JPH06503353A - チアゾリジンジオン血糖低下剤 - Google Patents
チアゾリジンジオン血糖低下剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、血糖低下および血中コレステロール低下刻としての有用性を有する以
下に示す特定の式(1)の化合物、これらの使用法ならびにこれらを含有する薬
剤組成物、に関する。
インシュリンの早期の発見とそのそれに続く糖尿病の治療におけ、る広く行きわ
たった使用、および後の、経口血糖低下剤としてのスルホニル尿素類(例えばク
ロルプロパミド、トルブタミド、アセトへキサミド、トラザミド)およびビグア
ニド類(例えばフェンホルミン)の発見および使用にもかかわらず、今も糖尿病
の治療は満足できるものではない。合成の血糖低下剤が有効でない約10%の糖
尿病患者(■型糖尿病、インシュリン依存性真性糖尿病)に必要なインシュリン
の使用には、通常は自己注射により、1日に複数回の投与を必要とする。適当な
インシュリン用量の決定には、尿中または血液中の糖の頻繁な定量が必要である
。
存性真性糖尿病(■型糖尿病)の治療は通常、治療食、運動、経口薬、例えばス
ルホニル尿素、およびさらに重篤な場合にはインシュリンの組み合わせより成る
。
しかしながら、臨床的に入手できる血糖低下剤は、不幸にして、それらの使用を
制限する他の毒性症状をともなう。とにかく、これらの薬剤の一つが個々の場合
において失敗するかもしれない場合には別のものが成功するであろう.より毒性
が小さいかまたは他のものがうまくいかない場合に成功する血糖低下剤に対する
要求が続いていることは明白である。
その上、動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は、米国および西欧における
主要な死因であることが理解されている.アテローム性動脈硬化症および閉塞性
心臓病に導く病理学的順序は、ロス(Ross)およびブロムセラ) (Glo
sset)によって二ニー・イングランド・ジャーナル・オフ・メディシン(N
ew EnglandJournalofMedicine) 295. 36
9 377 (1976)に詳しく記載された.この順序の最も早期の段階は、
頚動脈、冠状動脈および大脳動脈、そして大動脈における“脂肪線条(ratt
y 5treaks)”の形成である。これらの病変は、主に平滑筋細胞内およ
び動脈および大動脈の最も内部の層のマクロファージ中に見られる脂質沈着物の
存在のために色が黄色である。コレステロールおよびコレステリルエステルがこ
の脂質の大部分の原因である。さらに、脂肪線条内に見出されるコレステロール
のほとんどが血漿からの吸収から起こることが仮定されている9次に、これらの
脂肪線条は、脂質を有しそして細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロ
テオグリカンによって囲まれた集積した内膜平滑筋細胞より成る“線維斑(fi
brous plaque)”の発生を起こす。この細胞プラス基質が、より深
い細胞屑の沈着およびさらに細胞外の脂質をおおう線維キャップ(cap)を形
成する。この脂質は主として遊離およびエステル化されたコレステロールである
。
線維斑はゆっくり形成し、早暁石灰化され壊死して、動脈閉塞および、進行した
アテローム性動脈硬化症を特徴づける壁在血栓症および動脈筋痙彎を起こす傾向
の原因となる“複雑な病変”に進行すると思われる。
疫学的証拠によりアテローム性動脈硬化症による心臓血管病(CVD)をひき起
こす際の主要危険因子としての高脂血症が確実に立証された。近年、医者仲間の
指導者達は、CVDの予防の必須段階として、血漿中のコレステロール水準、そ
して特に低密度リボ蛋白質コレステロール、を低下させることに再び重点をおい
てきた。“正常”の上限は今や、これまで認められたものよりもかなり低いこと
が知られている。結果として、西欧人口の大部分がこの因子のためにCVDの発
生または進行について高い危険にあることが今理解されている。高脂血症に加え
て独立した危険因子を有する個体は特に非常に危険である。このような独立した
危険因子には、グルコース不耐性、左心室肥大性高血圧症、および弾性であるこ
と、がある、心臓血管病は、少なくとも一部分は複数の独立危険因子の存在のた
めに、糖尿病被検者の間で特に一般的である。一般社集団、そして特に糖尿病被
検者における、高脂血症の有効な治療は、このため例外的な医学的重要性をもつ
。
高脂血症に対する推奨される治療法の第一段階は、食事介入である。治療食だけ
でいくつかの個体においては適当な反応が生じるけれども、多くのその他のもの
は高い危険性を有するままであって、さらに薬理学的手段によって治療しなくて
はならない、このため高脂血症の治療用の新薬は、CVDの発生について高い危
険性をもつ多数の個体に対して非常に有力な効果をもつ、さらに、糖尿病状態と
関連する高脂血症ならびに高血糖症の両方を一つの治療薬で有効に治療すること
は、特に望ましい。
上に挙げた血糖低下剤に加えて、ブランク(Blank) (バーガース・メデ
イシナル・ケミストリ4 (Burger’s Medicinal Chem
istry) %第四版、第■部、フラン・ウィリー・アンド・サンズ(Joh
n Wiley and 5ons)、ニューヨーク(1979)、第1057
−1080ページ〕によって再調査されたように、種々のその他の化合物がこの
型の活性を有することが報告された。
シュゾール(Schnur) 、米国特許第4,367.234号は、式(式中
、フェニル環は一般にオルト/メタ位でモノ−またはマルチ−置換されている)
の血糖低下性オキサゾリジンジオン類を開示している。特に4−フルオロフェニ
ル同族体を除いて、バラ置換された誘導体は不活性であるか、または低水準の血
糖低下活性を有する。シュゾール(Schnur) 、米国特許第4,332,
952および4,342,771号はさらに、代替的に5−位かへテロ環基で置
換されている種々のI!像のオキサゾリジンジオン血糖低下剤を開示している。
これらには、特定のフラン、チアフェン、ピロールおよびピリジン誘導体が含ま
れる。
シュゾール(Schnur) 、米国特許第4.617,312号は、式(式中
、R’は低級アルキルであり、XlはF、CIまたはBrであり、そしてY”は
水素、塩素、低級アルキルまたは低級アルコキシである)の血糖低下性チアゾリ
ジンジオン類を開示している。特に、これらの化合物は、アルコキシ基によるオ
ルト−置換を要し、そしてパラ−置換は水素またはハロゲンに限定される。シロ
ーダ(Shoda)外(Chew、 Pharm、Bu旦、、、LL、3563
(19B2)は、抗糖尿病剤としての一連の5− (4−(2−メチル−2−フ
ェニルプロポキシ)ベンジルコチアゾリジン−2,4−ジオンの製法を記載して
いる。
カワマツ(Kawamatsu)外、米国特許第4,340,605号は、式(
式中、R’は結合または低級アルキレンであり、そしてR1がN、OおよびSか
ら選択される1または2個のへテロ原子を含む場合により置換された5または6
−員へテロ環基であるとき、LlおよびR2は各々水素と定義されるであろう、
)の血糖低下性化合物を開示している。
エグラー(Eggler)外、米国特許第4,703,052号は、式(式中、
点線は場合による結合を表わし、RfはH、メチルまたはエチルであり、Xlは
O,S、So、So、、CH,、CO,CHOHまたはNR”であって、R”は
Hまたはアシル基であり、そして多数の定義R’、R’、R’およびR1は場合
により置換されたフェニル、ベンジル、フェネチルまたはスチリルである)の血
糖低下性チアゾリジンジオン類を開示している。
メグ口(Meguro)外、米国特許第4,725.610号は、式の一連の血
糖低下性チアゾリジンジオン類を開示している。
欧州特許283,035Aおよび欧州特許299.620Aには、抗糖尿病剤と
してベンゾキサゾールおよびベンゾフラン結合したチアゾリジンジオン類が記載
されている。
欧州特許299.620Aには、式:
(式中、Aoは窒素または成分R1−C−を表わし、ここでR1は水素、アルキ
ルまたは、置換または非置換アリール基を表わし;R8は成分R’ −Y−Z−
(ここでR3は置換または非置換フェニル基、置換または非置換ピリジルまたは
、1換または非置換オキサシリル基を表わし、そしてYは−(CHl)、−(こ
こでnはゼロまたは工ないし6の範囲のいずれかの整数を表わす)を表わし、そ
してZは−CH,−5−CH(OH)−または−CO−を表わす〕を表わし;
R′″およびRゝは各々水素を表わすかまたはR”およびR−は−緒に一つの結
合を表わし;
Aは、その残基の炭素原子が合計で4個までの置換基を有するベンゼン環の残基
を表わし;そして
Xは0またはSを表わす)
の化合物またはその薬学的に受容できる塩が記載されている。
欧州特許299.620Aは、その広い一般的開示中に、本発明の化合物を包含
するが、しかしながら、これは、本発明の化合物を記載または例示してもおらず
、またそれらをどのようにして製造するかを開示してもいない0本発明の化合物
は、欧州特許299.620Aの化合物に較べて事実上より大きな血糖低下活性
を示す。
発−肌一■−要−約
本発明は、式(1)
〔式中、Rは、1ないし6個の炭素原子のアルキル、3ないし7個の炭素原子の
シクロアルキル、フェニルまたはモノ−またはジー置換フェニル(ここでこの置
換基は別個に、工ないし6個の炭素原子のアルキル、■ないし3個の炭素原子の
アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである)である]
の化合物またはその薬学的に受容できる塩に関する。
好ましい化合物群は、Rが(C+ C−)アルキル、(C3−C? )−シクロ
アルキル、フェニル、ハロフェニルまたは(C+ Ca)アルキルフェニルであ
る式lのものである。この群の中で特に好ましいのは、Rがフェニル、メチルフ
ェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはシクロヘキシルである化合物
である。
本発明はまた、適当なキャリヤーを含む各々血糖低下および血中コレステロール
低下量の弐■の化合物より成る、高血糖症および高コレステロール血症の哺乳動
物に使用するための薬剤組成物をも包含する。
また、各々高血糖症または高コレステロール血症の哺乳動物の血中グルコースま
たは血中コレステロールを低下させる方法も包含されるが、この方法は、上記の
哺乳動物に血中グルコース低下または血中コレステロール低下量の式■の化食物
を投与することより成る。
光皿Ω詳預μ説所
“薬学的に受容できる塩”という表現は、アルカリ金属塩(例えばナトリウムお
よびカリウム)、アルカリ土類金属塩(例えば(カルシウムおよびマグネシウム
)、アルミニウム塩、アンモニウム塩、およびベンザチン(N、 N’−ジベン
ジルエチレンジアミン)、コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、メ
グルミン(N−メチルグルカミン)、ベネタミン(N−ベンジルフェネチルアミ
ン)ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン(2−アミノ−2−ヒドロキシ
メチル−1,3−プロパンジオール)およびプロカインのような有機アミンとの
塩、のような塩基塩を定義しようとするものであるか、これらに限定しようとす
るものではない。
“ハロゲンまたはハロ”という言葉は、フッ素、塩素、臭素および沃素を包含す
る。″アルキル”という言葉は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、5ec−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチルおよびこれに類するもの
を含む(しかしこれに限定はされない)直鎖および分枝炭素鎖の両方を定義する
。
本明細書中で使用するとき、“反応に不活性な溶媒”という表現は、出発物質、
中間体または生成物と所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすようには相互作用し
ない溶媒を指す。
式Iの化合物は、普通の熟練をした有機化学者には明白であると思われる種々の
合成法によって製造することができる。一つの便利な合成経路は、下に具体的に
示され、実施例1(Rはフェニルである)に記載されている。
(n) 、 (III)
反応Aでは、5−ブロモサリチルアルデヒド(I[[)を、メタノール、エタノ
ールまたはプロパツールのような適当な溶媒中で塩基、好ましくはナトリウムメ
トキシドまたはナトリウムエトキシドの存在において、適当に置換された4−ハ
ロアセチルオキサゾール(It)と結合される0反応体はほぼ等量で使用し、最
初に溶液中で5−ブロモサリチルアルデヒドのナトリウム塩を形成させるのが好
ましい。
次に4−ハロアセチル−オキサゾールを加えて、得られるスラリーを50−10
0°C1好ましくは78゛cに、4ないし20時間、または反応が完了するまで
加熱する。生成物であるオキサゾール−4−イルカルボニル−5−ブロモベンゾ
フラン(IV)を、反応混合物の冷却後に濾過によって集める。溶媒を用いる洗
浄またはその他の一般的な手段によって生成物を精製することができる。
反応Aからの生成物(IV)は、ケト基をアルコール基に還元してオキサゾール
−4−イルヒドロキシメチル−5−ブロモベンゾフラン(V)を形成させる反応
Bに使用することができる。
反応Aからのケトン生成物(II、’)を、アルコールおよびエーテル例えばテ
トラヒドロフランおよびメタノールの混合物のような反応に不活性な溶媒に溶解
させて、約O′Cに冷却する。還元剤、好ましくは水素化硼素ナトリウム、を1
0−30分かけて添加して、得られる混合物をほぼ0℃で30−60分間かくは
んし、その後これを放置して室温まであたため、さらに30−90分間かくはん
する。
次に溶媒を減圧下で除去して、生成物(V)を水で洗浄する。
反応Bからのアルコール生成物(V)を、これを4−オキサシリル−ヒドロキシ
メチル−5−ベンゾフランカルボキシアルデヒド(Vl)に変換する反応Cに使
用することができる。反応Bからのアルコール生成物(V)を、テトラヒドロフ
ランのような乾燥して反応に不活性な溶媒に溶解させ、約−78°Cに冷却し、
ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液でそして次にはテトラヒドロフラン中の
ジメチルホルムアミドでゆっくり処理する0次に混合物を室温まであたためて、
塩化アンモニウムの水溶液で処理する。生成物を酢酸エチルのような適当な溶媒
で抽出し、続いて洗浄、乾燥そして最後に溶媒の除去を行なうことによって単離
することができる。こうして得られるアルデヒド(Vl)を、再結晶のような標
準的技術によって精製することができる。
反応りには、反応Cからの2−(4−オキサシリルヒドロキシメチル)−5−ヘ
ンシフランカルボキンアルデヒド(Vl)の2,4−チアゾリジンジオンとの結
合が含まれる。
段階りでは、はぼ等モル量の反応体(Vl) (Rは上に定義した通りである)
およびチアゾリジンジオンを穏やかな塩基の存在において加熱して式(■)のオ
レフィンとする。この段階は、反応に不活性な溶媒の存在あるいは溶媒の不在に
おいて、少なくとも反応混合物の一部溶融をひきおこすのに十分なほど高い温度
で実施することができる。好ましいこのような温度は、100mから250°C
までの範囲内であり、特に好ましいのは140°から200°Cまでの温度であ
る。
上記の反応のための適当な穏やかな塩基の例としては、(C+ C+z)アルキ
ルカルボン酸および安息香酸のような弱酸のアルカリ金属およびアルカリ土類塩
;炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属お
よびアルカリ土類炭酸塩および重炭酸塩;およびピリジン、N−メチルモルホリ
ン、N−エチルピペリジンおよびこれに類するもののような第三アミン類がある
。特に好ましい穏やかな塩基は、経済および効率上の理由から酢酸ナトリウムで
ある。
典型的なこのような反応では、アルデヒドまたはケトン出発物質(V[)および
チアゾリジンジオンをほぼ等モル量で、モル過剰、好ましくは2−4倍モル過剰
の無水酢酸ナトリウムと合わせて、混合物を溶融が起゛こるのに十分な高さの温
度に加熱すると、この温度で反応は事実上約5ないし60分で完了する0次に所
望の式(■)のオレフィンを、例えば水との混合および濾過によって単離して粗
生成物を得て、所望ならばこれを、例えば結晶化または標準的なりロフトグラフ
法によって精製する。
好ましい方法においては、この反応はエタノールのような溶媒中でピペリジンの
ような有機塩基触媒の存在において好都合に起こる。得られる溶液を溶媒の還流
温度、好ましくは約80°Cに12−18時間加熱する。(■)と完全に生成物
に変換するには25−75%過剰のチアゾリジンジオンが好ましい8次に溶液を
冷却し、生成物を単離および精製して、5− ((2−(4−オキサシリル)ヒ
ドロキシメチル)−5−ベンゾフラニルメチリデン)−2,4−チアゾリジンジ
オン(■)を得る。
反応Eは、反応りのメチリデン生成物(■)を還元手段によって5−((2−(
4−オキサシリル)ヒドロキシメチル)−5−ベンゾフラニルメチル)−2゜4
−チアゾリジンジオン(■)に変換する。
オレフィンの還元は、貴金属触媒の存在における水素のような炭素−炭素二重結
合を還元するために公知の広範囲にわたる種々の還元剤を使用することによって
実施することができる。典型的には、水素化は反応に不活性な溶媒の存在で実施
する。
この還元段階を貴金属触媒の存在における水素を使用して実施するとき、この変
換を実施するための便利な方法は、式(■)の化合物の溶液を貴金属水素化触媒
の存在において水素、または窒素のような不活性希釈剤と混合した水素、の雰囲
気下でかくはんまたは振盪することである。この反応に適する溶媒は、実質的に
式(■)の出発化合物を溶解させるが、それ自体は水素化または水添分解を受け
ない溶媒である。このような溶媒の例には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンおよび1.2−ジメトキシエタンのようなエーテル類;酢酸エ
チルおよび酢酸ブチルのような低分子量エステル11;N、N−ジメチルホルム
アミド、Σ、N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−ピロリドンのような
第三アミド類;およびギ酸、酢酸、ブ+ffピオン酸およびイソ醋酸のような低
級アルキルカルボン酸、がある、特に好ましいこのような溶媒は氷酢酸である。
水素ガスの反応媒質中への導入は通9廖、反応を、式(■)の化合物、溶媒、触
媒および水素を含有する密封容器内で実施することによって達成される。反応容
器内の圧力は、約1から約100 kg/ciまで変化することができる。好ま
しい圧力範囲は、反応容器内の雰囲気が事実上純粋な水素であるときは約2から
約5kg/dまでである。水素化は一般に、約0°ないし約60°C1そして好
ましくは約25°ないし約50°Cの温度で実施される。好ましい温度および圧
力値を使用すると、水素化は一般に数時間、例えば約2時間ないし約20時間、
で起こる。この水素化反応に使用される好ましい貴金属触媒はこの種の変換のた
めに当技術分野で公知の型の薬剤;例えばニッケル、パラジウム、白金およびロ
ジウム;である、パラジウム触媒は、このような触媒が硫黄によって容易には毒
されないので、好ましい、触媒は通常、式(■)の化合物を基準にして約0.0
1ないし約25重量パーセントの量で存在する。しばしば、触媒を不活性担体上
に分散させることが便利であり;特に都合のよい触媒は炭素のような担体上に分
散させたパラジウムである。
水素化が実質的に完了したとき、所望の式(■)の生成物を標準的な方法によっ
て単離する、例えば触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させ、所望ならば生
成物を結晶化のような周知の方法またはクロマトグラフィーによって精製する。
好ましい式(■)の化合物の相当する式(■)の化合物への還元法は、現場で水
素を産生ずる金属−酸対によるものである。
ナトリウムアマルガムは好ましい還元剤である0反応は反応に不活性な溶媒;例
えばテトラヒドロフラン;中で実施する。メタノールのようなアルコールを反応
に加えて、水素源を提供する。得られるスラリーを、反応が完了するまで室温で
約1時間かくはんする。溶媒をデカントして、残留物を溶媒で洗浄し、希酸水溶
液で処理し、溶媒で抽出する0合わせたを機抽出物を洗浄し、乾燥させ、a縮し
て生成物を得て、所望ならばこれをフラッシュクロマトグラフィーのような通常
の手段によって精製することができる。
反応Fは、トリフルオロ酢酸のような強有機酸中の約2−3モル過剰のトリエチ
ルシランでヒドロキシル基を除去することによって、反応Eの生成物(■)を式
Iの化合物に変換する。上記の混合物を、反応が完了するまで(通常は1−2時
間)加熱し、好ましくは還流させ;次にこれを酢酸エチルのような溶媒で希釈し
、これを水および看貫炭酸塩で洗浄する。溶媒を除去することによって生成物を
単離する。所望ならば、生成物をエタノールのような適当な溶媒からの結晶化に
よって精製することができる。
ナトリウムアマルガムは好ましい還元剤である。反応は、反応に不活性な溶媒;
例えばテトラヒドロフラン、中で実施する。メタノールのようなアルコールを反
応に加えて、水素源を提供する。得られるスラリーを、反応が完了するまで、室
温で約1時間かくはんする。溶媒をデカントして、残留物を溶媒で洗浄し、希酸
水溶液で処理し、溶媒で抽出する。合わせたを機抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃
縮して生成物を得て、所望ならばこれをフラッシュクロマトグラフィーのような
通常の手段によって精製することができる。
反応Fは、トリフルオロ酢酸のような強有機酸中の約2−3モル過剰のトリエチ
ルシランでヒドロキシル基を除去することによって、反応Eの生成物(■)を式
Iの化合物に変換する。上記の混合物を、反応が完了するまで(通常は1−2時
間)加熱し、好ましくは還流させ;次にこれを酢酸エチルのような溶媒で希釈し
、これを水および看貫炭酸塩で洗浄する。溶媒を除去することによって生成物を
単離する。所望ならば生成物をエタノールのような適当な溶媒からの結晶化によ
って精製することができる。
ヒドロキシル基の除去のためのもう一つの手順は、高圧または高温でのPd上の
アルコール(■)の水素化である。
本発明に使用するオキサゾール化合物(It)は、化学文献に記載されていて一
般に普通の習熟度の化学者には公知である方法によって製造することができる。
出発物質であるオキサゾール化合物(n)の典型的な製造手順は、米国特許第4
.725.610号およびその中に引用された参考文献中に見ることができ、こ
れらの文献は本明細書中で参照されている。
本発明の化合物を製造するために使用されるその他の試薬は商業的に容易に入手
することができるかまたは、試薬の製造法が本明細書中または化学文献中に記載
されていて当技術分野で通常の習熟度をもつ人々には公知であろう。
本発明の化合物の薬学的に受容できる陽イオン性塩は、酸形を補助溶媒中で通常
は1当量の適当な塩基と反応させることによって容易に製造される。典型的な塩
基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素
化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、
ベンザチン、コリン、ジェタノールアミン、ピペラジンおよびトロメタミンであ
る。塩は、濃縮乾燥または非溶媒の添加によって単離される。多くの場合に、塩
は好ましくは、所望の陽イオン性塩が沈でんして来る溶媒(例えば酢酸エチル)
を用いて、この酸の溶液を陽イオンの別の塩(エチルヘキサン酸ナトリウムまた
はカリウム、オレイン酸マグネシウム)の溶液と混合することによって製造され
、あるいは他の場合には濃縮および/または非溶媒の添加によって単離すること
ができる。
本発明の化合物を製造するために使用される反応は一般に、商業的に入手できる
プレートを用いて、標準的な薄層クロマトグラフ(tie)法によって監視する
ことができる。適当な?8離剤は、クロロホルム、酢酸エチルまたはヘキサンの
ような普通の溶媒または、出発物質、生成物、副生成物、そしていくつかの場合
には中間体を分別するであろうそれらの適当な組み合わせ物である。当技術分野
では周知であるこれらの方法を適用すると、最適工程の選択における補助と同様
に、本明細書中でこの後詳細に示す特定の実施例の方法論の一層の改良、例えば
より最適な反応時間および温度の選択が可能になるであろう。
本発明の式(1)の化合物は、血糖低下または血中コレステロール低下側として
の臨床使用に容易に適合させられる。前者の臨床使用のために必要な活性は、下
記の手順によるo b / o bマウスにおける血糖低下効果についての試験
によって定義される:
生後5ないし8遇のC57BL/6J−ob10bマウス〔メイン州、バー・ハ
ーバ−、ジャクソン・ラボラトリ−(Jackson Laboratorいか
ら得た〕を、標準的な動物管理実務下で1ゲージにつき5匹づつとじこめた。1
週間の気候順化期間の後、動物の体重を測定し、すべての処置に先だって眼から
の放血によって25マイクロリツトルの血液を集めた。この血液試料をただちに
、2.5■/111のフッ化ナトリウムおよび2%ナトリウムヘパリンを含有す
る食塩水で1:5に希釈して、代謝物質分析のために氷上に保持した0次に動物
に5日間毎日薬(5−50■/kg)、シグリタゾンの正の対照(501g/k
g) ;米国特許第4.467.902号;ソーダ(Sohda)外、Chew
、 Pharm、 Bull、第32巻、第4460−4465ページ(198
4)、または賦形薬を投与した。すべての薬は0.25%w / vメチルセル
ロースより成る賦形集中で投与した。第5日に、再び動物を体重測定し、血中代
謝物質水準用に出血させた(眼を通して)、新しく集めた試料を室温で100,
000xgで2分間遠心分離した。上澄みを例えば、20゜60および100■
/a標準を使用するエイージェントー’(A−gent)グルコースUV試薬系
″!(ヘキソキナーゼ法)を用いて、ABA200ビクロマティックアナライザ
ー(ABA200 Bichro*atic Analyzer) ”によって
、グルコースについて分析した0次に血漿グルコースを、式血漿グルコース(■
/J)=試料値x5x1.67−8.35x試料値〔ここで5は希釈因子であり
、そして1.67は血漿ヘマトクリット調整(ヘマトクリットが40%であると
仮定する)である〕によって計算した。
820ミツシヨン・ストリート(Mission 5treet)南バサデナ、
カリフォルニア州91030のアボット・ラボラトリーズ(Abbot Lab
oratories) 、ディアグノスティックス・ディヴイフラン(Diag
nostics [1iviston)の登録商標30”シュヴアイツェリッシ
ェ・メディツィニンシェ・ヴオヘンシュリフト(Schweizer−4sch
e Medizinische Wodenschrift) 上旦工 860
(1971)のリヒテリンヒ(Richterich)およびダウヴアルダー
(Douwa 1der)の方法の変法賦形薬を与えられた動物は事実上不変の
高血糖症のグルコース水準(例えば250■/a)を保持するが、一方正の対照
の動物は低下したグルコース水準(例えば130■/d1)を有する。試験化合
物は%グルコース正常化によって報告される0例えば、正の対照と同じであるグ
ルコース水準は100%として報告される。
以下に記載されるような研究は、式(+)の化合物が哺乳動物の血清コレステロ
ール水準の低下を果たすことを説明する。
メイン州バー−ハーバ−のジャクソン・ラボラトリーズ(Jackson La
borator−ies)から得た雌のマウス(系統C57Br/Cd J)を
、2−4週間水および標準的な研究断食に自由に接近させて気候順化させた後8
−12週で使用する。
動物を無作為に6−7匹づつの3つのグループに分ける。3つのグループのすべ
てを、0.75%コレステロール、31%蔗糖、15.5%でんぷん、20%カ
ゼイン、17%セルロース、4.5%コーン油、5%ココやし油、0.25%コ
ール酸、4%塩および2%ビタミンを含む治療食上において、18日間無制限に
食物を与え:そして最後の5日間は毎日午前9−11時に経口胃管栄養法によっ
て対照グループには5jli!/kgの賦形薬(0,1%メチル−セルロース水
溶液)を、そして試験グループには賦形集中の研究中の化合物を用量範囲0.1
−20mg/kg/日で、投与する。投与の第4日の後、動物を、午後5時から
はじめて一晩絶食させる。
翌朝5番目の最後の化合物用量を試験グループに投与して、3時間後に動物を断
頭によって犠牲にする0体幹からの血液を集めて凝固させ、血清を、HDLコレ
ステロール、LDLおよびV L D Lコレステロール、および総コレステロ
ールについて、アボット・ヴイ・ビー(Abbot V P )自動分析装置を
用いて酵素的に評価する。LDL+VLDLコレステロール水準、総コレステロ
ール水準またはLDL+VLDL/HDLの比のいずれに基づいて判定しても、
本発明の化合物は一般にコレステロール水準の低下において好ましい結果を示す
。
本発明の弐(1)の化合物は、臨床的に、経口または非経口経路によってヒトを
含む哺乳動物に投与される。より便利であり、そして起こり得る注射の痛みと刺
激を避けるので経口経路による投与が好ましい。しかしながら、病気またはその
他の異常によるように、患者が薬剤をのみ込むことができないかまたは経口投与
後の吸収が害されている状況では、薬を非経口的に投与することが必須である。
どちらの経路によっても、用量は、1回でまたは分割用量として投与して、1日
に約0.10ないし約50■/kg被験者の体重の範囲、好ましくは1日に約0
.10ないし約101g/kg体重である。しかしながら、治療をうけている個
々の被験者に対する最適用量は治療に責任を負っている人によって決定されるで
あろう。そして一般に最初には比較的少用量を投与し、その後景も適当な用量を
決定するために増量する。これは、使用される特定の化合物に従って、そして治
療を受けている被験者によって変化するであろう。
本化合物は、薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせた、本化
合物またはその薬学的に受容できる酸塩を含有する医薬製剤中に使用することが
できる。適当な薬学的に受容できるキャリヤーには、不活性固体賦形薬または希
釈剤および無菌水溶液または有機溶液が包含される。活性化合物は、このような
薬剤組成物中に、上記の範囲内の所望の投与量を与えるのに十分な量で存在する
であろう。従って、経口投与用には、本化合物は適当な固体または液体キャリヤ
ーまたは希釈剤と合わせて、カプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁
剤およびこれに類するものを形成することができる。所望ならば、薬剤組成物は
、香味剤、甘味剤、賦形剤およびこれに類するもののような付加成分を含有する
ことができる。非経口投与用には、本化合物は無菌の水または有機媒質と合わせ
て、注射できる溶液または懸濁液を形成することができる0例えば、本化合物の
水溶性の薬学的に受容できる塩の水溶液と同様に、ごま油または落花生油、水性
プロピレングリコールおよびこれに類するもの中の溶液を使用することができる
0次に、このようにして製造した注射できる溶液を、静脈内、腹腔内、皮下、ま
たは筋肉内に投与することができ、筋肉内投与がヒトにおける好ましい非経口経
路である。
本発明を、下記の実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明がこ
れらの実施例の特定の細部に限定されないことは理解されるべきである。
実−施一斑一↓
5− C(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサシリル)メチル二五二
ニアV’ヱ旦三四Lナル −24−チアゾ1ジンジオンA、2二」又二1Jニル
ー5−メチルオキサゾール−4−イルカルボニル −5−プロモベンゾフーン
乾燥エタノール3リツトル中の5−ブロモサリチルアルデヒド294gのスラリ
ーに、ナトリウムメトキシド79.06gを加えて、混合物を20分間かく゛は
んした。得られる黄色スラリーに2−フェニル−4−ブロモアセチル−5−メチ
ルオキサゾール410gを加えて、このスラリーを78°Cに2時間加熱した。
追加のナトリウムメトキシド2.5gを加えて、窒素雰囲気下で一晩加熱を続け
た0反応を冷却し、固体を濾過して、エタノールで洗浄した。393g、融点2
12−二i二1三天丘Zズヱ旦Z
テトラヒドロフラン2.1リツトル中の実施例iAの生成物265.44gのス
ラリーに無水メタノール2.5リンドルを加え、スラリーを水浴中で冷却した。
水素化硼素ナトリウム(26,3g)を4部に分けて15分かけて加えた。冷却
したまま30分間かくはんした後、反応混合物を放置して室温まであたためた。
1時間後、溶媒を真空除去し、残留物を水3リットルで処理した。固体を濾過し
、水で洗浄し、真空乾燥させた、221.48g、融点152−154°C10
,2−5−メチル−2−フェニル−4−オキサシリル ヒドロキシ−メチル −
5−ペンゾフーンカルボキシアルーヒド乾燥テトラヒドロフラン(425Id)
中のIBの生成物(10g、26ミリモル)の溶液に、−78°Cで30分かけ
てヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液(65m、0.10モル)を
加えた。赤紫色の溶液を一78℃で30分間かくはんした後、テトラヒドロフラ
ン(25aり中のジメチルホルムアミド(10d、0.13モル)の溶液を加え
た。混合物を室温まであたため、飽和塩化アンモニウム水溶液(500m)で希
釈し、酢酸エチル(2X200d)で抽出した。
合わせた抽出物を水(150d)およびブライン(20(ld)で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチル(240d)から再結
晶させて、オフホワイトの固体を得た(4.2g)。
D、5−−5−メチル−2−フェニル−−オキサゾ1ル ヒドロキシメチル −
5−ペンシフ−ニルメチ!デン −24−チアゾリジンジオンエタノール(25
m)中の2−((5−メチル−2−フェニル−4−オキサシリル)−ヒドロキシ
メチル)−5−ベンゾフランカルボキシアルデヒド(1,0g、゛3.0ミリモ
ル)、2.4−チアゾリジンジオン(0,53g、4.5ミリモル)およびピペ
リジン(5滴)の溶液を、−晩加熱して還流させた。溶液を冷却し、沈澱した固
体を濾過した(0.75g)。
メタノール(15m)およびテトラヒドロフラン(15m)中の5−CC2−(
5−メチル−2−フェニル−4−オキサシリル)−ヒドロキシメチル)−5−ベ
ンゾフラニルメチリデン)−2,4−チアゾリジンジオン(0,75g、 1.
7ミリモル)のスラリーに、3%ナトリウムアマルガム(5g)を加えた。混合
物を1時間かくはんした後、デカントした。残留物をメタノールですすいで、合
わせた溶液を濃縮した。残留物を、0.IN塩酸(60m)中でスラリー化し、
クロロホルム(2X70m)で抽出した0合わせた抽出物を水(30+d)およ
びブライン(30m)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成
物を、フラッシェークロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1:1)によ
って精製して、白色固体として得た(0.46g)。
トリフルオロ酢酸(3af)中の5− C(2−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサシリル)−ヒドロキシメチル)−5−ベンゾフラニルメチル)−2,
4−チアゾリジンジオン(0,23gSO,53ミリモル)の溶液に、トリエチ
ルシラン(0,2Ld、 1.3ミリモル)を加えた。溶液を1時間加熱して還
流させ、次に意深<)(2X30jf)、水(30d)およびブライン(3oI
11)テ洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粘着性の固体をエタ
ノール(8−10m)および水(数滴)から再結晶させて、白色結晶を得た(1
10■、融点16o−161℃)。
叉−施一別−呈二且
出発物質として、適当に2−置換された4−ブロモアセチル−5−メチルオキサ
ゾールを用いて、実施例1の一般手順に従って実施例2−9を製造した。
1施桝又
5− ((2−(2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4−オキサシリル
)メチル−5−ベンゾフラニルメチル)−2,4−チアゾリジンジオン; (融
点121−123°C
実施例J
5− [(2−(5−メチル−2−(1,1−ジメチルエチル)−4−オキサシ
リル)−メチル)−5−ベンゾフラニルメチル)−2,4−チアゾリジンジオン
;占 205−208°C
皇族斑土
5− ((1−(5−メチル−2−(4−メチルフェニル)−4−オキサシリル
)−メチル)−5−ベンゾフラニルメチル)−2,4−チアゾリジンジオン;占
184−186°C
実施撚呈
5− ((2−(2−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−4−オキサシリ
ル)メチル−5−ベンゾフラニルメチル)−2,4−チアゾリジンジオン;占
165−167°C
災施別旦
5− C2−(5−メチル−2−(2−メチルフェニル)−4−オキサシリル−
メチル)−5−ベンゾフラニルメチル)−2,4−チアゾリジンジオン;占 1
37.5−14.5°C
実施例1
5− ((2−(5−メチル−2−(3−メチルフェニル)−4−オキサシリル
−メチル)−5−ベンゾフラニルメチル)−2,4−チアゾリジンジオン;占
189.5−191°C
実施斑旦
5− C(2−(2−シクロへキシル−5−メチル−4−オキサシリル)メチル
)=5−ベンゾフラニルメチル)−2,4−チアゾリジンジオン;占 166−
170℃
実施班呈
5− ((2−(2−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−4−オキサシリ
ル)メチル−5−ベンゾフラニルメチル)−2,4−チアゾリジンジオン;占
160.5−162℃
実−施一斑−土立
本発明の化合物を、上記の手順によって、マウスにおける血糖低下活性に関して
、構造的に関連した欧州特許299620Aのアルコールと比較した。結果は下
記の通りであった:
手続補正帯
平成 5年12月24日−喝
Claims (25)
- 1.式 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中、Rは1ないし6個の炭素原子 を有するアルキル、3ないし7個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル 、またはモノ−またはジ−置換フェニル(ここで置換基は、別個に、1ないし6 個の炭素原子を有するアルキル、1ないし3個の炭素原子を有するアルコキシ、 ハロゲンまたはトリフルオロメチルである)である〕 の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
- 2.Rが(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、 ハロフェニルまたは(C1−C6)アルキルフェニルである、請求の範囲1に記 載の化合物。
- 3.Rがフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニルまたは シクロヘキシルである、請求の範囲1に記載の化合物。
- 4.Rがフェニルである、請求の範囲1に記載の化合物。
- 5.Rがp−クロロフェニルである、請求の範囲1に記載の化合物。
- 6.Rがtert−ブチルである、請求の範囲1に記載の化合物。
- 7.Rがp−メチルフェニルである、請求の範囲1に記載の化合物。
- 8.Rがo−メチルフェニルである、請求の範囲1に記載の化合物。
- 9.Rがm−メチルフェニルである、請求の範囲1に記載の化合物。
- 10.Rがo−フルオロフェニルである、請求の範囲1に記載の化合物。
- 11.Rがシクロヘキシルである、請求の範囲1に記載の化合物。
- 12.Rがm−フルオロフェニルである、請求の範囲1に記載の化合物。
- 13.血中グルコース低下量の請求の範囲1の化合物および薬学的に受容できる キャリヤーより成る、高血糖症の哺乳動物に使用するための薬剤組成物。
- 14.高血糖症の哺乳動物に血中グルコース低下有効量の請求の範囲1の化合物 を投与することより成る、高血糖症哺乳動物の血中グルコースを低下させる方法 。
- 15.血中コレステロール低下量の請求の範囲1の化合物および薬学的に受容で きるキャリヤーより成る、高コレステロール血症の哺乳動物に使用するための薬 剤組成物。
- 16.高コレステロール血症の哺乳動物に血中コレステロール低下有効量の請求 の範囲1の化合物を投与することより成る、高コレステロール血症の哺乳動物の 血中コレステロールを低下させる方法。
- 17.式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII)(式中Rは下に定義する通りで ある) の化合物から、(a)強有機酸中でのシランとの反応または(b)高圧または高 温での水素化による還元、によってヒドロキシル基を除去することより成る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中、Rは1ないし6個の炭素原子 を有するアルキル、3ないし7個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル またはモノ−またはジ−置換フェニル(この置換基は別個に、1ないし6個の炭 素原子を有するアルキル、1ないし3個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲ ン、またはトリフルオロメチルである)である〕 の化合物の製造方法。
- 18.Rが(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル 、ハロフェニルまたは(C1−C6)アルキルフェニルである、請求の範囲17 に記載の方法。
- 19.Rがフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニルまた はシクロヘキシルである、請求の範囲17に記載の方法。
- 20.Rがp−クロロフェニルである、請求の範囲17に記載の方法。
- 21.Rがtert−ブチルである、請求の範囲17に記載の方法。
- 22.Rがp−メチルフェニルである、請求の範囲17に記載の方法。
- 23.Rがo−メチルフェニルである、請求の範囲17に記載の方法。
- 24.Rがm−メチルフェニルである、請求の範囲17に記載の方法。
- 25.Rがo−フルオロフェニルである、請求の範囲17に記載の方法。
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US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
US5641796A (en) * | 1994-11-01 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | Oral hypoglycemic agents |
CA2171702A1 (en) * | 1995-03-14 | 1996-09-15 | Takashi Sohda | Benzofuran compounds and their use |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0283035A1 (en) * | 1987-03-18 | 1988-09-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Benzoxazole derivatives and preparation thereof |
JPS6413088A (en) * | 1987-06-13 | 1989-01-17 | Beecham Group Plc | Novel compound, manufacture and medicinal composition |
EP0428312A2 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-22 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
-
1992
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-
1993
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-
1996
- 1996-09-12 GR GR960402323T patent/GR3020987T3/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0283035A1 (en) * | 1987-03-18 | 1988-09-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Benzoxazole derivatives and preparation thereof |
JPS6413088A (en) * | 1987-06-13 | 1989-01-17 | Beecham Group Plc | Novel compound, manufacture and medicinal composition |
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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