PT95852B

PT95852B - Processo para a preparacao de agentes hipoglicemicos de oxazolidinediona

Info

Publication number: PT95852B
Application number: PT95852A
Authority: PT
Inventors: David Alan Clark; Robert Lee Dow; Bernard Hulin
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-11-13
Filing date: 1990-11-12
Publication date: 1997-11-28
Also published as: FI922141A; ES2066991T3; FI95469B; EP0428312A2; WO1991007107A1; FI95469C; GR3015041T3; DE69015587D1; EP0428312B1; ATE116306T1; CA2029703A1; IE904057A1; JPH03170478A; JPH078862B2; IE64457B1; PT95852A; DK0428312T3; EP0428312A3; CA2029703C; DE69015587T2

Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de certos compostos com as fórmulas (I) e (II), apresentadas, que são úteis como agentes hipoglicémicos e hipocolesterémicos, referindo ainda a sua utilização num processo de preparação de composições farmacêuticas que os contêm.

Apesar da descoberta já à algum tempo da insulina e da sua utilização universal posterior no tratamento dos diabetes, e a descoberta posterior da utilização de sulfonilureias (por exemplo clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, totazamida) e biguanidos (por exemplo fenformina) como agentes hipoglicémicos orais, o tratamento dos diabetes continua a não ser satisfatório. A utilização da insulina, necessária em cerca de 10% dos pacientes diabéticos em que os agentes hipoglicémicos sintéticos não são eficazes (diabetes do tipo I, diabetes mellitus dependentes de insulina), necessita de dosagens diárias múltiplas, geralmente por auto injecção. A determinação da dosagem adequada da insulina necessita de estimativas frequentes do teor de açúcar na

urina ou no sangue. A administração de insulina provoca hipoglicémia, cujos anormalidades moderadas na glicose do sangue, ou coma, ou mesmo a morte. Um tratamento de diabetes mellitus não depende de insulina (diabetes do tipo II) consiste geralmente uma combinação de dieta, exercício, agentes orais, por exemplo sulfonilureias, e em casos mais severos, de insulina.

uma dose excessiva de efeitos variam desde

Contudo, os hipoglicémicos clinicamente disponíveis têm infelizmente outra manifestações tóxicas que limitam a sua utilização. Em qualquer dos casos, quando um deste agentes pode falhar num caso individual, pode outro ter sucesso. Uma necessidade constante de agentes hipoglicémicos, que podem ser menos tóxicos ou terem sucesso quando outros falham, é assim claramente evidente.

Além disso, sabe-se que a aterosclerose, que é uma doença das artérias, é a causa principal de morte nos Estados Unidos e na Europa Ocidental. A sequência patológica que leva á aterosclerose e à doença oclusiva do coração foi descrita em detalhe por Ross e Glomset em New England Journal of Medicine 295, 369-377 (1976). A fase inicial nesta sequência é a formação de camadas gordas nas artérias carótidas, coronárias e cerebrais e na aorta. Estas lesões são amarelas devido à presença de depósitos de lípidos encontrados principalmente no interior das células dos músculos macios e em macrófagos da camada íntima das artérias e da aorta. 0 colesterol e o éster de colesterilo representam a maior parte deste lípido. Além disso, pensa-se que a maior parte do colesterol encontrado nas camadas gordas resulta da absorção do plasma. Estas camadas gordas, por sua vez, dão origem ao desenvolvimento da placa fibrosa, que consiste em células íntimas do músculo macio acumuladas carregadas de lípidos e envolvidas por lípido, colagénio, elastina e proteoglicanos extracelulares. As células e a matriz formam uma camada fibrosa que cobre um depósito mais profundo de resíduos celulares e mais lípidos extracelulares. 0 lípido é principalmente livre e colesterol esterificado. A placa

fibrosa forma-se lentamente, e é provável que com o tempo se torne calcificada e necrótica, avançando para a lesão complicada que é a responsável pela oclusão arterial e a tendência para a trombose mural e espasmos dos músculos arteriais que caracterisam a aterosclerose avançada.

A evidência epidemio lógica estabeleceu perfeitamente que a hiperlipidéraia é o factor de risco principal na causa das doenças cardiovasculares (CVD) devidas à aterosclerose. Nos anos recentes, os responsáveis da profissão médica colocaram um ênfase renovado na redução dos teores do colesterol do plasma, e no colesterol de lipoproteína de baixa densidade em particular, como um facto essencial na prevenção de CVD (doenças cardiovasculares). Sabe-se agora que os limites superiores de normal” são significativamente inferiores aos até agora estabelecidos. Como resultado disso, vários sectores das populações ocidentais verificaram agora que estão em risco elevado para o desenvolvimento ou produção de CVD devido a este factor. Os indivíduos que possuem factores de risco independentes para além da hiperlipidémia têm um risco particularmente elevado. Estes factores de risco independente incluem intolerância à glicose, hipertensão por hipertrofia ventricular esquerda, e serem do sexo masculino. Ás doenças cardiovasculares são principalmente prevalentes entre os pacientes diabéticos, pelo menos em parte devido à existência de múltiplos factores de risco independentes. 0 tratamento com sucesso da hiperlipidémia na população em geral, e nos pacientes com diabetes em particular, é assim considerada de importância médica excepcional.

Á primeira fase nos regimes terapêuticos recomendados para a hiperlipidémia é a intervenção dietética. Embora a dieta isolada produaa uma resposta adequada em alguns indivíduos, muitos outros permanecem com elevado risco e devem ser tratados também por meios farmacológicos. Só assim de grande benefício potencial novos medicamentos para o tratamento da hiperlipidémia para grande número de indivíduos com elevado risco de desenvolverem doenças de tipo CVD. Ãlém disso, o tratamento com sucesso da hiperlipidémia e da hiperglicémia associadas com o estado diabético com um único agente terapêutico é perticularmente desejado.

Para além dos agentes hipoglicémicos acima referidos, têm sido referidos vários outros compostos como possuindo esse tipo de actividade, tal como revisto por Blank [Burger's Medicinal Chemistry, Quarta Edição, Parte II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), págs. 1075-1080].

Schnur, Patente U.S. 4 367 234 refere ;>xasolidinedionas hipoglicémicas com fórmula

na qual o anel -substituído nas mu It icom a paramo no - ou posições orto/meta. Notavelmente, excepção do análogo de 4-fluorofenilo, os derivados

-substituídos são os inactivos ou possuem um baixo nível de actividade hipoglicémica. Schnur, Patentes U.S. 4 362 952 e 4 agentes que sao

342 771 refere ainda vários o rasolidinediona semelhantes hipoglicémicos de aIternat ivamente suostiouidos na posição com um grupo neterociciico complexos incluem certos derivados de furano, tiofeno, e n ir idina.

. Esses pirrol

Schnur, Patente U.S. 4 617 312 dasolidinedionas hipoglicémicas com a fórmula rexere

na qual E^chidrogénio, alquilo inferior, X^a é F, Cl ou Br e Y^a é cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.

Especialmente, os compostos requerem a substituição na posição orto num grupo alcoxi, e a substituição para é limitada a hidrogénio ou halogénio. Shoda e col. (Chem. Pharm. Buli.. ,10, 3563 (1982) descrevem a preparação de uma série de 5-E4(2-metil-2-fenilpropoxi)ben2Íl]tiasolidino-2,4-dionas como agentes anti-diabéticos. Kawamatsu e col,, Patente U.S. 4 340 605, referem complexos hipoglicémicos com a fórmula:

na qual E'³ é uma ligação ou alquileno inferior e quando E.d é um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído incluindo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre N, O e S, L¹ e podem se cada um definidos como sendo hidrogénio. Com base na falta de actividade redutora de hipoglicémia e de triglicéridos no plasma de certos análogos não-eter, foi sugerido que a parte da rectângulo a tracejado na fórmula apresentada, incluindo..........o oxigénio............do.............éter, representa uma característica essencial para a actividade útil nesta série de complexos; Sohda e col., Chem. Pharm. Buli. Japan, Vol. 30, pp. 3580-3600 (1982).

fórmula dentro do estrutura1 ac ima

como possuindo uma actividade redutora da hipoglicémia e dos triglicéridos do plasma relativamente fraca.

e Col., Patente U.S. 4 703 052 refere tiasolidinedionas hipoglicémicas com a fórmula

η na qual a linha tracejada representa uma ligação opcional, P¹é H, metilo ou etilo, X^b, é 0, S, SO, S0₂, CRg, 00, CHOI-I ou NR^b, R^b é H ou um grupo acilo e as várias definições de RS, Rⁿ, S³- e R^J incluem R^g', R^b e ΡΛ como hidrogénio ou metilo e R-· como fenilo, bensilo, fenetilo ou estirilo, opoionalmente substituídos.

Meguro e col., Patente U.S. 4 725 610 referem uma série do tiasolidinedionas hipoglicémicas com a f órrauIa

R¹ X (Zj^CH^ o R²

-CH i

L

M i

^Ci

S

-Ç=o \ /-NH C õ_

As patentes EP 283 035A e EP 299 620A descrevem tiasolidinedionas ligadas a benzoxazole e benzofurano como agentes anti-diabéticos.

A presente invenção refere-se a compostos com a fórmula (I) e (II)

ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável em que a linha a tracejado representa uma ligação ou ausência de ligação; R é ciclo alquilo com 3 a 7 átomos de carbono, naftilo, tienilo, furilo, fenilo ou fenilo substituído em que o referido substituinte é alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, e trifluorometilo , cloro, flúor ou bis (trif luorometilo); Rj_ é alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; X é 0 ou C=0; A é 0 ou S; e B é N ou CH.

Um grupo preferido de compostos são os compostos com a fórmula I em que a linha a tracejado representa ausência de ligação, Rj_ é metilo, X é 0 e A ê 0. Especialmente preferidos neste grupo são os compostos em que R é fenilo, 2-naftilo e 3,5-bis(trifluorometil)fenilo.

Um segundo grupo de compostos preferidos são aqueles com a fórmula II em que a linha a tracejado não representa uma ligação, Rq é metilo e A é 0. São especialmente preferidos dentro deste grupo os compostos em D é CH e R é fenilo, ρ,-tolilo, m-tolilo, ciclohexilo e 2-naftilo. São também especialmente preferidos o composto em que B é N e R é fenilo.

A presente invenção também inclui composições farmacêuticas para utilização em mamíferos hipoglicémicos e hipercolesterolémicos que compreende a redução do açúcar do sangue e do colesterol sanguíneo, respectivamente, dos compostos com as fórmulas I e II com um veículo adequado.

Também incluídos nesta invenção são referidos processos para diminuir a glicose no sangue ou o colesterol no sangue num mamífero hiperglicémico ou hiper- 7 -

colesterolémioo, respectivamente, que compreende administrar-se ao referido mamífero uma quantidade redutora da glicose no sangue ou do colesterol no sangue de um composto com a fórmula I ou II.

A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis pretende definir mas não se limitar aos sais básicos como por exemplo sais de metais alcalinos, (por exemplo de sódio ou de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo de cálcio e de magnésio), sais de alumínio, sais de amónio e sais obtidos com aminas orgânicas como por exemplo (N, N' -di-bensietilenodiamina), colina, dietalonamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (Nbensilfenetilamina) dietilamina, piperazina, trometamina (2amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) e procaína. São também incluídos na definição os sais de adição de ácidos como por exemplo cioridrato, bromidrato, sulfato, hidrogenossulf ato , fosfato, hidrogenossulfato, dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, metanossulfonato (mesilato) e p-toluenossulfonato (tosilato).

Os compostos com a fórmula 1 em que a linha a tracejado não representa uma ligação são preparados por dois procedimentos.

primeiro procedimento ou processo compreende a remoção de um radical de trifenilmetilo da posição-3 da oxasolidinediona como se mostra a seguir:

A remoção de um grupo trifenilmetilo é conseguida tratando o material de partida com ácido trifluoroacético â temperatura ambiente até a reacção estar completa. 0 tempo de reacção é geralmente de 30 a 60 minutos.

i^roduto pretendido é obtido arrefecendo a mistura reaccional com água seguido de extracção do produto com um solvente imiscível com a água, como por exemplo acetato de etilo. 0 produto pode ser purificado por meios convencionais como por exemplo a recristalisação ou cromatografia.

Os reagentes de partida que conduzem a I' podem ser preparados por processos aqui descritos que compreendem ou o acoplamento de um álcool (X=0) e de um fenol, como por exemplo

uma 3-trifenilmetil-2,4-oxazolidinediona, ou a alquilação de tal como

zHCI^CL ₊

segundo processo que conduz aos compostos pretendidos com a fórmula I em que a linha a tracejado representa ausência de ligação compreende a redução dos compostos com a fórmula I em que a linha a tracejado representa uma ligação.

Os produtos olefínicos de partida são agentes hipoglicémicos activos, mas também servem como intermediários para a preparação dos compostos redusidos correspondentes com a fórmula (I) em que a linha a tracejado representa ausência de ligação. Embora a ligação destes olefinas possa ser efectuada utilizando vários agentes redutores que se sabe reduzirem as duplas ligações carbono=carbono, os processos preferidos utilizam hidrogénio

na presença de um catalisador de metal nobre, amálgama de sódio em metanol, ou zinco em ácido acéptico.

Quando a fase de redução é efectuada utilizando hidrogénio na presença de um catalisador de tipo metal nobre, um processo conveniente para efectuar esta transformação é agitar uma solução de compostos olefinico com a fórmula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação num solvente inerte na reacção numa atmosfera de hidrogénio, ou hidrogénio misturado com um diluente inerte como por exemplo azoto, na presença de um catalisador de hidrogenação de tipo metal nobre resistente ao enxofre. Os solventes adequados resistentes ao enxofre. Os solventes adequados para esta reacção são aqueles que dissolvem substancialmente os compostos de partida mas que não sofrem eles próprios hidrogenaçoes ou hidrogenólise. Exemplos desses solventes incluem um éter como por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano e 1,2-dimetoxietano; amidas com baixo peso molecular como exemplo H,H-dimetilformamida, ΙΪ,fidimetilacetamida e H-metilpirrolidinona; e ácidos carboxílicos de alquilo inferior como por exemplo ácido fórmico, ácido acéptico, ácido propiónico e ácido isobutílico. Os solventes particularmente preferidos são o tetrahidrofurano e o ácido acético, A hidrogenação é particularmente preferida quando W é diferente de S ou SO.

A introdução do hidrogénio gasoso no meio reaccional é geralmente efectuada conduzindo a reacção num recipiente fechado, contendo o composto olefinico, solvente, catalisador e hidrogénio. A pressão dentro de base de reacção pode variar cerca de 1 a cerca de 100 Kg/cm². A gama de pressões preferida, quando a atmosfera dentro do vaso de reacção é essencialmente hidrogénio puro, é cerca de 2 a cerca de 5 Kg/cm². A hidrogenação é geralmente efectuada a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 60 °C, e preferivelmente de cerca de 25°C a cerca de 50°C. Utilizando a temperatura preferida e os valores de pressão preferidos, a hidrogenação tem geralmente lugar nalgumas horas, por exemplo transformação, Prefere-se um porque estes pelo enxofre proporção de de entre 2 horas a cerca de 20 horas. Os catalisadores de metal nobre preferidos utilizados nesta reacção por hidrogenação são o tipo de agentes conhecidos para esse tipo de por exemplo, paládio, platina e ródio. catalisador de paládio resistente ao enxofre catalisadores não são facilmente envenenados O catalisador está geralmente presente numa cerca de 0,01 a cerca de 25% em peso, e preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, com base no composto olefínico. É muitas vezes conveniente suspender o catalisador num suporte inerte; um catalisador particularmente conveniente é o paládio suspenso num suporte inerte como por exemplo o carbono.

Quando a hidrogenaçao da dupla ligação do metileno está essencialmente completa, o produto pretendido com a fórmula (I) em que a linha a tracejado não representa uma ligação é em seguida isolado por processos convencionais, por exemplo, o catalisador é recuperado por filtração, o solvente é evaporado e o produto purificado, se desejado, por processos bem conhecidos como por exemplo cristalização ou por cromatograf ia.

Os compostos com a fórmula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação são preparados tratando a\ 2-tio-2,4-oxazolidinediona correspondente com a fórmula _

com um agente oxidante num solvente inerte na reacção como por exemplo dimetilformamida. Os agentes oxidantes preferidos são os peróxidos, como por exemplo, o ácido n-cloro-per-benzóico ou o ácido monoperoxiftálico e peróxido de hidrogénio em condições básicas. A reacção é geralmente efectuada ___JL,

à temperatura ambiente durante 1,5-2 horas utilizando uma quantida.de equimolar mais um excesso de 20-30% do reagente oxidante. 0 produto é isolado por adição à mistura reaccional de água seguida da extracção com um solvente imiscível com a água como por exemplo acetato de etilo. A purificação pode ser efectuada por recristalização ou por cromatografia.

A 2-tio-2,4-oxazolidinediona acima representada é preparada por reaeção dos derivados de benzaldeído correspondentes com um excesso de 2-tio-2,4-oxazolidinediona e de um excesso 2 a 4 vezes molar do acetato de sódio anidro. A mistura resultante é aquecida a uma temperatura suficientemente elevada para se dar a fusão, geralmente cerca de 140-170°C, temperatura a que a reaeção está essencialmente completa num período de cerca de 5 a 60 minutos. A olefina pretendida é em seguida isolada, por exemplo, misturando com água e filtrandopara se obter o produto bruto, que é purificado, se desejado por exemplo, por cristalização ou por processos cromatográficos convencionais.

Os compostos com a fórmula II era que a linha a tracejado não representa uma ligação são preparados por redução da olefina correspondente da forma descrita no segundo processo que conduz aos compostos com a fórmula I em que a linha a tracejado não representa uma ligação. As condições da reaeção são as mesmas das anteriormente descritas tal como os processos utilizados para o isolamento e a purificação.

As condições do processo que conduzem ao composto com a fórmula II em que a linha a tracejado representa uma ligação são também os mesmos dos que proporcionam a síntese da olefina com a fórmula I, em que a 2-tio-2,4-oxazolidinediona correspondente é tratada com um agente oxidante. Os parâmetros da reaeção são, de novo, idênticos, tal como os métodos para isolamento e purificação.

- 12 Além disso, existe ainda um outro processo para preparar os compostos coro a fórmula II em B é N e a linha a tracejado não representa uma ligação. Este processo compreende fazer-se reagir um composto oom a fórmula

com um o-aminofenol com a fórmula

em condições de desidratação. Na prática, aquecem-se quantidades equimolares dos reagentes acima descritos, em que A, E e Eq são como acima definidos, num solvente inerte na reacção de alto ponto de ebulição, como por exemplo s.-diclorobenzeno, na presença de pentóxido de fósforo em excesso e de éter bis(trimetilsilílico) a uma temperatura de 125-150°C durante 2a 3 horas. 0 produto é isolado arrefecendo a mistura reaccional em água seguido da extração com um solvente não miscível com a ãgua. A purificação é feita por recristalisação ou por cromatografia.

Os reagentes de partida para os processos descritos estão aqui referidos ou são preparados por reacções conhecidas dos especialistas.

Os sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção são facilmente preparados fazendo reagir as formas de ácido com uma base adequada, geralmente um equivalente, num co-solvente. As bases típicas são o hidróxido de sódio, metóxido de sódio,

etóxido de sódio, hidreto de sódio, metóxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, benzopina, colina, dietanolamina e piperasina e trometina. 0 sal é isolado por concentração à secura ou por adição de um não-solvente. Em muitos casos, os sais são preferivelmente preparados por mistura de solução do ácido com uma solução de um sal diferente do catião (etilhexanoato de sódio ou de potássio, oleato de magnésio), utilisando um solvente (por exemplo acetato de etilo) a partir da qual se precipita o sal catiónico pretendido, ou pode ser isolado de outra forma por concentração e/ou adição de um não-solvente.

Os sais de adição de ácido dos compostos da presente invenção são facilmente preparados fazendo reagir as formas de base com o ácido adequado. Quando o sal for um sal monobásico (por exemplo, o cloridrato, bromidrato, p-toluenossulfonato, acetato), a forma de hidrogénio de um ácido dibásico (por exemplo o hidrogenossulfato, succinato) ou a forma de dihidrogénio de um ácido tribásico (por exemplo o dihidrogenofosfato, citrato), utiliza-se pelo menos um equivalente molar geralmente um excesso molar do ácido. Contudo quando se pretendem sais hemissuccinato, hidrogenofosfato geralmente os equivalentes químicos adequados e exactos do ácido. A base e o ácido livre são geralmente combinados num eo-solvente a partir da qual precipita o sal pretendido, ou ele pode ser isolado de outra forma por concentração e/ou adição de um não-solvente.

como por exemplo sulfato, ou fosfato, utilizam-se

Os presentes compostos com a fórmula (I) sao facilmente adaptados para utilização clínica como agentes hipoglicémicos ou hipocolesterolémicos. A actividade necessária para a primeira utilização clínica é definida pelo ensaio para a determinação do efeito hipoglicémico em ratos ob/ob pelo seguinte procedimento:

Colocaram-se ratos C57 BL/6J-ob/ob com oito semanas de idade (obtidos de Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) em câmaras em grupo de 5 por câmara em

condições convencionais de tratamento de animais. Após uma semana de período de alimentação, pesaram-se os animais e recolheram-se 25 microlitros de sangue através de uma infusão de sangue ocular antes de cada tratamento. A amostra de sangue foi imediatamente diluída 1:5 com solução salina contendo 2,5 mg/ml de fluoreto de sódio e heparina de sódio a 2%, e mantida em gelo para análise metabólica. Os animais foram em seguida doseados diáriamente durante 5 dias com medicamentos (5-50 rng/Kg), um controlo positivo (50 mg/Kg de ciglitasona, Patente U.S. 4 467 902; Sohda e col., Chem.

Pharm. Buli., vol. 32, pp. 4460-4465, 1984), ou veículo.

Todos os medicamentos foram administrados num veículo consistindo em 0,25% p/v de metilcelulose. No dia seguinte, pesaram-se de novo os animais e sangraram-se (através da via ocular)para a determinação dos níveis de metabólitos. As amostras recentemente recolhidas foram centrifugadas durante 2 minutos a 10 000 xg à temperatura ambiente. 0 sobrenadante foi analisado para a determinação de glicose, por exemplo, pelo dispositivo de ABA 200 Bichromatic Ánalyzer-^, utilizando um sistema reagente A-gent^^M de glicose UV (método de hexocinase) utilizando padrões de 20, 60 e 100 mg/ml. Calculou-se em seguida a glicose do plasma através da equação:

Glicose no plasma (mg/dl) = valor da amostra x 5 x 1,67 = 8,35 x valor da amostra em que 5 é o factor de diluição e 1,67 é o ajustamento hematócrito do plasma (assumindo que o hemacrótico) é de 40%). A™ é a marca comercial de Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 mission Street, So. Pasadena, CA 91030 .

* Uma modificação do método de Richterich e Dauwalder, Schweiaerische Medizinische Wochenschrift, 101. 860 (1971).

Os animais doseados com um veículo mantêm essencialmente inalterados os teores de glicose hiperglicémicas (por exemplo 250 mg/dl) enquanto os animais com controlo positivo têm valores de glicose diminuídos (por exemplo 130 mg/dl). Os compostos de ensaio são referidos em termos de percentagem da normalização da glicose. Por exemplo, um teor de glicose que é o mesmo do controlo positivo é referido como sendo de 100%.

Estudos como os descritos a seguir demonstraram que os compostos com a fórmula (I) produzem uma redução de teores de colesterol no soro em mamíferos.

Dtilizam-se ratos fêmea (estirpe C57 Br/cd J), obtidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, com a idade de 8-12 semanas seguido de um período de um aclimatação de 2-4 semanas tendo acesso livre a água e a dieta laboratorial convencional. Dividem-se os animais aleatoriamente em 3 grupos de 6-7 animais. Todos os 3 grupos sao colocados numa dieta contendo 0,75% de colesterol, 31% de sacarose, 15,5% de amida, 20% de caseína, 17% de celulose, 4,5% de óleo de milho, 5% de óleo de coco, 0,25% de ácido eólico, 4% de sais e 2% de vitamina; e são permitidos alimentar-se à vontade durante 18 dias; e são diáriamente doseados ás 9-11 horas durante os últimos 5 dias por administração oral, sendo o grupo de controlo com 5 ml/Kg de veículo (0,1% de solução aquosa de metilcelulose) e os grupos de ensaio com um composto em estudo a uma gama de dose de 0,1-20 mg/Kg/dia em veículo. Após o quarto dia de dosagem os animais são colocados em jejum durante a noite, começando às 5 horas da tarde. Na manhã seguinte administra-se uma quinta e final dose do composto aos grupos de ensaio e, passadas 3 horas, os animais são sacrificados por decapitação. Recolhe-se o sangue do tronco do corpo e deixa-se Goagular, determina-se enzimáticamente o soro, utilizando um analisador automático de Abbott VP para a determinação do colesterol HDL, colesterol LDL e VLDL e colesterol total. Quando julgados na base de teores de colesterol LDL + DLDL, os

- IAteores de colesterol total da proporção LDL + DLDL/HDL, os compostos desta invenção apresentam geralmente um resultado favorável na diminuição dos teores de colesterol.

Os presentes compostos com a fórmula (I) e (II) são clinicamente administrados a mamíferos, incluindo o homem, através da via oral ou parantérica. A administração por via oral é a preferida, sendo mais conveniente e evitando a possível dor e irritação da injecção. Contudo, nas circunstâncias em que o paciente não puder engolir o medicamento, ou a absorção após administração oral seja diminuída, por exemplo por doença ou por qualquer outra anormalidade, é essencial que o medicamento seja administrado parentericamente. Por qualquer das vias, a dosagem está na gama de cerca de 0,10 a cerca de 50 mg/kg de peso corpóreo do paciente por dia, preferivelmente cerca de 0,10 a cerca de 10 mg/Kg de peso corpóreo por dia administrado isoladamente ou numa dose dividida. Contudo, a dosagem óptima para o paciente individual a tratar será determinada pela pessoa responsável pelo tratamento, sendo administradas doses mais pequenas inicialmente e sendo em seguida feitos incrementos para determinar a dosagem mais adequada. Isto variará de acordo com o composto particular utilizado e com o paciente a tratar.

Os compostos podem ser utilizados sob a forma de composições farmacêuticas contendo compostos, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem cargas sólidas inertes ou diluentes inertes e soluções aquosas ou orgânicas esterelizadas. 0 composto activo estará presente nessas composições farmacêuticas em quantidades suficientes para proporcionar a gama de dosagem pretendida na gama acima descrita. Assim, para administração oral os compostos podem ser combinados com um veículo sólido adequado ou com um diluente adequado para se fazerem cápsulas, comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões e

composições semelhantes. A composição farmacêutica pode, se desejado, conter componentes adicionais como, por exemplo aromaiisantes, edulcorantes, excipientes e produtos semelhantes . Para administração parentérica os compostos podem ser combinados com meios aquosos ou orgânicos para se obterem soluções ou suspensões injectáveis. Por exemplo, podem utilisar-se soluções em óleo de sésamo ou de amendoim, soluções aquosas de propileno glicol e produtos semelhantes bem como soluções aquosas de sais farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água dos compostos. As soluções injectáveis preparadas desta forma podem ser administradas intravenosamente, intraperitonealmente, subcutaneamente ou intra-museularmente, sendo a administração intramuscular a via parentérica preferida no homem.

A presente invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos. Contudo, deve notar-se que a invenção não é limitada aos pormenores específicos destes exemplos.

EXEMPLO 1

5- (4- [2-ciclohexil-5-metiloxa3ol-4-iletoxi3bensil)-2,4-oxasolidinediona (I: R=C₆H_n; Ε!=0Η₃; A=0; e X=0)

A. Alfa-ciclohexilcarbonilaminoacetoacetato de etilo

Adicionou-se a uma suspensão de 23,6 g de cloridrato de alfa-aminoacetoacetato de estilo em 450 ml de clorofórmio arrefecido para 0°C, 19,52 ml de cloreto de ciclohexilcarbonilo. Após 20 minutos a 0°C, adicionaram-se gota a gota 36 ml de trietilamina durante um período de 30 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, lavou-se com água (2 x 300ml) e solução salina (300 ml) e secou-se em sulfato de magnésio. A remoção do solvente em vaaio produaiu 35,1 g de um óleo que por croma18 -

tografia em 400 g de gel de sílica (acetato de hexano-etilo, 7,5:2,5, v:v) produziu 13,9 g do produto, p.f 74-75°C.

B . 2~Ciclohexil-5~metilQxazole-4-carboxilato de etilo

Adicionou-se a uma solução de 260 mg do produto do Exemplo IA em 1,5 ml de dimetilformamida seca, 460 mg de oxicloreto de fósforo e aqueceu-se a solução resultante a 90°C durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, deitou-se em 20 g de gelo e neutralisou-se posteriormente com 12 ml de uma solução de bicabornato de sódio aquoso saturado. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com água (2 x 20 ml) e solução salina e secou-se em sulfato de sódio. A remoção do solvente em vazio produziu 210 mg de produto bruto que foi purificado por cromatografia em 30 g de gel de silica (hexano-acetona; 8,5:1,5, v:v), 140 mg.

C · 2-Giclohexil-4-hidroxiroetil- 5-metiloxazole

Adicionaram-se, gota a gota a 32 ml de uma solução IM de hidróxido de alumínio e lítio em tetrahidrofurano em atmosfera de azoto e arrefeceu-se para 0°C, 7,6 g do produto do Exemplo 1B em 64 ml de tetrahidrofurano seco. Quando se completou a adição, agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 25 minutos e em seguida tratou-se com 1,42 ml de água, 1,42 ml de solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio e 50 ml de água. Filtrou-se a suspensão e removeu-se o solvente para se obterem 6,02 g do produto que foi empregue na próxima fase sem purificação adicional.

D · 2- C ic lohe xi 1- 4- c lorornet i 1- 5- meti lo xa zo le

Adicionaram-se gota a gota a uma solução de 6,0 g do produto do Exemplo IC em 50 ml de cloreto de metileno seco sob azoto 30 ml de cloreto de tionilo em 10 ml de cloreto de metileno durante um período de 45 minutos e arrefeceu-se para. 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos após a adição e em seguida concentrou-se em vazio para se obter um resíduo escuro que foi dissolvido em 600 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução resultante com uma

solução de bicabornato de sódio aquoso saturado (3 x 150 ml), ãgua e finalmente solução salina. Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio e concentrou-se para 5,18 g de um xarope castanho escuro que foi utilizado na fase seguinte sem purificação adicional.

E . 2- C ic.lohe xi 1- 4- c.ianome t i 1- 5- me t i lo xa zo le

Adicionaram-se em porções em atmosfera de azoto 3,15 g de cianeto de potássio à temperatura ambiente a uma solução de 5,16 g do produto do Exemplo ID em 30 ml de sulfóxido de dimetilo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2,5 horas e em seguida deitou-se em 300 ml de água. Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo (400, 300 ml) e lavaram-se os extractos combinados com água (2 x 400 ml) e solução salina (250 ml), e secou-se em sulfato de sódio. A remoção do solvente produziu 4,65 g do produto como um óleo castanho. Utilizou-se o produto sem purificação adicional.

mais num banho de acetato de etilo

F . 2- C ic lo he x i 1- 4- c a r bo x ime 111- 5- me t i lo xa ζ o le

Adicionaram-se a 5,2 ml de etanol e 5,4 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2H. 4,0 g do produto do Exemplo ΙΕ, e aqueceu-se em refluxo a mistura resultante durante 35-45 minutos. Arrefeceu-se a solução resultante e deitou-se em 16,6 ml de ácido clorídrico 2N e arrefeceu-se gelo. Extraiu-se a solução arrefecida com (2 x 75 ml) e lavaram-se os extractos combinados coro água (2 x 30 ml) e solução salina saturada e secou-se em sulfato de sódio. A concentração da solução produziu 3,4 g do produto desejado como um óleo castanho escuro.

G · 2-C ic lohexí 1- 4-hldroxist.il- 5-met iloxazo le

Adicionaram-se a uma solução de 3,35 g do produto do Exemplo 1F em 30 ml de tetrahidrofurano seco arrefecido para 0°C e sob uma atmosfera de azoto, 45 ml de uma solução 1£J. de um complexo tetrahidrofurano e trihidreto de boro em tetrahidrofurano anidro durante um período de cerca “Caiawantas

de uma hora. Aqueceu-se a mistura reaccional adicionando-se ml de uma mistura de seguido de 2 ml de uma Adicionaram-se água (300 tetrahidrofurano e água (1:1, v:v) solução de carbonato de sódio IN.· ml) e acetato de etilo (300 ml) e separou-se a fase orgânica. Separou-se a fase aquosa e extraiu-se adicionalmente com acetato de etilo (2 x 100 ml). Combinaram-se os extratos, secaram-se em sulfato de sódio e concentraram-se em vazio para obterm 3,34 g de um óleo negro. A cromatografia rápida em 400 g de gel de silica (utilizando hexano-acetato de etilo, 3,8:6,2, v:v) produziu 780 mg do produto puro.

H. 3-T.r if en.ilme.til-5- (4- C2-c.iclo.hexil-5-metiloxas.ole-4iletoxilbenzil)-2.4-oxazolidinediona.

Combinou-se o produto do Exemplo IG (870 mg), 2,0, g de 3-trifenilmetil-5-(p-hidroxibensil)-2,4oxazolidinediona e 1,31 g de trifenilfosfina em 25 ml de tetrahidrofurano seco sob uma atmosfera de azoto. Adicionaram-se gota a gota à solução homogénea resultante 796 mg de azodicarboxilato de dietilo à temperatura ambiente. Após agitação durante 27 horas, aqueceu-se a mistura reaccional com água {100 ml) e extraiu-se a solução com acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo cora solução salina e secou-se em sulfato de sódio. A remoção do solvente em vazio produziu um resíduo bruto, que foi cromatografado em gel de sílica (280 g) (tolueno-dioxano, 9,4:0,6,v:v) para se obterem 1,15 g do produto.

₌.o.xã.z9.1idl.nê„d.i.o..nã..,.

Adicionou-se o produto do Exemplo 1H (830 mg) a 10 ml do ácidotrifluoracético e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente sob azoto durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo 200 ml e lavou-se a solução resultante com água (4 x 40 ml) e solução salina (2 x 25 ml), e secou-se em sulfato de sódio. Removeu-se o solvente em vazio e cromatografou-se o resíduo em 80 g de gel de silica (tolueno-dioxano obterem 465 mg do produto desejado.

8:2, v:v) para se ensaio RMN (300 MHz, CDClg) delta, revelou absorção a 8.59 (bs, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.13 (ABq, 2H), 2.80 (t, 2H),

2.78-2.64 (m, 1H), 2.19 (s, 3H) e 2.0-1.12 (m, 10H).

......2.

Empregando os procedimentos do Exemplo 1 e partindo dos reagentes adequados, prepararam-se os seguintes compostos:

1H), 4.15 (t, 2H), 3.10-2.84 (m, 4H) e 2.36 (s, 3H).

Análise calculada para CgAHigNgOgFg:

C, 54.6; H

C, 53.8:

3.4; H, 3.3;

N,

5.3% 5.2%

Determ.

CHg (DMSO-dg) 8.32 (s, 182-183 1H), 8.0-7.82 (m,

4H), 7.56-7.42 (ra, 2H), 7.03 (d, 2H),

6.82 (d, 2H), 5.12

(t,lH>, 4.24 (t, 2H), 4.42-2.86 (m, 4H) e 2.40 (s, SH).

Análise calculada para 026^22^2θ4θ^:

C, 68.1;

H, 4.8; N, 6.1% . H, 4.0; N, 5.0% .

Determ:

C, 59.0;

EXEMPLO.......3

Sâl............dê,............s ód io............da.............5- (4- Cci,clo.hexil-5-met.i.lo.2caaolr4-iletoxil benzil)-2.4-oxazolidinediona.

Adicionaram-se numa porção a uma solução de 465 mg do produto do Exemplo 1 em 1,5 ml de tetrahidrofurano seco sob azoto 137,5 mg de trimetilsilanoato de sódio. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente e concentrou-se em seguida ã secura em vazio. Triturou-se o resíduo com 20 ml de éter dietílico, filtrou-se, lavou-se com éter e secou-se em vazio, 391 mg, p.f. 209-214°C dec.

EXEMPLO.......4

5- (4- [2-fenil-5-metiloxaaol- 4-iletoxi]benail)-2,4-oxaaolidinediona.

(I: R-CgHg, R£=011,3, Á=0, e X=0)

A . 4- (2-Fenil-5-metiloxazol- 4- iletoxi )benzaldeIdo

Aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas uma mistura de 6,0 g de 4-(2-f enil-5-metiloxazol-4-iletoxi) benzonitrilo (preparado por reacção de p-fluorobensonitrilo com 2-fenil-4-hidroxietil-5-metiloxazole), 6,0 g de liga de níquel de Raney e 100 ml de ácido fórmico a 70%. Arrefeceu-se a mistura reaccional e filtraram-se os sólidos e lavaram-se

com acetato de etilo. Combinaram-se as lavagens e o filtrado de ácido fórmico e concentraram-se em vazio para o óleo. Tratou-se o resíduo com água (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 ml). Combinaram-se os extractos e lavaram-se com água até o pH das lavagens ser 7. Lavaram-se os extractos com solução salina, secaram-se em sulfato de sódio e concentraram-se para um óleo, que por cromatografia em 250 g de gel de sílica (acetato de atilo-hexano, 30:70, v:v) produziu 5,08 g do produto p.f. 79-81°C.

B . á-:....C..2z.S,..ls.Q..Q.l......

Utilizando o procedimento de Exemplo 1C, 2,0 g do produto do Exemplo 4A e 6,51 ml de uma solução 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio em éter dietílico deram 1,69 g do produto como ura sólido gelatinoso, p.f. 110-113°C.

C. 3-.T.r.i£.e.nii.m^

Adicionaram-se 1,68 g de trifenil clorometano a uma solução de 600 mg de 2,4-oxasolidinediona e 601 mg de trietilamina em 7,0 ml de clorofórmio e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos. Dissolveu-se a mistura resultante em 250 ml de acetato de etilo e lavou-se com água (3 x 50 ml) e solução salina (2 x 20 ml) e secou-se sobre sulfato de sódio. A remoção de solvente originou 1,8 g do produto desejado.

D. 4- (.2-clo.reto......de......fenil-5-metilo xaaol-4- iletoxilbenzilo

Adicionaram-se 2,5 ml do ácido clorídrico concentrado a uma solução de 1,8 g do produto de Exemplo 4B em 10 ml de tetrahidrofurano arrefecido num banho de gelo e aqueceu-se a mistura reaccional até se dar a solução. Deixou-se prosseguir a reacção à temperatura ambiente durante 2 horas, altura em que foi adicionado mais 1,0 ml de ácido adicional. Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente,......adicionou-se 1,0 g de cloreto de cálcio e a agitação continuou durante 70 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com 150 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução resultante com água (2 x 75 ml) e solução salina (1 x 30 ml).

Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio para se obterem 1,65 g do produto desejado, p.f. 88-90°C.

E . 3-T.r..ifenilmetil-5- (4- C2-fenil-5-metiloxazol-4-iletoxi1 benziI)-2,4-oxazolidinediona

Adicionaram-se 5,0 ml de uma solução 2,0 M de carbonato de metil magnésio em dimetiIformamida a 728 mg do produto de Exemplo 4D em 25 ml de um frasco de fundo redondo em atmosfera de azoto e aqueceu-se a solução resultante a 85°C durante 40 minutos. Adicionou-se então a solução vermelha alaranjada resultante a 25 ml de um frasco de 3 bocas contendo 800 mg do produto do Exemplo 4D. Aqueceu-se a solução resultante sob o azoto a 85°C durante 3 horas. Preparou-se 0,5 equivalentes a um anião de metil magnésio adicional e adicionou-se à mistura reacional e aqueceu-se a mistura reacional durante a noite a 50°C. Deitou-se a mistura reacional em 50 g de gelo e 20 ml de ácido clorídrico l,0M e deixou-se a mistura a agitar durante 10 minutos. Utilizou-se acetato de etilo (2 x 100 ml) para se extrair a suspensão aquosa. Combinaram-se os extractos, lavaram-se com água (2 x 50 ml) e solução salina (2 x 50 ml) e secou-se sob sulfato de sódio. A remoção de solvente originou um óleo côr de laranja que foi cromatografado em 180 g de gel de sílica embalado em acetato de etilohexano (20%:80%; v:v) utilizando a mesma proporção de solvente para a solução. Isto originou um óleo côr de laranja que foi desprezado. Uma eluição adicional dos mesmos solventes (30%:70%; v:v) originou 650 mg do produto desejado como um sólido côr de laranja oleado. Isto foi utilizado sem purificação adicional.

E . 5- (4-r2-fenil-5-metiloxazol-4-iletoxi]-benzil)-2_T 4-oxasolid inediona

Adicionou-se o produto do exemplo 4E (240 mg) a 0,5 ml do ácido trifluoroacético e aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C durante 20 minutos. Diluiu-se a mistura reacional com 50 ml de acetato de etilo e extraíu-se a solução orgânica com água (2 x 50 ml) e solução salina (1 x

ml) e secou-se sob sulfato de sódio. A remoção do solvente originou 208 mg do produto bruto que por cromatografia em 50 g de gel de sílica (acetato de etilo-hexano - 30%/70%.........e depois 50%/50% - v:v) originou 74 mg de um sólido esbranquiçado, p.f. 163-165°C. 0 espectro de massa confirmou a identidade do produto.

Utilizando o procedimento do Exemplo 4 e partindo dos reagentes adequados, foram preparados os seguintes compostos:

A.........5- (4- C2-beta-Naftil-.5-meti.loxazol-4-iletoxil-bepzil)-2,4- o xazolid inediona. p.f. 173-175®G (dec .) (I: R=beta-C/θΗγ; Rq=CH₃; A=O; e X=0) e ......5-(4-C2-fur-2-il-5-met.iloxazol-4-lletoxilbenzil )-2.4-oxazolidinediona , p.f .

148-151°C (I: R=2-C₄H₃O; Ri=CH₃; A=0; e X=Q).

glIMEL.O.,..5.

5- (4-[2-fenil-5-metiloxazol-4ilpropionillbenzil)-2,4-oxazolidinediona (I: R=C₆Hõ; Ri=CH₃; A=0; e X=C=Q)

A. 5- (4-C2-Fenil-5-metiloxazol-4-ilpropianil]-benzilidene)2-tio-2,4-o xaso lidinediona

Aqueceu-se sob refluxo durante 2,5 horas uma mistura de 530 mg de 4-(2-fenil-5-metiloxazol-4-ilpro-pioniDbensaldeido, 292 mg de 2-tio-2,4-o xaso lidinediona e 409 mg de acetato de sódio em 3 ml de ácido acético glacial. Adicionaram-se mais 40 mg de acetato de sódio e o aquecimento continuou durante 30 minutos. Deitou-se a 'mistura reaccional em água e extraiu-se o produto com acetato de etilo (150 ml). Lavou-se a fase orgânica com água (2 x 75 ml) e solução salina (2 x 50 ml), secou-se em sulfato de sódio e concentrou-se para um óleo côr de laranja. A trituração do

resíduo com metanol (3 x 25 ml) originou 223 mg do produto sólido.

B . 5- (4- [fenil-5-metiloxazol-4-ilpropionil]-benzilidine )-2,4-oxazolidinediona

Adicionaram-se a uma solução de 223 do produto de Exemplo 5A em 4 ml de dimetilformamida, arrefecido em gelo, 150 mg do ácido m-cloroperbenzóico. Agitou-se a ! mistura reaccional resultante à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida diluiu-se com 150 ml de éter dietílico. Lavou-se a solução orgânica com água (3 x 50 ml) e solução salina (2 x 50 ml) e secou-se em sulfato de sódio. A remoção do solvente em vazio produziu um sólido amarelo-alaranjado que foi recristalizado de metanol, 103 mg.

C . 5- (4- [2-fenil-5-metiloxazol-4-ilpropionil3-benzil)-2,4-oxazolid inediona

Agitou-se a mistura de 103 mg do produto do Exemplo 5B e 40 mg de um catalisador de paládio a 10% em carvão resistente ao enxofre em 5 ml de tetrahidrofurano seco numa atmosfera de hidrogénio durante 15 horas a uma pressão de 276 KN. Filtrou-se o catalisador através de celite e concentrou-se o filtrado para um sólido branco, 09 mg.Purificou-se adicionalmente o produto por cromatografia em 50 g de gel de silica (acetona-hexano, 30%-70%, v:v), 35 mg, p.f. 198~2Q0°C.

E..XE1EL.Q......6.

5- (4- [2-p-Metoxif enil-5-metiloxazol- 4-iletoxi jbensil)-2,4-oxazolidinediona (I: R=p-CH₃OC₆H₄; Ri=CH₃; A=O; e X=O)

A. óxido de-2-p-metoxifenil-4,5-dimetiloxasole

Borbulhou-se cloreto de hidrogénio seco através de uma solução de 13,5 g de 2,3-butanodiona monoxima

e 20 g de p.-metoxibenzaldeido em 45 ml do ácido acético e arrefeceu-se num banho de gelo durante 30 minutos. Adicionou-se a suspensão resultante a 250 ml de éter dietilico e filtraram-se os sólidos. Lavaram-se os sólidos com éter e adicionaram-se 200 ml de água. Ajustou-se o pH da suspensão aquosa a pH 12 com hidróxido de amónio concentrado e extraíu-se com 600 ml de clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com água (2 x 200 ml) e solução salina e secou-se em sulfato de sódio. A remoção do solvente em vazio produziu 28,3 g do produto desejado, p.f. 138-140°C.

B. 2-p-Meto xifenil-4-clorometil-5-metilo xazole

Adicionaram-se devagar a uma solução fria de 28,2 g do produto do Exemplo 6A em 100 ml de clorofórmio, 21,7 g de oxicloreto de fósforo em 170 ml de clorofórmio. Após a adição, refluxou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e em seguida arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se devagar hidróxido de amónio concentrado à solução orgânica fria até o pH ser cerca de 10. Lavou-se a suspensão resultante com água (3 x 150 ml) e solução salina (2 x 100 ml) e secou-se a fase orgânica em sulfato de sódio. A remoção de solvente em vazio produziu 28,6 g de um sólido amare lo-castanho. Extraiu-se o resíduo com 400 ml de hexano quente. 0 hexano foi dacantado de uma mistura castanha escura e concentrou-se para cerca de 100 ml e cristalizaram-se os sólidos, 13,23 g.

2-p-Metoxif enil- 4-cianometil-5-metiloxazole

Agitou-se uma mistura de 4,0 g do produto de Exemplo 6B e 2,19 g de cianeto de potássio em 17 ml de sulfóxido de dimetilo numa atmosfera de azoto durante 3 horas. Colocou-se a mistura reaccional em 50 ml de água e extraiu-se o produto com éter dietílico (2 x 100 ml), lavou-se com água (2 x 100 ml) e solução salina cou-se em sulfato de sódio. A remoção do

3,71 g do produto desejado.

(1 x 50 ml) e sesolvente produziu

D. 2-p-metoxifenil-4-carboximetil-5-metiloxazole

Partindo-se de 3,5 g do produto do Exemplo 6C, isolaram-se 35 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2,OH e 35 ml de etanol e seguindo o processo do Exemplo IF, foram isolados 3,56 g do produto desejado.

E. 2-p,-metoxifenil-4-hidroxietil-5-metiloxasole

Utilizando o procedimento do Exemplo 1G, 3,56 g do produto do Exemplo 6D e 14,5 ml da solução 1,OM de hidreto de litio e alumínio (éter dietílico) em 15 ml de tetrahidrofurano seco produziram, após 1 hora à temperatura ambiente 1,12 g do produto desejado.

F . 4- (2-p.-metoxifenil-5-metiloxazol-4-iletoxi)-benzonitrilo

A uma solução fria de 1,12 g do produto do Exemplo 6E e 989 mg de p-fluorobenzonitrilo em 10 ml de tetrahidrofurano seco numa atmosfera de azoto foram adicionados 268 mg de hidreto de sódio a 60 % em óleo. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 30 minutos e toda a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com água (50 ml), acidificada com ácido clorídrico 1H para pH 2 e extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água (1 x 50 ml) e solução salina (1 x 50 ml) e secos em sulfato de sódio. A remoção do solvente em vazio produziu 2,0 g de um óleo castanho que foi cristalizado em alto vazio. O material bruto, após cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo-hexano, 30%-70%, v:v) produziu 800 mg do produto puro.

G. 4- (2-p-metoxifenil-5-metiloxazol-4-iletoxi)-benzaldeido

Uma mistura de 400 mg do produto do Exemplo 6F e 400 mg de liga de 50 % de alumínio e níquel em 15 ml de ácido fórmico a 70 % foram aquecidos sob refluxo durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e os sólidos filtrados. O resíduo foi lavado com acetato de etilo e as la29

vagens foram combinadas com o filtrado original. 0 filtrado combinado e as lavagens foram extraídas com 150 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com água (1 x 100 ml), solução salina (2 x 75 ml), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,QH. (2 x 100 ml) e água (1 x 50 ml) e seca com sulfato de sódio. A remoção do solvente produziu 370 mg do produto .como um óleo amarelo.

H. 5- (4- [2-p-metoxifenil-5-metiloxazol-4-iletoxi]-bensilideno )~2-tio-2,4-oxazolidinediona

Utilizando o procedimento do Exemplo 5A, 370 mg do produto do Exemplo 6G, 193 mg de 2-tio-2,4-ozazoldinediona e 271 mg de acetato de sódio anidro em 3 ml do ácido acético glacial produziram 113 mg do produto desejado como um sólido castanho claro.

I. 5- (4-[2-p.~metoxifenil-5-metiloxazol-4-iletoxi]-benzilideno )-2,4-oxazolidinediona

Utilizando os procedimentos do Exemplo 5B, mas empregando 13 mg do produto do Exemplo 6H, 0,26 ml de 30 % de peróxido de hidrogénio e 2,6 ml de uma solução composta de 600 mg de hidróxido de potássio, 1,5 ml de água e 9 ml de metanol produziram 40,7 mg do material desejado.

J . 5- (4- C2-p.-raetoxifenil“5-metiloxazole-4-iletoxi3-benzil)-2,4-oxasolidinediona

Empregando o procedimento do Exemplo 5G, 40 mg do produto do Exemplo 61 e 40 mg de 10 % de paládio em carvão resistente ao enxofre em 3 ml de tetrahidrofurano seco produziram 20,2 mg do produto, p.f. 141-143°C.

Análise calculada para 023^22θδ^2^:

C, 85.4; H, 5.3; N, 6.6% .

Determ: C, 65.1; H, 5.1; N, 6.3% .

EXEMPLO 7

5- (2- [2-fenil-5-metiloxazol-4-ilmetil]-bensofur-5-ilraetiD~2,4-oxaxolidinediona (II: R=C₆H₅; R₁=CH₃; A=O; e B=-CH=)

A. 2- (2-fenil-5-metiloxaso 1-4- ilcarbon.il- 5-bromobensof urano

Â uma suspensão de 294 g de 5-bromosalicilaldeido em 3 litros de etanol seco foram adicionados 79,06 g de metóxido de sódio e agitou-se a mistura reaccional durante 20 minutos. A resultante suspensão amarela foram adicionados 410 g de 2-fenil-4-bromoacetil-5-metiloxaaole e a suspensão foi aquecida a 78°C durante 2 horas. Adicionaram-se mais 250 g de metóxido de sódio e o aquecimento continuou duI rante toda a noite numa atmosfera de asoto. A mistura reaccional foi arrefecida e os sólidos filtrados e lavados com etanol, 393 g, p.f. 212-213°C.

B. 2- (2-fenil-5-metiloxaso 1-4-ilidroximetil)-5-bromobensofurano

A uma suspensão de 265,44 g do produto do Exemplo 7A em 2,1 litros de tetrahidrofurano foram adicionados 2,5 litros de metanol absoluto e a suspensão foi arrefecida num banho de gelo. Adicionaram-se borohidreto de sódio (26,3 g) em quatro porções durante um período de 15 minutos. Após agitação a frio durante 30 minutos, a mistura reaccional foi aquecida para a temperatura ambiente. Após uma hora o solvente foi removido em vaaio e o resíduo foi tratado com 3 litros de água. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos em vazio, 221,48 g, p.f. 152-154°C.

C. 2- (2-fenil-5-metiloxazol-4-ilmetil)-5-bromobenzofurano

Adicionou-se ácido trifluoroacético (7 ml) a 1,35 g do produto do Exemplo 7B numa atmosfera de azoto seguido da adição de 817 mg de trietilsilano e a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a 0°C. A mistura

reaccional foi diluída com 125 ml de acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água (1 x 50 ml), uma solução de hidróxido de sódio IM. d x 50 ml), água (1 x 50 ml) e solução salina (2 x 50 ml). Δ fase orgânica foi seca e concentrada em vazio para se obter o produto bruto, que foi cromatografado em gel de silica (acetato de etilo-hexano, 10%-90%, v:v), 1,28 g, p.f. 98-100°C.

D. 2-(2-fenil-5-metiloxazo1-4-ilmetil)-5-cianobenzofurano

Uma mistura de 1,28 g do produto do Exemplo 7C e 623 g de cianeto cuproso foi tratada com 10 ml de dimetilformamida e a suspensão amarela foi aquecida numa atmosfera de azoto durante toda a noite a 150°C. A mistura reaccional foi arrefecida e colocada em 15 ml de hidróxido de amónio concentrado diluído com 5 ml de água. Adicionaram-se mais 25 ml de hidróxido de amónio e a mistura foi extraída com 200 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com água (3 x 75 ml) e solução salina (2 x 50 ml) e seca em sulfato de sódio. 0 resíduo resultante da remoção do solvente em vazio foi cromatografado em 100 g de gel de silica (acetato de etilo-hexano, 20%-80%, v:v) para se obterem 626 mg do produto, p.f. 139-140°C.

E . 2- (2-fenil-5-metiloxazo 1-4-ilmetil)-5-bensofurancarboxaIde ido

Uma mistura de 620 mg do produto do Exemplo 7D e 620 mg de liga de 50 % de alumínio e níquel em 20 mi de ácido fôrmico a 70 % foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e os sólidos filtrados. O filtrado foi extraído com 200 ml de acetato de etilo e o extracto foi lavado com água (2 x 75 ml), uma solução de hidróxido de sódio IN, água (2 x 75 ml) e solução salina (1 x 50 ml). Os extractos foram secos em sulfato de sódio e concentrados para se obterem 544 mg do produto desejado, p.f. 116-118°C.

j&ss^g5BS35£

F . 5- (2-[2-fenil-5-metiloxazol-4-ilmetil3benzofur-5-ilmeti1ideno)- 2-t io~ 2,4-o xaso1idined iona

Aqueceu-se sob refluxo durante 4 horas uma mistura reaccional compreendendo 534 mg do produto do Exemplo 7E, 296 mg de 2-tio-2,4-oxazolidinediona e 413 mg de acetado de sódio em 3 ml de ácido acético. Deitou-se a mistura reaccional em 50 ml de água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água (4 x 50 ml) e com solução salina (2 x 50 ml) e secou-se em sulfato de sódio. A concentração do extracto originou um óleo, 720 mg, que foi cromatografado em 100 g de gel de sílica (acetato de etilo-hexano, 20%-80%, v:v seguido de 50%-50%, v:v) para se obter o produto desejado contendo alguma 2-tio- 2,4-oxazolidinediona . Extraiu-se o material de partida utilizando metanol obtendo-se o produto desejado, 173 mg, p.f. 180°G (dec.).

G. 5-(2-[2-fenil-5-metiloxazol-4-ilmetillbenzofur-5-ilmetilidene )-2,4-oxazolidinediona

Adicionaram-se 3,5 ml de uma solução composta de 600 mg de hidróxido de potássio, 1,5 ml de água e 9 ml de metanol a 170 mg do produto de Exemplo 7F e arrefeceu-se a suspensão resultante a 0°C num banho de gelo. Adicionaram-se à suspensão arrefecida 0,35 ml de peróxido de hidrogénio a 30 % e deixou-se a mistura a agitar à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Deitou-se a mistura reaccional em 50 ml de ácido clorídrico 0,5H e extraiu-se com 125 ml de acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água (2 x 50 ml) e com solução salina (2 x 50 ml) e secou-se em sulfato de sódio. A remoção do solvente em vazio originou 160 mg do produto, p.f. 185-200°C.

H. 5- (2-[2-fenil-5-metiloxazol-4-ilmetil]benzofur~5-ilmetil)-2,4-oxazolidinediona

Agitou-se numa atmosfera de hidrogénio a 276 kPa durante 40 horas uma mistura de 160 mg do produto de Exemplo 7G e 160 mg de enxofre resistente em paládio em car*V—-'Τ'ρϊ'!

''(•^--^^rai vão em 5 ml de tetrahidrofurano seco. Filtrou-se o catalisador gasto através de celite e concentrou-se o filtrado para se obterem 136 mg do produto que foi recristalisado de metanol, p.f. 190-191°C.

Análises calculada para ^23^18^5^2 ^:

C, 68.7; H, 4.5; N, 7.0 % .

Determ: C, 67.0; H, 4.5; N, 6.8 % .

xJ

EXEMPLO 8

Utilizando o procedimento do Exemplo 7A e partindo dos reagentes adequados, foram preparados os se-

E.-CH₃C₆H₄m-CHsCeH,!C₆Hh~ c₆h₅ch₃ ch₃ ch₃ ch₃

-CH=

CH=

-CH=

E..X,f.C

231-234

173-178 oil

Utilizando o procedimento do Exemplo 7B e utilizando os reagentes adequados, foram preparados os seguintes intermediários:

...............................Ε........................

S~Ci₀H₇e-ch₃c₆h₄m-CH₃0₆H₄C₆Hnc₆h₅-

	cs
......Ι	A	.....a............	p.f.°C
ch₃	0	-CH=	189-191
ch₃	0	-CH=
ch₃	0	-CH=	133-136
ch₃	0	-CH=
ch₃	s	-CH=	144-146

EXEMPLO 10

Partindo dos materiais necessários e utilizando o procedimento do Exemplo 7C, foram preparados os seguintes intermediários:

E	...........Si......	A	B
8-C₁₀H₇-	CH₃	0	-CH=	143-145
p-ch₃c₆h₄-	ch₃	0	-CH-
m-CH₃C_RH₄~	ch₃	0	-CH=	88-90
C₆H_U-	ch₃	0	-CH=	oil
ceHs-	ch₃	s	-CH=	134-135

EXEMPLO 11 partindo dos seguintes intermediários:

Utilizando o procedimento reagentes necessários, foram do Exemplo 71) e preparados os

E	,,Ei	A	B	p,f ,°C
8-C₁₀H₇~	CH₃	0	-CH=	175-176
p-ch₃c₆h₄-	ch₃	0	-CH=
IQ-CH₃cgH₄-	ch₃	0	-CH=	125-126
θ0Η_η-	ch₃	0	-CH=	85-87
c₆h₅-	ch₃	s	-CH=	134-138

..........................ΕΙΕ.Κ.ΕΕ.Ω.....12.

Utilizando o procedimento partindo dos reagentes necessários, foram seguintes intermediários:

do Exemplo 7E e preparados os

.....................................R....................................	Rl	A	B	p.f .°C
β-ΟχοΗ?-	ch₃	0	-CH=	153-155
p-CH₃CgH₄-	ch₃	0	-CH=	128-129
n3-CH₃C₆H4-	ch₃	0	-CH=
CsHll-	ch₃	0	-CH=	oil
CQH5-	gh₃	s	-CH=	142-146

E1E.MELQ__.1J.

Utilizando o procedimento partindo dos reagentes de partida adequados, os seguintes compostos:

do Exemplo 7F e foram preparados

R	Kl
3-C₁₀H7-	ch₃
p-CH₃CgH₄-	ch₃
ííj~CH₃CgH₄”	ch₃
CgHj.1-	gh₃
GgHg-	ch₃

Λ	B	p.f ,°C
0	-CH=	223-226
0	-CH=
0	-CH=
0	-CH=	20 8— 211
s	-CH=

EXEMPLO......

outros reagentes procedimento do

Partindo dos compostos do Exemplo 13 e de de partida necessários, e utilizando o Exemplo 7G, foram preparados os seguintes

£-CH₃C₆H4m-GH₃CgH₄C6^h11“

C₆H.5-

ch₃	0	-CH=
ch₃	0	-CH=
ch₃	0	-CH=
gh₃	s	-CH=

E.XEM.E.L.Q.......1,5.

Utilizando o procedimento do Exemplo 7H e partindo dos produtos do Exemplo 14 e reagentes necessários, foram preparados os seguintes produtos finais:

R	Rj	A.	B......
8-G₁₀H₇-	CH₃	0	-CH=	178-210
E-CH₃C₆H4-	ch₃	0	-CH=	184-185
m-CH.₃C₆H4-	ch₃	0	-CH=	> 240 sal (Na)
ceHn-	ch₃	0	-CH=	98
c₆h₅-	ch₃	0	-CH=	148-151

EXEMPLO 16

5- (2- [ 2-f enil- 5-metilo xaso 1- 4- ilmetil 3-benzoxaso 1- 5-ilmetil)-2,4-oxasolidinediona (II: R=CgH₅; R₁=CH₃; A=0; e B=N)

A. 5-p-hidroxifenil-2,4-oxazolidinediona

Adicionaram-se 500 mg de 3-trifenilmetil-5~p-hidroxif enil-2,4-oxazolidinediona a 10 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 10 minutos. Deitou-se a mistura reaccional em 50 ml de água e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (2 x 40 ml) e secou-se o sulfato de sódio. A remoção do solvente em vazio originou um sólido amarelo que foi recristalizado de acetato de etilo- cic lo hexano , 226 mg.

B. 5- (3-nitro-4-hid.roxif.enil.)-2.4-oxazolidinediona

Adicionou-se o produto do Exemplo ISA a 12 ml de ácido nítrico concentrado arrefecido com gelo. Após 5 minutos, deitou-se a mistura reaccional em 80 g de gelo para se obter um sólido amarelo. Extraiu-se o sólido em acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com água (2 x 80 ml) com solução salina (1 x 80 ml) e secou-se em sulfato de sódio. A remoção do solvente originou 1,55 g do produto desejado.

C · 5- (3-amino-4-hidroxifenil)-2,4-oxazolidinediona

Agitou-se numa atmosfera de hidrogénio durante 4 horas a mistura de 1,98 g do produto do Exemplo 16B e 150 mg de paládio a 10% em carvão em 6 ml de tetrahidrofurano. Filtrou-se o catalisador gasto e concentrou-se o filtrado até se obter uma espuma.

D. Acido.- 2-fenil- 5-metilo xaao 1- 4- ilacético

A uma solução de 1,0 g de 2-f enil-4-hidroxietil-5-metiloxazole em 20 ml de acetona foi adicionada uma solução consistindo em 1 g de trióxido de crómio, 0,9 ml de ácido sulfurico concentrado e 4 ml de água e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura reaccional foi colocada em água (60 ml) e o produto foi extraído com 150 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com ãgua (2 x 50 ml) e seca em sulfato de sódio. A remoção do solvente produziu o produto bruto como um óleo. O resíduo foi dissolvido em 80 ml de acetato de etilo o produto foi extraído com 100 ml de hidróxido de sódio aquoso 0,25N.. A fase aquosa foi separada, acidificada com acido clorídrico líj. e o produto foi extraído com 150 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada para se obter um sólido amarelo, 500 mg.

E. 5- (2-C2-fenil-5-metiloxazol-4-ilmetil]benzoxazol-5-ilmetil)-2,4-oxazolidin.ediona

Uma mistura de 650 mg de pentóxido de fósforo, 1,64 ml de éter de bis(trimetilsililo) e 6 ml de a-diclorobenzeno foi aquecida a 100 °C durante 10 minutos seguido da adição de 255 mg do produto do Exemplo 16C e 250 mg do produto do Exemplo 16D. A mistura reaccional resultante foi aquecida a 150°C durante duas horas e em seguida foi arrefecida e colocada em ãgua. 0 produto foi extraído com acetato de etilo, que foi seco em sulfato de sódio e concentrado para um óleo, O resíduo foi cromatografado rapidamente e em seguida recristalizado de acetato de etilo-ciclohexano 40 mg, p.f. 196-198°G. O ensaio RMN ( 300 MHz, DMSO-dg) delta, revelou absorção a 8.0-7.92 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (s, ÍH), 7.58-7.52 (ra, 3H), 7.27 (d, 1H), 5.34 (t, ÍH), 4.36 (s, 2H), 3.60-3.22 (m, 2H) e 2.52 (s, 3H).

Claims

REIVINDIGAQgES

- ia Processo para a preparação de um composto com a fórmula ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual R ê cicloalquilo com três a sete átomos de carbono, naftilo, tienilo, furilo, fenilo ou fenilo substituído em que o referido substituinte é alquilo cora um a três átomos de carbono, alcoxi com um a três átomos de carbono trifluorometilo, cloro, fluoro ou bis (trif luorometilo), Ri é alquilo com um a três átomos de carbono, A é 0 ou S, e X é 0 ou C=0, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula com ácido trifluoroacético num solvente inerte na reacção à temperatura ambiente até a reacção praticamente completa.

- 2^a Processo para a preparação de um composto com a fórmula ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual R é cicloalquilo com três a sete átomos de carbono, naftilo, tienilo, furilo, fenilo ou fenilo substituído em que o refe40 rido substituinte é alquilo com um a três átomos de carbono, alcoxi com um a três átomos de carbono, trifluorometilo, cloro, fluoro ou bis(trifIuorometilo), R^ é alquilo com um a três átomos de carbono, A é 0 ou S, e W é

-(ch₂)₂ ^x

-ch₂— em que X é 0 ou 0=0, e CH earacterizado por se efectuar a redução de um composto com a fórmula

Processo de acordo com a reivindicação 2 earacterizado por a redução ser efectuada com hidrogénio e um catalisador de um metal nobre.

— Ah —

Processo para a preparação de um composto com a fórmula ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual R é cicloalquilo com três a sete átomos de carbono, naftilo, tienilo, furilo, fenilo ou fenilo substituído em que o referido substituinte é alquilo com um a três átomos de carbono, alcoxi com um a três átomos de carbono, trifluorometilo, cloro, fluoro ou bis (trif Iuorometilo), Pq é alquilo com um a três átomos de carbono, A é 0 ou S caracter izado por se fazer reagir um composto com a fórmula »

num solvente inerte na reacção em condições de desidratação até a reacção estar praticamente completa.

- 5ã Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por as condições de desidratação envolverem a utilização de um excesso de Ρ₂θ5 ® de éter de bis(trimetilsililo) a 125-150°C.

A requerente reivindica a prioridade do pedido do PCT/US 89/05222 apresentado em 13 de Novembro de 1989.