FI95469B - Analogiamenetelmä uusien hypoglykeemisten oksatsolidiinidionien valmistamiseksi - Google Patents

Description

95469

Analogiamenetelmä uusien hypoglykeemisten oksatsolidiini-dionien valmistamiseksi

Keksinnön tausta 5 Tämä keksintö koskee tiettyjen yhdisteiden valmis tamista, joilla on myöhemmin esitettävät kaavat (I), (II) ja (III), ja joilla on käyttöä hypoglykeemisina ja hypoko-lesteroleemisina aineina.

Huolimatta Insuliinin varhaisesta keksimisestä ja 10 sen laajalle levinneestä käytöstä diabeteksen hoidossa ja myöhemmästä sulfonyyliureayhdisteiden (esimerkiksi kloori-propanamidin, tolbutamidin, asetoheksamidin, tolatsami-din) ja biguanidien (esim. fenformiinin) keksimisestä ja käytöstä suun kautta otettavina hypoglykeemisina aineina, 15 diabeteksen hoito on yhä epätyydyttävää. Insuliinin käyttö, joka on välttämätöntä noin 10 %:lla diabetespotilaista, joihin synteettiset hypoglykeemiset aineet eivät tehoa (tyypin I diabetes, insuliinista riippuvainen diabetes mellitus), vaatii monta päivittäistä annosta, jotka poti-20 las yleensä antaa itse itselleen ruiskeena. Insuliinin sopivan annostuksen määrittäminen vaatii tiheästi toistuvia virtsan tai veren sokerimäärityksiä. Insuliinin liian suuren annoksen antaminen potilaalle aiheuttaa hypoglyke-mian, jonka vaikutusalue ulottuu lievistä veren glukoosin , 25 poikkeamista koomaan tai jopa kuolemaan saakka. Ei-insu- • ·« liinista riippuvaisen diabetes mellituksen (tyypin II diabetes ) hoito koostuu tavallisesti ruokavalion noudattamisen, suun kautta annettavien aineiden, esimerkiksi sulfonyyliureayhdisteiden ja vaikeammissa tapauksissa insu-30 liinin yhdistelmästä. Kuitenkin kliinisesti käyttökelpoi-siin hypoglykeemisiin aineisiin liittyy valitettavasti • · muita myrkyllisiä ilmiöitä, jotka rajoittavat niiden käyttöä. Joka tapauksessa jos yksi näistä aineista ei toimi yksittäisessä tapauksessa, toisessa se voi toimia. Selväs-35 ti ilmenee jatkuvaa tarvetta hypoglykeemisista aineista, 2 95469 jotka ovat vähemmän myrkyllisiä tai toimivat tapauksissa, joissa muut eivät toimi.

Lisäksi ateroskleroosin, valtimoiden sairauden, on havaittu olevan johtava kuolinsyy Yhdysvalloissa ja Länsi-5 Euroopassa. Patologinen tapahtumasarja, joka johtaa atero-skleroosiin ja tukkivaan sydäntautiin, on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa Ross ja Glomset; New England Journal of Medicine, 295, 369 - 377 (1976). Varhaisin vaihe tässä tapahtumasarjassa on "rasvaisten juovien" muodos-10 tuminen päänvaltimoon, sepelvaltimoon ja aivojen valtimoihin ja aorttaan. Nämä vauriot ovat väriltään keltaisia johtuen siitä, että läsnä on lipidikerrostumia, jotka on havaittu pääasiallisesti valtimoiden ja aortan sisäkalvo-kerroksen sileiden lihasten soluissa ja makrofageissa.

15 Tämä lipidi koostuu enimmäkseen kolesterolista ja koleste-ryyliesteristä. Lisäksi oletetaan, että rasvajuovissa tavattu kolesteroli on suurimmaksi osaksi seurausta plasman kolesterolista. Nämä rasvajuovat vuorostaan aiheuttavat "kuituisen plakin" kehittymisen, jolloin tällainen plakki 20 koostuu kerääntyneistä sisäkalvon sileiden lihasten soluista, jotka ovat täynnä lipidiä ja joita ympäröivät ylimääräinen solujen lipidi, kollageeni, elastiini ja proteo-glykaanit. Solut ja matriisi muodostavat kuituisen kannen, joka peittää syvemmällä olevan solujätteiden ja solujen . 25 ulkopuolisen lipidin kerrostuman. Lipidi on ensisijaisesti I · a vapaata ja esteröityä kolesterolia. Kuituinen plakki muodostuu hitaasti ja todennäköisesti se vähitellen kalkkeutuu ja muuttuu nekroottiseksi, edeten "monimutkaiseksi vaurioksi", joka selittää valtimon tukkeutumisen ja pyrki-30 myksen seinämänsisäiseen verisuonitukokseen ja valtimon :* lihaskouristukseen, jotka ovat tunnusomaisia kehittyneelle I · valtimonkovetustaudille (ateroskleroosille).

Epidemiologiset todisteet ovat vankasti osoittaneet, että hyperlipemia (veren rasvojen runsaus) on ensi-35 sijainen riskitekijä, joka aiheuttaa kardiovaskulaarisen a il : iti (· mut i t t te» 95469 3 taudin (CDV) johtuen ateroskleroosista. Viime vuosina lääketieteen alan johtavat henkilöt ovat painottaneet toistuvasti plasman kolesterolin, erityisesti pienitiheyksisen lipoproteiinikolesterolin pitoisuuksien alentamista olen-5 naisena vaiheena kardiovaskulaarisen taudin (CVD) estämisessä. "Normaalin" ylärajojen tiedetään nyt olevan huomattavasti alemmat kuin tähän mennessä on arvioitu. Sen seurauksena suuri osa länsimaiden väestöstä on nyt ymmärtänyt, että tämän tekijän vuoksi heillä on riski sairastua 10 kardiovaskulaariseen tautiin tai että heillä tällainen tauti etenee. Henkilöt, joilla on riippumattomia riskitekijöitä hyperlipemian lisäksi, ovat erityisesti vaarassa. Tällaisiin riippumattomiin riskitekijöihin sisältyvät glukoosi-intoleranssi, vasemman sydänkammion laajenemisen ai-15 heuttanut verenpaine ja miessukupuoli. Kardiovaskulaari-nen tauti on erityisesti yleinen diabetestapauksissa, ainakin osittain monen riippumattoman riskitekijän olemassaolon vuoksi. Hyperlipemian menestyksellinen hoito tavallisella väestöllä ja diabetestapauksilla erityisesti on 20 siten lääketieteellisesti poikkeuksellisen tärkeää.

Ensimmäinen vaihe suositelluissa hyperlipemian hoitojärjestelmissä on ruokavalioon puuttuminen. Samalla kun pelkkä ruokavalio tuottaa riittävän vasteen joillakin yksilöillä, monet muut jäävät riskille alttiiksi ja heitä 25 täytyy hoitaa lisäksi farmakologisin keinoin. Uudet lääkkeet hyperlipemian hoitamiseksi ovat siten mahdollisesti suureksi hyödyksi suurella joukolla yksilöitä, joilla on suuri riski sairastua kardiovaskulaariseen tautiin. Lisäksi sekä hyperlipemian että diabeettiseen tilaan liittyvän 30 hyperglykemian hoito yhden terapeuttisen aineen avulla on : erityisen toivottavaa.

Edellä mainittujen hypoglykeemisten aineiden lisäksi erilaisilla muilla yhdisteillä on ilmoitettu olevan tämäntyyppistä aktiivisuutta, kuten esitetään katsauksessa 4 - 95469

Blank, Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N. Y., (1979), sivut 1057 - 1080.

Schnur'in US-patentissa 4 367 234 julkaistaan hypo-glykeemiset oksatsolidiinidionit, joilla on kaava 5 W- o 10 jossa fenyylirengas on yleensä yksinkertaisesti tai moninkertaisesti substituoitu orto/meta-asemissa. On huomattava, että 4-fluorifenyylianalogeja lukuun ottamatta para-substituoidut johdannaiset ovat joko inaktiivisia tai niillä on vähäinen hypoglykeeminen aktiivisuus. Schnur'in 15 US-patenteissa 4 332 952 ja 4 342 771 julkaistaan lisäksi useita samanlaisia hypoglykeemisia oksatsolidiinidioneja, jotka on vaihtoehtoisesti substituoitu 5-asemassa hetero-syklisellä ryhmällä. Näihin sisältyvät tietyt furaani-, tiofeeni-, pyrroli- ja pyridiinijohdannaiset.

20 Schnur'in US-patentissa 4 617 312 julkaistaan hypo- glykeemiset tiatsolidiinidionit, joilla on kaava xa /S^y^° , » Qg>··

Ya joissa Rc on alempi alkyyli, X1 on F, Cl tai Br ja Y1 on vety, kloori, alempi alkyyli tai alempi alkoksi. On huo- 30 mättävä, että yhdisteet vaativat orto-substituoinnin al- : koksiryhmällä ja para-substituointi rajoittuu vetyyn tai halogeeniin. Shoda et ai. [Chem. Pharm. Bull., 30, 3563 (1982)] kuvaavat 5-[4-(2-metyyli-2-fenyylipropoksi)bent-syyli]tiatsolidiini-2,4-dionien sarjan valmistuksen anti-35 diabeettisina aineina.

<1 aa t anti ι i in· 5 95469

Kawamatsu et ai., US-patenttl 4 340 605, julkaisevat hypoglykeemiset aineet, joilla on kaava 5 d ·' e! !

Rd-C-Re-0-^\X jT · L2 ;_____° ! jossa R* on sidos tai alempi alkyleeni ja kun Rd on mahdol-10 lisesti substituoitu viisi- tai kuusijäseninen heterosyk-linen ryhmä, joka sisältää yhden tai useamman heteroatornin, jotka on valittu alkuaineista N, O tai S, L1 ja L2 voidaan kumpikin määritellä vedyksi. Perustuen tiettyjen ei-eetterianalogien hypoglykeemisen ja plasman triglyseri-15 dipitoisuutta alentavan aktiivisuuden puuttumiseen, on ehdotettu, että rakennekaavan laatikossa oleva osuus, mukaan luettuna eetterihappi, esittää olennaista ominaisuutta tämän yhdisteiden sarjan käyttökelpoisen aktiivisuuden osalta; Sohda et ai., Chem. Pharm. Bull. Japan, Voi. 30, 20 sivut 3580 - 3600 (1982).

Sohda et ai. kuvaavat myös yhdisteen, jolla on kaava 25 ™ siten, että sillä on heikko hypoglykeeminen ja plasman 30 triglyseridipitoisuutta alentava aktiivisuus.

; Eggler et ai., US-patentti 4 703 052, julkaisevat hypoglykeemiset tiatsolidiinidionit, joilla on kaava

If K

35 h —fcH ) V / NH

R— I

rL· , •: !,> *b 6 95469 jossa katkoviiva esittää mahdollista sidosta, Rf on H, metyyli tai etyyli, Xb on 0, S, SO, S02, CH2, CO, CHOH tai NRk, Rk on H tai asyyliryhmä ja lukuisiin radikaalien R9,

Rh, R1 ja R3 määritelmiin sisältyvät R9, Rh ja R1 vetynä tai 5 metyylinä ja Rj mahdollisesti substituoituna fenyylinä, bentsyylinä, fenetyylinä tai styryylinä.

Meguro et ai., US-patentti 4 725 610, julkaisevat sarjan hypoglykeemisia tiatsolidiinidioneja, joilla on kaava 10 r~\ "

τηΓ L

rA-X^r2 5 15 EP-patenteissa 283 035A ja 299 620A kuvataan bents-oksatsoliin ja bentsofuraaniin kytketyt tiatsolidiinidio-nit antidiabeettisina aineina.

Keksinnön yhteenveto 20 Tämä keksintö koskee yhdisteitä, joilla on kaavat *1 . 25 (i> 0 jolloin R on sykloalkyyli, jolla on 3 - 7 hiiliatomia, 30 naftyyli, tienyyli, furyyli, fenyyli tai substituoitu fe- nyyli, jossa mainittu substituentti on alkyyli, jolla on 1-3 hiiliatomia, trifluorimetyyli, kloori, fluori tai bis(trifluorimetyyli), Rx on alkyyli, jolla on 1 - 3 hiili-atomia, A on 0 tai S ja X on 0 tai C«0; 35

il Itt-t Hiili I I t »I

95469 7 cV”-ch *«>

• r/^n S

jolloin R on sykloalkyyli, jolla on 3 - 7 hiiliatomia, naftyyli, tienyyli, furyyli, fenyyli tai substituoitu fe-nyyli, jossa mainittu substituentti on alkyyli, jolla on 10 1-3 hiiliatomia, alkoksi, jolla on 1 - 3 hiiliatomia, trifluorimetyyli, kloori, fluori tai bis(trifluorimetyy-li), Rx on alkyyli, jolla on 1 - 3 hiiliatomia, A on 0 tai S ja W on 15 ,(CH2)2xfy tai

"ch2_<\ XT

20 o-Ay jolloin X on 0 tai C=0 ja B on CH, tai I1 25 /9

A Vv _/t ' (I

LyCHf^ L I) / 1 (III)

0^-^ V^NH

(Y

30 jolloin R on sykloalkyyli, jolla on 3 - 7 hiiliatomia, naftyyli, tienyyli, furyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa mainittu substituentti on alkyyli, jolla on 1-3 hiiliatomia, alkoksi, jolla on 1 - 3 hiiliatomia, 35 trifluorimetyyli, kloori, fluori tai bis(trifluorimetyy- - 95469 8 li), Rx on alkyyli, jolla on 1 - 3 hiiliatomia ja A on 0 tai S.

Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" on tarkoitus määrittää, mutta ei rajoittua niihin, emäksi-5 set suolat, kuten alkalimetallisuolat (esim. natrium- ja kaliumsuolat), maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat), alumiinisuolat, ammoniumsuolat ja suolat, jotka on muodostettu orgaanisten amiinien kanssa, kuten bentsatiini (Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiini), ko-10 liini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, meglumiini (N-metyyliglukamiini), benetamiini (N-bentsyylifenetyy-liamiini), dietyyliamiini, piperatsiini, trometamiini (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli) ja prokaii-ni. Määritelmään luetaan mukaan myös happoadditiosuolat, 15 kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti, vetysul-faatti-, fosfaatti-, vetyfosfaatti-, divetyfosfaatti-, asetaatti-, sukkinaatti-, sitraatti-, metaanisulfonaatti-suola (mesylaatti) ja p-tolueenisulfonaattisuola (tosy-laatti).

20 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Keksinnölle on tunnusomaista seuraavat kaavojen (I), (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmät.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, 25 että saatetaan reagoimaan yhdiste, jolla on kaava

Jl 0 r // : 0 trifluorietikkahapon kanssa reaktio-olosuhteissa inertin liuottimen kanssa huoneenlämpötilassa, kunnes reaktio on 35 tapahtunut pääasiallisesti täydellisesti.

9 - 95469

Trifenyylimetyyliryhmän poistaminen toteutetaan käsittelemällä lähtöainetta trifluorietikkahapolla huoneenlämpötilassa, kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti. Reaktioaika on yleensä 30 - 60 minuuttia. Haluttu 5 tuote saadaan tukahduttamalla reaktio vedessä, sitten uuttamalla tuote veteen sekoittuvalla liuottimena, kuten etyyliasetaatilla. Tuote voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen tai kromatografian avulla.

10 Tuotteeseen 1' johtavat lähtöreagenssit voidaan valmistaa tässä kuvattujen menetelmien avulla, jotka käsittävät joko alkoholin (X=0) ja fenolin kytkemisen, kuten esimerkiksi

15 aA /=\ /V

f \/-<ch2)2oh + k /"n // 3

20 I

tai 3-trifenyylimetyyli-2,4-oksatsolidiinidionin alkyloi-misen, kuten esimerkiksi

25 R

I1 o I >«CH2. 2-X-<Q>"CH2C1 + 0*3 o7/ , 1»

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, 35 että pelkistetään yhdiste, jolla on kaava 10 - 95469 Χ^“·=Ρ« * R </ Lähtöaineena käytettävät olefllnltuotteet ovat aktiivisia hypoglykeemisia yhdisteitä, mutta ne toimivat 10 myös välituotteina vastaavien pelkistettyjen kaavan (II) esittämien yhdisteiden valmistamiseksi. Vaikka näiden ole-fiinien pelkistäminen voidaan toteuttaa käyttäen erilaisia pelkistäviä aineita, joiden tiedetään pelkistävän hii- li-hiili-kaksoissidokset, edullisissa menetelmissä käyte-15 tään vetyä jalometallikatalyytin läsnä ollessa, kuten esimerkiksi, kun läsnä on natriumamalgaami metanolissa tai sinkki etikkahapossa.

Kun pelkistämisvaihe toteutetaan käyttäen vetyä jalometallikatalyytin läsnä ollessa, tavanomainen menetel-20 mä tämän muutoksen toteuttamiseksi on sekoittaa tai ravistaa liuosta, joka sisältää olefiiniyhdisteen, jolla on kaava I, jossa katkoviiva esittää sidosta, reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa vetyilmakehässä, tai vety on sekoitettu inerttiin laimennusaineeseen, kuten typpeen, 25 rikkiä kestävän jalometalli -hydrauskatalyytin läsnä ollessa. Tätä reaktiota varten sopivia liuottimia ovat liuottimet, jotka liuottavat olennaisilta osin lähtöyhdis-teen, mutta eivät itse muutu hydrauksessa tai hydrogeno-lyysissä. Esimerkkeihin tällaisista liuottimista sisälty-30 vät eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, ’ dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani; pienimolekyylipainoiset amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N-N-dimetyyliaset-amidi ja N-metyylipyrrolidoni, ja alemmat alkyylikarbok-syylihapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propioni-35 happo ja isovoihappo. Tällaisia erityisen edullisia liuot- • 95469 11 timia ovat tetrahydrofuraani ja etikkahappo. Hydraus on erityisen edullista, kun W on muu kuin S tai SO.

Vetykaasun lisääminen reaktioväliaineeseen saadaan aikaan tavallisesti toteuttamalla reaktio tiiviisti sulje-5 tussa astiassa, joka sisältää olefiiniyhdisteen, liuottimen, katalyytin ja vedyn. Paine reaktioastian sisällä voi vaihdella noin 1 - 100 kg/cm2. Kun reaktioastian sisällä oleva ilmakehä on olennaisilta osin puhdasta vetyä, edullinen paineen vaihtelualue on noin 2-5 kg/cm2. Hydraus 10 toteutetaan yleensä noin 0-60 °C:n lämpötilassa, edullisesti noin 25 - 50 °C:n lämpötilassa. Käytettäessä edullisia lämpötilan ja paineen arvoja hydraus tapahtuu yleensä muutamassa tunnissa, esimerkiksi noin 2-20 tunnissa. Tässä hydrausreaktiossa käytettävät edulliset jalometalli-15 katalyytit ovat tyypiltään aineita, jotka ovat alalla tunnettuja tällaisen muutosreaktion tapauksessa, esimerkiksi ne ovat palladium-, platina- tai rodiumkatalyyttejä. Rikkiä kestävä palladiumkatalyytti on edullinen, koska rikki ei myrkytä heti tällaisia katalyyttejä. Katalyytin määrä 20 on tavallisesti noin 0,01 - 25 paino-%, edullisesti noin 0,1 - 10 paino-%, perustuen olefiiniyhdisteen painoon. Usein on tarkoituksenmukaista, että katalyytti saatetaan inertin tukiaineen pinnalle, erityisen tarkoituksenmukainen katalyytti on palladium, joka on saatetty inertin tu-25 kiaineen, kuten hiilen, pinnalle.

Kun metyleenin kaksoissidoksen hydraus on pääasiallisesti täydellinen, haluttu tuote, jolla on kaava (I), jossa katkoviiva ei ole sidos, eristetään sitten tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi katalyytti otetaan talteen 30 suodattamalla, liuotin haihdutetaan ja tuote puhdistetaan, mikäli halutaan, hyvin tunnettujen menetelmien avulla, ku- » ten kiteyttämällä tai kromatografoimalla.

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava 12 95469

A

Γ y—ch2c02h 5 reagoimaan o-aminofenolin kanssa, jolla on kaava HO 0 vettä poistavissa olosuhteissa. Käytännössä edellä kuvattujen reagoivien aineiden ekvimolaarisia määriä, kun reagoivissa aineissa A, R ja Rx ovat kuten edellä on määritel-15 ty, kuumennetaan korkeassa lämpötilassa kiehuvassa, reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, kuten o-dikloorl-bentseenissä, fosforipentoksidin ja bis(trimetyylisilyy-li)eetterin ylimäärän läsnä ollessa 125 - 150 °C:n lämpötilassa 2-3 tunnin ajan. Tuote eristetään tukahduttamal-20 la reaktio vedessä ja sitten uuttamalla veteen sekoittu-mattomalla liuottimena. Puhdistaminen tapahtuu kiteyttämällä uudelleen tai kromatografian avulla.

Kuvattujen menetelmien lähtöreagenssit sisältyvät tähän kuvaukseen tai ne valmistetaan reaktioiden avulla, 25 jotka alan ammattilaiset tuntevat.

Tämän keksinnön yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kationiaktiiviset suolat valmistetaan helposti saattamalla happomuodot reagoimaan sopivan emäksen kanssa, tavallisesti yhden ekvivalentin kanssa yhteislluottimessa.

30 Tyypillisiä emäksiä ovat natriumhydroksidi, natrlummetok-sidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, kaliummetoksidi, magnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, bentsatiini, kollini, dietanoliamiini, piperatsiini ja trometamiini. Suola eristetään väkevöimällä kuiviin tai lisäämällä ei-liuo-35 tin. Monissa tapauksissa suolat valmistetaan edullisesti 13 95469 sekoittamalla happoliuos kationin eri suolan liuoksen (natrium- tai kaliumetyyliheksanoaatti, magnesiumoleaatti) kanssa, käyttäen liuotinta (esimerkiksi etyyliasetaattia), josta haluttu kationiaktiivinen suola saostuu tai se voi-5 daan muutoin eristäää väkevöimällä ja/tai lisäämällä ei-liuotin.

Tämän keksinnön yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan helposti saattamalla emäsmuodot reagoimaan sopivan hapon kanssa. Kun suola on muodostettu yksiemäksisestä 10 haposta (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, p-toluee-nisulfonaatti, asetaatti), kaksiemäksisen hapon vetymuo-dosta (esimerkiksi vetysulfaatti, sukkinaatti) tai kolme-emäksisen hapon divetymuodosta (esim. divetyfosfaatti, sitraatti), käytetään vähintään hapon yhtä mooliekviva-15 lenttia ja tavallisesti molaarista ylimäärää. Kuitenkin haluttaessa suoloja, kuten sulfaattia, hemisukkinaattia, vetyfosfaattia tai fosfaattia, käytetään yleensä hapon tarkoituksenmukaisia ja tarkkoja kemiallisia ekvivalentteja. Vapaa emäs ja happo yhdistetään tavallisesti yhteis-20 liuottimessa, josta haluttu suola saostuu tai se voidaan muutoin eristää väkevöimällä ja/tai lisäämällä ei-liuotin.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan helposti sovittaa kliiniseen käyttöön hypoglykeemisina tai hypokolesteroleemisina aineina. Edellä mainittua kliinistä 25 käyttöä varten tarvittava aktiivisuus määritetään hypogly-keemisen vaikutuksen määrittävän testin avulla ob/ob-hii-rillä seuraavan menetelmän mukaan: C57 BL/6J-ob/ob-hiiriä (saatu Jackson Laboratoryl-ta, Bar Harbor, Maine), joiden ikä oli 5-8 viikkoa, pi-30 dettiin häkeissä tavanomaisen eläintenhoitokäytännön alaisina, jolloin eläinten lukumäärä oli 5 eläintä/häkki. Yhden viikon sopeutumisajan jälkeen eläimet punnittiin ja niistä otettiin 25 mikrolitraa verta silmästä ennen mitään käsittelyä. Verinäyte laimennettiin välittömästi 1 : 5 35 suolaliuoksella, joka sisälsi 2,5 mg/1 natriumfluoridia ja « 14 95469 2 % natriumhepariinia, ja saatuja näytteitä pidettiin jään päällä aineenvaihduntatuotteiden analyysiä varten. Eläimille annettiin sitten päivittäin 5 päivän aikana lääke (5-50 mg/kg), positiivinen kontrolli (50 mg/kg) sigli-5 tatsonia; US-patentti 4 467 902, Sohda et ai., Chem. Pharm. Bull., voi 32, sivut 4460 - 4465, 1984; tai kantaja-ainetta. Kaikki lääkkeet annettiin kantaja-aineessa, joka sisälsi 0,25 % (paino/tilavuus) metyyliselluloosaa. Viidentenä päivänä eläimet punnittiin jälleen ja niistä 10 otettiin verta (silmän kautta) veren aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuden määrittämiseksi. Juuri kerättyjä näytteitä sentrifugoitiin kahden minuutin ajan kierrosnopeu-della 10 000 x g huoneenlämpötilassa. Pinnalle nousseesta nesteestä analysoitiin glukoosi, esimerkiksi laitteella 15 ABA 200 Bichromatic Analyzer™, käyttäen A-gent^-glukoosi UV -reagenssijärjestelmää1 (heksokinaasimenetelmä) käyttäen standardeja 20, 60 ja 100 mg/dl. Plasman glukoosi laskettiin sitten yhtälöstä

Plasman glukoosi (mg/dl) - 20 näytteen arvo x 5 x 1,67 - 8,35 x näytteen arvo, jossa 5 on laimennustekijä ja 1,67 on plasman hematokriit-ti-asetus (olettaen, että hematokriitti on 40 %).

™ tarkoittaa Abbott Laboratories'n. Diagnostic Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030, re- . 25 kisteröityä tavaramerkkiä.

Muunnelma Richterich’in ja Dauwalder'in menetelmästä, joka on kuvattu julkaisussa Schweizerische Medi-zinische Wochenschrift, 101, 860 (1971).

Kantaja-ainetta saaneilla eläimillä oli suurin 30 piirtein muuttumaton hyperglykeeminen glukoosipitoisuus (esim. 250 mg/dl), kun taas positiivisilla kontrollieläi- * millä oli alentunut glukoosipitoisuus (esim. 130 mg/dl). Koeyhdisteet ilmoitetaan glukoosin normalisoitumisprosent-teina. Esimerkiksi glukoosipitoisuus, joka on sama kuin 35 positiivinen kontrolli, ilmoitetaan 100 %:na.

0 95469 15

Edellä kuvatun kaltaiset tutkimukset osoittavat, että kaavan (I) esittämät yhdisteet saavat aikaan seerumin kolesterolipitoisuuksien alenemisen nisäkkäillä.

Naaraspuolisia hiiriä (laji C57Br/cd J), jotka oli 5 saatu Jackson Laboratories'1ta, Bar Harbor, Maine, ja joiden ikä oli 8-12 viikkoa, sopeutettiin 2-4 viikon ajan, jolloin ne saivat vettä vapaasti ja niitä hoidettiin tavanomaisen laboratoriokäytännön mukaisesti. Eläimet jaettiin sattumanvaraisesti kolmeen 6-7 eläintä käsittä-10 vään ryhmään. Kaikki kolme ryhmää pantiin ruokavaliolle, joka sisälsi 0,75 % kolesterolia, 31 % sakkaroosia, 15,5 % tärkkelystä, 20 % kaseiinia, 17 % selluloosaa, 4,5 % maissiöljyä, 5 % kookosöljyä, 0,25 % sappihappoa, 4 % suolaa ja 2 % vitamiinia, jolloin eläimet saivat syödä ruokahalun 15 mukaan 18 päivän ajan ja viimeisinä 5 päivänä päivittäin aamupäivisin klo 9-11 kontrolliryhmälle annettiin suun kautta 5 ml/kg kantaja-ainetta (0,l-%:inen vesipitoinen metyyliselluloosa) ja testiryhmille tutkittavaa yhdistettä suun kautta 0,1 - 20 mg/kg/päivä kantaja-aineessa. Kun 20 eläimet olivat saaneet annokset 4 päivänä, niitä pidettiin paastolla yön yli, aloittaen klo 5 iltapäivällä. Seuraava-na aamuna testiryhmät saivat viidennen ja viimeisen annoksen yhdistettä ja kolme tuntia myöhemmin ne lopetettiin katkaisemalla kaula. Eläimen veri kerättiin talteen ja sen 25 annettiin hyytyä ja seerumista määritettiin entsymaatti-sesti käyttäen automaattista Abbot VP -analysointilaitetta HDL-kolestesteroli, LDL-kolesteroli, VLDL-kolesteroli ja kokonaiskolesteroli. Joko määritettynä LDL + VLDL -ko-lesteropitoisuuksiin, kokonaiskolesterolipitoisuuksiin tai 30 suhteeseen LDL + VLDL/HDL perustuen tämän keksinnön yhdis- • teet osoittivat suotuisia tuloksia kolesterolipitoisuuksien alentamisessa.

Nämä kaavojen (I) ja (II) esittämät yhdisteet annetaan kliinisesti nisäkkäille, mukaan luettuna ihminen, 35 joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. 1 · 16 95469 Lääkkeen antaminen suun kautta on edullista, koska se on mukavampaa ja tällöin vältetään mahdollinen ruiskeen aiheuttama kipu ja ärsytys. Kuitenkin olosuhteissa, joissa potilas ei voi niellä lääkettä tai suun kautta tapahtuvaa 5 lääkkeen ottoa seuraava imeytyminen on heikentynyt, tai sairauden tai muun poikkeavuuden vuoksi, on välttämätöntä, että lääke annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. Kummassakin tavassa annostus on noin 0,10 - 50 mg/kg/poti-laan kehonpaino-kg/päivä, edullisesti noin 0,10 - 10 mg/ 10 kg/kehonpaino-kg/päivä, annettuna yhtenä tai jaettuna annoksena. Kuitenkin yksittäiselle potilaalle annettavan optimaalisen annoksen määrää hoidosta vastuussa oleva henkilö, jolloin yleensä aluksi annetaan pienempiä annoksia ja sitten annosta lisätään sopivimman annostuksen määrit-15 tämiseksi. Tämä vaihtelee erityisen käytettävän yhdisteen mukaan ja hoidettavan potilaan mukaan.

Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa, jotka sisältävät yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happaman suolan yhdessä farmaseuttisesti 20 hyväksyttävän kantajan tai laimennusaineen kanssa. Sopiviin farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantajiin sisältyvät inertit kiinteät täyteaineet tai laimennusaineet ja steriilit vesipitoiset tai orgaaniset liuokset. Tällaisissa koostumuksissa aktiivisen yhdisteen määrä on riittävä 25 tuottamaan halutun annostusmäärän edellä kuvattujen vaihtelurajojen puitteissa. Siten suun kautta annettavaksi tarkoitetut yhdisteet voidaan yhdistää sopivan kiinteän tai nestemäisen kantajan tai laimennusaineen kanssa kapseleiden, tablettien, jauheiden, siirappien, liuosten, sus-30 pensioiden ja vastaavien muodostamiseksi. Farmaseuttiset .1 koostumukset voivat sisältää haluttaessa muita aineosia, kuten aromiaineita, makeutusaineita, täyteaineita ja vastaavia. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten yhdisteet voidaan yhdistää steriilien tai orgaanisten vä-35 naineiden kanssa ruiskutettavien liuosten tai suspensioi- tl ' iti ‘ «'Hl l i >'#* : I < 95469 17 den muodostamiseksi. Esimerkiksi liuoksia seesami- tai kookosöljyssä, vesipitoisessa propyleenlglykollssa ja vastaavissa voidaan käyttää yhtä hyvin kuin yhdisteiden vesiliukoisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen vesi-5 liuoksia. Tällä tavoin valmistettuja ruiskutettavia liuoksia voidaan sitten antaa potilaalle laskimonsisäisesti, vatsakalvonsisäisesti, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, jolloin lihaksensisäinen lääkkeen antotapa on edullinen, ruoansulatuskanavan ulkopuolinen antotapa ihmisellä.

10 Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä. Kui tenkin pitäisi olla ymmärrettävää, että keksintö ei ole rajoitettu näiden esimerkkien erityisiin yksityiskohtiin.

Esimerkki 1 5- (4- [ 2 - sykloheksyy 1 i - 5 -metyy 1 ioksat sol - 4-yy 1 ie tok-15 si]bentsyyli)-2,4-oksatsolidiinldioni (I: R 1 C6H1X,

Rx - CH3, A 1 0 ja X 1 0) A. Etyyli-alfa-sykloheksyylikarbonyyliaminoaseto-asetaatti

Suspensioon, jossa oli 23,6 g etyyli-alfa-amino-20 asetoasetaattihydrokloridia 450 ml:ssa kloroformia ja joka oli jäähdytetty 0 °C:n lämpötilaan, lisättiin 19,52 ml sykloheksyylikarbonyylikloridia. Sitten 20 minuutin kuluttua 0 °C:n lämpötilassa lisättiin 36 ml trietyyliamiinia tipoittanin 30 minuutin kuluessa. Reaktioseoksen annettiin . 25 lämmetä huoneenlämpötilaan, se pestiin vedellä (2 x 300 » · ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (300 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä tuotti 35,1 g öljyä, joka kromatografoitiin käyttäen adsorbent tina 400 g piihappogeeliä (heksaani-etyyliasetaat-30 ti; 7,5 : 2,5; tilavuus/tilavuus), jolloin saatiin 13,9 g : tuotetta; sulamispiste 74 - 75 °C.

B. Etyyli-2-sykloheksyyli-5-metyylioksatsoli-4-karboksylaatti

Liuokseen, jossa oli 260 mg esimerkin IA tuotetta 35 1,5 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin 460 mg • « 95469 18 fosforioksikloridia ja tulokseksi saatua liuosta kuumennettiin 90 1C:n lämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin 20 g:aan jäätä ja sitten neutraloitiin 12 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesl-5 liuosta. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 20 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä tuotti 210 mg raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kromatografoimalla käyttäen 30 g piidiok-10 sidia (heksaani-asetoni; 8,5 : 1,5; tilavuus/tilavuus); 140 mg.

C. 2-sykloheksyy11-4-hydroksimetyyl1-5-metyyliok- satsoli

Lisättiin 32 ml:aan 1 M litiumialumiinihydridin 15 liuosta tetrahydrofuraanissa, joka oli typpi-ilmakehässä ja jäähdytetty 0 eC:n lämpötilaan, tlpoittain 7,6 g esimerkin IB tuotetta 64 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Kun lisäys oli saatu päätökseen, reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:n lämpötilassa 25 minuutin ajan ja sitten se 20 käsiteltiin 1,42 ml:11a vettä, 1,42 ml:11a 20-%:ista vesipitoista natriumhydroksidia ja 50 ml:11a vettä. Liete suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 6,02 g tuotetta, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta enää.

25 D. 2-sykloheksyyli-4-kloorimetyyli-5-metyylioksat- soli

Liuokseen, jossa oli 6,0 g esimerkin 1C tuotetta 50 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia ja joka oli typpi-ilmakehässä ja jäähdytetty 0 eC:n lämpötilaan, lisättiin 30 ml 30 tionyylikloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia tipoittain 45 .1 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan lisäyksen jälkeen ja sitten se väkevöitiin tyhjössä tummaksi jäännökseksi, joka liuotettiin 600 ml:aan etyyliasetaattia. Tulokseksi saatu liuos pestiin kyllästetyllä 35 natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 150 ml), vedellä ja 19 95469 lopuksi kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin 5,18 g:ksi tummanruskeaa siirappia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

5 E. 2-sykloheksyyli-4-syaanimetyyli-5-metyylioksat- soli

Typpi-ilmakehässä 3,15 g kaliumsyanidia lisättiin annoksittain huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa oli 5,16 g esimerkin ID tuotetta 30 ml:ssa dimetyylisulfoksi-10 dia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2,5 tunnin ajan ja sitten se kaadettiin 300 ml:aan vettä. Vesipitoinen seos uutettiin etyyliasetaatilla (400, 300 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (2 x 400 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (250 ml) ja kuivattiin natrium-15 sulfaatilla. Liuottimen poistaminen tuotti 4,65 g tuotetta ruskeana öljynä. Tuote käytettiin ilman lisäpuhdistusta.

F. 2-sykloheksyy1i-4-karboksimetyy1i-5-metyy1iok- satsoli

Liuokseen, jossa oli 5,2 ml etanolia ja 5,4 ml 2 N 20 natriumhydroksidiliuosta, lisättiin 4,0 g esimerkin IE tuotetta ja tulokseksi saatua seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 35 - 45 minuuttia. Tulokseksi saatu liuos jäähdytettiin ja kaadettiin 16,6 ml:aan 2 N suolahappoa ja tuote jäähdytettiin jäähauteessa. Kylmä liuos uutettiin . 25 etyyliasetaatilla (2 x 75 ml) ja yhdistetyt uutteet pes tiin vastavirrassa vedellä (2 x 30 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuoksen väkevöiminen tuotti 3,4 g haluttua tuotetta tummanruskeana öljynä.

30 6.2-sykloheksyyli-4-hydroksietyyli-5-metyylioksat- soli

Liuokseen, jossa oli 3,35 g esimerkin 1F tuotetta 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja joka oli typpi-ilmakehässä ja jäähdytetty 0 °C:n lämpötilaan, lisättiin 35 45 ml 1 M booritrihydridi-tetrahydrofuraanin kompleksia 1 • · 20 95469 vedettömässä tetrahydrofuraanissa, noin tunnin kuluessa.

Reaktio tukahdutettiin lisäämällä 25 ml tetrahydrofuraanin ja veden seosta (1 : 1, tilavuus/tilavuus), sitten 20 ml 1 N natriumkarbonaattiliuosta. Lisättiin vettä (300 ml) ja 5 etyyliasetaattia (300 ml) ja orgaaninen kerros erottui. Vesipitoinen faasi erotettiin ja uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,34 g tummaa öljyä. Flash-kromatografia käyttäen 10 adsorbenttina 400 g piihappogeeliä ja eluenttina heksaani-etyyliasetaattia (3,8 : 6,2; tilavuus/tilavuus) tuotti 780 mg puhdasta tuotetta.

H. 3-trifenyylimetyyli-5-(4-[2-sykloheksyyli-5-netyylioksatsol-4-yylietoksi]bentsyyli)-2,4-oksatsolidii-15 nidioni

Esimerkin 16 tuote (870 mg), 2,0 g 3-trifenyylime-tyyli-5-(p-hydroksibentsyyli)-2,4-oksatsolidiinidionia ja 1,31 g trifenyylifosfiinia yhdistettiin 25 mltssa kuivaa tetrahydrofuraania typpi-ilmakehässä. Tulokseksi saatuun 20 homogeeniseen liuokseen lisättiin 796 mg dietyyliatsodi- karboksylaattia tipoittain huoneenlämpötilassa. Reaktio-seosta sekoitettiin 27 tunnin ajan, sitten reaktioseos jäähdytettiin vedellä (100 ml) ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin kyllästetyllä 25 suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotti- men poistaminen tyhjössä tuotti raa'an jäännöksen, joka kromatografoitiin käyttäen adsorbenttina piihappogeeliä (280 g) (tolueeni : dioksaani; 9,4 : 0,6; tilavuus/tilavuus), jolloin saatiin 1,15 g tuotetta.

30 I. 5-(4-[2-sykloheksyyli-5-metyylioksatsol-4-yyli- etoksi]bentsyyli)-2,4-oksatsolidiinidioni

Esimerkin 1H tuote (830 mg) lisättiin 10 ml:aan trifluorietikkahappoa ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typen alla 30 minuutin ajan. Reaktioseos 35 laimennettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia ja tulokseksi au . 4ilt. I·. « M - - .

• · 21 95469 saatu liuos pestiin vedellä (4 x 40 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 25 ml) ja kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatogra-foitiin käyttäen adsorbenttina 80 g piihappogeeliä (to-5 lueeni-dioksaani; 8:2; tilavuus/tilavuus), jolloin saatiin 465 mg haluttua tuotetta.

NMR (300 MHz, CDClj) delta, osoitti absorption seuraavasti: 8,59 (bs, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 4,97 (t, 1H), 4,0 (t, 2H), 3,12 (ABq, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,78 - 10 2,64 (m, 1H), 2,19 (s, 3H) ja 2,0 - 1,12 (m, 10H).

Esimerkki 2 Käyttäen esimerkin 1 menetelmiä ja lähtien sopivista reagensseista valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 o o jcy,cv * y 20 « 22 95469 R Rj_ A X sp. °C NMROOO MH2) delta CF3 (DMSO-dg) 8,35 (s, CH« O 0 167-170 2H)' 8,18 ίβ' lH*' 3 7r04 (d, 2H), 6r81 5 CF3 (d, 2H), 5f11 (t, 1H), 4,15 (t, 2H) , 3,10-2,84 (m, 4H) ja 2,36 (s, 3H).

Analyysi C24H18N2°5F6 *lle: 10

Laskettu: c, 54,6; H, 3,4; N, 5,3%.

Havaittu: C, 53,8; H, 3,3; N, 5,2%.

(DMSO-dg) 8,32 (8, (Or^r CH- S 0 182-183 1H)' 8,0-7,82 (m, 15 3 4H), 7,56-7,42 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 5,12 (t, 1H), 4,24 (t, 2H), 4,42-2,86 (m, 20 4H) ja 2,40 (s, 3H) .

Analyysi ^26^22^2^4** 8He:

Laskettu: C, 68,1; H, 4,8; N, 6,1%.

25 Havaittu c, 59,0; H, 4,0; N, 5,0%.

Esimerkki 3 5- (4- [sykloheksyyli-5-metyylioksatsol-4-yylietok-si]bentsyyli)-2,4-oksatsolidiinidioninnatriumsuola 30 Liuokseen, jossa oli 465 mg esimerkin 1 tuotetta ; 1,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania typen alla, lisättiin **-’- 137,5 mg natriumtrimetyylisilanolaattia yhtenä annoksena.

Reaktioseosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten se väkevöitiin kuiviin tyhjössä. Jäännös 35 trituroitiin 20 ml;n kanssa dietyylieetteriä, suodatet-

Il M-l Hill l l-t U i 95469 23 tiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä; 391 mg, sulamispiste 209 - 214 °C hajoten.

Esimerkki 4 5- (4- [ 2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylietoksi]-5 bentsyyli)-2,4-oksatsolidiinidioni (I ; R C6H5,

Rj = CH3, A = 0 ja X « O) A. 4-(2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylietoksi)-bentsaldehydi

Seosta, jossa oli 6,0 g 4-(2-fenyyli-5-metyyliok-10 satsol-4-yylietoksi)bentsobnitriiliä (joka oli valmistettu saattamalla p-fluoribentsonitriili reagoimaan 2-fenyyli-4-hydroksietyyli-5-metyylioksatsolin kanssa), 6,0 g Raney-nikkelimetalliseosta ja 100 ml 70-%:ista muurahaishappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Reaktio-15 seos jäähdytettiin ja kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Pesunesteet ja muurahaishapposuo-dos yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä öljyksi. Jäännös käsiteltiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Uutteet yhdistettiin ja saatua tuotetta 20 pestiin vedellä, kunnes pesunesteiden pH-arvo oli 7. Uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin öljyksi, joka kromato-grafoitiin käyttäen 250 g piihappogeeliä (etyyliasetaatti-heksaani; 30 : 70; tilavuus/tilavuus), jolloin saatiin • 25 5,08 g tuotetta; sulamispiste 79 - 81 eC.

B. 4-(2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylietoksi)-bentsyylialkoholi Käyttäen esimerkin 1C menetelmää, 2,0 g esimerkin 4A tuotetta ja 6,51 ml 1,0 M litiumalumiinihydridiliuosta 30 dietyylieetterissä tuottivat 1,69 g tuotetta vahamaisena I." jähmeänä aineena; sulamispiste 110 - 113 °C.

C. 3-trifenyylimetyyli-2,4-oksatsolidiinidioni

Liuokseen, jossa oli 600 mg 2,4-oksatsolidiinidio- nia ja 601 mg trietyyliamiinia 7,0 ml:ssa kloroformia, li-35 sättiin 1,66 g trifenyylikloorimetaania ja reaktioseosta 95469 24 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Tulokseksi saatu seos liuotettiin 250 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin vedellä (3 x 50 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 20 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla.

5 Liuottimen poistaminen tuotti 1,8 g haluttua tuotetta.

D. 4-(2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylletoksi)-bentsyylikloridi

Liuokseen, jossa oli 1,8 g esimerkin 4B tuotetta 10 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytettynä jäähauteessa, 10 lisättiin 2,5 ml väkevää suolahappoa ja reaktioseosta kuumennettiin, kunnes saatiin liuos. Reaktion annettiin edetä huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan, jolloin lisättiin 1,0 ml lisää happoa. Liuosta sekoitettiin 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, siihen lisättiin 1,0 g kalsiumklori-15 dia ja sekoittamista jatkettiin 70 minuutin ajan. Reaktio-seos laimennettiin 150 ml:11a etyyliasetaattia ja tulokseksi saatu liuos pestiin vedellä (2 x 75 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 30 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyh-20 jössä, jolloin saatiin 1,65 g haluttua tuotetta; sulamispiste 88 - 90 eC.

E. 3-trifenyylimetyyli-5-(4-[2-fenyyli-5-metyyli-oksatsol-4-yylietoksi]bentsyyli)-2,4-oksatsolidiinidioni

Liuokseen, jossa oli 728 mg esimerkin 4D tuotetta . 25 25 ml:n pyöreäpohjäisessä pullossa typpi-ilmakehässä, li- • · sättiin 5,0 ml 2,0 M magnesiummetyylikarbonaattiliuosta dimetyyliformamidissa ja tulokseksi saatua liuosta kuumennettiin 85 °C:n lämpötilassa 40 minuutin ajan. Tulokseksi saatu oranssinpunainen liuos lisättiin sitten 25 ml: n 30 3-kaulaiseen pulloon, joka sisälsi 800 mg esimerkin 4D tuotetta. Tulokseksi saatua liuosta kuumennettiin typen f · alla 85 °C:n lämpötilassa 3 tunnin ajan. Valmistettiin vielä 0,5 ekvivalenttia metyylimagnesiumanionia, joka lisättiin reaktioseokseen, jota kuumennettiin yön yli 35 50 °C:n lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 50 g:aan jää- 1 k •» 95469 25 tä ja 20 ml:aan 1,0 M suolahappoa ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Etyyliasetaattia (2 x 100 ml) käytettiin vesipitoisen lietteen uuttamiseen. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kyllästetyllä suolaliuok-5 sella (2 x 50 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tuotti oranssinvärisen öljyn, joka kro-matografoitiin käyttäen 180 g piihappogeeliä, joka oli pakattu etyyliasetaatti-heksaaniin (20 % : 80 %; tilavuus/ tilavuus) käyttäen samaa liuotinten suhdetta eluoinnissa. 10 Tämä tuotti oranssinvärisen öljyn, joka kaadettiin pois. Eluoiminen edelleen samoillla liuottimilla (30 % : 70 %; tilavuus/tilavuus) tuotti 650 mg haluttua tuotetta öljyisenä oranssinvärisenä kiinteänä aineena. Tämä käytettiin lman lisäpuhdistusta.

15 F. 5-(4-[2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylietok- si]bentsyyli)-2,4-oksatsolidiinidioni

Esimerkin 4E tuote (240 mg) lisättiin 0,5 ml:aan trifluorietikkahappoa ja reaktioseosta kuumennettiin 60 °C:n lämpötilassa 20 minuutin ajan. Reaktioseos laimen-20 nettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia ja orgaaninen liuos uutettiin vedellä (2 x 30 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 20 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tuotti 208 mg raakaa tuotetta, joka kro-matografoitiin käyttäen 50 g piihappogeeliä (etyyliase-25 taatti/heksaani; 30 %/70 % ja sitten 50 %/50 %; tilavuus/ tilavuus), jolloin saatiin 74 mg kellertävää kiinteää ainetta; sulamispiste 163 - 165 1C. Massaspektrit vahvistavat tuotteen identtisyyden.

Käyttäen esimerkin 4 menetelmiä ja lähtien sopivis-30 ta reagensseista valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5- (4-[2-beeta-naftyyli-5-metyylioksatsol-4-yyli-etoksi]bentsyyli)-2,4-oksatsolidiinidioni; sulamispiste 173 - 175 °C (hajoten) (I: R = beeta-C10H7, Rx = CH3, A = O ja X = 0) ja 2 2 l • l 26 95469 5-(4-[2-fur-2-yyli-5-metyylioksatsol-4-yylietoksi]-betsyyli )-2,4-oksatsolidiinidioni; sulamispiste 148 - 151 •c (I: R - 2-C<H30, Rx - CH3, A = 0 ja X = 09.

Esimerkki 5 5 5-(4-[2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylipropionyy- li]bentsyyli)-2,4-oksatsolidiinidioni (I: R = C6H5,

Rj = CH3, A = 0jaX = C = 0) A. 5-(4-[2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylipropio-nyyli]bentsylideeni)-2-tio-2,4-oksatsolidiinidioni 10 Seosta, jossa oli 530 mg 4-(2-fenyyli-5-metyyliok- satsol-4-yylipropionyyyli)bentsaldehydiä, 292 mg 2-tio- 2,4-oksatsolidiinidionia ja 409 mg natriumasetaattia 3 mlrssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tunnin ajan. Lisättiin vielä 40 mg natriumasetaattia ja 15 kuumentamista jatkettiin 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutetttiin etyyliasetaatilla (150 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 75 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin oranssinväriseksi öljyksi. 20 Jäännöksen trituroiminen metanolin (3 x 25 ml) kanssa tuotti 223 mg kiinteää tuotetta.

B. 5-(4-[2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylipropio-nyyli]bentsylidiini)-2,4-oksatsolidiinidioni

Liuokseen, jossa oli 223 mg esimerkin 5A tuotetta . 25 4 ml:ssa dimetyyliformamidia ja joka oli jäähdytetty jääs- ·« sä, lisättiin 150 mg m-klooriperbentsoehappoa. Tulokseksi saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan ja sitten se laimennettiin 150 ml:11a dietyy-lieetteriä. Orgaaninen liuos pestiin vedellä (3 x 50 ml) 30 ja kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 50 ml) ja kuivattiin . . natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä tuotti kelta-oranssin kiinteän aineen, joka kiteytettiin uudelleen metanolista; 103 mg.

• s 95469 27 C. 5-(4-[2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylipropio-nyyli]bentsyyli)-2,4-oksatsolidiinidioni

Seosta, jossa oli 103 mg esimerkin 5B tuotetta ja 40 mg 10-%:ista rikin kestävää palladium-hiilellä-kata-5 lyyttiä 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ravisteltiin vetyilmakehässä 15 tunnin ajan 276 kPa:n paineessa. Katalyytti suodatettiin seliitin läpi ja suodos väkevöitiin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi; 69 mg. Tuote puhdistettiin edelleen kromatografoimalla käyttäen 50 g piihappo-10 geeliä (asetoni-heksaani; 30 % - 70 %; tilavuus/tilavuus); 35 mg; sulamispiste 198 - 200 °C.

Esimerkki 6 5- (4-[2-p-metoksifenyyli-5-metyylioksatsol-4-yy- lietoksi]bentsyyli)-2,4-oksatsolidiinidioni 15 (I: R > p-CH30C6H4, Rj = CH3, A = O ja X = O) A. 2-p-metoksifenyyli-4,5-dimetyylioksatsolin N-oksidi

Kuivan vetykloridin annettiin kuplia liuoksen läpi, jossa oli 13,5 g 2,3-butaanidionimonoksiimia ja 20 g p-me-20 toksibentsaldehydiä 45 ml:ssa etikkahappoa ja jota oli jäähdytetty jäähauteessa 30 minuutin ajan. Tulokseksi saatu liete lisättiin 250 ml:aan dietyylieetteriä ja kiinteät aineet suodatettiin. Kiinteät aineet pestiin eetterillä ja lisättiin 200 ml:aan vettä. Vesipitoisen suspension pH-. 25 arvo säädettiin arvoon 12 väkevän ammoniumhydroksidin avulla ja se uutettiin 600 ml:11a kloroformia. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 200 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 100 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä tuotti 28,3 g haluttua 30 tuotetta; sulamispiste 138 - 140 eC.

B. 2-p-metoksifenyyli-4-kloorimetyyli-5-metyyliok- $ satsoli

Kylmään liuokseen, jossa oli 28,2 g esimerkin 6Ά tuotetta 100 ml:ssa kloroformia, lisättiin hitaasti 21,7 g 35 fosforioksikloridia 170 ml:ssa kloroformia. Lisäyksen jäi- 28 95469 keen reaktioseosta palautusjäähdytettiin 30 minuutin ajan ja sitten se jäähdytettiin jäähauteessa. Kylmään orgaaniseen liuokseen lisättiin väkevää ammoniumhydroksidia hitaasti, kunnes liuoksen pH-arvoksi saatiin noin 10. Tulok-5 seksi saatu liete pestiin vedellä (3 x 150 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 100 ml) ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä tuotti 28,6 g kellanruskeaa kiinteää ainetta. Jäännös uutettiin 400 ml:11a kuumaa heksaania. Heksaani dekan-10 toitiin pois tummanruskeasta tuotteesta ja väkevöitiin noin 100 ml:ksi ja kiinteiden aineiden annettiin kiteytyä; 13,23 g.

C. 2-p-metoks1fenyy1i-4-syaanimetyy1i-5-metyy1iok- satsoli 15 Seosta, jossa oli 4,0 g esimerkin 6B tuotetta ja 2,19 g kaliumsyanidia 17 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin typpi-ilmakehässä huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan vettä ja tuote uutettiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml). Uutteet yhdis-20 tettiin, pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 50 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tuotti 3,71 g haluttua tuotetta.

D. 2-p-metoksi fenyy1i-4-karboksimetyy1i-5-metyyli- . 25 oksatsoli Lähtien 3,5 g:sta esimerkin 6C tuotetta, 35 ml:sta 2,0 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja 35 ml:sta etanolia ja seuraten esimerkin 1F menettelyä eristettiin 3,56 g haluttua tuotetta.

30 E. 2-p-metoksifenyyli-4-hydroksietyyli-5-metyyli- oksatsoli * i • · Käyttäen esimerkin 1G menetelmää 3,56 g esimerkin 6D tuotetta ja 14,5 ml 1,0 M litiumalumiinihydridin liuosta (dietyylieetteri) 15 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania il au t liiti i i i iti 29 95469 tuottivat 1 turmin kuluttua huoneenlämpötilassa 1,12 g haluttua tuotetta.

F. 4-(2-p-metoksifenyyli-5-metyylioksatsol-4-yyli-etoksi)bentsonitrii1i

5 Kylmään liuokseen, jossa oli 1,12 g esimerkin 6E

tuotetta ja 989 mg p-fluoribentsonitriiliä 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania typpi-ilmakehässä, lisättiin 268 mg 60-%:ista natriumhydridiä öljyssä. Reaktioseosta sekoitettiin 0 eC:n lämpötilassa 30 minuutin ajan ja yön yli 10 huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin vedellä (50 ml), se tehtiin happamaksi 1 N suolahapolla pH-arvoon 2 ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (1 x 50 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 50 ml) ja kuivattiin nat-15 riumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä tuotti 2,0 g ruskeaa öljyä, joka kiteytyi suurtyhjössä. Raaka-tuotteen kromatografia käyttäen piihappogeeliä (etyyliasetaatti -heksaani; 30 % - 70 %; tilavuus/tilavuus) tuotti 800 mg puhdasta tuotetta.

20 G. 4-(2-p-metoksifenyyli-5-metyylioksatsol-4-yyli- etoksi)bentsaldehydi

Seosta, jossa oli 400 mg esimerkin 6F tuotetta ja 400 mg 50-%:ista alumiini-nikkeli-metalliseosta 15 ml:ssa 70-%:ista muurahaishappoa, kuumennettiin palautusjäähdyt-. 25 täen 1,5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja kiin- teät aineet suodatettiin. Jäännös pestiin etyyliasetaatilla ja pesunesteet yhdistettiin alkuperäisen suodoksen kanssa. Yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutettiin 150 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotettiin, pes-30 tiin vedellä (1 x 100 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 75 ml), 1,0 N natriumhydroksidin vesiliuoksella (2 x ’ 100 ml) ja vedellä (1 x 50 ml) ja kuivattiin natriumsul- faatilla. Liuottimen poistaminen tuotti 370 mg tuotetta keltaisena öljynä. 1 « 30 95469 H. 5-(4-[2-p-metoksifenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylietoksi]bentsylideeni)-2-tio-2,4-oksatsolidiinidioni Käyttäen esimerkin 5A menetelmää 370 mg esimerkin 6G tuotetta, 193 mg 2-tio-2,4-oksatsolidiinidionia ja 5 271 mg vedetöntä natriumasetaattia 3 ml:ssa jääetikkaa tuottivat 113 mg haluttua tuotetta vaaleanruskeana kiinteänä aineena.

I. 5-(4-[2-p-metoksifenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylietoksi]bentsylideeni)-2,4-oksatsolidiinidioni 10 Menetellen, kuten esimerkissä 5B, mutta käyttäen 113 mg esimerkin 6H tuotetta, 0,26 ml 30-%:ista vetyperoksidia ja 2,6 ml liuosta, joka koostui 600 mg:sta kalium-hydroksidia, 1,5 miestä vettä ja 9 mlzsta metanolia, saatiin 40,7 mg haluttua ainetta.

15 J. 5-(4-[2-p-metoksifenyyli-5-metyylioksatsol-4- yylietoksi]bentsyyli)-2,4-oksatsolidiinidioni Käyttäen esimerkin 5C menetelmää 40 mgzsta esimerkin 61 tuotetta ja 40 mgzsta rikkiä kestävää 10-%:ista palladium-hiilellä-katalyyttiä 3 mlzssa kuivaa tetrahyd-20 rofuraania saatiin 20,2 mg tuotetta; sulamispiste 141 -143 eC.

C23H2206N2;n analyysi:

Laskettu: C 65,4; H 5,3; N 6,6 %

Havaittu: C 65,1; H 5,1; N 6,3 %.

25 Esimerkki 7 « 5-(2-[2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylimetyyli] -bentsofur-5-yylimetyyli)-2,4-oksatsolidiinidioni (II: R « C6H5, Rx = CH3, A - O ja B = -CH1) A. 2-(2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylikarbonyy-30 li-5-bromibentsofuraani

Lietteeseen, jossa oli 294 g 5-bromisalisyylialde-hydiä 3 litrassa kuivaa etanolia, lisättiin 79,06 g nat-riummetoksidia ja seosta sekoitettiin 20 minuutin ajan.

Tulokseksi saatuun keltaiseen lietteeseen lisättiin 410 g 35 2-fenyyli-4-bromiasetyyli-5-metyylioksatsolia ja lietettä « k 95469 31 kuumennettiin 78 °C:n lämpötilassa 2 tunnin ajan. Lisättiin vielä 250 mg natriummetoksidia ja kuumentamista jatkettiin yön yli typpi-ilmakehässä. Reaktioseos jäähdytettiin ja kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin etanolil-5 la; 393 g; sulamispiste 212 - 213 °C.

B. 2-(2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylihydroksi-metyyli)-5-bromibentsofuraani

Lietteeseen, jossa oli 265,44 g esimerkin 7A tuotetta 2,1 litrassa tetrahydrofuraania, lisättiin 2,5 lit-10 raa absoluuttista metanolia ja liete jäähdytettiin jäähau-teessa. Lisättiin natriumboorihydridi (26,3 g) neljänä annoksena 15 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin kylmässä 30 minuutin ajan, sen jälkeen sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilassa. Yhden tunnin kuluttua liuotin 15 poistettiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin 3 litralla vettä. Kiinteät aineet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä; 221,48 g; sulamispiste 152 - 154 °C.

C. 2-(2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylimetyyli)- 5-bromibentsofuraani 20 Trifluorietikkahappo (7 ml) lisättiin 1,35 g:aan esimerkin 7B tuotetta typpi-ilmakehässä, sitten lisättiin 817 mg trietyylisilaania ja reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan 0 eC:n lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 125 ml:11a etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi pestiin 25 vedellä (1 x 50 ml), IM natriumhydroksidiliuoksella (1 x 50 ml), vedellä (1 x 50 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöi-tiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka tuote, joka kromato-grafoitiin piihappogeelin avulla (etyyliasetaatti-heksaa-30 ni; 10 % - 90 %; tilavuus/tilavuus); 1,28 g, sulamispiste •: 98 - 100 “C.

D. 2-(2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylimetyyli)- 5-syaanibentsofuraani

Seos, jossa oli 1,28 g esimerkin 7C tuotetta ja 35 623 mg kupari(I)syanidia, käsiteltiin 10 ml:11a dimetyyli- 0 <.

0 32 95469 formamidia ja keltaista lietettä kuumennettiin typpi-ilma-kehässä yön yli 150 °C:n lämpötilassa. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin 15 ml:aan väkevää ammoniumhydroksidia, joka oli laimennettu 5 ml:11a vettä. Lisättiin vielä 25 ml am-5 moniumhydroksidia ja seos uutettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä (3 x 75 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 50 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoltiin käyttäen 100 g pii-10 happogeeliä (etyyliasetaatti-heksaani; 20 % - 80 %, tila-vuus/tilavuus), jolloin saatiin 626 mg tuotetta; sulamispiste 139 - 140 eC.

E. 2-(2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylimetyyli)- 5-bentsofuraanikarboksaldehydi 15 Seosta, jossa oli 620 mg esimerkin 7D tuotetta ja 620 mg 50-%:ista alumiini-nikkeli-metalliseosta 20 ml:ssa 70-%:ista muurahaishappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja kiinteät aineet suodatettiin. Suodos uutettiin 200 ml:11a etyyli-20 asetaattia ja uute pestiin vedellä (2 x 75 ml), IN nat-riumhydroksidiliuoksella, vedellä (2 x 75 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 50 ml). Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 544 mg haluttua tuotetta; sulamispiste 116 - 118 °C.

25 F. 5-(2-[2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylimetyy- li]bentsofur-5-yylimetylideeni)-2-tio-2,4-oksatsolidiini-dioni

Reaktioseosta, joka koostui 534 mg:sta esimerkin 7E tuotetta, 296 mg:sta 2-tio-2,4-oksatsolidiinidionia ja 30 413 mg:sta natriumasetaattia 3 mlrssa etikkahappoa, kuu- | mennettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan vettä ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä (4 x 50 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 50 ml) ja kuivattiin natriumsulfaa-35 tiliä. Uutteen väkevöiminen tuotti öljyn, 720 mg, joka •

Il I IHt uni I M ## · * 95469 33 kromatografoltiin käyttäen 100 g piihappogeeliä (etyyliasetaatti -heksaani; 20 % - 80 %; tilavuus/tilavuus; sitten 50 % - 50 %; tilavuus/tilavuus), jolloin saatiin haluttu tuote, joka sisälsi hiukan 2-tio-2,4-oksatsolidiinidionia.

5 Lähtöaine uutettiin käyttäen metanolia, jolloin saatiin haluttu tuote; 173 mg; sulamispiste 180 °C (hajoten).

G. 5-(2-[2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylimetyy-li3bentsofur-5-yylimetylideeni)-2,4-oksatsolidiinidioni

Lisättiin 170 mg:aan esimerkin 7F tuotetta 3,5 ml 10 liuosta, joka sisälsi 600 mg kaliumhydroksidia, 1,5 ml vettä ja 9 ml metanolia, ja tulokseksi saatu liete jäähdytettiin 0 °C:seen jäähauteessa. Kylmään lietteeseen lisättiin 0,35 ml 30-%:ista vetyperoksidia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilasa 1,5 tunnin ajan. Reaktioseos 15 kaadettiin 50 ml:aan 0,5 N suolahappoa ja uutettiin 125 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 50 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä tuotti 160 mg tuotetta; sulamispiste 185 - 200 eC.

20 H. 5-(2-[2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylimetyy- li]bentsofur-5-yyli)-2,4-oksatsolidiinisioni

Seosta, jossa oli 160 mg esimerkin 7G tuotetta ja 160 mg rikin kestävää palladium-hiilellä-katalyyttiä 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ravisteltiin vetyilma-25 kehässä 276 kPa:n paineessa 40 tunnin ajan. Käytetty kata- « lyytti suodatettiin seliitin läpi Ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 136 g tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen metanolista; sulamispiste 190 - 191 °C.

^23Ηΐ8°5Ν2:η analyysi: 30 Laskettu: C 68,7, H 4,5, N 7,0 % •' Havaittu: C 67,0, H 4,5, N 6,8 %.

Esimerkki 8 Käyttäen esimerkin 7A menettelyä ja lähtien sopivista reagensseista valmistettiin seuraavat välituotteet: « 5 34 95469 jl Α·<λ

LV( X jT

-5- *!_ A B_ sp. °C

8“C10H7“ CH3 0 -CH*= 231-234 E“CH3C6H4“ CH3 0 “CH= 10 m-CH3C6H4- CH3 0 -CH= 173-178 C6Hll“ CH3 0 ~CH= öljy C6H5" CH3 S “CH= 15 Esimerkki 9 Käyttäen esimerkin 7B menetelmää ja sopivia rea-gensseja valmistettiin seuraavat välituotteet: l1 20 \ VX L ιΓ

_R_ —1— — B sp. °C

25 *-C10H7“ CH3 0 “CH= 189“191 £-CH3C6H4- ch3 o -ch» m-CH3C6H4- CH3 O -CH- 133-136 C6HU- CH3 0 'CH= 30 C,H.- CH, S -CH- 144-146 v 5 3

Esimerkki 10 Lähtien tarvittavista aineista ja käyttäen esimerkin 7C menetelmää valmistettiin seuraavat välituotteet: t .

35 95469 5 * R Rj_ A _B_ sp. °C_ e-C1()H7- CH3 0 -CH* 143-145 E-CH3C6H4- CH3 0 -CH- 10 m-CH3C6H4- CH3 0 ~CH“ 88-90 c6hii" CH3 0 -ch* °ijy C,Hc- CH, S ~CH= 134-135 6 5 j 15 Esimerkki 11 Käyttäen esimerkin 7D menetelmää ja lähtien tarvittavista reagensseista valmistettiin seuraavat välituotteet: ^COr R R, A B sp. °C__ 25 -1- — B-C10H7- CH3 O -CH* 175-176 E-CH3C6H4- CH3 0 'CH* m-CH3C6H4- CH3 O -CH* 125-126 30 C6Hn- CH3 O -CH- 85-87

CrHc- CH, S -CH* 134-136 « 6 5 «3 • ·

Esimerkki 12 Käyttäen esimerkin 7E menetelmää ja lähtien tarvit-35 tavista reagensseista valmistettiin seuraavat välituotteet: * « 95469 ϊ ^

jCV^XjT

5

R Rj_ A B_ sp. °C

B-C1()H7- CH3 0 -CH= 153-155 £-CH3C6H4- CH3 0 ~CH= 128-129 10 m-CH3C6H4- CH3 0 -CH= C6Hii~ CH3 0 -CH= öljy C.H_- CH, S -CH= 142-146

6 5 J

15 Esimerkki 13 Käyttäen esimerkin 7F menetelmää ja lähtien sopivista lähtöreagensseista valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 *1

r-^n °Y^JH

:: 25 R Rj_ A B_ SP. °c 8-C1QH7- CH3 O -CH= 223-226 £-ch3c6h4- ch3 0 -ch= 30 m-CH,CrH.- CH, 0 -CH= — 3 6 4 3 C6Hll" CH3 0 -CH= 208-211 C6H5- CH3 S -CH*

il : I» i 91111 I I 1 ai I

37 9 5 4 6 9

Esimerkki 14 Lähtien esimerkin 13 yhdisteistä ja muista tarvittavista lähtöaineista ja käyttäen esimerkin 7G menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5

R^"-^ 0 V-»H

10 f R Rj_ A B_ sp.*C_ e-cl0H7- CH3 O -CH= 15 E-ch3c6h4- ch3 o -ch- m-CH3C6H4- CH3 o -CH» VH' CH3 ° -CH'

C6H5- CH3 S

20

Esimerkki 15 Käyttäen esimerkin 7H menetelmää ja lähtien esimerkin 14 tuotteista ja tarvittavista reagensseista valmistettiin seuraavat lopputuotteet:

\ NH R

30 of « • · « • · 38 95469 R_ Rj_ A B_ s^._°C_ e-C1QH7- CH3 O -CH- 178-210 £-CH3C6H4- CH3 O -CH» 184-185 5 m-CH,C,H.- CH3 O -CH= >240 5 - 3 6 4 3 (Na-suola) C H - CH, 0 -CH= 98

Vll 3 C,Hc- CH, S ~CH= 148-151 o 5 ^ 10 Esimerkki 16 5-(2-[2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylimetyyli] -bentsoksatsol-5-yylimetyyli) -2,4-oksatsolidiinidio-nl (II: R = C6H5, Rj = CH3, A = O ja B = N) A. 5-p-hydroksifenyyli-2,4-oksatsolidiinidioni 15 Lisättiin 10 ml:aan trifluorietikkahappoa 500 mg 3-trifenyylimetyyli-5-p-hydroksifenyyli-2,4-oksatsolidii-nidlonla ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuutin ajan. Reaktloseos kaadettiin 50 ml:aan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotet- 20 tiin, pestiin vedellä (2 x 40 ml) ja kuivattiin natrium-sulfaatilla. Liuottimen poistaminen tyhjössä tuotti keltaisen kiinteän aineen, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti -sykloheksaanista, 226 mg.

B. 5-(3-nitro-4-hydroksifenyyli)-2,4-oksatsolidii- 25 nidioni

Lisättiin 12 ml:aan jääkylmää väkevää typpihappoa lisättiin esimerkin 16A tuote. Sitten 5 minuutin kuluttua reaktloseos kaadettiin 80 g:lie jäätä, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine. Kiinteä aine uutettiin etyyliase- 30 taattiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 80 ml), kyllätetyllä suolaliuoksella (1 x 80 ml) ja kuivattiin ♦ natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tuotti 1,55 g haluttua tuotetta.

Il : IS I Silli Hitt : ; I

95469 3 9 C. 5-(3-amino-4-hydroksifenyyli)-2,4-oksatsolidii- nidioni

Seosta, jossa oli 1,98 g esimerkin 16B tuotetta ja 150 mg 10-%:ista palladium-hiilellä-katalyyttiä 6 ml:ssa 5 tetrahydrofuraania, ravistettiin vetyilmakehässä 4 tunnin ajan. Käytetty katalyytti suodatettiin ja suodos väkevöi-tiin vaahdoksi.

D. 2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylietikkahappo

Liuokseen, jossa oli 1,0 g 2-fenyyli-4-hydroksi-10 etyyli-5-metyylioksatsolia 20 mlrssa asetonia, lisättiin liuos, joka sisälsi 1 g kromitrioksidia, 0,9 ml väkevää rikkihappoa ja 4 ml vettä ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 40 minuutin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen (60 ml) ja tuote uutettiin 150 ml:11a etyyli-15 asetaattia. Orgaaninen kerros pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen tuotti raakatuotteen öljynä. Jäännös liuotettiin 80 ml:aan etyyliasetaattia ja tuote uutettiin 100 ml:11a 0,25 N vesipitoista natriumhydroksidia. Vesipitoinen kerros erotet-20 tiin, tehtiin happamaksi 1 N suolahapolla ja tuote uutettiin 150 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine, 500 mg.

E. 5-(2-[2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylimetyy-25 li]bentsoksatsol-5-yylimetyyli)-2,4-oksatsolidiinidioni

Seosta, jossa oli 650 mg fosforipentoksidia, 1,64 ml bis(trimetyylisilyyli)eetteriä ja 6 ml o-dikloori-bentseeniä, kuumennettiin 100 9C:n lämpötilassa 10 minuutin ajan, sitten lisättiin 225 mg esimerkin 16C tuotetta 30 ja 250 mg esimerkin 16D tuotetta. Tulokseksi saatua reak-•: tioseosta kuumennettiin 150 °C:n lämpötilassa 2 tunnin ajan ja sitten se jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja uute kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin öljyksi. Jäännös puhdistettiin 35 flash-kromatografian avulla ja sitten kiteytettiin uudel- i.

r 40 95469 leen etyyliasetaatti-sykloheksaanista; 40 mg; sulamispiste 196 - 198 eC: NMR (300 MHz, DMS0-d6) delta osoitti absorptiot seuraavasti: 8,0 - 7,92 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 5,34 (t, 1H), 5 4,36 (s, 2H), 3,60 - 3,22 (m, 2H) ja 2,52 (s, 3H).

;i IK » »lii i i ί «i

Claims (5)

95469

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen oksat-solidiinidioniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 R1

10 R^N 0 o tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolloin kaavassa R on sykloalkyyli, jolla on 3 - 7 hiiliatomia, naftyyli, tienyyli, furyyli, fenyyli tai 15 substituoitu fenyyli, jossa mainittu substituentti on al-kyyli, jolla on 1 - 3 hiiliatomia, trifluorimetyyli, kloori, fluori tai bis(trifluorimetyyli), Rj on alkyyli, jolla on 1 - 3 hiiliatomia, A on 0 tai S ja X on O tai OO, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan yhdiste, 20 jolla on kaava *1 fV,,1,, ,-χ-fVcHr^0^ <IM 25 2 2 \^,N-C(C6H5) 3 O trifluorietikkahapon kanssa reaktio-olosuhteissa inertin liuottimen kanssa huoneenlämpötilassa, kunnes reaktio on 30 tapahtunut pääasiallisesti täydellisesti.

. 2. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen oksat- solidiinidioniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava

35 A'f o f 95469 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolloin kaavassa R on sykloalkyyli, jolla on 3 - 7 hiiliatomia, naftyyli, tienyyli, furyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa mainittu substituentti on al-5 kyyli, jolla on 1 - 3 hiiliatomia, alkoksi, jolla on 1 - 3 hiiliatomia, trifluorimetyyli, kloori, fluori tai bis(tri-fluorimetyyli), ^ on alkyyli, jolla on 1 - 3 hiiliatomia, A on 0 tai S ja W on 10 tai -CH<XT 15 jolloin X on 0 tai OO ja B on CH, tunnettu siitä, että pelkistetään yhdiste, jolla on kaava /

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että pelkistäminen toteutetaan vedyn ja jalometallikatalyytin avulla.

4. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen oksat-solidiinidioniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 30 : il f m L yCHr\ IL IJ ' ] mi)

35 R^N \^NH 1 Il i li » 111' H im · · i · 95469 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolloin kaavassa R on sykloalkyyli, jolla on 3 - 7 hiiliatomia, naftyyli, tienyyli, furyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa mainittu substituentti on al-5 kyyli, jolla on 1 - 3 hiiliatomia, alkoksi, jolla on 1 - 3 hiiliatomia, trifluorimetyyli, kloori, fluori tai bis(tri-fluorimetyyli), Rx on alkyyli, jolla on 1 - 3 hiiliatomia ja A on 0 tai S, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan yhdiste, jolla on kaava 10 4« I \V-CH_C0,H 15 yhdisteen kanssa, jolla on kaava HO O reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa vettä poistavissa olosuhteissa, kunnes reaktio on saatettu pääasiallisesti päätökseen.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että vettä poistavat olosuhteet käsittävät P205:n ja bis(trimetyylisilyyli)eetterin ylimäärän käyttämisen 125 - 150 °C:n lämpötilassa. m « 44 95469