PT89122B

PT89122B - Processo para a preparacao de tiazolidinodionas uteis como agentes hipoglicemicos e anti-aterosclerose

Info

Publication number: PT89122B
Application number: PT89122A
Authority: PT
Inventors: David Alan Clark
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-12-02
Filing date: 1988-11-30
Publication date: 1993-05-31
Also published as: DE3871916T2; DK671088A; FI89356C; PT89122A; DK671088D0; EP0319189B1; FI885594A0; JPH01186884A; ATE77087T1; FI885594A; EP0319189A1; DE3871916D1; GR3004902T3; IE883599L; ES2037243T3; FI89356B; US4791125A; JPH0465075B2

Description

em que a linha a tracejado é uma ligação ou nenhuma ligação e dos seus sais catiónicos farmacêuticamente aceitáveis. Estes compostos têm utilidade como agentes hipoglicémicos e anti-aterosclerose. 0 processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir quantidades aproximadamente equimolâres de um aldeído da formula (VI):

---(VI, com a tiazolidinodiona da formula (VII):

---(VII) na presença de um excesso molar de uma base fraca.

-3Ο presente invento diz respeito a certos compostos de fórmula

em que a linha a tracejado é uma ligação ou nenhuma ligação, e os seus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis tendo utilidade como agentes hipoglicémicos e anti-aterosclerose, métodos para o seu uso e composições farmacêuticas 'que os contêm.

Apesar da descoberta inicial da insulina e seu subsequente uso generalizado no tratamento de diabetes, e a descoberta posterior e uso de sulfonilureias (e.g. clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida) e biguanidas (e.g. fenformina) como agentes hipoglicémicos orais, o tratamento das diabetes permanece menos do que satisfatório.

uso da insulina, necessário em cerca de 10% dos doentes diabéticos nos quais os agentes hipoglicémicos sintéticos não são eficazes (diabetes tipo I, diabetes mellitus dependentes da insulina) precisa de injecçóes múltiplas diarias, normalmente auto-injecções.

A determinação da dosagem de insulina apropriada precisa de estimativos frequentes do açúcar na urina e no sangue.

A administração de uma dose em excesso de insulina causa hipoglicémia, com efeitos que variam de anormalidades suaves

-4na glicose do sangue atê ao coma, ou mesmo morte. 0 tratamento de diabetes mellitus não dependentes da insulina (dia betes Tipo II) consiste normalmente de uma combinação de dieta, exercicio, agentes orais, e.g., sulfonilureias, e em casos mais severos, insulina. No entanto, as hipoglicémicas clinicamente disponíveis cheias de manifestações tóxicas que limitam o seu uso.

Em qualquer caso, onde um destes agentes pode falhar um caso individual, outro pode ter suce£ so. Uma necessidade continua de agentes hipoglicémicos, os quais podem ser menos tóxicos ou ter sucesso onde outros falham, ê claramente evidentes.

Além dos agentes hipoglicémicos acima citados, uma variedade de outros compostos tem sido assinalada como possuindo este tipo de actividade, como recentemente revisto por Blank /~Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, :N.Y.(1979), pp. 1057-10807.

A U.S. 4 342 771 divulga uma classe de agentes hipoglicémicos oxazolidinediona de formula geral

o

-5\\

a h onde R é H, ou certos grupos acil e R é certos grupos mono ou bicíclico heterocíclicos.

A U.S. 4 617 312 divulga um grupo de agentes hipoglicémicos 5-feniItiazolidina de fórmula

onde R^c é alquil inferior, X^a é F, Cl ou Br, e Y^a ê H, Cl alquil inferior ou alcoxi inferior.

A U.S. 4 461 902 divulga certos agentes hipoglicémicos . 5-/(4-ciclohexilmetoxifeni1)meti17 tiazolidina-2,4-diona de formula

o

-6onde R° ê H ou alquil inferior e Y^D é um grupo oxo ou hidroxi .

A U.S. 4 703 052 divulga certas tiazolidinedionas hipoglicémicas de formula

ou um seu sal catiõnico farmaceuticamente aceitável, em que a linha a tracejado ê uma ligação ou nenhuma ligação, n é zero, 1 ou 2; X é 0, S, S , S = 0, CH₂, C = 0, CHOH ou

II II

0

NRg, onde Rg é H, formil, (Cg-Cg) alcanoil, benziloxicarboni1 C0(CH₂)_xCgHg onde χ ê um inteiro de 1 a 3, (C^-Cg) alquil, o referido alquil opcionalmente substituído por HO, Cl, Br, OCHg, fenil ou COORg onde Rg é (C₁-C₄)a 1qui 1;

R é H, CHg OU C₂Hg;

quando tomados separadamente R^ ê H, (Cg-Cy)cicloalqui1 (Cg-C₈) cicloalquil metil substituído, piridil, tienilo, furil, naftil, p-bifenilil, tetrahidrofurani1, tetrahidrotienil, tetrahidropirani1, CgH₄W₂, ou alq-W₁ e alq. é (C^-Cg) alquileno, etilideno ou isopropi1ideno; é H, OH, (C^-C^) alcoxi, (CpC^)tioalqui1, piridil, furil, tienil,

•7tetrahidrofuri1, tetrahidrotieni1, naftil (Cg-Cy) cicloalquil ou CgH^W^ e W₂ é H, OH, F, Cl, Br, (C^-C^) alquil (C^-C^) a_l_ coxi, ou (C-C₄)tioalqui 1; R₂ é H ou CHg, Rg é H, (C^Cg) alquil, CgH₄W₂ ou benzil; e R₄ é H;

quando R^ e R₂ são tomados em conjunto eles formam (C^-Cg) alquileno e Rg e R₄ são cada um H;

quando Rg e R^ são tomados em conjunto eles formam (C^-Cg) alquileno e R>| e R₂ são cada um H; e quando R₂ e Rg são tomados em conjunto eles sao (Cg-C^) alquileno e R^ e R^ são cada um H.

Certos compostos oxazolidina-2-ona 5RS racêmicos e 5R opticamente activos de formula

x

W é enxofre ou oxigénio;

X e X são cada um independentemente H, Cl, F ou CF^; Y é inter alia;

CH

o

II o

R^e ê H ou CH₃;

e certos dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis são. divuj gados na aplicação da patente internacional numero PCT/US87/ 01356, a qual é atribuida a e foi arquivada em nome do sindico a seguir. Aquela aplicação da patente também divulga o uso de tais compostos como agentes hipoglicêmicos, e, alêm disso, o uso de alguns, se não todos, de tias compostos para baixar os niveis de colesterol no sangue.

Aterosclerose, numa doença das artérias, é reconhecida como sendo a causa principal da morte nos Estados Unidos e na Europa Ocidental. A sequencia patológica que leva â aterosclerose e doença cardíaca oclusiva foi descrita em detalhes por Ross e Glomset in New England Journal of Medicine 295, 369-377 ( 1976). 0 estágio ou etapa inicial nesta sequenciaé a formação de veios gordos na carótida, artérias coronárias e cerebrais e na aorta. Estas lesões são de cor amarela devido â presença de depositos lípidos observados principalmente dentro das célu las dos músculos suaves e'em macrofagos de camada intima

-9das artérias e aorta. 0 colesterol e o éster de colesterol representam a maior parte deste lipido.

Além disso, postula-se que a maior parte do colesterol observado dentro dos filões gordos resulta de uma retirada do plasma. Estes filões gordos, por sua vez, dão origem ao desenvolvimento da placa fibrosa, a qual consiste de células do músculo suave acumuladas intimas, carregadas com lípidos, e envolvidos por lipido extr, celular, colagénio, elastina e proteoglicanos. As células mais a matriz formam uma tampa fibrosa que cobre um deposito profundo de detritos celulares e mais lipido extracelular. 0 lipido é essencialmente colesterol livre e esterificado. A placa fibrosa forma-se lentamente, e provavelmente no tempo torna-se calcificada e necrõtica, avançando a lesão complicada a qual é responsável pela oclusão arterial e a tendencia para a trombose mural e o espasmo muscular arterial que caracteriza a aterosclerose avançada.

A evidencia epidemiologica esta beleceu firmemente a hiperlipidemia como um factor de risco primário na origem da doença cardiovascular (CVD) devido â aterosclerose. Em anos recentes, os mentores da profissão medica colocaram enfase renovada no abaixamento dos niveis de colesterol do plasma, e em particular o colesterol lipoproteina de baixa densidade, como uma etapa essencial na prevenção de CVD.

Os limites superiores de normal são agora conhecidos como sendo significativamente inferiores aos anteriormente apreciados. Coimo resultado, grandes sectores das populações ocidentais sabe-se agora estarem

em alto risco para o desenvolvimento ou progressão de CVD por causa deste factor. Os indivíduos que possuem factores de risco independentes além de 1iperlipidemia estão num risco particularmente alto.

Tais factores de risco independen tes incluem intolerância â glicose, lipertrofia ventricular esquerda, hipertensão e sendo do sexo masculino.

A doença cardiovascular, é espe cialmente predominante entre os indivíduos diabéticos pelo menos em parte por causa da existência de múltiplos factores de risco independentemente. 0 tartamento com sucesso de hiperlipidemia na população em geral, e nos indivíduos diabéticos em particular, ê portanto, de excepcional importância médica.

A primeira etapa em regimes terapêuticas recomendadas em regimes terapaeuticos recomenda, dos para a hiperlipidemia é a intervenção dietetica. Embora a dieta sozinha produza resposta adequada nalguns indivíduos, muitos outros permanecem em alto risco e devem ser tratados adieionalmente por meios farmacológicos.

Novas drogas para o tratamento de hiperlipidemia são, portanto de grande beneficio potencial para grande numero de individuos com alto risco de desenvolvimento CVD. Além disso, o tratamento com sucesso de ambas hiperlipidemia e hiperglicemia associadas ao estado diabético com um agente terapêutico ê particularmente desejável.

invento diz respeito a novas tiazolidinedionas de formula

em que alinha a tracejado é uma ligação ou nenhuma .ligação e os seus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveisOs compostos do invento são úteis como agentes hipoglicémicos e são mecanisticamente distintos dos hipoglicémicos conhecidos (os sufonilureias) correntemente empregados na terapia diabética. 0 composto de formula (I) em que a linha a tracejado é nenhuma ligação prefere-se como tal agente hipoglicémico. Além disso, o composto de formula (I) em que a linha tracejada é nenhuma ligação é, além da sua actividade hipoglicémica, útil como um agente anti-aterosclerose através da sua capacidade para baixar os niveis de colesterol no soro em mamíferos.

As misturas de isomeros opticamente activos é isomeros parcial ou completamente ópticamente decompostos dos compostos aqui reivindicados, estão dentro do âmbito do presente invento.

-12Também englobados pelo presente invento estão as composições farmacêuticas para uso em (a) tratamento de um mamífero hiperglicémico o qual compreende uma quantidade de um composto de formula (I) para baixar a glicose no sangue e um suporte formaceuticamente aceitável e/ou (b) abaixamento dos niveis de colesterol no soro sanguíneo o qual compreende uma quantidade de um composto.de formula (I) para baixar o colesterol no sorõ sanguíneo, onde a linha a tracejado é nenhuma ligação e um suporte farmacêu ticamente aceitável. 0 invento compreende ainda um método para baixar a glicose no sangue num mamífero hiperglicémico o qual compreende a administração a um_; mamífero com necessida de de tal tratamento de uma quantidade de um composto de formula (I) efectiva no abaixamento da glicose no sangue.

Além disso, ainda, o invento compreende um método para baixar a glicose no sangue e/ou os niveis de colesterol no soro sanguíneo num mamífero o qual compreende a administração a um mamífero, em necessida de de tal tratamento de uma quantidade de um composto de formula (I) eficaz no abaixamento da glicose no sangue e/ou colesterol no soro, onde a linha tracejada não é uma ligação.

Os compostos de formula (I) contêm um centro da/assimetrico na posição 2. 0 composto de formula (I) (em que a linha a tracejado ê nenhuma ligação) tem um centro assimétrico adicional no carbono 5 do grupo tiazolidinediona. Entre os enantiómeros de um dado composto, um será geralmente favorecido sobre os outros e os racematos por causa da sua maior actividade. 0 presente invento é considerado como englobando os racematos, mis

turas diastereoméricas, os enantiômeros e os diastereómeros puros dos compostos de formula (I), a utilidade dos quais é determinada por avaliações biológicas descritas a seguir.

composto do invento são preparados, por exemplo, pelo método apersentado no Esquema sintético A, a seguir.

-14Ο* .2‘>2:

ESQUEMA SINTÉTICO A

(IX)

-15Na primeira etapa do esquema sintético anterior, um excesso aproximadamente quadruplo de reagente II é convertido no reagente Grignard correspondente por refluxo suave de uma solução de reagente II num solvente inerte ao qual juntamos magnésio suspenso em éter. 0 reagente de Grignard resultante reagiu com o reagente III ao longo de uma gama de temperatura de -25°C a 50°C com uma temperatura preferível na gama de -10°C até â temperatura ambiente.

álcool benziloxifeniImeti1-fenol (IV) o qual é produzido como um resultado da primeira etapa é a seguir convertido no composto benzopirano correspondente de formula (V) por refluxo do composto de formula (IV) em tolueno na presença de acido p-toluenossulfoni_ co.

O benzopirano de formula (V) num solvente reagente inerte reagiu a seguir com quantidades aproximadamente equimolares de n-butillitio e dimetilformamida a cerca de -78°C para produzir o aldeído de formula (VI).

Na etapa seguinte, quantidades aproximadamente equimolares do aldeído de formula (VI) e da tiazolidinediona de formula (VII) são aquecidas na presença de uma base suave para fornecer a olefina de formula (VIII). Embora esta etapa possa ser efectuada na presença de um solvente inerte na reacção, é preferivelmente efectuada na ausência de solvente a uma temperatura que seja suficieii temente alta para originar pelo menos a fusão parcial da mistura reagente.

-16Uma tal temperatura preferida está na gama de 100 a 250°C., e especialmente preferida ê uma temperatura de 140 a 200°C.

Exemplos de bases suaves apropria das para a reacção anterior incluem os sais de metal alcalino e alcalino terroso de ácidos fracos tal como os ácidos (C^-C^) alquil carboxilico e acido benzoico; carbonetos e bicarbonatos de metal alcalino e metal alcalino terroso tal como carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbo nato de potássio, e amina terciárias tal como piridina,

N-metilmorfolina, N-etilpiperidina e análogos. Uma base suave especialmente preferida é o acetato de sodio para razões de economia e eficiência.

Um atl reacção típica 0 material de partida aldeido (VI) e tiazolidinediona (VII) combinam-se em quantidades aproximadamente equimolares com um excesso molar preferivelmente um excesso 2-4 vezes molar, de acetato de sodio anidro e a mistura é aquecida a uma temperatura suficientemente alta para efectuar a fusão, a cuja temperatura a reacção fica substancialmente completa de cerca de 5 a 60 minutos. A olefina desejada de formula (VIII é a seguir isolada, por exemplo, por mistura de/com água e filtração, para obter o produto em bruto, o qual ê purificado, se o desejarmos, e.g. por cristalização ou por métodos cromatográficos padrão.

produto olefinico de formula (VIII) ê um agente hipoglicémico activo e também serve como intermediário para a preparação do composto reduzido corres pondentemente de formula (IX).

-17A redução da olefina anterior pode ser efectuada empregando uma ampla variedade de agentes de redução os quais são conhecidos por reduzirem as dupla; ligações carbono-carbono. No entanto, uma vez que os métodos de hidrogenação têm uma tendencia bem conhecida para partir as ligações benzilicas carbono-oxigenio, um método pre ferido para redução dos compostos de formula (VIII) é a redução convencional de amalgama de sodio em metanol, normalmente â / ou cerca de, temperatura ambiente, como exemplificativo a seguir.

Quando a redução está substancj_ almente completa, o produto desejado de formula (IX) ê a seguir isolado por filtração, o solvente evaporado e o produ to purificado, se o desejarmos, por métodos bem conhecidos tal como cristalização ou por cromatografia.

A expresão sais catiónicos far maceuticamente aceitáveis como aqui usada pretende definir sais como sais de metal alcalino, (e.g. sodio e potássio) sais de metal alcalino terroso (e.g. cálcio e magnésio)', sais de aluminio, sais de amonio, e sais com aminas organicas tal como benzafina (N,N¹-dibenziletilenediamina), colina, dietanolamina, etilenediamina , meglumina (N-metilglucamina,) . benetamina (N-benzilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), procaina, etc., um sal especialmente preferido é o sal de sodio.

-18Os sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos do presente invento são pror[ tamente prefparados por reacção das formas acido com uma base apropriada, normalmente um equivalente, num co-solvente Bases típicas são hidróxido de sodio, metoxido de sodio, hidroxido de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidreto de sodio, metoxido de potássio, hidroxido de magnésio, hidroxido de cálcio, benzatina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, benetamina, dietilamina, piperazina e trometamina.

sal ê isolado por concentração à secura ou por adição de um não solvente. Nalguns casos, os sais podem ser preparados mistura de uma solução do ácido com uma solução de um sal diferente do catião (etilhexanoato de sodio, oleato de magnésio), empregando um solvente no qual o sal eationico desejado precipita, ou pode ser por outrolado isolado por concentração e adição de um não solvente .

Cloreto de 4-benziloxibenzi1 (II) e 2,4-tiazolidinediona (VII) são comercialmente disponiveis. 6-bromo-2-cromanol (III) ê preparado de acordo com o processo descrito na U.S. 4 703 052 (Preparação K), os ensinamentos dos quais são aqui incorporados para referen cia.

As reacçóes empregadas para pre parar os compostos deste invento podem geralmente ser vigia_ das por métodos tlc pdrão, empregando lamelas comercialmente disponiveis. Eluentes apropriados são solventes comuns tal como cloroformio, acetato de etil ou hexano ou suas com-

-19binaçóes apropriadas, as quais diferenciarão os materiais de partida, produtos, sub-produtos, e nalguns casos intermediários. A aplicação destes métodos, que são bem conhecidos na arte, permitirão o melhoramento adicional na metodologia dos exemplos específicos a seguir detalhados, e.g. a seleeção dos tempos e temperaturas de reacção mais óptimos, bem como a ajuda na selecção de processos óptimos.

As tiazolidina-2,4-dionas de presente invento, são prontamente adaptadas ao uso clinico como agentes antibióticos e/ou agentes anti-aterosclerose.

A actividade necessária ao uso clinicao como agentes antidiabeticas é definida pelo teste para o efeito hipoglicémico em ratos ob/ob pelo processo seguinte:

Ratos C 57 BL/GJ-ob/ob com seis a oito semanas de idade (obtidos dos Jackson Laboratoies,

Bar Harbor, Maine) foram colocados, cinco em cada gaiola, sob as praticas usuais de tratamento dos animais. Após o periodo de uma semana para aclimatação, os animais foram pesados, e recolhemos 25 microlitros de sangue com uma purgga ocular antes de qualquer tratamento.

A amostra sanguínea foi imedia_ tamente diluida 1:5 com solução salina contendo 2,5 mg/mlde fluoreto de sodio e 2% de heparina de sodio, e mantida em gelo para analise da glicose. Os animais foram a seguir doseados durante quatro dias com droga (10 mg/kg) ou veiculo

-20Todas as drogas foram administra das num veiculo formado por 0,25 % (w/v) de metilcelulose em água sem ajustamento de pH. Os animais foram sangrados 24 horas após a quarta administração da droga ou veiculo (através da via ocular) para os niveis de glicose no sangue.

peso de cada animal foi registado nos dias 1 e 5 do tratamento. As amostras acabadas de recolher (125 microlitros em tubos de 330 microlitros) foram centrifugadas durante dois minutos a 1000 kg â temperatura ambiente. Uma amostra de 50 microlitros foi analisada para a glicose, por exemplo, pelo Analizador Bicromático ABA 200* , usando o sistema =/=/ reagente UV glicose A-gent* (métodos hexokinase) usando padrões 100,

300 e 500 mg/dl. A glicose do plasma foi a seguir calculada pela equação.

Glicose do Plasma (mg/dl) = Valor da amostra χ 5 χ1,78 = = 8,9 χ valor da amostra * Uma marca registada dos Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030.

=/7= Uma modificação do método de Richterich and Danwalder, Schweizerische Medizinische, Wochanschrift, 101, 860 (1971).

'3g£8^

-21Onde 5 é o factor de diluição e 1,78 é o ajustamento hema' tocrito do plasma (supondo que o hematocrito é 44%).

A conclusão que o composto de formula (I), em que a linha a tracejado não é uma ligação também possui propriedades valiosas de abaixamento do colesterol é baseada no estudo seguinte.

Usamos ratos (estirpe C57BR/ cdJ), obtidos dos Jackson Laboratories, bar Harbor, Maine, com idade 6-12 semanas, após 2-4 semanas de aclimatação no nossos laboratorios, tendo acesso livre a agua e comidas em laboratorio. Os animais foram aleatoriamente divididas em três grupos de 6-8 animais. Um grupo foi mantido num laboratorio de comida padrão. Os dois grupos restantes foram colocados numa dieta contendo 0,75% de colesterol,,

31% de sacarose, 15,5% de amido, 20% de caseina, 17% de celulose, 4,5% de óleo de milho, 5% de óleo de coco, 0,25% de ácido colico, 4% de sais e 2% de mistura de vitaminas durante 18 dias, e doseadas diariamente âs 9-11 a.m., durante os últimos 5 dias por alimentação oral atarves de um tubo, o grupo de control com 5 ml/kg de veiculo (0,25% de metil celulose) e o grupo em teste com droga (20 mg/kg em veiculo).

Após o quarto dia de dosagem os animais jejuaram durante a noite, começando âs 5 pm.

Na manhã seguinte uma quinta dose e final da droga foi adm_i nistrada ao grupo em teste e três horas mais tarde os animais foram sacrificadas por decapitação.

|X

-220 sangue do tronco do corpo foi recolhido e deixado coagular, e o soro enzimáticamente ensaiado, usando um analizador automático Abbott VP, para o colesterol HDL, colesterol LDL e VLDL, e o colesterol total.

As tiazolidina-2,4-dionas de presente invento são clinicamente administrada e mamíferos incluindo o homem, ou através da via oral ou parenteral. Prefere-se a administração por via oral, sendo mais conveniente e evitando a possível e irritação e dor da injecção. No entanto, em circunstancias onde o doente não pode engolir a medicação, ou a absorção seguida por administração oral é prejudicial, como por doença ou outra anormalidade, é essencial que a droga seja administrada parenteralmente Por qualquer via, a adosagem está na gama de cerca de 0,10 a cerca de 50 mg/kg de peso do corpo por dia de administração só ou em dose dividida.

No entanto, a dosagem óptima para o indivíduo a ser tratado, será determinada pela pessoa responsável pelo tratamento, sendo geralmente administradas doses mais pequenas e fazem-se a seguir incrementos para determinar a dosagem mais apropriada. Isto variará de acordo com o composto particular empregado e com o indivíduo a ser tratado.

Os compostos podem ser usados em preparaçSes farmacêuticas contendo o composto, ou um seu sal cationico farmaceuticamente aceitável, em combinação com um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitavel.

-23Suportes farmaceuticamente acei_ táveis apropriados incluem agentes de enchimento solidos ou diluentes inertes e soluções aquosas ou organicas estéreis. 0 composto activo estará presente em tais composições farmaceuticasem quantidades suficientes para fornecer a quan tidade de dosagem desejada na gama acima descrita.

Assim, para administração oral os compostos podem combinar-se com um suporte ou diluente solido ou liquido apropriado para formar capsula, pastilhas, pós, xaropes, soluções, suspensões, e analogos.

As composições farmacêuticas podem, se o desejarmos, conter componentes adicionais tal como fragrantes, adoçadores, excipientes e analogos.

Para administração parenteral os compostos podem combinar-se com meios aquosos ou orgânicos estéreis para formar soluções ou suspensões injectáveis.

Por exemplo, soluções em óleo de sézamo ou de amendoim, propileno glicol aquoso e analogos podem ser usados, bem como soluções aquosas dos sais dos compostos ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água. As soluções injectáveis preparadas desta maneira podem ser admi nistradas intravenosamente, intraperitonealmente, embora subcutâneamente, ou intramuscularmente, sendo a administração intramuscular a preferida no homem.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar o invento e não devem ser entendidos como limitando o invento âs execuções assim exemplificadas. Os espectros de ressonância magnético protõnico foram medidos a 60MHz para soluções em deuterocloroformio (CDClg), as po^i ções dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) a jusante tetrameti1 si lano. Usamos as abreviaturas seguintes: s, simples; m, múltiplo.

Exemplo 1 ,Br —-(IV)

-25Suspendemos uma rede de magnésio (0,25 mole; 6,0 g) em 25 ml de éter â temperatura ambiente. Dissolvemos cloreto de 4-benziloxibenzi1 /0,098 mmole; 22,7 g) em 100 ml de tetrahidrofurano e juntamos à suspensão de magnésio durante um periodo de 15 minutos a temperatura de refluxo suave. A mistura foi agitada durante mais 15 minutos, e a temperatura de refluxo suave e a seguir arrefecida a -10°C. Dissolvemos 6-bromo-2 -clormanol (0,024 mmole; 5,4 g) em 25 ml de tetrahidrofurano e juntamos à mistura reagente durante um periodo de 15 minutos. A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante uma (1) hora.

A seguir a reacção foi diluída com 50 ml de HCl a 10% e extraída com acetato de etil ( 2 χ 150 ml). 0 conjunto das fases organicas foi lavado com 50 ml de NaHCOg a 10%, e a seguir 50 ml de NaCl saturado, seco sobre MgSO^ e o solvente retirado em vacuo.

residuo foi purificado sobre silica gel usando hexano/ace tato de etil ( 3:1) como eluente para obtermos 8,3 g do com posto de formula (IV) como uma goma o qual foi usado na sintese apresentada no Exemplo 2, a seguir.

¹H-NMR (CDC1₃) ppm (delta) : 1,8 m (2H); 2,6-2,8 m (4H);

3,7 m(1H), 3,8-3,9 m (2H, 0H), 5,0 s (2H), 6,7-7,5 m(12H).

composto de formula (IV) obtido no Exemplo 1 (8,3 g) foi aquecido â temperatura de refluxo em 500 ml de toiueno, na presença de 1,1g de acido p-tolueno sulfonico monohidratado com uma armadiltía Dean Stark durante tres (3) horas.

A mistura reagente foi arrefecida e lavada com 100 ml de NaHCOg a 10% seguida por 100 ml de NaCl saturado, e a seguir seca sobre MgSO^. 0 solvente foi a seguir removido em vacuo. 0 residuo foi cristalizado a partir do hexano/éter para obtermos 5,1 g do benzopirano de formula (V) anterior como um solido, m.p. 135-136°C.

-27Exemplo 3

Dissolvemos 4,5 g (11 mole) do benzopirano de formula (V), preparado como se mostra no Exemplo 2, em 200 ml de tetrahidrofurano e arrefecemos a -78°C. A seguir juntamos N-butilitio (11 mmole, 5,25 ml de uma solução 2,1M em hexano) e a solução foi agitada durante uma(1) hora. Juntamos a seguir dimetilformamida (11,0 mmole, 804 mg) e a mistura reagente foi agitada durante mais uma hora a -78°C. A seguir, juntamos 50 ml de HC1 a 10% e a solução foi aquecida â temperatura ambiente e extraida com acetato deetil ( 2 χ 100 ml). 0 conjunto das fases organicas foi lavado com 50 ml de NaCl saturado, seco sobre MgSO^ e os solventes foram removidos em vacuo. 0 residuo foi digerido com hexano para obtermos 1,6 g do aldeido de formula (VI) como um solido, m.p. 162-163°C.

Exemplo 4 dl-5-/(2-(4-Benziloxifenilmeti1)-3,4-dihidro-2H-benzopirano-6-i1)metileno7tiazolidina-2,4-diona aldeido de formula (VI) preparado como se mostra no Exemplo 3 (4,4 mmole);( ,6g) , 2,4-tiazolidinedion (5,0 mmole; 585 mg) e acetato de sodio (11,0 mmole; 902 mg foram aquecidas limpos a 170°C durante 45 minutos.

A mistura foi arrefecida e digerida com água seguida por cloreto de metileno para obter mos 1,3 g do composto em epigrafe como um solido, m.p. 245-250°C.

-29Exemplo 5 dl-5-/(2-(4-Benzi1oxifenilmetί1)-3,4-dihidro-2H-benzopiran -6-i1)meti17tiazolidina-2,4-diona

A olefina preparada de acordo com o Exemplo 4 (1,3 g) e 3% de Na/Hg (20 g) foram agitados em 50 ml de metanol durante 18 horas. 0 solvente foi decap tado, acidificado com 25 ml de HCl a 10%, e extraído com acetato de etil ( 2 χ 100 ml). 0 conjunto das fases orgâni_ cas foi lavado com NaCl saturado, seco sobre MgSO^ e o solvente retirado em vacuo. 0 residuo foi purificado sobre silica gel usando hexano/acetato de etil (3:1) como eluente para obtermos 1,0 g do composto em epigrafe como um solido após cristalização a partir do hexano, m.p. 118-120°C.

Exemplo 6

Sal de sodio de d 1-5-/(2-(4-benzi1oxifeni1meti1)-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il)metiI7tiazolidina-2,4-diona

Dissolvemos 1,0 g de dl-5-/“(

2-benziloxifeniImeti1)-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-i1)meti1 _7tiazolidina-2,4-diona em 25 ml de metanol ao qual juntamos 120 mg de metoxido de sodio.

A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. 0 metanol foi concentrado em vacuo e digerido com éter para obtermos 900 mg do composto em epigrafe como um sólido., m.p. 270-272°C.

-31REIVIN DICAÇOES

1-.- Processo para a preparação

Claims

1-.- Processo para a preparação de um composto de formula em que a linha tracejado é uma ligação ou nenhuma ligação, e dos seus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis caracterizado por se fazer reagir quantidades aproximadamente equimolares aldeído de formula ___(VI)

-32com a tiazolidinodiona de formula —(VII) na presença de um excesso molar de uma base fraca e, facultativamente, um solvente inerte â reacção, com aqueci· mento para produzir o composto de formula o

— (VIII) .

se reduzir produzir o facultativamente o composto de formula (VIII) para composto de formula

-—(IX) e se formar, facultativamente os sais cationicos dos compostos de formula (VIII) ou (IX).

2^.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o aldeido de formula (VI) ser feito reagir com a tiazolidinodiona de formula (VII) na ausência de solventes inerte â reacção, a uma temperatura de 100 a 250°C.

3³.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a temperatura ser de 140°C a 200°C.

4^â.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a base fraca ser seleccionado de entre o grupo formado por sais de metal alcalino e metal alcalino-terroso de ácidos fracos, carbonatos e bicarbonatos de metal alcalino e metal alcalino-terroso, e aminas terciárias.

5^â.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a base fraca ser o acetato de sodio.

6^â.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a redução facultativa de composto de formula (VIII) para produzir o composto de formula (IX) consistir na redução por amalgama de sodio em metanol à temperatura ambiente ou inferior.

7³.- Método para diminuir a glicose no sangue num mamifero hiperglicêmico caracterizado por compreender a administração a um mamifero em necessidade de tal tratamento, de uma quantidade para diminuir a glicose no sangue, de um composto de formula em que a linha a tracejado ê uma ligação ou nenhuma ligação, ou de um seu sal cationico farmaceuticamente aceitáveis, sendo a gama de dosagem do composto activo de 0,10 a 50 mg por quilograma de peso corporal por dia.

8^â.- Método de acordo com a rei_ vindicação 7, caracterizado por o composto ser

9^â.- Método por diminuir os níveis de colesterol no soro, num mamífero caracterizado por compreender a administração a tal mamífero, de uma quan tidade para diminuir o nível de colesterol no soro, de.um composto de formula ou de um seu sal catiõnico farmaceuticamente aceitáveis, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,10 a 50 mg por quilograma do peso corporal por dia.

-36níveis de glicose no sangue e de colesterol no soro num ma.

mífero hipoglicêmico, caracterizado por compreender a administração a tal mamífero de uma quantidade para diminu ir o nível de glicose no sangue e para diminuir o nível de colesterol no soro, de um composto de fórmula

10^â.- Método para diminuir os ou de um seu sal catiónico farmacêuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,10 a 50 mg por quilograma de peso corporal por dia.

Lisboa, 30 de Novembro de 1988

J. PERãlRA DA CRUZ rua vicTcn conoow, io-a, i„·