JPH04279573A - 炎症性腸疾患治療に有用な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は哺乳動物の炎症性腸疾患
治療に有用な化合物、およびそのような疾患の処置方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトでも動物でも哺乳動物は、腸の炎症
を含む各種の疾患を患うことが知られている。そのよう
な疾患は、下痢、けいれん、および食欲の減退のような
好ましくない症状によって代表される特徴を有する。ま
たある種の疾患、ことに潰瘍性大腸炎では、斑点状の潰
瘍が特徴である。従って腸の炎症の重篤度を軽減し、そ
れに伴なう症状を和らげる安全な薬が必要である。

【０００３】トイバーら（Ｔｅｕｂｅｒ　ｅｔ　ａｌ．
）［リービッヒス・アンナーレン・デア・ヒェミー（Ｌ
ｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）、７５７（１９７
８）］は、５−（［３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル］−メチレン）−２−
チオキソ−４−チアゾリジノンを、ペプチドのスピン標
識に使用するある種の化合物の製造における中間体とし
て報告した。この中間体化合物の生物学的活性について
はなんら開示されていない。

【０００４】ヨーロッパ特許出願第２１１６７０号には
、哺乳動物の炎症、発作および関節炎の処置に有用なあ
る種のジ−ｔ−ブチルフェノール置換ローダニン誘導体
が開示されている。それらの化合物を使用して処置し得
る炎症状態は、皮膚組織の炎症および関節の腫脹等であ
る。そのような状態は、慢性関節リウマチ、リウマチ様
脊椎炎、骨関節炎、変形性関節疾患等のような疾患に広
く現われる。腸の炎症等を含む炎症状態を処置する方法
は開示されていない。

【０００５】

【発明の構成】本発明は、式（Ｉ）：

【化１７】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、

【化１８】 （式中、ｎは０〜３の整数を表わす）、Ｒ３は水素また
はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４およびＲ５はともに水素で
あるか、または互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ６
およびＲ７はともに水素であるか、または互いに一体と
なって＝Ｓを表わし、またはＲ６およびＲ７のいずれか
一方が水素であるときは、他方は−ＯＨまたは−ＳＣＨ
３であり、Ｑは−ＣＨ２−、−Ｏ−、またはＮＲ８［こ
こで、Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３
、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＨ
、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または

【化１９】 Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
または−ＮＨ２、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立し
て水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ
２）ｑ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑ
−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ｑは１〜６の整数））、
または

【化２０】 （式中、ｎは前記と同意義である）、またはＲ１１およ
びＲ１２は一体となってモルホリニル、ヒペリジニル、
ピペラジニル、またはＮ−メチルピペラジニル環を作る
）］で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩
の有効量を哺乳動物に投与することからなる炎症性腸疾
患を患っている哺乳動物または当該疾患の疑いのある動
物の炎症性腸疾患の処置方法を提供する。この方法は、
炎症性腸疾患の重篤度を安全かつ有効に軽減し、またそ
れに伴なう好ましくない症状を和らげる。

【０００６】本発明はまた、式（ＩＩ）：

【化２１】 ［式中、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キニル、または

【化２２】 （式中、ｎは０〜３の整数である）、Ｒ２は水素、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルケニル、Ｃ２

【化２３】 （式中、ｎは前記と同意義である）、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＱは式（Ｉ）と同意義である］
で示される化合物および薬学的に許容し得るその塩を提
供する。

【０００７】本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物また
は薬学的に許容し得るその塩を有効成分とし、１または
それ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、または賦
形剤をこれとともに含有してなる医薬組成物を提供する
。

【０００８】本発明はまた、（ａ）　　式（Ｉ）の化合
物のラセミ混合物（ここで、Ｘは−Ｓ−、Ｒ４およびＲ
５は水素、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＱは式
（Ｉ）と同意義である）のラセミ体スルフィド化合物を
、スルフィド被反応体中の所望しないエナンシオマーが
、実質的にすべてスルホキシド類似体へ変換するまで、
タートレート配位子、アルコキシ化チタン、ヒドロペル
オキシド、および所望により水の組合わせから調製した
試薬と反応させ、（ｂ）　　ほぼ実質的に純粋な所望の
エナンシオマーからなるスルフィド出発物質の未反応部
分を、反応混合物から分離することからなる式（Ｉ）の
化合物のエナンシオマーの１つを、実質的に純粋な形で
選択的に単離する方法を提供する。

【０００９】本明細書で用いる「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」
の語は、炭素原子１〜６個の直鎖式または分枝鎖式脂肪
族基であって、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ｎ−ヘキ
サン、イソヘキサン等である。また「Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル」の語も、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」の語の意義に包含
させる。

【００１０】「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」の語は、分子の
残余部分へ酸素が結合している炭素原子１〜６個のアル
キル基であって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等
である。また「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」の語も、「Ｃ１〜
Ｃ６アルキル」の語の意義に包含させる。

【００１１】「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」の語は、二重結
合を有する炭素原子２〜６個の直鎖式または分枝鎖式基
を表わす。したがってこの語は、エチレン、プロピレン
、イソプロピレン、１−ブテン、２−ブテン、２−メチ
ル−１−プロペン、１−ペンテン、２−ペンテン、２−
メチル−２−ブテン等を表わす。

【００１２】「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」の語は、三重結
合を有する炭素原子２〜６個の直鎖式または分枝鎖式基
を表わす。したがってこの語は、アセチレン、プロピン
、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチ
ン、３−メチル−１−ブチン、１−ヘキシン、２−ヘキ
シン、３−ヘキシン等を表わす。

【００１３】 ）以外の基、Ｒ８はＣ２〜Ｃ６アルケニル以外の基、Ｙ
は−ＳＨまたは−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）以外の基、
Ｒ１１およびＲ１２はＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２
〜Ｃ６アルキニル以外の基である］で示される化合物は
、本発明の炎症性腸疾患の治療方法に使用するのに好ま
しい。これらの好ましい化合物群の中でも、なお一層好
ましいものは、式（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２はそれ
ぞれＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシ、または

【化２４】 であって、Ｒ３は水素、Ｒ４およびＲ５はともに水素、
または互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ６およびＲ
７はともに水素、または互いに一体となって＝Ｓを表し
い化合物群において示したものと同意義）である］で示
される化合物である。このなお一層好ましい化合物群の
中でも、炎症性腸疾患の治療に使用するのに特に好まし
い化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ
７、Ｘおよびｍが上記と同意義であって、ＱはＮＲ８［
ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（
ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ここで、ｎは０、ＹはＮＲ１１Ｒ１２
（Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素またはＣ
１〜Ｃ６アルキル）である］で示される化合物である。

【００１４】これらの特に好ましい化合物の中でも、本
発明方法の用途にとりわけ好ましい化合物は、Ｒ１およ
びＲ２が互いに独立してＣ１〜Ｃ６アルキル（特に１，
１−ジメチ 、ＱはＮＲ８（ここで、Ｒ８は水素）である化合物群で
ある。本発明が提供する炎症性腸疾患の治療方法の用途
に最も好ましい化合物は５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル
］−４−チアゾリジノン、５−［［３−（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル
］メチル］−４−チアゾリジノンおよび５−［［３，５
−ジプロピル−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４
−チアゾリジノンである。

【００１５】 基、Ｒ８はＣ２〜Ｃ６アルケニル以外の基、Ｙは−ＳＨ
または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）以外の基、Ｒ１１お
よびＲ１２はＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６ア
ルキニル以外の基である］で示される化合物は好ましい
。これらの好ましい化合物群の中でも、なお一層好まし
いものは、式（ＩＩ）［式中、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルケ
ニル、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アル
ケニル、Ｒ３は水素、Ｒ４およびＲ５はともに水素、ま
たは互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ６およびＲ７
はともに水素、または互いに一体となって＝Ｓを表わし
、Ｘは 群において示したものと同意義］で示される化合物であ
る。これらのなお一層好ましい化合物群の中でも、特に
好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ７、Ｘおよびｍが上記と同意義であって、ＱはＮ
Ｒ８［ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、また
は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ここで、ｎは０、ＹはＮＲ１１
、Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素
またはＣ１〜Ｃ６アルキル））である］で示される化合
物である。これらの特に好ましい化合物の中でも、とり
わけ好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立
してＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ である。本発明の最も好ましい化合物は、５−［［３，
５−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロキシフェニル］メ
チル］−４−チアゾリジノンである。

【００１６】本発明の化合物、および本発明方法に使用
する化合物（ここで、Ｒ４およびＲ５は水素）はローダ
ニン環またはローダニン誘導体環の５位の炭素原子の位
置に不斉中心を有している。そのため、化合物はラセミ
混合物もしくは個々の立体異性体として存在することが
できる。本発明の方法および化合物は、ラセミ体および
個々の立体異性体の双方を包含する。本発明の方法は、
本発明の幾つかの化合物および本発明方法に使用される
幾つかの化合物の立体異性体を得る方法を提供する。

【００１７】薬学的に許容し得る塩は、本発明の化合物
および本発明の方法に包含されるものである。そのよう
な塩は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を、水酸化ナ
トリウムのような強塩基、または塩酸のような強酸と反
応させることによって作成し得る。

【００１８】本発明の化合物を以下に例示すれば、５−
［［３，５−ジエテニル−４−ヒドロキシフェニル］メ
チレン］−３−（３−メトキシプロピル）−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン、５−［［３，５−ビス（４−
ペンチン）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−３−
エチルアミノ−４−チアゾリジノン、５−［［３−エチ
ルチオフェニル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル
］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、５
−［［３−（２−ブテン）−４−ヒドロキシ−５−イソ
プロポキシフェニル］メチル］−３−（３−ジエチルア
ミノプロピル）−４−チアゾリジノン、５−［［３−（
２−プロペニル）−４−ヒドロキシ−５−（１，１−ジ
メチルエチル）フェニル］メチレン］−３−シクロヘキ
シル−４−チアゾリジノン、５−［［３，５−（メチル
チオフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］
−３−プロピル−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
５−［［３，５−ジアセチレン−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチル］−４−チアゾリジノン、５−［［３−（３
−メチル−１−ブテン）−４−ヒドロキシ−５−プロピ
ルフェニル］メチレン］−３−エチルシアノ−４−チア
ゾリジノン、５−［［３−（２−プロペニル）−４−ヒ
ドロキシ−５−メトキシフェニル］メチル］−３−エト
キシ−４−チアゾリジノン、５−［［３，５−ジ−２−
プロペニル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
３−（メチルアミノメチル）−２−チオキソ−４−チア
ゾリジノン等が挙げられる。

【００１９】上記化合物に追加して、本発明方法の用途
に好適な代表的な化合物を例示すれば、下記の化合物、
５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−（３−メトキ
シプロピル）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、５
−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル］メチレン］−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−
４−チアゾリジノン、５−［［３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］
−４−チアゾリジノン、５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル
］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、３−アセチル
−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４−チアゾリジ
ノン、５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル］メチル−３−［メチル（
１−メチルエチル）アミノ］−４−チアゾリジノン、５
−［４−ヒドロキシベンザル］ローダニン、５−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）ローダニン、
５−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルフェニル
）メチレン］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−４−チアゾリジノン、５−［［３，５−ビス（１−メ
チルプロピル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−
３−メチル−４−チアゾリジノン、５−［［３，５−ジ
メチル−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−メ
チル−４−チアゾリジノン、５−［［３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メ
チル］−３−（メチルスルホニル）−４−チアゾリジノ
ン、５−［［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）フェニル］メチル］−３−（プロピル
アミノ）−４−チアゾリジノン、３−アミノ−５−［［
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン、５−［［３，５−ビス（１−メチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−３−メチル−４
−チアゾリジノン、５−［（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン、５−［（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシフェニル）メチレン］−３−メチル
−２−チオキソ−４−チアゾリジノン等が挙げられる。

【００２０】本発明の方法に使用される幾つかの化合物
は、既知である［例えば、ヨーロッパ特許出願第２１１
６７０号、およびトイバーら（リービッヒス・アンナー
レン・デア・ヒエミー、７５７（１９７８）参照］。然
しながら本発明方法に使用される化合物の大部分ならび
に本発明の化合物は新規である。一般に、これらの化合
物は下記のようにして合成され得る。

【００２１】トイバーらは、５−［［３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メ
チレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（以下、
化合物Ａと呼ぶ）を開示した。この化合物は、氷酢酸中
、溶融酢酸ナトリウムを触媒として使用し、３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
をローダニンと還流温度で反応することによって製造す
る。化合物Ａから、５−［［３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］
−４−チアゾリジノン（化合物Ｂ）、５−［［３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル］メチル］−４−チアゾリジノン（化合物Ｃ）およ
び５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル］メチル］−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン（化合物Ｄ）を製造することができる
。

【００２２】例えば化合物Ａに接触水素化を行なうと、
化合物ＢおよびＣの双方が得られる。得られる相対比は
、温度、圧力、水素化反応時間、使用した溶媒、および
使用した個々の触媒によって変わる。例えば化合物Ａを
、エタノール中、５％パラジウム−炭素で１００℃で約
１８時間処理すると、化合物Ｂ：Ｃの相対比は約６０：
４０である。別法として、これらの変換は、塩酸および
アルコール（例えばエタノール）の混合溶液中、亜鉛の
存在で化合物Ａを加熱することによって達成し得る。ベ
ンジル型二重結合に影響を与えないチオンの還元は、チ
オンを、トルエンのような非反応性溶媒中、好ましくは
アゾ−ビス−イソブチロニトリルのような遊離基開始剤
の存在で水素化トリ−ｎ−ブチルすずのような還元剤と
加熱することによって達成し得る。ただし被反応体で行
なう、そのような還元では、Ｎ−置換ローダニン（即ち
、Ｑは−ＮＨではあり得ず）を使用しなければならない
。

【００２３】化合物Ａの化合物Ｄへの変換は、従来技術
公知の種々の方法によって達成し得る。好ましい方法は
、ナカムラら（Ｎａｋａｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ．）の教
示した方法［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２５、３９８３（１９
８４）］である。この反応では、化合物Ａをシリカゲル
の存在で、２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３，
５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルのようなジ
ヒドロピリジンで処理する。反応は、好ましくは不活性
大気下に、ベンゼンまたはトルエンのような非反応性溶
媒の存在で、最も良好に実施される。この反応は約２５
℃から混合物の還流温度までの温度で達成し得る。約８
０℃の好ましい温度では、反応は１２〜１８時間後にほ
ぼ完了する。

【００２４】その他のチアゾリジノン類は、種々の置換
基のために選んだ価によって変わり得るが、上記と類似
の方法で製造し得る。例えば式（Ｉ）および式（ＩＩ）
［式中、ＱはＮＲ８で、Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｎ
Ｙ（ここで、ｎは０〜３の整数、ＹはシアノまたはＮＲ
１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独
立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル））］は、トイバ
ーらの方法（前掲）にしたがい、好適なＮ−置換ローダ
ニンおよびＲ１−およびＲ２−置換−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドを使用して製造し得る。別法として、ロ
ーダニンをアルデヒドとの縮合に使用して、それらの母
核（ＱはＮＲ８、Ｒ８は水素）を作成し、Ｒ８を含んだ
好適なハロゲン化物（例えば、ヨウ化物または臭化物）
でアルキル化することによって、対応するＮ−置換誘導
体、即ち、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ８はＣ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シ
クロアルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ここで、Ｙ
はシアノ、ＯＲ９、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
）、−ＮＲ１１Ｒ１２、または

【化２５】 である）、ｎ、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ）と
同意義である］を提供し得る。アルキル化反応は、通常
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）のような不活性溶媒中、水素化ナトリウ
ムのような強塩基の存在で行なわれる。これと類似の方
法により、ローダニンをアルデヒドとの縮合に使用し、
それらの母核（ここで、ＱはＮＲ８、Ｒ８は水素）を作
成し、ついで好適なＲ８を含んだハロゲン化物でこれを
アシル化して、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＮ−置換誘導
体意義）である］を提供し得る。

【００２５】また、式（Ｉ）および（ＩＩ）［式中、Ｑ
はＮＲ８で、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ＹはＯＲ９ま
たはＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ９は水素、アセチルま
たはトシル、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ）と同意義）
である）］で示される化合物は、下記の反応式にしたが
って製造し得る。

【化２６】

【００２６】ヒドロキシアルキルローダニン（ＩＩＩ）
は、２硫化炭素、クロロ酢酸、および好適なヒドロキシ
アルキルアミンを標準的な手法で縮合することによって
製造する。上記のように好適なＲ１、Ｒ２−置換−４−
ヒドロキシベンズアルデヒドと縮合すると、得られた生
成物は２−チオキソ−４−チアゾリジノン（ＩＶ）であ
り、ついでこれをアセチル誘導体へ変換する。所望によ
り、このチオキソ化合物を前記の式（Ｖ）のメチレン化
合物へ変換し得る。アセトニトリルのような溶媒中、水
性アンモニアで処理することによって、中間体（Ｖ）の
アセチル基を脱離し、化合物（ＶＩ）［即ち、式（Ｉ）
および（ＩＩ）の化合物［式中、ＱはＮＲ８、Ｒ８は−
（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ここで、ＹはＯＲ９で、Ｒ９は水素
）］］を提供し得る。ついでヒドロキシ化合物（ＶＩ）
をピリジン中、ｐ−トルエンスルホニルクロリドで、好
ましくは約０℃の温度で処理することによって、トシル
誘導体（ＶＩＩ）へ変換する。ついで変化し易いトシル
中間体（ＶＩＩ）を好適なＮＲ１１Ｒ１２アミン（ここ
で、Ｒ１１およびＲ１２は前項の説明と同意義である）
で処理することにより、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示さ
れる付加化合物へと変換させ得る。この変換は、過剰モ
ルのアミンの存在で化合物（ＶＩ）を反応させることに
よって最も良好に達成し得る。この場合も、アセトニト
リルのような溶媒は、この変換を達成するのに有用であ
る。

【００２７】式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される対応す
る１，３−オキソチオラン−５−オンは、β−（３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−α−メ
ルカプトアクリル酸（ＩＸ）から製造し得る。化合物（
ＩＸ）を２硫化炭素と加熱して、チオン類似体［式（Ｉ
）および（ＩＩ）（Ｑは−Ｏ−、Ｒ６およびＲ７は＝Ｓ
）］を製造し得る。 一方、化合物（ＩＸ）をギ酸と反応させると、対応する
デスチオン［式（Ｉ）および（ＩＩ）（Ｑは−Ｏ−、Ｒ
６およびＲ７はともに水素）］が得られる。化合物（Ｉ
Ｘ）は既知の方法［例えば、カンペイニュら（Ｃａｎｐ
ａｉｇｎｅ，ｅｔ　ａｌ．）、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２
６、３５９（１９６１）、同誌、２６、１３２６（１９
６１）、カクラバルチら（Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ　ｅ
ｔ　ａｌ．）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ）、２５（１４）、２７８１（１９６９）］、または
化合物Ａを塩基の希水溶液と加熱することによって製造
できる。

【００２８】式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物［式中、
ＱはＮＲ８、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ｎは０、Ｙは
ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ
）と同意義）］は、下記の反応式にしたがって製造し得
る。

【化２７】

【００２９】Ｒ１１−置換−ヒドラジンを、アルコール
（好ましくはメタノール）溶媒中、ベンズアルデヒドで
処理して中間体（Ｘ）を得、ついでこれをトリエチルア
ミンおよびアセトニトリルの存在で好適なＲ１２−ハロ
ゲン化物と反応して中間体（ＸＩ）を得る。ついで（Ｘ
Ｉ）をヒドラジンで処理し、Ｒ１１、Ｒ１２−ヒドラジ
ン（ＸＩＩ）を得る。別法として（ＸＩＩ）は、亜鉛末
および酢酸、またはアルミニウムおよび強塩基を使用す
るニトロソ−Ｒ１１Ｒ１２−アミンの還元によって製造
してもよい。ニトロソ−Ｒ１１Ｒ１２−アミンそのもの
は、ＨＣｌ中、亜硝酸ナトリウムで処理することによっ
て、Ｒ１１Ｒ１２−アミンから製造する［ジャーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７７、７９０（１９５５
）］。ついで（ＸＩＩ）を、２硫化炭素、クロロ酢酸お
よびトリエチルアミンで処理して、中間体（ＸＩＩＩ）
を得る。（ＸＩＩＩ）を好適なＲ１１，Ｒ１２−置換−
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（即ち、ＡｒＣＨＯ）
と縮合させて（ＸＩＶ）を得る。先に説明したように、
チオンは、トルエンのような非反応性溶媒中で、好まし
くはアゾ−ビス−イソブチロニトリルのような遊離基開
始剤の存在で、水素化トリ−ｎ−ブチルすずのような還
元剤で処理することにより還元し得る。所望により、該
チオンの還元前または還元後に、エタノール／水混合溶
液中、ロジウム触媒のような触媒の存在でジ−置換−化
合物を加熱することにより母核（Ｒ１１またはＲ１２の
１つは水素）の製造を実施し得る。

【００３０】 ホルムのような好適な有機溶媒中、ｎ−クロロ過安息香
酸のような酸化剤で、所望の酸化が達成される十分な時
間処理することにより、スルフィド（即ち、ｍは０）か
ら容易に製造される。

【００３１】式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物（式中、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル）は、好適なＲ１およびＲ２
−置換−フェノールの通常のフリーデル・クラフツ・ア
ルキル化によって製造され、ついで本明細書に記載した
ように、これをローダニンまたは所望のＮ−置換−ロー
ダニンと縮合し、または別の反応式で示したように使用
する。

【００３２】本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物
のアリール部分は商業的に入手し得、もしくは商業的に
入手し得る出発物質から既知の技術によって容易に製造
し得るものであることは当業者であれば、容易に理解し
得よう。例えば、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドをフ
リーデル・クラフツ反応条件下にアルキル化して、アル
キルベンズアルデヒドを製造し、さらにそれ自体をアル
キル化し得る。これと同様に、ローダニンまたはＮ−置
換−ローダニン出発物質も商業的に入手し得、もしくは
商業的に入手した出発物質から周知の技術によって製造
し得る。

【００３３】式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物［式中、
Ｒ６またはＲ７の一方は水素で、他方は− ン）中、例えばトリフルオロ酢酸無水物で低温で処理す
ることによって都合よく製造される。同様に式（Ｉ）お
よび（ＩＩ）の化合物（式中、置換基ＱにおいてＹはシ
アノ）は、シアン化されていない類似体を所望のハロゲ
ン置換−脂肪族ニトリルで処理することによって製造さ
れる。 シアノ誘導体から、例えばエチレングリコールジメチル
エーテル中で、アジ化トリ−ｎ−ブチルすずで処理する
ことにより、テトラゾリル体が製造される。式（Ｉ）お
よび（ＩＩ）のその他の化合物については、以下さらに
詳細に説明するように、その合成が一般的に報告されて
いる化合物（前掲）から製造し得る。

【００３４】本発明の方法および化合物は、ラセミ化合
物およびその個々の立体異性体の双方を包含する。一般
に立体異性体は、従来技術周知の方法にしたがって得る
ことができる。ただし式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物
［式中、Ｘは−Ｓ−、Ｒ４およびＲ５は水素、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＱは前記の式（Ｉ）および
（ＩＩ）の意義と同意義］では、個々の立体異性体を、
下記の新規方法にしたがって実質的に純粋な異性体の形
で単離し得る。下記の方法において、立体異性体を単離
し得る好ましい化合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）（式
中、Ｘは−Ｓ−、Ｒ４およびＲ５は水素、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＱは、本発明方法の好ましい化
合物、やや好ましい化合物、特に好ましい化合物、とり
わけ好ましい化合物、および最も好ましい化合物の項で
記載した意義と同意義である）で示される化合物である
。

【００３５】式（Ｉ）または（ＩＩ）のラセミ体のスル
フィド化合物を、タートレート配位子、アルコキシ化チ
タン、ヒドロペルオキシド、および所望により水を調合
することによって調製した試薬と反応させる。本方法に
使用し得る好適なアルコキシ化チタンは、Ｔｉ（Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ）４の式で示されるアルコキシ化チタン
等である。特に好ましいアルコキシ化チタンは、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ基がイソプロポキシである化合物である
。同様に本方法に使用し得る好適なタートレート配位子
は、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）タートレート等であり
、ジエチルタートレートまたはジイソプロピルタートレ
ートが特に好ましい。最後に本方法に使用し得る好適な
ヒドロペルオキシドは、クメンヒドロペルオキシド、ｔ
−ブチルヒドロペルオキシド等である。特に好ましいヒ
ドロペルオキシドは、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドで
ある。

【００３６】反応は、上記の試薬を不活性溶媒中で混合
することによって行なわれる。好適な不活性溶媒は、ト
ルエン等のような芳香族溶媒、塩化メチレン、１，２−
ジクロロエタン、クロロホルム等のようなハロゲン化ア
ルカン類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の
ようなエーテル類、アセトン等のようなケトン類である
。特に好ましい不活性溶媒は塩化メチレンである。一般
に、使用する溶媒量は、反応中、すべての化合物が、溶
液中に確実に溶存している十分量であるべきである。 ただし生成物の単離の際、余分な生成物の損失が起こり
得るから、過剰量の溶媒は避けるべきである。

【００３７】本反応に使用するアルコキシ化チタンの量
は厳密なものではない。アルコキシ化チタンは、ラセミ
体スルフィド出発物質に対して約０．４当量〜約２．０
当量を使用し得る。下記に一層詳細に説明する理由から
、アルコキシ化チタンは、好ましくはアルコキシ化チタ
ン／スルフィド被反応体の比が約０．５／１．０〜約０
．７５／１．０となるような十分量を使用する。スルフ
ィド出発物質に対して当モルより少ないアルコキシ化チ
タン量を使用する場合は、チタン複合体の水による失活
が起こる可能性を防止するため、所望により、３Å−ま
たは４Å−のモレキュラーシーブを添加し得る。

【００３８】使用するタートレート配位子、ヒドロペル
オキシド、および水の量は、アルコキシ化チタンの量に
基づいて定められ、したがって同様に厳密なものではな
い。一般にタートレート配位子は、タートレート配位子
／アルコキシ化チタンの比が約１／１〜約５／１、好ま
しくは約２／１の比となるような十分量を使用する。同
様にヒドロペルオキシドはアルコキシ化チタンに対して
約当モル量〜約２当量を使用し得る。使用する水の量は
、無水反応条件（即ち、無当量の水）〜存在するアルコ
キシ化チタンの量に対して水約５当量程度まで変え得る
。無水反応条件を採用する場合は、タートレート配位子
は、上記のタートレート配位子／アルコキシ化チタンの
比の最高値に対応するタートレート配位子／アルコキシ
化チタンの比となるような十分量を使用すべきである。

【００３９】タートレート配位子の立体異性は、ラセミ
体スルフィド被反応体からどの立体異性体を得るかによ
って決定される。例えば（＋）−ジイソプロピルタート
レートを本反応に使用すると、スルフィド出発物質の（
−）−エナンシオマーが実質的に純粋な異性体の形で単
離される。これとは対照的に、（−）−ジエチルタート
レートを使用すると、スルフィド被反応体の実質的に純
粋な（＋）−エナンシオマーが得られる。したがってタ
ートレート配位子は、所望の異性体の形と反対の立体異
性を選ばなければならない。

【００４０】この操作のラセミ体スルフィド被反応体を
、スルフィド出発物質中の所望しないエナンシオマーが
実質的にすべてスルホキシド類似体へ変換するまで、ア
ルコキシ化チタン、タートレート配位子、ヒドロペルオ
キシド、および所望により水から調製した試薬と反応さ
せる。スルホキシドへの変換は、約−５０℃〜約５０℃
の温度、好ましくは約−２０℃の温度で容易に起こる。 所望しないエナンシオマーが、実質的にすべてスルホキ
シド類似体へ変換したなら、従来技術周知の技術にした
がい反応混合物を失活させることにより、反応を終結さ
せる。

【００４１】所望しないエナンシオマーを実質的にすべ
てスルホキシドへ確実に変換すると同時に、所望するエ
ナンシオマーの変換をできるだけ少なくするため、アル
コキシ化チタンを含有する試薬がラセミ体スルフィドの
約５０％〜約７０％だけと反応するようにすべきである
。反応を約５０％〜約７０％に制限するには、少なくと
も２つの方法をとり得る。第１に、ヒドロペルオキシド
／スルフィド被反応体の比が０．５／１．０〜約０．７
５／１．０となるような量で、ヒドロペルオキシドを使
用し得る。別法として、薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の
ような標準的な分析技術によって反応の進行を監視する
なら、ヒドロペルオキシドをスルフィド被反応体に対し
て約０．７５当量よりもっと多量に使用し得る。この技
術によって、スルフィド出発物質の約５０〜約７０％が
変換されたことが判明したら、それ以上の変換を防止す
るため反応を失活させる。

【００４２】反応が失活したら、当業者周知の技術を用
いて、反応失活混合物からスルフィド被反応体の未反応
部分を回収し得る。この未反応部分は、所望のエナンシ
オマーの実質的に純粋なエナンシオマーの形で構成され
る。

【００４３】本発明はさらに、（Ａ）式：

【化２８】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは式（ＩＩ）同意義
、Ｑは−ＣＨ２−またはＮＲ８（ここで、Ｒ８は式（Ｉ
Ｉ）と同意義である）、Ｒ６およびＲ７は互いに一体と
なって＝Ｓを表わす］で示される化合物を提供するため
、式：

【化２９】 の化合物を、式：

【化３０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＱは
前記と同意義である）で示される化合物と反応し、

【０
０４４】（Ｂ）式（ＩＩ）（式中、Ｒ６およびＲ７は水
素である）で示される化合物を製造するため、式（ＩＩ
）（式中、Ｒ６およびＲ７は一体となって＝Ｓを表わす
）で示される化合物を還元し、

【００４５】（Ｃ）式（ＩＩ）（式中、Ｒ４およびＲ５
は水素である）で示される化合物を製造するため、式（
ＩＩ）（式中、Ｒ４およびＲ５は一体となって結合鎖を
作り）で示される化合物を還元し、

【００４６】（Ｄ）式（ＩＩ）（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６、およびＲ７はすべて水素である）で示される化合物
を製造するため、式（ＩＩ）（式中、Ｒ４およびＲ５は
互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ６およびＲ７は互
いに一体となって＝Ｓを表わす）で示される化合物を還
元し、

【００４７】（Ｅ）式（ＩＩ）［式中、Ｒ８はＣ
１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８
シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｎＹ（ここで、ｎ
は０〜３の整数、Ｙはシアノ、ＯＲ９、−ＳＨ、−Ｓ（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１１Ｒ１２、または

【化３１】 （ここで、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は式（ＩＩ）と同
意義）である］で示される化合物を製造するため、式（
ＩＩ）（式中、Ｒ８は水素である）で示される化合物を
アルキル化し、

【００４８】（Ｆ）式（ＩＩ）［式中、Ｒ８は−（ＣＨ
２）ｎ−Ｙ（ここで、ｎは０〜３の整数、Ｙは で示される化合物を製造するため、式（ＩＩ）（式中、
Ｒ８は水素である）で示される化合物をアシル化し、

【
００４９】 し、

【００５０】 し、

【００５１】 し、

【００５２】（Ｊ）（ｉ）式（ＩＩ）（式中、ＱはＯ、
Ｒ４およびＲ５は互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ
６およびＲ７は水素である）で示される化合物を提供す
るため、ギ酸と、または（ｉｉ）式（ＩＩ）（式中、Ｑ
はＯ、Ｒ３およびＲ４は互いに一体となって結合鎖を作
り、Ｒ６およびＲ７は互いに一体となって＝Ｓを表わす
）で示される化合物を提供するため、２硫化炭素と式：

【化３２】 の化合物を反応し、

【００５３】（Ｋ）式：

【化３３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸは式（ＩＩ）と同
意義、Ｒ６およびＲ７は互いに一体となって＝Ｓを表わ
し、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ここで、ｎは０〜３の
整数、Ｙで示される化合物を提供するため、式：

【化３
４】 の化合物を、式：

【化３５】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＸは前記
と同意義、Ｒ６およびＲ７は互いに一体となって＝Ｓを
表わし、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ここで、ｎは０〜
３の整数、ＹはＯＲ９（Ｒ９は水素））である］で示さ
れる化合物と反応し、

【００５４】（Ｌ）式（ＩＩ）［
式中、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ここで、ｎは０〜３
の整数、ＹはＯＲ９（Ｒ９は水素））である］で示され
る化合物を提供するため、式（ＩＩ）［式中、Ｒ８ アルキル））である］で示される化合物を還元し、

【０
０５５】（Ｍ）式（ＩＩ）［式中、Ｒ８は−（ＣＨ２）
ｎ−Ｙ（ここで、ｎは０〜３の整数、ＹはＯＲ９（ここ
で、Ｒ９はトシル））である］で示される化合物を製造
するため、式（ＩＩ）［式中、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎ−
Ｙ（ここで、ｎは０〜３の整数、Ｙは−ＯＲ９（Ｒ９は
水素））である］で示される化合物を、ハロゲン化トシ
ルと反応し、

【００５６】（Ｎ）式（ＩＩ）［式中、Ｒ８は−（ＣＨ
２）ｎ−Ｙ（ここで、ｎは０〜３の整数、ＹはＮＲ１１
Ｒ１２）である］で示される化合物を製造するため、式
（ＩＩ）［式中、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ここで、
ｎは０〜３の整数、Ｙは−ＯＲ９（ここで、Ｒ９はトシ
ル））である］で示される化合物を、式ＨＮＲ１１Ｒ１
２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は式（ＩＩ）と同意義
である）で示されるアミンと反応し、

【００５７】（Ｏ
）式（ＩＩ）［式中、Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ここ
で、ｎは０〜３の整数、Ｙはテトラゾリル）である］で
示される化合物を製造するため、式（ＩＩ）（式中、Ｒ
８は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ここで、ｎは０〜３の整数、
Ｙはシアノ）である］で示される化合物をアジ化トリ−
ｎ−ブチルすずで処理し、

【００５８】（Ｐ）式：

【化３６】 （式中、Ｒ６およびＲ７は互いに一体となって＝Ｓ、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１およびＲ１２は式（ＩＩ）と同
意義である）で示される化合物を提供するため、式：

【
化３７】 の化合物を、式

【化３８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１およびＲ１２は式（
ＩＩ）と同意義である）で示される化合物と反応し、

【
００５９】（Ｑ）式（ＩＩ）［式中、Ｒ８は−（ＣＨ２
）ｎ−Ｙ、Ｙは−ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１また
はＲ１２の一方は水素で、他方は水素ではない）］で示
される化合物を製造するため、式（ＩＩ）［式中、Ｒ８
は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、Ｙは−ＮＲ１１Ｒ１２（ここで
、Ｒ１１およびＲ１２はともに水素ではない）］で示さ
れる化合物を、エタノール／水混合液中、触媒の存在で
加熱し、

【００６０】（Ｒ）式（ＩＩ）（式中、Ｒ６およびＲ７
の一方は水素で、他方は−ＯＨである）で示される化合
物を製造するため、式（ＩＩ）（式中、Ｒ６およびＲ７
はともに水素である）で示される化合物をトリフルオロ
酢酸無水物と反応し、

【００６１】（Ｓ）塩の形でない式（ＩＩ）の化合物を
強酸または強塩基のいずれかと反応して、化合物を塩化
することからなる式（ＩＩ）の新規化合物の製造方法を
提供する。

【００６２】以下に実施例をあげて本発明の化合物、お
よび本発明方法に使用する化合物の製造方法をさらに詳
細に説明する。また実施例は、本発明が提供した選択的
なエナンシオマーの単離方法を説明する。これらの実施
例は単に発明を説明するためのものであって、発明の範
囲を限定する目的をもつものではない。

【００６３】実施例１　　５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（化合物Ａ
）窒素大気下に、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−
ヒドロキシベンズアルデヒド１１７．２ｇ、ローダニン
６６．６ｇおよび溶融酢酸ナトリウム１４３．５ｇを、
氷酢酸２５００ｍｌ中で加熱還流した。２３時間加熱し
たのち、反応混合物を冷却し、これをエタノール１リッ
トルおよび氷１リットルの混合物へ撹拌しながら投入し
た。水（５００ｍｌ）を添加して、３０分間撹拌後、生
じた沈澱を濾過によって回収した。酢酸エチル５００ｍ
ｌを追加して固体をスラリー化し、これを濾過した。沈
澱をエタノール３リットルに溶解し、加熱沸騰し、溶液
が濁ったままになるまで水を加えた（水約４５０ｍｌ）
。室温に冷却し、濾過することにより、表題の生成物９
９．６ｇを回収した。ｍ．ｐ．約２６０℃。 元素分析：Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２Ｓ２として計算値：Ｃ　
６１．８６；Ｈ　６．６３；Ｎ　４．０１；実測値：Ｃ
　６２．１３；Ｈ　６．５５；Ｎ　４．１５。

【００６４】実施例２〜３　　５−［［３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］
メチレン］−４−チアゾリジノン（化合物Ｂ）および５
−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル］−メチル］−４−チアゾリジノン
（化合物Ｃ）５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン６９．９０ｇのエタノー
ル（４リットル）溶液を、５％パラジウム−炭素２００
ｇの存在下で圧力５００ポンド／平方インチ（約３５ｋ
ｇ／ｃｍ２）、１００℃で一夜水素化した。反応混合物
を濾過し、蒸発乾固した。残留物を細分して熱酢酸エチ
ル１容量に溶解し、ヘキサン２容量で希釈し、濾過して
、これをシリガゲルクロマトグラフィーカラムへ負荷し
た。３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、それぞれの
化合物の純度にしたがってプールした各画分を得た。化
合物Ｂの合計４．６ｇを、クロマトグラフィーによって
単離した。主として化合物Ｂからなる画分を酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化して合計収量１３．７９ｇの化合
物Ｂを得た。不純な化合物Ｃを含有している画分を、再
びシリカでクロマトグラフィーに掛け、２５％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出して化合物Ｃ９．８２ｇを得た。

【００６５】（２）　　５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレ
ン］−４−チアゾリジノン、ｍ．ｐ．２０９〜２１３℃
。 元素分析：Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
７．６７；Ｈ　７．８９；Ｎ　４．３８；実測値：Ｃ　
６７．４４；Ｈ　８．１１；Ｎ　４．６５。

【００６６】（３）　　５−［［３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル
］−４−チアゾリジノン、ｍ．ｐ．１４９〜１５２℃。 元素分析：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
７．２５；Ｈ　８．４７；Ｎ　４．３６；実測値：Ｃ　
６７．４３；Ｈ　８．４４；Ｎ　４．２１。

【００６７】実施例４　　５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
ル］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（化合物Ｄ）
窒素大気下に、５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン１３．９８ｇ、２，６
−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸ジエチルエステル１３．１７ｇおよびトルエン
６００ｍｌを撹拌して溶液とした。予め５０℃で７時間
真空乾燥したシリカゲル６０（２３０メッシュ以下）４
０ｇを反応へ添加した。反応を１８時間加熱還流し、熱
時濾過した。濾液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル
５００ｍｌに溶解し、１Ｎ−塩酸４００ｍｌずつで５回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、真空下に
蒸発して黄色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフ
ィーに掛け、２．５％酢酸エチル／トルエンで溶出して
表題の生成物８．０ｇを得た。ｍ．ｐ．１７８〜１７９
℃。 元素分析：Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ２Ｓ２として計算値：Ｃ　
６１．５０；Ｈ　７．１７；Ｎ　３．９８；実測値：Ｃ
　６１．２８；Ｈ　７．１９；Ｎ　３．９４。

【００６８】実施例５　　５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン実施例１の方法にしたがい、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびＮ−メ
チルローダニンから、表題の化合物を７６％の収率で製
造した。ｍ．ｐ．＞２３０℃。 元素分析：Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２Ｓ２として計算値：Ｃ　
６２．７７；Ｈ　６．９３；Ｎ　３．８５；Ｓ　１７．
６４； 実測値：Ｃ　６２．５４；Ｈ　７．０５；Ｎ　３．６６
；Ｓ　１７．８２。

【００６９】実施例６　　５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−メチル−４−チアゾリジノン トルエン１４２ｍｌ中で、実施例５のチオン（１０．３
１ｇ）を水素化トリ−ｎ−ブチルすず３８．１５ｍｌお
よびアゾ−ビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）１．
１６ｇと１時間還流温度で加熱することにより、表題の
化合物を７１％の収率で製造した。冷却した反応混合物
へ水を加えて層を分離し、有機層を１Ｎ−塩酸および塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空下に濃縮して、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーに掛け、酢酸エチル中、ヘキサン１０−５０
％濃度勾配で溶出することにより精製し、生成物を単離
した。精製した生成物はｍ．ｐ．１４２〜１４４℃で示
した。 元素分析：Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
８．４３；Ｈ　８．１６；Ｎ　４．２０；実測値：Ｃ　
６８．６８；Ｈ　８．００；Ｎ　３．９７。

【００７０】実施例７　　５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
ル］−３−メチル−４−チアゾリジノン 実施例３の化合物（６．４３ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ
）へ加えた。水素化ナトリウム（０．９ｇ）を添加し、
ガスを発生させた。ヨードメタン（１．２５ｍｌ、１．
０当量）を添加し、得られた混合物を室温で２３時間撹
拌したのち、この混合物を多量のジエチルエーテルおよ
び１Ｎ−ＨＣｌで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。得られた固体をク
ロロホルムで回収し、オレンジ色の泡状物質を得た。こ
の物質の試料５．９３ｇを、ヘキサン２２５ｍｌで希釈
した酢酸エチルの熱混合液１４ｍｌに溶解し、ついで一
夜室温に放冷した。溶媒を蒸発し、得られた固体をヘキ
サン約４００ｍｌで希釈したジエチルエーテルの熱混合
液４０ｍｌに溶解した。混合物を一夜放冷して室温に戻
し、生成した沈澱を濾過によって採取し、ヘキサンで洗
浄し、真空乾燥して、表題の化合物３．９８ｇを得た。 ｍ．ｐ．１０２〜１０５℃。 元素分析：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
８．０２；Ｈ　８．７１；Ｎ　４．１７；実測値：Ｃ　
６８．２２；Ｈ　８．８０；Ｎ　４．２１。

【００７１】実施例８　　５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−ジメチルアミノ−２−チオキソ−４−チア
ゾリジノン 実施例１の方法にしたがい、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびＮジメチ
ルアミノローダニンから表題の化合物を６５％の収率で
製造した。

【００７２】実施例９　　５−［［３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−３−ジメチルアミノ−４−チアゾリジノン実施
例６の方法を用いて、実施例８の化合物を還元し、表題
の化合物を４１％の収率で得た。ｍ．ｐ．１３８〜１４
１℃。 元素分析：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓとして計算値：Ｃ　
６６．２６；Ｈ　８．３４；Ｎ　７．７３；実測値：Ｃ
　６６．５５；Ｈ　８．５９；Ｎ　７．４７。

【００７３】実施例１０　　５−［［３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メ
チレン］−３−（メチルアミノ）−４−チアゾリジノン
Ａ．　　ベンズアルデヒドメチルヒドラゾンの製造ベン
ズアルデヒド（５０．８ｍｌ、５００ミリモル）および
メチルヒドラジン（２６．５ｍｌ、５００ミリモル）を
メタノール１リットルに溶解した。混合物を室温で７５
分間撹拌し、ついで溶媒を留去して表題の中間体６７．
８ｇを得た。

【００７４】Ｂ．　　ベンズアルデヒド−Ｎ−メチル，
Ｎ−２−プロペニルヒドラゾンの製造 前記の化合物（６７．８ｇ）、臭化アリル６０．５ｇお
よびトリエチルアミン５０．５ｇをアセトニトリル１リ
ットルに溶解した。混合物を還流温度で１６時間加熱し
、冷却した。臭化アリル４５ｇおよびトリエチルアミン
３８ｇを追加して混合物をさらに７時間加熱還流し、冷
却し、溶媒を留去して、残留物２６８ｇを得た。この残
留物へＴＨＦ５００ｍｌを加え、得られた混合物を振と
うして濾過し、ＴＨＦ１２５ｍｌで追加的に洗浄した。 濾液の溶媒を留去し、表題の中間体６７ｇを得た。

【００７５】Ｃ．　　Ｎ−メチル，Ｎ−２−プロペニル
ヒドラジンの製造 前記の化合物（５９．９ｇ）、ヒドラジン４４ｇおよび
エタノール１３７ｍｌを還流温度で２１．５時間加熱し
、ついで放冷した。還流冷却器を蒸留塔に取り代え、混
合物を１気圧で蒸留した。最初の３留分を採取し、これ
をプールして、１Ｎ−ＨＣｌ　　１００ｍｌを加えた。 さらに濃ＨＣｌ　　１００ｍｌを氷とともに追加して、
生じた混合物を分離し、少量の酢酸エチルで洗浄した。 生じた層を分離して、固体が撹拌棒に柝出するまで水を
留去した。固体を濾去して、濾液の溶媒を留去し、冷５
０％ＮａＯＨ１２５ｍｌをこれに加えた。生じた固体を
濾取して棄てた。 濾液は分離する２つの層を含んでいた。上層は表題の中
間体を含有しており、下層の水層は酢酸エチルで抽出し
、溶媒を留去することによって、さらに追加的に生成物
を得た。

【００７６】Ｄ．　　Ｎ−メチル，Ｎ−３−プロペニル
−５−カルボキシメチル−ジチオカルバマートの製造前
記の化合物（１２．６７ｇ）のエタノール（２３ｍｌ）
溶液を０℃に冷却し、２硫化炭素１１．１８ｇのジエチ
ルエーテル（２６ｍｌ）溶液をこれに添加した。得られ
た混合物を氷浴からはずし、室温で約１５．５時間静置
し、ついで溶媒を留去して、約３６．５ｇの残留物を得
た。５Ｎ−ＮａＯＨ２９．５ｍｌに溶解したクロロ酢酸
１３．９ｇをこの残留物へ加えた（氷浴で冷却）。得ら
れた溶液を３時間室温で静置した。濃塩酸８ｍｌを加え
て、ｐＨを約３に下げた。ついでジエチルエーテル（５
０ｍｌ）を加えると、３層に分離した。水層をプールし
、クロロホルム５０ｍｌで抽出し、溶媒を留去して、表
題の中間体約４０．４ｇを得た。

【００７７】Ｅ．　　５−［［３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン
］−２−チオキソ−３−（メチル−２−プロペニルアミ
ノ）−４−チアゾリジノンの製造 ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズ
アルデヒド（２９．３ｇ）、前記の化合物（３８．８ｇ
）および酢酸ナトリウム４０．３４ｇを酢酸８１０ｍｌ
中で混合し、生じた溶液を還流温度で２４時間加熱した
。溶液を放冷し、室温でさらに６０時間撹拌した。つい
で溶液を氷水２リットルへ投入し、分液し、追加量の水
で洗浄して、表題の中間体約４４ｇを得た。

【００７８】Ｆ．　　５−［［３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン
］−３−（メチル−２−プロペニルアミノ）−４−チア
ゾリジノンの製造 実施例６に記載した方法を用いて、前記のチオン（４２
．８ｇ）を還元し、表題の中間体を得た（８．３４ｇ）
。

【００７９】Ｇ．　　５−［［３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン
］−３−（メチルアミノ）−４−チアゾリジノンの製造
前記の化合物（６．１１ｇ）をエタノール１３５ｍｌお
よび水１５．３ｍｌの混合液に溶解し、混合物を７０℃
に加熱した。トリス−（トリフェニルホスフィン）−ロ
ジウム（Ｉ）クロリド５０ｍｇをこれに添加し、混合物
を還流温度で５０分間加熱し、ついで触媒５５０ｍｇを
追加し、還流温度でさらに２．５時間加熱した。混合物
を冷却し、室温で一夜撹拌して、溶媒を留去し、さらに
処理を加えることにより、表題の生成物２．０５ｇを得
た。ｍ．ｐ．１５１〜１５３．５℃。 元素分析：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓとして計算値：Ｃ　
６５．８６；Ｈ　７．５６；Ｎ　８．０９；実測値：Ｃ
　６５．６７；Ｈ　７．８１；Ｎ　８．３４。

【００８０】実施例１１および１２　　５−［（３，５
−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロキシフェニル］メチ
レン］−４−チアゾリジノンおよび５−［（３，５−ジ
−２−プロペニル−４−ヒドロキシフェニル］メチル］
−４−チアゾリジノン Ａ．　３，５−ジ−（２−プロペニル）−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒドの製造窒素大気下に、機械的撹拌装
置を使用して、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド２５０
ｇ、臭化アリル２４７．６ｇ、重炭酸カリウム３１１．
７ｇ、およびアセトン６５０ｍｌを還流温度で約１８時
間加熱した。 混合物を放冷したのち、水約１リットルを加え、ジエチ
ルエーテル８００ｍｌずつで２回抽出した。ついで有機
層を蒸留して、４−（２−プロペニル）オキシベンズア
ルデヒド約２９９ｇを得た。ついでこれをジエチルアニ
リン約３００ｍｌとともに１９５〜２０５℃で５．５時
間加熱した。混合物を冷却して、酢酸エチル７５０ｍｌ
を加えた。混合物を１Ｎ−ＨＣｌ　　５００ｍｌずつで
３回洗浄し、さらに後処理を加えて３−（２−プロペニ
ル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド約１３８ｇを得
た。単置換−アルデヒド（１５９ｇ）を炭酸カリウム１
５２ｇおよびアセトン４６５ｍｌと再び３時間加熱還流
し、ついで放冷した。混合物を氷水９００ｍｌへ投入し
て、ジエチルエーテル４３０ｍｌずつで２回抽出し、３
−（２−プロペニル）−４−（２−プロペニルオキシ）
−ベンズアルデヒド約１７０ｇを得た。ついでジ置換−
アルデヒドを、窒素大気下にジエチルアニリン約５００
ｍｌと１９５〜２０５℃で約６．５時間加熱した。混合
物を冷却し、酢酸エチル約８００ｍｌに溶解し、１Ｎ−
ＨＣｌ　　１リットルずつで３回洗浄し、さらに処理し
て、表題の中間体約１２１．９ｇを得た。

【００８１】Ｂ．　　５−［（３，５−ジ−２−プロペ
ニル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノンの製造 前記の化合物（５０．５ｇ）、ローダニン３６．６ｇお
よび酢酸ナトリウム１６４ｇを、アセトン１２．５リッ
トル中で還流温度で１４．５時間加熱した。得られた溶
液を冷却して、氷水２リットルへ投入し、分離すること
により、表題の中間体約７５ｇを得た。ｍ．ｐ．１５７
〜１６０℃。

【００８２】Ｃ．　　５−［（３，５−ジ−２−プロペ
ニル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−４−チア
ゾリジノンおよび５−［（３，５−ジ−２−プロペニル
−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−チアゾリジ
ノンの製造熱エタノール（約８２℃）２．１リットル中
で、前記の化合物（７４．８ｇ）を亜鉛末（６２ｇ）お
よび濃塩酸（９５０ｍｌ）で処理することにより還元し
た。反応物がよく混合したら、溶液を室温に冷却して１
時間撹拌し、ついでこれを氷水３．７５リットルへ投入
した。得られた溶液を一夜静置してガム状物質を得た。 液層をデカントして、クロロホルム７５０ｍｌで抽出し
、一方、ガム状物質をクロロホルム５６０ｍｌに溶解し
、得られた溶液を、炭酸ナトリウム飽和溶液７５ｍｌ、
水７５ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄した。上
記のクロロホルム溶液をプールし、ついで塩化メチレン
１００ｍｌで破砕した。シリカゲルクロマトグラフィー
を行って、表題の生成物を得た。ヘキサン中、酢酸エチ
ルの２５−６０％濃度勾配で溶出し、各画分をそれぞれ
下記のように処理した。

【００８３】画分１３〜１５を濃縮し、ついで酢酸エチ
ルで洗浄して、５−［（３，５−ジ−２−プロペニル−
４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−チアゾリジノ
ン２．９１ｇを得た。画分１６〜１８を濃縮して、残留
物を塩化メチレン３０ｍｌで破砕した。画分１９〜２３
を濃縮して、残留物を塩化メチレン３５ｍｌで破砕した
。破砕したあとに残留する不溶性物質を濾過して単離し
、酢酸エチル４０ｍｌで破砕して、５−［（３，５−ジ
−２−プロペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン
］−４−チアゾリジノン３．８５ｇを得た。

【００８４】画分１３〜１５から得た酢酸エチル洗浄物
、画分１６〜１８を含有する塩化メチレン溶液、および
画分１９〜２３から得た塩化メチレンおよび酢酸エチル
溶液をプールして、シリカゲルクロマトグラフィーに掛
けた。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）溶液で溶出する
ことによって得られた画分を、それぞれの化合物の純度
にしたがってプールした。主として５−［（３，５−ジ
−２−プロペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］
−４−チアゾリジノンからなる画分は、熱酢酸エチルか
ら結晶化して、該化合物１．２４ｇを得た（５−［（３
，５−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロキシフェニル）
メチル］−４−チアゾリジノンの合計収量は４．１４ｇ
）。主として５−［（３，５−ジ−２−プロペニル−４
−ヒドロキシフェニル）メチレン］−４−チアゾリジノ
ンからなる画分は、熱酢酸エチル３０ｍｌで破砕して、
該化合物１．７３ｇを得た（５−［（３，５−ジ−２−
プロペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−４
−チアゾリジノンの合計収量は５．５８ｇ）。

【００８５】（１１）　　５−［（３，５−ジ−２−プ
ロペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−４−
チアゾリジノン、ｍ．ｐ．１８４〜１８８℃。 元素分析：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
６．８７；Ｈ　５．９６；Ｎ　４．８７；実測値：Ｃ　
６６．６２；Ｈ　５．９２；Ｎ　４．８９。

【００８６】（１２）　　５−［（３，５−ジ−２−プ
ロペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−チ
アゾリジノン、ｍ．ｐ．１４２〜１４４℃。 元素分析：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
６．４１；Ｈ　６．６２；Ｎ　４．８４；実測値：Ｃ　
６６．１８；Ｈ　６．６９；Ｎ　４．６０。

【００８７】実施例１１および１２および本明細書で説
明したその他の方法を用いて、さらに下記の化合物を製
造した。

【００８８】実施例１３　　５−［（３，５−ジ−２−
プロペニル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−３
−メチル−４−チアゾリジノン、ｍ．ｐ．１５５〜１５
９℃。 元素分析：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
７．７４；Ｈ　６．３５；Ｎ　４．６５；実測値：Ｃ　
６７．５３；Ｈ　６．０９；Ｎ　４．４５。

【００８９】実施例１４　　５−［（３，５−ジプロピ
ル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−３−メチル
−４−チアゾリジノン、ｍ．ｐ．１６２〜１６５℃。 元素分析：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
６．８５；Ｈ　７．５９；Ｎ　４．５９；実測値：Ｃ　
６７．１２；Ｈ　７．３７；Ｎ　４．５２。

【００９０】実施例１５　　５−［（３，５−ジプロピ
ル−４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−４−チアゾ
リジノン、ｍ．ｐ．２０２〜２０５℃。 元素分析：Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
５．９５；Ｈ　７．２６；Ｎ　４．８１；実測値：Ｃ　
６６．１６；Ｈ　７．４９；Ｎ　４．７９。

【００９１】実施例１６　　５−［（３，５−ジプロピ
ル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−チアゾリ
ジノン、ｍ．ｐ．１５５〜１５７℃。 元素分析：Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
５．４９；Ｈ　７．９０；Ｎ　４．７７；実測値：Ｃ　
６５．７１；Ｈ　７．７３；Ｎ　４．９９。

【００９２】実施例１７　　５−［（３−（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル
）メチレン］−４−チアゾリジノン Ａ．　　４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（１，１−
ジメチルエチル）ベンズアルデヒドの製造 窒素大気下に、２−（１，１−ジメチルエチル）−６−
メチルフェノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）７
６．６５ｇ、ヘキサメチレンテトラミン６５．４２ｇお
よびトリフルオロ酢酸７００ｍｌを還流温度で約２４時
間撹拌した。反応溶液を放冷し、蒸発によって液体を除
去した。得られた残留物を水１５００ｍｌおよびクロロ
ホルム１０００ｍｌで採取し、固体炭酸ナトリウムでｐ
Ｈ７に中和した。生じた層を分液して、水層をクロロホ
ルムで洗浄した。有機層をクロロホルム洗浄物とプール
し、得られた溶液を水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム
で一夜乾燥した。硫酸ナトリウムを除去したのち、クロ
ロホルムを蒸発した。 得られた残留物をトルエン３７５ｍｌで採取し、蒸気浴
上で加熱し、ついで室温に一夜放冷した。さらに後処理
を加えて、表題の中間体２８．３ｇを得た。

【００９３】Ｂ．　　５−［［３−（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル］メチ
レン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの製造前記
の中間体（２８．３ｇ）、Ｎ−アミノローダニン２４ｇ
、酢酸ナトリウム４８．３ｇの酢酸（７３５ｍｌ）溶液
を還流温度で約７時間加熱し、ついで一夜撹拌を続けな
がら室温に放冷した。得られた混合物を氷水１５００ｍ
ｌへ撹拌しながら投入し、ついで濾過した。湿った濾過
ケーキをビーカーへ移し、酢酸エチルおよび水の混合液
に溶解した。生じた有機層と水層を分液した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、硫酸ナトリウムを
除去した。さらに処理を加え、熱クロロホルムで破砕し
、ついで真空乾燥して、表題の中間体約１８ｇを得た。 ｍ．ｐ．２１０〜２１６℃。

【００９４】Ｃ．　　５−［［３−（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル］メチ
レン］−４−チアゾリジノンの製造 前記のチオンを本明細書に記載した方法によって還元し
、さらに処理して表題の生成物１．５６ｇを得た。ｍ．
ｐ．１６２〜１６５℃。 元素分析：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
４．９５；Ｈ　６．９０；Ｎ　５．０５；実測値：Ｃ　
６５．１２；Ｈ　７．０５；Ｎ　４．９９。

【００９５】実施例１７およびその他、本明細書で説明
した方法を用いて、さらに下記の化合物を製造した。

【００９６】実施例１８　　５−［［３，５−ビス（１
−メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン
］−３−メチル−４−チアゾリジノン、ｍ．ｐ．２００
〜２１０℃。 元素分析：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
６．８５；Ｈ　７．５９；Ｎ　４．５９；実測値：Ｃ　
６７．０３；Ｈ　７．５５；Ｎ　４．３７。

【００９７】実施例１９　　５−［［３，５−ビス（１
−メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−チ
オキソ−４−チアゾリジノン

【００９８】実施例２０　　５−［［３−（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル
］メチル］−４−チアゾリジノン 実施例１７の化合物０．２８ｇのテトラヒドロフラン（
３０ｍｌ）溶液を、５％パラジウム−炭素１．１２ｇの
存在で圧力６０ポンド／平方インチ（約４．２ｋｇ／ｃ
ｍ２）、６０℃で一夜水素化した。反応混合物を濾過し
、蒸発乾固した。得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１．５）溶液３．５ｍｌに溶解して、これをシ
リカゲルクロマトグラフィーカラムへ負荷した。４０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出した画分を蒸発乾固して、
表題の化合物０．０５ｇを得た。ｍ．ｐ．６４〜６８℃
。 元素分析：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
４．４８；Ｈ　７．５８；Ｎ　５．０１；実測値：Ｃ　
６４．３２；Ｈ　７．６６；Ｎ　４．７９。

【００９９】実施例２１　　５−［［３，５−ビス（１
−メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］
−４−チアゾリジノン 実施例２０に記載した方法を用いて、実施例１９の化合
物４．７３ｇを表題の化合物１．８８ｇへ変換した。ｍ
．ｐ．１３６〜１３９℃。 元素分析：Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
５．４９；Ｈ　７．９０；Ｎ　４．７７；実測値：Ｃ　
６５．７９；Ｈ　７．９０；Ｎ　４．８１。

【０１００】実施例２２　　５−［［３−（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニ
ル］メチル］−４−チアゾリジノン Ａ．　　３−［２−（１，１−ジメチルエチル）−フェ
ノキシプロペンの製造 アセトン２６５ｍｌ中で、臭化アリル（６９．２ｍｌ）
、２−ｔ−ブチルフェノール（１２２．９ｍｌ）および
炭酸カリウム（１２１．６ｇ）を還流温度で５０時間撹
拌し、ついで３５℃に冷却した。水（６００ｍｌ）を加
え、生じた層を分液した。水層をジエチルエーテル６０
０ｍｌで抽出した。有機層を水層エーテル抽出物とプー
ルし、得られた溶液を硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。 硫酸ナトリウムを除去したのち、溶媒を蒸発し、さらに
処理を加えて、表題の中間体１４７ｇを得た。

【０１０１】Ｂ．　２−（１，１−ジメチルエチル）−
６−（２−プロペニル）フェノールの製造 前記の化合物１４７ｇをすべて実施例１１Ａおよび１２
Ａに記載したように転位させ、表題の中間体１００．８
ｇを得た。

【０１０２】Ｃ．　　２−（１，１−ジメチルエチル）
−６−プロピルフェノールの製造 前記の化合物（５４．９ｇ）のトルエン（５７５ｍｌ）
溶液を、ラネーニッケル５５ｇの存在で圧力６０ポンド
／平方インチ（約４．２ｋｇ／ｃｍ２）、室温で３時間
水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固して表題の
中間体５９．２ｇを得た。

【０１０３】Ｄ．　　３−（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシ−５−プロピルベンズアルデヒドの製
造実施例１７Ａに記載の方法を用いて、前記の化合物５
５．４８ｇを表題の中間体２３．３３ｇへ変換した。

【０１０４】Ｅ．　　５−［［３−（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル］メ
チレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの製造実
施例１７Ｂに記載の方法を用いて、前記の化合物５．５
１ｇを表題の中間体６．２６ｇへ変換した。ｍ．ｐ．１
９０．５〜１９２℃。

【０１０５】Ｆ．　　５−［［３−（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル］メ
チル］−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの製造実施
例４に記載した方法を用いて、前記の化合物４．７３ｇ
を、表題の中間体２．１ｇへ変換した。

【０１０６】Ｇ．　　５−［［３−（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル］メ
チル］−４−チアゾリジノンの製造 前記の化合物（２．１ｇ）のエタノール（１８５ｍｌ）
溶液を、５％パラジウム−炭素（８．４ｇ）の存在下で
圧力５００ポンド／平方インチ（約３５ｋｇ／ｃｍ２）
、１００℃で２０時間水素化した。反応混合物を濾過し
、蒸発乾固した。得られた残留物を塩化メチレン２５ｍ
ｌに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムへ負
荷した。酢酸エチル（１０−５０％濃度勾配）／ヘキサ
ン混合液（２０００ｍｌ）で溶出し、ついで酢酸エチル
／ヘキサン（１：１）溶液（２０００ｍｌ）で溶出し、
得られた画分を蒸発乾固して、表題の生成物０．７５ｇ
を得た。ｍ．ｐ．５０〜５５℃。 元素分析：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
６．４１；Ｈ　８．２０；Ｎ　４．５６；実測値：Ｃ　
６６．６１；Ｈ　８．２２；Ｎ　４．５５。

【０１０７】実施例２３　　５−［［３−メチルチオフ
ェニル−４−ヒドロキシ−５−エトキシフェニル］メチ
レン］−３−ジメチルアミノ−４−チアゾリジノンＡ．
　　５−［［３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル］
メチレン］−３−ジメチルアミノ−２−チオキソ−４−
チアゾリジノンの製造 ３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４５
．７ｇ）、Ｎ−ジメチルアミノローダニン（５３．３５
ｇ）および溶融酢酸ナトリウム（９２．４ｇ）を、実施
例１に記載したように反応し、表題の中間体５２．９２
ｇを得た。ｍ．ｐ．１９４〜１９８℃。

【０１０８】Ｂ．　　５−［［３−エトキシ−４−ヒド
ロキシフェニル］メチレン］−３−ジメチルアミノ−４
−チアゾリジノンの製造 実施例６に記載した方法を用いて、前記の化合物４７．
６６ｇを、表題の中間体１４．０２ｇへ変換した。

【０１０９】Ｃ．　　５−［［３−エトキシ−４−ヒド
ロキシ−５−（メチルチオフェニル）フェニル］メチレ
ン］−３−ジメチルアミノ−４−チアゾリジノンの製造
水素化ナトリウム（０．９５ｇ）およびホルムアルデヒ
ド溶液（４０重量％）１７．３ｍｌを、２−エトキシエ
タノール（５０ｍｌ）に溶解した。フェニルチオール（
２．６２ｇ）および前記の化合物（７．０ｇ）をこれに
加え、得られた溶液を４時間還流し、ついで冷却した。 冷却した反応混合物へ酢酸エチル（５０ｍｌ）および水
（２５ｍｌ）を加え、生じた２液層溶液のｐＨを、濃塩
酸を使用して約５に下げた。有機層を水層から分液し、
飽和食塩水で洗浄し、ついでシリカゲルクロマトグラフ
ィーカラムへ負荷した。塩化メチレン４リットルで溶出
し、ついで３％メタノール／９７％塩化メチレン溶液４
リットルで溶出し、表題の生成物を含有する画分を得た
。これらの画分をプールして、もう一度シリカゲルクロ
マトグラフィーカラムへ負荷した。塩化メチレン４リッ
トルで溶出し、ついで２２．５％アセトニトリル／塩化
メチレン溶液１リットルで溶出して、画分を採取し、溶
媒を蒸発して表題の生成物を得た。この生成物を、さら
にヘキサン５０ｍｌ／酢酸エチル３０ｍｌの熱溶液で破
砕することによって精製し、５−［［３−メチルチオフ
ェニル−４−ヒドロキシ−５−エトキシフェニル］メチ
レン］−３−ジメチルアミノ−４−チアゾリジノン６．
２０ｇを得た。ｍ．ｐ．１１８〜１２０℃。 元素分析：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ２として計算値：Ｃ
　６０．５５；Ｈ　５．８１；Ｎ　６．７３；Ｓ　１５
．３９； 実測値：Ｃ　６０．７５；Ｈ　５．７６；Ｎ　６．７６
；Ｓ　１５．５８。

【０１１０】実施例２４　　（−）−５−［［３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル］メチル］−４−チアゾリジノン 丸底３頚フラスコ（５０ｍｌ）へ塩化メチレン２５ｍｌ
を加え、これに４Å−モレキュラーシーブ１．３１ｇ、
イソプロポキシ化チタン０．５６ｍｌ（１．８８ミリモ
ル）、（＋）−ジイソプロピルタートレート０．７９ｍ
ｌ（３．７５ミリモル）、および脱イオン水３４μｌ（
１．８８ミリモル）を添加した。得られた溶液を２０分
間撹拌し、ついで５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル−４−
チアゾリジノンのラセミ体混合物０．８ｇ（２．５ミリ
モル）をこれに加えた。得られた溶液を−２０℃に冷却
し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドの２．５７Ｍイソオ
クタン溶液０．７３ｍｌ（１．８８ミリモル）をこれに
加えた。ついで反応溶液を−２０℃で６時間撹拌した。

【０１１１】６時間後、硫酸鉄（ＩＩ）・７水和物９．
９ｇ、クエン酸・１水和物３．３ｇおよび水から調製し
た溶液５０ｍｌへ反応溶液を投入して、反応を失活させ
た。得られた溶液を３０分間撹拌し、撹拌を停止するこ
とにより、有機層と水層に分離することができた。水層
をデカントして、塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレ
ン洗浄物を上記の有機層とプールし、得られた溶液を飽
和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
によって硫酸ナトリウムを除き、残りの液体を蒸発して
残留物１．８１ｇを得た。

【０１１２】残留物を塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、
得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィーカラムで
クロマトグラフ分離を行なった。酢酸エチル（１０−５
０％濃度勾配）／ヘキサン混合液（６０００ｍｌ）で溶
出し、表題の化合物を含有する画分を採取した。これら
の画分をプールして液体を蒸発し、表題の化合物０．１
９ｇを得た。 ［α］２５＝−７３．６°（ｃ＝１．０；ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
７．２５；Ｈ　８．４７；Ｎ　４．３６；実測値：Ｃ　
６７．５０；Ｈ　８．５３；Ｎ　４．４８。

【０１１３】実施例２５、２６、２７　　（＋）−５−
［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル］メチル］−４−チアゾリジノン、（
−）−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チアゾリ
ジノン−１−オキシド、および（＋）−５−［［３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル］メチル］−４−チアゾリジノン−１−オキシド 実施例２４の記載と同様に、イソプロポキシ化チタン０
．８９ｍｌ（３．０ミリモル）、（−）−ジイソプロピ
ルタートレート１．２７ｍｌ（６．０ミリモル）、脱イ
オン水５４μｌ（３．０ミリモル）、ラセミ体−５−［
［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル］メチル］−４−チアゾリジノン１．６
１ｇ（５．０ミリモル）、およびｔ−ブチルヒドロペル
オキシドの２．５７Ｍイソオクタン溶液２．４ｍｌ（６
．５ミリモル）を反応させることによって、残留物を得
た。残留物を塩化メチレン７５ｍｌに溶解し、得られた
溶液をシリカゲルクロマトグラフィーカラムによりクロ
マトグラフ分離を行なった。酢酸エチル（１０−５０％
濃度勾配）／ヘキサン混合液（６０００ｍｌ）で溶出し
、（＋）−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チア
ゾリジノンを含有する画分を採取した。これらの画分を
プールして、液体を蒸発し、生成化合物０．４３ｇを得
た。さらに５０％イソプロパノール／ヘキサン溶液（４
０００ｍｌ）で溶出して画分を得た。（−）−５−［［
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル］メチル］−４−チアゾリジノン−１−オ
キシドを含有すると考えられる画分をプールして液体を
蒸発し、生成物０．８７ｇを得た。（＋）−５−［［３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル］メチル］−４−チアゾリジノン−１−オキ
シドを含有すると考えられる画分をプールし、液体を蒸
発して生成物０．２７ｇを得た。

【０１１４】（２５）　　（＋）−５−［［３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチル］−４−チアゾリジノン ［α］２５＝＋７０．４１°（ｃ＝１．０：ＭｅＯＨ）
。 元素分析：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
７．２５；Ｈ　８．４７；Ｎ　４．３６；実測値：Ｃ　
６６．９５；Ｈ　８．２２；Ｎ　４．２６。

【０１１５】（２６）　　（−）−５−［［３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチル］−４−チアゾリジノン−１−オキシド ｍ．ｐ．１８２〜１８４℃。 ［α］２５＝−２１．８４°（ｃ＝１．０；ＭｅＯＨ）
。 元素分析：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３Ｓとして計算値：Ｃ　６
４．０６；Ｈ　８．０６；Ｎ　４．１５；実測値：Ｃ　
６３．８４；Ｈ　８．０９；Ｎ　４．１２。

【０１１６】（２７）　　（＋）−５−［［３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル］メチル］−４−チアゾリジノン−１−オキシド ｍ．ｐ．１７７〜１８１℃。 ［α］２５＝＋１６３．０５°（ｃ＝１．０；ＭｅＯＨ
）。 元素分析：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３Ｓとして計算値：Ｃ　６
４．０６；Ｈ　８．０６；Ｎ　４．１５；実測値：Ｃ　
６３．８８；Ｈ　８．１２；Ｎ　４．２９。

【０１１７】実施例２８　　（−）−５−［［３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル］メチル］−３−メチル−４−チアゾリジノン実施
例２４の記載と同様にして、イソプロポキシ化チタン０
．４５ｍｌ（１．５ミリモル）、（＋）−ジイソプロピ
ルタートレート０．６３ｍｌ（３．０ミリモル）、水２
７μｌ（１．５ミリモル）、ラセミ体−５−［［３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル］メチル］−３−メチル−４−チアゾリジノン０
．８４ｇ（２．５ミリモル）およびｔ−ブチルヒドロペ
ルオキシドの２．７５Ｍイソオクタン溶液０．５８ｍｌ
（１．５ミリモル）を反応することによって残留物を得
た。残留物を塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、得られた
溶液をシリカゲルクロマトグラフィーカラムでクロマト
グラフ分離を行なった。塩化メチレン１０００ｍｌで溶
出し、ついで酢酸エチル（０−１０％濃度勾配）／塩化
メチレン混合液（６０００ｍｌ）、ついでイソプロピル
アルコール（２０−５０％濃度勾配）／ヘキサン混合液
（４０００ｍｌ）、さらに５０％イソプロピルアルコー
ル／ヘキサン溶液（２０００ｍｌ）で溶出し、表題の化
合物を含有する各種画分を得た。これらの画分をプール
し、液体を蒸発して表題の化合物０．３５ｇを得た。 元素分析：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
８．０２；Ｈ　８．７１；Ｎ　４．１７；実測値：Ｃ　
６７．９５；Ｈ　８．５５；Ｎ　４．１８。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：１．４（ｓ，
１８Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ）
、３．３（ｄｄ，１Ｈ）、３．８（ｄｄ，１Ｈ）、４．
０（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｄ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１
Ｈ）、７．１（ｓ，２Ｈ）。

【０１１８】実施例２９　　５−［［３−（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−
４−チアゾリジノン Ａ．　３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒドの製造Ｎ−メチルホルムアニリド１
８４．４ｍｌ（１．４９４モル）を冷却しながら、塩化
ホスホリル１３０．９ｍｌを２０分間で滴下した。混合
物を室温へ戻して、１時間撹拌した。ついでｏ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェノール（１３８．２ｍｌ、０．９モル）
を反応溶液へ２５分間で滴下した。フェノールの滴下が
完了したら、得られた反応混合物を室温でさらに３０分
間撹拌し、ついで約６０℃に加熱して、この温度で５時
間撹拌した。反応混合物を、粉砕した多量の氷へ投入し
てクロロホルムで抽出した。水層を分液し、再度クロロ
ホルムで洗浄した。クロロホルム層をプールし、５％水
酸化カリウム溶液２０００ｍｌで抽出した。ついで水性
水酸化カリウム抽出物をクロロホルム１０００ｍｌへ加
えた。得られた２液層混合物を濃塩酸でｐＨ約２．０に
調節した。混合物の液層を分離し、水層を再度クロロホ
ルムで抽出した。２液層混合物から得た有機層とクロロ
ホルム抽出物をプールして、水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶液の揮発性成分を減圧下に除去して残留物
を得た。この残留物を熱トルエン１００ｍｌに溶解し、
得られた溶液をヘキサン１００ｍｌで希釈した。溶液を
徐々に室温まで冷却すると、沈澱が生じた。濾過によっ
てこの沈澱を回収し、ヘキサンで洗浄し、ついで真空下
に乾燥して所望の表題の中間体２０．０ｇを得た。

【０１１９】Ｂ．　　５−［［３−（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−３−
アミノ−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの製造実施
例２９Ａのベンズアルデヒド中間体（２０．０ｇ、１１
２．２ミリモル）、Ｎ−アミノローダニン（１８．２９
ｇ、１２３．４ミリモル）および酢酸ナトリウム（３６
．８ｇ、４４８．８ミリモル）を酢酸５６０ｍｌへ懸濁
した。懸濁液を還流温度に加熱し、この温度で７時間撹
拌し（このとき沈澱が生成）、ついで撹拌しながら室温
へ冷却した。濾過によって沈澱を回収し、これを酢酸エ
チル／ジエチルエーテル（１：１）溶液、ついでジエチ
ルエーテルで順次洗浄した。回収した沈澱を真空下に６
０℃で２時間乾燥し、所望の表題の化合物１４．５ｇを
得た。ｍ．ｐ．＞２２５℃。

【０１２０】Ｃ．　　５−［［３−（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４−
チアゾリジノンの製造 実施例２９Ｂから得た中間体（１４．３ｇ、４６．４ミ
リモル）を熱トルエン（６０℃）２３０ｍｌに懸濁した
。この懸濁液へ水素化トリ−ｎ−ブチルすず（６２．４
ｍｌ、２３２ミリモル）およびＡＩＢＮ（１．１４ｇ、
６．９６ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を加熱
還流すると、懸濁した固体は徐々に溶解した。加熱開始
３０分後および５５分後に、ＡＩＢＮを追加した（１．
１４ｇずつ２回）。加熱を開始して８０分後に、熱反応
溶液を分液ロートへ移し、１Ｎ−塩酸を添加した。得ら
れた２液層混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分液した
。水層を酢酸エチルで洗浄し、洗浄物を２液層から得た
有機層とプールした。 プールした溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、つ
いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液の揮発性成分を減
圧下に除去して、黄色の固体８７．７ｇを得た。この固
体をヘキサン１０００ｍｌに懸濁し、得られた懸濁液を
１５分間撹拌した。１５分後に懸濁液を濾過し、回収し
た固体をジエチルエーテル５００ｍｌに溶解した。ジエ
チルエーテル溶液をシリカゲルカラムで、イソプロピル
アルコール（５−２０％濃度勾配）／ヘキサン混合液８
０００ｍｌ、ついでイソプロピルアルコール（２０−３
０％濃度勾配）／ヘキサン混合液２０００ｍｌ、さらに
イソプロピルアルコール（３０−３５％濃度勾配）／ヘ
キサン混合液２０００ｍｌを使用してクロマトグラフ分
離を行なった。生成物を含有していることを確認した画
分を蒸発し、塩化メチレンで抽出した。得られた残留物
を酢酸エチルに溶解し、減圧下に蒸発乾固し、ついでエ
タノールで抽出して、所望の表題の中間体４．３１ｇを
得た。 ｍ．ｐ．１１０℃（分解）。 元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
３．８５；Ｈ　６．５１；Ｎ　５．３２；実測値：Ｃ　
６４．１５；Ｈ　６．７３；Ｎ　５．６０。

【０１２１】Ｄ．　　５−［［３−（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４−チ
アゾリジノン 実施例２９Ｃの中間体の１部（３９５．１ｍｇ、１．５
ミリモル）をメタノール９ｍｌに溶解した。ついでマグ
ネシウム（７２．９ｍｇ、３．０ミリモル）を溶液へ添
加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。３
時間後、最初に添加したマグネシウムの大部分が消失し
たことが分かったので、マグネシウム１８２．３ｍｇ（
７．５ミリモル）をさらに追加した。反応溶液の撹拌を
室温で一夜続けた。 翌朝、黄色の沈澱が生成していた。メタノール性反応溶
液を、酢酸エチル／１Ｎ−ＨＣｌ混合液へ添加すること
によって、この沈澱を溶解した。生じた２液層混合物か
ら有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層
の揮発性成分を除去し、得られた残留物を塩化メチレン
で抽出した。ついで残留物を塩化メチレン２５ｍｌに溶
解し、得られた溶液を、シリカゲルクロマトグラフィー
カラムでイソプロピルアルコール（５−２０％濃度勾配
）／ヘキサン混合液を使用してクロマトグラフ分離を行
なった。本質的に純粋な生成物を含有していることを確
認した画分を蒸発して、表題の化合物０．２９ｇを得た
。ｍ．ｐ．６５〜７０℃ 元素分析：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ　６
３．３７；Ｈ　７．２２；Ｎ　５．２８；実測値：Ｃ　
６３．０８；Ｈ　７．３０；Ｎ　４．９９。

【０１２２】本発明は、哺乳類動物における炎症性腸疾
患を治療する方法を提供する。この活性を以下の試験系
において示した。チャールズ・リバー・ラボラトリーズ
（Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）から得たスプラグー・ドーリ
ー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（両性、体
重約２５０ｇ）に１日２回、３日間、試験化合物（１０
ｍｇ／ｋｇ）または担体（コントロール）を経口投与し
た。３日目に該ラットを用い、肛門縁から上８ｃｍに先
端を設置したカニューレを通じて２％酢酸の結腸内浣腸
を行った。この酢酸の濃度は、直腸の出血、下痢、上皮
のびらん、陰窩および脂腺細胞の破壊を特徴とする結腸
における激しい炎症反応を惹起した。２４時間後、コン
トロールおよび試験を行った動物を処置し、結腸の末端
１０ｃｍを取り、縦に切開した。取り出し、開いた結腸
断片内に含まれる組織の損傷を、盲検法により３人の独
立した観察者が、０から４（０＝正常、４＝最も激しい
炎症）の指標で評価した。各々の試験群では５〜７匹の
ラットを用いた。本試験の結果を以下表１に示す。

【０１２３】

【表１】

【０１２４】チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｐ
ｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）から得たスプラグー・ドーリー（
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（雄、体重約３
００ｇ）を２４時間絶食させた。 ２４時間後、試験動物に３ｍｌ／ｋｇ（ラット体重）の
担体（コントロール）または担体に溶解した試験化合物
を経口投与した。３０分後、各々の動物に１００％エタ
ノール溶液を与えた。エタノール投与の６０分後に全て
の動物を処置し、胃を切除し洗浄した。取り出し、開い
た胃内に含まれる組織損傷を盲検法により３人の独立し
た観察者が０から５（０＝正常、５＝激しい損傷）の指
標で評価した。各々の試験群では６匹のラットを用いた
。試験化合物に起因する損傷抑制率（％）を決定するた
め、担体に溶解した試験化合物を投与した動物から得ら
れた試験結果を、担体のみを投与した動物から得られた
試験結果と比較した。本試験の結果を以下表２に示す。

【０１２５】

【表２】 　　　　　　　　　　　　エタノール誘発性損傷の抑制
　　化合物の実施例Ｎｏ．　　用量（ｍｇ／ｋｇラット
体重）　　　抑制％　　　　　　　　　　３　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．７　　　　　　　　　
　　　　　２４　　　　　　　　　　３　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１．００　　　　　　　　　　
　　３５　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３．００　　　　　　　　　　　　４
７　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７．００　　　　　　　　　　　　６１　　
　　　　　　　　９　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．７　　　　　　　　　　　　　　　　９　　　
　　　　　　　９　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１．００　　　　　　　　　　　　１３　　　　　　
　　　　　９　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
．００　　　　　　　　　　　　３４　　　　　　　　
　　９　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．００
　　　　　　　　　　　　４０　　　　　　　　　　９
　　　　　　　　　　　　　　　　１０．００　　　　
　　　　　　　　２４　　　　　　　　　　１０　　　
　　　　　　　　　　　　　０．０７　　　　　　　　
　　　　３４　　　　　　　　　　１０　　　　　　　
　　　　　　　　　０．３　　　　　　　　　　　　　
　５７　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　
　　　　　　０．７　　　　　　　　　　　　　　５５
　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　　
　　　１．００　　　　　　　　　　　　３２　　　　
　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　　　　　３
．００　　　　　　　　　　　　１１

【０１２６】表１
および表２のデータは、本発明の方法で用いられる化合
物が炎症性腸疾患を治療しうることを立証している。本
発明の目的として用いられている“炎症性腸疾患”とい
う用語は、炎症を特徴とするいかなる消化器官の疾患も
意味する。その様な疾患の例として、クローン病、粘液
性大腸炎、潰瘍性大腸炎、偽膜性全腸炎、非特異性結腸
潰瘍、膠原性大腸炎、しゃ下結腸、潰瘍性直腸炎、放射
腸炎および大腸炎、特発性広汎性潰瘍性の非肉芽腫性腸
炎、非ステロイド性抗炎症剤誘発性の炎症、スプルーな
どが含まれる。

【０１２７】本発明の方法は炎症性腸疾患に罹患してい
る哺乳類動物に、１もしくはそれ以上の式Ｉの化合物の
有効な量を投与することからなる。投与は治療的にまた
は予防的に行い、薬学分野で周知の技術により調製され
る医薬組成を用いて投与を行う。

【０１２８】式Ｉの化合物は炎症性腸疾患の治療におい
て、広い投薬範囲にわたって有効である。従って、本明
細書で用いる“薬学的に有効な量”という用語は、一日
当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の投
薬量の範囲を表す。成人への投薬ではその範囲は、体重
１ｋｇあたり約０．１〜約５０ｍｇであり、一回でも、
あるいは分割しての投薬でもよい。しかしながら、実際
に投薬される化合物の量は、扱われる状況、投薬される
化合物の選択、選ばれる投薬経路、個々の患者の年齢、
体重、および反応性、および患者の症状のおもさを含む
関連した状況に照らし合わせて、医師により決定される
ことは理解される。従って、上記の用量の範囲は、いか
なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。

【０１２９】式Ｉの化合物は経口または、直腸経路で投
与するのが好ましいが、経皮、皮下、鼻孔内、筋肉内ま
たは静脈内経路等の様々な他の経路によっても投与する
ことができる。

【０１３０】また本発明は炎症性腸疾患の治療に有用な
式ＩＩの新規化合物を提供する。従って、本発明は、１
またはそれ以上の医薬的に許容し得る希釈剤、賦形剤ま
たは担体と共に少なくとも１の式ＩＩの化合物を含有す
る医薬製剤に関するものでもある。

【０１３１】本発明の医薬製剤を調製するには、１もし
くはそれ以上の式ＩＩの化合物を、通常、担体と混合す
るか、担体で希釈するか、あるいはカプセル、サシュ、
紙もしくは他の容器の形態をしている担体中に入れる。 担体を希釈剤として用いる場合、該担体は活性成分に対
してビヒクル剤、賦形剤、または媒質として作用する固
体、半固体または液体であってもよい。すなわち、本発
明の組成物は、錠剤、丸薬、粉末剤、ロゼンジ剤、サシ
ュ剤、カシュ剤、エルキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、
シロップ、エアゾル（固体として、または液状媒質中）
、例えば活性化合物１０重量％まで含有している軟膏剤
、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、坐剤、無
菌性注射溶液および無菌包装した粉末の形態をとること
ができる。

【０１３２】好適な担体、賦形剤および希釈剤の例とし
ては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リ
ン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチ
ン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセル
ロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香
酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油が含まれる。本発明の製剤は、さらに、滑沢剤、湿
潤剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、または香味剤を含む
ことができる。本発明の組成物は、当分野で周知の方法
を用いて、患者に投与した後に、瞬時的、持続的、また
は遅延的に活性成分を放出するように製剤化することが
できる。

【０１３３】本発明の組成物は、各投薬が、通常約５〜
５００ｍｇ、より一般的には約２５〜３００ｍｇの活性
成分を含んでいる単回投薬形態に製剤化されるのが好ま
しい。「単回投薬形態」という用語は、ヒトおよび他の
哺乳類動物用として、１回の投薬に好適な物理的に分離
している単位を表しており、各単位は、所望の治療効果
を得るために算出してあらかじめ決められた量の活性成
分を、１もしくはそれ以上の適当な薬剤の希釈剤、賦形
剤または担体と共に含有している。

【０１３４】以下の製剤例は、式ＩＩのどの化合物も活
性成分として用いられる。製剤例は単なる説明であり、
いかなる場合も本発明の範囲を限定するものではない。

【０１３５】実施例３０ 　　以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する
：上記成分を混合し、４６０ｍｇを硬ゼラチンカプセル
に詰める。

【０１３６】実施例３１ 　　下記の成分を用いて錠剤を製造する。 上記成分を混合し、各重量６６５ｍｇとなるように圧縮
する。

【０１３７】実施例３２ 　　以下の成分を含むエアゾル溶液を製造する。 　　活性化合物をエタノールと混合し、該混合物を、プ
ロペラント　２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し
、そして充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレ
ス・スチール容器に注ぎ、残りのプロペラントで希釈す
る。次いで、バルブユニットを容器に装着する。

【０１３８】実施例３３　　活性成分を６０ｍｇ含有す
る錠剤を以下のようにして製造する。 　　活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５
メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、完全に混合する。ポリ
ビニルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、次い
でＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このよう
にして生成された顆粒を５０−６０℃で乾燥させ、Ｎｏ
．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、あらか
じめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいた
カルボキシメチルナトリウム・デンプン、ステアリン酸
マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合した後
、錠剤製造機で圧縮し、各重量１５０ｍｇの錠剤を得る
。

【０１３９】実施例３４ 　　それぞれ８０ｍｇの薬物を含むカプセルを以下のよ
うにして製造する。 　　活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ
．ふるいに通し、２００ｍｇの量を硬ゼラチンカプセル
に詰める。

【０１４０】実施例３５ 　　それぞれ２２５ｍｇの活性成分を含有する座薬を以
下のように製造する。 活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、
あらかじめ必要最低限の熱を加えて溶かしておいた飽和
脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、その混合物を
表示量２ｇの座薬用鋳型に流し込み、冷却する。

【０１４１】実施例３６ 　　５ｍｌ用量当たり５０ｍｇの薬物を含有する懸濁液
を以下のようにして製造する。 実施例１１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　
　５０ｍｇカルボキシメチルナトリウム・ セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５０ｍｇシロップ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ安息
香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．１０ｍｌ香味剤　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量着色剤　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　適量純水を加えて　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５ｍｌ薬剤をＮｏ．４５メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボキシメチルナトリ
ウム・セルロースおよびシロップと混合し、なめらかな
ペーストにする。安息香酸溶液、香味剤、および着色剤
を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充
分な量の水を加え、所望の量とする。

【０１４２】実施例３７ 　　それぞれ１５０ｍｇの薬物を含むカプセルを以下の
ようにして製造する。 　　活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ
．ふるいに通し、５００ｍｇの量を硬ゼラチンカプセル
に詰める。

【０１４３】実施例３８ 　　以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する
：上記成分を混合し、４６０ｍｇを硬ゼラチンカプセル
に詰める。

【０１４４】実施例３９ 　　活性成分を６０ｍｇ含有する錠剤を以下のようにし
て製造する。 　　活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５
メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、完全に混合する。ポリ
ビニルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、次い
でＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このよう
にして生成された顆粒を５０−６０℃で乾燥させ、Ｎｏ
．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、あらか
じめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいた
カルボキシメチルナトリウム・デンプン、ステアリン酸
マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合した後
、錠剤製造機で圧縮し、各重量１５０ｍｇの錠剤を得る
。

【０１４５】実施例４０ 　　それぞれ２２５ｍｇの活性成分を含有する座薬を以
下のように製造する。 実施例３の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
２２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　
　２０００ｍｇ活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．
ふるいに通し、あらかじめ必要最低限の熱を加えて溶か
しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで
、その混合物を表示量２ｇの座薬用鋳型に流し込み、冷
却する。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（ＩＩ）； 【化１】 ｛式中、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アル
   キニル、または 【化２】 （式中、ｎは０〜３の整数を表わす）、Ｒ２は水素、Ｃ
   １〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６
   アルケニル、Ｃ２ 【化３】 （式中、ｎは０〜３の整数を表わす）、Ｒ３は水素また
   はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４およびＲ５はともに水素で
   あるか、または互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ６
   およびＲ７はともに水素であるか、または互いに一体と
   なって＝Ｓを表わし、またはＲ６およびＲ７のいずれか
   一方が水素であるときは、他方は−ＯＨまたは−ＳＣＨ
   ３であり、 Ｑは−ＣＨ２−、−Ｏ−、またはＮＲ８［ここで、Ｒ８
   は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
   Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、または−
   （ＣＨ２）ｎ−Ｙ−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ
   １〜Ｃ４アルキル）または【化４】 Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
   または−ＮＨ２、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立し
   て水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
   Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ
   ２）ｑ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑ
   −Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ｑは１〜６の整数））、
   または 【化５】 （式中、ｎは前記と同意義である）、またはＲ１１およ
   びＲ１２は一体となってモルホリニル、ピペリジニル、
   ピペラジニル、またはＮ−メチルピペラジニル環を作る
   ）］｝で示される化合物または薬学的に許容し得るその
   塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜
   Ｃ６アルキニル、または 【化６】 （式中、ｎは０〜３の整数を表わす）、Ｒ２は水素、Ｃ
   １〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６
   アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または 【化７】 （式中、ｎは０〜３の整数を表わす）、Ｒ３は水素また
   はＣ１〜Ｃ６のアルキル、Ｒ４およびＲ５はともに水素
   であるか、または互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ
   ６およびＲ７はともに水素であるか、または互いに一体
   となって＝Ｓを表わし、またはＲ６およびＲ７のいずれ
   か一方が水素であるときは、他方は−ＯＨまたは−ＳＣ
   Ｈ３であり、 Ｑは−ＣＨ２−、−Ｏ−、またはＮＲ８［ここで、Ｒ８
   は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
   ル、−ＳＯ２ＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ（ここ
   で、ｎは０または 【化８】 Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
   または−ＮＨ２、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立し
   て水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−
   （ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（ＣＨ
   ２）ｑ−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ｑは１〜６の整数
   ））、または 【化９】 （式中、ｎは前記と同意義である）、またはＲ１１およ
   びＲ１２は一体となってモルホリニル、ピペリジニル、
   ピペラジニル、またはＮ−メチルピペラジニル環を作る
   ）］で示される請求項１記載の化合物または薬学的に許
   容し得るその塩。
3. 【請求項３】　　請求項１または２記載の化合物を有効
   成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体
   、希釈剤または賦形剤をこれとともに含有してなる医薬
   品製剤。
4. 【請求項４】　　式： 【化１０】 ｛式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１
   〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６ア
   ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 【化１１】 （式中、ｎは０〜３の整数を表わす）、Ｒ３は水素また
   はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４およびＲ５はともに水素で
   あるか、または互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ６
   およびＲ７はともに水素であるか、または互いに一体と
   なって＝Ｓを表わし、またはＲ６およびＲ７のいずれか
   一方が水素であるときは、他方は−ＯＨまたは−ＳＣＨ
   ３であり、Ｑは−ＣＨ２−、−Ｏ−、またはＮＲ８［こ
   こで、Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ア
   ルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３
   、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＨ
   、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または【化１２】 Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
   または−ＮＨ２、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立し
   て水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
   Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ
   ２）ｑ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑ
   −Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ｑは１〜６の整数））、
   または 【化１３】 （式中、ｎは前記と同意義である）、またはＲ１１およ
   びＲ１２は一体となってモルホリニル、ピペリジニル、
   ピペラジニル、またはＮ−メチルピペラジニル環を作る
   ）］｝で示される化合物または薬学的に許容し得るその
   塩を有効成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し
   得る担体、希釈剤または賦形剤をこれとともに含有して
   なる炎症性腸疾患の処置に適した製剤。
5. 【請求項５】　　Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水
   素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２
   〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または【化
   １４】 （式中、ｎは０〜３の整数を表わす）、Ｒ３は水素また
   はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ４およびＲ５はともに水素で
   あるか、または互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ６
   およびＲ７はともに水素であるか、または互いに一体と
   なって＝Ｓを表わし、またはＲ６およびＲ７のいずれか
   一方が水素であるときは、他方は−ＯＨまたは−ＳＣＨ
   ３であり、Ｑは−ＣＨ２−、−Ｏ−、またはＮＲ８［こ
   こで、Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シ
   クロアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｎ
   −Ｙ−ＮＲ１１Ｒ１２、または 【化１５】 Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
   または−ＮＨ２、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立し
   て水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−
   （ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（ＣＨ
   ２）ｑ−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ｑは１〜６の整数
   ））、または 【化１６】 （式中、ｎは前記と同意義である）、またはＲ１１およ
   びＲ１２は一体となってモルホリニル、ピペリジニル、
   ピペラジニル、またはＮ−メチルピペラジニル環を作る
   ）］で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩
   を、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈
   剤または賦形剤とともに含有してなる請求項４記載の製
   剤。
6. 【請求項６】　　５−［［３，５−ビス（１，１−ジメ
   チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−４
   −チアゾリジノンを、１またはそれ以上の薬学的に許容
   し得る担体、希釈剤、または賦形剤とともに含有してな
   る炎症性腸疾患の処置に適した製剤。