CZ233897A3

CZ233897A3 - Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ233897A3
Application number: CZ972338A
Authority: CZ
Inventors: Ann Elizabeth Kingston; Jill Ann Panetta
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1995-01-23
Filing date: 1996-01-22
Publication date: 1998-03-18
Also published as: US5731336A; HUP9702293A2; NO973366D0; WO1996022772A1; NO973366L; CA2210566A1; MX9705557A; EP0722729A3; AU4703896A; HUP9702293A3; EP0722729A2; KR19980701588A; AU690814B2; JPH10512883A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká arylovou skupinou substituovaného derivátu rhodaninu pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců, a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Poprvé byla roztroušená skleróza popsána v roce 1868. Klinicky jde o vysoce variabilní onemocnění, které začíná zpravidla mezi druhým a pátým desetiletím života. Nejběžnějším znakem roztroušené sklerózy jsou smyslové, zrakové a motorické dysfunkce. V chronické formě má nemocný období dočasného vymizení projevů nemoci, avšak po každém takovém dočasném vymizení projevů nemoci se projeví závažnější neurologické dysfunkce.

Makroskopicky zahrnuje roztroušená skleróza léze 1 aš 4 cm, označované jako roztroušené destičky, v bílé hmotě centrálního nervového systému. Mikroskopicky je onemocnění charakterizováno zhroucením myelinové nervové pochvy. Také se pozoruje ztráta myelinového bázického proteinu v oblasti lézí.

Etiologie a pathogenéze rozptýlené sklerózy zůstává taj emná. Jsou však zahrnuta chroni cká„i n f.ekčn i č i n i dl a a auto i munita a ve skutečnosti oba tyto jevy mohou být důležité. Stále se hladají nová léčiva pro bezpečnější, lépe vyvážené drogy, které by zpomalovaly proces neurodegenerace spojené s rozptýlenou sklerózou nebo které by dokonce takové neurodegenerac i předcháze1y.

Podle vynálezu se k tomuto účelu používá arylovou skupinou substituovaných derivátů rhodaninu obecného vzorce I

• · ···· ··

Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který takový derivát obsahuje, k bezpečnému a účinnému ošetřování rozptýlené sklerózy zpomalením (nebo dokonce možná předcházením) procesu neurodegenerace spojení s tímto onemocněním a

Podle vynálezu se používá určitých arylovou skupinou substituovaných derivátu rhodaninu shora uvedeného obecného vzorce. Takové sloučeniny jsou v oboru známy (například zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo 211670, 587377 a 391644 a americký patentový spis číslo 5 158966 a 5 216002) jako prostředky pro ošetřování zápalů, arthritis, diabetes typu I, zánětlivého onemocnění střev, hyperglycemie, Alzheimerovy nemoci a svalové dystrofie a pro předcházení ischemii navozeného poškozování buněk.

Arylovou skupinou substituované deriváty rhodaninu shora uvedeného obecného vzorce nebyly však dosud používány pro ošetřování roztroušené sklerózy savců. Ze známých aktivit těchto sloučenin, jak shora uvedeno, vůbec nevyplývalo, že by mohly být užitečné pro ošetřování roztroušené sklerózy. Proto je podstatou vynálezuu nové farmakologické využití určitých známých derivátů rhodaninu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I •v ·· ··.·· » · · » · · ··· · • · · · .·/

·· ·· (I) • · kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce ~^(cH2⁾ⁿ-s-^2y /

kde znamená n celé číslo 0 až 3 včetně,

R ³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy .uhlíku,

R⁴ a R⁵ atom vodíku nebo spolu dohromady vazbu,

R⁶ a R⁷ atom vodíku nebo spolu dohromady =S, nebo když jeden ze symbolů R⁶ nebo R ⁷ znamená atom vodíku, znamená druhý skupinu -SCH3 , skupinu - S - , kde znamená m 0, 1 nebo 2, atom kyslíku nebo skupinu -NR⁸ , kde znamená

R⁸ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku,

- 4 alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu

-SO2CH3 nebo -(CH2)nY» kde znamená n celé číslo 0 až 3 včetně a Y kyanoskupinu, skupinu OR⁹, skupinu obecného vzorce ·· ·· ···· ·· ·

I I

- CR¹⁰ skupinu tetrazolylovou skupinu obecného vzorce -NR¹¹R¹², -SH, -SCi-nalkylovou nebo obecného vzorce

O-C!-C₄ alkyl kde znamená

R⁹ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, tosylovou skupinu nebo

O

-C-C1-C4 alkyl;

R¹⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NH2

R¹¹ a R¹² násobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)qOH, -(CH2)qN(C1 -«alkyl)2 , ' — - (CH2 ) qS ( Ci - «alkyl) nebo obecného vzorce

- (CH ₂ ) _n — kde znamená q celé číslo 1 až 6 včetně a n má shora uvedený význam, nebo R¹¹ a R¹² spolu dohromady morfo 1 inylový, piperidinylový, piperazinylový nebo N-methylpiperazinylový kruh pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy sav• · »

»99 ·· ·· » 9 9 ·

I 9 9 · • · · · · ···· 9 · 9 · • · · • · · · · • 9 ·· 9

- 5 ců .

Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní alifatická skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová , terč.-butylová , n-pentanová, isopentanová, n-hexanová a isohexanová skupina. Výraz alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje také alkylovou skupinu s 1 až 4 a tomy uhlíku.

Výrazem alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, vázaná na zbytek molekuly atomem kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupíná, isopropoxyskupina, butoxyskup i na, isobutoxyskupina , sek.-butoxyskupina, terč.-butoxyskupina, pentoxyskupina a hexoxyskupi na. Výraz alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje také alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výrazem alkenylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 až 6 atomy uhlíku, mající dvojnou vazbu. Příkladně se uvádějí skupina ethylenová, propylenová, isopropylenová, 1-butenová, 2-butenová, 2-methyl-l-propenová, 1-pentenová, 2-pentenová a 2-methy1-2-butenová skupina.

Výrazem alkinylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem ..s.. 2 až 6 atomy uhlíku, mající trojnou vazbu. Příkladně se uvádějí skupina acetylenová, propinová, 1-butinová, 2-butinová, 1-pentinová, 2-pentinová a 3-methy1-1-buti nová, 1-hexinová, 2-hexinová a 3-hexinová skupina.

Výrazem cykloalkylové skupina s 3 až 8 atomy uhlíku se zde vždy míní nasycená alicyklická skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopropylová, methylcyklo• ·· • 4 · • ··· • · · • · ·» ··· ··

4444 • ·

• · · 4 • · • · • · ··· · • · • 4 · propyl. ová, cyk lobu tylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cyklooktylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -NR⁸a R⁸ znamená jinou skupinu než alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo než skupinu -SO2CH3 a kde Y znamená jinou skupinu než kyanoskupinu, tetrazolylovou skupinu, skupinu -SH nebo -S(Ci-«alkyl)ovou skupinu jsou poněkud výhodnější pro ošetřování roztroušené sklerózy. Z tohoto výhodného souboru sloučen i ti jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s ného vzorce až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obec(CH₂) kde znamená η 1, 2 nebo 3, R ³ atom vodíku, R⁴ a vodíku nebo spolu dohromady tvoří vazbu, R ⁶ a vodíku nebo spolu dohromady =S, X skupinu (0) _m

R ⁵ vždy atom R⁷ vždy atom

-skde znamená m nulu, Q skupinu -NR⁸ a R⁸ má význam definovaný pro výhodné sloučeniny. Z tohoto poněkud výhodnějšího souboru sloučenin jsou obzvláště výhodnými pro ošetřování roztroušené sklerózy sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R², R³, R^ή, R⁵, R⁶, R⁷, Q, X a m mají právě uvedený význam a kde znamená R⁸atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo .skupinu^ obecného .v zorce - ( CH 2) n_-_Y , kde znamená n nulu, 1 nebo 2 a Y skupinu OR⁹ (R⁹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo -NR^R¹² [kde znamená R¹¹ a R¹² 11a sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)qOH, kde znamená ql, 2 nebo 3].

Z těchto obzvláště výhodných sloučenin jsou především výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² na • ·

000 ·· ····

0 0 sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (a zvláště skupinu 1 , 1-d i methy 1 ethy. 1 ovou ) nebo skupinu vzorce

-(CH₂)

R⁶ a R⁷ atom vodíku nebo spolu dohromady = S , R⁴ a R⁵ spolu dohromady vazbu, X skupinu obecného vzorce (0) m

I I

-skde znamená m nulu, Q skupinu -NR⁸ a R⁸ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nY, kde znamená η 0, 1 nebo 2 a Y skupinu obecného vzorce -NRl1r12 [kde znamená R¹¹ a R¹² na sobě nezávisle atom vodíku , methylovou ' skupinu nebo skupinu obecného, vzorce -(CH2)qOH, kde znamená q 2] nebo skupinu OR⁹ (kde znamená R⁹atom vodíku). Z těchto sloučenin jsou především výhodné sloučen iny o b ec něho vzorce I, kde znamená R⁸ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, především methylovou skupinu.

Nejvýhodnějšími jsou pro ošetřování roztroušené sklerózy sloučeniny obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3methyl-4-thiazolidinon,

5-[[3,5-bis(l,l-dimethylet.hyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3(dimethylamino)-4-thiazolidinon,

5-[[3,5-bis(l ,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3(methylamino)-4-thiazolidinon,

5-[L 3,5-b i s( 1 ,1-d i methy1ethy1)-4-hydroxyf eny 1] methylen]-3(2-hydroxyethy1 )-4-thiazolidinon,

5-[[3,5-b is(1 ,1-dimethy 1 ethy1)-4-hydroxyf eny1]methylen]-3amino-4-thiazolidinon,

5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3[(2-hydroxyethy1)amino]-4-thiazo1 idinon a

4-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-l,3oxothiolan-5-on.

·· ·· ···· • ·

• *

··

Dalšími typickými příklady sloučenin obecného vzorce I, které jsou užitečné pro ošetřování roztroušené sklerózy podle vynálezu, jsou tyto sloučeniny:

5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3(3-methoxypropyl)-2-thio~4-thiazolidínon,

5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3[(2-ethylthio)ethyl]-4-thiazolidinon,

-[[3,5-b i s(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl]-3(methylthiomethyl)-4-thiazolidinon,

3-acetyl-5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen ] -4-thiazol idinon ,

5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl]-3[N-methyl-N-(Ι-methýlethyl)amino]-4-thiazolidinon,

5-[[3,5-bis{l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3[N-methyl-N-(l-methylethyl)amino]-4-thiazolidinon,

5-[4-hydroxybenzal]rhodanin,

5-(4-hydroxy-3-methoxybenzyliden)rhodanin,

-[(4-hydroxy-3,5-dipropylfenyl)methylen]-3-[2-(dimethylamino)ethy1]-4-thiazolidinon,

-[[3,5-bis(l-methylpropyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-methyl4-thiazolidinon,

5-[[3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-methyl4-thiazo1idinon,

5-[[3 , 5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3(methylsulfonyl)4-thiazolidinon ,

5-[[4-hydroxy-3,5-bis(l,l-dimethylethyl)fenyl]methylen]-3(propylamino)-4-thiazolidinon,

3-amino-5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazólidinon,

5-[[4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl]methylen]-3-methyl-2-thioxo4-thiazolidinon,

5-[(3,5-di-2-propenyl-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-[2-(dimethylamino)ethy1]-4-thiazolidinon ,

-[(3,5-diethenyl-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(3-methoxypropyl)-2-thioxo-4-thiazolidinon, • · • ·

5-[[3,5-bis(4-pentin)-4-hydroxyfenyl]methyl]-3-ethylamino4-thiazolidinon ,

5-[(3-ethylthiofenyl-4-hydroxy-5-methylfenyl]methylen]-2thioxo-4-thiazolidinon,

5-[[3-(2-buten)-4-hydroxy-5-isopropoxyfenyl]methyl]-3-(3-diethylaminopropyl)-4-thiazolidinon,

5-[[3-(2-propenyl)-4-hydroxy-5-(l,l-dimethylethyl)fenyl]methylen]-3-cyklohexyl-4-thiazolidinon,

5-[[3,5-(methylthiofenyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-propyl2-thioxo-4-thiazolidinon,

5-[[3-(3-methyl-l-buten)-4-hydroxy-5-propylfenyl]methylen]-3ethylkyano-4-thiazolidinon,

5-[[3-(2-propenyl)-4-hydroxy-5-methoxyfenyl]methyl]-3-ethoxy4-thiazolidinon,

5-[[3,5-di-2-propenyl-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(methylaminomethyl)-2-thioxo-4-thiazolidinon ,

- [ [ 3 , 5-b i s( 1 , 1-dimethy let. hyl )-4-hydroxyfenyl]methylen]-2thioxo-4-thiazolidinon,

5-[[3,5-bis(1,1-dimethýlethyl)-4-hydroxyf enylImethylen]4-thiazolidinon,

5-[[3,5-bi s(1,1-d imethylethyl)-4-hydroxyf eny1]methyl]4-thiazolidinon,

5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl]-2thioxo-4-thiazo 1idinon,

5-[[3,5-bis(1,1-methylethyl)-4-hydroxyf eny1Imethylen]-3-methyl4-thiazolidinon.

Arylovou skupinou substituované deriváty rhodaninu obecného vzorce I jsou buď o sobě známé nebo se mohou připravovat četnými známými způsoby. Například Teuber a kol. (Leibigs Ann. Chem., 757 ( 1978)) popisuje 5-[[3 , 5-bis(1 , 1-dimethy1ethy1)-4hydroxyfenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon (označovaný nadále jako sloučenina A). Tato sloučenina A se připravuje reakcí 3,5-di-1erc.-buty1-4-hydroxybenza1dehydu s rhodaninem za teploty zpětného toku v ledové kyselině octové za použití

- 10 ·· ·· ·· ··· • · · · ' · • · · · · · • ·· · · ··· · • · · · • · ·· ·· · slinutého octanu sodného jako katalyzátoru. 5-[[3,5-Bis(l,ldimethylethyl)-4-hydroxyfeňyl]methylen]-4-thiazolidinon (sloučenina Β) , 5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl]-4-thiazolidinon (sloučenina C) a 5-[[3,5-bis(l,l-dimethy1 ethyl)-4-hydroxyfenyl]me thy1 ]-2-thioxo-4-thiazolidinon (sloučenina D) se mohou připravovat ze sloučeniny A následujícím způsobem.

Jestliže se sloučenina A podrobí katalytické hydrogenaci, získá se jak sloučenina B tak sloučenina C. Relativní podíly získaných sloučenin závisejí na teplotě, tlaku a trvání hydrogenace, na použitém rozpouštědle a zvláště na použitém katalyzátoru. Například v případě, kdy se sloučenina A hydrogenuje v přítomnosti 5% palladia na uhlí v ethanolu při teplotě 100 ’C po dobu přibližně 18 hodin, je relativní poměr sloučeniny B:C přibližně 60:40. Nebo se může transformace provádět zahříváním sloučeniny A ve směsi kyseliny chlorovodíkové a alkoholu, například ethanolu, v přítomnosti zinku. Redukce thionu bez ovlivnění benzylické dvojné bazby je možná zahříváním thionu s redukčním činidlem, například s tri-n-buty1cínhydri dem, v nereaktivním rozpouštědle, například v toluenu a s výhodou v přítomnosti iniciátoru volného radikálu, jako je například azobisisobutyronitril. Avšak pro takovou redukci se musí používat na atomu dusíku substituovaný rhodaninový substrát (to znamená, že R⁸ nemůže' znamenat atom vodíku).

_ Transformace sloučeniny A na sloučeninu D se může provádět různými o sobě známými způsoby. Výhodný způsob popsal Nakamura a kol. (Tetrahedron Letters, 35, str. 3983, 1984).

Při této reakci se sloučenina A zpracovává dihydropyridinem, jako diethyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydro-3,5-pyridinkarboxylátem, v přítomnosti silikagelu. Reakce se nejlépe provádí v přítomnosti nereaktivního rozpouštědla, například benzenu nebo toluenu, s výhodou v inertním prostředí. Reakce se může provádět při teplotě přibližně 25 ’C až při teplotě zpětného toku reak• · • ·

-lícní směsi. Při výhodné teplotě přibližně 8 0 “ C je reakce v podstatě ukončena za 12 až 18 hodin.

Jiné thiazolidinony se mohou závislosti na významu jednotlivých substituentů, připravovat obdobným způsobem. Například sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -NR⁸ a R⁸ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(C H 2)η -Y, kde má n význam uvedený u obecného vzorce I a kde znamená Y kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce -NR³¹R¹² [kde znamená R¹¹ a R¹² na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se mohou připravovat způsobem, který popsal Tenber a kol. (Leibigs Ann. Chem., 757 (1978)) za použití vhodného, na atomu dusíku substituovaného rbodaninu a skupinou R¹, R² substituovaného 4hydroxvbenza 1debydu . Nebo se rbodaninu může použít pro kondenzaci s aldehydem za vytvoření sloučenin, kde znamená Q skupinu -NR⁸ a R⁸ atom vodíku, s následnou alkylací se vhodným halogen i d e m obsahujícím skupinu R⁸, jako jsou například j o d i d nebo bromid, za získání odpovídajícího, na atomu dusíku substituovaného derivátu, to je sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu NR⁸ a R⁸ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)nYj kde znamená Y kyanoskupinu, skupinu OR⁹, skupinu -SH, -S(Ci-ualky1)ovou,

NR¹¹R¹² nebo obecného vzorce

O-Ci-C< alkyl a n, R⁹, R¹¹ a R¹² mají u obecného vzorce I uvedený význam. Alkylace se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dimethylformamid a v přítomnosti silné zásady, jako je například hydrid sodný. Podobně, jak je v oboru dobře známo, se rhodanin může používat pro kondenzaci s aldehydem za vytvoření sloučenin, kde znamená Q skupinu -NR⁸ a R⁸ atom vodíku, s následnou substitucí za použití vhod- 12 ·· ···· ··· · • · ného halogenidu obsahujícího R⁸ za získání na atomu dusíku substituovaného derivátu obecného vzorce I, kde znamená R⁸skupinu obecného vzorce -(CH2)n~Y a Y skupinu

-CR¹⁰

R¹⁰ mají význam uvedený u obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -NR⁸ a R⁸ skupinu -(CH2)nY (kde znamená Y OR⁹ nebo NE^R¹², kde znamena R⁹ atom vodíku, acetylovou nebo tosylovou skupinu a R¹¹a R¹² mají význam uvedený u obecného vzorce I) , se mohou také připravovat podle následujícího schéma:

pricemzn a

CS₂+C1CH₂COOH + H₂N(CH₂)_nOH

(CH₂)_n .— oCOCH₃N (III)

(CH₂)_n -OCOCH-i (IV)

Ar

Ar (CH₂)_n —OH (V)

/ (CH₂)_n — OTs HNR¹¹R¹² _ (VI) (VII)

Ts s Tosyl; Ar =

HO

R²

- 13 vzorce II se připravuje kyseliny a vhodného hydroJestliže se provádí k o n ·· ···· ··· · ··· · · · · • · · · ·

I ·· ·· ··

IV, jak shora popsáno vzorce IV se může v rozpouštědle, jako

Hydroxyalkylrhodanin obecného kondenzací širouhlíku, chloroctové xya1ky1ami nu o sobě známými způsoby denzace se vhodně skupinou R¹, R² substituovaným 4-hydroxybenzaldehydem, jak shora popsáno, je získaný produkt kondenzovaný 2-1hi oxo-4-1hi a z o 1 idinon obecného vzorce III, který se transformuje na acetylový derivát. Thioxos1oučeni na se popřípadě může převádět na methylenovou sloučeninu obecného vzorce Acetylová skupina meziproduktu obecného odstranit zpracováním vodným amoniakem je acetonitril za získání sloučeniny obecného vzorce V (to je sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -NR⁸ a R⁸ skupinu -(CIl2)nY , kde znamená Y skupinu OR⁹, kde znamená R⁹ atom vodíku). Hydroxys1oučeni na obecného vzorce V se pak převádí na tosylový derivát obecného vzorce V I zpracováním p-toluensu1fonylehloridem v pyridinu, s výhodou při teplotě kolem 0 ’C. Všestranný tosylový meziprodukt obecného vzorce VI se pak může převádět na další sloučeniny obecného vzorce I zpracováním vhodným aminem obecného vzorce ΗΝΗ¹^¹², kde R¹¹ a R¹² mají shora uvedený význam. Tato reakce se nejlépe provádí tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI v přítomnosti nadbytku aminu. Opět jakožto rozpouštědlo vhodné pro tuto reakci se uvádí acetonitril

Odpovídající 1,3-oxothiolan-5-ony obecného vzorce I se mohou připravovat z (3-( 3 , 5-d i -1 er c .-buty 1 -4-hydr oxy f eny 1)-a.ierkápioakrylové.......kys.e 1 iny____( obecné-ho , .v zorce ..V I H ) . Sloučenina obecného vzorce VIII se může zpracovávat sirouhlíkem k přípravě thionového analogu (Q znamená atom kyslíku, R⁶ a R⁷ =S), přičemž reakce sloučeniny obecného vzorce VIII s kyselinou mravenčí poskytuje odpovídající desthion (Q znamená atom kysSloučeniny obecného vzorce sobě známými způsoby (Campaigne a 359, 1961, J. Org. Chem. 26, str.

líku, R ⁶ a R⁷ vždy atom vodíku) VIII se mohou připravovat o kol., J. Org. Chem. 26, str

1326, 1961, Chakrabarti a kol., Tetrahedron 25(14), str. 2781, • · · • · · ··· · ··· • · ·· ·· • ·

- 14 ·· ···· ·· ···

1969) nebo zahřívá π í m τη sloučeniny A se zředěnou vod non zásadou.

Sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -NR⁸a R⁸ skupinu -(CH2)nY (n znamená nulu), kde znamená Y skupinu obecného vzorce NR^R¹², kde R¹¹ a R¹² má shora uvedený význam u obecného vzorce I, se mohou připravovat podle následujícího schéma:

CHO +H2NNHR¹¹

H₂NNR¹¹R¹² h₂nnh₂

(XI) cs₂

C1CH₂COOH

Skupinou R¹¹ substituovaný hydrázin se zpracovává benzaldehydem v alkoholickém rozpouštědle (s výhodou v methanolu) za získání meziproduktu obecného vzorce IX, který se nechává reagovat se vhodným R¹²halogenidetn v přítomnosti triethylaminu a acetonitrilu, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce X. Meziprodukt obecného vzorce X se nechává reagovat s hydrazinem ··· · fc·· • · • fc fcfc

Sloučenina ·· · • ··· • · · • · · ··· ··

- 15 za získání R^jR^-hydrazinu obecného vzorce XI.

obecného vzorce XI se může také připravovat redukcí nitrosoR11R12_ami nu za použití zinkového prachu a kyseliny octové nebo hliníku a silné zásady. Samotný nitroso-R¹¹R¹²-amin se může připravovat z R^R^-aminu zpracováním dusitanem sodným v kyselině chlorovodíkové, jak je popsáno v J. Am. Chem. Soc. 77, str. 790 (1955). Sloučenina obecného vzorce XI se zpracovává sirovodíkem, kyselinou chlooctovou a triethylaminemm za získání meziproduktu obecného vzorce XII. Kondenzací meziproduktu obecného vzorce XII se vhodně substituovaným R¹,R²-4hydroxybenzaldehydem (to je se sloučeninou obecného vzorce ArCHO) se získá sloučenina obecného vzorce XIII. Jak shora uvedeno, může se thion redukovat zpracováním redukčním činidlem, například tri-n-butylcinhydridem, v nereaktivním rozpouštědle, například v toluenu, s výhodou v přítomnosti iniciátoru volných radikálů, například a zob isisobutyron itrilu. Příprava sloučeniny, ve které jeden ze symbolů R¹¹ a R¹² znamená atom vodíku, se může ovlivnit před redukcí nebo po redukci thionu zahříváním dísubstituované sloučeniny ve směsi ethanolu a vody v přítomnosti katra 1yzátoru, například rhodiového katalyzátoru.

Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X skupinu obecného vzorce ( 0) m

I i

- s kde znamená m 1 nebo 2 , se snadno připravují ze sulfidu (to znamená, že m znamená nulu) zpracováním oxidačním činidlem, například m-chlorperoxybenzoovou kyselinou, ve vhodném organickém rozpouštědle, například v chloroformu, po dobu dostatečnou k dosažení žádoucí oxidace.

Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R³ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se připravují běžnou FriedelCraftsovou alkylací vhodně substituovaného R¹,R²fenolu, následnou kondenzací s rhodaninem nebo se žádaným způsobem na

- 16 ·· • · · ·· ·· ···· ··· ·· '· ··· • · atomu dusíku substituovaný rhodanin, jak popsáno, se používá podle jiného, zde popsaného schéma přípravy.

Pracovníkům v oboru je zřejmé, že arylový podíl sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je buď obchodně dostupný nebo se může snadno připravovat o sobě známými způsoby z obchodně dostupných výchozích látek. Například p-hydroxybenzaldehyd se může alkylovat za podmínek Friedel-Craftsovy reakce za získání aIkylbenzaldehydu, který se jako takový může alkylovat. Podobně rhodanin nebo na atomu dusíku substituovaný rhodanin jakožto výchozí látka je buď obchodně dostupný nebo se může připravovat dobře známým způsobem z obchodně dostupných výchoz í ch 1átek.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená ve skupině R⁸Y kyanoskupi nu , se připravují zpracování nekyanovaného analogu žádaným atomem halogenu substituovaným alifatickým nitrilem. Z kyanoderivátu se tetrazolyl připravuje zpracováním tri-N-butylcínazidu například v etbylenglykoldimethyletherem. Jiné sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat, jak bude níže podrobně popsáno, ze sloučenin, jejichž způsob přípravy jeshoraobecněpopsán.

V závislosti na významu symbolu R³, R⁴ a R⁵ mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat v různých isomerních formách. Vynález se netýká některého určitého isomerů, nýbrž - zahrnuje .-všechny možné jednotí i vé isomery a racemáty ...Obecně se mohou takové stereoisomery získat o sobě známými způsoby. Avšak v případě sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X at.om síry, R4 a R⁵ atom vodíku a R¹, R², R³ , R⁶, R⁷ a Q mají shora uvedený význam, se mohou izolovat jednotlivé stereoisomery v podstatě čisté formě isomerů způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 5 216002.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I φφφφ φ

φφ

- 17 φφ φφφ φφ φφφφ φφφ φ

φ φ vynález rovněž zahrnuje. Takové soli jsou v oboru dobře známy a mohou se připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I se silnou zásadou, například s hydroxidem sodným nebo se silnou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou.

Následující příklady praktického provedení objasňují způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kterých se může používat k ošetřování roztroušené sklerózy. Tyto příklady však vynález toliko objasňují, nijak však neomezují. Pokud není u vedeno jinak jsou díly a procenta míněny hmotnostně.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

- [ [3,5-Bi s ( 1 , 1-dimethylethy]. )-4-hydroxyfenyl]methylen]-2thioxo-4-thiazolidinon (sloučenina A)

3,5-di-terc.-butyl-4-hydrorhodaninu a 143,5 g taveného octanu 2500 ml ledové se ochladí a

V prostředí dusíku se 117,2 , 6 xybenzaldehydu, sodného zahřívá, kyseliny octové pod zpětných chladičem λ po dobu 23 hodin. Reakční směs vlije se do směsi 1 litru ethanolu a 1 litru ledu za míchání. Přidá se 500 ml vody, míchá se po dobu 30 minut a vytvořená sraženina se odfiltruje. Pevná látka se suspenduje v 500 ml ethylacetátu a suspenze se zfiltruje. Sraženina se rozpustí ve 3 litrech ethanolu, -zahřeje se k varu a přidává se voda až do trvalého zakalení roztoku (přibližně 450 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti se získá 99,6 g sloučeniny A odfiltrováním. Teplota tání je přibližně 260 'C.

Analýza pro C18H23NO2S2 vypočteno: C 61,86 H 6,63 nalezeno: C 62,13 H 6,55

N 4,01 N 4,15 • · ·· ···· • · ··

-18Příklad 2 a 3

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4thi a z o 1 idinon (sloučenina B) a 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)4-hydroxyfeny1]methy1]-4-thi azo1 idinon (sloučenina C)

Roztok 69,90 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidin onu ve 4 litrech ethanolu se hydrogenuje za tlaku 3450 kPa v přítomnosti 200 g 5% palladia na uhlí přes noc při teplotě 100 ’C. Reakční směs se zfiltruje a odpaří se k suchu. V sekcích se materiál rozpustí v 1 objemu horkého ethylacetátu, zředí se dvěma objemy hexanu, směs se zfiltruje a vnese se na silikagelový chromatografický sloupec. Eluci systémem 35 7, ethylacetátu v hexanu se získají různé frakce, které se spojují se zřetelem na čistotu odpovídajících sloučenin. Celkově se chromatografický izoluje 4,6 g sloučeniny B. Frakce, které obsahují převáženě sloučeninu B, se překrystalují ze systému ethy1acetát/hexan, čímž se získá celkový výtěžek 13,79 g sloučeniny B. Rechromatografií frakcí, obsahujících nečistou sloučeninu C na oxidu křemičitém za eluování systémem 25 % ethylacetátu v hexanu se získá 7,82 g sloučeniny C.

. 5-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4thiazolidinon (sloučenina B), teplota tání 209 až 213 ‘C. Analýza pro C18H25NO2S · —„vypočtenoc,... „C-- 6-7,, 67„, 7,89 „JL , .4..,.38.- ,,.,,,..,...,.,,. .

nalezeno: C 67,44 H 8,11 N 4,65

3. 5—[[3,5—Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl]-4-

thiazolidinon	(sloučenina	c),	teplota	tání 149 až 152 *C
Analýza pro	Ci8H27NO2S
vypočteno:	C	67,25	H	8,	47	N	4,36
nalezeno:	C	67,43	H	8,	44	N	4,21

• ·

·· • · · ·· ·· ···· « · • v «··

- 19 Příklad 4

Methylester 5 - [ [3,5-b i s(1 ,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-oxo-3-thiazolidinkarboxylové kyseliny

V prostředí dusíku se 7,03 g 5-[[3,5-bis(1,1-dimethy1 ethyl)-4-hydroxyf enyl Jmethylen ]-4-thiazol idinonu podle příkladu 2 rozpustí ve 330 ml tetrahydrofuranu a přidá se 581 mg hydridu sodného. Směs se míchá po dobu 10 minut, přidají se 2 g methylchlorformátu a získaná reakční směs se míchá po dobu dalších 50 minut. Přidá se voda (500 ml) a 7 ml IN kyseliny chlorovodíkové (hodnota pH roztoku přibližně 3). Získaná směs se extrahuje dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, odženou se k suchu a zbytek se překrystaluje z 15 ml ethylacetátu a 25 ml hexanu, čímž se získá methylester 5[ [3 , 5 - b i s (1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-oxo-3thi a zolidinkarboxy 1 ové kyseliny. Teplota tání 165 až 167,5 'C.

Analýza pro C2OH27NO4S vypočteno: C 63,63 nalezeno:

C 63,76

7,21 7,33

N 3,71 N 3,68

Př íklad

- [ [ 3,5-Bi s(1,1-dimethylethyl) - 4-hydroxyf eny1]methylen]-4-oxo3-thiazolidinacetamid

V prostředí dusíku se 7,03 g 5-[[3,5-bis(1,1-dimethy1ethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-thiazolidinonu podle příkladu 2 rozpustí ve 330 ml tetrahydrofuranu. Do reakční směsi se přidá 0,581 g hydridu sodného. Směs se míchá po dobu 10 minut, přidá se jodacetamid (4,07 g) a získaná reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a ochladí se. Roztok se vlije do 500 ml směsi rychle míchaného ledu a vody. Hodnota pH roztoku se sníží přibližně na 3 přidáním 10 ml

·· ·· • · · · • · · · ·· ···

IN kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se extrahuje třemi 200 ml podíly ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, odženou se k suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi 120 ml ethylacetátu a 100 ml hexanu, čímž se získá 2,79 g 5—[[3,5—bis— (l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-oxo-3-thiazolidinacetamidu. Teplota tání 232 až 235 ’C.

Analýza pro C2OH28N2O3S vypočteno: C 63,80 H 7,50 N 7,44 nalezeno: C 63,53 H 7,67 N 7,14

Př í klad 6

-[[3,5-Bis(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-[2(methylthio)ethyl]-4-thiazolidinon

Rozpustí se 26,7 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-thiazolidinonu (to je sloučeniny podle příkladu 2) ve 418 ml dimethylformamidu. Do reakční směsi se přidá 3,34 g 60% disperze hydridu sodného. Směs se míchá v prostředí argonu při teplotě 100 °C. Do reakční směsi se přidá 8,33 ml methylthioethylchloridu a získaný černý roztok se míchá při teplotě 100 ’C po dobu 6 dní. Reakční směs se nechá ochladit na 30 ’C a nerozpustný podíl se odfiltruuje. Pevná látka se promývá dimethylformamidem, až do chvíle, kdy zbyde bílá pevná látka, která se vyhodí. Hodnota pH filtrátu a -prornývací kapaliny se nastaví na 1,5 přidáváním IN „kyšeliny chlorovodíkové za míchání. Získaná směs se zředí 1000 ml diethyletheru a 500 ml IN kyseliny chlorovodíkové, protřepe se a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje dvěma díly vody a jedním dílem solanky a následně se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se a zpracuje se chloroformem za získání černého systému pěna/olej. Tento produkt se trituruje s přibližně 75 ml chloroformu a zfiltruje se. Nerozpustná pevná látka se promývá dalším chloroformem až do získání hnědé • · • · · · • ·· ·· ·· • · · · · · · • ··· · · · · · · • · · · · · ··· · ··· · ··«··. · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·

- 21 barvy. Filtrát, se vnese na šili. k a ge lový sloupec, který se eluuje 8000 ml gradientu 10 až 30 % ethylacetátu v hexanu. Různé frakce, obsahující. žádaný produkt,, se spojí a opět se vnesou na silikagelový sloupec, který se eluuje 8000 ml gradientu 10 až 30 % acetonu v hexanu. Frakce, obsahující žádaný produkt, se překrystaluji ze systému hexan/ethylacetát, čímž se získají 1,2 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]4-oxo-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-thiazolidinonu v podobě třís-

lověoranžové	pevné látky.	Teplota	tání	165 , í	5 až 168
Analýza pro	C21H31NO2S2
vypočteno:	C 64,08	H	7,94	N 3 ,	56
nalezeno:	C 63,99	H	8,13	N 3 ,	45

Příklad 7

-[[3,5 - B i s (1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-(2-met.hoxy)ethyl]-4-tbiazolidinon

V prostředí argonu se 9,58 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-thiazolidinonu podle příkladu 2 rozpustí v tetrahydrofuranu za míchání. Do reakční směsi se přidá 1,2 g 60% disperze hydridu sodného a reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Přidá se 2,82 ml methoxyethylbromidu a získaná reakční směs se míchá za teploty zpětného toku po dobu pěti dnů. Přidají se 0,2 ekvivalenty jodidu draselného a reakční směs se -dále míchá za teploty zpětného toku po dobu dalších dvou dnů. Reakční směs se nechá ochladit a zředí se diethyletherem a vodou. Hodnota pH roztoku se nastaví na 2 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená organická a vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší se síranem sodným, zfiltruje se, odpaří se a zpracuje se chloroformem. Získaný produkt se rozpustí v 50 ml chloroformu a vytvoří se sraženina. Přidá se dalších 25 ml chloroformu a směs

99

- 22 9 9 999 9

999 '· • ·

9 9

9 se zahřeje. Získaný roztok se zfiltruje, chromatografuje se na silikagelu za eluování 8000 ml gradientu 10 až 30 % ethylacetátu v hexanu a pak 4000 ml gradientu 30 až 40 % ethylacetátu v hexanu. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí, odpaří se k suchu a zpracují se chloroformem, čímž se získá oranžový lepivý produkt. Tento produkt se rozpustí v 15 ml ethylacetátu za zahřívání na parní lázni a směs se zředí 250 ml hexanu. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti za vytváření sraženiny a nechá se stát tři dny. Produkt se odfiltruje, promyje se hexanem, čímž se získá 5,16 g 5-[[3,5-bis-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-oxo-3-(2-methoxy)ethyl]-4-thiazolidinonu. Teplota tání 147 až 149 ’C.

Analýza pro C21H31NO3S vypočteno: C 66,80 H 8,28 N 3,71 nalezeno: C 67,04 H 8,30 N 3,74

Příklad8

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl]-2-thioxo4-thiazolidinon (sloučenina D)

V prostředí dusíku se 13,98 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinonu, 13,17 g diethyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydro-3 , 5-pyridindi karboxy latu a 600 ml toluenu míchá až do rozpuštění. Přidá se 40 g silikagelu 60 ( jeinně jš í než 63 pm - mesh 230) , předem vysušeného ve vakuu při teplotě 50 ’C v průběhu 7 hodin. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a zfiltruje se za horka. Filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu, promyje se pětkrát vždy 400 ml IN kyseliny chlorovodíkové, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu, čímž se získá žlutá pevná látka. Chromatografií na silikagelu za eluování 2,5 % ethylacetátu v toluenu se získá 8,0 g 5-[[3,5-bis(1,1-dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny1]• · • · • · » ·· · » · · · » · · · · » · · • · ··

- 23 ·« • · · methyl]-2-thíoxo-4-thiazolidinonu (sloučeniny D). Teplota tání 178 až 179 ’C.

Analýza pro C18H25NO2S2 vypočteno: C 61,5OH 7,17 N 3,98 nalezeno: C 61,28 H 7,19 N 3,94

Př íklad 9

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3methyl-2-thioxo-4-thiazolidinon

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-methyl-2-thioxo-4-thiazolidinon se připraví v 76% výtěžku z 3,5-di-1erc.-buty]-4-hydroxýbenzaldehydu a z N-methylrhodan i nu způsobem podle příkladu 1 ’C.

Analýza pro C19H25NO2S2 vypočteno: C 62,77 H 6,93 nalezeno: C 62,54 H 7,05

Příklad 10

Teplota tání je vyšší než 230
N 3,85	S	17,64
N 3,66	S	17,82

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3methyl-4-thiazolidinon , ,5-[ [ 3 , 5-B i:S'(^_1 , 1-d imethy1 ethyl) -4-hydroxy f enyl ] methy len]-3 methyl-4-thiazolidinon se připraví v 71% výtěžku z 10,31 g thionu podle příkladu 9 zahříváním s 38,15 ml tri-n-butylcínhydridu a s 1,16 g azobisisobutyron itri 1u (AIBN) ve 142 ml toluenu při teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Produkt se izoluje přidáním vody do ochlazené reakční směsi, oddělením vrstev, promytím organické vrstvy IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušením síranem hořečnatým, zkoncentrováním ve vakuu a vyčištěním zbytku chromá• · · · · ·

·· ·· • · · • · · · · • ···· ··· · • · · · • · · · · · · tografií na silikagelu za eluování gradientem 10 až 50 % hexanu v ethylacetátu. Vyčištěný 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4hydroxyfeny] ]methy1en]-3-methy1-4-thiazo1 idinon má teplotu tání 142 až 144 ’ C .

Analýza pro G19H27NO2S vypočteno: C 68,43 H 8,16 N 4,20 nalezeno: C 68,68 H 8,00 N 3,97

Přikladli

-[[3 , 5 -B i s(1 ,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl]-3-methyl4-thiazolidinon

Do 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 6,43 g sloučeniny podle příkladu 3. Přidá se hydrid sodný (0,9 g), což vede k vývoji plynu. Přidá se 1,25 ml (1 ekv.) jodmethanu a získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 23 hodin a zředí se jedním objemem diethyletheru a IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Získaná pevná látka se zpracuje chloroformem, čímž se získá oranžová pěna. Rozpustí se 5,93 g tohoto produktu ve 14 ml horké směsi ethylacetátu zředěného 225 ml hexanu a nechá se ochladit na teplotu místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a získaná pevná látka se rozpustí ve 40 ml horké směsi diethyletheru, zředěné přibližně 400 ml hexanu. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti přes noc a vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se hexanem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 3,98 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl]-3-methyl-4-thiazolidinonu. Teplota tání 102 až 105 ’C.

Analýza pro C19H29NO2S vypočteno: C 68,02 H 8,71 N 4,17 nalezeno: C 68,22 H 8,80 N 4,21

- 25 4 4 • 44

4444

4 4

4

Příklad 12

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3· methy 1-4-thiazolidinon-l-oxid

V prostředí dusíku se 6,67 g sloučeniny podle příkladu 10 rozpustí ve 100 ml chloroformu za míchání a získaná směs se ochladí na teplotu 4 ’C. Po kapkách se přidá metachlorperoxybenzoová kyselina (s přídavným chloroformem), načež se reakční směs vlije do dělicí nálevky a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se za získání bílé pěny. Pěna se rozpustí ml ethalacetátu za zahřívání na parní lázni a směs se zředí 125 ml hexanu za varu. Vytvorese nechají ochladit na teplotu se odfiltruje, promyje se hexaná sraženina a reakční směs místnosti přes noc. Sraženina nem a vysuší se ve vakuu při teplotě mísntsti v průběhu dvou hodin čímž se získá 6,10 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4hydroxyfenyljmethylen]-3-me thy1-4-thiazoli dinon-l-oxidu. Teplota tání 183 až 184 ’C.

Analýza pro	C19H27NO3S
vypočteno:	C 65,30	H	7 ,79	N	4,01
nalezeno:	C 65,46	H	7,68	N	4,01
Příklad 13
....

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3methyl-4-thiazolidinon-l,1-dioxid

V prostředí dusíku se 1 g sloučeniny podle příkladu 10 rozpustí ve 15 ml chloroformu za míchání a chlazení v ledové lázni. Po kapkách přidá 1,29 g metachlorperoxybenzoová kyselina a přídavně 18 ml chloroformu, přičemž je takové přidávání ukončeno po 15 minutách. Směs se odstraní z ledové lázně, míchá se při teplotě místnoti po dobu 22 hodin, převede se do

- 26 ·· • · · ·· ···· dělicí nálevky a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje solankou, oddělí se, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se vyjme do 12 ml ethylacetátu a zředí se 50 ml hexanu za varu na parní lázni. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti pres noc. Sraženina se odfiltruje, promyje se hexanem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 0,75 g 5- [ [3,5 -b i s(1,1-dimethylethyl )-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-met~ hyl-4-thiazolidinon-1 , 1-dioxidu . Teplota tání 217 až 221 ‘C.

Analýza pro C19H27NO4S vypočteno: C 62,44 H 7,45 N 3,83 nalezeno: C 62,17 H 7,26 N 3,95

Příklad 14

- [ [3, 5 - B i s ( 1. , 1-dimethylethyl )-4-hydroxy fenyl ]methylen]-3ethyl-4-thiazolidinon

Do roztolui 9,58 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-thiazol idinonu ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,20 g 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Když ustane vývoj plynu, přidá se 2,4 g ethyljodidu a reakční směs se míchá po dobu dvou dní v prostředí argonu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, ochladí se, zředí se diethyletherem a vodou a hodnota pH se nastaví na 3 IN kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí, organická vrstva šě promyje nasyceným roztokem’hydrogenuhličitanu sodného a následně nasyceným roztokem chloridu sodného. Zkoncentrováním vysušené organické vrstvy a chromatografií zbytku na silikagelu za eluování gradientem 10 až 30 % ethylacetátu v hexanu se získá 3,65 g 5-[[ 3 , 5-bi.s (1 ,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfeny1]methy1en]-3-ethy1-4-thi azolidinonu. Teplota tání 169 až 172,5 ’C.

Analýza pro C20H29 NO2S ·· ···· • ·· ·· • · · · . .

• ··· · · · · · · · • · · · · · ··· · ··· · ····· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·

vypočteno:	C	69,12	H	8,41	N	4,03
nalezeno:	c	69,39	H	8,52	N	4 , 30
Příklad 15	a ž	16

Ze vhodného alkyljodidu se způsobem podle příkladu 14 získají následující sloučeniny:

. 5 - [ [3 , 5-Bis( 1 , 1-dimethylet.hyl )-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-

propyl-4-tbiazolidinon 146,5 ’C. Analýza pro C21H31NO2S	v	60% výtěžku,	, Teplota tání 145 až
vypočteno:	C 69,76	H	8,64	N	3,87
nalezeno:	C 70,05	H	8,76	N	4,01

16. 5 -[[3,5-Bis(1 , 1-dimethyletbyl)-4-hydroxyf enylJmethylen]- 3 buty 1-4 - th i a zol i d i non v 60% výtěžku. Teplota tání 168 ,s5 až

169,5 'C.

Analýza pro	C22H33NO2S
vypočteno:	C	70,36	H	8,86	N	3 .	,73
nalezeno:	C	70,60	H	8,81	N	3 ,	,97
Příklad 17	a ž	19

Následující sloučeniny se připraví způsobem podle příkladu 1 (nebo jak bude uvedeno) za použití vhodně na atomu dusíku substituovaného rhodaninu a benzaldehydu.

17. 5-[[3-methylthiofenyl)-4-hydroxy-5-ethoxyfenyl]methylen]-2-

thioxo-3-methyl-4-thiazolidinon.	Teplota	tání 137 ’C
Analýza pro C2OH19NO3S3
vypočteno: C 57,53	H 4,59	N 3 ,	35
nalezeno: C 58,80	H 4,38	N 3,	43

18. 5-[[3,5-Bis(1 , l-dimethylethyl)-4-bydroxyfenyl]methylen]-3cyk1opropy 1-2-1hioxo-4-thiazo1idinon v 93% výtěžku. Teplota • ·· • · · • ··· • · • · • · · · ·

9 9 9 • · ··· · • · · ·· ··

- 28 99 • · ··· 9

9

9 tání 158 až 168 ’ C .

19. 5-[[3,5-Bis(l , 1-dimethylethyl )-4-hydroxyfenyl]met,hylen]-3dimethylamino-2-thioxo-4-thiazolidinon v 65% výtěžku.

Příklad 20 až 21

Thiony podle příkladu 18 a 19 se redukují způsobem podle příkladu 10, čímž se získají následující sloučeniny:

20. 5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3cyk1opropy 1-4-thiazolidinon v 46% výtěžku. Teplota tání 162 až 164 ’C.

Analýza pro C21H29NO2S vypočteno: 0 70,16 H 8,13 N 3,90 nalezeno: C 69,91 H 8,23 N 3,75 . 5 — [[3,5 — Bis(l ,l-dimethylethyl.)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3(dimethylamino)-4-thiazolidinon v 41% výtěžku. Teplota tání 138 až 141 ” C .

Analýza pro C20H30N202S vypočteno: C 66,26 H 8,3 4 N 7,73 nalezeno: C 66,55 H 8,59 N 7,47

Příklad 22 .. . . -............ , . ....... .

5-[[3 , 5-Bis(l,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3(dimethylamino)-4-thiazolidinon-l-oxid

V prostředí dusíku se 9,06 g sloučeniny podle příkladu 21 rozpustí ve 125 ml chloroformu za míchání a za chlazení v ledové lázni. Po kapkách se přidá 5,39 g metachlorperoxybenzoové kyseliny v 75 ml chloroformu v průběhu 25 minut při teplotě 0

44 • · ·· ····

44 »4 · »44

444 4

4

4 * G. Po 10 minutách se reakční směs vlije do dělicí nálevky a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se promyje chloroformem. Promývací roztok se přidá ke chloroformovému extraktu, čímž se získá mírně lámavá emulze. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, promyje se a rozpouštědlo se odpaří. Získaný zbytek se vyjme do přibližně 225 ml ethylacetátu za zahřívání na parní lázni a směs se zředí 100 ml hexanu. Vytvořená sraženina a reakční směs se nechají ochladit na teplotu místnosti přes noc. Sraženina se odfiltruje, promyje se hexanem a susi rozpustí ve roztok se se na vzduchu po dobu jedné hodiny a následně se

100 ml isopropylalkoholu na nechá ochladit na teplotu parní lázni. Získaný místnosti přes noc a získaná sraženina se opět promyje hexanem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 ’C v průběhu přibližně čtyř hodin, čímž se získá 5,41 g 5-[[3,5-bis(l,]-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(dimethylamino)-4-thiazolidinon-l.-oxidu. Teplota tání 198 až 201 ’ C .

Analýza pro C20H30N2O3S vypočteno: nalezeno:

Příklad 23

63,46

63,68 ,97 7,78

N 7,40 N 7,56

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4thiazolidinon-l-oxid vypočteno: nalezeno:

Způsobem podle příkladu 22 se připraví 5,12 g 5-[[3,5-bis(1,1 - dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl ]methylen]-4-thiazolidinon1-oxidu z 5 - [ [3,5-bis(1,1-di methy1ethy1)-4-hydroxyfeny1]methylen]-3-(dimethylamino)-4-thiazolidinonu (to je sloučenina podle příkladu 21). Teplota tání 103 až 110 *C.

Analýza pro C18H25NO3S

063,77 H 8,41 N 3,54

C 64,11 H 8,26 N 3,55 • ·· ·· ·· · · · · • ··· · · · • · ··· · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··

- 30 ·· ···· • · · ··

Popsanými způsoby se připraví následující sloučeniny:

Příklad 24

-[[3,5-Bis(1,1-dimethyiethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-

3-(2-propenyl)-4-thiazolidinon • r	0 teplotě	tání	154,5 až 156,5
Analý za pro	C2 1H29NO2S
vypočteno:	C	70,16	H	8,13	N	3,90	S	8,92
nalezeno:	C	70,27	H	8,21	N	4,01	S	9,09

Příklad 25

-[[3,5-B i s (1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylmethylen]-3-methyl-4-thiazolidinon o teplotě tání 152,5 až 153,5 ’C .

Analýza pro C2OH29NO2S vypočteno: C 69,12 H 8,41 N 4,03 nalezeno: C 69,18 H 8,25 N 4,26

Př íklad 26

-[[3,5-B i s(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3[2-(acetyloxy)ethyl]-4-thiazolidinon

A. Příprava N-(2-hydroxyethyl)rhodaninu

Přidá se 60 ml sirouhlíkxi do 20 ml diethyletheru. Roztok se ochladí na teplotu -5 ’C a pomalu se přidá do roztoku 138 ml ethanolaminu ve 250 ml ethanolu. Udržuje se na teplotě okolí po dobu 16 hodin , vytvořená horní vrstva se dekantuje a zbylý olej se promyje dvakrát 50 ml diethyletheru. Do oleje se přidá roztok 71 g chloroctové kyseliny ve 150 ml 5N roztoku hydroxidu sodného při teplotě 0 * C. Chladicí lázeň se odtraní a reakční směs se nechá stát po dobu 75 minut. Reakční směs se vlije do 400 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se

- 31 • · • ·· ·· ·· » · · · » · · · > · · · · » · · ·· ·· ·· ···· zhaříváním udržuje na teplotě 91 ’C po dobu 20 minut. Zdroj tepla se odstraní a roztok se nechá stát po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Olejovitá organická vrstva se oddělí od vodné vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dvakrát 250 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, poromyjí se dvakrát nasy. ceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 113,4 g N-(2-hydroxyethyl)rhodaninu jakožto.meziproduktu, kterého se může dále používat bez čištění.

B. Příprava 5-[[3,5-bis(1,1-dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny1]methylen]-3-[2-(acetyloxy)ethyl]-2-thioxo-4-thiazolidinonu

Směs 124 g 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxybenzaldehydu, 103,1 g N-(2-hydroxyethyl)rhodaninu (meziproduktu podle odstavce 26A), 346,9 g octanu sodného a 2,65 1 ledové kyseliny octové se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 7,5 hodin v prostředí dusíku. Zdroj tepla se odstraní a směs se nechá přes noc vychladnout za míchání. Vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Přidají se 2 litry ethylacetátu do zbytku a 1,5 litru vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 500 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagfelu, za použití jako elučního činidla gradientu toluen až 7 % ethylacetátu - v toluenu. Vhodné frakce se spojí a -zkoncen t r ují se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje ze 75 ml ethanolu, čímž se získá 10,28 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-[2-(acetyloxy)ethyl]-2-thioxo-4-thiazolidinonu jakožto meziproduktu o teplotě tání 140 až 143 ’C.

C. Příprava 5-[[3,5-bis(1,1-dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny1]methylen]-3-[2-(acetyloxy)ethyl]-4-thiazolidinonu

- 32 • · • · · t · · · • · · · » · · Φ · > · · • · · · ·· · · · ·

V prostředí dusíku se zahřeje 82,2 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-[2-(acetyloxy)ethyl] 2-thioxo-4-thiazo1 idinonu v 950 ml toluenu na teplotu 65 * C. Přidá se tri-n-butylcínhydrid (219,7 g) a AIΒN (4,65 g) a roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dalších 10 minut. Po ochlazení se reakční směs promyje 1,25 1 1N kyseliny chlorovodíkové a 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se odežene a nechá se stát přes noc, přičemž se vylučuje sraženina. Kapalný podíl se dekantuje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jakožto elučního činidla gradientu 25 až 50 % ethylacetátu v hexanu. Vhodné frakce se spojí a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 45,7 g žádaného 5-[[3 , 5-bis(1,1-di methy1ethy1)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-[2-(acetyloxy)ethyl]-4-thiazolidinonu. Teplota tání 152 až 155 ’C.

Analýza pro C22H31NOUS vypočteno: C 60,66 H 6,71 N 3,22 nalezeno: C 60,71 H 6,90 N 3,21

Příklad 27

- [ [3,5-B i s(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3(2-aminoethy1)-4-thiazolidinon

A. Příprava 5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethy1)-4-hydroxyfeny1]met—h-y len ]-3 —(-2-hydr oxy ethyl)-4-th iazol idinonu - _ -Roztok 85,2 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-[2-(acetyloxy)ethyl]-4-thiazolidinonu podle příkladu 26 v 1,5 1 acetonitrilu se zpracuje 1 litrem koncenrovaného roztoku hydroxidu amonného. Reakční směs se nechá stát přibližně 90 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a přidá se 500 ml ethylacetátu a hodnota pH se nastaví na 3,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.

·· ····

- 33 • ·· ·· ·· ··· · · · · ·· • ··· · · · · · · · • · · · · · ··· · ··· · ····· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·

Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 250 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z 95 ml hexanu a 70 ml ethylacetátu, čímž se získá 35,68 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methy1en]-3-(2-hydroxyethy1)-4-thiazolidinonu. Teplota tání

131 až 135 ’C.

Analýza pro C2OH29NO3S vypočteno: C 66,08 H 8,04 N 3,85 nalezeno: 0 65,91 H 8,21 N 3,96

B. Příprava 5-[[3,5-bis(1 , 1 -dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny1]methylen]-3-(2-tosyloxy)ethyl)-4-thiazolidinonu

Roztok 30,2 g 5-[[3 , 5-bis(1,1-dimethy1ethy1)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-[2-(2-hydroxyethyl)-4-thiazolidinonu podle příkladu 27A v 415 1 pyridinu se ochladí na teplotu -3 °C a za míchání se přidá 39,6 g p-toluensu1fony 1chloridu. Směs se míchá při teplotě 0 ’C po dobu čtyř hodin, roztok se uloží v mrazáku přes noc při teplotě -10 *C. Přidá se přibližně 1 1 ledové vody a směs se extrahuje dvakrát 700 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát 1 litrem IN kyseliny chlorovodíkové a ledem, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 41,7 g 5-[[3,5-bis(1 ,1-di methylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(2-tosyloxy)ethyl)-4 thi a z o 1 i d i n on u jakožto⁼ t os y 1 o v é h o m e z i pro d u k tu , k t e r éh o ” s e ’ používá bez dalšího čištění.

C. Příprava 5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(2-aminoethyl)-4-thiazolidinonu

Směs 13 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(2-tosyloxy)ethyl)-4-thiazolidinonu podle příkladu 27B, 250 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a 250 • · · · • · · • · 4 • 9 · 9 9

- 34 99 4 <

9 ml acetonitrilu se míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zředí se 500 ml ethylacetátu. Hodnota pH se nastaví na 9,0 a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou, vysuší se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla gradientu methylenchlorid až 90:10:1 methylenchlorid/ethanol/hydroxid amonný. Žádané frakce se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se trituruje s hexanem, čímž se získá 1,47 g 5-[[3,5—bis(l,l—dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(2-amínoethyl)-4-thiazolidinonu. Teplota tání 176 až 178 'C.

Analýza pro vypočteno: nalezeno:

C20H30N2O2S C 66,26 H

C 66,25 H

8,32 8,24

N 7,73 N 7,59

Příklad 28 až 30

Následující sloučeniny se připraví reakcí meziproduktu podle příkladu 27B se vhodným aminem shora popsaným způsobem.

28. 5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-[2-(methylamino)ethyl]-4-thiazolidinon ve 28% výtěžku. Teplota tání 137 až 140 ’C.

AnalýzaproC2lH32N202S

- vypočteno: C- 66,98 H 8,57 = = N- 7,44 --- —- —- ” nalezeno: C 66,76 H 8,33 N 7,24

29. 5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-thiazolidinon v 64% výtěžku. Teplota tání 148 až 153 ’C.

Analýza pro C22H34N2O2S vypočteno: C 67,65 H 8,77 N 7,17 nalezeno: C 67,43 H 8,55 N 6,98

- 35 ··· · ··· • · ·· · ··

30. 5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl ]-4-thiazolidinon v 59% výtěžku. Teplota tání 174 až 176 ’C.

Shora uvedenými způsoby se připraví následující sloučeniny:

Př í klad 31

-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-[2-(methyl-2-propinylamino)ethyl ]-4-thiazolidinon. Teplota tání 116 až 118 °C.

Analýza pro C211H3Í1N2O2S , vypočteno: C 69,53 H 8,27 N 6,76 nalezeno: C 69,27 H 8,46 N 6,65

Příklad 32

- [ [3 , 5-Bis( 1 , l-dimethylethyl.)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]-4-thiazolidinon.

Teplota tání 245 až 249	’C	(za rozkladu).
Analýza pro	C24H39N3O2S
vypočteno:	C 56,90	H	8	,16 N	8,30
nalezeno:	C 57,12	H	7	,98 N	8,09

Příklad 33

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-[2-[(fenylmethyl)amino]ethyl]-4-thiazolidinonhydrochlorid. Teplota tání 254 až 259 ’C (za rozkladu).

Analýza pro C27H36N2O2S vypočteno: C 66,30 H 7,63 N 5,73 nalezeno: C 66,46 H 7,53 N 5,80

··· • ·

Příklad 34

- [ [3 , 5 - B i s ( 1 , 1-dimethylethyl )-4-hydroxyfenyl]methylen]3-[3-(methylamino)propyl]-4-thiazolidinon. Teplota tání 177 až 180 °C.

Analýza pro C22H34N2O2S vypočteno: C 67,65 H 8,77 N 7,17 nalezeno: C 67,72 H 8,94 N 7,00

Příklad 35

-[[3,5-Bis(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-(2-hydroxyethy1)-4-thiazolidinon. Teplota tání 131 až 135 ’ C.

Analýza pro C2OH29NO3S vypočteno: C 66,08 H 8,04 N 3,85 nalezeno: C 66,36 H 8,13 N 3,87

Př í k1ad 3 6

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-[(4-methoxyfenyl)methyl]-4-thiazolidinon. Teplota tání 129 až 130 ’C.

Analýza pro C26H33NO3S vypočteno: C 71,04 H 7,57 N 3,19 nalezeno: C 70,75 H 7,69 N 3,18

Příklad 37

-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3 - [ 2-(propylamino)ethy1]-4-thi azolidinon. Teplota tání 155 až 158 “C.

Analýza pro C23H36N2O2S vypočteno: C 68,28 H 8,97 N 6,92 nalezeno: C 68,38 H 9,17 N 7,13 • · · • · ·

- 37 Příklad 38

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-oxo3- thiazolidinacetonitril

Nechává se reagovat 7,03 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)4- hydroxyfeny1]methy1en]-4-thiazolidinonu a 2,64 g bromacetonitrilu v přítomnosti 0,97 g 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 330 ml tetrahydrofuranu. Zpracováním reakční směsi se získá 3,21 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-oxo-3-thiazolidinacetonitrilu. Teplota tání 186 až 188 'C.

Analýza pro C2OH26N2O2S vypočteno: C 67,01 H 7,31 N 7,81 nalezeno: C 66,80 H 7,36 N 7,67

Př íklad 39

5- [[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(lHtetrazol-5-ylmethyl)-4-thiazolidinon

-[[3,5-Bis(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]4- oxo-3-(lH-tetrazol-5-ylmethyl)-4-thiazolidinon se připraví z nitrilu podle příkladu 38 zpracováním tri-N-butylazidem v ethy lenglykoldimethy letheru . Teplota tání 260 až 263 ’C (za rozkladu).

Analýza pro C2OH27N5O2S vypočteno: C 59,83 H 6,78 N 17,44 nalezeno: C 59,93 H 6,82 N 17,32

Příklad 40

5- [[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-(ethylmethylamino)-4-thiazolidinon

A . Příprava nitrosomethylethylaminu

V 1. e cl o v é lázni se na teplotě 10 ' C udržuje 70,15 g methylethylaminu. Přidá se 104 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (po kapkách za míchání). Přidávání kyseliny chlorovodíkové se provádí takovou rychlostí, aby se udržovala reakční teplota přibližně 15 'C. Když je přidáváno kyseliny ukončeno, přidá se do .redakční směsi po malých dávkách 90 g dusitanu sodného. Po rozpuštění dusitanu sodného se vytvoří plyn a teplota reakční směsi klesne na přibližně 0 °C. Směs se umístí na olejovou lázeň a zahříváním se udržuje na teplotě 70 * C v průběhu dokončení přidávání dusitanu sodného. Po přibližně 90 minutách vývoj plynu ustane a přidá se dalších 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za vývoje dalšího plynu. Po dalším míchání se přidá 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá přes noc za chlazení, načež se vzniklé vrstvy oddělí. Horní vrstva se extrahuje 100 ml podílem diethyletheru, načež se provede druhé extrakca s dalšími 50 ml diethyletheru. Extrakty se spojí a odpří se na parní lázni, čímž se získá 26,8 g žádaného nitrosomethylethylaminu.

B. Příprava Ν,N-methy1ethy1hydra z i nu

Do míchané směsi 46,7 5 g n i t. r osom e t hy 1 e thy 1 am i nu , 588 ml vody a 133,9 g zinkového prachu se přidá (po kapkách) 158 ml kyseliny octové. Přidávání se ukončí v průběhu přibližně dvou hodin a -reakční -směs- se udržuj e na teplot ě 25 až 30 ’ C. Reakční směs se zahřeje na teplotu přibližně 90 ’ C, nechá se ochladit po přibližně 30 minutách na 60 ’C, nechá se ochladit na teplotu místnosti a zfiltruje se. Vodný filtrát se ochladí v ledové lázni a hodnota pH se nastaví na 11 50% roztokem hydroxidu sodného. Vytvořená bílá sraženina činí další míchání obtížným. Bílá suspenze se zfiltruje a promyje se dvěma díly vody. Původní filtrát a první promývací kapalina se spojí pro destilaci. Směs se zahřívá a shromažďují se různé frakce ··· · ··· • · • · · ·

- 39 v teplotním oboru 67 až 99 'G, přičemž každá obsahuje žádaný

Ν,Ν-methylethylhydrazin jakožto meziprodukt.

C. P ř ί pr a v a S-k a r b o x y m et h y1 -N'-dit h i o k arboxy-N-methyl-N-ethylhydrazinu

Ochladí se Ν,Ν-methylethylhydrazin (13,3 g ) a 20 ml ethanolu v lázni ledu a vody. Přidá se směs 4,59 ml sirouhlíku a 15,6 ml diethyletheru po kapkách za míchání v průběhu přibližně 13 minut. Získaný žlutý roztok se míchá po dobu dalších 15 minut při teplotě 0 °C a ledová lázeň se odstraní. Přidá se další diethylether k navození vytváření sraženiny. Když celkový objem dosáhne 125 ml (v důsledku přidání diethyletheru), vytvoří se dvě vrstvy. V průběhu 10 minut začne spodní o 1 e j o vitá vrstva krystalovat a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se pak udržuje na teplotě 5 °C po dobu dvou hodin před zfiltrováním. Směs se zfiltruje, promyje se diethyletherem, suší se ve vakuu při teplotě místnosti po dobu tří hodin a vnese se do míchané studené (4 ’C) směsi 5,66 g kyseliny chloroctové ve 12 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se odstraní z ledové lázně, nechá se ohřát na teplotu místnosti za míchání v průběhu 45 minut a v průběhu dvou minut se vnese do 31,2 ml 6N kyseliny chlorovodíkové ohřáté na teplotu 85 ’C. Reakční směs se ohřeje na teplotu 90 *C v průběhu přibližně 10 minut a nechá se ochladit na teplotu místnosti za míchání přes noc. Vytvořená sraženina se odf i ltru je ,_ mí rně se promyje studenou vodou a ne£há se sušijt na. vzduchu po dobu přibližně 15 minut. Sraženina se pak suší ve vakuu při teplotě 80 C po dobu tří dnů, čímž se získá 4,64 g žádaného S-karboxymethy1-N‘-dithiokarboxy-N-methy1-N-ethy1hydrazinu jakožto meziproduktu. Filtrát se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů a přídavná vytvořená sraženina se odfiltruje, mírně se promyje vodou a suší se ve vakuu při teplotě 80 ’C po dobu 24 hodin, čímž se získá dalších 1,76 g žádaného S-karboxymethyl-N'-dithiokarboxy-N-methyl-N-ethylhydrazinu jakožto meziproduktu.

- 40 • · · · · · • · · · · · • ··· · ··· · • · · ♦ ·· ·· ·· ·

D. Příprava 5 -[[3,5-b i s (1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(ethylmethylamino)-2-thioxo-4-t.hiazolidinonu

V prostředí dusíku se míchá po dobu 10 minut 6,4 g S-karboxymethy1-N'-dithiokarboxy-N-metby1-N-ethylhydrazí nu, připraveného způsobem podle příkladu 40C, 154 ml kyseliny octové a

8,82 g octanu sodného. Přidá se 7,2 g 3,5-b i s(1,1-dimethylethyl )- 4-hydroxybenza 1dehydu a získaná reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 23 hodin a vlije se do 400 ml směsi ledu a vody za míchání. Získaná směs se míchá po dobu dalších 20 minut, zfiltruje se a promyje se objemem vody, čímž se získá 5-[[3,5-b i s(1 ,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(et.hylmethylamino)-2-thioxo-4-tbiazolidinon. Tento meziprodukt se suší ve vakuu při teplotě 100 ’C po dobu tří dnů, rozpustí se ve 45 ml ethanolu na parní lázni a zředí se vodou po kapkách za míchání až do setrvalého zákalu. Tato směs se míchá po dobu dalších 5 minut, nechá se ochladit na teplotu místnosti přes noc a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 *C v průběhu čtyř hodin, čímž se získá 6,99 g 5—[[3,5—bis(l,l—di — methýlethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(ethylmethylamino)-2 thioxo-4-thiazolidinonu, jakožto meziproduktu.

E. Příprava 5-[[3,5-bis(1 ,1-dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny1]methylen]-3-(ethylmethylamino)-4-thiazolidinonu

Míchá se 7,02 g 5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyf eny 1 ] methyl en] - 3 - ( e thy l me t, hylam i no ) - 2 - t-h i oxo-4 - th iazo lidinonu -(připraveného podle příkladu 40D) a 86,3 g toluenu a zahřeje se v prostředí dusíku na teplotu 60 ’C. Do této reakční směsi se přidá 18,6 ml tri-n-butylcínhydridu a 0,43 g AIBN. Získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Přidá se dalších 0,43 g AIBN. Získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dalších 30 minut, ochladí se a převede se do dělicí nálevky. Přidá se 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 100 ml ethylacetátu. Získaná směs se ·· ··· ··· · ··· · • · · ·· ·· · vytrepe a vrstvy se nechají oddělit. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se, následně se přidá chloroform za získání oranžověčerveného oleje, který se vyjme do 50 ml chloroformu a zfiltruje se. Filtrát se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla 8000 ml gradientu 10 až 40 % ethylacetátu v hexanu. Frakce obsahující podle identifikace produkt, se odDo těchto frakcí se přidá 15 ml mírně zahřeje. Do vytvořené sraženiny se přidá dalších přibližně 25 ml přídavného hexanu. Směs se trituruje přibližně dvě hodiny, zfiltruje se a promyje se hexanem čímž se získá 1,94 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4hydroxyfenyl]methylen]-3-(ethyImethylamino)-4-thiazolidinonu. Teplota tání 133,5 až 135 ’C.

paří a přidá se chloroform hexanu a získaný roztok se

Analýza pro C21H32N2O2S vypočteno: C 66,98 H nalezeno: C 66,97

8,57 8,80

7,44 7,24

V podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 40 a i v jiných shora popsaných příklaec, se získají následující sloučeniny.

Příklad 41

-[[3,5-Bi s(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyljmethylen]3 -(butylmethylam i no)-4 -th iazo1 id inon 131 ’C.

Teplota ₌tán,í 1_2J3_, .5 _ až

Analýza pro C23H36N2O2S vypočteno: nalezeno:

68,28

68,45 ,97 9,00

N 6,92 N 6,70

Příklad 42

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen] ·· ···· ·· ·· ·· · ······ · • ··· · · · · · · · • · · · · · ··· · ··· · • •• ·· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·

-423-[(2-fenylethyl)methy].amino]-4-thiazolidinon. Teplota tání 93 a ž 9 7 ’ C .

Analýza pro C27H36N2O2S vypočteno: C 71,64 H 8,02 N 6,19 nalezeno: C 71,48 H 8,30 N 5,81

Příklad 43

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-thiazolidinon. Teplota tání 221 až 225 “C.

Analýza pro C 2 3 H 3 4 N 2 0 2 S vypočteno: C 66,15 H 8,45 N 10,06 nalezeno: C 66,10 H 8,36 N 9,81

Příklad 44

-[[3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-(l-piperidinyl)-4-thiazolidinon. Teplota tání 213 až 215 'C

Analýza pro C23H34N2O2S vypočteno: C 68,62 H 8,51 N 6,96 nalezeno: C 68,41 H 8,49 N 7,26

Příklad 45

5-[[3,5—Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]3-(4-morfolinyl)-4-thiazolidinon. Teplota tání 226 až 228 ’C.

Analýza pro C22H32N2O3S vypočteno: C 65,31 H 7,97 nalezeno: C 65,59 H 7,94

N 6,92 N 7,20

• · • · · · ·· ··· · • · ·· ·

Příklad 46

5-[[3,5-Bi s(l,l-di methy] ethy l)-4-hydr oxyfenyl]me t.hylmethylen]3-(dimethylamino)-4-thiazolidinon

A. Příprava ]-[3 , 5-bis(1 ,J-dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny1]ěth a η o n u

V prostředí dusíku se rozpustí 6,89 m1 acety 1ch1oridu a 14,75 ml chloridu ciničitého ve 200 ml methylenchloridu a ochladí se na teplotu -4 '0. Do reakční směsi se přidá 20 g 2,6di-terč.-butylfenolu . (ve 100 ml methylenchloridu) v průběhu 10 minut. Získaná směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 ’C, vlije se do směsi 400 ml ledu a IN kyseliny chlorovodíkové a míchá se. Směs se rozdělí na dvě vrstvy, které se následně oddělí. Organická vrstva se promyje 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml solanky. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 23,39 g 1[3,5 -b i s(1,1-dimetbylethyl)-4-hydroxyfenyl]ethan onu.

B. Příprava 5-[[3,5-bis(1 , 1-dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny1]methylmethylen]-3-(dimethylamino)-2-thioxo-4-thiazolidinonu

Do 675 ml toluenu se přidá 20,9 g 1-[3,5-bis(1,1-dimethylethy 1)-4-hydroxyfeny1]ethanonu, 13,3 g N-dimethy1aminorhodani nu, 6,5 g octanu amonného a přibližně 20 ml kyseliny octové.

’ -Směs’ se ^“zahř e j e“na teplotu -zpětného—toku^a^ veškerá v znřka-j í c ívodná vrstva se shromáždí v Dean-Starkově odlučovači. V průběhu následujících 52 hodin se přidá dalších 39 g octanu amonného a přibližně 100 ml kyseliny octové po částech a odtáhne se celkově 89,2 ml vodné fáze. Zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 17,1 g 5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylmethylen]-3-(dimethylamino)-2-thioxo-4-thiazolidinonu.

«· ··· • · · φ

- 44 ·· ··

I · * »

I · · · » · ··· '· ·

C. Příprava 5-[(3,5-bis(l,l-dimethy]ethylj-4-hydroxyfenyl]methylmethylen]-3-(dimethylamino)-4-thiazolidinonu

Způsobem p o d1e př í k1a du 4 0 E se redukcí th i o n u za použití tri-n-butylcínhydridu a AIBN v toluenu získá 5-[[3,5-bis(l,ldimethy1ethyl)-4-hydroxyfenyl]methylmethylen]-3-(dimethylamino)-! -thiazol idinon. Teplota tání 181 až 186 ’ C.

Analýza pro vypočteno:

nalezeno:

C21H32N2O2S C 66,98 H

066,84 H , 57 8,48

N 7,44 N 7,39

Příklad 47

-[[3,5 - B i s(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3(methylamino)-4-thiazolidinon

A. Příprava b e n z a 1d e h y d m e t h y1h y d r a z o n u

Rozpustí se 50,8 ml benzaldehydu (500 mmol) a 26,5 ml (500 mmol) methylhydrazinu v 1 litru methanolu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 75 minut, rozpouštědlo se odežene, čímž se získá 67,8 g benzaldehydmethylhydrazonu.

B. Příprava benzaldehyd-N-methyl-N-2-propenylhydrazonu

Rozpustí se 67,8 g benzaldehydmethylhydrazonu, připraveného podle příkladu 47Á, 60,5 g allylbromiďu a 50,5 g triethylaminu v na teplotě směs se zahříváním udržuje 16 hodin a pak se ochladí.

litru acetonitrilu a zpětného toku po dobu Přidá se dalších 45 g allylbromidu a 38 g triethylaminu a směs se opět zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dalších 7 hodin, nechá se ochladit, rozpouštědlo se odežene a tak se získá 268 g zbytku. Do tohoto zbytku se přidá 500 ml tetrahydrofuranu, získaná směs se protřepe, zfiltruje se a promyje se dalšími 125 ml tetrahydrofuranu. Z filtrátu se ode·· ···· • ·· fcfc fcfc ·· · · · · · • · · · · · · · fc · • · · · · · ··· · ··· · • 4 · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ·

- 45 žene rozpouštědlo, čímž se získá 67 g benzaIdehyd-N-methyl-N2-propenylhydrazonu.

C. Příprava N-methyl-N-2-propeny]hydrazinu

Zahříváním se 59,9 g benzaldehyd-N-methyl-N-2-propenylhydr a z onu , připraveného podle příkladu 4 7 Β, 44 g hy d r a z i nu a 137 ml ethanolu udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 21,5 hodin a nechá se ochladit.. Zpětný chladič se nahradí destilační hlavou a směs se destiluje za tlaku okolí. První tři destiláty se shromáždí, spojí se a přidá se 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Přidá se dalších 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a led a získaná směs se rozdělí a promyje se malým množstvím ethylacetátu. Získané vrstvy se oddělí a voda se oddestilovává tak dlouho, až pevná látka zabraňuje pohybu míchací tyčinky. Pevná látka se odfiltruje, filtrát se odežene a přidá se 125 ml. studeného 50% roztoku hydroxidu sodného. Získaná pevná látka se odfiltruje a vyhodíse. Filtrát obsahuje dvě vrstvy, které se oddělí. Horní vrstva obsahuje N-methy 1 - N - 2 -pr op eny 1 hydra z i n a spodní, vodná vrstva se extrahuje diethyletherem, odežene se a získá se další N-methyl-N-2-propenylhydraz in.

D . Příprava N-methyl-N-3-propenyl-5-karboxymethyldithiokarbam á t u

Do .12.,_67_g. „N-methyl-N-2-.prop.eny Ihydrazinu, . připraveného. podle příkladu 47C, ve 23 ml ethanolu, ochlazeného na 0 °C se přidá roztok 11,18 g sirouhlíku ve 26 ml diethyletheru. Získaná směs se odstraní z ledové lázně, nechá se stát při teplotě místnosti po dobu přibližně 15,5 hodin, rozpouštědlo se odežene za získání přibližně 36,5 g zbytku. Do tohoto zbytku se přidá 13,9 g kyseliny chloroctové, rozpuštěné ve 29,5 ml 5N roztoku hydroxidu sodného (za chlazení v ledové lázni). Získaný roztok se nechá stát po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Hodnota pH roztoku se sníží na 3 přidáním 8 ml kon- centrované kyseli- 46 ti· ···· ·· ·· • ti · · · · • · · · · · • ti ··· · tititi ti • ti ti ti ti • ti ·· ·· ti ny chlorovodíkové. Do reakční směsi. se přidá 50 ml diethyletheru za vytvoření tří fází. Vodné fáze se spojí a extrahují se přídavně 50 ml chloroformu, rozpouštědlo se odežene a tak se získá přibližně 40,4 g N-methyl-N-3-propenyl-5-karboxymethy1d ithiokarbamátu.

F . Příprava 5 - [ [ 3 , 5 - h i s ( 1 , 1 - d i m e t h y 1 e t h y 1 ) - 4 - h y d r o x y f e n y 1. ] in e t . h y 1 e n ] - 2 -1 h i o x o - 3 - ( m e t h y 1 - 2 - p r o p e n y 1 a m i n o ) - 4 -1 h i a z, o 1 i d i η o n u

Míchá se 29,3 g N-methy1-N-3-propenyl-5-karboxymethyldithiokarbamátu, připraveného podle příkladu 47D, a 40,34 g octa nu sodného ve 810 ml kyseliny octové a získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Roztok se nechá ochladit a míchá sepo dobu dalších 60 hodin při teplotě místnosti. Roztok se vlije do dvou litrů ledové vody, oddělí se a promyje se dalším objemem vody, čímž se získá 44 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methy1 en]-2-thioxo-3-(methyl-2-propenyl. amin o ) - 4 - thiazolidinon u.

F. Příprava 5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethy1)-4-hydroxyfeny1]methylen]-3-(methyl-2-propenylami no)-4-thiazolidinonu

Způsobem podle příkladu 40E se 42,8 g thionu podle příkladu 47E redukuje za získání 8,34 g 5-[[3,5-bis(l,l-dimethyl.ethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(methyl-2-propenylamino)4-thiazolidinonu.

G . Pří pra va 5 -[[3 , 5-bis(1,1-d i methy1 ethyl)-4-hydroxy f enyl]methylen]-3-(methylamino)-4-thiazolidinonu

Rozpustí se 6,11 g 5-[[3,5-bis(1,1-dimethy1ethy1)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(methyl-2-propenylamino)-4-thiazolidinonu podle příkladu 47F ve směsi 135 ml ethanolu a 15,3 ml vody a směs se zahřeje na teplotu 70 ’C. Přidá se 50 mg tris(trifeny1fosfin)rhod i um(I)chloridu a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 50 minut. Přidá se dalších 550 mg katalyzátoru a reakční směs se zahříváním udržuje na teplo99 9999

9999 9 99 · · · • · ··· · ··· · ··· • · · · · · ····· ·· · · · · tě zpětného toku po dobu dalších 2,5 hodin. Směs se ochladí, míchá se při teplotě místnosti přes noc, rozpouštědlo se odežene, čímž se získá po dalším zpracování 2,05 g 5-[[3,5-bís( 1 , 1-dimethylethyl ) - 4 - h y d r o x y f e n y 1 ] m e t h y 1 e n ] - 3 - ( m e t h y 1 a m i n o ) -

4-thiazolidinonu. Teplota	tání 151	a ž	153,5 ’C.
Analýza pro C19H28N2O2S
vypočteno: C	65,86	H	7,56	N	8,09
nalezeno: C	6 5,67	H	7 ,81	N	8,34
Popsaným	způsobem	s e	získají	nás	ledující sloučeniny
Příklad 48

-[[3,5 -B i s(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylmet-

hylen]-4-thiazolidinon.	Teplota	tání	vyšší než 230 ’C
Analýza pro C19H27N2O2S
vypočteno: C 68,43	H	8 ,16	N	4 , 20
nalezeno: C 68,60	11	8,28	N	4,17

Př íklad 49

- [ [ 3 , 5-Bis( 1, 1. - diméthylethyl )-4-hydroxyf enyl Jmethylen]3-[(2-(4-morfoliny1)ethy1]-4-thi a z o 1 idinon. Teplota tání 218 až 222 ’C.

Analýza pro C24H36N2O3S vypočteno: C 66,83 H 8,39 N 6,48 nalezeno: C 66,58 H 8,15 N 6,67

Př íklad 50

3-Amino-5-[ [3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-thiazolidinon. Teplota tání 162 až 164 ’ C .

• · · · · • · · · · · • ···· ··· · • · · · • · β · · • · ·

Analýza pro	C18H26N2O2S
vypočteno:	C	6 4,64 H 7,8 4 N	8,38
nalezeno:	C	64,85 H 7,92 N	8,19
Příklad 51
5-[t 3 ,	5-Bi	s ( 1 , 1 - d i m e t h y 1 e t h y 1) - 4	- h v d r 0 x y f e n y 1 ] m e t h y 1 e n ]

3-(propylamino)-4-thiazolidinon. Teplota tání 131 až 136 °C .

Analýza p r o vypočteno:

nalezeno:

O21H32N2O2S C 6 6,98 H

C 67,22 H

8,57

8,70

N 7,44 N 7,37

Příklad 52

-[[3,5 - B i s (1 , l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]

3-(ethylamino)-4-thiazolidinon.

Teplota tání 125 až 127 *C.

Analýza pro	C20H30N2O2S
vypočteno:	C	66 , 26	H	8 ,34
nalezeno:	C	66,46	H	8,35
Příklad 53

N 7,73 N 7,95

5-[[3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3(dimethylam i no)-2-thioxo-4-thi a z o 1idinon. Teplota tání 158 až

Analýza pro C2ÓH28N2O2S vypočteno: C 61,19 H 7,19 N 7,14 nalezeno: C 61,33 H 7,23 N 7,43

Příklad 54

-[[3,5-Bis(1,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]··· · ·· · · • · · • · · · ·

- 49 ·· · ·· ·

- [ ( 2 - h y cl r o x v e t h y 1) a m i. n o ] - 4 -1 h i a z o 1 i d i. η o n . Tep 1 o t a tání 128 a ž 1 3 2 “ C .

Analýza pro vypočteno: nalezeno:

C20H30N203S C 63,46 H

C 6 3 , 5 7 H ,99 7,92

N 7,40 N 7,45

Příklad 55 až 56

- [ [ 3 , 5 - d i - 2 - p r o p e n y 1 - 4 - h y d r o x y f e n y 1 ] m e t h y 1 e n ] - 4 -1 h i a z o 1 i d i η o n a 5-[[3,5-dí-2-propenyl-4-hydroxyfenyl]methyl]-4-thiazolidinon

A. Příprava 3,5 -d i -(2 -p r o p e n y1)-4 -h y d r o x y b e n z a 1d e h v d u na teplotě 195 až ochladí a přidá se ml podíly 1N

V prostředí dusíku a za použití mechanického míchadla se 250 mg parahydroxybenzaldehydu, 247,6 g a 1ly1bromidu , 311,7 mg hydrogenuhličitanu draselného a 650 ml acetonu udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Směs se nechá ochladit, přidá se 1 litr vody a extahuje se dvěma 800 ml podíly diethyletheru. Následným oddestilováním organické fáze se získá 299 g 4-(2-propeny 1)oxybenza 1dehydu, který se zahříváním s přibližně 300 ml dietha1ani 1 inu udržuje

205 ’C po dobu 5,5 hodin. Reakční směs se

750 ml ethylacetátu. Směs se promyje třemi 500 kyseliny chlorovodíkové a následným zpracováním se získá 138 g 3-(2-propenyl)-4-hydroxybenzaldehydu. Monosubstituovaný aldehydy (=1 59—gμ se=opě.t=z-ah-ř.-í-ván4‘m=-udr.ž-uje na tep 1 otě zpětného toku se 152 g uhličitanu draselného a 465 ml acetonu po dobu tří hodin a nechá se ochladit. Směs se vlije do 900 ml ledové vody a následně se extrahuje dvěma 430 ml podíly diethyletheru, čímž se získá přib1 i žně 170 g 3-(2-propenyl)-4-(2-propenyloxy)benzaldehydu. Disubstituováný aldehyd se pak zahříváním v přibližně 500 ml d i ethy lan i 1 i nxi v prostředí dusíku udržuje na teplotě 195 až 205 *C po dobu přibližně 6,5 hodiny. Směs se ochladí a rozpustí se v přibližně 800 ml ethylacetátu, promyje • ·· • · · • · · · • · • · • · · · · • · · · • · ·· · se třemi 1 litrovými podíly IN kysel iny chlorovodíkové a následným zpracováním se získá přibližně 121,9 g 3,5 -d i -(2 -pr o p e n y 1) - 4 - h y d r o x y b e n z a 1 d e h y d u .

B. Příprava 5-[[3,5-di-2-propeny1-4-hydroxyfenyl]methylen]-4th i a z o 1 i d i nonu a 5-[[3,5-di-2-propenyl-4-hydroxyfenyl]methyl]4 -1 h i a z o 1 i d i η o n u

Zahříváním 3,5-di -(2 -propěny] )-4 -hydroxybenza 1dehydu (50,5 g), 36,6 g rhodaninu a 164 g octanu sodného se udržuje na teplotě zpětného toku v 1,2 5 li trn kyseliny octové po dobu 14,5 hodin. Vzniklý roztok se ochladí, vlije se do dvou litrů ledové vody, čímž se po oddělení získá přibližně 75 g 5-[[3,5-di2-prop e n y1- 4 -hydroxy fen y1]m e t h y1e n ] - 2 -1 h i o x o-4 -1 h i a z o 1 i d i η o n u o teplotě tání 157 až 160 ’C.

Takto získaný thion (74,8 g) se redukuje zpracováním zinkovým prachem (62 g) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (950 ml) ve 2,1 litru horkého (o teplotě přibližně 82 °C) ethanolu. Po spojení reakčních složek se roztok nechá ochladit na teplotu místnosti, míchá se po dobu jedné hodiny a vnese se do 3,75 litrů ledové vody. Získaný roztok se nechá stát přes noc za vytvoření gumy. Kapalná vrstva se dekantuje a extrahuje se 750 ml chloroformu, zatímco guma se rozpustí v 560 ml chloroformu a získaný roztok se promyje následně 75 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 75 ml vody a 75 ml nasycené solanky. Chloroformové roztoky se spojí a triturují se se 100 ml methylenchloridu. Žádané produkty se získají chromatografií. na silikagelu. Různé frakce se získají eluováním gradientem 25 až 60 % ethylacetátu v hexanu a zpracují se následujícím způsobem.

Frakce 13 až 15 se zkoncentrují a promyjí se ethylacetátem, čímž se získá 2,91 g 5-[[3,5-di - 2-propeny1-4-hydroxyfenyl]methyl]-4-thiazolidinonu. Frakce 16 až 18 se zkoncentrují za získání zbytku, který se trituruje se 35 ml methylenchlori• ··· · · · · • · · · · · ··· · • · · · · · ··· ·· · · ··

- 51 dli. Frakce 19 až 23 se zkoncentrují za získání zbytku, který se trituruje se 35 ml methylenchloridu. Po t r i t u r o v á η í se zbylý nerozpuštěný podíl odfiltruje a tr i t ur uj e se se 40 ml ethylacetátu, čímž se získá 3,8 5 g 5 -[[3 , 5 -di - 2 -propeny1-4-hydroxy fenyl] meth ylen]-4-th iazo lidi non u.

Ethylacetátová promývací kapalina z frakce 13 až 15, metli ylenchloridový roztok obsahující frakce 16 až 18 a methylenchlor i d o v é a ethylacetátovéroztoky, získané z frakce 19 a ž 23 se spojí a vnesou se na silikagelový chromatografický sloupec. Eluci roztokem 1:1 ethyláce tát/hexan se získají různé frakce, které se spojí podle čistoty př í s1ušných sloučenin. Fr akce, kterou je převážně 5-[[3,5-di - 2-propeny1 -4-hydroxyfeny1]metli y 1 ] - 4 -1 h i a z o 1 i d i n on , se překrystaluje z horkého ethylacetátu, čímž se získá 1,24 g 5-[[3,5-di - 2-propeny1-4-hydroxyfeny1]metli y 1 ] - 4 -1 h i a z o 1 i d i η o n u , přičemž celkový výtěžek 5 -[[3 , 5 -di-2propenyl-4-hydroxyfenyl]methyl]-4-thiazolidinonu je 4,14 g. Frakce, kterou je převážně 5 -[[3,5 -d i - 2 -p r o p eny1-4 -h y d r o x y feny l]met hýle n]-4-thiazo.l idinon, se trituruje se 30 ml horkého ethylacetátu, čímž se získá 1,73 g [[3 , 5-di -2-pr opeηy1-4-hydroxyfeny1]methy1en]-4-1hi azo1idinonu , přičemž celkový výtěžek [[3,5-di -2-propenvl-4-hydroxyfenyl ] m e t h y 1 e n ] - 4 -1 h i a z o 1 i d i η o n u j e 5 , 5 8 g .

55. 5-[[3,5-Di-2-propenyl-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-thiazolidinon. Teplota tání 184 až 188 ’C.

Analýza pro C16H17NO2S vypočteno: C 66,87 H 5,96 N 4,87 nalezeno: 0 66,62 H 5,92 N 4,89

56. 5-[[3,5~Di-2-propenyl-4-hydroxyfenyl]methyl]-4-thiazolidinon. Teplota tání 142 až 144 ’C.

Analýza pro C16H19NO2S • * · · · · ··· ·· ·· ·· ··

			- 0 z
vypočteno:	C	6 6,41	H 6,62	N 4,84
n a 1 ezeno:	C	66,18	H 6 , 6 9	N 4,60
Pops	a ným	způsobem	v pří k1 a d n	5 5 a 5 6 a i	v jiných shora
pops a n ý c h	př í k]	aec se z í	skají následující sloučeniny.

Příklad 57

- [ [3 , 5 - D i -2-propenyl-4-hydroxyfeny] ]methylen]-3-methyl4-thiazolidinon

Teplota tání 155 až

Analýza pro C i 7 H 1 9 N0 2 S vypočteno: C 6 7,74 nalezeno: C 67,53

H 6,35 H 6,09

N 4,65 N 4,45

Příklad 58

-[[3,5-Di propyl-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-methyl4-thiazolidinon

Teplota tání 162 až

165 O.

Analýza pro C17H23NO2S vypočteno: C 66,85 nalezeno: C 67,12

H 7,59 H 7,37

N 4,59 N 4,52

Příklad 59 _,5 -JT3,, 5 - D i pr o py 1 -4 - hyd r o x y f n nyl ] me thy l en ] - 4-th i a z o 1 i ďinon . —Teplota tání 202 až 205 ’ C.

Analýza pro C16H23NO2S vypočteno: C 65,95 nalezeno: C 66,16

H 7,26 H 7,49

N 4,81 N 4,79 ·· ·· » ·· « • * ·· ···· ··· ··· · • ·

Příklad 60

5-[ [3 , 5 - D i p r o p v 1 - 4 - h y d r o x v f e n y 1 ] m e t h v 1 ] - 4 -1 h i a z o 1 i d i η o n .

Teplota tání 155 až 157 *C.

Analýza pro Ci0H23NO2S vypočteno: C 65,49 H 7,90 N 4,77 nalezeno: 0 65,71 H 7,73 N 4,99

Příklad 61

- [ [3-1 ,1 - Dimethyl ethyl )-4-hydroxy-5-me thy], fenyl ]methylen]-4thiazolidinon

A. Příprava 3 - 1 , 1-d i me thy 1. e th y 1 ) - 4-hy dr oxy - 5-me thy lb en z a 1 d eh y d u

V prostředí dusíku se míchá 76,65 g 2-(1,1-dimethylethyl)6 - me t. hy 1 f e n o lu (Aldrich), 65,42 g hexamethylentetraminu a 700 ml trifluoroctové kyseliny při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin, nechá se ochladit a odpaří se. Zbytek po odpaření se vyjme do 1500 ml vody a 1000 ml chloroformu a neutralizuje se na hodnotu pH 7 pevným uhličitanem sodným. Vzniklé vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje chloroformem.· Organická vrstva se vysuší síranem sodným přes noc, opět se promyje objemem chloroformu a odpaří se. Zbytek se vyjmedo 375 ml toluenu,

- zahř í vá -s e .. na- parη í lázn i a nechá se och lad i t na t ep lotu m í s tnosti přes noc. Následným zpracováním se získá 28,3 g 3-1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methylbenzaldehydu.

B. Příprava 5 - [ [ 3 -1 , 1-d i ine t hy ]. e t hy 1) - 4-hydr oxy-5-me t hy 1 f enyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinonu

Zahříváním se 28,3 g’ 3 -1 , 1 -d im e thy 1 e t hy 1) - 4-hydr oxy-δω ethy1benza1dehydu, připraveného způsobem podle příkladu 61A, φφφ φ

φφ φ φφ • · φ φ φφφ φ φ φ φ • φ φ φ φ ·· ···· φφφ φ

φφ

4 g N-aminorhodaninu, 4 8,3 g octanu sodného ve 7 3 5 ml kyseliny octové udržuje na teplotě zpětného toku po dobu přibližně 7 hodin a pak se nechá ochladit na teplotu místnosti za stálého míchání přes noc. Získaná směs se vlije do 1500 ml ledové vody za míchání a zfiltruje se. Mokrý filtrační koláč se převede do kádinky a rozpustí se ve směsi ethylacetátu a vody a vzniklé v r s t y se o dd ě1í. . Organická vrstva se v y s u ší síranem sodným, zfiltruje se a promyje se ethylacetátem. Dalším zpracováním, následným triturováním v horkém chloroformu a vysušením ve vakuu se získá 18 g 5-[[3-l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy5 - m e t h y 1 f e η y 1 ] m e t h y 1 e n ] - 2 -1 h i o x o - 4 -1 h i a z o 1 i d i η o n u . Teplota tání 210 až 216 ’C.

C. Příprava 5-[[3-l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methylfenyl]methylen]-4-thiazolidinonu

Redukcí t h i o n u, připraveného způsobem podle příkladu 61Β, shora popsaným způsobem a následným zpracováním se získá 1,56 g 5-[[3-l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methylfenyl]methylen]4 -thi a zo 1 idinonu. Teplota tání 162 až 165 *C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno:

C25H19NO2S C 64,95 H

C 65,12 H , 90 7,05

N 5,05 N 4,99

Způsobem podle příkladu 61_a i ných příkladů se připraví následující p odl e _ j i n ý c h_ s ho r a₌p o p s a sloučeniny.

Příklad 62

3-Amino-5-[[3-l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methylfenyl]met-

hylen]-4-thiazolidinon.	Teplota	tání	110 *C (za rozkladu)
Analýza pro C15H20N2O2S
vypočteno:	C 61,81	H	7,29	N	9,01
nalezeno:	C 61,90	H	7,47	N	8,78

• · · ···· ···

Příklad 63

- [ [ 3 -1 ,1 - D i m e t h v 1 e t h y ] )-4-hydroxy-5-methylfeny]]methylen]3 - d i m e t h v 1 a m i n o - 2 -1 h i o x o - 4 -1 h i a z o 1 i d ί η o n . Teplota tání 189 až 190 °C. ·

Analýza, pro C17H22N2O2S vypočteno: C 58,26 H 6,33 N 7,99 nalezeno: C 58,55 H 6,08 N 8,28

P ř í k 1 a d 6 4

- [ [ 3 - 1 , 1 - D i m e t h y ] e t h y ] ) - 4 - h y d r o x y - 5 - m e t h y 1 f e n v 1 ] m e t h y 1 e n ] 3-methyl-4-thiazolidinon

Teplota tání 192 až 195 ’C.

Analýza pro C16H21NO2S vypočteno: C 65,95 H 7,26 nalezeno: C 66,24 H 7,17

N 4,81 N 5,02

Příklad 65

5-[[3-l,l-DÍTnethylethyl)-4-hydroxy-5-methylfenyl]methylen]-3dimethylamino-4-thiazolidinon. Teplota tání 182 až 192 ’ C'.

Analýza pro C17H24N2O2S vypočteno: C 63,72 nalezeno: C 63,45

H 7,55 N 8,7 4 H 2,58 ₌ N 8,93

Př íklad 66

5-[[3,5-Bis(l-methylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl]-2-thioxo-4thiazolidinon

Př íklad 67

5-[[3-Methylthiofenyl)-4-hydroxy-5-ethoxyfenyl]methylen]-2- 56 ·· ···· • ·· ·· ·· • · · · · · · ···· ···· ·· • · · · · · ··· · ··· · ····· · · · ····· ·· ·· ·· * thioxo- 3 -(dimethy1ami no )-4 -thi a z o 1 idinon. Teplota tání 137 až 14 1 ’C .

Analýza pro vypočteno:

nalezeno:

C21H22N2O3S3 C 56,48 H

C 56,77 H

4,97

5,07

N 6,27 N 5,99

Příklad 68

-[[3 -M e t h yIt h i o f e n y 1 ) - 4 -h v d r o x y- 5 -e t h o x y f e n y1]m e t h y1e n ] - 4 thiazolidinon. Teplotatání 190 až 192 ’ C .

Analýza pr o .0 1 9 H 1 7 NO 3 S 3 vypočteno: 0 56,55 H 4,25 N 3,47 nalezeno: C 56,76 H 4,42 N . 3,44

Příklad 69

-[[3 -1 ,1-Dimethylethyl)-4-hydroxy-5-propylfenyl]methylen]-3methy1- 4 -1hi a z o 1 idinon . Teplota tání 18 9,5 až 191,5 'C.

Analýza pro	C18H25NO2S
vypočteno:	C .	6 7,68	H	7 , 89	N	4,38
nalezeno:	C	67,97	H	8,16	N	4,40
Příklad 70

5-[[3-l,l-Dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-methyl-4thiazolidinon

A. Příprava 3-(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxybenzaldehydu

Do 101,5 g N-methylformani1idu se přidá po kapkách za chlazení 107 g fosfory1ch1oridu v průběhu 15 minut. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 70 minut. Přidá se 67,5 g orto-terc.-butylfenolu a míchá se po dobu ·· ·· • · · · · · · • · 99 9

9 9

99 • ·· • · · • ··· • · · • · · • · · · ·

- 57 ·· ·♦*·

999 přibližně 45 minut, reakční směs se ohřeje na teplotu přibližně 5 0 až 6 0 ° C a míchá se po dobu 4,5 hodin. Reakční směs se vlije do objemu drceného ledu a extrahuje se chloroformem. Vodná, vrstva se oddělí a promyje se opět chloroformem. Chloroformové vrstvy se spojí a extrahují se 2000 ml 5% roztoku.hydr o x i d u draselného. Vodná vrstva hydroxidu draselného seoddělí a přidá se 1000 ml chloroformu. Hodnota pH vzniklé dvoufázové směsi se nastaví na 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za míchání. Vytvořené vrstvy se oddělí a vodná vrstva se opět extrahuje chloroformem a vysuší se síranem sodným přes noc, čímž se získá 18,1 g 3-(1,1-dimethy Iethy1-4-hydroxybenzaldehyd u .

B . Příprava 5 -[[3 - 1 , 1-dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyl]methylenj3-methyl-2-thioxo-4-thiazolidinonu

Rozpustí se 3-(1,1-dime thy Iethy 1-4-hydroxy benzaldehy clu (17,5 g), připravený způsobem podle příkladu kyseliny octové. Získaný roztok se přidá do

70A, ve 4 9 0 ml směsi 14,45 g

N-methylrhodaninu a 28,18 g octanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje, míchá se při teplotě zpětného toku po dobu 24 hozfiltruje se a proSraženina se trid i n (přičemž se vytvoří žlutá sraženina), myje se kyselinou octovou a diethyletherem turu je se 300 ml diethyletheru, směs se zfiltruje, promyje se opět diethýlethrem a trituruje se po druhé se 600 ml vody. Vysušením pevné látky ve vakuu ze získá 5-[[3-l,l-dimethylet— - -h yl-)— 4 - hyd r oxy f e ny 1 ] m-e t h y l e n T~ 3 - m e thy t- 2 -th io x o -4^J- th ia z^_o 1 i^rd^:i non o teplotě tání vyšší než 230 ’C.

C. Příprava 5-[[3-1 , 1-Dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny1]methy1en]3-methy1-4-thi a z o 1 idinonu

Thion, připravený způsobem podle příkladu 70B, se redukuje shora popsaným způsobem za použití tri-n-butylcínhydridu a AIBN za získání 5-[ [ 3-1,1-Dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny1]methy«· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· · · · · · · • · · · · ··«· ··· • · · · · · • ·· ·· ·· ·· len ]-3-methyl-4-thiazolidinonu o teplotě tání vyšší než 230 ’ C

Analýza pro 0 i 5 H19 N0 2 S vypočteno:. C 64,95

H 6,90 H 7,02

N 5,05 N 5,28 nalezeno: C 65,07

Popsaným způsobem se získají další sloučeniny

Příklad 71

5-[[3-(Methylthiofenyl)-4-hydroxy-5-ethoxyfenyl]methylen]-4oxo-2 -1hixo- 3 -thi a z o 1 idi noctová kyselina. Teplota tání 20 2 až 206 ’C.

A n a 1ý z a pro vypočteno: nalezeno:

C21H19NOSS3 C 54,65 H

54,91 H , 1 5 4,23

N 3,04 N 3,11

Příklad 72

- [ (4-hydroxy-3,5 -dimethylfeny1)m ethylen]-3-methy1-4-thiazoli-

d i n 0 n . Teplota	tání 207	a ž	212 'C	( za	rozkladu)
Analýza pro	Ci:	;Hi 5NO2S
vypočteno:	c	62,62	H	6,06	N	5,62
nalezeno:	c	6 2,58	H	6,05	N	5,65

Příklad 73

5-[[3-(l,1-Dimethy1ethyl)-4-hydroxy-5-methylfenyl]methyl]-4 thiazo1idinon

Roztok 0,28 g 5-[[3-l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-5-methy1feny1]methy1en]-4-thi a zolidinon, produktu podle příkladu 61, ve 30 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje za tlaku 414 kPa • β · ·· ···· ·· ·· • · ♦ · * · · 9 9 9 9 9 · · • · ··· · 9·· 9

9 · 9 9

99 99 9 v přítomnosti 1, 12 g 5% palladia na uhlí přes noc při teplotě 60 °C. reakční směs se zfiltruje a odpaří se k suchu. Získaný zbytek se rozpustí ve 3 ml roztoku 1:1,5 ethy1acetát/hexan a vnese se na silikagelový chromatografický s1 oupec. Ε1uuje se systémem 40 % ethylacetátu v hexanu a produkované frakce po odepření k suchu poskytují 0,05 g 5-[[3-(1,1-dimethylethyl)-4hydroxy-5-methy1feny1]methy1]-4-thiazo1 idi no nu . Teplota tání 64 až 68 'C.

Analýza pro C15H21NO2S vypočteno: C 64,48 H 7,58 N 5,01 nalezeno: C 64,32 H 7,66 N 4,79

Příklad 74

5-[ [ 3,5-B i s(1-me thylethyl)-4-hydroxyfenyl]met hy1] -4-thiazolιό i η o n

Způsobem podle příkladu 73 se převádí 4,73 g 5-[[3,5b i s ( 1 -met hy1e t hy1)-4-hydroxyf enyl]methylen]-4-thiazol idinon na 1,88 g 5-[[3,5~bis(1-methy1ethy1)-4-hydroxyfeny 1 ]methy1]-ΊίΙχ i azo 1 i d i nonu . Teplota tání 136 až 139 ’C.

Analýza pro C16H23NO2S vypočteno: C 65,49 H 7,90 nalezeno: C 65,79 H 7,90

N 4,77 N 4,81

Příklad 75

5-[[3-(1, 1-di methylethyl)-4-hydroxy-5-propylfenyl]methyl]-4thi azo1 i d i non

A. Příprava 3-[2-(1, 1-dimethy1ethy1)fenoxy]pro pěnu

Míchá se allylbromid (69,2 ml), 2-terc.-buty1feno1 (122,9 • ·· ·· ·· • · · · · · · • ··· · · · · • · · · · · ··· • · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· • · · • · · ··· · • · «· · ml) a uhličitan draselný (121,6 g) v 265 ml acetonu při teplo se nechá ochladit na vzniklé vrstvy se odtě zpětného toku po dobu 50 hodin. Směs teplotu 35 ’C, přidá se voda (600 ml) a dělí. Vodná vrstva se extrahuje 600 ml diethyletheru. Organická vrstva se spojí s etherovým extraktem vodné vrstvy a roztok se suší přes noc síranem sodným. Po odstranění síranu sodného se rozpouštědlo odapří, čímž se po dalším zpracování získá 147 g 3 -[ 2 - ( 1 , 1-dirnethylethyl ) f enoxyjpropenu.

B. Příprava 2 - ( 1 , 1 ~d i me t hy 1 e t hy 1 )-6-( 2-pr o pe ny 1 ) f e no 1 u

Veškerých 147 g shora připraveného 3-[2-(1,1-dimethy1ethy 1 ) f enoxy] propenu se zpracovává způsobem podle příkladu 55A a 56A za získání 100,8 g 2-( 1, 1~dimethy1ethy1)-6-( 2-propeny1)fen o 1 u .

C. Příprava 2-( 1,1-dimethy1ethy1)-6-propy 1feno1u

Roztok 54,9 g 2-( 1 , 1-dimethy1ethy1)-6-(2-propeny1)feno 1u v 575 ml toluenu se hydřogenuje za tlaku 414 kPa v přítomnosti 55 g Raneyova niklu po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje a odpaří se k suchu, čímž se získá 59,2 g 2-( 1 , 1-d i methy 1 ethy 1 )-δ-^propylf eno l u .

D. Příprava 3-(1,1-dimethy1 ethyl)-4-hydroxy-5-propy 1benzaldehydu

Způsobem podle příkladu 61A se převede 55,48 g 2-(1,Ιό i methy 1 ethy 1 )-6-propyl f eno 1 u na 23,33 g 3-(1, 1-di methyl ethyl )-4-hydroxy-5-pr o pyl benzaldehydu.

E. Příprava 5-[[3—(1,1-dimethylethy1)-4-hydroxy-5-propy1fenyl]methylen]-2~thioxo-4-thiazolidinonu

Způsobem podle příkladu 61A se převede 5,51 g 2-(1,1di methyl ethyl)-6~propylfeno1u na 6,26 g 5-[[3-(1 , 1-dimethy1et·· ··· ···· ·· · • · · · · ·· · · · · • · · 9 · · ··· · ··· · ····· · ·· ····· ·· ·· ·· · hy1)-4~hydroxy-5-propylfenyl]methylen]-2-thioxo~4-thiazolidi— no nu. Teplota tání 190,5 až 192 ’C.

F. Příprava 5~[[3-(1, 1-dimethy1ethy1)-4-hydroxy-5-propyl feny 1 ] rne t hy 1 ]-2-t h i oxo-4-t h i az o 1 i d i no nu

Způsobem podle příkladu 8 se převede 4,73 g 5-[[3-(1,1di methyl ethyl)-4~hydroxy-5-propylfenyl]me t hy1en]-2-thi oxo-4thiazo1 idinonu na 2,1 g 5-[[3-(1, 1-di methylethy1)-4-hydroxy~5propylfenyl]methyl]-2-thioxo-4-thiazolidinonu.

G. Příprava 5-[ [ 3-( 1 , 1-d i me t hy 1 e t hy 1 )-4-hyd r o xy-5-pr o py 1 f e ny 1 ] me. t hy 1 ] -4 -t h i a z o 1 idinonu

Roztok 2,1 g 5-[[3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-5-propylfeny1]methy1]-2-thioxo-4-thiazo1 idinonu ve 185 ml ethanolu se hydrogenuje za tlaku 345 kPa v přítomnosti 8,4 g 5¾ palladia něj uhlí po dobu 20 hodin při teplotě 100 C. Reakční směs se zfiltruje a odpaří se k suchu. Získaný zbytek se rozpustí ve 25 ml methylenchloridu a vnese se na silikagelový chromatografický sloupec. Eluováním 2000 ml gradientu 10 až 50 % ethylacetátu v hexanu a následně 2000 ml systému 1:1 ethy1 acetát/hexan se získají frakce, které po odpaření k suchu poskytují 0,75 g 5-[[3~(1,1-dimethy1ethy1)-4-hydroxy-5-propy1feny1]methy 1 ] -4 -t h i a zo 1 i d i no nu . Teplota tání 50 až 55 *C.

-Ana l-ýza—pro—e-i 7H25'N02S^=== = — = —— = ..-.vypočteno: C 66,41 H 8,20 N 4,56 nalezeno: C 66,61 H 8,22 N 4,55

Příklad 76

5-[[3-(Methylthiofenyl)-4-hydroxy-5-ethoxyfenyl]methylen] -3d i methylamino-4-thiazolidinon

- 62 A. Příprava 5-[[3-(ethoxy-4-hydroxyfenyI]methyIen]-3-dimethylami no-2-thi oxo-4-thi azo1 i d i nonu

3-Ethoxy-4-hydroxybenzaldehyd (45,7 g), N-dimethylaminorhodanin (53,35 g) a tavený octan sodný (92,4 g) se nechávají reagovat způsobem podle příkladu 1 za získání 52,92 g 5-[[3~ (e t hoxy-4 -hydr oxyf eny 1 ] me t hy 1 en] -3-d i me t,hy 1 ami no-2-th i oxo-4thiazolidinonu. Teplota tání 194 až 198 °C.

B. Příprava 5-[[3-(ethoxy-4-hydroxyfeny1]methy1en]-3-dimethy 1 am i nó -4 -t h i az o 1 i d i no nu

Způsobem podle příkladu 10 se převádí 47,66 g 5-[[3-(et~ hoxy-4-hydroxyfenylJmethylen]-3-di methylami no-2-thioxo-4-thi azolidinonu na 14,02 g 5-[[3-(ethoxy-4-hydroxyfenyl]methylen]~ 3-dimethylamino-4-thiazolidinonu

C. Příprava 5-[ [ 3-( me t hy 1 t h i o f e ny 1 )-4-hydr o xy-5-e t. ho xy f e ny 1 ] methylen]-3-d i methylami no-4-thi azo1 i d i nonu

Hydroxid sodný (0,95 g) a 17,3 ml hmotnostně 40% roztoku formaldehydu se rozpustí v 50 ml 2-ethoxyetha no 1u. Přidá se fenylthiol (2,62 g) a 7,0 g 5-[[3-(ethoxy-4-hydroxyfeny 1 ]methy 1 e n ]-3-d i me t hy 1 a m i no-4-t h i a z o 1 i d i no nu a získaný roztok se vaří pod zpětným chldičem po dobu čtyř hodin a ochladí se. Přidá se ethylacetát (50 ml) a voda (25 ml) do ochlazené reaků η í s mě s i a ho d not a=-p H—z-í s-k a n é ho d vo u-f-á-z o vé ho r c z t o k u s e- sniž í = — přibližně na 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Organická- fáze se oddělí od vodné fáze, promyje se nasyceným solankovým roztokem a vnese se na silikagelový chromatografický sloupec. Za použití jako elučního činidla 4 litrů methylenchloridu, pak 4 litrů systému 3 % methanolu/97 % methylenchloridu se získají frakce obsahující žádaný produkt. Tyto frakce se opět spojí a vnesou se na silikagelový chromatografický sloupec. Za použití jako elučního činidla 4 litrů methylen• · · • · · · · • · · · ·

- 6 3 chloridu, pak 1 litru roztoku 22,5 % acetonitrilu v methylenchloridu se získají frakce, které po odpaření rozpouštědla poskytují žádaný produkt. Tento produkt se dále čistí triturováníms horkým roztokem 50 ml hexanu a 30 ml ethylacetátu za získání 6,20 g 5-[[3-(methy1thi ofeny1)-4-hydroxy-5-ethoxyfenyl]methy1en]-3-dimethy1amino-4-thiazo1 idinonu. Teplota tání 1 1 8 a ž 1 2 O ’ C.

Analýza pro C21H24N2O3S2
vypočteno: C	60,55	H	5,81	N	6,73	S	15,39
nalezeno: C	60,75	H	5,76'	N	6,76	S	15,58
Příklad 77

-[[ 3 --( 1, 1-Dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4~thiazol i — d i non

Uo 184,4 ml (1, 494 mol) N-methy1formaη i 1 kapkách za chlazení 130,9 ml (1,404 mol) v průběhu 20 minut. Reakční směs se nechá místnosti a míchá se podobu jedné hodiny. Do po kapkách přidá orto-terc ku se rno 1 ) v

-butylfenol průběhu 25 minut. Když je přidávání

A. Příprava 3 - ( 1 , 1-dimethy 1 ethy1)-4-hydroxybenza 1dehydu idu se přidá po f o s f o r y 1 c h 1 o r i d u ohřát na teplotu reakčního rozto( 138,2 ml, 0,9 fenolu ukončeno, míchá se reakční směs po dobu dalších 30 minut při teplotě ~ mí stnost; a zahřeje se na tep 1 otu př i b 1 i žně 60 ’ C a míchá se po dobu pěti hodin při této teplotě. Reakční směs se vlije do objemu drceného ledu a extrahuje se chloroformem. Vodná vrstva se oddělí a promyje se opět chloroformem. Chloroformové vrstvy se spojí a extrahují se 2000 ml 5% roztoku hydroxidu draselného. Vodný extrakt hydroxidu draselného se pak přidá do 1000 ml chloroformu. Hodnota pH vzniklé dvoufázové směsi se nastaví na přibližně 2,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy směsi se oddělí a vodná vrstva se extrahuje opět chloroformem.

• · • · » · ···· ··· • · · • · · · · · • · · • 4 • 4 • · ·

Organická vrstva dvoufázové spojí, promyjí se vodou a .s 1 ožky zbytek směsi a chloroformový extrakt se vysuší se síranem sodným. Těkavé roztoku se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá Tento zbytek se rozpustí ve 100 ml horkého toluenu

i) získaný roztok se zředí 100 ml hexanů. Roztok se pomalu ochladí na teplotu místnosti za vytváření sraženiny. Tato sraženina se odfiltruje, promyje se hexany a vysuší se ve vakuu za získání 20,0 g 3-( 1 , 1-d i me t hy 1 e t hy 1 )-4-hydr o xybe nz a 1 de hydu .

B. Pří praua 5-[[3 -( 1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyljmethylen]

3-amino-2-thioxo-4-thiazo 1 idinonu

3-( 1, 1-Dimethy1ethy1)-4-hydroxybenza 1dehyd podle příkladu 77 A (20,0 g, 112,2 mmol), N-aminorhodanin (18,29 g, 123,4 mmol) a octan sodný (36,8 g, 448,8 mmol) se suspendují v 560 ml kyseliny octové. Suspenze se ohřeje na teplotu zpětného toku a míchá se při této teplotě po dobu 7 hodin (přičemž se vytváří sraženina) a ochladí se na teplotu místnosti za míchání. Sraženina se odfiltruje a promyje se postupně roztokem 1:1 ethy 1 acetát/d i ethy 1 ether a posléze diethyletherem. Získaná sraženina se vysuší ve vakuu při teplotě 60 °C v průběhu dvou hodin, čímž se získá 14,5 g 5-[[3-(1,1~dimethylethyl)~4-hydroxy~ feny 1 ]methy1en]-3-ami no-2-thi oxo-4-t h i azo1 idi no nu o teplotě tání vyšší než 225 ’C.

B. Příprava 5-[[3-(1,1~dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny1]methy1en] =4 - t^!h i a z o’bi d i nomn™ --=-= ==--=--------- · - ·==-=·, - ,

5-[[3-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-ami~ no-2-thioxo-4-thiazo1 idinon podle příkladu 77B (14,3 g, 46,4 mmol) se suspenduje ve 230 ml horkého (60 °C) toluenu. Do této suspenze se přidá tri-n-buty1cínhydrid (62,4 ml, 232 mmol) a AIBN (1,14 g, 6,96 mmol). Získaná suspenze se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku, přičemž se suspendované pevné podíly pomalu rozpouštějí nutě (dva 1,14 g podíly)

Přidá se další AIBN ve 30 a 55 mi po započatém zahřívání. Osmdesát mi ·· ·· » · · ·

I · · · » · ·· ·

I · · ·· ·· ··· ·· ···· ··· · • · • · · nut po započatém zahřívání se horký reakční roztok převede do dělicí nálevky a přidá se 1N kyselina chlorovodíková. Získaná dvoufázová směs se zředí ethylacetátem a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem, promývací kapalina se spojí s organickou vrstvou dvoufázové směsi. Spojené roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Těkavé složky roztoku se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 87,7 g žluté pevné látky. Tato pevná látka se suspenduje ve 1000 ml hexanů a získaná suspenze se míchá po dobu 1.5 minut. Po 15 minutách se suspenze zfiltruje a zíslátka se rozpustí v 500 ml diethyletheru. Diethyse chromatografuje na si 1 ikage1 ovém sloupci za použití jako elučního činidla 8000 ml gradientu 5 až 20 % isopropylalkoholu v hexanech, posléze 2000 ml gradientu 20 až 30 % isopropylalkoholu v hexanech a nakonec 2000 ml gradientu 30 až 35 % isopropylalkoholu v hexanech. Frakce, které podle identifikace obsahují žádaný produkt, se odpaří a přidá se methylenchlorid. Získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu, odpaří se k suchu za sníženého tlaku a zpracuje se ethanolem, čímž se získá 4,31 g 5-[[3-(1,1-dimethylet~hyl)-4-hydroxyfeny1]methy1en]-4-thiazo 1 idinonu. Tep 1 ota tání 110 °C (za rozkladu).

kaná pevná let her ový roztok

Analýza pro C14H17NO2S vypoč teno : nalezeno:

63,85

64,15

H 6,51 H 6,73

N 5,32 N 5,60

Příklad 78

5-[[3 ~(1, 1-Dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl]~4-thiazol id i η o n

Část 5-[[3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]4-thiazo1 idinonu podle příkladu 77 ( 395,1 mg, 1,5 mmol) se rozpustí v. 9 ml methanolu. Do roztoku se přidá hořčík (72,9 ·· ···· • ·· ·· ·· ··· · · · · ·· · ···· · · · · · · ·· • · · · · · ··· · ··· · ····· · ·· ····· ·· · · · · · ·“ 6 6-.....

mg, 3,0 mmol) a získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Po třech hodinách, kdy se většina přidaného hořčíku rozpustí, se přidá dalších 182,3 mg (7,5 mmol) hořčíku. V míchání reakčního roztoku při teplotě místnosti se pokračuje přes noc. Příští ráno se vytvoří žlutá sraženina. Sraženina se rozpustí přidáním methano1 ického reakčního roztoku do směsi ethylacetátu a IN kyseliny chlorovodíkové.

Ze dvoufázové směsi se izoluje organická vrstva a vysuší se síranem sodným. Těkavé složky organické vrstvy se odstraní a získaný zbytek se zpracuje methylenchloridem. Zbytek se rozpustí ve 25 ml methylenchloridu a získaný roztok se chromatografuje na s i 1 i k a ge 1 o vé m c hr o ma t o gr a f i c ké rn sloupci za použití jako elučního činidla gradientu 5 až 20 % isopropy1 a 1koho 1u v hexanech. Frakce, obsahující podle identifikace v podstatě čistý produkt, se odpaří, čímž se získá 0,29 g 5-[[3-( 1, 1-di me t hy 1 e t hy 1 )-4--hydroxyfenyl ] methyl ]~4-thiazol idinonu. Teplota tání 65 až 70 C.

Analýza pro vy po č t e no : nalezeno:

Cí4H19NO2S C 63,37 C 63,08

H 7,22 H 7,30

N 5,28 N 4,99

Příklad 79 ( - ) -5-[[3,5-Bi s(1,1-d i methy1ethy1)-4-hydroxyf eny 1 ]methy1]-4thiazolidinon

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 50 ml, obsahující 25 ml methylenchloridu se přidá 1,31 g 0,4 nm molekulového síta, 0,56 ml (1,88 mmol) isopropoxidu titaničitého, 0,79 ml (3,75 mmo1) (+)-diisopropylvinanu a 34 ml (1,88 mmo1) de i 0nizované vody. Vzniklý roztok se míchá po dobu 20 minut a přidá se 0,8 g (2,5 mmol) racemické směsi 5-[[3,5-bis(1,1-dimethy 1 et hy 1 ) -4-hydroxyfenyljmethyl]-4-thi azol idinonu. Získaný roztok se ochladí na teplotu -20 C a přidá se 0,73 ml (1,88

9 4 94 mmol) 2,57 M roztoku terc.-buty1hydroperoxidu v isooktanu. Reakční roztok se míchá po dobu 6 hodin při teplotě -20 °.C.

Po šesti hodinách se reakce ukončí vlitím do 50 ml roztoku, připraveného z 9,9 g heptahydrátu železnatého, ze 3,3 g monohydrátu kyseliny citrónové a z vody. Získaný roztok se míchá po dobu 30 minut, míchání se zastaví a tím se organická a pro my je se kapalina se a vodná vrstva oddělí. Vodná vrstva se dakentuje methy1enchloridem. Methy1enchloridová promývací spojí s organickou vrstvou a získaný roztok se promyje nasycenou solankou a vysuší se síranem sodným. Síran sodný se odfiltruje a zbylá kapalina se odpaří, čímž se získá 1,81 g zbytku.

Tento zbytek se rozpustí ve 25 ml methylenchloridu a získaný roztok se chromatografuje na si 1 ikage1 ovém chromatografickém sloupci. Za použití jako elučního činidla 6000 ml gradientu 10 až 50 % ethylacetátu v hexanu se získají různé frakce obsahující žádanou sloučeninu. Tyto frakce se spojí a kapalina se odpaří, čímž se získá 0,19 g (-)~5~[[3,5~bis(1,1~ dimethylethyl)-4-hycIroxyfenyl]methyl]-4-thiazol idinonu.

[a.] ²⁵ - -73,6° (c = 1,0, methanol)

Analýza pro C18H27NO2S vypočteno: C 67,25 H 8,47 N 4,36 nalezeno: C 67,50 H 8,53 N 4,48

- Př í k I ad 80, 8 1 a 8 2 =— = — .... ... »— .

(+)-5-[[3,5-Bi s(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyf enyl]methy1] -4 t.hiazol idinon, (-)-5-[[3,5-bis( 1, 1-dimethylethyl)~4~hydroxyfeny1]methyl]-4-thiazo1 idinon-1-oxid a (+)-5-[[3,5-bis( 1 , 1d i methyl ethyl)-4-hydroxyfeny1]methyl]-4-thlazolidinon-1-oxid

Podobným způsobem jako podle příkladu 79 se nechává reagovat 0,89 ml (3,00 mmol) isopropoxidu titaničitého, 1,27 ml ·· • ·· ··· · • · na s i 1 i kage1 ovém elučního činidla (6,00 mmol) (-)-diisopropylvinanu, 54 ml (3,00 mmol) deionizované vody, 1,61 g (5,0 mmol) racemické směsi 5-[[3,5~bis(1,1di methy1e thy1)-4-hydroxyfeny1]methy1]-4-thiazo1 idinonu a 2,4 ml (6,5 mmol) 2,57M roztoku terc.-buty1hydroperoxidu v isooktanu za získání zbytku. Zbytek se rozpustí v 75 ml methylenchloridu a získaný roztok se chromatografuje chromatografickém sloupci. Za použití jako

6000 ml gradientu 10 až 50 % ethalycetátu v hexanu se získají různé frakce, obsahující (+)-5--[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4~ hydroxyfeny1]methy1]-4-thiazo1 idinon. Tyto frakce se spojí, kapalina se odpaří, čímž se získá 0,43 g produktu. Dalším eluováním 4000 ml systému 50 % isopropanolu v hexanu se získají různé frakce. Frakce, o nichž je domněnka, že obsahují (-)-5[[3,5~bi s( 1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl]-4-thiazo 1 idinon-1-oxid, se spojí a odpaří se, čímž se získá 0,87 g produktu. Frakce, o nichž je domněnka, že obsahují (+)-5-[[3,5b i s ( 1, 1-dimethylethyl)-4~hydroxyfenyl]methyl]-4~thiazol idinon1-oxid, se spojí a odpaří se, čímž se získá 0,27 g produktu.

80. ( + ) -5-·[ [ 3,5 ~ b i s ( 1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyljmethyl]

-1 h i a z o 1 i d i η o n [a]²⁵ = +70,41° (c = 1,0, methanol)

Analýza pro C18H27NO2S vypočteno nalezeno:

67,25

66,95

8,47

8,22

4,36 4,26

81. ( - )-5-[[3,5-b i s(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyf enyl]methy 1 ]

4-t.hi azo 1 i d i non-1 -oxi d . Teplota tání 182 až 184 °C.

[a]²⁵ = -21,84° (c = 1,0, methanol)

Analýza pro C18H27NO3S vypočteno: C 64,06 nalezeno: C 63,84

8,06 8,09

4,15

4,12 • ·· ·· ·· • · · ···· · « · • · · · ···· · · · • · · · · · ··· · ··· · • · · · · · · · ····· ·· ·· ·· ·

2.. ( + ) -5-[ [ 3,5 -b i s ( 1 , 1 -d i me thy 1 e thy 1 ) -4 - hydr oxyf eny l ] met hy 1 ]

4-thiazo1 idinon-1-oxid. Teplota tání 177 až 181 ‘C.

[a]²⁵ = +163,05° (c = 1,0, methanol)

Analýza pro	C18H27NO3S
vypočteno:	C	64,06	H	8,06	N	4,15
nalezeno:	C	63,88	H	8,12	N	4,29
Příklad 83

(~)-5~[[3,5-Bís(1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methyl]-3~ methy1-4-thiazo1 idinon

Podobným způsobem jako podle příkladu 79 se nechává reagovat 0,45 ml (1,50 mmol) isopropoxidu titaničitého, 0,63 ml (3,00 mmol) ( +)-di isopropy1 vi na nu, 27 ml (1,50 mmol) vody,

0,84 g (2,5 mmol) racemické směsi 5-[[3,5-bis(1,1-dimethyl ethy l )-4-hydr oxyf eny 1 ] me t hy 1 ]-3-me t hy 1-4-t h i azo 1 i d i nonu a 0,58 ml (1,5 mmol) 2,57M roztoku terc.-buty1hydroperoxidu v isooktanu za získání zbytku. Zbytek se rozpustí ve 25 ml methylenchloridu a získaný roztok se chromatografuje chromatografickém sloupci. Za použití jako

1000 ml methylenchloridu, posléze 6000 ml gradientu 0 až 10 % ethylacetátu v methylenchloridu, pak 4000 ml gradientu 20 až 50 % isopropy1 a 1 koho 1u v hexanu a nakonec 2000 ml systému 50 % isopropy1 a 1koho 1u v hexanu se získají různé frakce, obsahující žádaný produkt. Tyto frakce se spojí,kapalina se odpaří, čímž se získá 0,35 g (-)~5~[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy~ fenyl]methyl]-3-methyl-4-thiazolidinonu.

na s i 1 i kage1 ovém elučního činidla

Analýza pro C19H29NO2S

vypočteno	: C	6 8,02	H	8,7 1	N	4,	1 7
nalezeno:	C	67,95	H	8,55	N	4,	1 8
NMR (300	MHz,	CDC1) 5=	1	,4 ( s,	1 8H)	t	2,9 (s

- 7 0 ·· ···· • ·· ·· ·· ·· · ·«···· · • ··· ···· ·· · • · · · · · ··· · ··· · ····· · ·· ··< ·· ·· ·· ·· φ

1Η), 3,3 (dd,1H) 3,8 (dd, 1H), 4,0 (d, 1H), (s, 1H), 7,1 (s, 2H)

4,2 (d, 1H), 5,1

Shora popsanými způsoby se mohou připravit následující s1 o učeni ny.

Přiklad 84

5~[[3,5-Bi s(1,1-d i me thy1ethy1)-4-hydroxyf eny1]me thy1en]-3-[(4rno r f o 1 i ny 1 ) me t hy 1 ]-4-t h i az o 1 i d i non . Teplota tání 204 až 206 C (za rozkladu) .

P ř í k 1 a d 8 5

5~[ [3,5-D i me tho xy-4-hydroxyf eny1]me thy l en]-2-th i oxo-3-me t hy1 4-thiazolidinon. Teplota tání 211 až 213 °C.

Příklad 86

--[ [ 3 , 5-Dimethoxy~4-hydroxyfenyl ] methylen] -3-me thyl-4-thiazolidinon. Teplota tání 207 až 212 ’C.

P ř í k 1 a d 8 7

5-[[3 - (Me t hy1t h i of eny1)-4-hydroxy-5-e t hoxyf eny1]met hy1en]-4t h i a z o 1idinon. Teplota tání 182 až 184 °C.

Analýza pro	Ci9H19NO3S2
vypočteno:	C 61,10	H	5,13	N	3,75	S	17,17
nalezeno:	C 61,31	H	5,07	N	3,80	s	17,44
Příklad 88

5-[[3-(Methylthiofenyl)-4-hydroxy-5-éthoxyfenyl]methylen]-3methy1-4-thiazo1 idinon. Teplota tání 142 až 145 ’ C.

9· 99 • 9 · 9 9 9 9 •99 · 99 9 9 9 • 999 · ···· ··· ·

Analýza pro C2OH21NO3S2
vypočteno:	C 61,99	H	5,46	N	3,61
nalezeno:	C 62,15	H	5,68	N	3,49

P ř ί k I a d 8 9

5~[( 4-Hydroxyf eny1)methylen]-2-thioxo-4~thiazol idinon. Teplota tání 287 až 290 ’C.

Př íklad 90

5-[(3-Methoxy-4-hydroxyfenyl)methylen]-2~thioxo-4-thiazolidinon. Teplota tání 229 až 231 °C.

Př í k1 a d 9 1

5~L(3-Methoxy-4-hydroxyf eny1)me thy1en]-2-thi oxo-3-(2-propeny 1 )-4-thiazolidinon.

Příklad 92

5~[(3-Ethoxy-4-hydroxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon. Teplota tání 217 až 217,5 'C.

Příklad 93

5-[[3,5-Bis(1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]met hýlen]-4-oxo2~-t hi 0X0=3 ~-t hia z o 1 i d i noc t ová kyselin. Tepiota t án í-=.pňi.b-W žně 265 ’C.

Příklad94

5-[ ( 3,5-D i me t hy1-4-hydroxyf eny1)me t hy1en]-2-th i oxo-4-th i azolití i non. Teplota tání 260 7C.

Příklad 95 » · ···· ··· · ► · · · · • · fcfc ·· · fcfc • fcfc fcfc fcfcfcfc

5-((3,5-D i methoxy-4~hydroxyf eny1)methy1en]-2-th i oxo-4-thi azo 1 i dinon. Teplota tání 230 ‘C.

Příklad 96

5~[ [3-( 1, l-Dimethylethyl)-4-hydroxy~5-(methylthiofenyl)fenyl]~ me t hy 1 en ]-2-t h i oxo-4-t h i ázo 1 i d i no n . Teplota tání 181 až 184 'C.

Příklad 97

5-[ ( 3~e t hoxy-4-hydroxyf eny1)methy1en]-2-t hi oxo-3-cyk1ohexy 1-4thiazol idinon. Teplota tání 122 až 123 ° C.

Příklad 98

5-[(3-ethoxy-4-hydroxyf enyl)me thy1en]-2-thi oxo-3-me thy 1-4thiazo 1 idi non. Teplota tání 157 *C.

P ř í k 1 a d 9 9

5-[[3,5-Bi s( 1-methylpropyl)-4~hydroxyfényl]methylen]-4-oxo-2thioxo-3-thiazo1 idinoctová kyselina. Teplota tání 191 až 193 ’C.

Příklad 100

5~[[3,5~Bis(1-methylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3~methyl4-thiazo1 idinon. Teplota tání 200 až 210 °C.

H 7,59 N 4,59

H 7,55 N 4,37

Analýza pro C17H23NO2S vypočteno: C 66,85 nalezeno: C 67,03

Příklad 101

-[[3,5-B i s(1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-1,3-oxot hi o 1 an-5-on • · · · · ·

A, Příprava fj~( 3,5-d i-t e r c . -bu t y 1 -4-hydr o xyf e ny 1 ) -o-me r ka pt o akrylové kyseliny

Roztok 174,5 g 5-[(3,5-bis(1,1-dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny 1 ) me t hy 1 e n ] -2 ~t h i o xo -4 -t h i a z o 1 i d i no nu ve 1250 ml 10% roztoku hydroxidu sodného se zahřívá na parní lázni po dobu čtyř hodin. Přidá se uhlí k odbarvení a směs se filtruje přes vrstvu křemeliny s vysokým průtokem, filtrát se ochladí přidáním ledu a zpracuje se 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 150 g (3-( 3,5-d i-t e r c .-but y 1-4-hydr o xyf e ny 1 )-cc-me r ka pt o - akry1ové kyše líny.

B. Příprava 4-[[3,5~bis(1,1-dίmethy1ethy1)-4-hydroxyfeny13me. t hy 1 en] -1 , 3-oxo t h i o 1 an-5-onu

Způsobem podle Agr. Biol. Chem. 29(8), str. 728 (1965) se 6 g (3-( 3,5-d i -t e r c .-but y 1 -4-hydr oxyf e ny 1 ) -α-mer kapt o a kr y 1 o vé kyseliny, shora připravené, zahřívá na parní lázni se 36 ml kyseliny octové a 6 ml formaldehydu (37% roztok) po dobu jedné hodiny. Odpařením směsi a chromatografií zbytku na silikagelu se získá 1,7 g 4-[[3,5-bis(1,1-dimethy1ethy1)-4-hydroxyfeny1]rne t hy l e n ] -1,3-o xo t h i o 1 a n-5-on . Teplota tání 127 až 129 °C.

Analýza pro C18H24O3S vypočteno: C 67,47 H 7,55

- na lezeno: G 67,7 1 H 7,62 — = —

Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné pro ošetřování roztroušené sklerózy. Takovou účinnost dokládají následující testy.

Model experimentální autoimunní encefa 1omye1 itis (EAE)

Experimentální autoimunní encefa 1omye1 itis (EAE) je zá-

nětlivé autoimunní demye1 i zující onemocnění, které lze u laboratorních zvířat vyvolat injektováním myelinového bazického proteinu. Takové onemocnění se stalo standardním laboratorním modelem ke studiu klinických a experimentálních aotoimunních onemocnění. Četné práce (například Abramsky a ko1 ., J.Neuro immunol. 2, str. 1, (1982) a Bolton a kol., J.Neurol.Sci., 56, str. 147, 1982) skutečně upozorňují, že podobnost chronické recidivy EAE u zvířat s roztroušenou sklerosou u lidí obzvláště zdůrazňuje význam EAE pro studium autoimunních demyelizujících chorob, jako je roztroušená skleróza. Jako takového bylo modelu EAE použito ke zjištění účinku sloučenin obecného vzorce I proti roztroušené skleróze. Testovalo se podle následující ho programu.

Do pacek krysích Lewisových samic (Olac Ltd., U.K.) se injektovalo 12,5 qg myelinového bazického proteinu (MBP) (připraveného z míchy morčat) v kompletním Freundově adjuvantu. Testovaná látka se podávala denně ode dne O (datum injekce H Fi P) v karbo xymethylcelulóze p.o. v dávkách 33 mg/kg hmotnosti zkušebních zvířat. Kontrolní roztok (karboxymethy1ce1u1óza samotná) se podával určitým jiným zkušebním zvířatům. Zvířata se pak. vážila a denně se u nich sledovaly symptomy EAE podle stupnice O až 3 (O = beze změny, 1 = ochablý ocas, 2 = nepohyblivost zadních končetin, 3 - paralysa zadních končetin/odumření). Zvířata byla usmrcena když dosáhla stupně 3.

-- Výs 1 e d ky- pops a nýc h -= pokusů jsou shrnut y - v tabu! ce I . V tabulce I je v prvním sloupci číslo příkladu použité testované sloučeniny, případně kontrola, když nebylo použito testované sloučeniny. Sloupce 2 až 16 obsahují stupeň onemocnění EAE spolu s různými dobami po datu injekce MBP (den O). Onemocnění EAE hodnoceno průměrnou hodnotou z výsledků 6 zvířat

Tabulka I

9

9999

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 ·9 9 · · · • · · · · 9 999 9 999 9

9 9 9 9 9 · 9

999 9 9 9 9 99 99 9

	1	2	3	4	5	6	7	8	9	1 0	1 1	1 2	1 3	1 4	1 5
k o n - t rola	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0,	5	1,5	2,2	2,7	2,8
př .. 21	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0,	5	1,8	2,3	2,5	2,5
př .. 1	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	o,	3	1,5	2,8	3,0	3,0
p ř . 10	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0		0, 1	2,0	2,7	3,0
Z	výs1edků	t a bu1ky	I	je	patrno,	ž e	př i	správném	dávkován í

sloučeniny obecného vzorce I inhibují progresi EAE. Zejména sloučenina příkladu 10 opozdila nástup choroby alespoň o 1 den vůči kontrole. Jako takové je možno sloučeniny obecného vzorce I považovat za účinné při ošetřování roztroušené sklerózy.

Jak uvedeno shora, jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné zpomalit proces neurodegenerace spojený s roztroušenou sklerózou, čímž se stávají cennou léčebnou metodou. Tato metoda spočívá v podávání savcům v případě potřeby léčení roztroušené sklerózy dávek jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I, postačujících k dosažení žádoucího léčebného účinku. Sloučeniny mohou být podávány různými cestami, orálně, rektálně, transdermá 1 ně, subkutánně, intravenosně, intramusku1árně nebo intranasá1 ně. Orální a transdermální cesta podávání je nejvýhodnější. A€ už je cesta podávání jakákoli, jsou farmaceutické prostředky připravovány technikou dobře známou ve f a r ma k.o 1 og i i .

= P ř i výr=o bš fa r ma e e u t ických pro s t-ř-e dků—s e zpra v i d 1 a s m í s í jedna nebo několik účinných látek s nosičem, nebo se v něm rozpustí, nebo se v nosiči, kterým může být kapsle, sáček, papír nebo jiný obal, uzavře. Slouží-li nosič jako rozpouštědlo, může to být pevný, polopevný nebo tekutý mater iá1, který slouží jako nosič, excipient nebo medium pro účinnou látku. Tudíž mohou mít prostředky tvar tablet, pilulek, prášků, sáčků, eliksírů, suspensí, emulsí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevné nebo tekuté medium), mastí, obsahujících například hmot·· ·· ·· ···· nostně do 10 % účinné látky, měkké a tvrdé želatinové kapsle, čípku, sterilního injektovate1 né ho roztoku a sterilně baleného prášku.

Jakožto vhodné nosiče, excipienty a ředidla přicházejí v úvahu například laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakanth, želatina, křemičitan vápenatý, rn i kr o kr ys t a 1 i c ká celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, solanka, sirup, methy1ce1u1óz a, methy1hydroxybenzoát a propy1hydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat mazadla, smáčedla, emulgátory a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla a chuťové přísady. Farmaceutické prostředky mohou být formu 1 ovány tak, aby po podání účinnou látku uvolňovaly rychle, prodlouženě nebo odložené po podání ošetřovanému jedinci o sobě známým způsobem.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 5 až 500 mg, zvláště přibližně 25 až 300 mg účinné látky na dávkovači jednotku. Jednotkovou dávkovači formou se míní fyzicky oddělená jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené pro dosažení žádoucího účinku, spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným ředidlem, excipientem nabo nosičem.

Sloučeniny, používané podle vynálezu, jsou účinné v širokém oboru dávek pro ošetřování roztroušené sklerózy. Terapeuticky účinným množstvím se zde vždy míní dávka přibližně 5 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Při ošetřování dospělých lidí je výhodná dávka přibližně 1 až přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznější chfaktorech, například na účinnosti určité použité slou• ·

99·· ··

9 » · » · • 99

999 9 • 9

Množství (mg/kapsle)

250

200

O se do tvrdých želatinových kapslí ceniny, na stáří, na tělesné hmotnosti a na odezvě jednotlivého jedince a na závažnosti symptomů. Proto shora uvedené dávky nejsou míněny jako nějaké omezení.

Následující příklady se týkají farmako1 ogických prostředků, které obsahují účinné látky obecného vzorce I nebo jejich soli. Tyto příklady vynález však toliko objasňují a nijak ho neomezují.

Pří klajd 102

Tvrdé želatinové kapsle se připravují z nás1edujících složek:

sloučenina podle příkladu 10 sušený škrob ho ř č í k

S 1 o ž k y s e smísí a plní v množství 460 mg.

Příklad 103

Tablety se připravují z sloučenina podle příkladu 21 mikrokrysta1 ická celulóza = ’ -= o x i d k ř e m i- čitý, s u b li m ováný“ ‘™ = · 1 o ' kyselina stearová 5 následujících složek:

Množství (mg/tableta) 250

00

Složky se smísí a lisují se tablety o hmotnosti 665 mg.

Příklad 104

Připravuje se aerosolový roztok obsahující tyto složky:

Hmotnost (%)

0,25

29,75

70, 00

4444 • 4 44 44 • 4 · 4 * 4 4

444 4 4 4 4 4 4 «

444 4 444 4 4444

4 4 4 4 4 4

44 44 44 4 sloučenina podle příkladu 101 et. hano 1 hnací prostředek 22 (chlordifluormethan)

Účinná látka se mísí s ethanolem a směs se přidá do části hnacího prostředku 22, ochlazeného na teplotu -30 °C a převede se do plnicího zařízení. Požadované množství se pak zavede do nádobky z nerezavějící oceli a zředí se zbylým hnacím prostředkem. Nádobka se vybaví ventilovou jednotkou.

Př íklad 105

Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují následujícím způsobem:

sloučenina podle příkladu47	60, 0	mg
š k. r o b	45,0	mg
mikrokrystalická celulóza	35,0	mg
polyvinylpyrrolidon
(jako 10% roztok ve vodě)	4,0	mg
natriumkarboxymethy1 ováný škrob	4,5	mg
stearáthořečnatý	0, 5	mg
mastek	..1....,0..	mg
celkem	150,0	mg

Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem o velikosti ok 355 pm (U.S. 45 mesh) a důkladně se promísí. Roztok po1yv iny1pyrro 1 ido nu se smísí se získaným práškem a vede se sítem o velikosti ok 1400 pm (U.S. 14 mesh). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C a vedou se sítem o velikosti ok 1000 pm (U.S. 18 mesh). Do granulí se přidá natriumkarboxymethy1 ováný škrob, stearát hořečnatý a mastek, které se předem provedou sítem o velikosti ok 250 pm (U.S. 60 mesh).

·· ·· ·· ····

Složky se promísí a slisují se na tabletovacím stroji za získání tablet o hmotnosti 150 mg.

Příklad 106

Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují následujícím způsobem:

sloučenina podle příkladu 35 80 mg škrob 59 mg mikrokrystalícká celulóza 59 mg stearát hořečnatý 2........mg celkem 2 00 mg

Účinná látka, škrob a celulóza a stearát hopřečnatý se smísí, vedou se sítem o velikosti ok 355 pm (U.S. 45 mesh) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 200 mg.

Příklad 107

Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují následujícím způsobem:

sloučenina podle příkladu 50 225 mg glyceridy nasycené mastné kyseliny do 2000 mg — —.Oči nná látka s e vede s í t em =o vel úkos t s ok 250 pm (U. S .60 mesh) a suspenduje se v glyceridech nasycené mastné kyseliny, předem roztavených za použití minimálního nutného tepla.

Směs se lije do formy,na čípky se jmenovitou kapacitou- 2 g a nechá se ochlad i t.

Příklad 108

Suspenze, obsahující 50 mg účinné látky v 5 ml dávce, se ·· ···· ·· ··· · · · · ·· • ··· · · · · · · • · · · · · ··· · ··· · ····· · ·· • · · · · ·· ·· · · ·

-.80 připravuje následujícím způsobem:

sloučenina podle příkladu 54 50,00 mg natriumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg sirup 1,25 m 1 roztok benzoové kyseliny 0,10 ml vonná látka q. v. barvivo q . v. číšténávodado 5 m 1

Účinná látka se vede sítem o velikosti ok 355 pm (U.S. 45 mesh) a smísí se s natriurnkarboxymethy1ce1u1óz ou a se sirupem za získání hladké pasty. Za míchání se přidá roztok kyseliny benzoové, vonná látka a barvivo, zředěné trochou vody. Nakonec se přidá dostatečné množství vody k získání žádaného objemu.

Příklad 109

Kapsle, obsahující 150 mg účinné látky, se připraví následuj ící m způsobem:

sloučenina podle příkladu 10	150	mg
škrob	164	mg
mikrokrystalická celulóza	164	mg
stearát hořečnatý	22	mg
celkem	500	mg

Účinná látka, škrob a celulóza a stearát hopřečnatý se smísí, vedou se sítem o velikosti ok 355 pm (U.S. 45 mesh) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 500 mg.

Pr umys1ová........využ i t e 1 no s t

Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu jako účinná látka pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování rozptýlené sklerózy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 nebo 2 a Y hydroxy1ovou skupinu nebo skupinu -NR¹¹R¹², kde znamená R¹¹ a R¹² na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu -(CHz)z OH, a ostání symboly mají v nároku 23 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

25. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 24 .vyznačující se t í m , še obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kde znamená R¹a R² na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu

-(ch₂) -s—^y a ostání symboly mají v nároku 24 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

26. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 25 .vyznačující se t í m ,še obsahuje jako účinnou 1átku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kde znamená R¹a R² vždy 1 , 1 -dimethylethylovou skupinu, a ostání symboly mají v nároku 25 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

27. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 25 .vyznačující se tím, še obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou sub- 92 ·· «··· • · stituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -NR⁸ a R⁸ alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, a ostání symboly mají v nároku 15 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

28. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 27 ,vyznačující se tím, še obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I , kterým je

5- [ [3, 5-bís( 1, 1-diraethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-methyl-4-thiazolidinon, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.

29. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 26 .vyznačující se tím, še obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kterým je 5-[[3, 5-bis( 1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-(dimethylamino)-4-thiazolidinon, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl .

30. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 26 .vyznačující se tím, še obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kterým je 5-[[3, 5-bis(1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenylImethylen]-3(methylamino)-4-thiazolidinon, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl .

31. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 26,vyznačující se tím, še obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kterým je 5-[[3,5-bis(l, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenylImethylen]-3-(2hydroxyethyl)-4-thiazolidinon, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl .

32. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 26,vyznačující se tím, še obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kterým je 5- [ [3, 5-bis( 1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenylImethylen]-3-amino-4-thiazolidinon, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.

33. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 26 .vyznačující se tím, še obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kterým je 5-[[3,5-bis(l, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-3-[ ( 2hydroxyethylamino]-4-thiazolidinon, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.

34. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 26 .vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kterým je

1. Arylovou skupinou substituovaný derivátu rhodaninu obecného vzorce I kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)_n-S-^2^

Z kde znamená n celé číslo 0 až 3 včetně,

R³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁴ a R⁵ atom vodíku nebo spolu dohromady vazbu,

R⁶ a R⁷ atom vodíku nebo spolu dohromady =S, nebo když jeden ze symbolů R⁶ nebo R⁷ znamená atom vodíku, znamená druhý skupinu -SCH3, (0)_m skupinu kde znamená m O, 1 nebo 2,

Q atom kyslíku nebo skupinu -NR⁸ , kde znamená

R^s atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 aš 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu -SO2CH3 nebo -(CífelnY, kde znamená n celé číslo O aš 3 včetně a Y kyanoskupinu, skupinu OR⁹, skupinu obecného vzorce

O

It

- CR¹⁰ skupinu tetrazólylovou, skupinu obecného vzorce -NR¹¹R¹², -SH, -SCi.^alkylovou nebo obecného vzorce

O-C1-C4 alkyl kde znamená

R⁹ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, tosylovou skupinu nebo

O

II

-C-C1-C4 alkyl;

R¹⁰ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NH2

R1 A_,a„Rna sobě nezávjs.le„atom vodí ku, „alkylovou₌skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 aš 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 aš 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH₂)<₁OH, - ( CH₂> qN( Ci _ ₄al ky 1) 2 ,

- ( CH2) <?S( Ci _4alkyl) nebo obecného vzorce

- (CH₂) n— kde znamená q celé číslo 1 aš 6 včetně a n má shora uvedený význam, nebo R¹¹ a R¹² spolu dohromady morfolinylový, piperidinylový, piperazinyl ový nebo N-methylpiperazinylovy kruh, nebo jeho farmaceuticky vhodná sul pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

2. Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -NR⁸ a R⁸ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu 3 aš 8 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2ln“Y, kde znamená n celé číslo 0 aš 3 a Y skupinu OR⁹ -CR¹⁰, -NR¹⁴R¹² nebo —O-C1-C4 alkyl kde R⁹, R^1O( R¹¹ a R¹² a ostání symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

3. Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R³ atom vodíku a ostání symboly mají v nároku 2 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

4 .. . Ary1ovou skupi nóu substi tuovaný’der i vát rhodan i nu’po- ’ dle nároku 3 obecného vzorce I kde znamená X skupinu (O) m I

-skde znamená m 0 a ostání symboly mají v nároku '3 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

• ·

- 84 5. Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu podle nároku 4 obecného vzorce I kde znamená R⁶ a R⁷ vždy atom vodíku nebo spolu dohromady =S a ostání symboly mají v nároku ,4 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sul pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

6. Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu podle nároku 5 obecného vzorce I kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu

-(CH₂)-s kde znamená η 1, 2 nebo 3, a ostání symboly mají v naiux.v. — uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

7. Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu podle nároku 6 obecného vzorce I kde znamená Q skupinu -NR⁸ a R⁸ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CHa)n-Y, kde znamená n celé číslo 0, 1 nebo 2 a Y skupinu OR^{9 *}, kde znamená R⁹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená skupinu -NR¹¹R¹², kde znamená R¹¹ a R¹² na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)q OH, kde nebo 3, a ostání symboly mají v nároku .6 uveznamená q 1, děný význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

8. Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu podle nároku 7 obecného vzorce I kde znamená R⁴ a R⁵ spolu dohromady vazbu, a ostání symboly mají v nároku 7 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

9. Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamená R⁶ a R⁷ vždy atom vodíku a ostání symboly mají v nároku 28 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

10. Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodanínu podle nároku 9 obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -NR⁸ a R⁸ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu (CHs)n-Y, kde znamená n celé číslo 0, 1 nebo 2 a Y hydroxylovou skupinu nebo skupinu -NR¹¹R¹², kde znamená R¹¹ a R¹² na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu -(CH2)2 OH, a ostání symboly mají v nároku i9 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

11. Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu podle nároku 10 obecného vzorce I kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu a ostání symboly mají v nároku 40 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

12. Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu podle nároku 11 obecného vzorce I kde znamená R¹ a R² vědy 1,1dimethylethylovou skupinu, a ostání symboly mají v nároku 11 uvéde.ný_,význam, _r nebo j eho farmaceuticky vhodná sůl₌ pro použ it i jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

13. Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu podle nároku 11 obecného vzorce I kde znamená Q skupinu -NR⁸ a R⁸ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a ostání symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

• · • · • · · φ

- 86 14. Arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu podle nároku 12, kterým je

5- [ [3, 5-bis( 1 , 1 -dimethylethyl)-4-hydroxyfenylImethylenl-3-methyl-4-thiazolidinon,

5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfeny11 methylen]-3-(dimethylamino)-4-thiazolidinon,

5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenylImethylenl -3(methylamino)-4-thiazolidinon,

5-[[3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenylImethylenl-3-(2hydroxyethyl)-4-thiazolidinon,

5-t[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenylImethylenl-3-amino-4-thiazolidinon,

5- [ [3, 5-bis( 1, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenylImethylenl-3-[ ( 2hydroxyethylamino]-4-thiazolidinon, nebo

4-[[3, 5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenylImethylenl-1,3oxothiolan-5-on, nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl, pro použití jako činidlo pro léčení roztroušené sklerózy savců.

15. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu podle nároku 1 obecného vzorce I kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkiny- 87 lovou skupinu s 2 aš 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce kde znamená n celé číslo O až 3 včetně,

R³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh1 í ku,

R⁴ a R⁵ atom vodíku nebo spolu dohromady vazbu,

R⁶ a R⁷ atom vodíku nebo spolu dohromady =S, nebo když jeden ze symbolů R⁶ nebo R⁷ znamená atom vodíku, znamená druhý skup i nu -SCH3, (O)»

X skupinu - S - , kde znamená m O, 1 nebo 2,

Q atom kyslíku nebo skupinu -NR⁸ , kde znamená

R⁸ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 aš 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 aš 6 atomy uhlíku, skupinu -SO2CH3 nebo -(CH2)nY, kde znamená n celé číslo O aš 3 včetně a Y kyanoskupinu, skupinu OR⁹, skupinu obecného vzorce

- CR¹⁰ skupinu tetrazolylovou, skupinu obecného vzorce -NR¹¹R¹², -SH, -SCi_4alkylovou nebo obecného vzorce

O-Ci-.C₄ alkyl kde znamená

O

II

-C-C1-C4 alkyl;

R¹¹ a R¹² na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -ÍCIfelqOH, - ( CH₂ > qN( Ci-₄alky 1) 2 ,

- ( CH2)qS(Ci_4alkyl) nebo obecného vzorce kde znamená q celé číslo 1 až 6 včetně a n má shora uvedený význam, nebo R¹¹ a R¹² spolu dohromady morfolinylový, piperidinylový, piperazinylový nebo N-methylpiperazinylový kruh, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

16. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 15, vyznačuj íc-í se tím, že obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kde znamená Q . - skupinu -NR⁸ a R⁸ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 ato- _______ .

ji my uhlíku, cykloalkylovou skupinu 3 až 8 atomy uhlíku nebo skup i nu (CH2)η -Y, kde znamená n celé číslo 0 až 3 a Y O skupinu OR⁹ -CR¹⁰, -NR¹¹R¹² nebo ·· ···· —O-C1-C4 alkyl kde R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² a ostání symboly mají v nároku 15 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

17. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kde znamená R³atom vodíku a ostání symboly mají v nároku 16 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

18. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 17, vyznačuj ící se t í m , še obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu ( O) _ra (I

-skde znamená m 0 a ostání symboly mají v nároku 17 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

19. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 18, vyznačující se = t ₌í„„m. , še obsahuj e jako úči nnouj átku aryl ovou skup i nou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kde znamená R⁶a R⁷ vždy atom vodíku nebo spolu dohromady =S a ostání symboly mají v nároku 18 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné sol i .

20. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 19, vyznačuj ící ·· ···· ·· ····

- 90 • · ···· tím, že obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kde znamená R¹a R² na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo skupinu kde znamená n 1,2 nebo 3, a ostání symboly mají v nároku 19 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

21. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 20, vyznačující se tím, še obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -NR^S a R^s atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)n-Y, kde znamená n celé číslo 0, 1 nebo 2 a Y skupinu OR⁹, kde znamená R⁹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená skupinu -NR¹¹R¹², kde znamená R¹¹ a R¹² na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo skupinu

-(CH₂)<, OH, kde znamená q 1, 2 nebo 3, a ostání symboly mají v nároku 20 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

22. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 21,vyznačující se tím, še obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kde znamená R⁴a R⁵ spolu dohromady vazbua ostaň i symbol y mají v nároku 21 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

23. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 22 .vyznačující se tím, še obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kde znamená R⁶a R⁷ vždy atom vodíku a ostání symboly mají v nároku 22 uvede·· ···· ·· ♦*·· • ·· ný význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

24. Farmaceutický prostředek pro ošetřování rozptýlené sklerózy savců podle nároku 23 .vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku arylovou skupinou substituovaný derivát rhodaninu obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -NR⁸ a R^s atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo skupinu (CH2ln^_Y, kde znamená n celé číslo O,

4-[[3,5-bis(l, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-1,3-oxothiolan-5-on, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.