FI89356C - Foerfarande foer framstaellnig av blodsockerhalten saenkande samt atherosklerosis hindrande tiazolidindioner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellnig av blodsockerhalten saenkande samt atherosklerosis hindrande tiazolidindioner Download PDFInfo
- Publication number
- FI89356C FI89356C FI885594A FI885594A FI89356C FI 89356 C FI89356 C FI 89356C FI 885594 A FI885594 A FI 885594A FI 885594 A FI885594 A FI 885594A FI 89356 C FI89356 C FI 89356C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- compounds
- viii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 title claims description 9
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title description 29
- 239000008280 blood Substances 0.000 title description 29
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYMZOAULRGGDIT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical compound BrC1=CC=C2OC(O)CCC2=C1 RYMZOAULRGGDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEZPDHRXGCLGKB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanamide Chemical compound CC(Cl)C(N)=O OEZPDHRXGCLGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUTOEBXNDMBJRZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(cyclohexylmethoxy)phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class S1C(=O)NC(=O)C1CC(C=C1)=CC=C1OCC1CCCCC1 CUTOEBXNDMBJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJOPVUUYQFODBM-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class S1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 CJOPVUUYQFODBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010048620 Intracardiac thrombus Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N sodium;1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [Na].O=C1CSC(=O)N1 WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
1 89356
Menetelmä veren sokeripitoisuutta alentavien ja valtimoiden kovettumista estävien tiatsolidiinidionien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolidiinidionien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationisuolo-jen valmistamiseksi,
YiN tl^L X lj X V^-MH (Il 15 jossa katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia veren sokeripitoisuutta alentavina ja valtimoiden kovettumista estävinä aineina.
Huolimatta insuliinin aikaisesta keksimisestä ja sen laajalle levinneestä käytöstä sokeritaudin hoidossa 20 sekä myöhemmästä sulfonyyliureoiden (esim. klooripropan-amidi, tolbutamidi, asetoheksamidi, tolatsamidi) 3a bi-guanidien (esim. fenformiini) keksimisestä ja käytöstä suun kautta annettavina veren sokeripitoisuutta alentavina aineina, sokeritaudin hoito ei vieläkään ole edes 25 tyydyttävää. Insuliinin käyttö, mikä on välttämätöntä noin 10 %:lle sokeritautipotilaista, joille synteettiset veren sokeripitoisuutta alentavat aineet ovat tehottomia (tyyppi I -sokeritauti, insuliinista riippuvainen diabetes mellitus), edellyttää monia päivittäin, yleensä itse 30 annettavia ruiskeita. Oikean insuliiniannoksen määrittämiseksi tarvitaan yleensä toistuvia sokeriarvioita virtsasta tai verestä. Ylimääräannoksen antaminen insuliinia aiheuttaa alhaisen veren sokeripitoisuuden sekä vaikutuksia lievistä verensokerin epänormaalisuuksista koomaan, 35 jopa kuolemaan asti. Ei-insuliinista riippuvan diabetes 2 j 9 3 5 6 mellituksen (tyyppi II -sokeritauti) hoito koostuu yleensä ruokavalion, liikunnan, suun kautta annettavien aineiden, esim. sulfonyyliureoiden ja vakavimmissa tapauksissa insuliinin yhdistelmästä. Kliinisesti saatavilla olevat 5 veren sokeripitoisuutta alentavat aineet ovat kuitenkin hyvin toksisia, mikä rajoittaa niiden käyttöä. Joka tapauksessa, jos jokin näistä aineista osoittautuu huonoksi yksittäisessä tapauksessa, jokin toinen voi olla hyvä. On ilmiselvää, että veren sokeripitoisuutta alentavista ai-10 neista, jotka voivat olla vähemmän toksisia tai jotka voivat osoittautua hyviksi toisten osoittauduttua huonoiksi, on jatkuva tarve.
Edellä esitettyjen veren sokeripitoisuutta alentavien aineiden lisäksi on raportoitu monia muita erilaisia 15 yhdisteitä, joilla on tämänkaltainen vaikutus, kuten on kuvattu äskettäin teoksessa Bulk, Burger's Medicinal Chemistry, neljäs painos, osa II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979). s. 1057 - 1080.
US-patenttijulkaisussa 4 342 771 tuodaan esille 20 oksatsolidiinidionien luokka veren sokeripitoisuutta alentavina aineina, joilla on yleinen kaava °“Λ° 25 NRa n 0 jossa Ra on H tai tietty asyyliryhmä ja Rb on tietty mono- tai bisyklinen heterosyklinen ryhmä.
30 US-patenttijulkaisussa 4 617 312 tuodaan esille veren sokeripitoisuutta alentavia 5-fenyylitiatsolidiini- 2,4-dioneja, joilla on kaava 0 O n 7 p '
^ *»..· S.J
xa o.
ά^χ 5 Γ\ c
Y 0RC
jossa Rc on alempi alkyyli, X* on F, Cl tai Br ja Ya on H, Cl, alempi alkyyli tai alempi alkoksi.
10 US-patenttijulkaisussa 4 461 902 tuodaan esille tiettyjä 5-[(4-sykloheksyylimetoksifenyyli)metyyli]tiat-solidiini-2,4-dioneja veren sokeripitoisuutta alentavina aineina, joilla on kaava 15 ’Va,»4 w<ch2°^>-ch2T-^0
S\s/''NH
I!
O
20 jossa Rd on H tai alempi alkyyli ja Yb on oksi- tai hyd-roksiryhmä.
US-patenttijulkaisussa 4 703 052 tuodaan esille tiettyjä veren sokeripitoisuutta alentavia tiatsolidiini-25 dioneja, joilla on kaava f 5fjVs" R1 o tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä kationisuoloja, jossa katkoviivan kohdalla on sidos tai siinä ei ole si- 35 dosta, n on 0, 1 tai 2; X on 0, S, S, S=0, CH,, C=0,
Il II 2 o o 4 89356 CHOH tai NR5, jossa R5 on H, formyyli, (C2.5)alkanoyyli, bentsyylikarbo-nyyli, C0( CH2 )XC6H5, jossa x on kokonaisluku 1-3, (C^)-alkyyli ja mainittu alkyyli on valinnaisesti substituoitu 5 jollakin seuraavista: HO, Cl, Br, OCH3, fenyyli tai COORj, jossa R6 on ()alkyyli; R on H, CH3 tai C2H5; valittaessa erikseen, R3 on H, (C5_7) sykloalkyyli, (C6.8)-metyylisubstituoitu sykloalkyyli, pyridyyli, tienyyli, 10 furyyli, naftyyli, p-bifenylyyli, tetrahydrofuranyyli, tetrahydrotienyyli, tetrahydropyranyyli, C6H4W2 tai alk-W3 ja alk on (C^Jälkeeni, etylideeni tai isopropyylideeni; W3 on H, (C3_4 )alkoksi, (C3_4 )tioalkyyli, pyridyyli, furyyli, tienyyli, tetrahydrofuryyli, tetrahydrotienyyli, naf-15 tyyli, (C5_7) sykloalkyyli tai C6H4W2 ja W2 on H, OH, F, Cl, Br, (C3_4)alkyyli, (Cj_4 )alkoksi tai (C3.4 Jtioalkyyli; R2 on H tai CH3, R3 on H, (Cj^.g)alkyyli, C6H4W2 tai bentsyyli; ja R4 on H; kun R3 ja R2 valitaan yhdessä, ne voivat muodostaa (C4_6) — 20 alkeenin ja R3 ja R4 ovat kummatkin vetyjä; kun R3 ja R4 valitaan yhdessä, ne voivat muodostaa (C4_6)-alkeenin ja Rx ja R2 ovat kummatkin vetyjä; ja kun R2 ja R3 valitaan yhdessä, ne ovat (C3.6Jälkeeni ja R3 ja R4 ovat kummatkin vetyjä.
25 US-patenttijulkaisusta 4 703 052 tunnetut yhdis teet eroavat vaikutukseltaan keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että niillä ei ole valtimoiden kovettumista estävää vaikutusta.
Tiettyjä 5RS-raseemisia ja 5R-optisesti aktiivi-30 siä oksatsolidin-2-oniyhdisteitä, joilla on kaava I, 5 89356 jossa Rf on • -40Γ. @0) · (0) •“ITJ' .
X
W on rikki tai happi; 10 X ja X1 ovat kumpikin itsenäisesti H, Cl, F tai CF3; Y on inter alia 15 ·! o ja tiettyjä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tuodaan esille kansainvälisessä patenttihakemuksessa nro 20 PCT/US87/01356. Mainitussa patenttihakemuksessa tuodaan esille myös tällaisten yhdisteiden käyttö veren sokeripitoisuutta alentavina aineina ja edelleen tiettyjen, ellei kaikkien, tällaisten yhdisteiden käyttö alennettaessa veren kolesterolitasoja.
25 Valtimon haurauskovetustauti, valtimoihin liittyvä sairaus, on johtava kuolinsyy Yhdysvalloissa ja Länsi-Euroopassa. Patologinen tapahtumasarja, joka johtaa valtimon haurauskovetustautiin ja sydäntukokseen, on kuvattu yksityiskohtaisesti Rossin ja Glomsetin artikkelissa jul-30 kaisussa New England Journal of Medicine 295, 369 - 377 (1976). Tämän sarjan varhaisin vaihe on "rasvaviirujen" muodostuminen pää-, sepel- ja aivovaltimoissa sekä aortassa. Nämä vauriot ovat väriltään keltaisia, pääasiallisesti sileistä lihassoluista sekä valtimoiden ja aortan 35 sisäkalvon makrofageista löydettyjen, mukana olevien li-pidisaostumien vuoksi. Kolesteroli ja kolesteryyliesteri 6 89356 selittyvät suurimmaksi osaksi tällä lipidillä. Edelleen väitetään, että suurin osa rasvaviiruista löydetystä kolesterolista on peräisin plasmasta. Nämä rasvaviirut vuorostaan lisäävät "kuitumaisen plakin" muodostumista ja 5 plakki koostuu yhteenkerääntyneistä sisimmistä sileistä lihassoluista, jotka ovat täynnä lipidiä ja joita ympäröi solun ulkopuolinen lipidi, kollageeni, elastiini ja pro-teoglykaanit. Solut ja matriksi muodostavat kuitumaisen päällyksen, joka peittää syvemmän saostuman, jossa on 10 kuolleiden solujen jätteitä ja lisää solun ulkopuolista lipidiä. Lipidi on ensisijaisesti vapaata ja esteröity-nyttä kolesterolia. Kuitumainen plakki muodostuu hitaasti ja on todennäköistä, että se kalkkiutuu ja kuolioituu ajan myötä, mikä jouduttaa "monimutkaista vauriota", mikä 15 selittää valtimotukoksen ja taipumuksen seinämien tukkeumaan ja valtimon lihaskouristukseen, jotka ovat tunnusomaisia piirteitä pitkälle kehittyneessä valtimon hau-rauskovetustaudissa.
Epidemiologiset todisteet ovat vakaasti osoitta-20 neet, että hyperlipidemia on ensisijainen riskitekijä valtimon haurauskovetustaudista johtuvan sydänverisuoni-taudin (SVT) synnyssä. Viime vuosina johtavat lääketieteen professorit ovat korostaneet pääasiallisena vaiheena SVT:n estämisessä plasman kolesterolitasojen alentamista 25 sekä erityisesti tiheydeltään erittäin alhaisen plasman lipoproteiinikolesterolitasojen alentamista. "Normaalia" korkeampien rajojen tiedetään nyt olevan merkittävästi alhaisempia kuin mitä tähän mennessä on pidetty hyvinä. Tämän seurauksena suuret osat läntisten maiden väestöis-30 tä ovat nyt todenneet, että tämän tekijän vuoksi heillä on suuri riski saada SVT. Yksittäiset henkilöt, joilla on hyperlipidemian lisäksi riippumattomia riskitekijöitä, kuuluvat erityiseen riskiryhmään. Tällaisia riippumattomia riskitekijöitä ovat glukoosi-intoleranssi, vasemman 35 kammion liikakasvu, verenpainetauti sekä se, että on mies. Sydänverisuonitauti on erityisesti yleistä diabee- li 7 89356 tikoilla, ainakin osittain moninaisten riippumattomien riskitekijöiden olemassaolon vuoksi. Hyperlipidemian onnistunut hoitaminen yleisessä väestössä ja erityisesti diabeetikkojen hoitaminen, on siten lääketieteellisesti 5 poikkeuksellisen tärkeää.
Ensimmäinen vaihe hyperlipidemian suositelluissa terapeuttisissa hoito-ohjeissa on ruokavalion tarkistaminen. Vaikka dieetti yksinään saa aikaan riittävän reaktion joissakin henkilöissä, monet muut ovat edelleen suu-10 ressa vaarassa ja heitä täytyy hoitaa edelleen farmakologisin keinoin. Uusista hyperlipidemian hoitoon tarkoitetuista lääkkeistä on siten suurta apua monille henkilöille, joilla on suuri riski saada SVT. Edelleen sekä hyperlipidemian ja sokeritautiin liittyvän korkean veren soke-15 ripitoisuuden onnistunut hoitaminen yksittäisellä tera peuttisella aineella on erityisesti toivottavaa.
Keksinnön mukaisilla uusilla tiatsolidiinidioneil-la on kaava (I) 20 0 s -o \^] >>^nh (I) ° °yy 25 jossa katkoviivan kohdalla on sidos tai siinä ei ole sidosta. Myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät katio-nisuolat kuuluvat keksinnön piiriin.
Keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia veren so-30 keripitoisuutta alentavina aineina ja ne eroavat mekaanisesti tunnetuista veren sokeripitoisuutta alentavista aineista (sulfonyyliureat), joita tällä hetkellä käytetään sokeritaudin hoidossa. Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa katkoviivan kohdalla ei ole sidosta, on edullinen tällai-35 nen veren sokeripitoisuutta alentava aine. Edelleen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa katkoviivan kohdalla ei 8 89356 ole sidosta, on veren sokeripitoisuutta alentavan vaikutuksensa lisäksi käyttökelpoinen valtimon haurauskovetus-taudin vastaisena aineena, koska sillä on kyky alentaa seerumin kolesterolitasoja nisäkkäissä.
5 Optisesti aktiivisten isomeerien ja osittain tai täydellisesti optisesti hajonneiden, tässä patenttivaatimuksissa esitettyjen yhdisteiden isomeerien seokset kuuluvat esillä olevan keksinnön suojapiiriin.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältäviä farma-10 seuttisia koostumuksia käytetään (a) hoidettaessa nisäkästä, jolla on korkea veren sokeripitoisuus ja mainitut koostumukset sisältävät veren glukoosia alentavan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen ja/tai (b) alennettaessa verisee-15 rumin kolesterolitasoja ja mainitut koostumukset sisältävät veriseerumin kolesterolia alentavan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa katkoviivan kohdalla ei ole sidosta sekä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen. Yhdisteitä käytetään alentamaan veren glukoosia 20 korkeasta veren sokeripitoisuudesta kärsivässä nisäkkäässä antamalla hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle veren glukoosia alentava tehokas määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä. Yhdisteitä käytetään myös alentamaan veren glukoosi- ja/tai veriseerumin kolesterolitasoja nisäkkäässä 25 antamalla hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle veren glukoosia ja/tai seerumin kolesterolia alentava tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa katkoviivan kohdalla ei ole sidosta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät asymmet-30 risen keskuksen 2-asemassa. Kaavan (I) mukaisella yhdisteellä (jossa katkoviivan kohdalla ei ole sidosta) on tiatsolidiinidioniryhmän 5-hiilessä lisäasymmetrinen keskus. Annetun yhdisteen enantiomeereistä yksi on tavallisesti muita enantiomeerejä sekä rasemaatteja edullisempi 35 paremman tehokkuutensa vuoksi. Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on käsittää kaavan (I) mukaisten yhdistei- l! 9 09356 den rasemaatit, diastereomeeriset seokset, puhtaat enan-tiomeerit, joiden käyttökelpoisuus määritetään alla kuvatuilla biologisilla arvioilla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan esimer-5 kiksi alla esitetyn synteesikaavion A menetelmän mukaisesti .
ίο G 9 3 56
Synteesikaavio A
. fOX- · jOCrn ^ (II) 11111 (V) (IV)
BuLi
DMF
* pr (VI) / (VII) 20 / 11 (VIII) pplkir.tys pixorp» (IX) 35 i, 11 09356
Edellä olevan synteesikaavion ensimmäisessä vaiheessa arviolta nelinkertainen ylimäärä reagoivaa ainetta II muutetaan vastaavaksi Grignardin reagenssiksi kuumentamalla varovasti palautusjäähdytyslämpötilassa liuosta, 5 jossa on reagoivaa ainetta II inertissä liuottimessa, johon on lisätty eetteriin suspendoitua magnesiumia. Syntynyt Grignardin reagenssi saatetaan reagoimaan reagoivan aineen III kanssa lämpötilassa, joka on -25 - 50°C, edullisen lämpötilan ollessa -10°C:sta huoneenlämpötilaan.
10 Bentsyylioksifenyylimetyyli-akoholifenoli (IV), joka muodostuu ensimmäisestä vaiheesta, muutetaan sitten vastaavaksi kaavan (V) mukaiseksi bentsopyraaniyhdisteek-si kuumentamalla kaavan (IV) mukaista yhdistettä palautus-jäähdytyslämpötilassa tolueenissa, p-tolueenisulfonihapon 15 läsnä ollessa.
Kaavan (V) mukainen bentsopyraani, joka on reaktio-inertissä liuottimessa, saatetaan sitten reagoimaan arviolta ekvimolaarisen määrän kanssa n-butyylilitiumia ja dimetyyliformamidia, lämpötilassa, joka on noin -78°C, 20 jolloin muodostuu kaavan (VI) mukainen aldehydi.
Seuraavassa vaiheessa noin ekvimolaariset määrät kaavan (VI) mukaista aldehydiä ja kaavan (VII) mukaista tiatsolidiinidionia kuumennetaan laimean emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan (VIII) mukainen olefiini.
25 Vaikka tämä vaihe voidaan suorittaa reaktioinertin liuottimen läsnä ollessa, se suoritetaan edullisesti siten, ettei liuotinta ole mukana, lämpötilassa, joka on riittävän korkea sulattamaan reaktioseoksen ainakin osittain. Edullinen tällainen lämpötila on 100 - 250°C ja erityi-30 sesti edullinen lämpötila on 140 - 200°C.
Esimerkkeinä sopivista heikoista emäksistä edellä olevaan reaktioon ovat heikkojen happojen, kuten alkyylikarboksyylihappojen ja bentsoehappojen alkalimetal-li- ja maa-alkalimetallisuolat; alkalimetalli- ja maa-alka-35 limetallikarbonaatit ja -bikarbonaatit, kuten kalsium-karbonaatti, magnesiumkarbonaatti, kaliumbikarbonaatti; 12 89356 ja tertiaariset amiinit, kuten pyridiini, N-metyylimorfo-liini, N-etyylipiperidiini ja vastaavat. Erityisesti edullinen heikko emäs on natriumasetaatti taloudellisista syistä ja tehokkuutensa ansiosta.
5 Tyypillisessä tällaisessa reaktiossa aldehydilähtö- aine (VI) ja tiatsolidiinidioni (VII) yhdistetään noin ekvimolaarisinä määrinä moolisen ylimäärän kanssa, edullisesti 2 - 4-kertaisen moolisen ylimäärän kanssa vedetöntä natriumasetaattia ja seosta kuumennetaan lämpötilassa, 10 joka on riittävän korkea sulamisen aikaansaamiseksi ja tässä lämpötilassa reaktio on päättynyt noin 5-50 minuutissa. Sitten haluttu kaavan (VIII) mukainen olefiini eristetään, esimerkiksi sekoittamalla veteen ja suodattamalla ja näin saadaan käsittelemätöntä tuotetta, joka puh-15 distetaan haluttaessa esim. kiteyttämällä tai kromatografisin standardimenetelmin.
Kaavan (VIII) mukainen olefiinituote on aktiivinen veren sokeripitoisuutta alentava aine ja se toimii myös välituotteena valmistettaessa vastaavaa kaavan (IX) mu-20 kaista pelkistettyä yhdistettä. Edellä olevan olefiinin pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä monia erilaisia pelkistysaineita, joiden tiedetään pelkistävän hiili-hiili-kaksoissidoksia. Koska hydrausmenetelmissä tiedetään kuitenkin tapahtuvan bentsoyyli-hiili-happi-sidosten lohkea-25 mistä, edullinen menetelmä kaavan (VIII) mukaisten yhdisteiden pelkistämiseksi on tunnettu natrium-amalgaamipel-kistys metanolissa, joka tapahtuu tavallisesti ympäristön lämpötilassa tai suurin piirtein siinä, kuten alla olevassa esimerkissä kuvataan.
30 Kun pelkistys on pääasiallisesti päättynyt, halut tu kaavan (IX) mukainen tuote eristetään sitten suodattamalla, liuotin haihdutetaan ja tuote puhdistetaan haluttaessa hyvin tunnettujen menetelmien, kuten kiteyttämisen tai kromatografiän avulla.
35 Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävät kationi- aktiiviset suolat", joita tässä käytetään, tarkoittaa li 13 ö 9 356 suoloja, kuten alkalimetallisuolat (esim. natrium- ja kalium-), maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsium- ja magnesium-), aluminiumsuolat, ammoniumsuolat ja orgaanisten amiinien kanssa muodostuvat suolat, kuten bentsatiini-5 (N,N'-dibentsyylieteenidiamiini), koliini, dietanoliamii-ni, eteenidiamiini, meglumiini (N-metyyliglukamiini), be-netamiini (N-bentsyylifenetyyliamiini), dietyyliamiini, piperatsiini, trometamiini (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli), prokaiini jne. Erityisesti edullinen täl-10 lainen suola on natriumsuola.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kationiaktiiviset suolat valmistetaan helposti saattamalla happomuodot reagoimaan sopivan emäksen kanssa, tavallisesti yhden ekvivalentin 15 kanssa, yhteisliuottimessa. Tyypillisiä emäksiä ovat nat-riumhydroksidi, natriummetoksidi, natriumetoksidi, nat-riumhydridi, magnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, bentsatiini, koliini, dietanoliamiini, eteenidiamiini, meglumiini, benetamiini, dietyyliamiini, piperatsiini ja 20 trometamiini. Suola eristetään kuiviin väkevöimällä tai lisäämällä ei-liuotinta. Joissakin tapauksissa suoloja voidaan valmistaa sekoittamalla hapon liuos liuoksen kanssa, jossa on eri kationisuola (natriumetyyliheksanoaatti, magnesiumoleaatti), käyttäen liuotinta, jossa haluttu 25 kationiaktiivinen suola saostuu tai se voidaan muuten eristää väkevöimällä ja lisäämällä ei-liuotinta.
4-bentsyylioksibentsyylikloridia (II) ja 2,4-tiat-solidiinidionia (VII) on kaupallisesti saatavissa. 6-bro-mi-2-kromanoli (III) valmistetaan US-patenttijulkaisussa 30 4 703 052:ssa (valmistus K) kuvatun menetelmän mukaisesti ja menetelmä liitetään tähän viitteellä.
Reaktioita, joita käytetään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, voidaan tavallisesti seurata standardi-tlc-menetelmin, käyttäen kaupallisesti 35 saatavia levyjä. Sopivia eluentteja ovat yleiset liuottimet, kuten kloroformi, etyyliasetaatti tai heksaani tai 14 89356 niiden sopivat yhdistelmät, jotka erottavat lähtöaineet, tuotteet, sivutuotteet ja joissakin tapauksissa välituotteet. Käytettäessä näitä menetelmiä, jotka ovat kemiassa hyvin tunnettuja, parannetaan edelleen tässä edempänä yk-5 sityiskohtaisesti kuvattujen esimerkkien tiettyjen esimerkkien metodologiaa, esim. optimaalisempien reaktioaikojen ja -lämpötilojen valintaa ja ne auttavat myös optimaalisten menetelmien valinnassa.
Esillä olevan keksinnön mukaisia tiatsolidiini-10 2,4-dioneja sovelletaan helposti kliiniseen käyttöön so-keritautilääkeaineina ja/tai valtimon haurauskovetustau-din vastaisina aineina.
Vaadittava aktiivisuus, kun yhdisteitä käytetään kliinisesti sokeritautilääkeaineina, määritetään kokeel-15 la, jossa testataan alhaista veren sokeripitoisuusvaiku-tusta ob/ob-hiirissä seuraavan menetelmän mukaisesti: 6-8 viikkoa vanhoja C57 BL/6J-ob/ob-hiiriä (jotka oli saatu Jackson Laboratories'sta, Bar Harbor, Maine) hoidettiin standardieläintenhoitokäytännön mukaisesti si-20 ten, että kussakin häkissä oli viisi hiirtä. Viikon mu-kautumisjakson jälkeen eläimet punnittiin ja niistä otettiin 25 yul verta näkyvän verenvuodon kautta ennen kutakin käsittelyä. Verinäyte laimennettiin välittömästi l:5:een suolaliuoksella, joka sisälsi 2,5 mg/ml natrium-25 fluoridia ja 2 % natriumhepariinia ja sitä pidettiin jäissä glukoosianalyysiä varten. Eläimille annettiin sitten päivittäin neljän päivän ajan lääkettä (10 mg/kg) tai vehikkeliä. Kaikki lääkkeet annettiin vehikkelissä, joka sisälsi 0,25 % (m/V) metyyliselluloosaa vedessä, eikä 30 pH:ta oltu säädetty. Eläimistä annettiin vuotaa verta 24 tuntia neljännen lääkkeen tai vehikkelin antamisen jälkeen (näkyvän vuotoreitin kautta) veren glukoositasojen määrittämiseksi. Kunkin eläimen paino merkittiin käsittelyn päivinä 1 ja 5. Juuri kerättyjä näytteitä (125 yul 35 330 yUl:n putkissa) sentrifugoitiin kaksi minuuttia 10 000 x g:ssa huoneenlämpötilassa. 50 ^ul:n näytteestä li : 15 S9356 analysoitiin glukoosi, esimerkiksi "ΑΒΑ 200 Bichromatic Analyzer"1, käyttäen "A-gent"1 glukoosi-UV-reagenssisys-teemiä2 (heksokinaasimenetelmä), käyttäen 100, 300 ja 500 mg/dl:n standardeja. Plasman glukoosi laskettiin 5 sitten yhtälöstä:
Plasman glukoosi (mg/dl) = Näytearvo 5x5 1,78 = 8,9 x näytearvo 10 jossa 5 on laimennustekijä ja 1,78 plasman hematokriitti-säätö (olettaen, että hematokriitti on 44 %).
Johtopäätös, että kaavan (I) mukaisella yhdisteellä, jossa katkoviivan kohdalla ei ole sidosta, on myös arvokkaita kolesterolia alentavia ominaisuuksia, perustuu 15 seuraavaan tutkimukseen.
Käytettiin 6 - 12-viikkoisia hiiriä (suku C57BR/ cd J), jotka oli saatu Jackson Laboratories'sta, Bar Harbor, Maine ja joita oli totutettu 2-4 viikkoa laboratorioissa, jolloin ne saivat vapaasti juoda vettä ja 20 ruoaksi standardilaboratorioruokaa. Eläimet jaettiin satunnaisesti kolmeen ryhmään, joissa oli kussakin 6-8 eläintä. Yhdessä ryhmässä jatkettiin standardilaboratorio-ruoan antamista. Jäljelle jääneet kaksi ryhmää saivat ruokavalion, joka sisälsi 0,75 % kolesterolia, 31 % sak-25 karoosia, 15,5 % tärkkelystä, 20 % kaseiinia, 17 % selluloosaa, 4,5 % maissiöljyä, 5 % kookosöljyä, 0,25 % kooli-happoa, 4 5 suoloja ja 2 % vitamiinisekoitusta, 18 päivän ajan; ja niille annettiin päivittäin kello 9-11, viitenä viimeisenä päivänä letkuruokintana koeyhdistettä 30 seuraavasti: seurantaryhmälle 5 ml/kg vehikkeliä (0,25 %
Abbot Laboratories1 in, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030, rekisteröity tavaramerkki. 35 2Muunnelma Richterichin ja Dauwalderin, Schweizerische 2
Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971) menetelmästä.
h 89356 metyyliselluloosaa) ja koeryhmälle lääkeainetta (20 mg/kg, joka oli vehikkelissä). Neljäntenä päivänä annosten antamisesta eläimet olivat paastolla yön yli, alkaen klo 17.00. Seuraavana aamuna koeryhmälle annettiin viides ja viimei-5 nen lääkeannos ja kolme tuntia myöhemmin eläimet tapettiin katkaisemalla niiden kaulat. Ruumiin veri otettiin talteen ja sen annettiin hyytyä ja seerumista tutkittiin entsymaattisesti, käyttäen Abbot VP -automaattista analysaattoria, kolesteroli, tiheydeltään alhainen seerumin lipo-10 proteiinikolesteroli ja tiheydeltään erittäin alhainen seerumin lipoproteiinikolesteroli sekä kokonaiskolesteroli.
Esillä olevan keksinnön mukaiset tiatsolidiini- 2,4-dionit annetaan kliinisesti nisäkkäille, ihminen mukaan lukien, joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ul-15 kopuolelle. Suun kautta antaminen on edullista, koska se on miellyttävämpää ja näin vältetään mahdollinen ruiskeen aiheuttama kipu ja ärsytys. Kuitenkin tapauksissa, joissa potilas ei pysty nielemään lääkitystä tai suun kautta otettaessa absorbtio heikkenee sairauden tai jon-20 kin muun epänormaalisuuden vuoksi, on olennaista, että lääke annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Kummassakin antamistapauksessa annostus on noin 0,10 - 50 mg/kg potilaan ruumiinpainoa kohden päivittäin, edullisesti noin 0,01 - 10 mg/kg ruumiinpainoa kohden päivässä, an-25 nettaessa yhtenä tai jaettuna annoksena. Optimaalisen annostuksen määrittää kuitenkin kullekin hoidettavalle potilaalle hoidosta vastaava henkilö ja tavallisesti annetaan aluksi pienempiä annoksia ja sen jälkeen lisätään annosta sopivimman annostuksen määrittämiseksi. Tämä vaih-30 telee tietystä käytettävästä yhdisteestä sekä hoidettavasta kohteesta riippuen.
Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa, jotka sisältävät yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän kationiaktiivisen suolan, yhdessä farma-35 seuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimentimen kanssa. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja- li : 17 89356 aineita ovat inertit kiinteät täyteaineet tai laimentimet ja steriilit vesi- tai orgaaniset liuokset. Aktiivinen yhdiste on mukana tällaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa määrinä, jotka ovat riittäviä, jotta saadaan halut-5 tu edellä kuvattuihin rajoihin sopiva annostusmäärä. Siten annettaessa suun kautta, yhdisteet voidaan sekoittaa sopivan nestemäisen kantaja-aineen tai laimentimen kanssa, jolloin muodostuu kapseleita, tabletteja, jauheita, siirappeja, liuoksia, suspensioita ja vastaavia. Farma-10 seuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää lisä-komponentteja, kuten makua antavia aineita, makeuttajia, apuaineita ja vastaavia. Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, yhdisteet voidaan sekoittaa steriilien vesipitoisten tai orgaanisten väliaineiden kanssa, jolloin 15 saadaan injektoitavia liuoksia tai suspensioita. Esimerkiksi voidaan käyttää liuoksia, jotka ovat seesami- tai maapähkinäöljyssä, propyleeniglykolivesiliuoksia ja vastaavia kuin myös yhdisteiden veteenliukenevien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen liuoksia. Näin 20 valmistetut injektoitavat liuokset voidaan sitten antaa suonensisäisesti, vatsaonteloon, ihon alle tai lihakseen, joista lihakseen antaminen on edullinen annettaessa ihmiselle.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä eikä nii-25 den tarkoituksena ole rajoittaa keksintöä esimerkeissä annettuihin suoritusmuotoihin. Protonimagneettiresonans-sispektrit mitattiin 60 MHz:ssä liuoksille, jotka olivat deuterokloroformissa (CDCl^) ja piikkikohdat ilmaistaan miljoonasosina (ppm) lähtien tetrametyylisilaanista. Käy-30 tetään seuraavia lyhenteitä: s, singletti; m, multipletti.
Esimerkki 1
Br 6^Til C°*\I Tf —(IV) is b 9 3 5 6
Magnesiumverkkoa (0,25 mol, 6,0 g) suspendoitiin 25 ml:aan eetteriä huoneenlämpötilassa. 4-bentsyylioksi-bentsyylikloridia (0,098 mol, 22,7 g) liuotettiin 100 mlraan tetrahydrofuraania ja lisättiin magnesiumsuspen-5 sioon 15 minuutin aikana palautus jäähdytys lämpötilassa. Seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia hiljaisessa palautus jäähdytyslämpötilassa ja sitten se jäähdytettiin -10°C:seen. 6-bromi-2-kromanolia (0,024 mol, 5,4 g) liuotettiin 25 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin reaktio-10 seokseen 15 minuutin aikana. Reaktio lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yksi tunti. Sitten reaktio laimennettiin 50 ml:11a 10-%:ista HC1 ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 50 ml:lla 10-%:ista NaHCO^r sitten 50 ml:lla 15 kylläistä NaCl, kuivattiin MgSO^:lla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaattia (3:1), jolloin saatiin 8,3 g kaavan (IV) mukaista yhdistettä kumimaisena aineena, joka käytettiin alla olevan esimerkin 2 syntee-20 sissä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,8 m (2H), 2,6 - 2,8 m (4H), 3,7 m (1H), 3,8 - 3,9 m (2H, OH), 5,0 s (2H), 6,7 - 7,5 m (12 H).
Esimerkki 2 5°OoCCr 30 Esimerkissä 1 saatua kaavan (IV) mukaista yhdistet tä (8,3 g) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan 500 ml:ssa tolueenia, p-tolueenisulfonihappomonohydraa-tin, jota oli 1,1 g, läsnä ollessa, Dean Stark -vesilu-kolla varustetussa laitteistossa kolme tuntia. Reaktio-35 seos jäähdytettiin ja pestiin 100 ml:lla 10-%:ista NaHCO^, sen jälkeen 100 ml:lla kylläistä NaCl, sitten kuivattiin li 19 89356
MgSO^rlla. Sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin heksaani/eetteristä, jolloin saatiin 5,1 g kaavan (V) mukaista bentsopyraania kiinteänä aineena, sp. 135 - 136°C.
5 Esimerkki 3 0 tl [fS —(vi) 4,5 g (11 mmol) kaavan (V) mukaista bentsopyraania, joka valmistettiin esimerkissä 2, liuotettiin 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -78°C:seen.
15 Sitten lisättiin N-butyylilitiumia (11 mmol, 5,25 ml 2,1 M liuos heksaanissa) ja liuosta sekoitettiin yksi tunti. Sitten lisättiin dimetyyliformamidia (11,0 mmol, 804 mg) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä tunti -78°C:ssa. Sitten lisättiin 50 ml 10-%:ista HC1 ja liuos lämmitettiin 20 huoneenlämpötilaan ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 50 ml:lla kylläistä NaCl, kuivattiin MgSO^:lla ja liuottimet haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jauhettiin heksaanissa, jolloin saatiin 1,6 g kaavan (VI) mukaista aldehydiä kiin-25 teänä aineena, sp. 162 - 163°C.
Esimerkki 4 dl-5-/T( 2- (4-bent syy lioksi f enyy lime tyyli) -3,4-di-hydro-2H-bentsopyran-6-yyli)meteenijtiätsolidiini-2, 4-dioni 30 Kaavan (VI) mukaista aldehydiä, joka valmistettiin esimerkissä 3 (4,4 mmol, 1,6 g) 2,4-tiatsolidiinidionia (5,0 mmol, 585 mg) ja natriumasetaattia (11,0 mmol, 902 mg) kuumennettiin varovasti 170°C:ssa 45 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja jauhettiin vedessä, sen jälkeen metylee-35 nikloridissa, jolloin saatiin 1,3 g otsikon yhdistettä : - kiinteänä aineena, sp. 245 - 250°C.
20 39356
Esimerkki 5 dl-5-/f (2-(4-bentsyy1ioksifenyylimetyyli)-3,4-di- hydro-2H-bentsopyran-6-yy li) me tyyli_7t iät solidi ini- 2.4- dioni 5 Esimerkissä 4 valmistettua olefiinia (1,3 g) ja 3-%:ista Na/Hg (20 g) sekoitettiin 50 ml:ssa metanolia 18 tuntia. Liuotin dekantoitiin pois, tehtiin happamaksi 25 ml:lla 10-%:ista HC1 ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyl-10 Iäisellä NaClilla, kuivattiin MgSO^illa ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin silikageelillä, käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaattia (3:1), jolloin saatiin 1,0 g otsikon yhdistettä kiinteänä aineena heksaanista kiteyttämisen jälkeen, sp. 118 - 120°C.
15 Esimerkki 6 dl-5-Z(2-(4-bentsyylioksifenyylimetyyli)-3,4-di- hydro-2H-bentsopyran-6-yyli)metyyli7tiatsolidiini- 2.4- dioni-natriumsuola 1,0 g dl-5-/"(2-(4-bentsyylioksifenyylimetyyli)-3,4-20 dihyro-2H-bentsopyran-6-yyli)metyyli/tiatsolidiini-2,4-dionia liuotettiin 25 ml:aan metanolia, johon oli lisätty 120 mg natriummetoksidia. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Metanoli väkevöitiin tyhjössä ja jauhettiin eetterissä, jolloin saatiin 900 mg otsikon yh-25 distettä kiinteänä aineena, sp. 270 - 272°C.
li
Claims (6)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolidiinidionien sekä niiden far-5 maseuttisesti hyväksyttävien kationisuolojen valmistamiseksi, - q ... jossa katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta, t u n -15 n e t t u siitä, että kaavan (VI) mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan suunnilleen ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan (VII) mukaista tiatsolidiinidionia kuumentaen, 25 /T0 V-NH 'VII> 30 molaarisen ylimäärän heikkoa emästä ollessa läsnä ja valinnaisesti inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 22 89356 ja valinnaisesti pelkistetään kaavan (VIII) mukainen yhdiste, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 10 ja valinnaisesti muodostetaan kaavan (VIII) tai (IX) mukaisten yhdisteiden kationisuolat sinänsä tunnetuin menetelmin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (VI) mukainen alde- 15 hydi saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen tiatsoli-diinidionin kanssa ilman inerttiä liuotinta lämpötilassa 100 - 250°C.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on 140 - 200°C.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heikko emäs valitaan heikkojen happojen alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolois-ta, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallikarbonaateista ja -bikarbonaateista ja tertiaarisista amiineista.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heikko emäs on natriumase-taatti.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valinnainen pelkistys, jossa 30 kaavan (VIII) mukaisesta yhdisteestä muodostetaan kaavan (IX) mukainen yhdiste, on natriumamalgaamipelkistys, joka suoritetaan metanolissa ympäristön lämpötilassa tai sitä alhaisemmassa lämpötilassa. li 23 8 9 356
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12783187 | 1987-12-02 | ||
| US07/127,831 US4791125A (en) | 1987-12-02 | 1987-12-02 | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885594A0 FI885594A0 (fi) | 1988-12-01 |
| FI885594L FI885594L (fi) | 1989-06-03 |
| FI89356B FI89356B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89356C true FI89356C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=22432189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885594A FI89356C (fi) | 1987-12-02 | 1988-12-01 | Foerfarande foer framstaellnig av blodsockerhalten saenkande samt atherosklerosis hindrande tiazolidindioner |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4791125A (fi) |
| EP (1) | EP0319189B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01186884A (fi) |
| AT (1) | ATE77087T1 (fi) |
| DE (1) | DE3871916T2 (fi) |
| DK (1) | DK671088A (fi) |
| ES (1) | ES2037243T3 (fi) |
| FI (1) | FI89356C (fi) |
| GR (1) | GR3004902T3 (fi) |
| IE (1) | IE883599L (fi) |
| PT (1) | PT89122B (fi) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988009661A1 (en) * | 1987-06-10 | 1988-12-15 | Pfizer Inc. | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents |
| US5053420A (en) * | 1989-10-13 | 1991-10-01 | Pershadsingh Harrihar A | Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension |
| WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5037842A (en) * | 1990-06-05 | 1991-08-06 | Pfizer Inc. | Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents |
| DE69214467T3 (de) * | 1991-01-10 | 2000-09-28 | Transcend Therapeutics, Inc. | Verwendung von L-2-oxo Thiazolidin-4-carboxylat zur Behandlung von Atemnotsyndrom |
| US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
| US5866595A (en) * | 1991-09-26 | 1999-02-02 | The Regents Of The University Of California | Calcium antagonists for treatment of vascular restenosis |
| US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
| US5498621A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5306724A (en) * | 1992-08-17 | 1994-04-26 | Clintec Nutrition Company | Method for preventing and treating atherosclerosis |
| US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
| US5641796A (en) * | 1994-11-01 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | Oral hypoglycemic agents |
| KR20080011356A (ko) | 1997-06-18 | 2008-02-01 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 티아졸리딘디온 및 술포닐우레아를 사용한 당뇨병의 치료 |
| GB9715295D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| GB9715306D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| DZ2937A1 (fr) * | 1998-11-12 | 2004-03-15 | Smithkline Beecham Plc | Compositions nouvelles de sensibilidants à l'insuline. |
| CA2351058A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| GB9824893D0 (en) * | 1998-11-12 | 1999-01-06 | Smithkline Beckman Corp | Novel method of treatment |
| US6756360B1 (en) * | 1998-12-24 | 2004-06-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
| JP2001072592A (ja) | 1999-07-01 | 2001-03-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | テロメラーゼ阻害剤 |
| CZ301401B6 (cs) * | 1999-12-22 | 2010-02-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Bisamidátfosfonátová predléciva a farmaceutické prostredky s jejich obsahem |
| GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| US6452014B1 (en) | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
| US9655865B2 (en) | 2002-07-29 | 2017-05-23 | Veroscience, Llc | Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity, or prediabetes |
| US20080200453A1 (en) * | 2002-07-29 | 2008-08-21 | Cincotta Anthony H | Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists |
| US8268352B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
| US8216609B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
| US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
| EP1778250A2 (en) * | 2004-08-18 | 2007-05-02 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel thiazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
| US20100035886A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-02-11 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| US8741918B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-06-03 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| US20090137598A1 (en) | 2007-06-21 | 2009-05-28 | Veroscience, Llc | Method of treating metabolic disorders and depression with dopamine receptor agonists |
| US9352025B2 (en) | 2009-06-05 | 2016-05-31 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
| US20120094959A1 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-19 | Bonnie Blazer-Yost | Treatment of cystic diseases |
| US8431155B1 (en) | 2012-04-30 | 2013-04-30 | Veroscience Llc | Bromocriptine formulations |
| WO2016071727A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS58118577A (ja) * | 1982-01-07 | 1983-07-14 | Takeda Chem Ind Ltd | チアゾリジン誘導体 |
| US4617312A (en) * | 1983-01-17 | 1986-10-14 | Pfizer Inc. | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| HU210339B (en) * | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
| JPH1036284A (ja) * | 1996-07-24 | 1998-02-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | プロテアソーム阻害剤 |
-
1987
- 1987-12-02 US US07/127,831 patent/US4791125A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-22 EP EP88311018A patent/EP0319189B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 DE DE8888311018T patent/DE3871916T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 AT AT88311018T patent/ATE77087T1/de active
- 1988-11-22 ES ES198888311018T patent/ES2037243T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-30 JP JP63303853A patent/JPH01186884A/ja active Granted
- 1988-11-30 PT PT89122A patent/PT89122B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-01 DK DK671088A patent/DK671088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-01 IE IE883599A patent/IE883599L/xx unknown
- 1988-12-01 FI FI885594A patent/FI89356C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-11 GR GR920401246T patent/GR3004902T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI89356B (fi) | 1993-06-15 |
| EP0319189B1 (en) | 1992-06-10 |
| DE3871916T2 (de) | 1992-12-03 |
| PT89122A (pt) | 1989-12-29 |
| EP0319189A1 (en) | 1989-06-07 |
| DK671088D0 (da) | 1988-12-01 |
| FI885594A0 (fi) | 1988-12-01 |
| US4791125A (en) | 1988-12-13 |
| PT89122B (pt) | 1993-05-31 |
| DE3871916D1 (de) | 1992-07-16 |
| JPH0465075B2 (fi) | 1992-10-16 |
| ATE77087T1 (de) | 1992-06-15 |
| FI885594L (fi) | 1989-06-03 |
| ES2037243T3 (es) | 1993-06-16 |
| IE883599L (en) | 1989-06-02 |
| DK671088A (da) | 1989-07-20 |
| JPH01186884A (ja) | 1989-07-26 |
| GR3004902T3 (fi) | 1993-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89356C (fi) | Foerfarande foer framstaellnig av blodsockerhalten saenkande samt atherosklerosis hindrande tiazolidindioner | |
| EP0428312B1 (en) | Oxazolidinedione hypoglycemic agents | |
| KR910005415B1 (ko) | 티아졸리딘디온혈당강하제 | |
| EP0537300B1 (en) | Oxazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents | |
| US5089514A (en) | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents | |
| CA1328873C (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives | |
| US5763467A (en) | Hypoglycemic hydroxyurea derivatives | |
| US5330998A (en) | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents | |
| US5498621A (en) | Oxazolidinedione hypoglycemic agents | |
| US5036079A (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives | |
| AU665775B2 (en) | Hypoglycemic thiazolidinediones and intermediates | |
| EP0389699A1 (en) | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents | |
| US4968707A (en) | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents | |
| US5130379A (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives | |
| FI101149B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolidiinidioniyhdisteid en valmistamiseksi | |
| US5401761A (en) | Thiazolidinedione hypoglycemic agents | |
| WO1991003474A1 (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives | |
| IE63187B1 (en) | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |