HU216732B - Eljárás 4-tiazolidinonszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 4-tiazolidinonszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU216732B
HU216732B HU908368A HU836890A HU216732B HU 216732 B HU216732 B HU 216732B HU 908368 A HU908368 A HU 908368A HU 836890 A HU836890 A HU 836890A HU 216732 B HU216732 B HU 216732B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen
defined above
thiazolidinone
Prior art date
Application number
HU908368A
Other languages
English (en)
Other versions
HU908368D0 (en
HUT59915A (en
Inventor
Jaswant Singh Gidda
Jill Ann Panetta
Michael Leroy Phillips
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HU908368D0 publication Critical patent/HU908368D0/hu
Publication of HUT59915A publication Critical patent/HUT59915A/hu
Publication of HU216732B publication Critical patent/HU216732B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms

Abstract

A találmány tárgya eljárás a (II) általánős képletű vegyületek – ahőlR1 2–6 szénatőmős alkenil- vagy fenil-tiő-(1–3 szénatőmős)-alkil-csőpőrt, R2 1–6 szénatőmős alkőxi- vagy 2–6 szénatőmősalkenilcsőpőrtőt jelent, R4 és R5 hidrőgénatőmőt jelent, vagyegyüttesen vegyértékkötést képeznek, R6 és R7 hidrőgénatőmőt vagyegyüttesen =S-atőmőt jelentenek, X jelentése –S–, Q jelentése –NR8–általánős képletű csőpőrt, ahől R8 hidrőgénatőm vagy –NR11R12általánős képletű csőpőrt, ahől R11 és R12 1–4 szénatőmősalkilcsőpőrtőt jelent – vagy e vegyületek gyógyszerészetilegelfőgadható sói előállítására. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új 4-tiazolidinonszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó, előnyösen bélgyulladásos betegségek elleni készítmények előállítására.
Emlősök - emberek és állatok - ismert módon bélgyulladással járó különböző betegségekben szenvedhetnek, amelyeket többnyire kellemetlen tünetek, mint hasmenés, görcsök és étvágytalanság kísérnek. E betegségek némelyikére, különösen a fekélyesedő vastagbélgyulladásra kifekélyesedett foltok jellemzők. Ezért szükség van biztonságos szerekre, amelyek csökkentik a bélgyulladás súlyosságát és enyhítik a vele járó tüneteket.
Teuber és munkatársai [Liebigs Ann. Chem. 757 (1978)] az 5-[3,5-bisz(l,l,-dimetil-etil)-4-hidroxifenil-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinont peptidek spinjelzésére alkalmas egyes vegyületek közbenső termékeként írják le. E közbenső termék biológiai aktivitásáról nem tesznek említést.
A 211 670 számú európai szabadalmi leírás bizonyos di-terc-butil-fenollal helyettesített rodaninszármazékokat közöl, amelyek emlősöknél gyulladás, hűdés és ízületi gyulladás kezelésére használhatók. A referenciaanyagokkal kezelhető gyulladásos állapotok közé tartozik a bőrgyulladás és az ízületi duzzadás. Az ilyen állapotokhoz általában különböző betegségek, mint reumaszerű ízületi gyulladás, reumaszerű csigolyagyulladás, csontízületi gyulladás, degeneratív ízületi betegségek és hasonlók társulnak. A gyulladásos állapotok - beleértve a bélgyulladást - kezelésére eljárásokat nem írnak le.
A találmány szerint új II általános képletű vegyületeket - ahol
R1 2-6 szénatomos alkenil- vagy fenil-tio-(l -3 szénatomos)-alkil-csoport,
R2 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportot jelent,
R4 és R5 hidrogénatomot jelent, vagy együttesen vegyértékkötést képeznek,
R6 és R7 hidrogénatomot vagy együttesen =S-atomot jelentenek,
X jelentése -S-,
Q jelentése -NR8 általános képletű csoport, ahol
R8 hidrogénatom vagy -NRHR12 általános képletű csoport, ahol
R11 és R12 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit állítjuk elő.
A használt „1-3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport” megjelölés 1-3, illetve 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó alifás csoportokra, mint metil-, etil-, propil- vagy izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-csoportra vonatkozik.
Az „1-6 szénatomos alkoxicsoport” megjelölés a molekula maradványához oxigénatom útján kötődő
1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, hexoxicsoportot és másokat. Az „1 -6 szénatomos alkoxicsoport” meghatározás magában foglalja az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” megjelölés körébe tartozó csoportokat.
A „2-6 szénatomos alkenilcsoport” 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó, kettős kötést tartalmazó csoportokra vonatkozik; a meghatározás kiterjed például az etilénre, propilénre, izopropilénre, 1-buténre,
2-buténre, 2-metil-l-propénre és hasonlókra. Bélgyulladás kezeléséhez előnyösebbek azok a II általános képletű vegyületek, ahol X jelentése kénatom.
E némileg előnyösebb vegyületcsoportból bélgyulladás kezeléséhez különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol
R1, R2, R4, R6, R7 és X jelentése a fenti, és
Q -NR8 általános képletű csoportot jelent, melyben
R8 jelentése hidrogénatom vagy -NR1 lR12 általános képletű csoport (ahol R11 és R12 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent).
E különösen előnyös vegyületek közül a találmány szerinti felhasználáshoz főként azok a vegyületek előnyösek, ahol
R4, R5, R6 és R7 hidrogénatomot,
X kénatomot jelent,
Q jelentése -NR8 általános képletű csoport, ahol
R8 hidrogénatomot jelent.
Még előnyösebbek azok a II általános képletű vegyületek, ahol
R1 2-6 szénatomos alkenilcsoportot,
R2 2-6 szénatomos alkenilcsoportot,
R4 és R5 hidrogénatomot jelent, vagy együttesen vegyértékkötést képeznek,
R6 és R7 hidrogénatomot jelent, vagy együttesen =Satomot jelentenek,
X jelentése kénatom, és
Q jelentése -NR8 általános képletű csoport, ahol
R8 az előnyös vegyületcsoportra fentebb megadott jelentésű.
A találmány szerint leginkább előnyben részesített vegyület az 5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxi-fenil)-metil]-4-tiazolidin.
A találmány szerinti vegyületek, valamint a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek, melyekben R4 és R5 hidrogénatomot jelent, a rodaninban vagy rodaninszármazékban lévő tiazolidingyűrű 5-helyzetű szénatomján aszimmetriacentrumot tartalmaznak. Ezért e vegyületek racém keverékek vagy egyedi sztereoizomerek alakjában létezhetnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek magukban foglalják úgy a racemátot, mint egyedi sztereoizomereit.
A találmány szerinti vegyületek és eljárás körébe tartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható sók is. Az ilyen sókat úgy állítjuk elő, hogy egyes Π általános képletű vegyületeket erős bázissal, mint nátrium-hidroxiddal, vagy erős savval, mint hidrogén-kloriddal reagáltatunk.
Teuber és munkatársai [Liebigs Ann. Chem., 757 (1978)] leírják az 5-[{3,5-bisz(l,l-dimetil-etil)-4hidroxi-fenil] -metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinont, melyre az alábbiakban A vegyületként hivatkozunk. E vegyületet úgy állítják elő, hogy 3,5-Di-terc-butil-4-hidroxibenzaldehidet rodaninnal reagáltatnak jégecetben, megömlesztett nátrium-acetát-katalizátor jelenlétében, visszafolyatási hőmérsékleten. Az 5-[{3,5-bisz(l,ldimetil-etil)-4-hidroxi-fenil} -metilén]-4-tiazolidinon (B vegyület), az 5-[{3,5-bisz(l,l-dimetil-etil)-4-hidroxifenil}-metil]-4-tiazolidinon (C vegyület) és az 5-[{3,52
HU 216 732 Β bisz( 1,1 -dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil] -metil]-2-tioxo-4tiazolidinon (D vegyület) az A vegyületből állítható elő.
Például ha az A vegyületet katalitikusán hidrogénezzük, B és C vegyületet kapunk, melyeknek relatív aránya a hőmérséklettől, nyomástól, a hidrogénezés időtartamától, a használt oldószertől és a katalizátortól függ. így például, ha az A vegyületet 5% Pd/C katalizátorral kezeljük etanolban, 100 °C-on mintegy 18 órán át, a B:C vegyület relatív aránya körülbelül 60:40. Ezek az átalakítások azonban úgy is végrehajthatók, hogy az A vegyületet sósavoldat és alkohol, mint etanol elegyében melegítjük cink jelenlétében. A tion redukcióját a benzilgyűrű kettős kötéseinek érintése nélkül úgy hajtjuk végre, hogy a tiont redukálószenei, mint tributil-ón-hidriddel melegítjük közömbös oldószerben, mint toluolban, előnyösen szabadgyök-iniciátor, mint azo-bisz-(izobutironitril) jelenlétében. A redukció végbemenetele céljából azonban N-szubsztituált rodaninszubsztrátumot (azaz Q nem jelenthet -NH-csoportot) kell alkalmazni.
Az A vegyület D vegyületté számos ismert eljárással átalakítható. Előnyös eljárási módszert írnak le Nakamura és munkatársai [Tetrahedron Letters, 25, 3938 (1984)]. E szerint az A vegyületet dihidropiridinnel, mint dietil-2,6-dimetil-l,4-dihidro-3,5-piridindikarboxiláttal kezelik szilikagél jelenlétében. A reakció legkönnyebben közömbös oldószer, mint benzol vagy toluol jelenlétében hajtható végre, előnyösen inért atmoszféra alatt. A reakció mintegy 25 °C és a keverék visszafolyatási hőmérséklete között hajtható végre. Az előnyös 80 °C-on a reakció 12-18 óra alatt lényegében tökéletesen végbemegy.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy
a) valamely 3 általános képletű vegyületet egy 4 általános képletű vegyülettel - melyekben
R>, R2 és X jelentése a fenti,
Q -NR8 általános képletű csoportot - ahol R8 jelentése a fenti - és
R6 és R7 együttesen = S-atomot jelent reagáltatunk, és így 5 általános képletű vegyületet kapunk, ahol R', R2, R6, R7, X és Q jelentése a fenti,
b) egy II általános képletű vegyületet - ahol R6 és R7 együttesen = S-atomot jelent, és R1, R2, R4, R5, X és Q jelentése a fenti - redukálunk, és így olyan II általános képletű vegyületet kapunk, ahol R6 és R7 hidrogénatomot jelent,
c) egy II általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 együttesen vegyértékkötést képez, és R1, R2, R6, R7, X és Q jelentése a fenti - redukálunk, és így olyan II általános képletű vegyületet kapunk, ahol R4 és R5 hidrogénatomot jelent,
d) egy II általános képletű vegyületet - ahol R>, R2, X és Q jelentése a fenti, R4 és R5 együttesen vegyértékkötést képez, és R6 és R7 együttesen = S-atomot jelent redukálunk, és így olyan II általános képletű vegyületet kapunk, ahol R4, R5, R6 és R7 hidrogénatomot jelent, vagy
e) egy II általános képletnek megfelelő vegyületet ahol Rl hidrogénatomot jelent, és Q, R2, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fenti, formaldehiddel és fenil-tiollal reagáltatunk, és így olyan II általános képletű vegyületet kapunk, ahol Q, R2, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fenti, és R1 fenil-tio-metilcsoport, és kívánt esetben egy II általános képletű vegyületből gyógyászatilag elfogadható sót állítunk elő, a nem sóformájú vegyületet erős savval vagy erős bázissal reagáltatva.
A szakember könnyen felismeri, hogy a II általános képletű vegyületek arilrésze kereskedelmileg beszerezhető, vagy kereskedelmi forgalomban lévő kiindulóanyagokból ismert eljárásokkal könnyen előállítható. Például p-hidroxi-benzaldehidet Friedel-Crafts körülmények között alkilezve alkil-benzaldehid képződik, amely maga is alkilezhető. Hasonlóan a rodanin vagy N-szubsztituált rodanin kiindulóanyag kereskedelmileg hozzáférhető, vagy jól ismert módszerekkel kereskedelmileg kapható kiindulóanyagokból előállítható.
A találmány szerinti eljárás körébe racemátok és egyedi sztereoizomerek előállítása egyaránt beletartozik. A sztereoizomereket általában jól ismert eljárásokkal állítjuk elő.
A következő példák tovább ismertetik a találmány szerinti vegyületek, valamint a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek előállítását. A példák az enantiomerek szelektív izolálására szolgáló eljárást is bemutatják.
1. és 2. példa
5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxi-fenil)-metilén]-4tiazolidinon és 5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxifenil)-metil]-4-tiazolidinon
A. 3,5-Di(2-propenil)-4-hidroxi-benzaldehid előállítása
Nitrogénatmoszféra alatt, mechanikus keverőt használva 250 g para-hidroxi-benzaldehidet, 247,6 g allil-bromidot, 311,7 g kálium-hidrogén-karbonátot és 650 ml acetont visszafolyatás közben mintegy 18 órán át forralunk. A keveréket lehűlni hagyjuk, majd 1 liter vizet adunk hozzá, és 2x800 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázis lepárlása után mintegy 299 g 4-(2-propenil)-oxi-benzaldehidet kapunk, amelyet azután körülbelül 300 ml dietil-anilinnal melegítünk 195-205 °C-on 5,5 órán át. A keveréket lehűtjük, és 750 ml etil-acetátot adunk hozzá. A keveréket 3x500 ml In sósavoldattal mossuk, majd feldolgozás után mintegy 138 g 3-(2-propenil)-4-hidroxi-benzaldehídet kapunk. A monoszubsztituált aldehidet (159 g) 152 g kálium-karbonáttal és 465 ml acetonnal 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. A keveréket 900 ml jeges vízbe öntjük, és 2x430 ml dietil-éterrel extraháljuk. Mintegy 170 g 3(2-propenil)-4-(2-propenil-oxi)-benzaldehidet kapunk. Ezután a diszubsztituált aldehidet körülbelül 500 ml dietil-anilinben, nitrogénatmoszféra alatt, 195-205 °C-on mintegy 6,5 órán át melegítjük. A keveréket lehűtjük, és körülbelül 800 ml etil-acetátban oldjuk, 3x1 liter In sósavoldattal mossuk. Feldolgozás után mintegy 121,9 g, alcímben megadott vegyületet kapunk.
HU 216 732 Β
B. 5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxi-fenil)-metilén]2-tioxo-4-tiazolidinon előállítása
A fenti vegyület (50,5 g), 36,6 g rodanin és 164 g nátrium-acetát keverékét 1,25 liter ecetsavban 14,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A képződött oldatot lehűtjük, 2 liter jeges vízbe öntjük, és elválasztás után mintegy 75 g, alcímben megadott közbenső terméket kapunk; olvadáspont 157-160 °C.
C. 5- [(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxi-fenil)-metilén] 4-tiazolidinon és 5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxifenil)-metil] -4-tiazolidinon előállítása
A fenti vegyületet (74,8 g) cinkporral (62 g) és tömény sósavoldattal (950 ml) 2,1 liter forró (körülbelül 82 °C) etanolban redukáljuk. A reagensek egyesítése után az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, 1 órán át keverjük, majd 3,75 liter jeges vízhez adjuk. A kapott oldatot éjszakán át pihentetve gumiszerű anyagot kapunk. A folyékony réteget dekantáljuk, és 750 ml kloroformmal extraháljuk, míg a gumit 560 ml kloroformban oldjuk, és a képződött oldatot egymás után 75 ml telített nátrium-karbonát-oldattal, 75 ml vízzel és 75 ml telített sóoldattal mossuk. A fenti kloroformos oldatokat egyesítjük, majd 100 ml metilén-kloriddal trituráljuk. A címben megadott vegyületet szilikagél-kromatográfia útján állítjuk elő. 25-60% etil-acetát/hexán gradienssel eluálva különböző frakciókat kapunk, amelyeket a következőképpen kezelünk.
A 13-15. frakciót bepárolva, majd etil-acetáttal mosva 2,91 g 5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxi-fenil)-metil]-4-tiazolidinont kapunk. A 16-18. frakciót bepároljuk, és a maradékot 30 ml metilén-kloriddal trituráljuk. A 19-23. frakciót bepároljuk, és a maradékot 35 ml metilén-kloriddal trituráljuk. Triturálás után az oldatlanul maradt anyagokat szűréssel izolálva és 40 ml etil-acetáttal triturálva 3,85 g 5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxifenil)-metilén]-4-tiazolidinont kapunk.
A 13-15. frakció etil-acetátos mosóoldatát, a 16-18. frakciót tartalmazó metilén-kloridot és a 19-23. frakcióból kapott metilén-kloridos és etil-acetátos oldatokat egyesítjük, és szilikagél oszlopra felvive kromatografáljuk. Etil-acetát/hexán (1:1) oldattal eluálva különböző frakciókat kapunk, amelyeket a megfelelő vegyületek tisztasága alapján egyesítünk. A túlnyomórészt 5-[(3,5-Di-2-propenil-4hidroxi-fenil)-metil]-4-tiazolidinonból álló frakciókat forró etil-acetátból kristályosítva 1,24 g vegyületet kapunk {az 5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxi-fenil)metil]-4-tiazolidinon teljes kitermelése 4,14 g}. A nagyrészt 5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxi-fenil)metilén]-4-tiazolidinonból álló frakciókat 30 ml forró etil-acetáttal triturálva 1,73 g vegyületet kapunk {az 5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxi-fenil)-metilén]-4-tia zolidinon teljes kitermelése 5,58 g}.
1. 5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxi-fenil)-metilén]4-tiazolidinon, olvadáspont 184-188 °C.
Elemanalízis a C16H17NO2S képlet alapján: számított: C: 66,87 H: 5,96 N: 4,87;
talált: C: 66,62 H: 5,92 N: 4,89%.
2. 5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxi-fenil)-metilén]4-tiazolidinon, olvadáspont 142-144 °C.
Elemanalízis a C,6H19NO2S képlet alapján:
számított: C: 66,41 H: 6,62 N: 4,84;
talált: C: 66,18 H: 6,69 N: 4,60%.
Az 1., 2. példában és másutt is leírt eljárásokat alkalmazva a következő további vegyületeket állítjuk elő.
3. példa
5-[(3,5-Di-2-propenil-4-hidroxi-fenil)-metilén]-3metil-4-tiazolidinon, olvadáspont 155-159 °C. Elemanalízis a C17H,9NO2S képlet alapján: számított: C: 67,74 H: 6,35 N: 4,65;
talált: C: 67,53 H: 5,09 N: 4,45%.
5. példa
5-[(3-Fenil-tio-metil-4-hidroxi-5-etoxi-fenil)-metilén]-3-dimetil-amino-4-tiazolidinon
A. 5-[(3-Etoxi-4-hidroxi-fenil)-metilén]-3-dimetilamino-2-tioxo-4-tiazolidinon előállítása
3-Etoxi-4-hidroxi-benzolaldehidet (45,7 g), Ndimetil-amino-rodanint (53,35 g) és megömlesztett nátrium-acetátot (92,4 g) az 1B. példában leírt módon reagáltatva 52,92 g, alcímben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont 194-198 °C.
B. 5-[(3-Etoxi-4-hidroxi-fenil)-metilén]-3-dimetilamino-4-tiazolidinon előállítása
Az IC. példa eljárását alkalmazva 47,66 g fenti vegyületet 14,02 g alcímben megadott közbenső terméket állítunk elő.
C. 5-[{3-Etoxi-4-hídroxi-5-(fenil-tio-metil)-fenil}metilén]-3-dimetil-amino-4-tiazolidinon előállítása
Nátrium-hidroxidot (0,95 g) és 17,3 ml 40 tömeg%os formaldehidoldatot 50 ml 2-etoxi-etanolban oldunk. Fenil-tiolt (2,62 g) és 7,0 g fenti vegyületet adunk az oldathoz és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A lehűlt reakciókeverékhez etil-acetátot (50 ml) és vizet (25 ml) adunk, és a képződött kétfázisú oldat pH-ját tömény sósavoldattal körülbelül 5-ig csökkentjük. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, telített sóoldattal mossuk, majd szilikagél oszlopra visszük fel. 4 liter metilén-kloriddal, majd 4 liter 3% metanol/97% metilén-klorid-oldattal eluálva a címben megadott vegyületet tartalmazó frakciókhoz jutunk. E frakciókat egyesítjük, és ismét szilikagél oszlopra visszük fel. 4 liter metilén-kloriddal, majd 1 liter 22,5% acetonitril/metilén-klorid eleggyel eluálva a várt terméket tartalmazó frakciókhoz jutunk. A bepárlás után kapott terméket tisztítás céljából 50 ml hexán és 30 ml etil-acetát forró oldatával trituráljuk. 6,20 g 5[(3-fenil-tio-metil-4-hidroxi-5-etoxi-fenil)-metilén]-3dimetil-amino-4-tiazolidinont kapunk.
Olvadáspont 118-120 °C.
Elemanalízis a C21H24N2O3S2 képlet alapján: számított: C: 60,55 H: 5,81 N: 6,73 S: 15,39;
talált: C: 60,75 H: 5,76 N: 6,76 S: 15,58%

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek - ahol R1 2-6 szénatomos alkenil- vagy fenil-tio-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport,
    HU 216 732 Β
    R2 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportot jelent,
    R4 és R5 hidrogénatomot jelent, vagy együttesen vegyértékkötést képeznek,
    R6 és R7 hidrogénatomot vagy együttesen =S-atomot jelentenek,
    X jelentése -S-,
    Q jelentése -NR8- általános képletű csoport, ahol
    R8 hidrogénatom vagy -NRllR12 általános képletű csoport, ahol
    R11 és R12 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentvagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (3) általános képletű vegyületet egy (4) általános képletű vegyülettel - melyekben
    R1, R2 és X jelentése a fenti,
    Q -NR8 általános képletű csoportot - ahol R8 jelentése a fenti - és
    R6 és R7 együttesen =S-atomot jelent -, reagáltatunk, és így (5) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1, R2, R6, R7, X és Q jelentése a fenti,
    b) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R6 és R7 együttesen =S-atomot jelent, és R1, R2, R4, R5, X és Q jelentése a fenti - redukálunk, és így olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R6 és R7 hidrogénatomot jelent,
    c) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 együttesen vegyértékkötést képez, és R1, R2, R6, R7, X és Q jelentése a fenti - redukálunk, és így olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R4 és R5 hidrogénatomot jelent,
    d) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, X és Q jelentése a fenti, R4 és R5 együttesen vegyértékkötést képez, és R6 és R7 együttesen = S-atomot jelent redukálunk, és így olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R4, R5, R6 és R7 hidrogénatomot jelent, vagy
    e) egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet - ahol R1 hidrogénatomot jelent, és Q, R2, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fenti, formaldehiddel és fenil-tiollal reagáltatunk, és így olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Q, R2, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fenti, és R1 fenil-tio-metilcsoport, és kívánt esetben egy kapott (II) általános képletű vegyületből gyógyszerészetileg elfogadható sót állítunk elő, a nem só formájú vegyületet erős savval vagy erős bázissal reagáltatva.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1 2-6 szénatomos alkenilcsoportot,
    R2 2-6 szénatomos alkenilcsoport és
    R4, R5, R6, R7, X és Q jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-[(3,5-Di-2propenil-4-hidroxi-fenil)-metil]-4-tiazolidinon és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R4, R5, R6, R7, X és Q az 1. igénypont szerinti - vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval, hordozóval vagy kötőanyaggal szokásos dózisformává alakítunk.
HU908368A 1989-12-21 1990-12-20 Eljárás 4-tiazolidinonszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU216732B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45420389A 1989-12-21 1989-12-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU908368D0 HU908368D0 (en) 1991-07-29
HUT59915A HUT59915A (en) 1992-07-28
HU216732B true HU216732B (hu) 1999-08-30

Family

ID=23803709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU908368A HU216732B (hu) 1989-12-21 1990-12-20 Eljárás 4-tiazolidinonszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0434394B1 (hu)
JP (1) JP3036853B2 (hu)
KR (1) KR0176243B1 (hu)
CN (1) CN1029846C (hu)
AT (1) ATE169294T1 (hu)
AU (1) AU639734B2 (hu)
CA (1) CA2032330C (hu)
CY (1) CY2100B1 (hu)
DE (1) DE69032537T2 (hu)
DK (1) DK0434394T3 (hu)
ES (1) ES2121748T3 (hu)
FI (2) FI104251B1 (hu)
HU (1) HU216732B (hu)
IE (1) IE904633A1 (hu)
IL (3) IL108962A (hu)
MX (1) MX23803A (hu)
NO (1) NO300458B1 (hu)
NZ (1) NZ236472A (hu)
PT (1) PT96198B (hu)
RU (2) RU2036915C1 (hu)
YU (1) YU240690A (hu)
ZA (1) ZA9010041B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU87339A1 (fr) * 1988-09-20 1990-04-06 Oreal Nouveaux derives de benzylidene-cyclanones,leur procede de preparation,leur utilisation en tant qu'agents anti-oxydants et comme filtres solaires,compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant
US5143928A (en) * 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
NZ248573A (en) * 1992-09-10 1996-02-27 Lilly Co Eli 5-arylmethyl (and methylidene) thiazolidin-4-one derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions
DE69301894T2 (de) * 1992-10-28 1996-11-07 Shionogi & Co Benzylidenderivate
US6251928B1 (en) 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
US5563277A (en) * 1994-12-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
SI0761657T1 (en) * 1995-09-07 2000-10-31 Eli Lilly And Company Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
AR003483A1 (es) * 1995-09-07 1998-08-05 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar y aislar la forma ii de la (±)-5-[3,5-bis(1,1- dimetil)-4-hidroxifenil)-metil)-4-tiazolidinona.
EP0779282A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-18 Eli Lilly And Company Thiomorpholinone compounds for treating multiple sclerosis
US5981523A (en) * 1996-02-05 1999-11-09 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating multiple sclerosis
US6005142A (en) * 1996-09-03 1999-12-21 Eli Lilly And Company Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
US6063799A (en) * 1996-09-03 2000-05-16 Eli Lilly And Company Alternate crystal form of Tazofelone
WO2000018748A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
AU6331099A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Roche Diagnostics Gmbh Thiazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6673816B1 (en) 1998-09-30 2004-01-06 Angelika Esswein Rhodanine carboxylic acid derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US7235573B2 (en) 2002-09-30 2007-06-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating secretory diarrhea using cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors
JP4977319B2 (ja) * 2002-09-30 2012-07-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子蛋白質阻害薬およびその使用方法
AU2002953533A0 (en) 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
AU2011240367B2 (en) * 2010-04-15 2015-07-16 Merck Patent Gmbh Process for the preparation of hydroquinones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1285572C (en) * 1985-08-09 1991-07-02 Jill Ann Panetta Di-t-butylphenol compounds
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
ZA902520B (en) * 1989-04-07 1991-12-24 Lilly Co Eli Aryl-substituted rhodanine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI19991698A (fi) 1999-08-10
EP0434394A3 (en) 1992-01-08
HU908368D0 (en) 1991-07-29
ATE169294T1 (de) 1998-08-15
HUT59915A (en) 1992-07-28
EP0434394B1 (en) 1998-08-05
CA2032330C (en) 2001-05-08
KR910011812A (ko) 1991-08-07
MX23803A (es) 1994-02-28
IL96654A (en) 1995-06-29
CN1029846C (zh) 1995-09-27
FI906273A0 (fi) 1990-12-19
FI104251B (fi) 1999-12-15
RU2036915C1 (ru) 1995-06-09
JPH04279573A (ja) 1992-10-05
AU6826690A (en) 1991-06-27
KR0176243B1 (ko) 1999-03-20
ZA9010041B (en) 1992-08-26
FI104251B1 (fi) 1999-12-15
FI906273A (fi) 1991-06-22
PT96198B (pt) 1998-05-29
DE69032537T2 (de) 1999-01-21
DE69032537D1 (de) 1998-09-10
NO300458B1 (no) 1997-06-02
EP0434394A2 (en) 1991-06-26
AU639734B2 (en) 1993-08-05
YU240690A (sh) 1992-12-21
DK0434394T3 (da) 1998-12-14
NO905478L (no) 1991-06-24
PT96198A (pt) 1991-09-30
RU2050355C1 (ru) 1995-12-20
IL108962A (en) 1996-12-05
NZ236472A (en) 1993-03-26
CY2100B1 (en) 2002-04-05
CN1052668A (zh) 1991-07-03
ES2121748T3 (es) 1998-12-16
IL108962A0 (en) 1994-06-24
IE904633A1 (en) 1991-07-17
JP3036853B2 (ja) 2000-04-24
CA2032330A1 (en) 1991-06-22
NO905478D0 (no) 1990-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU216732B (hu) Eljárás 4-tiazolidinonszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5723458A (en) Hypolipidaemic compounds
US4464382A (en) Rhodanine derivatives, process for their preparation, and aldose reductase inhibitor containing the rhodanine derivatives as active ingredient
KR100232323B1 (ko) 3개의 환상 화합물로 치환된 하이드록삼산 유도체
FR2517302A1 (fr) Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines
EP0337858B1 (fr) Procédé stéréospécifique pour la préparation des enantiomères de la furo[3,4-c]pyridine, composés ainsi obtenus et compositions thérapeutiques à base de ces composés
EP1118610B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzènesulfonamide, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4824833A (en) Benzoxazine derivatives
BE1000039A4 (fr) Nouvelles 8 alpha-acylamino-ergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
HU207510B (en) Process for producing cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing cerebral vasodilatators
CA2058878A1 (fr) Derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPS5916881A (ja) 血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン
FR2646423A1 (fr) Procede de preparation de derives de la 1,5-benzothiazepine
HUT61538A (en) Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5438069A (en) Glucohydrolase inhibitors useful as antidiabetic agents
JP3256787B2 (ja) 新規な１，２−ジチオレン化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する医薬組成物
US4152334A (en) Process for preparing 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives
JPH0662591B2 (ja) 新規なチオプロリン誘導体
KR19990008411A (ko) 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법
PT94775A (pt) Processo para a preparacao de derivados de isotiazol substutuidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0799215B1 (en) Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
EP0599732B1 (fr) Dérivés de 1-phénylbicyclo[2.2.2]octane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5149821A (en) Process and intermediates for optically active 3-formyltetrahydropyrans
EP0093907B1 (en) A novel production of hydroxymethylbutenoic acids
US4456766A (en) Process for the production of N-acetyl-2,3-dehydro-aminocarboxylic acid esters

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee