NO166938B

NO166938B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxyeddiksyrederivater.

Info

Publication number: NO166938B
Application number: NO873272A
Authority: NO
Inventors: Takeo Iwakuma; Takayuki Kawaguchi; Toyoharu Yamashita; Yasuhiko Sasaki; Tamotu Shimazaki
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1986-08-06
Filing date: 1987-08-05
Publication date: 1991-06-10
Also published as: ATE69807T1; MY101801A; CN87105501A; PT85502B; US4866196A; FI873413A0; IL83230A; DK408987A; SG15593G; IL83230A0; PH24750A; EP0255728B1; CN1011780B; HK42193A; FI873413A; CA1277675C; FI87769B; KR910007942B1; NO873272D0; HU200442B

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye, tera-peutisk aktive fenoxyeddiksyreforbindelser. Nærmere bestemt vedrører den fremstilling av fenoxyeddiksyreforbindelser med den generelle formel:

hvor Ring A er en fenylengruppe eller en fenylengruppe med 1 eller 2 substituenter valgt blant en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe og et halogenatom, enten én eller to av

•12 3 4

gruppene R , R , R og R er en lavere alkylgruppe, og de øv-

rige er hydrogenatomer, R 5 er en fenylgruppe eller en fenyl-

gruppe med 1-3 substituenter valgt blant en lavere alkyl-

gruppe, et halogenatom, en lavere alkoxygruppe, en trihalogenmethylgruppe og nitrogruppen, og -COOR^ er en carboxylgruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik som et alkalimetallsalt.

Fenoxyeddiksyreforbindelsene (I) utviser sterk inhiberende aktivitet på blodplateaggregasjon og kan anvendes for behandling og/eller profylakse av trombosesykdommer.

Eksempler på forbindelser fremstilt ifølge forelig-

gende oppfinnelse er de med formel (I) hvor ring A er fenylengruppen eller en fenylengruppe med 1-2 substituenter valgt blant en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, slik som methyl, ethyl, propyl eller butyl, en alkoxygruppe med 1-3

carbonatomer, slik som methoxy, ethoxy eller propoxy, og et halogenatom, slik som klor, brom eller fluor; enten én eller to grupper av R 1 - R 4er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, slik som methyl, ethyl, propyl eller butyl, og de øvrige R<1> -

R 4 er hydrogenatomer; R <5>er fenylgruppen eller en fenylgruppe

med 1-3 substituenter valgt blant klassen bestående av en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, slik som methyl, ethyl

eller propyl, et halogenatom, slik som fluor, klor eller brom, en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer, slik som methoxy, ethoxy eller propoxy, en trihalogenmethylgruppe, slik som tri fluormethyl- og nitrogruppe; og -COOR^ er carboxylgruppen som eventuelt kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe ved at R er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer (f.eks. methyl, ethyl eller propyl).

Blant disse er foretrukne eksempler på forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen de med formel (I) hvor ring A er fenylengruppen eller en fenylengruppe substituert med et halogenatom; hvilken som helst av R<*> - R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og de øvrige R 1 - R 4 er hydrogenatomer; R^ er fenylgruppen eller en fenylgruppe substituert med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer1, et halogentom, trihalogen-methylgruppen eller nitrogruppen; og -COOR^ er den fri carboxylgruppe eller en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer. Andre foretrukne eksempler på forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de med formel (I) hvor ring A er fenylengruppen eller en fenylengruppe substituert med et fluoratom

1 4

eller kloratom; hvilken som helst av R - R er methylgruppen eller ethylgruppen; og de øvrige er hydrogenatomer; R 5 er fenylgruppen eller en fenylgruppe substituert med en methyl-gruppe, et kloratom, et bromatom, en trifluormethylgruppe eller en nitrogruppe; og -COOR^ er den fri carboxylgruppe eller en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer.

Særlig foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er: 4-[2-(4-klorfenyl)sulfonylaminopropyl]-fenoxyeddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (-)-4-[2-(4-klorfenyl)sulfonylaminopropyl]fenoxyeddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Selv om forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av to optisk aktive isomerer eller i form av to stereoisomerer eller fire optisk aktive isomerer på grunn av ett eller to asymmetriske carbonatomer, omfatter foreliggende oppfinnelse fremstilling av hver enkelt

av disse isomerene og en blanding derav.

Forbindelsene med den generelle formel (I) eller de farmasøytisk akseptable saltene derav fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved en analogifremgangsmåte som er kjennetegnet ved at

[A-i] en fenolforbindelse med formel:

1 2 3 4 5 hvor Ring A, R , R , R , R og R er som definert ovenfor, eller et salt derav, kondenseres med et eddiksyrederivat med formel: hvor X^" er en reaktiv rest og -COOR^"1" er en carboxylgruppe eller en beskyttet carboxylgruppe, eller [A-ii] et fenyloxyeddiksyrederivat med formel: hvor Y er en aminogruppe, en beskyttet aminogruppé eller en reaktiv rest, og Ring A, R1, R2, R<3>, R4 og -COOR61 er som definert ovenfor, eller et salt derav, kondenseres med en benzensulfonsyreforbindelse med formel:

hvor Z er en hydroxygruppe eller en reaktiv rest når Y er en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe, eller Z er en aminogruppe når Y er en reaktiv rest, og R er som definert ovenfor,

[B] når -COOR<61> er en beskyttet carboxylgruppe og/ eller Y er en beskyttet aminogruppe, fjernes eventuelt beskyttelsesgruppen eller -gruppene, og

[C] om ønsket omdannes produktet videre til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Hvilke som helst beskyttelsesgrupper som er lett fjernbare på en konvensjonell måte, slik som hydrolyse, syrebehandling og reduksjon, kan brukes til å beskytte carboxylgruppen i utgangsforbindelsen (III) og (IV). Eksempler på slike beskyttelsesgrupper (dvs. gruppen R^) omfatter for eksempel en lavere alkylgruppe, slik som methyl, ethyl, propyl eller butyl, og en substituert eller usubstituert fenyl-lavere alkylgruppe, slik som benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl eller benzhydryl. Eksempler på den reaktive rest X og Y eller Z omfatter et halogenatom, slik som klor, brom eller jod, en lavere alkylsulfonyloxygruppe, slik som methan-sulfonyloxy, en substituert eller usubstituert fenylsulfonyl-oxygruppe, slik som benzensulfonyloxy eller p-toluensulfonyl-oxy, og lignende.

Kondensasjonen av utgangsforbindelsene (II) og (III) kan lett utføres i et inert oppløsningsmiddel. Aceton, kloroform, lavere alkanoler, methylenklorid, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxyd, dimethylformamid og en blanding derav er egnet som oppløsningsmiddel. Ved utførelse av omsetningen kan fenolforbindelsen (II) brukes i form av et salt derav, slik som et alkalimetallsalt, et jordalkalimetallsalt og lignende. Det er foretrukket å utføre omsetningen i nærvær av en syreakseptor, slik som et alkalimetallcarbonat, et alkalimetall-oxyd, et alkalimetallbicarbonat og et organisk amin (f.eks. triethylamin). Det er også foretrukket å utføre den ved en temperatur på 20 - 100° C.

Kondensasjonen av utgangsforbindelsene (IV) og (V) kan utføres i nærvær av en syreakseptor i eller uten et opp-løsningsmiddel. Eksempler på syreakseptoren omfatter et alkalimetallbicarbonat, et alkalimetallcarbonat, et jordalkali-metallcarbonat og organiske baser, slik som pyridin, trimethyl-amin eller triethylamin. Ether, benzen, methylenklorid, dioxan, ethanol, methanol, vann og en blanding derav er egnet som oppløsningsmiddel. Forbindelsen (IV) hvor Y er en aminogruppe, kan brukes for reaksjonen i form av et organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt, slik som hydrokloridet, hydro-bromidet, methansulfonatet, oxalatet og lignende; eller forbindelsen (IV) hvor Y er en beskyttet aminogruppe og/eller -COOR er en fri carboxylgruppe, kan brukes for omsetningen i form av et salt, slik som et alkalimetallsalt eller et jordalkalimetallsalt. Når videre Y er en beskyttet aminogruppe, kan det med fordel brukes en lavere alkanoylgruppe, slik som en acetyl- eller propionylgruppe eller en aralkyloxy-carbonylgruppe, slik som benzyloxycarbonylgruppe, som beskyttelsesgruppen for aminogruppen. Det er foretrukket å utføre den ovenfor nevnte reaksjon ved en temperatur på 50 - 150° C. Når -COOR^ er den beskyttede carboxylgruppe og/eller Y er en beskyttet aminogruppe, kan den etterfølgende eventuelle fjerning av beskyttelsesgruppen eller -gruppene utføres på en vanlig måte, slik som hydrolyse, solvolyse, syrebehandling eller reduksjon.

Ettersom alle de ovenfor nevnte reaksjoner ved fremstillingen ifølge oppfinnelsen kan utføres uten racemisering, kan forbindelsene lett oppnås i en optisk aktiv form ved bruk av en optisk aktiv isomer av forbindelsen (II) eller (IV) som utgangsforbindelse.

Forbindelsen (I) kan anvendes til farmasøytisk bruk enten i den fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik som et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt eller kaliumsalt), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsiumsalt eller magnesiumsalt), tungmetallsalter (f.eks. sinksalt), ammoniumsalt, organiske aminsalter (f.eks. tri-ethylaminsalt, pyridinsalt eller ethanolaminsalt), basiske aminosyresalter (f.eks. lysinsalt, argininsalt eller histidin-salt) og lignende. Disse saltene kan oppnås ved å behandle forbindelser med den generelle formel (I) med støkiometrisk ekvimolare mengder av den tilsvarende organiske eller uorganiske base.

Forbindelsene (I) og salter derav kan administreres enten oralt eller parenteralt, og kan også brukes i form av et farmasøytisk . preparat som inneholder den samme forbindelse i blanding med farmasøytiske eksipienter som er egnet for oral eller parenteral administrering. De farmasøytiske pre-parater kan være i fast form, slik som tabletter, kapsler eller suppositorier, eller i flytende form, slik som oppløs-ninger, oppslemninger eller emulsjoner. Videre kan det farmasøytiske preparat brukes i form av injeksjoner når det administreres parenteralt.

Som nevnt ovenfor, utviser forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og et salt derav sterk inhiberende aktivitet på blodplateaggregasjon, og kan brukes til behandlinger, forbedringen og/ eller profylaksen av en rekke forskjellige tromboser eller embolisme, slik som cerebral trombose, coronar arterie-trombose, pulmonar trombose, pulmonar embolisme, perifer vaskulær embolisme, tromboangiitis osv. Når for eksempel den collagen-induserte inhiberende aktivitet til en testforbindelse på blodplateaggregasjon bedømmes in vitro, utviser (+)-4-[2-(4-klorfenyl)sulfonylamino-l-methylethyl]fenoxyeddiksyre ifølge foreliggende oppfinnelse ca. 4 ganger så sterk inhiberende aktivitet på blodplateaggregasjon som 4-(2-benzen-sulfonylaminoethyl)fenoxyeddiksyre beskrevet i japansk patent-publikasjon (gransket) nr. 35910/1982. Dessuten har forbindelsene med den generelle formel (I) og salter derav lav toksisitet og utviser en høy sikkerhet for bruk som medisin.

I tilknytning til dette kan utgangsforbindelsen (II) fremstilles, for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel:

hvor.R <7>er en hydroxygruppe eller en beskyttet hydroxygruppe, 12 3 4 og ring A, R , R , R og R er som definert ovenfor, med et fenylsulfonylhalogenidderivat med formel: hvor R 5 er som definert ovenfor og X 2 er et halogenatom, i nærvær av et alkalimetallcarbonat eller et organisk amin i et oppløsningsmiddel, og om påkrevet, fjerne beskyttelsesgruppen fra produktet erholdt ovenfor. Alternativt kan utgangsforbindelsen (II) hvor en av R 2 og R 4 er en lavere alkylgruppe og den andre er et hydrogenatom, og R og R er hydrogenatomer, fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel: hvor ring A og R 7 er som definert ovenfor, med forbindelsen (VII) i nærvær av et alkalimetallcarbonat i et oppløsningsmiddel, omsette produktet med et lavere alkylmagnesiumhalogenid, hvorved man får en forbindelse med formel: 2 4 5 7 hvor ring A, R , R , R og R er som definert ovenfor, under-kaste forbindelsen (IX) katalytisk hydrogenering i nærvær av palladium-carbon, og om påkrevet, videre fjerne beskyttelsesgruppen. På den annen side kan utgangsforbindelsen (IV) fremstilles for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel

hvor Y"<*>" er en aminogruppe, en beskyttet aminogruppe eller en

12 3 4

reaktiv rest, og ring A, R , R , R og R er som definert ovenfor, med forbindelsen (III) i nærvær av en syreakseptor i et oppløsningsmiddel, og om påkrevet, fjerne beskyttelsesgruppen eller -gruppene fra produktet på en konvensjonell måte.

Forsøk 1

Virkning på collagen- indusert blodplateaqgregasjon ( in vitro)

Ni volumdeler blod samlet opp_ fra et friskt menneske ble blandet med én volumdel 3,13 % (vekt/volum) trinatriumcitrat-oppløsning, og blandingen ble sentrifugert, hvorved man fikk blodplaterikt plasma ("PRP") som supernatant. Bunnsjiktet ble ytterligere sentrifugert, hvorved man fikk blodplatefattig plasma ("PPP") som supernatant. PRP ble fortynnet med PPP

5 3

slik at blodplatetallet var ca. 4 x 10 celler/mm . 25 ul av en testforbindelseoppløsning som inneholdt en ekvimolar mengde natriumbicarbonat, ble tilsatt til 200 ul av det for-tynnede PRP. Etter at blandingen var omrørt i 2 minutter ved 37° C, ble en collagenoppløsning [25 - 29 \ ig/ ml oppløsning: Biochim. Biophys. Acta, 186, 254 (1969)] tilsatt for å starte opp aggregering av blodplater. Graden av blodplateaggregasjon ble undresøkt ved hjelp av Born's metode (Nature, 194, 927

(1962)), og testforbindelsens inhiberende aktivitet på blod-plateaggregas jon ble beregnet. Den inhiberende aktivitet av testforbindelsen på. blodplateaggregasjon var uttrykt som !C^q, dvs. den konsentrasjon av testforbindelsen som er påkrevet for å indusere 50 % inhibering av collagen-indusert blodplate-aggregas jon. Resultatene er vist i Tabell 1 nedenunder.

Tabell 1

Inhiberende aktivitet (in vitro) på collagen-indusert blod-plateagregasjon

Forsøk 2

Virkning på arachidonsyre- indusert pulmonar embolisme ( in vivo)

En testforbindelse (oppslemmet eller oppløst i en vandig oppløsning av natriumbicarbonat og 0,25 % carboxymethyl-cellulose) ble administrert oralt til ddy-mus av hannkjønn (5 uker gamle, 10 mus pr. gruppe) som hadde fastet over natten. 3 timer senere ble arachidonsyren (12 5 mg/2,5 ml 1 % NaHCO^-oppløsning + 7,5 ml 0,9 % vandig natriumklorid/kg) inji-sert til halevenen hos mus for å indusere pulmonaremubolisme, og restitusjonstiden (minutter) for bevegelsesaktivitet hos musene (dvs. varigheten fra injeksjonen av arachidonsyre til det tidspunktet da musene hadde kommet seg igjen etter puste-besvær og hadde begynt å gå) ble sammenlignet med den tilsvarende tid for en kontrollgruppe av mus som var blitt administrert med en vandig 0,25 % CMC-oppløsning istedenfor oppløs-ningen av testforbindelse. Den inhiberende virkning av hver testforbindelse på arachidonsyre-indusert pulmonar embolisme ble beregnet som en minimal effektiv dose, dvs. den dosen som er påkrevet for å nedkorte restitusjonstiden med minst 15 % sammenlignet med kontrollgruppen. Resultatene er vist i Tabell 2 nedenunder.

Forsøk 3

Virkning på blødningstid ( in vivo)

En testforbindelse (oppslemmet eller oppløst i en vandig 0,25 % carboxymethylcelluloseoppløsning) ble administrert oralt til ddy-mus av hannkjønn (5 uker gamle, 10 mus pr. gruppe) som hadde fastet over natten. Tre timer senere ble halespissen (ca. 2 mm) kuttet av under ethernarkose og halen ble øyeblikkelig senket ned i fysiologisk saltoppløsning (37° C). Blødningstiden (sekunder) til den medikerte gruppe mus ble sammenlignet med blødningstiden til en kontrollgruppe med mus hvortil det var blitt administrert en vandig 0,25 % CMC-oppløsning istedenfor oppløsningen av testforbindelsen.

Den forlengede virkning av hver testforbindelse på blødnings-tiden ble bestemt som en minimal effektiv dose, dvs. den dose som kreves for å indusere minst 50 % forlengelse av blødnings-tiden sammenlignet med blødningstiden hos kontrollgruppen.

Resultater

I de ovenfor nevnte forsøk var den minimale effektive dose for forbindelse nr. 1, 2 og 3 nevnt i Forsøk 1 henholds-vis 3 mg/kg, 10 mg/kg og 10 mg/kg, mens den minimale effektive dose av 4-(2-benzensulfonylaminoethyl)fenoxyeddiksyre beskrevet i japansk patentpublikåsjon (gransket) nr. 35910/1982 var 30 mg/kg.

Eksempel 1

(1) 4,74 g 1-benzensulfonylamino-2-(4-benzyloxy-fenyl)-2-propanol ble oppløst i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann, og 4,29 g oxalsyre ble tilsatt. Blandingen ble underkastet katalytisk hydrogenering i nærvær av 10 % palladium-carbon under hydrogengassatmosfære (3,5 atm.) ved 40 - 50° C over natten. Etter omsetningen ble katalysatoren frafiltrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Ethylacetat ble tilsatt til resten og blandingen ble vasket

med en vandig natriumbicarbonatoppløsning og deretter en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Ethylacetatoppløsningen ble tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan hvorved man fikk 2,96 g 4-(l-methyl-2-benzensulfonylamino-ethyl)fenol som fargeløse nåler.

Utbytte 85 %. Sm.p. 162,5 - 164° C.

(2) 2,96 g av produktet erholdt ovenfor ble oppløst

i 25 ml aceton. 1,54 g kaliumcarbonat og 1,87 g ethylbromacetat ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 6,5 timer. 0,57 g kaliumcarbonat og 0,6 8 g ethylbromacetat ble videre tilsatt og det ble omrørt over natten. Etter omsetningen ble aceton avdampet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med

vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning, og tørket. Ethylacetatekstraktet ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: toluen og toluen: ethylacetat = 20:1 og 10:1), hvorved man fikk 2,04 g ethyl-4-(l-methyl-2-benzensulfonylaminoethyl)-fenoxyacetat som en fargeløs olje.

Urbytte 53 %

Masse (m/e): 3,77 (M<+>)

T_ ., ublandet , -1. ->-,nn Tim

IR v maks(cm ): 3300, 1750

NMR(CDC13,6): 1,19 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz),

2,6 - 3,3 (3H, m), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 4,59 (2H, s), 6,7 - 7,9 (9H, m) . (3) 1,55 g av produktet erholdt ovenfor ble oppløst i 16 ml ethanol. 6,2 ml av en IN vandig natriumhydroxydopp-løsning ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk og resten ble oppløst i 6 ml vann og sendt gjennom en kolonne pakket med en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks (fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries Ltd. under varemerket "HP-20", heretter henvist til som "HP-20"). Kolonnen ble vasket med vann og eluert med en vandig 50 % methanoloppløs-ning. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble samlet opp og inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Isopropylalkohol ble tilsatt til resten, hvorved man fikk 1,13 g natrium-4-(l-methyl-2-benzensulfonylaminoethyl)fenoxyacetat som et fargeløst pulver.

Utbytte 74 %. Sm. p. 180° C.

Masse (m/e): 394 (M<+>+Na), 372 (M<+>+H)

IR vnu?Dl (cm-1): 3280

maks.

NMR (D20, 6): 1,11 (3H, d, J=7Hz), 2,6 - 3,1 (3H, m), 4,43 (2H, s), 6,7 - 7,1 (4H, m), 7,4 - 7,8 (5H, m)

Fri carboxylsyre: fargeløs karamell

X* maks3 (cm<_1>): 1740

NMR(CDC13, 6): 1,19 (3H,d, J=6,5 Hz), 2,86 - 3,29 (3H, m),

4,63 (2H, s), 6,67 - 7,83 (9H, m)

E ksempel 2

(1) 11,13 g dl-4-(2-aminopropyl)fenol-hydrobromid ble tilsatt til en blanding av 3,18 g natriumcarbonat, 100 ml ethylacetat og 100 ml vann. En oppløsning av 9,71 g benzensulfonylklorid i 50 ml ethylacetat og en oppløsning av 3,18 g natriumcarbonat i 30 ml vann ble tilsatt dråpevis til blandingen ved 0 - 5° C under omrøring. Etter at blandingen var omrørt ved 10° C i 0,5 timer, ble blandingen nøytralisert med 10 % saltsyre. Det organiske sjikt ble fraseparert og vannsjiktet ble ekstrahert med kloroform. Det ovenfor erholdte organiske sjikt og kloroformekstraktet ble blandet, og blandingen ble inndampet under redusert trykk for å fjerne opp-løsningsmidlet. Resten ble rekrystallisert fra n-hexan, hvorved man fikk 7,48 g dl-4-(2-benzensulfonylaminopropyl)fenol som fargeløse prismer.

Utbytte 86 %. S.'m.p. 97 - 99° C.

Masse (m/e): 291 (M<+>)

IR v<j>^j^<1> (cm<-1>): 3480, 3440, 3340, 3300

NMR(CDC13+D20,6 ) : 1,08 (3H, d, J==6Hz), 2,59 (2H, d, J=6Hz),

3,23 - 3,72 (1H, m), 6,67 (2H, d, J=9Hz)

6,84 (2H, d, J=9Hz), 7,3 - 7,57 (3H, m),

7,6 - 7,8 (2H, m) (2) 7,4 g av produktet erholdt ovenfor og 3,51 g kaliumcarbonat ble tilsatt til 140 ml aceton. En oppløsning av 4,66 g ethylbromacetat i 10 ml aceton ble tilsatt og opp-løsningen ble omrørt ved værelsetemperatur i 18 timer. Etter omsetningen ble oppløsningen kondensert til et volum på ca. 50 ml under redusert trykk, nøytralisert med 10 % ethanolholdig saltsyre og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kromatografi på silicagelkolonne (oppløsningsmiddel: kloroform: methanol = 50:1 og 20:1) hvorved man fikk 8,50 g ethyl-dl-4-(2-benzensulfonylaminopropyl)fenoxyacetat som fargeløs olje. Utbytte 88,5 %.

Masse (m/e): 377 (M<+>)

tt, ublandet , -1. -, ~,, P

IR vmaks. (cm >: 3270' 1745

(3) 8,5 g av produktet erholdt ovenfor ble tilsatt til 100 ml 10 % vandig natriumhydroxydoppløsning. Oppløsningen ble omrørt ved 100° C i 5 minutter og ved værelsetemperatur i 0,5 timer, og deretter regulert til pH 3 med konsentrert saltsyre. Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk 6,88 g dl-4-(2-benzensulfonylaminopropyl)fenoxyeddiksyre som fargeløst pulver.

Utbytte 87 %. Sm.p. 131 - 132° C (rekrystallisert fra blandingen av aceton og n-hexan)

Masse (m/e): 349 (M<+>)

IRvnuJo1 (cm-1): 3285, 1730

maks.

NMR(CDC13+D20,6): 1,06 (3H, d, J=7Hz), 2,61 (2H, d, J=7Hz),

3,20 - 3,75 (1H, m), 4,55 (2H, s), 6,77

(2H, d, J=9Hz), 6,93 (2H, d, J=9Hz), 7,22 - 7,60 (3H, m), 7,63 - 7,82 (2H, m) Natriumsalt: fargeløst pulver (rekrystallisert fra ethanol). Sm.p. 192 - 194° C.

Masse (m/e): 394 (M<+>+Na), 372 (M<+>+H)

IRVnuJo1 (cm-1): 3290, 1615

maks.

NMR(DMS0-dg,6): 0,85 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,24 - 2,70 (2H, m),

3,04 - 3/54 (1H, m), 3,40 (1H, s), 4,10 (2H,s), 6,70 (2H, d, J=9Hz), 6,88 (2H, d, J=9Hz),

7,40 - 7,90 (5H, m)

Eksempel 3

(1) 5,043 g (R)-1-(4-methoxyfenyl)-2-aminopropan

og 8,40 g natriumbicarbonat ble tilsatt til en blanding av 50 ml methylenklorid og 50 ml vann. En oppløsning av 4,86 g benzensulfonylklorid i methylenklorid ble tilsatt dråpevis til blandingen ved 5 - 10° C og det ble omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Etter omsetningen ble methylenkloridsjiktet fraseparert og vannsjiktet ble ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridoppløsningene ble slått sammen, tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silicagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform og kloroform: methanol = 50:1) og rekrystallisert fra en blanding av isopropylether og methanol, hvorved man fikk 6,76 g (R)-l-(4-methoxyfenyl)-2-benzensulfonylaminopropan som farveløse prismer.

Utbytte 88,6 %. Sm.p. 75 - 75,5° C.

[ot]20 -18,84° (C = 1,072, methanol)

(2) En oppløsning av 14,3 g bortribromid i 20 ml methylenklorid ble tilsatt dråpevis til 120 ml methylenklorid som inneholdt 6,10 g av produktet erholdt ovenfor. Den dråpevise tilsetning ble utført i argongassatmosfære ved -78° C. Etter at oppløsningen hadde fått stå ved værelsetemperatur i 1,5 timer, ble 20 ml vann tilsatt under avkjøling. Methylenkloridsjiktet ble fraskilt, vasket med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning, tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av kloroform og isopropylether, hvorved man fikk 5,59 g (R)-4-(2-benzensulfo-nylaminopropyl) f enol som fargeløse plater.

Utbytte 96,1 %. Sm. p. 92 - 92,50° C

[a]<20> -22,50 (C=l-,00, methanol)

(3) 5,2 4 av produktet erholdt ovenfor, 3,31 g ethylbromacetat og 2,49 g kaliumcarbonat ble tilsatt til 150 ml aceton og oppløsningen ble omrørt ved værelsetemperatur i 19 timer. 0,6 g ethylbromacetat ble videre tilsatt. Etter omrøring i 8 timer ble uorganiske stoffer frafiltrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved silicagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform:methanol = 100:1), og rekrystallisert fra en blanding av kloroform og isopropylether, hvorved man fikk 5,05 g ethyl-(R)-4-(2-benzensulfonylaminopropyl)fenoxyacetat som fargeløse nåler.. Utbytte 74,3 %. Sm.P. 108,5 - 109° C.

[a]<20> -11,03° (C A 1,015, methanol)

IR nuio1 (cm-1): 3300, 1750

maks. ■

Masse (m/e): 377 (M<+>)

(4-) 4,68 g av produktet erholdt ovenfor ble oppløst i en blanding av 1 g natriumhydroxyd, 80 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1,5 timer. Etter omsetningen ble tetrahydrofuran avdampet under redusert trykk. Resten ble gjort sur med 10 % saltsyre og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av isopropylether og methylenklorid, hvorved man fikk 4,2 g (R)-4-(2-benzensulfonylaminopropyl)fenoxyeddiksyre som fargeløse nåler.

Utbytte 97 %. Sm.p. 92 - 93° C.

[a]2<0> -12,01° (C=l,074, methanol)

IRvnuio1 (cm-1): 3315, 3215, 1740, 1705

maks.

Masse- og NMR-data for dette produktet er identiske med dataene for produktet erholdt i Eksempel 2-(3).

Natriumsalt: fargeløst pulver (rekrystallisert fra ethanol).

sm.p. 193 - 196° C

[ot]<20> -15,41 (C=l,012, methanol)

Eksempel 4

(1) (S)-1-(4-methoxyfenyl)-2-aminopropan ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 3-(l), hvorved man fikk (S)-1-(4-methoxyfenyl)-2-benzensulfonylaminopropan. Utbytte 94,2 %. Sm.p. 74,5 - 76° C

[ot]20 +18,60° (C=1,00, methanol)

(2) Produktet erholdt ovenfor ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 3-(2), hvorved man fikk (S)-4-(2-benzensulfonylaminopropyl)fenol.

Utbytte 90,2 %. Sm.p. 92 - 94° C

[a]<20> +22,00° (C=1,00, methanol)

(3) Produktet erholdt ovenfor ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 3-(3), hvorved man fikk ethyl-

(S)-4-(2-benzensulfonylaminopropyl)fenoxyacetat.

Utbytte 75 %. Sm.p. 109 - 110,5° C.

[ot]20 +10,50° (C=1,00, methanol)

(4) Produktet erholdt ovenfor ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 3-(4), hvorved man fikk (S)-4-(2-benzensulfonylaminopropyl)fenoxyeddiksyre.

Utbytte 99 %. Sm.p. 89 - 91° C.

[a]<20> +11,90° (C=l,008, methanol)

IR vj^jg<1> (cm"<1>); 3315, 3215, 1740, 1705

Masse- og NMR-dataene for dette produktet er identiske med dataene for produktet erholdt i Eksempel 2-(3).

Natriumsalt: fargeløst pulver (rekrystallisert fra ethanol),

sm.p. 192 - 195° C

[a]<20> +15,13° (C=l,004, methanol)

Eksempel 5

(1) En blanding av 2,32 g (+)-4-(2-aminopropyl)-fenolhydrobromid, 4,2 g natriumbicarbonat, 50 ml vann, 100 ml ethylacetat og 2,06 g 4-methoxyfenylsulfonylklorid ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Etter omsetningen ble ethylacetatsjiktet fraskilt, tørket og inndampet for å fjerne opp-løsningsmidlet, hvorved man fikk 2,4 g (+)-4-(2-methoxyfenyl)-sulfonylaminopropyl)fenol som en brun olje.

Utbytte 75 %, Sm.p. 119 - 120,5° C (rekrystallisering fra n-hexan)

IRVnuJo1 (cm-1): 3420, 3260

maxs.

(2) En blanding av 2,37 g av produktet erholdt ovenfor, 1,21 g methylbromacetat, 1 g kaliumcarbonat og 30 ml aceton ble omrørt ved værelsetemperatur i 2 4 timer. Etter omsetningen ble aceton fradestillert. Vann ble tilsatt til' resten og blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble inndampet for å fjerne ethylacetat under redusert trykk. Methyl-(+)-4-[2-(4-methoxyfenyl)sulfonylaminopropyl]fenoxy-acetat erholdt som råproduktet ble oppløst i 30 ml methanol og 15 ml av en 10 % vandig natriumhydroxydoppløsning ble tilsatt. Blandingen fikk stå ved værelsetemperatur i 1 time. Deretter ble blandingen gjort sur med 10 % saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og ble inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble renset ved silicagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform og kloroform:methanol = 19:1), hvorved man fikk 2,1 g (+)-4-[2-(4-methoxyfenyl)sulfonylaminopropyl]fenoxyeddiksyre som en olje. Utbytte 77 %.

Masse (m/e): 379 (M<+>)

IR v CH?3 (cm"1): 3680, 1738

maks.

NMR (CDC13, 6): 1,06 (3H, d, J=7Hz), 2,58 (2H, d, J=6,6Hz),

3,83 (3H, s), 3,2 - 3,6 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,6 - 7,0 (6H, m), 7,61 (2H, d, J=9Hz) (3) 1,7 g av produktet erholdt ovenfor ble oppløst i 10 ml methanol, og 5 ml av en IN vandig natriumhydroxydopp-løsning ble tilsatt. Oppløsningen ble inndampet for å fjerne oppløsningsmiddel. Resten ble oppløst i 10 ml vann, renset

ved kolonnekromatografi og rekrystallisert fra en blanding av isopropylalkohol og vann, hvorved man fikk 1,43 g natrium-(+)-4-[2-(4-methoxyfenyl)sulfonylaminopropyl]fenoxyacetat som fargeløse granuler.

Sm.p. 177 - 179° C.

Masse (m/e): 424 (M<+> + Na), 402 (M<+> + H)

NMR (D20, ): 1,14 (3H, t, J=6Hz), 2,38 (1H, d, d, J=14Hz,

J=9Hz), 2,62 (1H, d, d, J=14Hz, J=5,5Hz),

3,11 - 3,5 (1H, m) , 3,84 (3H, s) , 4,39, (2H, s) , 6,62 (2H, d, J=9Hz), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 6,86 (2H, d, J=9Hz), 7,44 (2H, d, J=8Hz)

Eksempel 6

(1) En blanding av 2,69 g (+) 1-(4-methoxyfenyl)-2-aminobutan, 6,3 g natriumbicarbonat, 60 ml vann, 120 ml ethylacetat og 2,65 g benzensulfonylklorid ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Etter omsetningen ble ethylacetatsjiktet fraskilt, tørket og inndampet under redusert trykk. Den

således erholdte oljeaktige rest ble oppløst i 50 ml methylenklorid. En oppløsning av 9,02 g bortribromid i 10 ml methylenklorid ble tilsatt dråpevis ved en temperatur på -50 til -60°C. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Etter omsetningen ble blandingen avkjølt, overskudd bortribromid ble dekomponert med vann og 50 ml kloroform ble tilsatt. Det organiske sjikt ble fraskilt, tørket og inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av silicagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: ethylacetat:n-hexan = 1:9 til 1:3), hvorved man fikk 3,70 g (+)-4-(2-benzensulfonyl-aminobutyl)fenol som en lysegul olje.

Utbytte 81 %.

Masse (m/e: 305 (M<+>)

IRVmaks3 (cm-1): 3600, 3380, 1608 (2) Produktet erholdt ovenfor ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 5-(2), hvorved man fikk (+)-4-(2-benzensulfonylaminobutyl)fenoxyeddiksyre som en olje. Utbytte 68 %.

IRVmaks3 (cm~1) : 3380, 1738

Eksempler 7- 20

(1) De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksemplene 5-(l) eller 6-(l), hvorved man fikk forbindelsene som er vist i Tabell 3

(i tabellen nedenunder angir (+) og (-) den optiske aktivitet til hver erholdt forbindelse).

12 7 (Del 1) (Ring A=p-fenylengruppe, R =H, R =H, R =0H i eksempel 7, 9 og 10, og R<7>= OCH3 i eksempel 8 og 11 - 19)

(del 2) (Ring A = fenylengruppe, R<1>=H, R<7>=OCH3)

(2) De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 5-(2), hvorved man fikk forbindelsene vist i Tabell 4.

(Del 2) (Ring A = fenylengruppe, R<1>=H, R<6>=H)

Natriumsaltet av forbindelsen ifølge eksempel nr. 9: sm.p.

187 - 188° C.

Eksempel 21

(1) Blanding av 4,72 g (+)-4-(2-benzyloxycarbonyl-amino-l-methylethyl)fenol, 2,53 g methylbromacetat, 50 ml aceton og 3,43 g kaliumcarbonat ble omrørt ved værelsetemperatur over natten. Etter omsetningen ble blandingen inndampet for å fjerne aceton, og vann ble tilsatt til resten. Den vandige blanding ble ekstrahert med kloroform og deretter ble ekstraktet tørket og inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk 5,68 g methyl-(+)-4-(2-benzyloxycarbonylamino-l-methylethyl)fenoxyacetat som en olje.

Utbytte 96 %.

Masse (m/e): 357(M<+>)

IR vjjjjjndet (cm<-1>): 3200 - 3500, 1755, 1712 (2) 5,36 g av produktet ble oppløst i 60 ml methanol, og 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble underkastet katalytisk hydrogenering i nærvær av 0,6 g 10 % palladium-carbon ved værelsetemperatur under atmosfæretrykk. Etter omsetningen ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av isopropylalkohol og ether, hvorved man fikk 3,06 g methyl-(+)-4-(2-amino-l-methylethyl)fenoxyacetat-hydroklorid som fargeløse krystaller.

Utbytte 79 %. Sm.p. 99 - 104° C.

Masse (m/e): 223(M<+>)

IRvnuJo1 (cm 1): 2400 - 2800, 1732

maks.

(3) En blanding av 1,82 g av produktet erholdt ovenfor, 50 ml ethylacetat, 1,76 g natriumbicarbonat, 30 ml vann og 1,53 g 2,4,6-trimethylfenylsulfonylklorid ble omrørt ved en temperatur på 5 - 10° C i 2,5 timer. Etter omsetningen ble ethylacetatsjiktet fraskilt, tørket og inndampet under redusert trykk. Methyl-(+)-4—[2—(2,4,6-trimethylfenyl)sulfonylamino-1-methylethyl]fenoxyacetat erholdt som råprodukt ble oppløst i 20 ml methanol, og 8 ml av en IN vandig natriumhydroxydoppløs-ning ble tilsatt. Blandingen fikk stå i 1 time. Deretter ble blandingen inndampet for å fjerne methanol, nøytralisert med 5 % saltsyre og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket og inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man fikk 1,6 g (+)-4-[2-(2,4,6-trimethylfenyl)-sulfonylamino-l-methylethyl)fenoxyeddiksyre som en viskøs olje.

Utbytte 59 %

Masse (m/e): 391(M<+>)

IRVCHP13 (cm-1): 1735, 1600

maks.

H<1->NMR (CDC13, 6): 1,17 (3H, d, J=6,4Hz), 2,30 (3H, s) , 2,48

(6H, s), 2,6 - 3,2 (3H, m), 4,65 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9Hz), 6,91 (2H, s), 6,98

(2H, d,,J=9Hz)

Eksempel 22 - 24

(1) de tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 21-(1) og (2), hvorved man fikk forbindelsene vist i Tabell 5. (Ring A = fenylengruppe, R^H, R<2>=H, R<61>=CH3, Y^= , Y = NH2) (2) De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 21-(3), hvorved man fikk forbindelsene vist i Tabell 6.

Natriumsaltet av forbindelsen ifølge eksempel nr. 22: sm.p. 216 - 219,5° C.

Eksempler 25 - 33

De tilsvarende utgangsforbindelsene ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 21, hvorved man fikk forbindelsene vist i Tabell 7.

(Del 2) (R^H, R2=CH3, R3=H, R<4>=H, R<7>=OCH3)

Egenskapene til natriumsaltene:

Eksempel nr. 25: sm.p. 226 - 228,5° C,

Eksempel nr. 2 6: sm.p. 127 - 131° C (dekomponering) Eksempel nr. 32: sm.p. 206 - 207° C

Eksempel nr. 33: sm.p. 226,5 - 229° C

Eksempel 43

En blanding av 1,56 g methyl-(+)-4-(2-aminopropyl)-fenoxyacetat-hydroklorid, 48 ml ethylacetat, 2,07 g kaliumcarbonat, 16 ml vann og 1,6 g 4-nitrofenylsulfonylklorid ble omrørt ved værelsetemperatur over natten. Ethylacetatsjiktet ble fraskilt, tørket og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan, hvorved man fikk 2,14 g methyl-(+)-4-[2-(4-nitrofenyl)sulfonylaminopropyl]-fenoxyacetat som lysegule prismer.

Utbytte 87 %. Sm.p. 127,5 - 128° C.

Masse (m/e): 408(M<+>)

IR maks<1>(cm~<1>)1 3320' 3280' 1740

NMR (CDC13,S); 1,21 (3H, d, J=6,4Hz), 2,5 - 2,7 (2H, m) , 3,3-3,7 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,67 (2H, d, J=8,3Hz), 6,91 (2H, d, J=8,3Hz), 7,78 (2H, d, J=8,7Hz), 8,22 (2H, d, J=8,7Hz)

Eksempler 44 - 51

De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 43, hvorved man fikk forbindelsene vist i Tabell 8.

Eksempel 52

(1) 23,1 g (+)-4-(2-acetylamino-l-methylethyl)fenol ble oppløst i 400 ml aceton, og 19,9 g methylbromacetat og 18 g kaliumcarbonat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten. 7,96 g methylbromacetat og 7,2 g kaliumcarbonat ble videre tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 dager. Etter omsetningen ble blandingen inndampet under redusert trykk og vann ble tilsatt til resten. Deretter ble resten ekstrahert med ethylacetat, vasket med en mettet vandig natriumkloridopp-løsning, tørket og kondensert til tørrhet, hvorved man fikk 31,6 g methyl-(+J-4-(2-acetylamino-l-methylethyl)fenoxyacetat som en gul olje.

Masse (m/e): 265 (M<+>)

IR vmaks<1><cm~<1>): 3310, 1760, 1650 (2) Produktet erholdt ovenfor ble oppløst i 200 ml 6N saltsyre og oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7,5 timer. Etter omsetningen ble oppløsningsmidlet avdestillert og resten ble krystallisert med tetrahydforuran, hvorved man fikk 19 g (+)-4-(2-amino-l-methylethyl)fenoxyeddiksyre-hydroklorid som et fargeløst fast stoff.

Sm.p. 220,5 - 223° C (dekomponering)

Masse (m/e): 209 (M<+>), 179

Tn nujol. -1. -i-t-.,-!

IR v i (cm ): 1730

maks.

(3) En blanding av 2,95 g av produktet erholdt ovenfor, 3,65 g kaliumcarbonat, 30 ml vann og 2,45 g 4-fluorfenyl-sulfonylklorid ble omrørt ved 80° C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen regulert til pH 1 med 6N saltsyre og ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble kondensert til tørrhet, og (+)-4-[2-(4-fluorfenyl)sulfonylamino-l-methylethyl]fenoxy-eddiksyre erholdt som rest ble behandlet med en IN vandig natriumhydroxydoppløsning for omdannelse til natriumsalt. Deretter ble natriumsaltet renset ved kromatografi på en kolonne pakket med HP-20, hvorved man fikk 2,82 g natrium-(+)-4-[2-(4-fluorfenyl)sulfonylamino-l-methylethyl]fenoxyacetat som et pulver.

Utbytte 60 %. Sm.p. 213 - 214,5° C (fargeløse prismer, rekrystallisert fra en blanding av vann og isopropylalkohol). (4) 1,95 g av produktet erholdt ovenfor ble oppløst i 30 ml vann og regulert til pH 1 med 10 % saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket og inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Den således erholdte rest ble rekrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan, hvorved man fikk 1,65 g (+)-4-[2-(4-fluorfenyl)sulfonylamino-l-methylethyl)fenyloxyeddiksyre som fargeløse prismer.

Utbytte 90 %. Sm.p. 111,5 - 114° C.

H<1->NMR (CDC13,6): 1,19 (3H, d, J=6,2Hz), 2,6 - 3,3 (3H, m),

4,63 (3H, s), 6,6 - 7,3 (7H,m), 7,6 - 7,9

(2H, m)

IR v Pu3°l (cm"''") : 3300, 1740

maks.

Masse (m/e): 367 (M<+>)

Eksempler 53 - 55

De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 52, hvorved man fikk forbindelsene vist i Tabell 9.

Eksempel 56

En blanding av 2,95 g (+)-4-(2-amino-l-methylethyl)-fenoxyeddiksyre-hydroklorid, 3,82 g natriumcarbonat, 30 ml vann og 3,1 g 2,5-diklorfenylsulfonylklorid ble omrørt ved 80° C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 43, hvorved man fikk (+)-4-[2-'(2, 5-diklorfenyl) sulfonylamino-methylethyl] fenoxyeddiksyre.

Sm.p. 111,5 - 116,5° C (dekomponering) (rekrystallisert fra

en blanding av ethylacetat og n-hexan)

IR vnu?°1(cm"1): 3320, 1740, 1710

maks.

H^-NMR (CDC13,<5): 1,20 (3H, d, J=6,4Hz), 2,7-3,3 (3H, m) ,

4,65 (2H, s), 4,95 (1H, m), 6,82 (2H, d, J= 9Hz), 7,04 (2H, d, J=9Hz), 7,3-7,5 (2H,m), 7,9-8,1 (1H, m)

Eksempel 57

(1) 1,98 g 4-(2-amino-2-methylpropyl)fenol-oxalat ble oppslemmet i 40 ml methylenklorid, og 6,27 g triethylamin og 6,5 g 4-klorfenylsulfonylklorid ble tilsatt. Suspensjonen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Etter omsetningen ble oppløsningsmidlet avdestillert. Resten ble oppløst i 50 ml methanol, 35 ml av en' 10 % vandig natrium-hydroxydoppløsning ble tilsatt og oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet, surgjort med 10 % saltsyre og ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble suk-sessivt vasket med vann, en fortynnet vandig natriumbicarbonat-oppløsning og en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Deretter ble ekstraktet., tørket og inndampet. Den således erholdte rest ble renset ved hjelp av silicagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel; kloroform og kloroform:methanol = 50:1), og rekrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan, hvorved man fikk 1,40 g 4-[2-(4-klorfenyl)-sulfonylamino-2-methylpropyl]fenol som lysegule prismer. Utbytte 53 %. Sm.p. 131,5 - 133,5° C.

Masse (m/e): 339 (M<+>)

IRVmaks1(cm"1): 3450, 3310

(2) 1,50 g av produktet erholdt ovenfor ble oppløst i 20 ml aceton, og 0,91 g kaliumcarbonat ble tilsatt. En opp-løsning av 0,84 g methyl-bromacetat i 20 ml aceton ble tilsatt under omrøring ved værelsetemperatur, og blandingen ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet og resten ble oppløst i en blanding av ethylacetat og vann. Ethylacetatoppløsningen ble vasket med vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning-, tørket og deretter inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Deretter ble den erholdte rest rekrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan, hvorved man fikk. 1,70' g methyl-4-[ 2-(4-klorfenyl) sulfonylami-no-2-methyl.propy/l],fenoxyacetat som lysegule prismer.

Utbytte 94 %. Sm.p. 133' - 13;5° C

Masse (m/e): 411 (M<+>)

IR vmaks<1>(cm~<1>): 3270' 1750' 1230

H^-NMR (CDC13,6): 1,16 (6H, s), 2,78 (2H, s), 3,81 (3H, s),

4,52 (1H, s), 4,63 (3H, s) , 6,85; (2H, d, J=8,8Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8Hz), 7,41

(2H, d, J=9Hz), 7,75 (2H, d, J=9Kz}

(3) Produktet erholdt ovenfor ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 21, hvorved man fikk 4-[2-(4-klorfenyl)sulfonylamino-2-methylpropyl]fenoxyeddiksyre. Sm.p. 177 - 178° C (rekrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan).

Masse (m/e): 397 (M<+>)

IR Vmaks<1>(cm<_1>,!:: 3300' I730' 1710

H^-NMR1 ('CDCl3+DMSO.-d6:, 6 ) £ 1,13. (6H,s), 2,79 (2H, s), 4,58

(2<H, s- y, 5,67 (1H, s) , 6,81 (2H, d, J=8,8Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8Hz), 7,3-7,8 (4H, m)

Eksempler 58 - 60

De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 52-(1) og (2). De resulterende frie carboxylsyrer ble omsatt med methanol, hvorved man fikk de tilsvarende methylestere derav som deretter ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 21-(3). Forbindelsene vist i Tabell 10 ble deretter erholdt.

Eksempel 61

(1) 6,76 g (+)-1-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-aminopropan ble oppløst i 120 ml ethylacetat, og en oppløsning av 6,9 g kaliumcarbonat i 60 ml vann ble tilsatt. En oppløs-ning av 4,42 g benzensulfonylklorid i 60 ml ethylacetat ble dråpevis tilsatt og blandingen ble omrørt i 45 minutter. Ethylacetatsjiktet ble fraskilt, tørket og inndampet for å fjerne oppløsningsmidler, hvorved man fikk 7,24 g (+)-l-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-benzensulfonylaminopropan som en lysegul olje. (2) 7,16 g av produktet erholdt ovenfor ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran, og det ble utsatt for katalytisk hydrogenering i nærvær av 3 g fuktig 10 % palladium-carbon

ved værelsetemperatur under atmosfæretrykk. Etter omsetningen ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Den resterende gule olje ble oppløst i 60 ml aceton, og 3,61 g kaliumcarbonat og en oppløsning av 2,66 g methylbromacetat i 60 ml aceton ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten. Etter omsetningen ble aceton fradestillert og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatekstraktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket og inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Den resterende lysegule olje ble oppløst i 35 ml methanol, 35 ml av en IN vandig

natriumhydroxydoppløshing ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter omsetningen ble methanol avdampet under redusert trykk. Resten ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Deretter ble resten renset ved hjelp av silicagelkolonnekromatografi (oppløsnings-middel: kloroform:methanol = 1000:1, 100:1, 10:1)^ hvorved man fikk 4,6 g (+)-2-methoxy-4-(2-benzensulfonylaminopropyl)-fenoxyeddiksyre som en olje.

Utbytte 62 %.

Masse (m/e): 379 (M<+>)

IR Vmaks3 (cm-1> 5 1730

Eksempel 62

(1) (+)-l-[4-methoxy-3-methylfenyl)-2-aminopropan og benzensulfonylklorid ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 61-(1), hvorved man fikk (+)-1-[4-methoxy-3-methylfenyl)-2-benzensulfonylaminopropan. (2) 11,48 g av produktet erholdt ovenfor ble opp-løst i 300 ml methylenklorid og avkjølt til -60° C. 29,7 g bortribromid ble tilsatt dråpevis under omrøring og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, dekomponert med vann og ekstrahert med kloroform. Etter tørking ble ekstraktet avdampet for å fjerne opp-løsningsmidlet. Den resterende brune olje ble oppløst i 320 ml aceton, og 10,7 g kaliumcarbonat og 7,8 9 g methylbromacetat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten. Etter omsetningen ble aceton fradestillert og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatekstraktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket og inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble oppløst i methanol, en IN vandig natriumhydroxydoppløsning ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter omsetningen ble methanol fradestillert og resten ble renset ved hjelp av silicagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform:methanol = 1000:1, 100:1, 10:1), hvorved man fikk 13,5 g (+)-2-methyl-4-(2-benzensulfonylaminopropyl)fenoxy-eddiksyre som en olje.

Utbytte 72 %

Masse (m/e): 363 (M<+>)

IRvCHf::L3 (cm"1): 1730

maks.

Eksempler 63 - 67

De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 62, hvorved man fikk forbindelsene vist i Tabell 11.

Fremstilling av utgangsforbindelsene

Fremstilling 1

(1) 78 g 1-(4-benzyloxyfenyl)-2-klorethanon og

63 g hexamin ble oppløst i 2,2 liter kloroform og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur over natten. Blandingen ble kondensert til et volum på 1,1 liter og kokt under tilbake-løpsk jøling i 3 timer. Etter avkjøling ble de utfelte kry-stallene samlet opp ved filtrering, vasket og deretter tørket. De således erholdte fargeløse krystaller ble tilsatt til en blanding av 750 ml ethanol og 120 ml konsentrert saltsyre,

og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 50 minutter. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller samlet opp ved filtrering, vasket og deretter tørket. 55,6 g 2-amino-l-(4-benzyloxyfenyl)ethanol ble erholdt som fargeløse krystaller. Utbytte 67 %. Sm.p. 225° C (dekomponering).

(2) 1,11 g av produktet erholdt ovenfor ble oppløst

i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann. En opp-løsning av 1,11 g kaliumcarbonat i 10 ml vann og en oppløsning av 1,41 g benzensulfonylklorid i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1,5 time. og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatekstraktet ble vasket, tørket og inndampet for å fjerne oppløsnings-midlet. Resten ble rekrystallisert fra ethylacetat, hvorved man fikk 1,34 g 2-benzensulfonylamino-l-(4-benzyloxyfenyl)-ethanon som fargeløse nåler.

Utbytte 89 %. Sm.p. 148 - 149° C.

(3) 4,37 g magnesium ble oppslemmet i 180 ml tørket ether og 4 dråper 1,2-dibromethan ble tilsatt. Etter at blandingen var omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter ble en oppløsning av 18,3 g methyljodid i 50 ml ether tilsatt dråpevis. En oppløsning av 7,6 g 2-benzensulfonylamino-1-(4-benzyloxy-fenyl) ethanon i 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til blandingen under omrøring og avkjøling. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur over natten og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling ble en fortynnet vandig ammoniumkloridoppløsning tilsatt til blandingen og blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket, tørket og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silicagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform og kloroform:methanol = 50:1) og rekrystallisert fra en blanding av ethylacetat og n-hexan, hvorved man fikk 4,92 g l-benzensulfonylamino-2-(4-benzyloxy-fenyl)-2-propanol som fargeløse krystaller.

Utbytte 62 %. Sm.p. 150 - 151° C.

Fremstilling 2

En tetrahydrofuranoppløsning av 6,7 8 g l-(4-benzyl-oxy-3-methoxyfenyl)-2-nitropropen ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 2,15 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur og deretter kokt under tilbakeløpskjøling. Etter reaksjonen ble overskudd lithiumaluminiumhydrid dekomponert med isvann og uorganiske stoffer ble frafiltrert. Filtratet ble vasket, tørket og deretter kondensert til tørrhet. 6 g 1-(4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-2-aminopropan ble erholdt som en lysegul viskøs olje. Utbytte 97 %.

Fremstilling 3

(1) En dimethoxyethanoppløsning av 5,25 g kalium-tert.-butoxyd ble tilsatt dråpevis til en dimethoxyethanopp-løsning inneholdende 3,93 g 2-fluor-4-methoxyacetofenon og 4,57 g p-toluensulfonylmethylisocyanid. Den dråpevise tilsetning ble utført ved7en temperatur under 10° C. Etter omsetningen ble blandingen tilsatt til isvann og ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket, tørket og kondensert til tørrhet. Resten ble renset ved silicagelkolonnekromatografi, hvorved

man fikk 3,83 g 2-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-2-methylethannitril som en fargeløs olje.

Utbytte 83 %.

ublandet, -1.

IR v mak, s.(cm ): 2250.

(2) 15 ml Raney-nikkel ble tilsatt til en ethanol-oppløsning av 5,05 g av produktet erholdt ovenfor, og 30 g hydrazinmonohydrat ble tilsatt dråpevis ved en temperatur mel-lom 40 og 50° C. Etter omsetningen ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet. Resten ble tilsatt til 15 % methanolisk saltsyre og blandingen ble inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av methanol og isopropylether, hvorved man fikk 4,23 g l-amino-2-(2-fluor-4-methoxyfenyl)propan-hydroklorid som farge-løse krystaller.

Utbytte 75 %. Sm.p. 147 - 149° C.

Fremstilling 4

De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i Fremstilling 3, hvorved man fikk l-amino-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)propan.

Utbytte 99 %.

■rr> ublandet, -1, -,->-,,•,

IR v mak. s.(cm ): 3270

Fremstilling 5

(1) 504 mg 60 % natriumhydrid ble tilsatt til tetra-hydrof uran og en oppløsning av 2,47 g triethylfosfonoacetat ble tilsatt under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur. Deretter ble en oppløsning av 1,85 g 3-klor-4-methoxyacetofenon i tetrahydrofuran tilsatt og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur. Etter omsetningen ble vann tilsatt til blandingen og det organiske sjikt ble fraskilt. Vannsjiktet ble ekstrahert med ethylacetat. De organiske opplsøninger ble slått sammen og inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av silicagel-kolonnekromatograf i , hvorved man fikk 1,4 7 g ethyl-3-(3-klor-4-methoxyfenyl)isocrotonat og 0,18 g ethyl-3-(3-klor-4-methoxyfenyl)crotonat.

Ethyl-3-(3-klor-4-methoxyfenyl)isocrotonat:

Utbytte 57,7%. Sm.p. 67 - 68°C.

nujol, -1> ,

IR^maks.(cm ): 1700

Ethyl-3-(3-klor-4-methoxyfenyl)crotonat:

Utbytte 7,1 %. Olje.

ublandet, -1.. i mn

IR v , (cm ): 1710

maks.

(2) 0,3 g 10% palladium-carbon ble tilsatt til en eddiksyreoppløsning som inneholdt 1,41 g ethyl-3-(3-klor-4-methoxyfenyl)isocrotonat, og blandingen ble underkastet katalytisk hydrogenering ved værelsetemperatur under atmosfæretrykk. Etter omsetningen ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble kondensert. Methanol og en vandig natrium-hydroxydoppløsning ble tilsatt til resten og blandingen ble omrørt. Deretter ble oppløsningsmidlet fradestillert og resten ble surgjort med saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og deretter kondensert til tørrhet. Resten ble renset ved silicagelkolonnekromatografi og rekrystallisert fra n-hexan, hvorved man fikk 807 mg 3-(2-klor-4-methoxyfenyl)-smørsyre som en fargeløs olje.

Utbytte 64 %. Sm.p. 73,5 - 75° C.

(3) En oppløsning av 12,23 g av produktet erholdt ovenfor, 6,49 g triethylamin og 17,66 g difenylfosforylazid i toluen ble omrørt ved værelsetemperatur og deretter kokt under tilbakeløpskjøling. 11,58 g benzylalkohol ble tilsatt og blandingen ble på nytt kokt under tilbakeløpskjøling. Ethylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket, tørket og deretter kondensert til tørrhet. Det ble erholdt 17,85 g l-benzyloxycarbonylamino-2-(3-klor-4-methoxy-fenyl)propan som en olje.

Utbytte 100 %.

(4) 33 ml av en vandig 25 % hydrobromid-eddiksyre-oppløsning ble tilsatt dråpevis til en eddiksyreoppløsning som inneholdt 16,42 g av produktet erholdt ovenfor. Etter omrøring av blandingen ble ether tilsatt og de utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Det ble erholdt 10,33 g 1-amino-2-(3-klor-4-methoxyfenyl)propan-hydrobromid.

Utbytte 78 %. Sm.p. 163,5 - 165° C.

Fremstilling 6

En blanding av 4,64 g (+)-4-(2-amino-l-methylethyl)-fenol-hydrobromid, 100 ml ethylacetat, 6,92 g kaliumcarbonat, 40 ml vann og 3,75 g benzyloxycarbonylklorid ble omrørt ved værelsetemperatur over natten. Etter omsetningen ble ethylacetatsjiktet fraskilt, vasket, tørket og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Det ble erholdt 4,82 g ( + )-4-(2-benzyloxycarbonylamino-l-methylethyl)-fenol som en lysegul olje.

Utbytte 85 %.

Masse (m/e(: 285 (M<+>)

IR Vmaks?det(cm_1): 3350' 1690

Fremstillinger 7- 9

De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i Fremstilling 6, hvorved man fikk forbindelsene vist i Tabell 12.

Fremstilling 10

(1) 4,19 g l-amino-2-(2-fluor-4-methoxyfenyl)propan-hydroklorid ble nøytralisert med en blanding av kloroform og en vandig natriumbicarbonatoppløsning. Kloroformsjiktet ble fraskilt og kondensert til tørrhet. Hydrobromsyre ble tilsatt til resten og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble'rekrystallisert fra en blanding av isopropylalkohol og isopropylether. Det ble erholdt 4,53 g 3-fluor-4-(2-amino-l-methyl-ethyl) fenol-hydrobromid.

Utbytte 95 %. Sm.p. 182 - 183,5° C.

(2) 2,9 g benzyloxycarbonylklorid ble tilsatt til en oppløsning av 4,47 g av produktet erholdt ovenfor i ethylacetat/ vann som inneholdt natriumbicarbonat, og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Etter omsetningen ble ethylacetatsjiktet fraskilt, vasket og tørket. Deretter ble ethylacetatsjiktet kondensert til tørrhet, hvorved man fikk 5,82 g 3-f luor-4-(2-ben'zyloxycårbohylamino-l-methylethyl) - fenol som en olje.

Utbytte 100 %.

ublandet, -1, n -icnn

IR vma^s (cm ): 3330, 1690

Fremstilling 11 l-amino-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)propan-hydroklorid ble behandlet på samme måte som beskrevet i Fremstilling 10, hvorved man fikk 2-fluor-4-(2-benzyloxycarbonylamino-l-methylethyl)fenol som en fargeløs olje.

Utbytte 100 %

-i-t-, ublandet , -1. , f-,n

IR v mak. s. (cm ): _3350, 1670

Fremstilling 12

(1) En blanding av 19,8 g (+)-l-amino-2-(4-methoxy-fenyl) propan, 200 ml ethylacetat, 200 ml vann og 84 g natriumbicarbonat ble avkjølt til 5 - 10° C under omøring, og 18,8 g acetylklorid i 100 ml ethylacetat ble tilsatt dråpevis ved den samme temperatur.. Etter omsetningen ble ethylacetatsjiktet

fraskilt, vasket, tørket og deretter kondensert til tørrhet under redusert trykk, hvorved man fikk 24,8 g (+)-1-acetyl-amino-2-(4-methoxyfenyl)propan som en olje.

Masse (m/e): 207 (M<+>)

-rr> Ublandet, -1. -„nn i r rn

IRvmaks. (cm ): 3290' 1650

(2) Produktet erholdt ovenfor ble oppløst i 750 ml methylenklorid. Etter avkjøling til -60° C ble en methylen-kloridoppløsning av 69 g bortribromid tilsatt dråpevis ved den samme temperatur i løpet av 1,5 time under omrøring. Etter at blandingen var omrørt ved værelsetemperatur, ble blandingen på nytt avkjølt til -50 - -60° C. Vann og methylenklorid ble tilsatt til blandingen. Deretter ble det organiske sjikt fraskilt og vasket med en vandig natriumbicarbonatoppløsning, og en mettet vandig .natriumkloridoppløsning. VannsjiLktene ble slått sammen, nøytralisert med en vandig natriumbicarbonatoppløsning og inndampet under redusert trykk. Den resulterende oljeaktige rest ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk 23,1 g (+)-4-(2-acetylamino-l-methylethyl)fenol som en olje.

Utbytte 100 %

Masse (m/e): 193 (M<+>)

ublandet( -1): 3290 3020, 1655

maks.

Fremstillinger 13 - 15

De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i Fremstilling 12, hvorved man fikk forbindelsene vist i Tabell 13.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av tera-peutisk aktive fenoxyeddiksyrederivater med den generelle formel: hvor Ring A er en fenylengruppe eller en fenylengruppe med 1 eller 2 substituenter valgt blant en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe og et halogenatom, enten én eller to av '12 3 4 gruppene R , R , R og R er en lavere alkylgruppe, og de øvrige er hydrogenatomer, R^ er en fenylgruppe eller en fenylgruppe med 1-3 substituenter valgt blant en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en lavere alkoxygruppe, en trihalogenmethylgruppe og nitrogruppen, og -COOR^ er en carboxylgruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik som et alkalimetallsalt, karakterisert ved at [A-i] en fenolforbindelse med formel: 1 2 3 4 5 hvor Ring A, R , R , R , R og R er som definert ovenfor, eller et salt derav, kondenseres med et eddiksyrederivat med formel: hvor X<1> er en reaktiv rest og -COOR^<1> er en carboxylgruppe eller en beskyttet carboxylgruppe, eller [A-ii] et fenyloxyeddiksyrederivat med formel: hvor Y er en aminogruppe, en beskyttet aminogruppe eller en reaktiv rest, og Ring A, R1, R2, R<3>, R<4> og -COOR<61> er som definert ovenfor, eller et salt derav, kondenseres med en benzensulfonsyreforbindelse med formel: hvor Z er en hydroxygruppe eller en reaktiv rest når Y er en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe, eller Z er en aminogruppe når Y er en reaktiv rest, og R<5> er som definert ovenfor, [B] når -COOR^<1> er en beskyttet carboxylgruppe og/ eller Y er en beskyttet aminogruppe, fjernes eventuelt beskyttelsesgruppen eller -gruppene, og [C] om ønsket omdannes produktet videre til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-[2-(4-klorfenyl)sulfonylaminopropyl]fenoxyeddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituert utgangsforbindelse.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (-)-4-[2-(4-klorfenyl)sulfonylaminopropyl]fenoxyeddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituert utgangsforbindelse.