RU2050355C1 - Способ селективного выделения одного из энантиомеров рацемической смеси - Google Patents
Способ селективного выделения одного из энантиомеров рацемической смеси Download PDFInfo
- Publication number
- RU2050355C1 RU2050355C1 SU915010352A SU5010352A RU2050355C1 RU 2050355 C1 RU2050355 C1 RU 2050355C1 SU 915010352 A SU915010352 A SU 915010352A SU 5010352 A SU5010352 A SU 5010352A RU 2050355 C1 RU2050355 C1 RU 2050355C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- methyl
- thiazolidinone
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nonmetallic Welding Materials (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в химии стериоизомерных химических веществ, в частности в способе селективного выделения одного из энантиомеров рацемической смеси. Сущность изобретения: продукт (-) или (+)-5-[[1,3-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил]-4-тиазолидинон. БФ C18H27NO2S угол вращения
Description
Млекопитающие, как люди, так и животные, как известно, подвержены различным заболеваниям, включающим воспалительные состояния кишечника. Такие состояния обычно характеризуются такими неприятными симптомами, как понос, колики и потеря аппетита. Некоторые из таких болезненных состояний, особенно колиты, также характеризуются образованием изъязвлений. В соответствии с этим имеется необходимость в безопасном лекарстве, способном уменьшить тяжесть кишечного воспаления и облегчить связанные с ним симптомы.
Известен 5-([3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенид]метилен)-2- тиоксо-4-тиазолидинон в качестве промежуточного соединения для получения некоторых веществ, которые применяются для лечения пептидов. Биологическая активность для таких соединений не отмечается [1]
Известны некоторые производные роданина замещенного ди-трет-бутилфенолом, которые используются для лечения воспалений, систолических спазмов и артритов у млекопитающих [2] Воспалительные состояния, которые могут лечиться указанными соединениями, включают воспаление кожной ткани и соединительных набуханий. Такие состояния обычно связаны с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, ревматоидные спондилиты, остеоартриты, дегенеративные заболевания соединительной ткани и т.п. Способы лечения таких воспалительных состояний, как воспаления кишечника, не описаны.
Известны некоторые производные роданина замещенного ди-трет-бутилфенолом, которые используются для лечения воспалений, систолических спазмов и артритов у млекопитающих [2] Воспалительные состояния, которые могут лечиться указанными соединениями, включают воспаление кожной ткани и соединительных набуханий. Такие состояния обычно связаны с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, ревматоидные спондилиты, остеоартриты, дегенеративные заболевания соединительной ткани и т.п. Способы лечения таких воспалительных состояний, как воспаления кишечника, не описаны.
Предлагается соединение формулы (I), используемое для лечения воспалительного заболевания кишечника у млекопитающих, страдающих от указанных заболеваний или подверженных им, включающий применение на указанном млекопитающем эффективного количества соединения формулы (I)
(I) в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С2-С6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-С4 алкил -O--(C1-C4 алкил) или -(СН2)n- -S, где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая крайние значения; R3 представляет собой водород или С1-С6 алкил; R4 и R5 представляют собой водород или совместно образуют связь; R6 и R7 представляют собой водород или совместно друг с другом представляют собойS, либо в том случае когда один из R6 или R7 водород, другой радикал представляет собой -ОН или -SCH3; Х представляет собой группу , где m равно 0,1 или 2; а Q представляет собой -СН2-, -О- или NR8, где R8 представляет собой водород, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил, -SO2CH3 или -(СН2)n -Y, где n целое число в интервале О-3, включая крайние значения, а Y представляет собой циано, OR9, -R10, тетразолил, -NR11R12, -SH, -S(C1-C4 алкил) или группу формулы (А).
(I) в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С2-С6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-С4 алкил -O--(C1-C4 алкил) или -(СН2)n- -S, где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая крайние значения; R3 представляет собой водород или С1-С6 алкил; R4 и R5 представляют собой водород или совместно образуют связь; R6 и R7 представляют собой водород или совместно друг с другом представляют собойS, либо в том случае когда один из R6 или R7 водород, другой радикал представляет собой -ОН или -SCH3; Х представляет собой группу , где m равно 0,1 или 2; а Q представляет собой -СН2-, -О- или NR8, где R8 представляет собой водород, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил, -SO2CH3 или -(СН2)n -Y, где n целое число в интервале О-3, включая крайние значения, а Y представляет собой циано, OR9, -R10, тетразолил, -NR11R12, -SH, -S(C1-C4 алкил) или группу формулы (А).
OCC4 (А). в которой R9 представляет собой водород, С1-С4 алкил, или --C1-C4 алкил; R10 представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси или -NH2; R11 и R12независимо друг от друга представляют собой водород, С1-С6 алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6 алкинил, -(СH2)gОН, -(СH2)g -N(C1-C4 алкил)2, -(СH2)g-S(C1-C4 алкил) или группу (Б):
-(CH2) (Б) в которой n имеет указанные значения, а g представляет собой целое число в интервале 1-6, включая крайние значения; либо R11 и R12 совместно образуют морфонильное, пиперидинильное, пиперазинильное или N-метилпиперазинильное кольцо; либо их фармацевтически применимые соли. Предлагаемый способ предназначен для безопасного и эффективного уменьшения тяжести воспаления кишечника, а также для облегчения неприятных симптомов, связанных с таким воспалением. Изобретение также предусматривает способ селективного выделения, практически с чистой энантиомерной форме, одного из энантиомеров рацемической смеси соединения формулы I, в которой Х представляет собой -S-; R4 и R5представляют собой водород; а R1, R2, R3, R6, R7 и Q имеют значения, указанные для формулы I, включающий:
А) реакцию рацемического сульфидного соединения с реагентом, приготовленным из комбинации тартратного лиганда, алкоксида титана, гидропероксида и, необязательно, воды, которую проводят до тех пор, пока практически весь нежелательный энантиомер сульфидного субстрата не превратится в его сульфоксидный аналог; и
Б) выделение непрореагировавшей части исходного сульфидного материала, состоящего в основном из практически чистого желаемого энантиомера, из реакционной смеси.
-(CH2) (Б) в которой n имеет указанные значения, а g представляет собой целое число в интервале 1-6, включая крайние значения; либо R11 и R12 совместно образуют морфонильное, пиперидинильное, пиперазинильное или N-метилпиперазинильное кольцо; либо их фармацевтически применимые соли. Предлагаемый способ предназначен для безопасного и эффективного уменьшения тяжести воспаления кишечника, а также для облегчения неприятных симптомов, связанных с таким воспалением. Изобретение также предусматривает способ селективного выделения, практически с чистой энантиомерной форме, одного из энантиомеров рацемической смеси соединения формулы I, в которой Х представляет собой -S-; R4 и R5представляют собой водород; а R1, R2, R3, R6, R7 и Q имеют значения, указанные для формулы I, включающий:
А) реакцию рацемического сульфидного соединения с реагентом, приготовленным из комбинации тартратного лиганда, алкоксида титана, гидропероксида и, необязательно, воды, которую проводят до тех пор, пока практически весь нежелательный энантиомер сульфидного субстрата не превратится в его сульфоксидный аналог; и
Б) выделение непрореагировавшей части исходного сульфидного материала, состоящего в основном из практически чистого желаемого энантиомера, из реакционной смеси.
Используемый в тексте термин "С1-С6 алкил" относится к нормальным или разветвленным алифатическим радикалам, содержащим 1-6 углеродных атомов, включая граничные значения интервала, таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентан, изопентан, н-гексан, изогексан и т.п. Термин "С1-С6 алкил" включает в себя термин "С1-С4 алкил".
Термин "С1-С6 алкокси" относится к алькильным радикалам содержащим 1-6 углеродных атомов, присоединенным к остатку молекулы через кислород и представляющим собой метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор -бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и т.п.
Термин "С1-С6 алкокси" включает в свое определение термин "С1-С4алкокси".
Термин "С2-С6 алкенил" относится к нормальным и разветвленным радикалам, содержащим 2-6 углеродных атомов, включая крайние значения интервала, имеющим двойную связь. Этот термин охватывает этилен, пропилен, изопропилен, 1-бутен, 2-бутен, 2-метил-1-пропен, 1-пентен, 2-пентен, 2-метил-2-бутен и т. п.
Термин "С2-С6 алкинил" относится к нормальным и разветвленным радикалам, содержащим 2-6 углеродных атома, имеющим тройную связь. Такой термин охватывает ацетилен, пропин, 1-бутин, 2-бутин, 1-пентин, 2-пентин, 3-метил-1-бутин, 1-гексин, 2-гексин, 3-гексин и т.п.
Соединения формулы I, в которых R1 и R2 имеют значения, отличные от С1-С4 алкил -O--(C1-C4 алкила), R8 имеет, значение отличное от С2-С6 алкенила, Y имеет значение, отличное от -SH или -S(C1-C4 алкила), а R11 и R12 имеют значения, отличные от С2-С6 алкенила или С2-С6 алкинила, являются предпочтительными для использования в способе лечения воспалительного заболевания кишечника настоящего изобретения. В такой предпочтительной группе соединений несколько более предпочтительными являются соединения формулы I, в которой R1 и R2представляют собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С1-С6 алкокси или -СН2- -S-; где R3 представляет собой водород; R4 и R5 представляют собой водород или совместно образуют связь; R6 и R7 представляют собой водород или совместно образуютS; Х представляет собой группу , в которой m равно 0; а Q представляет собой -0- или NR8, где R8 имеет значение, указанное для предпочтительной группы соединений. Из этой несколько более предпочтительной группы соединений особенно предпочтительными соединениями для использования в лечении воспалительного кишечника являются соединения, в которых R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X и m имеют указанные значения, а Q представляет собой NR8, где R8 представляет собой водород, С1-С8 алкил или -(СН2)n -Y, где n равно 0, а Y представляет собой -NR11R12 (R11 и R12, независимо друг от друга, представляют собой водород или С1-С6 алкил).
Из таких предпочтительных соединений особенно предпочтительными веществами для использования в способе изобретения являются те соединения, в которых R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой С1-С6 алкил, особенно 1,1-диметилэтил; R3, R4, R5, R6 и R7представляют собой водород; Х группу в которой m равно 0, а Q представляет собой NR8, где R8 представляет собой водород. Наиболее предпочтительными соединениями для использования в способе лечения воспалительных заболеваний кишечника, получаемыми в изобретении являются 5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил] -2-тиазолидинон, 5-[[3-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-5-пропилфенил]метил]-4-тиазолидинон и 5-[[3,5-дипропил-4-гидроксифенил]метил]-4-тиазолидинон.
Соединения изобретения, а также те соединения, используемые в способе изобретения, в которых R4 и R5 представляют собой водород, содержат асимметричный центр на атоме углерода в положении 5 роданина или его производного. В связи с этим, такие соединения могут существовать в виде рацемической смеси или как индивидуальные стереоизомеры. Способ и соединения изобретения охватывают как рацемат, так и его индивидуальные стереоизомеры. Способ изобретения обеспечивает метод получения стереоизомеров некоторых соединений изобретения, а также некоторых соединений, используемых в методе изобретения.
Соединения и способ изобретения охватывают также фармацевтически применимые соли. Такие соли могут быть получены по реакции соединения формулы I с таким сильным основанием, как гидроксид натрия, или такой сильной кислотой, как хлористововодородная кислота.
Соединения изобретения включают следующие вещества: 5-[[3,5-диэтенил-4-гидроксифенил]метилен]-2-(3-метоксипропил)-2- тиоксо-4-тиазолидинон;
5-[[3,5-бис-(4-пентин)-4-гидроксифенил] метил]-3-этиламино-4- тиазолидинон;
5-[[3-этилтиофенил-4-гидрокси-5-метилфенил]метилен]-2-тиоксо-4- тиазолидинон;
5-[[3-(2-бутен)4-гидрокси-5-изопропоксифенил] метил]-3-(3-диэтил- аминопропил)-4-тиазолидинон;
5-[[3-(2-пропенил)-4-гидрокси-5-(1,1-диметилэтилфенил]метилен]-3- циклогексил-4-тиазолидинон;
5-[[3,5-(метилтиофенил)-4-гидроксифенил] метилен]-3-пропил-2- тиоксо-4-тиазолидинон;
5-[[3,5-диацетилен-4-гидроксифенил]метил]-4-тиазолидинон;
5-[[3-(3-метил-1-бутен)-4-гидрокси-5-пропилфенил] метилен] -3- этилциано-4-тиазолидинон;
5-[[3-(2-пропенил)-4-гидрокси-5-метоксифенил] метил] -3-этокси- 4-тиазолидинон;
5-[[3,5-ди-2-пропенил)-4-гидроксифенил] метилен]-3-(метиламино- метил)-2-тиоксо-4-тиазолидинон;
Следующие ниже соединения, помимо указанных выше, являются примерами веществ, подходящих для использования в способе изобретения. 5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-3-(3-метоксипропил)-2 -ти
5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метилен] -2-тиоксо- 4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил]-4-тиазолидинон;
5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил]-2-тиоксо-4- тиазолидинон;
3-ацетил-5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метилен]-4- тиазолидинон;
5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил-3] -метил- (1-метилэтил)амино-4-тиазолидинон;
5-[4-гидроксибензаль]роданин;
5-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)роданин;
5-[(4-гидрокси-3,5-дипропилфенил)метилен] -3-[2-(диметиламино)этил] 4-тиазолидинон;
5-[[3,5-бис-(1-метилпропил)-4-гидроксифенил] метил] -3-метил-4- тиазолидинон;
5-[[3,5-диметил-4-гидроксифенил] метилен] -3-метил-4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил] -3-(метилсульфонил) 4-тиазолидинон; 5-[[4-гидрокси-3,5-бис-(1,1-диметилэтил)фенил] метил] -3-(пропиламино-4- тиазолидинон;
3-амино-5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-2- тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис-(1-метилэтил)4-гидроксифенил]метил]-3-метил-4-тиазолидинон;
5-[(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)метил]-3-метил-2-тиоксо-4- тиазолидинон;
5-[(гидрокси-3,5-диметоксифенил)метилен]-3-метил-2-тиоксо-4- тиазолидинон.
5-[[3,5-бис-(4-пентин)-4-гидроксифенил] метил]-3-этиламино-4- тиазолидинон;
5-[[3-этилтиофенил-4-гидрокси-5-метилфенил]метилен]-2-тиоксо-4- тиазолидинон;
5-[[3-(2-бутен)4-гидрокси-5-изопропоксифенил] метил]-3-(3-диэтил- аминопропил)-4-тиазолидинон;
5-[[3-(2-пропенил)-4-гидрокси-5-(1,1-диметилэтилфенил]метилен]-3- циклогексил-4-тиазолидинон;
5-[[3,5-(метилтиофенил)-4-гидроксифенил] метилен]-3-пропил-2- тиоксо-4-тиазолидинон;
5-[[3,5-диацетилен-4-гидроксифенил]метил]-4-тиазолидинон;
5-[[3-(3-метил-1-бутен)-4-гидрокси-5-пропилфенил] метилен] -3- этилциано-4-тиазолидинон;
5-[[3-(2-пропенил)-4-гидрокси-5-метоксифенил] метил] -3-этокси- 4-тиазолидинон;
5-[[3,5-ди-2-пропенил)-4-гидроксифенил] метилен]-3-(метиламино- метил)-2-тиоксо-4-тиазолидинон;
Следующие ниже соединения, помимо указанных выше, являются примерами веществ, подходящих для использования в способе изобретения. 5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-3-(3-метоксипропил)-2 -ти
5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метилен] -2-тиоксо- 4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил]-4-тиазолидинон;
5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил]-2-тиоксо-4- тиазолидинон;
3-ацетил-5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метилен]-4- тиазолидинон;
5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил-3] -метил- (1-метилэтил)амино-4-тиазолидинон;
5-[4-гидроксибензаль]роданин;
5-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)роданин;
5-[(4-гидрокси-3,5-дипропилфенил)метилен] -3-[2-(диметиламино)этил] 4-тиазолидинон;
5-[[3,5-бис-(1-метилпропил)-4-гидроксифенил] метил] -3-метил-4- тиазолидинон;
5-[[3,5-диметил-4-гидроксифенил] метилен] -3-метил-4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил] -3-(метилсульфонил) 4-тиазолидинон; 5-[[4-гидрокси-3,5-бис-(1,1-диметилэтил)фенил] метил] -3-(пропиламино-4- тиазолидинон;
3-амино-5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-2- тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис-(1-метилэтил)4-гидроксифенил]метил]-3-метил-4-тиазолидинон;
5-[(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)метил]-3-метил-2-тиоксо-4- тиазолидинон;
5-[(гидрокси-3,5-диметоксифенил)метилен]-3-метил-2-тиоксо-4- тиазолидинон.
Некоторые соединения, используемые в способе изобретения, являются известными веществами. Однако большинство соединений, используемых в предлагаемом способе, а также соединения изобретения являются новыми веществами. Как правило, такие соединения могут быть синтезированы.
Способ и соединения изобретения охватывают как рацемат, так и его индивидуальные стереоизомеры. Как правило, стереоизомеры могут быть получены в соответствии с методиками, хорошо известными из литературы. Однако для соединений формулы I, в которых Х представляет собой -S-; R4и R5 представляют собой водород; а R1, R2, R3, R6, R7 и Q имеют значения указанные для таких формул, индивидуальные стереоизомеры могут быть выделены в практически чистой изомерной форме в соответствии с предлагаемым способом. В способе предпочтительными соединениями, изомеры которых могут быть выделены, являются те соединения формулы I, в которых Х представляет собой группу -S-; R4 и R5 представляют собой водород; R1, R2, R3, R6, R7 и Q имеют значения, указанные для предпочтительных соединений изобретения.
Рацемическое сульфидное соединение формулы I реагирует с реагентом, полученным объединением тартратного лиганда, алкоксида титана, гидропероксида и, необязательно, воды. Алкоксидами титана, подходящими для использования в настоящем способе, могут служить алкоксиды титана формулы Т: (С1-С4 алкокси)4. Особенно предпочтительным алкоксидом титана является алкоксид, в котором С1-С4 алкокси группа представляет собой изопропокси. Аналогичным образом, подходящие тартратные лиганды для использования в настоящем способе включают ди(С1-С4 алкил)тартраты, причем особенно предпочтительными являются диэтилтартрат или диизопропилтартрат. Наконец, подходящие гидропероксиды, которые могут использоваться в настоящем способе, включают гидропероксид кумола, трет-бутилгидропероксид и т.п. Особенно предпочтительным гидропероксидом является трет-бутилгидропероксид. Такую реакцию проводят путем смешивания указанных реагентов в среде инертного растворителя. Подходящие инертные растворители включают также ароматические растворители, как толуол и т.п. такие галогенированные алканы, как хлористый метилен, 1,2-дихлорэтан-хлороформ и т.п. такие эфиры, как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.п. такие кетоны, как ацетон и т.п. Особенно предпочтительным инертным растворителем является хлористый метилен. Как правило, используемое количество растворителя должно быть достаточным для того, чтобы все соединения оставались в растворе в ходе реакции. Однако следует избегать использования избыточных количеств растворителя, поскольку в ходе выделения продукта могут иметь место нежелательные его потери. Количество алкоксида титана, используемое в такой реакции, не имеет решающего значения. Алкоксид титана может использоваться в количествах от 0,4 до 22,0 эквивалентов относительно исходного рацемического сульфида. По причинам, подробно освещенным ниже, алкоксид титана предпочтительно используют в количествах, достаточных для достижения соотношения алкоксида титана и сульфидного субстрата от 0,5:1,0 до 0,75:1,0. Если алкоксид титана используют в количествах, ниже эквимолярных относительно сульфидного исходного материала, то, если желательно, в систему можно добавлять молекулярные сита 3Ао или 4Ао с тем, чтобы избежать дезактивации титанового комплекса водой.
Количество используемого тартратного лиганда, гидропероксида и воды связаны с количеством алкоксида титана и также не имеют решающего значения. Как правило, тартратный лиганд используется в количествах, достаточных для достижения соотношения тартратный лиганд и алкоксид титана, лежащего в интервале от 1:1 до 5:1, причем предпочтительное соотношение составляет 2:1. Аналогичным образом, используемое количество гидроксида может составлять от одного до двух эквимолярных количеств относительно алкоксида титана. Используемое количество воды может изменяться в интервале от безводных реакционных условий (т. е. отсутствие эквивалентов воды) до 5 эквивалентов воды относительно количества присутствующего алкоксида титана. При использовании безводных реакционных условий тартратный лиганд должен использоваться в количестве, достаточном для достижения соотношения тартратного лиганда и алкоксида титана, соответствующего верхнему значению указанного интервала соотношений.
Стереохимия тартратного лиганда определяет природу стереоизомера, который будет получен из рацемического сульфидного субстрата. Например, если в настоящей реакции используют (+)-диизопропилтартрат, то будет выделен в практически чистой изомерной форме (-) энантиомер исходного сульфидного материала. Соответственно, если используют (-)-диэтилтартрат, то получают практически чистый (+) энантиомер сульфидного субстрата. В соответствии с этим, тартратный лиганд должен выбираться таким образом, чтобы его стереохимия была обратной стереохимии желаемой изомерной формы.
Рацемический сульфидный субстрат предлагаемого способа реагирует с реагентом, полученным из алкоксида титана, тартратного лиганда, гидропероксида и, необязательно, воды до тех пор, пока практически весь нежелательный энантиомер сульфидного исходного материала не превратиться в его сульфоксидный аналог. Конверсия в сульфоксид легко осуществляется при температуре лежащей в интервале от -50 до +50оС, причем предпочтительная температура составляет -20оС. После того как практически весь нежелательный энантиомер превратился в его сульфоксидный аналог, реакцию обрывают быстрым охлаждением смеси в соответствии с хорошо известными методами.
Для обеспечения превращения практически всего нежелаемого энантиомера в сульфоксид, при минимизации превращения желаемого энантиомера, лишь 50-70% рацемического сульфидного субстрата дол- жно вступать в реакцию с реагентом, содержащим алкоксид титана. Ограничение реакции 50-70% может осуществляться, по крайней мере, двумя путями. Во-первых, гидропероксид может использоваться в количествах, которые обеспечивают соотношение гидропероксид-сульфидный субстрат 0,5:1 до 0,75:1,0. С другой стороны, гидропероксид может использоваться в количествах выше 0,75 эквивалентов относительно сульфидного субстрата при условии слежения за ходом реакции с помощью стандартной аналитической техники, например тонкослойной хроматографии (ТСХ) или жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPIC). Если с помощью такой техники установлено, что превратилось 50-70% сульфидного исходного материала, то реакцию прекращают с целью предотвращения дальнейшей конверсии. После прекращения реакции непрореагировавшую часть сульфидного субстрата можно выделить из охлажденной реакционной с меси с использованием хорошо известных специалистам. Такая непрореагировавшая часть будет состоять из желаемого энантиомера в практически чистой энантиомерной форме.
Следующие ниже примеры иллюстрируют способ селективного выделения энантиомеров, предусматриваемый изобретением. Эти примеры носят лишь иллюстративный характер и не ограничивают каким-либо образом сферу изобретения.
П р и м е р 1. (2)-5-[[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил] -4-тиазолидинон.
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, содержащую 25 мл хлористого метилена, добавляют 1,31 г 4Ао-молекулярных сит, 0,56 мл (1,88 ммоль) изопропилата титана, 0,79 мл (3,75 ммоль) (+)-диизопропил тартрата и 34 мкл (1,88 ммоль) деионизированной воды. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 20 мин и затем добавляют 0,8 г (2,5 ммоль) рацемической смеси 5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил]-4-тиазолидинона. Полученный в результате раствор охлаждали до -20оС и добавляли 0,73 мл (1,88 ммоль) 2,57М раствора, трет-бутилгидропероксида в изооктане. Затем реакционный раствор перемешивают в течение 6 ч при -20оС. Через 6 ч реакционный раствор быстро охлаждали, переливая его в 50 мл раствора, полученного из 9,9 г гептагидрата сульфата железа (II), 3,3 г лимонной кислоты и воды. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин и затем перемешивание прекращали, так чтобы можно было разделить органический и водный слои. Водный слой декантировали и промывали хлористым метиленом. Промывную метиленхлоридную жидкость объединяли с указанным органическим слоем и полученный в результате раствор промывали насыщенным раствором рассола и затем сушили над сульфaтом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрацией и оставшуюся жидкость выпаривали с получением 1,81 г остатка. Этот остаток растворяли в 25 мл хлористого метилена и полученный в результате раствор хроматографировали на колонне с силикагелем. В результате элюирования 6000 мл 10-51% этилацетата в гексановом градиенте получали различные фракции, содержащие указанное целевое соединение. Эти фракции объединяли, и жидкость выпаривали с получением 0,19 г целевого соединения.
I α I 25 -73,6о/С=1,0, МеОН).
Элементный анализ для: С18Н27NO2S
Вычислено, С 67,25; Н 8,47; N 4,36.
Вычислено, С 67,25; Н 8,47; N 4,36.
Найдено, С 67,50; Н 8,53; N 4,48.
П р и м е р ы 2, 3 и 4. (+)-5-[[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4- гидроксифенил]метил]-4-тиазолидинон,(-)-5-[[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидр оксифенил] метил]-4-тиазо- лидинон-1-оксид и (+)-5-[[3,5-Бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил]-4-тиазолидинон-1- оксид.
1. Согласно способу, аналогичному описанному в примере 1, проводили реакцию между 0,89 мл (3,0 ммоль) изопропилата титана, 1,27 мл (6,0 ммоль) (-)-диизопропил тартрата, 54 мкл (3,0 ммоль) деионизированной воды, 1,61 г (5,0 ммоль) рацемического 5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил] -4- тиазолидинона и 2,4 мл (6,5 ммоля) 2,57М раствора трет-бутилгидропероксида в изооктане с получением остатка. Остаток растворяли в 75 мл хлористого метилена и полученный в результате раствор хроматографировали на хроматографической колонке с силикагелем. Проводя элюирование с помощью 6000 мл 10-50% этилацетата в гексановом градиенте, получали различные фракции, содержащие (+)-5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси- фенил] метил]-4-тиазолидинона. Такие фракции объединяли и выпаривали жидкую фазу с получением 0,43 г продукта. В результате дальнейшего элюирования с помощью 4000 мл 50% -ного раствора изопропанола в гексане получали различные фракции. Фракции, которые содержали (-)-5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил]-4-тиа- золидинон-1-оксид, объединяли и выпаривали жидкость с получением 0,87 г продукта. Фракции, содержащие (+)-5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил] -4-тиазолидинон-1- оксид, объединяли и выпаривали жидкость с получением 0,27 г продукта.
2. (+)-5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил] -4- тиазолидинон.
(а)25 +70,41о (С 1,0, МеОН).
Элементный анализ для: С18Н27NO2S
Вычислено, С 67,25; Н 8,47; N 4,36.
Вычислено, С 67,25; Н 8,47; N 4,36.
Найдено, С 66,95; Н 8,22; N 4,26.
3. (-)-5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил] -4- тиазолидинон-1-оксид.
Т.пл. 182-184оС.
(а)25 -21,84о (С 1,0, МеОН).
Элементный анализ для C18H27NO3S
Вычислено, С 64,06; Н 8,06; N 4,15.
Вычислено, С 64,06; Н 8,06; N 4,15.
Найдено, С 63,84; Н 8,09; N 4,12.
4. (+)-5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)4-гидроксифенил] метил]-4- тиазолидинон-1-оксид.
Т.пл. 177-181оС.
(а)25 +163,05о (С=1,0, МеОН)
Элементный анализ для C18H27NO3S
Вычислено, С 64,06; Н 8,06; N 4,15.
Элементный анализ для C18H27NO3S
Вычислено, С 64,06; Н 8,06; N 4,15.
Найдено, С 63,88; Н 8,12; N 4,29.
П р и м е р 5. (-)-5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил] -3-метил-4- тиазолидинон.
Согласно способу, аналогичному описанному в примере 1, проводили реакцию между 0,45 мл (1,5 ммоль) изопропилата титана, 0,63 мл (3,0 ммоль) (+)-диизопропилтартрата, 27 мкл (1,5 ммоль) воды, 0,84 г (2,5 ммоль) рацемического 5-[[3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил] метил]-3-метил-4-тиазолидинона и 0,58 мл (1,5 ммоль) 2,75М раствора трет-бутилгидропероксида в изооктане с получением остатка. Этот остаток растворяли в 25 мл хлористого метилена и полученный в результате раствор хроматографировали на колонке с силикагелем. Элюированием с помощью 1000 мл хлористого метилена и затем с помощью 6000 мл 0-10%-ного этилацетата в метиленхлоридном градиенте, затем с помощью 4000 мл 20-50% -ного изопропилового спирта в гексановом градиенте и далее с помощью 2000 мл 50%-ного раствора изопропилового спирта в гексане, получали различные фракции, содержащие целевое соединение. Эти фракции объединяли и выпаривали жидкость с получением 0,35 г целевого соединения.
Элементный анализ для C19H29NO2S
Вычислено, М 68,02; Н 8,71; N 4,17.
Вычислено, М 68,02; Н 8,71; N 4,17.
Найдено, C 67,95; Н 8,55; N 4,18.
ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,4 синглет, 18Н), 2,9 (синглет, 3Н), 3,0 (двойной дублет, 1Н), 3,3 (двойной дублет, 1Н), 3,8 (двойной дублет, 1Н), 4,0 (дублет, 1Н), 4,2 (дублет, 1Н), 5,1 (синглет, 1Н), 7,1 (синглет, 2Н).
Изобретение обеспечивает способ лечения воспалительных заболеваний кишечника у млекопитающих. Такая активность продемонстрирована на следующих тестовых системах.
Крысам Sprague-Dawley из лаборатории Чарльз Ривер, Портэйдж, М1 (группа из шести животных массой примерно 250 г) дважды в день орально вводили испытуемое соединение (10 мг/кг) или носитель (контроль) в течение трех дней. На третий день животным ставили внутрикишечную клизму с 2%-ным раствором уксусной кислоты, причем наконечник клизмы помещали на 8 см выше края анального отверстия. Такая концентрация уксусной кислоты обеспечивает тяжелую воспалительную реакцию толстой кишки, характеризующуюся ректальным кровотечением, поносом, эрозией эпителиальной ткани и разрушением крипт и клеток желез. Через 24 ч испытуемых и контрольных животных умертвляли и дисталь толстой кишки длиной в десять сантиметров удаляли и разpезали вдоль продольной оси. Нарушения тканей внутри удаленного, открытого участка толстой кишки оценивались тремя независимыми наблюдателями в масштабе оценок 0-4 (0 нормальное состояние; 4 наиболее сильное воспаление). В каждой группе использовали 5-7 крыс. Результаты таких испытаний представлены в таблице.
Данные, представленные в таблице, показывают, что соединения используемые в способе изобретения, способны лечить воспалительные заболевания пищеварительного тракта. Термин "воспалительное заболевание желудка", используемый в тексте изобретения, относится к любому расстройству пищеварительной системы, которое характеризуется воспалением. Примеры таких растройств включают заболевание Крона, слизистые колиты, язвенные колиты, псевдомембранные энтероколиты, неспецифические язвы толстой кишки, коллагенные колиты, расслабление толстой кишки, язвенный простит, эволюционный энтерит и колит, идиофатический диффузионный язвенный негрануломаозный энтерит, вызванные нестероидным противовоспалительным лекарством воспаления, клеточная спору и т. п.
Способ изобретения включает применение на млекопитающих, страдающих от воспалительного заболевания кишечника, эффективного количества одного или более соединений формулы I. Такое применение может осуществляться терапевтически или профилактически и реализуется с помощью фармацевтических композиций, которые получают способами хорошо известными в фармацевтике.
Соединения формулы I эффективны в широком интервале дозировок при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Таким образом, используемый в тексте термин "эффективное количество" относится к интервалу дозировок 0,001-200 мг/кг массы тела в день. При лечении взрослых людей предпочтительным будет интервал 0,1-50 мг/кг в единичных или раздельных дозах. Однако следует иметь в виду, что фактически применяемое количество будет определяться терапевтом на основании конкретных обстоятельств, включающих состояние пациента, выбор применяемого соединения, выбор пути применения, возраст пациента, масса пациента, реакцию пациента на действие лекарства и тяжесть симптомов заболевания. Поэтому указанный интервал дозировок не ограничивает сферу изобретения.
Хотя соединения формулы I предпочтительно применять орально или внутриректально, соединения могут также применяться различными другими путями, например трансдермально, подкожно, внутрь носа, внутримышечно и внутривенно.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают, по крайней мере, одно соединение формулы I совместно с одним или более фармацевтически применимыми разбавителями, эксипиентами или носителями.
При приготовлении фармацевтических композиций изобретения одно или более соединений формулы I обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем либо капсулируют в носитель, который может иметь форму капсулы, бумаги или другого резервуара. В этом случае, когда носитель выполняет функции разбавителя, он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который выполняет функции связующего вещества, эксипиента или среды для активного ингредиента. Например, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, лепешек, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как в твердой, так и в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас. активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, свечей, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков. Примерами подходящих носителей, эксипиентов и разбавителей могут служить лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, тарагант, желатина, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, вода, сироп, метаилцеллюлоза, метил и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Такие рецептуры могут дополнительно включать смазочные агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, предохраняющие агенты, подслащивающие агенты или отдушки. Композиции изобретения могут формироваться таким образом, чтобы обеспечивалось быстрое, длительное или замедленное выделение активного ингредиента после применения на пациенте с использованием методик хорошо известных в данной области. Композиции формируют, предпочтительно, в единичной дозировочной форме таким образом, чтобы каждая дозировка содержала 5-500 мг, обычно 25-300 мг активного ингредиента. Термин "единичная дозировочная форма" относится к физически дискретным единицам, предназначенным для единичной дозировки при применении на людях и других млекопитающих, причем каждая единица содержит определенное количество активного материала, рассчитанное таким образом, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект, совместно с одним или более подходящими фармацевтическими разбавителями, эксипиентами или носителями.
Claims (6)
1. СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ВЫДЕЛЕНИЯ ОДНОГО ИЗ ЭНАНТИОМЕРОВ РАЦЕМИЧЕСКОЙ СМЕСИ соединения общей формулы I
где R1 и R2, независимо друг от друга, водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С4-алкил- или
где n целое число в интервале 0-3, включая крайние значения интервала;
R3 водород или С1-С6-алкил;
R6 и R7 водород или совместно образуют группу S, либо в том случае, когда один из R6 и R7 водород, другой радикал имеет значение ОН или SCH3;
Q -СН2-, -О- или NR8, где R8 водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С8-циклоалкил, SO2CH3 или (СН2)n -Y, где n целое число в интервале 0-3, включая оба крайних значения;
Y циано, тетразолил-, NR1 1R1 2, SH, S (C1-C4-алкил) или группу где R9 водород, С1-С4-алкил или
R1 0 С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси или -NH2;
R1 1 и R1 2 независимо друг от друга водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, -(СН2)q ОН,-(СН2)q-N(С1-С4 - алкил)2, -(СН2)q S (С1-С4-алкил) или где n имеет указанные значения выше, а q целое число в интервал 1-6, включая крайние значения,
либо R1 1 и R1 2 совместно образуют морфолинил, пиперидинил, пиперазинил или N-метилпиперазинильное кольцо,
отличающийся тем, что осуществляют реакцию рацемической смеси соединения формулы I с реагентом, приготовленным из тартратного лиганда, имеющего стереохимию, противоположную желаемой получаемого энантиомера, алкоксида титана, гидропероксида и предпочтительно воды, и затем выделяют желаемый энантиомер из реакционной смеси.
где R1 и R2, независимо друг от друга, водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С4-алкил- или
где n целое число в интервале 0-3, включая крайние значения интервала;
R3 водород или С1-С6-алкил;
R6 и R7 водород или совместно образуют группу S, либо в том случае, когда один из R6 и R7 водород, другой радикал имеет значение ОН или SCH3;
Q -СН2-, -О- или NR8, где R8 водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С8-циклоалкил, SO2CH3 или (СН2)n -Y, где n целое число в интервале 0-3, включая оба крайних значения;
Y циано, тетразолил-, NR1 1R1 2, SH, S (C1-C4-алкил) или группу где R9 водород, С1-С4-алкил или
R1 0 С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси или -NH2;
R1 1 и R1 2 независимо друг от друга водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, -(СН2)q ОН,-(СН2)q-N(С1-С4 - алкил)2, -(СН2)q S (С1-С4-алкил) или где n имеет указанные значения выше, а q целое число в интервал 1-6, включая крайние значения,
либо R1 1 и R1 2 совместно образуют морфолинил, пиперидинил, пиперазинил или N-метилпиперазинильное кольцо,
отличающийся тем, что осуществляют реакцию рацемической смеси соединения формулы I с реагентом, приготовленным из тартратного лиганда, имеющего стереохимию, противоположную желаемой получаемого энантиомера, алкоксида титана, гидропероксида и предпочтительно воды, и затем выделяют желаемый энантиомер из реакционной смеси.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения используют рацемическое сульфидное соединение, где R1 и R2 - С1-С6-алкил С2-С6-алкенил, C1-C6-алкокси или
R3, R6 и R7 водород,
Q NR8, где R8 водород, С1-С6-алкил или -(СН2)n-Y, где n равно 0, NR1 1R1 2, где R1 1 и R1 2 независимо друг от друга водород или С1-С6-алкил. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве алкоксида титана используется Ti(О-изопропил)4.
R3, R6 и R7 водород,
Q NR8, где R8 водород, С1-С6-алкил или -(СН2)n-Y, где n равно 0, NR1 1R1 2, где R1 1 и R1 2 независимо друг от друга водород или С1-С6-алкил. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве алкоксида титана используется Ti(О-изопропил)4.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что в качестве тартратного лиганда используется диизопропилтартрат.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что в качестве гидропероксида используется трет-бутилгидропероксид.
6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения используется рацемический 5-[(3,5)бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил)метил]-4-тиазол-идинон и это соединение реагирует с реагентом, полученным из комбинации Ti(О-изопропил)4, (-)-диизопропил тартрата, трет-бутилгидропероксида и воды с получением практически чистого (+)-5-[(3,5-бис)1,1-диметилэтил )-4-гидроксифенил)метил]-4-тиазолидинона.
7. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения используется рацемический 5-[/3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксфенил/метил/-4-тиазолидинон и это соединение реагирует с реагентом, полученным из комбинации Ti(О-изопропил)4, (+)-диизопропилтартрата, трет-бутилгидропероксида и воды с получением практически чистого (-)-5-[(3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил (метил)-4-тиазолидинона.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45420389A | 1989-12-21 | 1989-12-21 | |
US454.203 | 1989-12-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2050355C1 true RU2050355C1 (ru) | 1995-12-20 |
Family
ID=23803709
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904894177A RU2036915C1 (ru) | 1989-12-21 | 1990-12-20 | Способ получения производных тиазолидинона или его фармацевтически приемлемой соли |
SU915010352A RU2050355C1 (ru) | 1989-12-21 | 1991-12-24 | Способ селективного выделения одного из энантиомеров рацемической смеси |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904894177A RU2036915C1 (ru) | 1989-12-21 | 1990-12-20 | Способ получения производных тиазолидинона или его фармацевтически приемлемой соли |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0434394B1 (ru) |
JP (1) | JP3036853B2 (ru) |
KR (1) | KR0176243B1 (ru) |
CN (1) | CN1029846C (ru) |
AT (1) | ATE169294T1 (ru) |
AU (1) | AU639734B2 (ru) |
CA (1) | CA2032330C (ru) |
CY (1) | CY2100B1 (ru) |
DE (1) | DE69032537T2 (ru) |
DK (1) | DK0434394T3 (ru) |
ES (1) | ES2121748T3 (ru) |
FI (2) | FI104251B1 (ru) |
HU (1) | HU216732B (ru) |
IE (1) | IE904633A1 (ru) |
IL (3) | IL96654A (ru) |
MX (1) | MX23803A (ru) |
NO (1) | NO300458B1 (ru) |
NZ (1) | NZ236472A (ru) |
PT (1) | PT96198B (ru) |
RU (2) | RU2036915C1 (ru) |
YU (1) | YU240690A (ru) |
ZA (1) | ZA9010041B (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU87339A1 (fr) * | 1988-09-20 | 1990-04-06 | Oreal | Nouveaux derives de benzylidene-cyclanones,leur procede de preparation,leur utilisation en tant qu'agents anti-oxydants et comme filtres solaires,compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant |
US5143928A (en) * | 1990-03-27 | 1992-09-01 | Warner-Lambert Company | 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents |
NZ248573A (en) * | 1992-09-10 | 1996-02-27 | Lilly Co Eli | 5-arylmethyl (and methylidene) thiazolidin-4-one derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions |
DE69301894T2 (de) * | 1992-10-28 | 1996-11-07 | Shionogi & Co | Benzylidenderivate |
US6251928B1 (en) * | 1994-03-16 | 2001-06-26 | Eli Lilly And Company | Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D |
US5563277A (en) * | 1994-12-21 | 1996-10-08 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives |
TW460471B (en) * | 1995-09-07 | 2001-10-21 | Lilly Co Eli | Alternate crystal form of tazofelone |
PT761657E (pt) * | 1995-09-07 | 2000-11-30 | Lilly Co Eli | Processo de preparacao de derivados de rodanina benzil-substituidos |
EP0779282A1 (en) * | 1995-12-14 | 1997-06-18 | Eli Lilly And Company | Thiomorpholinone compounds for treating multiple sclerosis |
US5981523A (en) * | 1996-02-05 | 1999-11-09 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for treating multiple sclerosis |
US6063799A (en) * | 1996-09-03 | 2000-05-16 | Eli Lilly And Company | Alternate crystal form of Tazofelone |
US6005142A (en) * | 1996-09-03 | 1999-12-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives |
WO2000018746A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Thiazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
WO2000018747A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Rhodanine carboxylic acid derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
WO2000018748A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
MXPA05003366A (es) * | 2002-09-30 | 2005-10-05 | Univ California | Inhibidores de la proteina reguladora de conductancia transmembranal de la fibrosis quistica y usos de los mismos. |
US7235573B2 (en) | 2002-09-30 | 2007-06-26 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating secretory diarrhea using cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors |
AU2002953533A0 (en) | 2002-12-24 | 2003-01-16 | Arthron Limited | Fc receptor modulating compounds and compositions |
US8846982B2 (en) * | 2010-04-15 | 2014-09-30 | Merck Patent Gmbh | Process for the preparation of hydroquinones |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL79648A (en) * | 1985-08-09 | 1991-12-12 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical anti-inflammatory and ischemia preventing compositions containing di-t-butylphenol derivatives,some such novel compounds and process for their preparation |
IE940525L (en) * | 1988-05-25 | 1989-11-25 | Warner Lambert Co | Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents |
CA2013599C (en) * | 1989-04-07 | 1999-11-16 | Jill A. Panetta | Aryl-substituted rhodanine derivatives |
-
1990
- 1990-12-13 ZA ZA9010041A patent/ZA9010041B/xx unknown
- 1990-12-13 IL IL9665490A patent/IL96654A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-13 IL IL10896290A patent/IL108962A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-14 CA CA002032330A patent/CA2032330C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-14 PT PT96198A patent/PT96198B/pt active IP Right Grant
- 1990-12-14 NZ NZ236472A patent/NZ236472A/xx unknown
- 1990-12-19 FI FI906273A patent/FI104251B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 DE DE69032537T patent/DE69032537T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 ES ES90313923T patent/ES2121748T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 DK DK90313923T patent/DK0434394T3/da active
- 1990-12-19 NO NO905478A patent/NO300458B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 AU AU68266/90A patent/AU639734B2/en not_active Ceased
- 1990-12-19 AT AT90313923T patent/ATE169294T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 MX MX2380390A patent/MX23803A/es unknown
- 1990-12-19 KR KR1019900021001A patent/KR0176243B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 EP EP90313923A patent/EP0434394B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 IE IE463390A patent/IE904633A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-12-20 JP JP2413313A patent/JP3036853B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 CN CN90109846A patent/CN1029846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 HU HU908368A patent/HU216732B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 RU SU904894177A patent/RU2036915C1/ru active
- 1990-12-20 YU YU240690A patent/YU240690A/sh unknown
-
1991
- 1991-12-24 RU SU915010352A patent/RU2050355C1/ru active
-
1994
- 1994-03-14 IL IL10896294A patent/IL108962A0/xx unknown
-
1998
- 1998-09-07 CY CY9800024A patent/CY2100B1/xx unknown
-
1999
- 1999-08-10 FI FI991698A patent/FI19991698A/fi unknown
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
1. Тьюбер и др. Liebig Ann Снем. 1978, 757. * |
2. Европейский патент N 211670, кл. A 61K 31/39, 1988. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2050355C1 (ru) | Способ селективного выделения одного из энантиомеров рацемической смеси | |
AU593758B2 (en) | Thiazolidinedione hypoglycemic agents | |
RU2156245C2 (ru) | 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид, фармацевтическая композиция, понижающая уровень липидов в крови, способ лечения клинического состояния млекопитающего, способ получения соединения | |
US5663195A (en) | Method of preventing bone loss | |
JP2991679B2 (ja) | N−(4−アリール−チアゾール−2−イル)−スルホンアミド誘導体、及びその用途 | |
PL159728B1 (en) | The production method of tiazolidin-2,4-dion | |
CN101484433A (zh) | 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用 | |
JP4425921B2 (ja) | シクロオキシゲナーゼ−2インヒビターとして作用するジアリール2−(5h)−フラノンの酸化窒素放出プロドラッグ | |
KR20000070233A (ko) | Mmp 억제제로서 비스-술폰아미드 히드록삼산 | |
US5387690A (en) | Method of treating inflammatory bowel disease | |
US20090143396A1 (en) | Sulfonyl-Substituted Aryl Compounds as Modulators of Peroxisome Proliferator Activated Receptors | |
JPH0648943A (ja) | I型糖尿病治療薬 | |
US20070270434A1 (en) | Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar | |
CA2486651A1 (en) | Sulfone liver x-receptor modulators | |
CA2257898C (fr) | Utilisation de derives aminothiolesters dans le domaine pharmaceutique | |
US6486194B2 (en) | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases | |
AU690814B2 (en) | Method for treating multiple sclerosis | |
EP2417151B1 (fr) | Peptides cycliques à activité antiparasitaire | |
US5563277A (en) | Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives | |
FR2501206A1 (fr) | Alkyl-phenylsulfonylguanidines substituees contenant un heterocycle, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
CA2299514A1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
EP0126013B1 (fr) | Dithiodiacétamides cycliques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
US5981523A (en) | Compounds and methods for treating multiple sclerosis | |
WO2001062724A1 (fr) | Derives de prostaglandine e | |
FR2517201A1 (fr) | Medicaments a base de di- et trisulfures |