을 때 대사성 DDI를 유발하지 않는다;

10. 그 대사 물질뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 단독으로 투여되었을 때,LFT 값을 상승시키진 않는다.

어떤 구현예에서, 본 발명은 상기 확인된 특징 및 효능 중 임의의 2개를 갖는 화합물을 제공한다. 다른 구현예에서 상기 확인된 특징 또는 효능 중 최소한 임의의 세개를 갖는 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서 상기 확인된 특징 또는 효능 중 최소한 4개를 갖는 화합물 및 이들의 조성물이 제공된다. 다른 구현예는 상기 확인된 특징 및 효능 중 5 내지 10개의 임의 조합을 갖는 화합물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 모든 10개의 특징 및 효능을 갖는다.

다양한 구현예에서, 본 발명 화합물의 본래 약물의 전기생리학적 특성과 무관하게, 혈장 내의 본래 화합물의 일반 치료농도에서, IK_R채널에서 무시할 수 있는 저해 활성을 갖는다. 달리 말하면, 대사물질의 농도는 IK_R채널에서의 활성이 관찰되기 이전에 본래 화합물의 일반 치료농도의 최소한 5배 이상이어야 한다. 바람직하게는, 대사물질의 농도는 최소한 IK_R채널에서의 활성이 관찰되기 이전에 본래 화합물의 일반 치료농도의 10배 이상이어야만 한다.

본 발명에 따른 화합물은 그 구조안에 들어가도록 조작된 가수분해 가능한 결합이 내생성의 가수분해 효소에 의해 일차적으로 대사된다. 이 대사 경로에서 얻어진 일차 대사물은 물에 용해가능하고 다른 약물들과 함께 투약되었을 때, 감소된 DDI 수치를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물에 포함될 수 있는 가수분해 가능한 결합의 비제한적인 예에는 아마이드, 에스테르, 카보네이트, 포스페이트, 설페이트, 유레아, 우레탄, 글리코사이드, 또는 가수분해 효소에 의해 분해될 수 있는 다른 결합을 포함한다.

본원에 개시된 화합물의 추가적인 변형은 본 발명 기술분야의 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다. 따라서 예시된 화합물의 유사체, 유도체 및 염은 본 발명의 범위 안에 있다. 본 발명의 화합물에 관한 지식을 가지고, 숙련된 당업자는 공지의 절차를 이용하여 이용가능한 기질로부터 이들 화합물을 합성할 수 있다. 본 출원에 사용된 "유사체" 및 "유도체"는 실질적으로 다른 화합물과 동일하지만 예를 들면 추가적인 잔기를 첨가하여 변형될 수 있는 화합물을 의미한다. 또한 본 출원에 사용된 "유사체" 및 "유도체"는 실질적으로 다른 화합물과 동일하지만 화합물의 특정 위치에 원자 또는 분자 치환체를 갖는 화합물을 의미한다.

본 발명은 추가적으로 장기간에 걸쳐 악물의 느린 방출을 달성하는 약물 전달 시스템을 통해 투약되어지는 신규한 약물을 제공한다. 이 전달 시스템은 목표 조직 또는 세포에서 일정한 약물 농도를 유지한다. 이런 약물 전달 시스템은 예를 들면, Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19판., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995, pp1660-1675에 개시되어 있으며, 그 전체로서 본원에 참조로 포함된다. 약물 전달 시스템은 경구용 투약 형태, 비경구용 투약 형태, 경피 시스템 및 표적 전달 시스템 형태일 수 있다.

경구용 지효성 용량 형태는, 일반적으로 약물의 방출 속도를 수용성 고분자를 통해 분산시키는 것에 의해 결정하는 시스템에 기초하고 있다. 기본적으로 두가지 형태의 분산 장치가 있는데, 약물 코어가 고분자 멤브레인으로 둘러싸여 있는 저장소 디바이스(reservoir device), 용해 또는 분산된 약이 균일하게 불활성의 고분자 매트릭스에 둘러싸여 있는 매트릭스 디바이스(matrix device)가 그것이다. 그러나 실제 조제에서는 방출 속도를 조절하기 위해 많은 분산 디바이스가 용해 정도에 의존한다.

용해 시스템은, 본래 느린 용해 속도를 갖는 약물이 지속적인 혈중 농도를 제공한다는 사실에 기초한 것이다. 따라서 고도로 수용성인 약물의 용해 속도를 낮춰서 지효성 제재를 제조하는 것이 가능하다. 이것은 천천히 용해되는 물질로 약물을 코팅하거나 약물을 천천히 녹는 담체를 갖는 정제에 담지시킴으로써 적절한 염 또는 다른 유도체를 제조하는 방법으로 달성될 수 있다.

실제 조제에서, 대부분의 용해 시스템은 두 카테고리로 나뉘어 진다: 캡슐화된 시스템 및 매트릭스 용해 시스템이 그것이다. 캡슐화된 용해 시스템은 약물 입자 또는 과립을 다양한 두께의 느리게 용해되는 고분자로 코팅하거나, 상분리, 계면 고분자화, 열융합 또는 용매 증발 방법을 이용하여 달성되는 마이크로-캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 코팅 물질은 광범위하게 다양한 자연물질 및 합성 고분자로부터 선택될 수 있고, 코팅될 약물 및 바람직한 방출 특성에 의존한다. 매트릭스 용해 디바이스는 약물을 천천히 용해되는 고분자 담체와 함께 정제 형태로 압착함으로써 제조된다.

삼투-조절 약물 전달 시스템에서, 삼투압은 약물의 일정한 방출을 만들어내는 원동력으로 이용된다. 추가적으로, 이온-교환 수지가 약물의 방출 속도를 조절하는데 사용될 수 있는데, 방출 속도는 레진과 약물 용액의 지속적인 접촉에 의해 레진에 달려 있다. 이 복합체로부터의 약물 방출은 위장관 내의 이온 환경 및 레진의 성능에 의존한다.

비경구용 지효성 용량 형태는 일반적으로 근육내 주사, 피하조직 또는 신체 강(腔)에 이식 및 경피용 장치를 포함한다. 근육내 주사는 약물 및 매질의 점도를 상승시키는 증점제(thickening agent)의 수용액 형태이며, 분자의 분산을 감소시키고 주사된 볼륨의 국소화를 가져온다. 이 방법에서 흡수 영역은 감소되고 약물 방출 속도는 조절된다. 한편, 약물은 카페린 또는 프로게인과 같은 작은 분자; 항체 및 단백질과 같은 생고분자 등의 고분자; 또는 메틸셀룰로오즈 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 고분자와 복합될 수 있다. 후자의 경우에 이러한 제재는 자주 수용성 현탁액의 형태를 하고 있다. 명백히 지용성인 약물은 둘러싸고 있는 수용성 매질로 분배함으로써 약물의 방출 속도가 결정되는 오일 용액 또는 오일 현탁액으로 제재화될 수 있다. 오일 현탁액으로부터 얻어지는 활성의 지속성은 일반적으로 오일 용액으로 나온 그것보다는 긴데, 현탁된 약물 입자가 먼저 수성 매질에 분배되기 이전에 오일 상으로 용해되어야만 하기 때문이다. 물방울이 약물을 함유한 채 외부 오일 상 내에서 균일하게 분산 되어있는 물-오일(W/O) 에멀젼 또한 지속성 방출을 위해 사용될 수 있다. 유사한 결과가 O/W(역) 및 다중 에멀젼(multilple emulsion)으로부터도 획득될 수 있다.

생체적합성 고분자에 기초한 이식용 디바이스는 높은 정도의 약물활성의 작용기간 조절 및 정확한 투약을 가능하게 한다. 이 디바이스에서 약물 방출은 분산 또는 활성화에 의해 조절될 수 있다. 분산형 이식편(diffusion-type implants)에서, 속도를 제한하는 고분자 멤브레인에 의해 둘러싸인 구획내에서 약물이 캡슐화되어 있다. 약물 저장소는 액체 또는 고체형 분산 매질 내에 약물 입자 또는 고체 약물의 분산액을 포함할 수 있다. 고분자 멤브레인은 균질 또는 이질의 비-기공성 고분자 물질 또는 미세기공 또는 반투과성 멤브레인으로부터 형성될 수 있다. 고분자 멤브레인 안에서의 약물 저장소의 캡슐화는 몰딩, 캡슐화, 마이크로캡슐화 또는 다른 기술에 의해 달성될 수 있다. 한편 약물 저장소는 친유성 또는 친수성 고분자 매트릭스를 통한 약물 입자의 균질한 분산에 의해 형성될 수 있다. 약물 입자의 고분자 매트릭스 내에서의 분산은 약물을 점성있는 액체 고분자 또는 반-고체 고분자와 상온에서 혼합한 후, 고분자를 가교시키거나 약물 입자를 용해된 고분자와 상승된 온도에서 혼합함으로써 달성될 수 있다. 또한 약물 입자 및/또는 고분자를 유기 용매에서 용해시킨 후, 혼합하고 고온 또는 진공 하에서 몰드 내의 용매를 증발시킴으로써도 제조될 수 있다.

마이크로저장소 용해-조절 약물 전달(microreservoir dissolution-controlled drug delivery)에서, 약물 저장소는 물에 혼화되기 쉬운 고분자 수용액 내에 약물 입자가 존재하는 것으로, 고분자 매트릭스 내에서 다수의 분리되고 여과되지 않는 극히 작은 약물 저장소를 형성한다. 미세분산(microdispersion)은 고-에너지 분산 기술(high-energy dispersing technique)을 이용하여 이루어질 수 있다. 이런 형태의 약물 전달 디바이스로부터의 약물 방출은 계면 분리 또는 매트릭스 분산-조절 과정을 따른다.

활성화-타입 이식편(activation-type implants)에서, 약물은 삼투압 구배 하에서 조절된 속도로 액체 형의 반투과성 저장소로부터 용액 형태로 방출된다. 또한이식가능한 약물-전달 디바이스는 증기압, 자기력, 초음파 또는 가수분해에 의해 활성화될 수 있다.

약물의 전신 서방성 전달을 위한 경피용 시스템은 몇 가지 기술에 기초를 두고 있다. 멤브레인-매개 시스템에서, 약물 저장소는 약물-비투과성 백킹(backing) 및 약물 분자가 통과하여 방출될 수 있는 속도조절 미세기공 또는 비기공성 고분자 멤브레인(non-porous polymeric membrane)으로부터, 전체적으로 얇은 칸막이 안에서 캡슐화되어 있다. 멤브레인의 외부 표면, 즉 약물-상용성의 박막에, 저자극성 점착성 고분자가 피부의 경피용 시스템의 강한 접착을 달성하기 위해 도포될 수 있다. 이런 형태로부터의 약물 방출 속도는 고분자 조성물, 투과 상수 또는 속도제한 멤브레인의 두께 및 점착성을 다양화함으로써 조절될 수 있다.

점착성 분산-조절 시스템에서, 약물 저장소는 점착정 고분자 안에 약물을 직접 분산시킨 후, 약물 저장소 층을 형성하기 위해 용매 주조를 이용하여 얇은 약점착제를 약물-투과성 백킹 멤브레인의 평평한 시트에 도포함으로써 제형화된다. 비치료용 층인 약물-저장소 최상층에서, 일정한 두께의 속도 조절 점착 고분자가 점착성 분산-조절 약물 전달 시스템을 제조하기 위해 도포된다.

매트릭스 분산 시스템에서, 약물 저장소는 균일하게 약물을 친수성 또는 친유성 고분자 매트릭스에 분산함으로써 형성된다. 그리고 나서 치료용 고분자가 디스크의 정해진 표면 영역에 조절된 두께로 몰드된다. 다음으로 디스크는 약물-불투과성 백킹으로부터 조성된 구획에서 폐쇄성의 바닥판에 점착되어진다. 점착성 고분자는 치료용 디스크 주변의 점착성 테두리의 스크립을 형성하기 위해 경계선을 따라 도포된다. 마이크로저장소 시스템에서, 약물 저장소는 첫째로 약물 입자를 수용성 고분자의 수용액 안에 현탁한 후, 다수의 비여과성, 극미세 구형을 형성하기 위해 높은 전단력을 이용하여 지용성 고분자에 균일하게 분산시킴으로써 형성된다. 이 열역학적으로 불안정한 시스템은인 시튜에서 고분자를 가교시켜 안정화되며, 일정한 표면과 고정된 두께를 갖는 치료용 고분자 디스크가 제조된다.

표적 전달 시스템은 나노입자, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 고분자 복합체, 고분자 비드, 마이크로구, 및 라이포좀과 같은 콜로이드 시스템을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한 표적 전달 시스템은 재붙임된(resealed) 적혈구 및 다른 면역 시스템을 포함할 수 있다. 후자는 약물/항체 복합체, 항체-표적 효소 활성 프로드럭 시스템, 및 항체와 공유결합한 약물을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 이러한 화합물을 생산하는 방법을 포함한다.

이러한 환경이 테스트될 수 있는 프로토콜을 제공하는 것은 본 발명의 다른 양상이다. 이러한 프로토콜은 생체외 및 생체내 시험을 포함하는데: 1) 신규한 화합물이 CYP450 및 가수분해 효소에 의해 대사되는지; 2) 본래 약물의 비산화적 반감기가 내부표준(바람직한 구현예에서, 약 4시간 이하)과 비교할 때 특정한 값 이상인지; 3) 본래 약물의 1차 대사물이 비산화적 대사과정의 결과인지; 4) 본래 약물의 1차 대사물(본래 약물의 용해성과는 무관)이 수용성인지; 5) 본래 약물의 1차 대사물(본래 약물의 전기생리학적 성질과 무관)이 본래 약물의 치료용 농도와 유사한 농도에서 IK_R채널에 대하여 무시할 만한 저해 성질을 갖는지; 6) 신규한화합물(그 성질과는 무관)이 다른 약물과 함께 투여되었을 때, 대사성 DDI를 유발하지 않는지; 및 7) 신규한 화합물이 1차 인간 간세포에서 간독성(hepatic toxicity)을 유발하지 않는지를 확인하도록 디자인되어 있다.

본 발명의 추가적인 양상은 관심있는 치료용 화합물의 합성 절차를 제공하는 것이다. 예시적인 합성 스킴은 도 22-28에 나타나 있다. (1) 단계에서, β-벤질 아스파테이트를 트리에틸아민에 현탁하고 0℃에서 이를 저으면서 무수초산을 첨가한다. 그 뒤 촉매양의 DMAP를 얼음 냉각 하에서 첨가한다. 상온에서 혼합물을 교반하고 얼음물을 첨가한다. KOH를 이용하여 pH를 9.0까지 상승시키고 생산물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 건조하고 농축한다.

(2) 단계에서, 아세트아마이드기 및 벤질 에스테르는 2시간 동안 환류하면서 6N의 HCl를 이용하여 분해시킨다. 그 뒤 결과물인 아미노산을 분리하고, 건조한 후, 메탄올에서 티오닐 클로라이드 용액 내에서 용해시킨다. 4시간 환류한 후, 결과물인 메틸에스테르 3을 얻는다.

(3) 단계에서, 아민 화합물 3을 디클로로메탄에 현탁하고, 벤조일 클로라이드 및 트리에틸아민을 얼음 냉각 하에서 첨가한다. 상온에서 5시간 동안 교반한 후에, 생성물을 소디움 바이카보네이트 용액으로 헹궈내고, 건조한 후 증발시켜 벤자마이드 4를 수득한다.

(4) 단계에서, 화합물 4를 안하이드로스 에틸 아세테이트에 용해시키고 촉매양의 황산으로 90℃에서 3시간 처리하여 옥사졸 5가 형성된다.

(5) 단계에서, 카르복실산 6은 옥사졸 5를 메탄올/물 안에서 동량의 리튬 하이드록사이드 로 처리하여 얻어진다.

(6) 단계 및 (7) 단계는 하기와 같은 원-팟 반응에서 결합될 수 있다: 아세틸락톤 7(1.5mol)을 450ml의 빙상의 아세트산에 용해시키고 그 용액을 5℃까지 냉각시킨다. 소디움 니트리트(150ml의 물에 1.5mol)를 천천히 첨가하여 그 온도가 5 내지 7℃가 되도록 한다. 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 징크 분말(3mol)을 얼음 냉각하에서 분할하여 떨어뜨린다. 반응이 끝날때까지 상온에서 교반하고 여과에 의해 생성물 9를 수집한다. 완전히 건조한다.

(8) 단계 및 (9) 단계는 하기와 같이 진행된다. 벤자마이드 10을 얻기 위해 아민 9를 트리에틸아민 존재하에 디클로로메탄 안에서 벤조일 클로라이드와 반응시킨다. 그 뒤 안하이드로스 에틸 아세테이트 안에서 촉매량의 황산과 환류시켜 옥사졸 11을 수득한다.

(10) 단계에서, -40℃에서 테트라하이드로퓨란 안에서 케톤 11과 1당량의 메틸마그네슘 아이오다이드로 처리하여 3차 알코올을 생산한다.

(11) 단계에서, 케톤 11은 메탄올 안에서 소디움 보로하이드라이드를 이용하여 2차 알코올 13으로 환원된다.

(12) 단계에서, p-메톡시벤잘데하이드 14가 촉매량의 피페리디움 벤조에이트를 포함하는 메탄올 안에서 디메틸 말로네이트와 반응한다.

(13) 단계에서, 벤질리딘 15는 메탄올/NaOH/물 안에서 가수분해된 후, 희석된 HCl로 산성화되어 이산을 생성한다. 이산은 차례로 티오닐 클로라이드와 반응하여 산 클로라이드 16을 생성한다.

(14) 단계에서, 산 클로라이드 16은 디클로로메탄 및 트리에틸아민 안에서 용해된다. 하이드록시아민 하이드로클로라이드가 얼음 냉각하에서 첨가되어 이소크사졸리딘 17을 생성한다.

(15) 단계에서, 화합물 17의 메톡시기는 보론 트리브로마이드에 의해 용이하게 본해되어 페놀 화합물 18을 생성한다.

(16) 단계에서, 벤질리딘 화합물 15가 에탄올 안에서 마그네슘 분말에 의해 환원되고 디메틸 4-메톡시벤질말로네이트 19를 얻는다.

(17), (18) 및 (19) 단계에서, 화합물 19는 (13), (14) 및 (15) 단계에서의 연쇄반응, 즉, NaOH/메탄올/물을 이용한 가수분해 및 티오닐 클로라이드와의 이어지는 반응이 그것인데 산 클로라이드 20이 생성된다. 화합물 20은 차례로 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민과 반응하여 화합물 21을 생성한다. 최종적으로, 보론 트리브로마이드를 이용한 에테르기의 분해는 페놀 화합물 22을 생성한다.

(21) 단계에서, p-카르복시벤잘데하이드 24는 피페리디니움 벤조에이트 존재하에, TFT 안에서 2,4-이소크살로리디네디온 25와 반응하여 벤질리딘 26을 생성한다.

(22) 단계에서, 화합물 26은 에탄올 안에서 마그네슘 분말과 반응하여 3-(4-카르복시벤질)-이소크사졸리딘-2,4-디온 27을 생성한다.

(23) 단계에서, 카르복실산 26은 1당량의 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 디클로로메탄 안에서 2차 알코올 13과 반응하여 에스테르 28을 생성한다.

동일한 반응이 (24) 단계에서 화합물 27 및 화합물 13 사이에 일어나 에스테르 29가 생성된다.

화합물 28 및 29는 포유류에서의 NIDDM 및 관련된 질병에 대한 치료 효능을 갖는 바람직한 이소크사졸리디니디온 유사체기 사이에 있다.

(25) 단계에서, 페놀 화합물 18은 1당량의 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 디클로로메탄 안에서 카르복실산 6과 반응하여 에스테르 30을 생성한다.

동일한 반응이 (26) 단계에서 화합물 22 및 화합물 6 사이에 일어나 에스테르 31을 생성한다.

화합물 30 및 화합물 31은 포유류에서의 NIDDM 및 관련된 질병에 대한 치료 효능을 갖는 바람직한 이소크사졸리디니디온 유사체기 사이에 있다.

에틸 아세토아세테이트 32는 (6) 내지 (9) 단계(도 3)에서 아세틸아세톤 7의 경우와 동일한 화학처리가 (27) 내지 (29) 단계에서 진행된다. 따라서, 화합물 32는 빙상의 아세트산 안에서 소디움 니트리트와 반응하는데, 결과물인 옥심 중간체는 분리되지는 않으나 아세트산 안에서 징크 분말을 이용하여 환원시켜 아민 33을 얻는다. 그 뒤 아민은 트리에틸아민 존재하에 디클로로메탄 안에서 벤조일 클로라이드와 결합된다. 결과물인 벤자마이드 34는 에틸아세테이트 환류 안에서 촉매량의 황산가 함께 순환되고 치환된 옥사졸 35를 생성한다.

(30) 단계에서, 화합물 35의 에틸카르복실레이트기는 THF 안에서 리튬알루미늄 하이드라이드를 이용하여 환원되고 1차 알코올 36을 생성한다(화합물 12 및 13의 유사체).

(31) 단계에서, 화합물 35의 에틸카르복실레이트기는 6N의 HCl안에서 가수분해되어 카르복실산 37(화합물 6의 유사체)을 생성한다.

화합물 1 내지 4(표 1)는 반응 매질로서 예를 들면 무수초산 내에서의 아세트산 나트륨, 또는 메틸렌 클로라이드 안에서의 피페리딘 및 벤조산을 이용한, 알데하이드 및 티아졸리딘-2,4-디온 사이의 Knoevenagel 반응에 의해 용이하게 제조된다. 이는 도 2 및 도 3에 도시되어 있다. 한편 화합물 1은 도 4에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 반응 스킴에서,파라-아니시딘은 소디움 니트리트 및 염산과의 디아조화 반응을 한다. 디아조니움 클로라이드염은 차례로 메틸 아크릴레이트와 라디칼 반응을 하고 티오유레아와 고리화 반응을 한 후, 그 반응 산물은 티아졸리디네디온 분자로 가수분해된다.

표 1에 나타난 화합물(화합물 5 내지 32)은 모두 1 또는 2 사이의 에스테르화 및 적절한 카르복실산의 치환, 또는 3 또는 4 사이의 에스테르화 및 적절한 알코올 치환에 의해 제조될 수 있다. 에스테르화 반응은 반응 매질 안에서 예를 들면, 작은 농도의 황산과 같은 촉매의 존재에 의해 촉진될 수 있다. 바람직하게는, 특히 카르보닐기의 알파 위치가 비대칭 중심인 경우, 카르복실산의 활성화된 기능성 유도체가 제조될 수 있다. 에스테르화 반응에서 사용되는 다수의 기능성 유도체들은 과학 문헌에 개시되어 왔다. 가장 흔히 사용되는 활성화된 기능성 유도체는 아실 클로라이드, 안하이드라이드 및 혼합된 안하이드라이드, 및 활성화된 에스테르이다. 본 발명의 한 측면은 디사이클로헥실 카보이미드(DCC)가 활성제로 사용되었다(도 5).

화합물 33 내지 104는 기능성 있는 5-메틸옥사졸 및 기능성 있는 5-메틸티아졸 유도체이다. 이들은 모두 2-위치(표 Ⅱ 내지 Ⅳ에서 R₁), 및 4-위치에 연결되어 있고 분자의 티아졸리딘 부분과 효소학적으로 신뢰할 만하게 링크되어 있다. 효소학적으로 신뢰할 만한 링크는 에스터(COO-)기 또는 역에스터(OOC-)기이고 옥사졸 또는 티아졸 고리(표 Ⅱ 내지 Ⅳ의 R₂및 R₃기)로부터 알파-위치에 0, 1, 또는 2개의 메틸기가 치환될 수 있다.

화합물 33 내지 104의 합성은 도 7 내지 10에 일반적인 용어로 도시되어 있다. 도 6은 R₂및 R₃기가 메틸기 또는 수소인 아스파틱 산으로부터 출발하는 4-옥사졸아세틱산 및 4-옥사졸에탄올 부분의 합성을 도시하고 있다. 전형적인 예에서, γ-벤질 아스파테이트는 아세틸화되고 그 뒤 카르복실기가 없는 생성물을 얻기 위해 아세틸화제로서 포타슘 하이드록사이드가 뒤따르는 무수초산을 이용하여 벤질 3-아세타미도-4-옥소발러레이트(benzyl 3-acetamide-4-oxovalerate)로 탈카르복시화한다. 이것은 차례로 예를 들면 희석 염산 내에서 환류시키고 티오닐 클로라이드 및 메탄올을 이용하여 아실화하는 것과 같은 표준 가수분해 및 에스테르화 반응 절차를 이용하여 메틸 3-아미노-4-옥소발러레이트로 전환된다. 그 뒤 R₁기는 적절한 아실 또는 아로일 클로라이드를 이용하여 3-아미노기를 아실화함으로써 도입된다.이 위치에 도입되는 R₁기의 특성에는 어떠한 제한도 없으며, 표 2 내지 4에 다양한 R₁기가 개시되어 있다. 그 뒤 옥사졸 고리화는 용매로 에텔 아세테이트 안에서 촉매로서 황산을 사용하여 이루어진다. 이 단계에서 메탄올 안에서 리튬 하이드록사이드를 사용하여 에스테르 가수분해 하는 것은 4-옥사졸아세트산 유도체를 생성하고, 여기서 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용한 에스테르의 환원 또는 디보레인을 사용한 산의 환원은 4-옥사졸에탄올 유사체를 생성한다.

도 7은 4-옥사졸카르복실산 및 4-옥사졸메탄올기의 합성을 묘사한 것이다. 이 합성은 에틸 아세토아세테이트로부터 출발하며 2-아미노기가 징크 분말을 이용한 환원이 뒤따르는 옥심 형성을 통해 도입된다. 그 뒤 앞에서 언급한 바와 같이 합성이 진행되는데, 에틸 아세테이트 안에서의 황산을 이용한 고리화가 뒤따르고 최종적으로 에스테르 분해 또는 알코올로의 환원이 일어난다.

도 8은 4-메탄올 부분에 메틸기의 형태 항에 입체장애가 도입된다. 펜탄-2,4-디온으로부터 출발하여 도 7에서와 같은 동일한 합성 서열이 뒤따르며, 소디움 보로하이드라이드에 의해 4-(1-에틸)옥사졸로 환원될 수 있는 4-아세틸옥사졸 화합물이 생성된다. 한편, 화합물은 메틸마그네슘 아이오다이드에 의해 3차 알코올 유사체로 전환될 수 있다. 다른 구현예에서, 메틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트를 이용한 축합은 도 9에 도시된 바와 같이 메틸 4-티아졸아세테이트를 생성한다. 리튬 하이드록사이드를 이용한 에스테르 분해 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용한 환원은 각각, 대응하는 산 또는 알코올을 생성한다.

표 4 내지 표 12의 화합물 105 내지 224는 모두 그 구조의 부분으로서 아미노산 또는 아미노 알코올을 갖는다. 이들의 합성은 도 10 내지 18에 개시되어 있다. 임의의 아미노산은 본 발명의 이러한 양상에 따라 화합물의 합성에서 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 각각 아미노산기가 프롤린 또는 N-메틸 글리신이 되고, 아미노알킬기가 이들의 알코올 동족체, 즉 프롤린 또는 N-메틸 글시니놀이 될 수 있다. 도 10 내지 13에 나타난 바와 같이, THF 및 트리에틸아민 내에서 프롤린, 프롤리놀, N-메틸 글리신, 또는 N-메틸 글리시놀과 알킬 클로라이드 또는 2-헤테로아릴 클로라이드의 반응은 각각 대응하는 N-알킬 또는 N-헤테로아릴 첨가생성물(adduct)을 생성한다. 이러한 첨가생성물이 도 10 및 12에 나타난 바와 같이, 카르복실산이라면, DCC 및 DMAP의 존재 하에서 5-(4-하이드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온과 반응하여 105 내지 108, 111, 112, 125-128, 131, 132, 185-188, 191, 192의 화합물을 생성한다. 카르복실산 첨가생성물은 5-(4-하이드록시벤질리디엔)티아졸리딘-2,4-디온과 DCC 및 DMAP 존재하에 반응하여 화합물 145 내지 148, 151, 152, 165 내지 168, 171, 172, 205, 208, 211, 212를 생성한다. 알코올 첨가생성물은 DCC 및 DMAP 존재하에 5-(4-카르복시벤질리디엔)티아졸리딘-2,4-디온과 반응하여 화합물 155 내지 158, 161, 162, 175-178, 181, 182, 215 내지 218, 221, 222를 생성한다.

한편, 아미노산 또는 아미노알코올기는 도 14 내지 17에 도시된 것과 같은 아마이드 작용기를 통해 다른기에 연결될 수 있다. 그러한 화합물의 합성은 간단하다. 도 14 및 16에서처럼 화합물이 아미노산을 포함할 때, 합성 순서느 아마이드결합 형성, 에스테르 디프로텍션(deprotection) 및 에스테르 형성이다.

도시된 실시예에서처럼, (R)-Trolox^R은 메틸렌 클로라이드 내에서 DCC 및 DMAP의 존재하에서, L-프롤린 메틸 에스터와 결합한다. 그 뒤, 프롤린기의 메틸 에스터는 메탄올 내에서 리튬 하이드록사이드를 이용하여 분해되고 결과물인 카르복실산은 DCC/DMAP/메틸렌 클로라이드 내에서 5-(4-하이드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온과 결합하여 화합물 109를 생성한다. (S)-아이소머, 화합물 110은 유사한 방법으로 제조된다. 동일한 종류의 합성 스킴이 화합물 113, 114, 119, 120, 123, 124, 129, 130, 133, 134, 139, 140, 143, 144, 189, 190, 193, 194, 199, 200, 203 및 204를 생성한다.

화합물이 도 15 및 17에 나타난 바와 같이, 아미놀 알코올을 포함할 때, 합성 순서는 아마이드 결합 형성, 이어지는 에스테르 결합형성 순서이다. 도시된 실시예에서처럼, (R)-Trolox^R은 메틸렌 클로라이드 내이서 DCC 및 DMAP의 존재하에서 L-프롤린과 결합하여 아마이드 중간체를 형성한다. 결과물인 아마이드는 DCC/DMAP/메틸렌 클로라이드 내에서 5-(4-카르복시벤질)티아졸리딘-2,4-디온과 결합하여 화합물 149를 생성한다. (S)-아이소머, 화합물 150은 동일한 방법으로 제조된다. 동일한 종류의 합성 스킴은 화합물 153, 154, 159, 160, 163, 164, 169, 170, 173, 174, 179, 180, 183, 184, 209, 210, 213, 214, 219, 220, 223 및 214를 생성한다.

화합물 225 내지 242(표 18)은 옥사졸린-4-카르복실산 형태의 화합물들이다. 이들의 합성(도 18)은 세린(R₅=H)로부터 또는 트레오닌(R₅=CH₃) 벤질 에스테르로부터 개시된다. 에스테르는 커플링제로 예를 들면 EDC를 사용하여 알킬 또는 아릴카르복실산과 커플링된다. 그 뒤 세린 또는 트레오닌기는 티오닐 클로라이드를 처리하자마자 옥사졸린으로 고리화된다. DCC/DMAP/메틸렌 클로라이드를 이용하여 5-(4-하이드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온과 커플링하여 화합물 225 내지 242를 생성한다.

화합물 243 내지 248(표 19)은 X가 치환된 2-메틸-2-프로피오닐 잔기를 포함하는 티아졸리디네디온 분자이다. 예로서 2-메틸-2-(4-클로로펜톡시)프로피오닐 부분(클로피브릴 부분: clofibryl moiety), 2-메틸-2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]프로피오닐 부분(페노피브릴 부분: fenofibryl moiety) 및 2,2-디메틸-5-(2,5-자일릴록시)발레릴 부분(젬피브로질릴 부분: gemfibrozilyl moiety)을 포함한다.

화합물 249 내지 252(표 20)은 X가 치환된 (R,R)-3,5-디하이드록시에타노일 잔기를 포함하는 티아졸리디네디온이다. 예로서 (βR, δR)-2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]1H-피롤-1-(β,δ, 디하이드록시)헵타노일 기(아토르바스타틴), 및 1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로-1-(2-메틸부타노일)옥시-3,7-디메틸나프탈레닐-8-[(3R, 5R)-7-헵탄]오일기(로바스타틴)가 포함된다. 이러한 화합물의 합성은 표 1의 예에서 나타난 것처럼 수행된다(즉, 지방 하향 조절제 및 화합물 1 또는 화합물 2 사이의 단순한 에스테르화 과정).

화합물 253 내지 260(표 21)은 비스테로이드성 항염 효능을 갖는 분자에서처럼 X가 아릴아세트산 잔기를 포함하는 작용기인 티아졸리디네디온 분자이다. 이러한 실시예에서, X기가 이부프로펜, 이부페낙, 나프록센, 이클로페낙 또는 나부메톤 잔기이다. 이러한 화합물의 합성은 X기 및 화합물 1(P 및 Q가 수소) 또는 화합물2(P 및 Q가 결합) 사이의 단순한 에스테르 형성에 의해 이루어진다.

화합물 261 내지 268(표 22)은 당질코르티코이드 항염 효능을 갖는 분자에서처럼 X가 코르티에닉산(cortienic acid) 잔기를 포함하는 작용기인 티아졸리니디온 분자이다. 이러한 실시예에서, X기는 코르티에닉산 1,2-디하이드로코르티에닉산, 6α, 9α-디플루오로-1,2-디하이드로코르티에닉산 및 9α-플루오로-16α-메틸-1,2-디하이드로코르티에닉산 잔기이다. 이러한 화합물의 합성은 X기 및 화합물 1(P 및 Q가 수소) 또는 화합물 2(P 및 Q가 결합) 사이의 단순한 에스테르 형성에 의해 이루어진다. 인체 내에서의, 많은 하이드로코르티존의 대사물 중 하나인 코르티네익산은 소디움 페리오데이트를 이용한 산화에 의해 합성될 수 있다. 치환된 코르티에닉산 유사체는 대응하는 치환 당질코르티코이드로부터 동일한 방법으로 제조될 수 있다. 산화 과정은 [Druzglag P.:Novel soft Anti-inflammatory Glucocorticoids for Tropical Application. Ph.D. Dissertation(1985), University of Florida, Gainesville, FL. 본원에서 전체로서 참조로 포함된다)에 상세하게 개시되어 있다.

대표적인 화합물들은 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM) KKA^Y수컷 쥐에서 혈청 포도당 및 인슐린 농도의 활성을 선택 또는 평가된다. 각 군의 처리후 데이타는 전처리 값에 대하여 퍼센트 비율로 전환되었고, unpaired Student'sttest가 담체 및 시험 물질 처리된 군 사이의 대조를 위해 사용되었다. 결과는 담체 처리 군에 비하여 혈청 포도당 및 혈청 인슐린의 상당한 감소를 보여준다. 혈청 포도당 및 혈청 인슐린의 감소는 트로글리타존-처리된 동물에서 관찰되는 감소와 비교될만 하였다. 결과는 표 21 및, 도 19 및 20에 나타나 있다.

특정 구현예에서, 본 발명은 구체적으로 국제출원 Nos. PCT/US00/18211(2000년 6월 30일 출원, 국제공개 WO01/02377), PCT/US01/29853(2001년 9월 21일 출원, 국제공개 WO 02/24689) 및 PCT/US01/13131(2001년 4월 21일 출원, 국제공개 WO 01/81328); EP 0528734(Adir et Compagnie); EP 0549365(Sankyo Company Ltd.,); EP 0848004(Shionogi&Co.,Ltd.); WO 97/32863(Torii Pharmaeceutical Co.); 일본특허 JP9165371 및 JP9301963; Kletzien 등의 Molecular Pharmacology(41(2)393-398, 1992년); Unangst 등의J. Medicinal Chemistry(37(2):322-328, 1994년) 및 Sohda 등의Chemical and Pharmaceutical Bulletin(30(10):3580-3600)에 개시되어 있으며, 이들 각각은 본원에서 모든 수치 및 화학식을 포함 하여 그 전체로서 참조로 포함된다.

또한 본 발명의 다양한 구현예는 이러한 화학식 ⅠA 및 ⅠB 의 화합물을 포한하는데, 상기에서 A는 NH; B는 황; F는 C=O; P 및 Q는 이중 결합 또는 수소; E는 수소이고 D₁내지 D₆각각에 결합되거나, E가 수소원자,tert-부틸, 페닐, 이소-프로필기로서 D₁및 D₆어느 한쪽 또는 양자에 결합되고; D₁내지 D₆는 탄소이며, X는 수소이고 D₁내지 D₆의 각각에 결합되며; D₁내지 D₆은 탄소이고, X는 COOH 또는 OH일 수 없다. 한편, E는 수소원자 또는 D₂및 D₆양자에 결합된t-부틸기일 때, 1)P 및 Q가 결합일 수 없고/없거나 2)X는 OH 일 수 있다.

또한 본 발명의 범위에서 5-[4-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-(메톡시)에틸아미노카르보닐록시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리디네메틸)벤조산, 5-(4-하이드록시벤질)-3-트리페닐메틸-티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-아세톡시벤질)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-아세톡시벤질)-3-트리페닐메틸-티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-하이드록시벤질)-3-트리페닐메틸-티아올리딘-2,3-디온, 5-(4-하이드록시벤질)-3-트리페닐메틸-티아올리딘-2,4-디온, 5-(4-(N-3,4-디클로로페닐카르바모일)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3.4-디클로로페녹시아세톡시카르보이닐)벤질리디엔)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로페닐아세톡시)벤질리디엔)티아졸리딘-2,4-디온 및 5-(4-(3,4-디클로로벤조일록시)벤질리디엔)티아졸리딘-2,4-디온은 제외된다.

본 발명의 다른 특정 구현예에서, 도 39-40에 예시된 화합물들은 즉각적인 본 발명의 범위에서 제외된다.

도 39에서, 치환기 및 이들의 정의는 하기에서 기술된다. R은 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소기, 선택적으로 치환된 지방족 탄화수소기, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 또는 선택적으로 치환된 축합된 헤테로고리가다. 반향족 탄화수소기는 페닐기, 바이페닐릴기, 나프틸기 및 이와 유사한 것을 의미한다. 벤질기와 같은 아랄킬기일 수 있다. 바람직하게는 페닐기이다. 지방족 탄화수소기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소기로서, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로프로페닐기, 사이클로부테닐기, 사이클로부타디에닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로펜타디에닐기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헥사디에닐기, 사이클로헵테닐기, 사이클로헵타디에닐기 및 이와 유사한 것, 더 바람직한 것으로 탄소 원자 5 내지 7개를 갖는 탄화수소기를 포함하는 지방족 탄화수소로 예시된다. 이들의 구체적인 예로서 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로펜테닐기, 사이클로펜타디에닐기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헥사디에닐기, 사이클로헵티닐기 및 사이클로헵타디에닐기를 포함하며, 특히 바람직하게는 사이클로펜틸기 및 사이클로헥실기이다. 헤테로고리는 고리를 구성하는 원자로서, 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2의 탄소 원자를 제외한 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택된 이종 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로고리이며, 바람직하게는 방향족 헤테로고리이다. 구체적인 예로서는 티에닐기, 퓨릴기, 피롤릴기, 이미다졸기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소크사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 디티아졸릴기, 디옥솔라닐기, 디티올릴기, 피롤리디닐기, 디티아디아지닐기, 티아디아지닐기, 모르폴리닐기, 옥사지닐기, 티아지닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 피라닐기 및 티오피라닐기를 포함하며, 바람직하게는 티에닐기, 퓨릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기 및 피리미디닐기이며, 보다 바람직하게는 피리딜기, 피리미디닐기 및 이미다졸릴기이다. 축합된 헤테로사이클기는 고리를 구성하는 원자로서, 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2의 탄소 원자를 제외한 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택된 이종 원자를 포함하는 오각 또는 육각의 헤테로고리이며 바람직하게는 방향족 헤테로고리가 축합되거나; 또는 헤테로사이클, 바람직하게는 방향족 헤테로사이클이 4각 또는 6각의 방향족 탄화수소 고리, 바람직하게는벤젠고리와 축합된 고리이다. 구체적인 예로서는 퓨로이소크사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노이소티아졸릴기, 티에노티아졸릴기, 이미다조피라졸릴기, 사이클로펜타피라졸릴기, 피롤로피롤릴기, 사이클로펜타티에닐기, 티에노티에닐기, 옥사다아졸로피라지닐기, 벤조퓨라자닐기, 티아디아졸로피리디닐기, 트리아졸로티아지닐기, 트리아졸로피라미디닐기, 트리아졸로피리디닐기, 벤조트리아졸릴기, 옥사졸로피리미디닐기, 옥사졸로피리디닐기, 벤즈옥사졸릴기, 티아졸로피리다지닐기, 티아졸로피리미디닐기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 피라졸로트리아지닐기, 이미다조피라지닐기, 퓨리닐기, 피라졸로피리다지닐기, 피라졸로피리미디닐기, 이미다조피리디닐기, 피라노피라졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인다졸릴기, 벤즈옥사티올릴기, 벤조디옥솔릴기, 디티올로피리미딜기, 벤조디티올릴기, 인돌리디닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 퓨로피리미디닐기, 퓨로피리디닐기, 벤조퓨라닐기, 이소벤조퓨라닐기, 티에노피라지닐기, 티에노디옥시닐기, 티에노피리디닐기, 벤조티에닐기, 이소벤조티에닐기, 사이클로펜타옥사지닐기, 사이클로펜타퓨라닐기, 벤조티아디아지닐기, 벤조트리아지닐기, 피리드옥사지닐기, 벤즈옥사지닐기, 피리미도티아지닐기, 벤조티아지닐기, 피리미도피리다지닐기, 피리미도피리미디닐기, 피리도리피라디지닐기, 피리도피리미디닐기, 시놀리닐기(cinnolinyl), 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 벤조크사티이닐기, 벤조디옥시닐기, 벤조디티이닐기, 나프티리디닐기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀릴기, 벤조피라닐기, 벤조티오피라닐기, 벤조티오피라닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 인돌리닐기, 및 이와 유사한 것을 포함하고, 바람직하게는 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인다졸릴기, 벤즈옥사티올릴기, 벤조디옥소올릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 벤조퓨라닐기, 이소벤조퓨라닐기, 벤조티에닐기, 이소벤조티에닐기, 벤조티에닐기, 이소벤조티에닐기, 벤조티아디아지닐기, 벤조트리아지닐기, 벤즈옥사지닐기, 벤조티아지닐기, 시놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹소잘리닐기, 벤즈옥사티이닐기, 벤조디옥시닐기, 벤조디티이닐기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀릴기, 벤조피라닐기, 벤조티오피라닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기 및 인돌릴기이고 보다 바람직하게는 인돌릴기, 이소인돌릴기, 벤조퓨라닐기, 이소벤조퓨라닐기, 벤조티에닐기, 이소벤조티에닐기, 이소퀴놀릴기 및 퀴놀릴기이다. 낮은 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기 및 이와 유사한 것과 같은 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기이며, 보다 바람직하게는 메틸기이다. 선택적 치환이란 것은 같거나 다를 수 있는 1 내지 3의 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미한다. 구체적인 예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, tert-부틸기 및 이와 유사한 것과 같은 저급 알킬기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, tert-부톡시기 및 이와 유사한 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 니트로기; 시아노기; 하이드록시기; 아실기(예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 및 이들의 유사체와 같은 알카노일기, 벤조일기, 나프토일기, 및 이들의 유사체와 같은 아로일기 및 이들의 유사체; 포르밀록시기, 아세틸록시기, 프로피오닐록시기, 부티릴록시기, 이소부티릴록시기, 벤졸일록시기 및 이들의 유사체와 같은 아실록시기(상기에서 정의된 아실 부분); 벤질록시기, 펜에틸록시기, 페닐프로필록시기 및 이들의 유사체와 같은 아랄킬록시기; 머캅토기; 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기 및 이들의 유사체와 같은 저급 알킬티오기; 아미노기; 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기 및 이들의 유사체와 같은 저급 알킬아미노기; 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기 및 이들의 유사체와 같은 디(저급)알킬아미노기; 카르복시기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 및 이들의 유사체와 같은 저급 알콕시카르보닐기; 아실아미노기(상기에서 정의된 아실 부분); 트리플루오로메틸기; 포스포릴기; 설포닐기; 설포닐록시기; 카바모일기; 설파모일기; 메틸포스폰아마이드기, 에틸포스폰아마이드기, 프로필포스폰아마이드기, 이소프로필포스폰아마이드기 및 이들의 유사체와 같은 알킬포스폰아마이드기; 메틸렌디옥시기; 메톡시포스포릴기, 에톡시포스포릴기, 프로폭시포스포릴기,이소프로폭시포스포릴기, 및 이들의 유사체와 같은 저급 알콕시포스포릴기; 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, 프로필설포닐기, 부틸설포닐기, tert-부틸설포닐기, 및 이들의 유사체와 같은 저급 알킬설포닐기; 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, 프로필설포닐아미노기, 부틸설포닐아미노기, tert-부틸설포닐아미노기 및 이들의 유사체와 같은 알킬설포닐아미노기; 및 이들의 유사체를 포함하며, 바람직하게는 하이드록시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아랄킬록시기, 머캅토기, 저급알킬티오기, 니트로기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 아미노기, 디(저급)알킬아미노기, 저급 알킬아미노기, 아실기, 시아노기, 카르바모일기, 아실록시기, 설포닐기, 카르복시기 및 저급 알콕시카르보닐기이며, 보다 바람직하게는 하이드록시기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기이다. 여기서 사용된 '저급(lower)'이란 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 6을 의미하며, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다.

본 발명의 특정 구현예에서, 도 40A 및 도 40B에 예시된 화합물은 배제된다. 그런 화합물로는 R이 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소; 선택적으로 치환된 지방족 탄화수소; 선택적으로 치환된 헤테로고리; 선택적으로 치환된 축합 헤테로고리; 또는 도 40B에 예시된 작용기인데, 여기서 R₁은 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소기; 선택적으로 치환된 지방족 탄화수소기; 선택적으로 치환된 헤테로고리; 선택적으로 치환된 축합 헤테로고리가고, R₂및 R₃는 같거나 다르고, 각각은 수소 원자 또는 저급 알킬기이며; X는 산소 원자, 황 원자 또는 2차 아미노기; R₄는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 하이드록기기; R₅는 선택적으로 수소로 치환된 저급 알킬기; P 및 Q는 각각 수소원자 또는 함께 결합, 제약학적으로 허용가능한 이들의 염을 형성한다. 또한 본 발명의 특정 구현예에서, R이 선택적으로 치환된 페닐기; 선택적으로 황 원자, 산소 원자, 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2의 이종원자를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로고리; 또는 방향족 헤테로고리 및 벤젠 고리가 축합되고 이들이 제약학적으로 허용가능한 염인 선택된 축합 방향족 헤테로고리; 또는 R은 페닐기, 또는 벤젠 고리 및 황 원자를 갖는 5- 또는 6-원의 헤테로고리가 축합된 축합 방향족 헤테로사이클릭 고리, 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염; 또는 R이 페닐기, 벤조티에닐기 또는 1-메틸-1-(2-피리딜티오)메틸기, 및 제약학적으로 허용가능한 이들의 염이거나; R이 페닐기, 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염이거나; X는 황 원자일 때,R이 도 40B에 개시되어 있으며;

R₁은 선택적으로 치환된 페닐기 또는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 이종 원자로 선택적 치환된 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로고리, 및 제약학적으로 허용가능한 이들의 염이며;

R₁은 질소원자를 갖는 5- 또는 6-원의 방향족 헤테로고리, 및 제약학적으로 허용가능한 이들의 염이고;

R₁은 피리딜기, 및 제약학적으로 허용가능한 이들의 염이다.

구체적인 구현예에서, 이소크사졸리디네디온 유도체는 도 40에 나타나 있는데, 4-[4-[2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-3,5-이소크사졸리디네디온; 4-[4-[2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질리딘]-3,5-이소크사졸리디네디온; 4-[4-[2-(2-벤조티에닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-3,5-이소크사졸리디네디온; 4-[4-[2-[5-메틸-[2-(2-피리딜티오)에틸]-4-옥사졸릴]에톡시]벤질]-3,5-이소크사졸리디네디온; 및 제약학적으로 허용가능한 이들의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 것인데, 이들은 본 발명의 범위에서 제외된다.

실시예 1

THF(30ml) 내에 있는 (S)-2-피롤리딘메탄올(3.96g)에 THF(80ml) 내에 있는 2-클로로벤즈옥사졸(5.90g)을 첨가하고, 트리에틸아민(3.96g)을 한방울씩 첨가한다. 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 상온으로 냉각시킨 후, 고체 성분은 여과한다. 용매를 증발시키고 조생성물을 5ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 유리 여과 깔때기에 실리카 플러그(50g)를 통과시키고 메탄올/메틸렌클로라이드(10:90)를 이용하여 추출하고 생성물이 수집될 때까지 흡입시킨다. (S)-1-(2-벤즈옥사졸릴)-2-하이드록시메틸피롤리딘의 수득량은 8.2g이었다.

실시예 2

THF(30ml) 내에 있는 (S)-2-피롤리딘메탄올(3.96g)에 THF(80ml) 내에 있는 2-클로로벤조티아졸(6.50g)을 첨가하고, 트리에틸아민(3.96g)을 한방울씩 첨가한다. 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 상온으로 냉각시킨 후, 고체 성분은 여과한다. 용매를 증발시키고 조생성물을 5ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 유리 여과 깔때기에 실리카 플러그(50g)를 통과시키고 메탄올/메틸렌클로라이드(10:90)를 이용하여 추출하고 생성물이 수집될 때까지 흡입시킨다. (S)-1-(2-벤조티아졸릴)-2-하이드록시메틸피롤리딘의 수득량은 8.8g이었다.

실시예 3

THF(50ml) 내에 있는 (R)-2-피롤리딘메탄올(10.1g)에 THF(100ml) 내에 있는 4,5-디메틸티아졸(14.8g)을 첨가하고, 트리에틸아민(10.1g)을 한방울씩 첨가한다.50℃에서 4시간 동안 교반한다. 상온으로 냉각시킨 후, 고체 성분은 여과한다. 용매를 증발시키고 조생성물을 5ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 유리 여과 깔때기에 실리카 플러그(100g)를 통과시키고 메탄올/메틸렌클로라이드(10:90)를 이용하여 추출하고 생성물이 수집될 때까지 흡입시킨다. (R)-1-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2-하이드록시메틸피롤리딘의 수득량은 19.5g이었다.

실시예 4

2-클로로피리딘(12g) 및 2-(메틸아미노)에탄올(100ml)를 질소 분위기 하에서 120℃에서 18시간 동안 교반한다. 상온으로 냉각한 후 얼음물(250ml)에 붓는다. 에틸 아세테이트(2x200ml)로 추출한다. 소디움 설페이트를 이용하여 건조시킨다. 여과하고 증발시켜 건조체를 얻는다. 조생성물을 진공에서 증류하여 10.3g의 비등점이 110℃/10mmHg인 N-메틸-N-(2-피리디닐)-2-아미노에탄올을 얻는다.

실시예 5

THF(100ml) 내에 있는 2-클로로벤즈옥사졸(15.3g)에 THF(100ml) 내에 있는 얼음냉각된 2-(메틸아미노)에탄올(8.0g) 및 트리에틸아민(10.1g) 용액을 한방울씩 첨가한다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고 고체 성분을 걸러낸다. 용매를 증발시키고 잔여물을 메틸렌클로라이드에 용해시킨 후 실리카 플러그(100g)를 통과시키고 메탄올/메틸렌클로라이드(10:90)를 이용하여 생성물이 수집될 때까지 추출한다. N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)-2-아미노에탄올 수득량은 15.7g이었다.

실시예 6

티오닐 클로라이드(2.5ml)를 안하이드로스 메틸렌클로라이드(50ml) 내에 있는 (R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일카르비놀((R)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylcarbinol; 5.1g)의 얼음 냉각 용액에 한방울씩 첨가한다. 용액을 0℃에서 1시간 동안, 그 뒤 2시간 동안 상온에서 교반한다. 포화 소디움 바이카보네이트 용액(2x250ml), 그 뒤 브린(brine; 25ml), 그리고 나서 물(25ml)로 세척한다. 소디움 설페이트로 건조시키고 여과한 후 증발시켜 건조체를 얻는다. 조생성물인 (R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메틸 클로라이드(5.2g)를 다음 단계에서 사용한다.

실시예 7

티오닐 클로라이드(2.5ml)를 안하이드로스 메틸렌클로라이드(50ml) 내에 있는 (S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일카르비놀((S)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylcarbinol; 5.1g)의 얼음 냉각 용액에 한방울씩 첨가한다. 용액을 0℃에서 1시간 동안, 그 뒤 2시간 동안 상온에서 교반한다. 포화 소디움 바이카보네이트 용액(2x250ml), 그 뒤 브린(brine; 25ml), 그리고 나서 물(25ml)로 세척한다. 소디움 설페이트로 건조시키고 여과한 후 증발시켜 건조체를 얻는다. 조생성물인 (S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메틸 클로라이드(5.2g)을 다음 단계에서 사용한다.

실시예 8

(R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메틸클로라이드(8.43g), 트리에틸아민(2.6g) 및 2-(메틸아미노)에탄올(40ml)의 혼합물을 질소분위기 하에서 16시간 동안 120℃에서 교반한다. 상온으로 냉각시키고 얼음물(100ml)을 붓는다.에틸 아세테이트(3X100ml)를 이용하여 추출하고, 브린(100ml)을 이용하여 혼합된 유기 추출물을 세척한다. 소디움 설페이트로 건조시킨다. 여과하고 증발시켜 건조체를 얻는다. 생성물인 (R)-2-[N-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메틸)-N-메틸아미노]에탄올은 9.0g이다.

실시예 9

(S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메틸클로라이드(8.43g), 트리에틸아민(2.6g) 및 2-(메틸아미노)에탄올(40ml)의 혼합물을 질소분위기 하에서 16시간 동안 120℃에서 교반한다. 상온으로 냉각시키고 얼음물(100ml)을 붓는다. 에틸 아세테이트(3x100ml)를 이용하여 추출하고 브린(100ml)을 이용하여 혼합된 유기 추출물을 세척한다. 소디움 설페이트로 건조시킨다. 여과하고 증발시켜 건조체를 얻는다. 생성물인 (S)-2-[N-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메틸)-N-메틸아미노]에탄올의 중량은 8.9g이었다.

실시예 10

안하이드로스 THF(50ml) 내에 있는 2-클로로벤즈옥사졸(3.7g), (L)-프롤린 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염(4.0g) 및 트리에틸아민(4.9g)의 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반한다. 고체 성분은 여과하고 THF(100ml)로 세척한다. 용액을 증발시켜 건조체를 얻고 조생성물을 메틸클로라이드(5ml)에 용해시킨 후 실리카 플러그(50g)을 통과시키고 에틸아세테이트/메틸렌클로라이드(10:90)으로 용리시킨다. 생성물인 (L)-N-(2-벤즈옥사졸릴)-프롤린 메틸 에스테르(5.0g)는 결정성 고체이다.

실시예 11

안하이드로스 THF(50ml) 내에 있는 2-클로로벤즈옥사졸(3.7g), (D)-프롤린 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염(4.0g) 및 트리에틸아민(4.9g)의 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반한다. 고체 성분은 여과하고 THF(10ml)로 세척한다. 용액을 증발시켜 건조체를 얻고 조생성물을 메틸렌클로라이드(5ml)에 용해시킨 후 실리카 플러그(50g)을 통과시키고 에틸아세테이트/메틸렌클로라이드(10:90)으로 용리시킨다. 생성물인 (D)-N-(2-벤즈옥사졸릴)-프롤린 메틸 에스테르(5.0g)는 결정성 고체이다.

실시예 12

(L)-N-(2-벤즈옥사졸릴)-프롤린 메틸 에스테르(5.0g)을 메탄올(50ml), 물(5ml), 및 리튬 하이드록사이드(0.5g)로 구성되는 혼합물에 현탁한다. 상온에서 18시간 동안 교반한다. 시트르산으로 pH 4.5까지 산성화시킨다. 에틸 아세테이트(4x50ml)를 이용하여 추출한다. 소디움 설페이트로 건조하고 여과한 후 증발시켜 건조체를 얻는다. 생성물인 (L)-N-(2-벤즈옥사졸릴)-프롤린(4.3g)은 회색을 띤 흰색이다.

실시예 13

안하이드로스 THF(100ml) 내에 있는 (L)-프롤린(4.6g), 2-클로로벤즈옥사졸(3.7g), 및 트리에틸아민(4.45g)의 혼합물을 18시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 상온으로 냉각하고 고체 성분은 여과하고 THF(10ml)로 세척한다. 용액을 증발시킨다. 에틸 아세테이트(50ml), 그 뒤 1N 소디움 하이드록사이드를 첨가한다. 5분간 교반한다. 수용액 상으로 유지한다. 에틸아세테이트(50ml)로 다시 세척한다. 시트르산으로 pH 4.5까지 산성화시킨다. 여과에 의해 침전물을 분리한다. 수용액상의 여과물을 에틸아세테이트(4x30ml)를 이용하여 추출한다. 소디움 설페이트를 이용하여 건조시키고 여과한 후 증발시켜 건조체를 얻는다. 고체 성분을 진공에서 18시간 동안 35℃에서 건조시킨다. 제 1 수득물의 중량은 4.77g이다. 제 2 수득물의 중량은 3.26g이다. 생성물 (L)-N-(2-벤즈옥사졸릴)-프롤린의 전체량은 8.03g이다.

실시예 14

안하이드로스 THF(100ml) 내에 있는 (D)-프롤린(4.6g), 2-클로로벤즈옥사졸(3.7g), 및 트리에틸아민(4.45g)의 혼합물을 18시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 상온으로 냉각하고 고체 성분은 여과하고 THF(100ml)로 세척한다. 용액을 증발시킨다. 에틸 아세테이트(50ml), 그 뒤 1N 소디움 하이드록사이드를 첨가한다. 5분간 교반한다. 수용액 상으로 유지한다. 에틸아세테이트(50ml)로 다시 세척한다. 시트르산으로 pH 4.5까지 산성화시킨다. 여과에 의해 침전물을 분리한다. 수용액상의 여과물을 에틸아세테이트(4x30ml)를 이용하여 추출한다. 소디움 설페이트를 이용하여 건조시키고 여과한 후 증발시켜 건조체를 얻는다. 고체 성분을 진공에서 18시간 동안 35℃에서 건조시킨다. 제 1 수득물의 중량은 4.93g이다. 제 2 수득물의 중량은 2.90g이다. 생성물 (L)-N-(2-벤즈옥사졸릴)-프롤린의 전체량은 7.83g이다.

실시예 15

톨루엔(1,000ml) 안에 있는 4-하이드록시벤잘데하이드(122.12g), 2,4-티아졸리디네디온(117.13g), 피페리딘(5.11g) 및 벤조산(6.11g)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반한다. 상온으로 냉각하고 노란색 고체를 여과해낸다. 메틸렌클로라이드, 그 뒤 메탄올/메틸렌클로라이드(30:70)(2x100ml)를 이용하여 고체를 세척한다. 중량이 일정할때까지 35℃, 진공에서 건조한다. 생성물인 5-(4-하이드록시벤질리딘)-2,4-티아졸리디네디온은 217.8g이다.

실시예 16

0 내지 5℃ 사이의, 아세톤(400ml)에 녹아있는 p-아니시딘(25g)에 15분에 걸쳐 2개의 다른 깔때기로부터 물(50ml)에 녹아있는 소디움 니트리트 용액(15.41g) 및 12N의 염산(50ml)을 한 방울씩 첨가한다. 0℃에서 5분간 교반한다. 메틸 아크릴레이트(104.9g)를 첨가하고 용액 온도를 35℃로 상승시킨다. 2L 얼렌마이어 플라스크(Erlenmyer flask)로 옮겨서 격렬하게 교반한다. 교반하는 동안, 산화 제 1구리(0.7g)를 몇번에 걸쳐 첨가한다. 용액으로부터 질소기체가 발생할 때까지 계속 교반하고, 그 뒤 4시간 동안 추가적으로 교반한다. 유기 용매를 증발시키고 수용성 잔기를 물(200ml)을 이용하여 희석시킨다. 메틸렌클로라이드(200ml)를 이용하여 추출한다. 소디움 설페이트로 건조시키고 여과하여 증발시켜 건조체를 수득한다. 생성물인 메틸-2-클로로-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트는 42.96g의 검은색 오일이다.

실시예 17

메틸-2-클로로-3-(4-메톡시페닐)프로파네이트(31.44g), 티오유레아(16.89g), 및 2-메톡시에탄올(100ml)에 용해되어 있는 안하이드로스 아세트산 나트륨(11.24g)를 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 상온으로 냉각하고 플라스크를 16시간 동안 4℃에 둔다. 희미한 노란색의 고체를 여과하고 헥산(50ml)를 이용하여 세척한다. 에틸아세테이트/물(100ml:10ml) 내에서 30분간 교반한다. 여과한다. 뜨거운 에탄올(600ml)로부터 결정화한다. 16시간 동안 4℃에서 방치한 후 결정체를 여과해내고 2-메톡시에탄올(100ml) 및 2N의 염산(20ml)의 혼합물 안에서 8시간 동안 환류시키면서 교반한다. 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이트(200ml) 및 물(200ml)을 첨가한다. 유기 상으로 유지하고 물(200ml)로 다시 세척한다. 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과하여 증발시켜 건조체를 수득한다. 생성물인 5-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2,4-디온(16.7g)은 정체되면 바로 응고되는 오일이다.

실시예 18

안하이드로스 메틸렌 클로라이드(100ml) 내에 있는 5-(4-메톡시벤질)티아졸리딘-2,4-디온(14.3g) 용액에 메틸렌클로라이드(63ml)에 녹아있는 보론 트리브로마이드 1.0M 용액을 첨가한다. 용액을 23℃까지 상승시키면서 방치한 후 16시간 동안 교반한다. 얼음물(700ml)에 붓고 15분 동안 교반한다. 여과에 의해 여과물을 분리해낸다. 물(50ml), 그 다음으로 메틸렌 클로라이드(50ml)를 이용하여 세척한다. 5-(4-하이드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온의 수율은 12.8g이다.

실시예 19

톨루엔(1,000ml) 내에 메틸 4-포르밀벤조에이트(164.16g), 2.4-티아졸리디네디온(117.13g), 피페리딘(5.11g) 및 벤조산(6.11g)이 녹아 있는 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반한다. 상온으로 냉각하고 노란색 고체를 여과해낸다. 메틸렌 클로라이드(3x100ml), 그 뒤 메탄올/메틸렌클로라이드(30:70)(2x100ml)를 이용하여 고체를 세척한다. 일정한 중량이 될때까지 진공 35℃에서 건조시킨다. 생성물인 5-(4-카르보메톡시벤질리딘)-2,4-티아졸리디네디온은 258.0g이다.

실시예 20

안하이드로스 메탄올(300ml) 내에 5-(4-카르보메톡시벤질리딘)-2,4-티아졸리디네디온(26.3g) 및 마그네슘 부스러기(24g)가 현탁된 현탁액을 8시간 동안 45℃에서 교반한다. 6N의 HCl로 pH 5.0으로 산성화하고 메틸렌클로라이드(2x250ml)를 이용하여 추출한다. 소디움 설페이트를 이용하여 건조시키고 여과하여 증발시켜 건조체를 수득한다. 조생성물을 실리카 겔(1,300g) 상에 크로마토그래피하고 메탄올/메틸렌클로라이드(2:98)를 이용하여 용리시킨다. 5-(4-카르보메톡시벤질)-2,4-티아졸리디네디온의 수득량은 15.2g이다.

실시예 21

6N의 HCl(200ml)에 5-(4-카르보메톡시벤질리딘)-2,4-티아졸리디네디온(50g)이 용해되어 있는 현탁액을 4시간 동안 환류에서 교반시킨다. 혼합물을 4℃로 냉각하고 생성물을 여과해낸다. 그 뒤 생성물을 물(2x100ml)로 세척하고 40℃로 진공에서 건조시킨다. 5-(4-카르복시벤질리딘)-2,4-티아졸리디네디온의 수득량은 45g이다.

실시예 22

6N의 HCl(200ml)에 5-(4-카르보메톡시벤질)-2,4-티아졸리디네디온(50g)이 용해되어 있는 현탁액을 4시간 동안 환류에서 교반시킨다. 혼합물을 4℃로 냉각하고 생성물을 여과해낸다. 그 뒤 생성물을 물(2x100ml)로 세척하고 40℃로 진공에서 건조시킨다. 5-(4-카르복시벤질리딘)-2,4-티아졸리디네디온의 수득량은 44g이다.

실시예 23

(R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(9.2g) 및 5-(4-하이드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온(8.3g)을 메틸렌 클로라이드(100ml) 및 THF(50ml)에 용해시킨다. 여기에 디사이클로헥실카르보디이미드(7.6g) 및 DMAP(0.5g)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 여과에 의해 고체를 제거하고 미량의 THF(20ml)을 이용하여 세척한다. 용매는 제거되고 고체 잔여물을 메틸렌클로라이드(100ml)와 함께 교반하고 16시간 동안 4℃에서 방치한다. 생성물을 여과에 의해 분리해내고 진공하에서 23℃에서 건조시킨다. 5-{4-[(R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온의 수득량은 12.4g이다.

실시예 24

(S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(9.2g) 및 5-(4-하이드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온(8.3g)을 메틸렌클로라이드(100ml) 및 THF(50ml)에 용해시킨다. 여기에 디사이클로헥실카보디이미드(7.6g) 및 DMAP(0.5g)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 여과에 의해 고체를 제거하고 미량의 THF(20ml)을 이용하여 세척한다. 용매는 제거되고 고체 잔여물을 메틸렌클로라이드(100ml)와함께 교반하고 16시간 동안 4℃에서 방치한다. 생성물을 여과에 의해 분리해 내고 진공하에서 23℃에서 건조시킨다. 5-{4-[(S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온의 수득량은 12.4g이다.

실시예 25

(R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르비놀(1.9g) 및 5-(4-하이드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온(1.8g)을 메틸렌 클로라이드(20ml) 및 THF(10ml)에 용해시킨다. 여기에 디사이클로헥실카르보디이미드(1.6g) 및 DMAP(0.1g)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 여과에 의해 고체를 제거하고 미량의 THF(5ml)을 이용하여 세척한다. 용매는 제거되고 고체 잔여물을 메틸렌클로라이드(20ml)와 함께 교반하고 16시간 동안 4℃에서 방치한다. 생성물을 여과에 의해 분리해내고 진공하에서 23℃에서 건조시킨다. 5-{4-[(R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온의 수득량은 2.54g이다.

실시예 26

(S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르비놀(1.9g) 및 5-(4-하이드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온(1.8g)을 메틸렌 클로라이드(20ml) 및 THF(10ml)에 용해시킨다. 여기에 디사이클로헥실카보디이미드(1.6g) 및 DMAP(0.1g)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 여과에 의해 고체를 제거하고 미량의 THF(5ml)을 이용하여 세척한다. 용매는 제거되고 고체 잔여물을 메틸렌클로라이드(20ml)와 함께 교반하고 16시간 동안 4℃에서 방치한다. 생성물을 여과에 의해 분리해내고 진공하에서 23℃에서 건조시킨다.5-{4-[(R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온의 수득량은 2.17g이다.

실시예 27

(R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(4.6g) 및 5-(4-하이드록시벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온(4.2g)을 메틸렌 클로라이드(50ml) 및 THF(25ml)에 용해시킨다. 여기에 디사이클로헥실카보디이미드(3.8g) 및 DMAP(0.25g)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 여과에 의해 고체를 제거하고 미량의 THF(10ml)을 이용하여 세척한다. 용매는 제거되고 고체 잔여물을 메틸렌클로라이드(50ml)와 함께 교반하고 16시간 동안 4℃에서 방치한다. 생성물을 여과에 의해 분리해내고 진공하에서 23℃에서 건조시킨다. 5-{4-[(R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온의 수득량은 5.9g이다.

실시예 28

(S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산(4.6g) 및 5-(4-하이드록시벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온(4.2g)을 메틸렌 클로라이드(50ml) 및 THF(25ml)에 용해시킨다. 여기에 디사이클로헥실카보디이미드(3.8g) 및 DMAP(0.25g)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 여과에 의해 고체를 제거하고 미량의 THF(10ml)을 이용하여 세척한다. 용매는 제거되고 고체 잔여물을 메틸렌클로라이드(50ml)와 함께 교반하고 16시간 동안 4℃에서 방치한다. 생성물을 여과에 의해 분리해내고 진공하에서 23℃에서 건조시킨다. 5-{4-[(S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온의 수득량은 6.2g이다.

실시예 29

(R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르비놀(3.8g) 및 5-(4-카르복시벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온(3.6g)을 메틸렌 클로라이드(40ml) 및 THF(10ml)에 용해시킨다. 여기에 디사이클로헥실카보디이미드(3.2g) 및 DMAP(0.2g)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 여과에 의해 고체를 제거하고 미량의 THF(10ml)을 이용하여 세척한다. 용매는 제거되고 고체 잔여물을 메틸렌클로라이드(40ml)와 함께 교반하고 16시간 동안 4℃에서 방치한다. 생성물을 여과에 의해 분리해내고 진공하에서 23℃에서 건조시킨다. 5-{4-[(R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온의 수득량은 5.4g이다.

실시예 30

(S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르비놀(3.8g) 및 5-(4-카르복시벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온(3.6g)을 메틸렌 클로라이드(40ml) 및 THF(20ml)에 용해시킨다. 여기에 디사이클로헥실카보디이미드(3.2g) 및 DMAP(0.2g)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 여과에 의해 고체를 제거하고 미량의 THF(10ml)을 이용하여 세척한다. 용매는 제거되고 고체 잔여물을 메틸렌클로라이드(40ml)를 이용하여 교반하고 16시간 동안 4℃에서 방치한다. 생성물을 여과에 의해 분리해내고 진공하에서 23℃에서 건조시킨다. 5-{4-[(R)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-메톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온의 수득량은 5.2g이다.

실시예 31

(L)-N-(2-벤즈옥사졸릴)-프롤린(3.26g) 및 5-(4-하이드록시벤질)티아졸리딘-2,4-디온(3.11g)을 메틸렌클로라이드(100ml)에 현탁시킨다. DCC(2.89g) 및 DMAP(0.12g)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 114g의 실리카에서 여과하고 정제한 후, 메탄올/메틸렌클로라이드(2:98)을 이용하여 용리한다. 5-{4-[(S)-1-(2-벤즈옥사졸릴)피롤리딘-2-카르복시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온은 4.55g이다.

실시예 32

(L)-1-(2-벤즈옥사졸릴)-피롤리딘-2-카르비놀(3.26g) 및 5-(4-카르복시벤질)티아졸리딘-2,4-디온(3.25g)을 메틸렌클로라이드(100ml)에 현탁시킨다. DCC(2.88g) 및 DMAP(0.12g)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 132g의 실리카에서 여과하고 정제한 후, 메탄올/메틸렌클로라이드(2:98)을 이용하여 용리한다. 5-{4-[(S)-1-(2-벤즈옥사졸릴)피롤리디닐-2-메톡시카르보닐]벤질}티아졸리딘-2,4-디온의 수득량은 4.68g이다.

실시예 33

(D)-1-(2-벤즈옥사졸릴)-피롤리딘-2-카르비놀(3.26g) 및 5-(4-카르복시벤질)티아졸리딘-2,4-디온(3.35g)을 메틸렌클로라이드(100ml)에 현탁시킨다. DCC(2.91g) 및 DMAP(0.12g)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 108g의 실리카에서 여과하고 정제한 후, 메탄올/메틸렌클로라이드(2:98)을 이용하여 용리한다. 5-{4-[(R)-1-(2-벤즈옥사졸릴)피롤리디닐-2-메톡시카르보닐]벤질리딘}티아졸리딘-2,4-디온의 수득량은 4.32g이다.

실시예 34

(D)-1-(2-벤즈옥사졸릴)-피롤리딘-2-카르비놀(3.26g) 및 5-(4-카르복시벤질)티아졸리딘-2,4-디온(3.25g)을 메틸렌클로라이드(100ml)에 현탁시킨다. DCC(2.93g) 및 DMAP(0.12g)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 162g의 실리카에서 여과하고 정제한 후, 메탄올/메틸렌클로라이드(2:98)을 이용하여 용리한다. 5-{4-[(S)-1-(2-벤즈옥사졸릴)피롤리디닐-2-메톡시카르보닐]벤질}티아졸리딘-2,4-디온은 4.77g이다.

실시예 35

디클로로메탄(100ml)에 용해된 에틸 2-아미노아세토아세테이트 하이드로클로라이드(5.4g) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드(5.2g)의 교반된 냉각 용액에 트리에틸아민(8.3ml)를 한방울씩 첨가한다. 3시간 동안 교반한 후, 용액을 물(100ml)로 세척하고 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 건조체를 얻는다. 조생성물인 에틸 2-(4-메톡시)페닐아미노아세토아세테이트의 중량은 6.7g이다.

실시예 36

에틸 2-(4-메톡시)페닐아미노아세토아세테이드(5.9g) 및 포스포러스 옥시클로라이드(50ml)를 100℃에서 30분간 교반한다. 포스포러스 옥시클로라이드를 증발을 이용하여 제거하고 잔여물을 소디움 바이카보네이트를 이용하여 희석한 후, 메틸렌클로라이드를 이용하여 추출한다. 소디움 설페이트로 건조한 후, 용액을 증발시키고 생성물을 헥산으로부터 결정화하여 에틸 5-메틸-2-(4-메톡시)페닐-4-옥사졸카르복실레이트(4.5g)을 수득한다.

실시예 37

L-세린 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드(15.5g), 물(100ml), 소디움 바이카보네이트(21.8g) 및 에틸 아세테이트(100ml)의 얼음 냉각 혼합물에 에틸렌 아세테이트(40ml)에 용해된 벤조일 클로라이드(17g) 용액을 교반하면서 한방울씩 떨어뜨린다. 2시간 동안 교반이 끝나면, 유기 상을 분리하고 소디움 설페이트로 건조시키고 증발시켜 결정성 N-벤조일-L-세린 메틸 에스테르(22.0g)을 수득한다.

실시예 38

N-벤조일-L-세린 메틸 에스테르(21.0g), 티오닐 클로라이드(21.0g) 및 메틸렌 클로라이드(150ml)의 교반된 혼합물을 1시간 동안 환류하면서 교반한다. 용매를 증발시키고 잔여물을 냉각수로 희석한다. 소디움 바이카보네이트를 이용하여 중성화하고 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한다. 실리카 겔(250g) 상에서 정제하고 메탄올/메틸렌클로라이드(1:99)를 이용하여 용리하여 메틸 (S)-2-페닐-2-옥사졸린-4-카르복실레이트(15.2g)을 수득한다.

실시예 39

L-트레오닌 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드(16.5g), 물(100ml), 소디움 바이카보네이트(21.8g) 및 에틸아세테이트(100ml)의 얼음냉각 혼합물에 에틸렌 아세테이트(40ml)에 용해된 벤조일 클로라이드(17g) 용액을 교반하면서 방울씩 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후, 유기상을 분리하고, 소디움 설페이트로 건조시키고 증발시켜서 결정성 N-벤조일-L-트레오닌 메틸 에스테르(21.5g)을 수득한다.

실시예 40

N-벤조일-L-트레오닌 메틸 에스테르(21.0g), 티오닐 클로라이드(21.0g) 및 메틸렌 클로라이드(150ml)의 교반된 혼합물을 1시간 동안 환류하면서 교반한다. 용매를 증발시키고 잔여물을 냉수로 희석한다. 소디움 바이카보네이트로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 실리카 겔(250g)상에서 정제하고, 메탄올/메틸렌클로라이드(1:99)를 이용하여 용리하여 메틸(R,S)-2-페닐-2-옥사졸린-5-메틸-4-카르복실레이트(14.8g)을 수득한다.

실시예 41- NIDDM KK-A ^y 수컷 쥐에서의 활성

몸무게가 50 +/- 5g의 인슐린 비의존성 당뇨병을 갖는 수컷 쥐가 사용되었다. 이러한 동물들은 과인슐린혈증(hyperinsulinemia), 과혈당증(hyperglycemia), 및 췌장 위축(islet atrophy)을 나타낸다. 시료 화합물 105,115 및 155 및 양성 대조군 화합물 트로글리타존을 1%의 카르복시메틸셀룰로오즈 제재에 현탁하고 5일간 연속하여 하루 2회씩 구강으로 10mg/kg 도스로 투여하였다. 첫번째 도스 투입 이전 및 마지막 투여 후 90분 시점에 혈액 샘플을 채취하였다. 혈청 포도당 및 인슐린 농도을 측정하였다. 혈청 포도당의 감소 퍼센트 비율 및 전처리값과 비교한 인슐린 농도인슐린 농도 도 20 및 21에 나타내었다.

실시예 42- CYP 분석

CYP1A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, 및 CYP3A4, 뿐만 아니라 CYP3A4 서브패밀리와 같은 효소를 대사하는 5개의 주요 약물의 활성을 테스트하기 위한 연속적인 분석이 고안되어 왔고, 현재 즉석사용 키트 또는약정 실험(contract work)으로서상업적으로 사용될 수 있다. 이러한 분석을 위한 상업적인 출처는 예를 들면 Gentest 및 MDS Panlabs 등을 포함한다. 이러한 분석은 기질에 의한 효소의 동태 변형(저해 또는 촉진)을 테스트하기 위한 것일 뿐만 아니라, 시료 화합물의 대사에 대한 효소의 활성을 테스트할 수 있다. 이러한 생체 외 프로토콜은 약물 대사의 양상을 특징짓기 위한 단순하면서도, 빠르고, 비용이 낮은 방법이며 전형적으로 1mg 이하의 시료 물질을 요구한다.

실시예 43- 고처리량 사이토크롬 P450 저해 스크린

약물-약물 상호작용의 대부분은 대사과정에 기초하며 이들 대부분은 CYP450을 포함한다. 예를 들면, 만일 신규한 화합물이 가능성 있는 CYP450 저해제라면, 함께 투약된 약물의 대사를 저해하여 부작용을 유발할 가능성이 있다. 인간의 CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 및 다른 동일형태(isoforms)들은 문헌에 개시되어 있는 효소출처 및 형광 검출 방법과 같은 마이크로소옴 제재를 사용하여 평가된다(Crespi, C.L.등(1997) Microtiter palte assays for inhibition of human, drug-metabolizing cytochromes P450. Anal. Biochem. 248:188-190; Crespi, C.L. 등(1999) Novel High throughput fluorescent cytochrome P450 assys. Toxicol. Sci. 48, abstr. No.323; Favreau, L.V., 등(1999) Improved Reliability of the Rapid Microtiter Plate Assay Using Recombinant Enzyme in Predicting CYP2D6 Inhibition in Human Liver Microsomes. Drug Metab. Dispos. 27:436-439). 테스트는 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행되며, 하기 형광성 CYP450 기질을 사용할 수 있다: 리소루핀 벤질 에테르(resorufin benzyl ether;BzRes), 3-시아노-7-에톡시코우마린(3-cyano-7-ethoxycoumarin; CEC), 에톡시리소루핀(ethoxyresorufin; ER), 7-메톡시-4-트리플루오로메틸코우마린(7-methoxy-4-trifluoromethylcoumarin; MFC), 3-[2-(N,N-디에틸-N-메틸아미노)에틸]-7-메톡시-4-메틸코우마린(3-[2-(N,N-diethyl-N-methylamino)ethyl]-7-methoxy-4-methylcoumarin; AMMC), 7-벤질록시퀴놀린(7-benzyloxyquinoline; BQ), 디벤질플루오레세인(dibenzylfluorescein; DBF), 또는 7-벤질록시-4-트리플루오로메틸코우마린(7-benzyloxy-4-trifluoromethylcoumarin; BFC)이 그것이다. 다수의 CYP3A4 기질들은 기질 의존성 IC₅₀값, 이 효소와 관련한 활성 및 복합 저해성 동태를 평가하기 위새 사용가능하다(Korzekwa, K.R.등(1998). Evaluation of atypical cytochrome P450 kinetics with two-substrate models: evidence that multiple substrates can simultaneously bind to the cytochrome P450 active sites. Biochemistry., 37, 4237-4147; Crespi, C.L.(1999) Higher-throughput screening with human cytochromes P450. Curr. Op. drug Discov. Dev.2:15-19). 데이타는 시료 화합물의 하나 또는 두개의 농도를 사용한 경우의 IC₅₀값 또는 퍼센트 저해로 기록하였다.

실시예 44- 대사 안정성

대사 안정성은 경구용 생체이용율 및 반감기에 영향을 준다; 대사 안정성이 보다 높은 화합물은 이들의 제약학적 파라미터 안에서 덜 조절가능하다. 특징 또는 성질의 이러한 복합성은 DDI 가능성 및 간 독성을 초래할 수 있다. 이 테스트는 CYP450 존재하에서, 가수분해 효소 존재하에서, 및 CYP450 및 가수분해 효소 존재하에서 화합물의 대사 안정성을 측정한다.

CYP450 존재하에서의 대사 안정성: 생체내 제거율이 낮고 적절한 CYP450 기질을 사용할 때, 생체내 대사 안정성 및 생체내 제거율 사이에 좋은 관련성이 나타난다(Houston, J.B.(1994) Utility of in vitro frug metabolism data in predicting in vivo metabolic clearance). 이 테스트는 합동의 간 마이크로소옴, S9(인간 및/또는 임상전 종) 적절한 양성 및 음성 대조군을 갖는 마이크로소옴 제재를 이용한다. 단계-Ⅰ 및 단계-Ⅱ 효소의 대사에 관한 평가가 가능하고, 기질 농도 및 배양의 표준 세트가 사용될 수 있다. 대사과정은 흡광도, 형광, 방사선 또는 질량 분광 검출을 이용한 본래 화합물의 로스(loss)에 대한 HPLC 분석에 의해 측정된다.

가수분해 효소의 존재시의 안정성: 간 세포질, 플라즈마, 또는 상업적 출처(인간 및/또는 임상전 종)에서 얻어진 효소 혼합물 안에서 가수분해 효소들은 본 발명의 신규한 화합물의 대사 안정성을 평가하는데 사용된다. 기질 농도의 표준 세트뿐만 아니라, 생체 외 관찰과 생체 내 대사 반감기를 관련짓기 위해 적절한 양성 및 음성 대조군이 사용된다. 대사과정은 본래 화합물의 로스(loss)에 의해 측정된다. 흡광, 형광, 방사선 또는 질량 분광 검출을 이용한 HPLC 분석 또한 사용될 수 있다.

CYP450 및 가수분해 효소 모두 존재하는 경우의 안정성: 이 테스트는 적절한 양성 및 음성 대조군을 갖는 합동 간 마이크로소옴, S9(인간 및/또는 임상전 종) 또는 마이크로소옴 제재를 사용하며 상업적인 출처의 가수분해효소, 플라즈마 또는사이토졸과 결합되어 대사 안정성을 평가하게 된다. 또한 테스트는 1차 간세포(인간 및/또는 임상전 종) 또는 관류 간(perfused liver, 임상전 종)에서 사용될 수 있다. 기질의 표준 세트뿐만 아니라 양성 및 음성 대조군의 사용은 생체 외 관찰 및 생체 내 대사 반감기 사이의 관계를 고려할 수 있게 한다.

실시예 45- CYP1A1 유도 스크리닝

CYP1A1의 유도는 아릴 탄화수소(Ah) 수용체의 리간드 활성을 나타내는 것으로, 다양한 단계-Ⅰ 및 단계-Ⅱ 효소들의 유도와 관련있는 과정이다(Swanson, H.I.(1993) The AH-receptor:genetics, structure and function. Phamacogenetics 3:213-230). 많은 제약회사들이 Ah-수용체 리간드로 추정되는 화합물의 개발을 회피하는 것을 선택한다. 이 테스트는 인간의, Ah 수용체 리간드에 노출되는 경우 상승되어지는 본래의 CYP1A1 활성을 포함하는 림포블라스토이드(lymphoblastoid) 세포주를 사용한다. 테스트 물질을 사용하여 밤새 배양하고, 기질로서 7-에톡시-4-트리플루오로메틸코우마린을 첨가함으로써 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 분석을 한다. 디벤즈(a,h)안트라센이 양성 대조군 유도체로 사용된다. 구조적으로 CYP1A1을 발현하는 다른 세포주를 사용하여, 독성 또는 CYP1A1 저해에 관한 병행 조절 테스트가 사용가능하다.

실시예 46- 사이토크롬 P450 반응 표현형화

약물의 대사를 책임지는 CYP450 효소의 수 및 동일성은 대사과정의 집단 변이에 영향을 준다. 기질의 대사과정에 포함되는 효소의 수 및 동일성의 예비 도수를 제공하기 위해, 반응 표현형화는 선택적 저해제를 갖는 간 마이크로소옴 또는cDNA-발현 효소의 패널을 사용한다. 각 cDNA-발현 효소의 양은 합동 인간 간 마이크로소옴(pooled human liver microsome) 내의 동일한 효소의 활성에 비례한다. 단백질 농도는 대조군 마이크로소옴(CYP450 효소가 없음)의 첨가에 의해 표준화된다. 기질 농도 및 배양의 표준 세트가 사용되고, 약물의 대사는 본래 화합물의 로스에 의해 측정된다. 한편, 흡광도, 형광, 방사선 또는 질량 분광 검출을 이용한 HPLC 분석이 사용될 수 있다.

실시예 47- Caco-2, LLC-PK1 또는 MDCK 세포 단일막에서의 약물 투과도 측정

세포 단일막을 통한 약물 투과도는 장내 투과도 및 경구 생체이용율과 밀접하게 관련있다. 몇몇의 포유동물 세포주가 이 측정에 적합하다(Stewart, B.H.등(1995) Comparision of intestinal permeabilities determined in multiple in vitro and in situ models: relationship to absorption in human. Pharm. Res. 12:693-699; Irvine, J.D. 등 (1999). MDCK(Madian-Darby Canine Kidney) cells: A tool for membrane permeability screening J. Pharm. Sci. 88:28-33). 아래옆 확산의 정점은 표준 세트의 시간 포인트 및 약물 농도를 사용하여 측정되었다. 이러한 시스템들은 높은 처리양 모드에 적용될 수 있다. 액체 크로마토그래피/질량 분광법(LC/MS) 분석 또한 대사물의 분석에 또한 사용가능하다. 막 신뢰성 및 비교 화합물을 위한 대조군들이 포함되고 데이타는 고정된 환경하에서 명백한 투과도(P_app) 또는 퍼센트 플럭스로서 기록되었다.

실시예 48- 인간 P-당단백질(PGP) 스크린

화합물이 비생체물질 트랜스포터 MDRⅠ(PGP)와 상호작용 하는지를 결정하기 위해 ATPase 분석이 사용된다. PGP에 의한 약물 유출을 위해 ATP 가수분해가 요구되고, ATPase 분석은 인간의 PGP 멤브레인에서 약물-자극에 의한 ATP 가수분해로부터 분리된 인산염을 측정한다. 또한 약물-자극에 의한 ATPase 활성 또는 PGP와의 저해성 상호작용의 농도 의존성 및 명백한 동태학적 파라미터를 결정하기 위한 보다 구체적인 접근 방법이 사용될 수 있다.

실시예 49- 극성 세포 단일막에서의 PGP-매개 약물 운반

P-당단백질(PGP)은 ABC 트랜스포터 수퍼패밀리(superfamily)의 한 구성원이고, 인간의 장, 간 및 다른 조직에서 발현된다. 세포 막에 배치되면, PGP는 ATP-의존성 유출 펌프로서 기능하고 구조적으로 무관한 많은 비생체물질을 세포 밖으로 운반할 수 있다. PGP의 장내 발현은 이 트랜스포터의 기질인 약물 분자의 경구 생체이용율에 영향을 준다. PGP 기질인 화합물은 이들의 극성 세포 단일막을 통과를 직접 측정함으로써 밝혀질 수 있다. 이방성 약물 운반(아래옆 투과성의 정점 및 정점 PGP-이용 유출의 아래옆)은 LLC-PK1 세포(인간 PGP cDNA를 발현) 내 및 대응되는 대조군 세포 내에서 측정될 수 있다. 또한 Caco-2 세포가 사용될 수 있다. 농도-의존성은 PGP-매개 운반의 포화를 통해 분석될 수 있고, 명백한 약물 동태 파라미터들이 계산될 수 있다. 또한 시료 화합물은 이 모델을 사용하여 높은 처리량 모드에서 스크린될 수 있다. LC/MS 분석이 사용가능하다. 막 신뢰성의 대조군 및 비교 화합물이 분석 시스템에 포함될 수 있다.

실시예 50- 단백질 결합

고정된 인간 혈청 알부민에 대한 시료 화합물의 친화성을 평가하기 위해 LC/MS 분석이 사용될 수 있다(Tiller, P.R. 등. (1995) Immobilized human serum albumin: Liquid chromatography/mass spectrometry as a method of determining drug-protein binding. Rapid comm. mass spectrom. 9:261-263). 적절하게 낮은, 중간의, 높은 결합 양성 대조군 비교 화합물이 테스트에 포함될 수 있다.

실시예 51- 대사체 생산

마이크로소옴 제재 또는 세포주를 이용하여 밀리그램 양의 대사체가 생산될 수 있다. 이러한 대사체는 분석 기준, 구조 특정의 보조자, 또는 독성 및 효과 테스트의 재료로서 사용될 수 있다.

실시예 52- Herg Chnnel에서의 효과

이 분석은, 포타슘 채널을 코딩하는 Herg/MiRP1을 즉시 발현할 수 있는 안정한 인간 배아 신장 세포(HEK), 또는 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)에서 발현된 클론된 Herg channel을 이용하여, Herg channel에서의 본래 약물 및 대사물의 효과를 테스트한다. 전체 세포 실험은 팻치-클램프 기술(patch-clamp technique)을 이용하여 수행되며 전압-클램프 모드(voltage-clamp mode)에서 수행된다.

HEK 세포를 이용한 테스트에서, 채널을 충분히 열고 불활성화하기 위해, 세포는 -80mV의 고정된 전위에서부터 -80과 +60mV 사이의 전위까지 4초에 10mV씩 탈분극화된다. 그 뒤 테일(tail) 전류를 기록하기 위해 전위를 6초간 -50mV로 되돌린다. 또한 시료 화합물의 Herg channel을 저해능력에 대한 도스-반응 곡선을 평가하기 위해 시료 화하물의 존재하에서 전위를 기록한다.

CHO 세포를 포함하는 테스트에서, 전체-세포 구조(configuration)를 구축하기 위해서, 세포는 -60mV의 고정된 전위에서 고정된다. 그 뒤 1초 동안 +40mV로 탈분극되고, 그 후 테일 전류를 분석하기 위해 300m초 동안 20mV씩 -120과 +20mV 사이의 전류로 초-/탈분극된다. 6개의 조절 자극 후에, 세포외 용액은 시료 화합물을 포함하는 용액으로 변성되고 44개의 추가적인 자극이 수행된다. 외부 전류 및 내부 테일 전류의 정점을 분석한다.

또한 HERG 채널에서의 활성은 관류 심장 제재를 이용하여 평가될 수 있는데, 대게 기니 피그 심장 또는 다른 작은 동물의 것이다. 이 분석에서 심장은 박동되고 약물의 알려진 농도를 포함하는 용액을 이용하여 내부를 통해 관류시킨다. QT 간격에 대한 약물의 효과에 관한 농도-반응 곡선을 기록하고, 관류된 약물을 포함하지 않는 블랭크 제재와 비교한다.

실시예 53- 간 세포 배양에서의 독성

이 테스트는 1차 인간 및 돼지 간세포 배양에서 수행된다. 독성은 [¹⁴C]류신을 이용한 파동형-라벨링(Kostrubsky, V.E., 등(1997) Effect of taxol on cytochrome P450 3A and acetaminophen toxicity in cultured rat hepatocytes: Comparison to dexanethasone. Toxicol., Appl. Pharmacol. 142:79-86) 및 제조자에 의해 개시된 프로토콜을 사용한 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드의 환원(Sigma Chenical Co., St. Louis. MO)에 의해 전체 단백질 합성을 측정함으로써 결정된다. 간세포는 전체 기관 이식에 사용되지 않았던 간으로부터 또는 수컷 Hanford 미니어쳐 돼지로부터 분리될 수 있다.

본원에서 개시된 반응 스킴 및 구현예는 단지 설명을 목적으로 한 것이고, 이들 범주의 다양한 변형 또는 변화가 본 기술 분야의 당업자에게 제시될 수 있으며, 이것은 본 출원의 정신 및 관점 및 출원된 청구범위에 포함되어야 함이 이해되어야 한다.

화학식 Ⅰ

화학식 Ⅱ

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Claims (14)

1. 화학식 Ⅵ, ⅨA, 또는 ⅨB를 포함하는 화합물:

   화학식 Ⅵ,

   화학식 ⅨA,

   화학식 ⅨB;

   상기 식에서 R₃및 R₄는 선택적으로 같거나 또는 다르고, H, CH₃, CF₃, OCH₃또는 할로겐 원자일 수 있으며;

   d는 0 또는 1이고;

   X는 C_1-3의 알킬기, C_1-3의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 시아노기, (C=O)OC_1-6알킬기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기로 선택적으로 치환된 C_3-8의 사이클로알킬기; 하나 이상의 할로겐 원자, C_1-6의 알킬기, C_1-6의 알콕시기, C_1-6의 플루오로알콕시기, 니트릴기 또는 NR₁₂R₁₃(R₁₂및 R₁₃은 독립적으로H 또는 C_1-6의 알킬기)의 임의의 조합으로 선택적으로 치환된 페닐고리; O, S 또는 N과 같은 최소한 1개의, 선택적으로 2 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리는 방향족이 아니라면 상기 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 C_1-3의 알킬기, C_1-3-의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 시아노기, (C=O)OC_1-6알킬기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기로 치환될 수 있고; O, S 또는 N과 같은 최소한 1개의, 선택적으로 2이상의 헤테로원자를 포함하는 5각 또는 6각 헤테로사이클릭 고리와 융합된 페닐기를 포함하는 융합 이중고리(여기서 두 개의 고리는 선택적으로 독립적으로 C_1-3의 알킬기, C_1-3의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 시아노기, (C=O)OC_1-6알킬기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기)에 의해 치환될 수 있고, 헤테로사이클릭 고리는 방향족이 아닐 수 있으며, 만일 d가 0이라면 이중고리 X가 X의 헤테로사이클릭 고리의 고리 원자를 통해 직접 또는 (CH₂)_fG_g(CH₂)_h(C=O)_i의 서열을 통해 Z와 결합한다면, 여기서 G는 O, S, NH 또는 NC_1-3알킬기이고, f는 0-6이며, g는 0 또는 1이고, h는 0-6이며, i는 0 또는 1이고; 또는 만일 d가 1이라면, 이중고리 X가 X의 헤테로사이클릭 고리의 고리 원자 및 Y의 질소 원자 사이에 직접적으로 또는 (CH₂)_fG_g(CH₂)_h(C=O)_i의 서열(f, g, h, i 및 G는 상기와 같음)을 통해 Y와 결합되며,

   Y는 하기 중의 하나이고:

   ,,,,, 또는

   상기에서 질소 원자는 상기 정의된 것과 같은 X에 결합되고 피롤리딘 고리의 2번 위치에서 직접적으로 또는 메틸렌기를 통해 Z와 결합되며,

   Z는 효소에 의해 가수분해 또는 환원될 수 있고, 상기 효소에 의한 환원 또는 가수분해는 Z를, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(C=O)-, -O(C=O)O-, -S-S-, -O-P(=O)(OC_1-6알킬)O-, -P(=O)(OC_1-6알킬)O-, -N=N-, -(C=O)NH-, -NH(C=O)-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -SO₃-, -O₃S-, 콜레스테릴-O(C=O)O-, 콜레스테릴-O(C=O)-, 안드로스탄 17β-(C=O)-(여기서 안드로탄기는 1-4개의 이중결합을 포함할 수 있으며, 선택적으로 1 또는 2개의 옥소기, 1-4개의 할로겐 원자, 1-4개의 하이드록시기, 또는 1-4개의 메틸기로 치환될 수 있음)와 같은 부분을 포함하는 2 분자 분획으로 분해하고,

   대안으로, Z는 또한 하기 기로 나타낼 수 있는데:

   ,,, 또는

   상기에서 j 및 k는 0 내지 4의 정수이고, R₁₄및 R₁₅는 독립적으로 H 또는 C_1-3의 알킬기이다.
2. 화학식 Ⅱ를 포함하는 화합물:

   [화학식 Ⅱ]

   상기에서 a는 0 내지 4이고;

   P 및 Q는 H 또는 CH₃이거나, P 및 Q는 결합을 형성하여 그 결과 A 및 이웃한 탄소 원자 사이에 이중결합을 형성하며;

   A는 CH, N, O 또는 S인데; 그러나, A가 O 또는 S이면 P는 화학식 Ⅱ에 존재하지 않고 Q는 H 또는 CH₃이고;

   R₁및 R₂는 링크되어 함께 4 또는 5개 원자 길이의 체인를 형성하며, 상기 체인은 O, S 또는 N 군으로부터 나온 최소한 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 체인은 선택적으로 최소한 1 또는 2개의 카르보닐기(C=O)를 가지며;

   또는 상기 R₁및 R₂는 링크되지 않고, R₁이 -(C=O)NH₂, -(C=O)OH, 테트라졸, 또는 -(C=O)O-C_1-6알킬기일 수 있고;

   R₂는 수소원자; C_1-3의 알킬기; C_1-6의 알콕시기; C_0-3알킬렌페닐일 수 있으며, (여기서 페닐 고리는 선택적으로 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환가능하며); 테트라졸 고리; (C=O)OH; (C=O)O-C_1-6알킬기; (C=O)_bNR₅R₆이고, (여기서 b는 0 또는 1이고; R₅는 H 또는 C_1-6의 알킬기이며; R₆는 H 또는 B(C=O)_cDR₇또는 B(CHOH)_cDR₇이고, 여기서 c는 0 또는 1이고, B는 결합, C_1-6의 알킬렌기, C_2-6의 알케닐렌기, C_4-6의 사이클로알케닐렌기, 선택적으로 1이상의 C_1-3의 알킬기 및/또는 1이상의 할로겐 원자가 치환된 페닐기, 또는 임의의 위치에서의 O, N 또는 S의 임의의 조합을 포함하는 최소한 1개, 선택적으로 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5각 또는 6각 헤테로고리일 수 있고, 여기서 D는 결합, C_1-3알킬렌옥시, -O-, -NH-, 또는 -N(C_1-3의 알킬)-이고, R₇은 C_1-6의 알킬기, C_4-6의 사이클로알킬기 또는 사이클로알케닐기, 선택적으로 1이상의 할로겐 원자, C_1-3의 알킬기, C_1-3의 알콕시기, C_0-3알킬렌NR₈R₉(R₈및 R₉는 각각 독립적으로 H, C_1-3의 알킬기, SO₂C_1-3알킬기, (C=O)OC_1-3알킬기, SO₂NHC_1-3알킬기), C_0-3알킬렌COOH, C_0-3알킬렌(C=O)OC_1-3알킬기, OCH₂(C=O)NH₂로 치환된 페닐기, 최소한 1개 또는 선택적으로 2개의 헤테로원자(임의의 위치에 O, N 또는 S의 임의의 조합을 포함)를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭 고리, 또는 최소한 1개 또는 선택적으로 2개의 헤테로원자(임의의 위치에 O, N 또는 S의 임의의 조합을 포함)를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭 고리와 융합된 벤젠고리를 포함하는 융합 이중고리로, 선택적으로 옥소기(=O)로 치환되며, 상기 융합 이중고리는 헤테로사이클릭 고리의 고리 원자를 이용하여 직접 또는 C_1-6의 알킬렌ER₁₀(E는 O, S 또는 -NR₁₁-이고, R₁₀및 R₁₁은 독립적으로 H 또는 C_1-3의 알킬기)을 통하여 D에 결합될 수 있고;

   R₃및 R₄는 독립적으로 동일하거나 상이하고, H, CH₃, CF₃, OCH₃, 또는 할로겐 원자이며;

   d는 0 또는 1이고;

   X는 C_1-3의 알킬기, C_1-3의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 시아노기, (C=O)OC_1-6알킬기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기로 선택적으로 치환된 C_3-8의 사이클로알킬기; 하나 이상의 할로겐 원자, C_1-6의 알킬기, C_1-6의 알콕시기, C_1-6의 플루오로알콕시기, 니트릴기 또는 NR₁₂R₁₃(R₁₂및 R₁₃은 독립적으로 H 또는 C_1-6의 알킬기)의 임의의 조합으로 선택적으로 치환된 페닐고리; 헤테로사이클릭 고리가 방향족이 아니라면 O, S 또는 N과 같은 최소한 1개의, 선택적으로 2이상의 헤테로원자를 포함하는 5각 또는 6각 헤테로사이클릭 고리, 상기 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 C_1-3의 알킬기, C_1-3-의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 시아노기, (C=O)OC_1-6알킬기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기로 치환될 수 있고; O, S 또는 N과 같은 최소한 1개의, 선택적으로 2이상의 헤테로원자를 포함하는 5각 또는 6각 헤테로사이클릭 고리와 융합된 페닐기를 포함하는 융합 이중고리(여기서 두 개의 고리는 선택적으로 독립적으로 C_1-3의 알킬기, C_1-3의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시기, 시아노기, (C=O)OC_1-6알킬기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기)로 치환될 수 있고, 헤테로사이클릭 고리는 방향족이 아닐 수 있으며, 만일 d가 0이라면 이중고리 X는 X의 헤테로사이클릭 고리의 고리 원자를 통해 직접 또는 (CH₂)_fG_g(CH₂)_h(C=O)_i의 서열을 통해 Z와 결합하며, 여기서 G는 O, S, NH 또는 NC_1-3알킬기이고, f는 0-6이며, g는 0 또는 1이고, h는 0-6이며, i는 0 또는 1이고; 또는 만일 d가 1이라면, 이중고리 X가 X의 헤테로사이클릭 고리의 고리 원자 및 Y의 질소 원자 사이에 직접적으로 또는 (CH₂)_fG_g(CH₂)_h(C=O)_i의 서열(f, g, h, i 및 G는 상기와 같음)을 통해 Y와 결합되며,

   Y는 하기 중의 하나이고:

   ,,,,, 또는

   상기에서 질소 원자는 상기 정의된 것과 같은 X에 결합되고, 피롤리딘 고리의 2번 위치에서 Z와 직접적으로 또는 메틸렌기를 통해 결합되며,

   Z는 효소에 의해 가수분해 또는 환원될 수 있고, 상기 효소에 의한 환원 또는 가수분해는 Z를, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(C=O)-, -O(C=O)O-, -S-S-, -O-P(=O)(OC_1-6알킬)O-, -P(=O)(OC_1-6알킬)O-, -N=N-, -(C=O)NH-, -NH(C=O)-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -SO₃-, -O₃S-, 콜레스테릴-O(C=O)O-, 콜레스테릴-O(C=O)-, 안드로스탄 17β-(C=O)-(여기서 안드로탄기는 1-4개의 이중결합을 포함할 수 있으며, 선택적으로 1 또는 2개의 옥소기, 1-4개의 할로겐 원자, 1-4개의 하이드록시기, 또는 1-4개의 메틸기로 치환될 수 있음)와 같은 부분을 포함하는 2 분자 분획으로 분해하고,

   대안으로, Z는 하기 기일 수도 있는데:

   ,,, 또는

   상기에서 j 및 k는 0 내지 4의 정수이고, R₁₄및 R₁₅는 독립적으로 H 또는 C_1-3의 알킬기이다.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 X-Y-Z-는 함께 HO-, HO(C=O)-, H₂N, 또는 HO₃S-인 화합물.
4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 Q를 갖는 탄소 중심 및 R₂가 (S)-, (R)-, (R,S)-배치이거나; 또는 모든 가능한 비대칭 탄소 중심들은 (S)-, (R)-, (R,S)-배치이고 불포화 부분들은 시스- 또는 트랜스-배치인 화합물.
5. 제 2항에 있어서, 화학식 Ⅲ을 포함하는 화합물:

   [화학식 Ⅲ]

   .
6. 제 2항에 있어서, 화학식 Ⅳ를 포함하는 화합물:

   [화학식 Ⅳ]

   .
7. 제 2항에 있어서, 화학식 Ⅴ를 포함하는 화합물:

   [화학식 Ⅴ]

   .
8. 제 2항에 있어서, 화학식 Ⅶ을 포함하는 화합물:

   [화학식 Ⅶ]

   상기에서, Ar은 페닐기 또는 O, S 또는 N 군으로부터 선택된 최소한 1종의 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴기이다.
9. 제 2항에 있어서, 화학식 Ⅷ을 포함하는 화합물:

   [화학식 Ⅷ]

   상기에서, Ar은 페닐기 또는 O, S 또는 N 군으로부터 선택된 최소한 1종의 원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 헤테로아릴기이다.
10. 제 1항에 있어서, 화학식 ⅨA를 포함하는 화합물:

    [화학식 ⅨA]

    .
11. 제 1항에 있어서, 화학식 ⅨB를 포함하는 화합물:

    [화학식 ⅨB]

    .
12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나의 항에 있어서, X(Y)_dZ는 하기 화학식인 화합물:

    ,,,,,,,,,,,,,,, 또는.
13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 담체를 포함하는조성물.
14. 제 1항 내지 제 12항에 따른 화합물 또는 제 13항의 조성물을 치료유효량으로 투여하는 것을 포함하는 당뇨병, 지방과다혈증, 콜레스테롤과다혈증 및 죽상경화증의 치료 방법.