PT85502B - Processo para a preparacao de novos derivados do acido fenoxiacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos derivados do acido fenoxiacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT85502B PT85502B PT85502A PT8550287A PT85502B PT 85502 B PT85502 B PT 85502B PT 85502 A PT85502 A PT 85502A PT 8550287 A PT8550287 A PT 8550287A PT 85502 B PT85502 B PT 85502B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- group
- amino
- methyl
- sulfonyl
- general formula
- Prior art date
Links
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- -1 4- [2- (4-chlorophenyl) -sulfonyl-amino-1-methyl-ethyl] -phenoxyacetic acid Chemical compound 0.000 claims description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 27
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims 2
- UKRZQNFRBNAPMT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 UKRZQNFRBNAPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 48
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 45
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BGBASCKIEQPJAW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(C)CN)C(F)=C1 BGBASCKIEQPJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVNPMTXMZVZCOU-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)propyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(O)(C)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HVNPMTXMZVZCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEFULRUFLNIOMV-UHFFFAOYSA-N n-[2-oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CEFULRUFLNIOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEGYEDYHPHMHGK-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](C)N)C=C1 NEGYEDYHPHMHGK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIRRWUMTIBFCCW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(F)=C1 PIRRWUMTIBFCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JISYSNUFDJQBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JISYSNUFDJQBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNUQMILFGVACN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)propan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.COC1=CC=C(C(C)CN)C=C1Cl CPNUQMILFGVACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSCTSUNIMQAEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)CN)C=C1F PUSCTSUNIMQAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOBFOUACQBLTH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(C)CN)C=C1F GUOBFOUACQBLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTJJXZSTYKGJO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phenoxy]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C)C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 CBTJJXZSTYKGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDKNUMVZSLVDAP-CYBMUJFWSA-N 2-[4-[(2r)-2-(benzenesulfonamido)propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C)NS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 SDKNUMVZSLVDAP-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- CEYBOAHNPOXYRP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)butyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC(CC)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 CEYBOAHNPOXYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNWJMVJVSGKLR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XTNWJMVJVSGKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHJKYNMAHQSKPP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YHJKYNMAHQSKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDKCZQVOUIHNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HHDKCZQVOUIHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNVPWPSALZVHTN-JLHYYAGUSA-N 2-methoxy-4-[(E)-2-nitroprop-1-enyl]-1-phenylmethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(\C=C(/C)[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WNVPWPSALZVHTN-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMOEIOSCLQVCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-methoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)CC(O)=O)C=C1Cl VBMOEIOSCLQVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGQLLMMNJRDHBP-UHFFFAOYSA-N 4-(1-aminopropan-2-yl)-3-fluorophenol;hydrobromide Chemical compound Br.NCC(C)C1=CC=C(O)C=C1F CGQLLMMNJRDHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- ZWEQTGXAAYYOMX-UHFFFAOYSA-N COCCOC.CC(C)([O-])C.[K+] Chemical compound COCCOC.CC(C)([O-])C.[K+] ZWEQTGXAAYYOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 206010037437 Pulmonary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- MQDQOFKOISOKMU-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)=O.C1=CC=CC=C1 Chemical compound S(=O)(=O)=O.C1=CC=CC=C1 MQDQOFKOISOKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MDUNDCAGPZEICX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)propyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(O)C=C(F)C=1C(C)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MDUNDCAGPZEICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGWLLXEQBLRLY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)propyl]carbamate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(C)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AUGWLLXEQBLRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKGULQGSKMHGOU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)propyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(O)C(F)=CC=1C(C)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HKGULQGSKMHGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- JOYVJYNWIUYLLE-UHFFFAOYSA-N chloroform;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CC(C)OC(C)C JOYVJYNWIUYLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002361 compost Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-HYXAFXHYSA-N ethyl (2Z)-but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C/C ZFDIRQKJPRINOQ-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- FPRNGHQUPHSGCP-CLFYSBASSA-N ethyl (z)-3-(3-chloro-4-methoxyphenyl)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)C1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 FPRNGHQUPHSGCP-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- YBEGTDKRONLUBH-OAHLLOKOSA-N ethyl 2-[4-[(2R)-2-(benzenesulfonamido)propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1C[C@@H](C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YBEGTDKRONLUBH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- YBEGTDKRONLUBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1CC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YBEGTDKRONLUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWXEBUEEJZESM-GFCCVEGCSA-N n-[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C([C@@H](C)NS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 STWXEBUEEJZESM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FVBMWKUVJRUEPZ-CYBMUJFWSA-N n-[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FVBMWKUVJRUEPZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- FVBMWKUVJRUEPZ-ZDUSSCGKSA-N n-[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FVBMWKUVJRUEPZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SNGXTIRMXIOEPV-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-hydroxyphenyl)butan-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC(CC)CC1=CC=C(O)C=C1 SNGXTIRMXIOEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLSMLLWRNENQV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-hydroxyphenyl)propyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(C)C1=CC=C(O)C=C1 HCLSMLLWRNENQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYWGXORTHXVKM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-hydroxyphenyl)propyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HUYWGXORTHXVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N transbutenic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
PROCESSO PARA Α PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DO ÁCIDO FENOXIACETICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM”
Esta invenção refere-se a um processo para a preparaçao de novos derivados do ácido fenoxiacético. Mais particularmente, refere-se a um processo para a preparaçao de novos derivados do ácido fenoxiacético de fórmula gerais
(l) na qual o anel A representa um grupo fenileno comportando eventualmente 1 a 2 substituinte(s) escolhido(s) entre átomofe) de halogéneo e grupo(s) alquilo inferior, e alcoxi inferior; um ou dois dos símbolos R^, R^, R^ e R^ representa ou representam um grupo alquilo inferior e os outros grupos representam átomos de hidrogénio; R representa um grupo fenilo comportando eventualmente 1 a 3 substituinte(s) escolhidos entre átomo(s) de halogéneo e gru po(s) alquilo inferior e alcoxi inferior, um grupo trihalogeno metilo e um grupo nitro; e -COORg representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido, ou os seus sais.
Os derivados do ãcido fenoxiacético de fórmula geral (i)
apresentam uma forte actividade inibidora da agregação das plaquetas e sao eficazes no tratamento e/ou na profilaxia de perturbações provocadas por tromboses.
Sao exemplos de compostos da presente invenção, os compostos de fórmula geral (i) na qual o anel A representa um grupo fenile no comportanto eventualmente 1 ou 2 substituinte(s) escolhidos entre átomo(s) de halogéneo, como por exemplo átomo(s) de cloro, bromo ou flúor e grupo(s) alquilo com um a quatro átomos de carbono tais como grupo metilo, etilo, propilo ou butilo, grupo(s) alcoxi com um a três átomos de carbono tais como grupos metoxi, etoxi ou propoxi; um ou dois dos símbolos Rg
representa ou representam um grupo alquilo com um a quatro átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo ou butilo e os outros símbolos de Rg a R^ representam átomos de hidrogénio; R^ representa um grupo fenilo comportando eventualmente 1 a 3 substituinte(s) escolhidos entre átomo(s) de halogéneo como átomos de flúor, c].oro ou bromo ou gru pos alquilo com um a três átomos de carbono tal como metilo, etilo ou pro pilo, alcoxi com um a três átomos de carbono tal como metoxi, etoxi ou propoxi, um grupo trihalogenometilo tal como trifluorometilo e um grupo nitro; e -COOR^ representa um grupo oarboxilo que pode ser eventualmente protegido por um grupo protector tal como um grupo alquilo com um a três átomos de carbono (por exemplo, metilo, etilo ou propilo) ou um grupo fes nil-alquilo substituído ou insubstitufdo, com 7 a 13 átomos de carbono (por exemplo benzilo, p-metoxibenzilo, p-nitrobenzilo ou benzidrilo).
Entre os exemplos citados, sao exemplos preferidos os com postos da presente invenção de fórmula geral (i) na qual o anel A representa um grupo fenileno comportando eventualmente 1 a 2 substituinte(s), escolhidos entre átomo(s) de halogéneo e grupo(s) alquilo com um a três átomos de carbono, um átomo de halogéneo e um grupo alcoxi de um a três tf átomos de carbono; um ou dois dos símbolos R^ a R^ representa(m) um gru po alquilo com um a quatro átomos de carbono e os outros símbolos R^ a
R^ representam átomos de hidrogénio; R^ representa um grupo fenilo comportando eventualmente 1 a 3 substituinte(s), escolhido(s) entre âto mo(s) de halogéneo e grupo(s) alquilo com um a três átomos de carbono, alcoxi com um a três átomos de carbono, trihalogenometilo e nitro; e
-COOR^ representa wn grupo carboxilo livre ou um grupo carboxilo prote gido por um grupo alquilo com um a três átomos de carbono. Outros exem pios, eventualmente preferidos, dos compostos da presente invenção, sao os compostos de fórmula geral (I), na qual o anel A representa um grupo fenileno eventualmente substituído com um átomo de halogéneo; qualquer um dos mos de génio;
símbolos R^ a representa um grupo alquilo com um a quatro áto carbono e os outros símbolos R^ a R^ representam átomos de hidro eventualmente
Ri- representa um grupo fenilo átomo de halogéneo ou grupos alquilo substituído por um com um a, três átomos de carbono, trihalogenometilo ou nitro; e -COORg representa um grupo carboxilo livre ou um grupo carboxilo protegido por um grupo alquilo com um a três áto· mos de carbono. Outros exemplos eventualmente preferidos dos compostos da presente invenção, sao os compostos de fórmula geral I, na qual o anel
A representa um grupo fenileno eventualmente substituído, com um átomo de flúor ou um átomo de cloro; qualquer um dos símbolos R^ a R^ representa outros grupos representam átomos de hidroum grupo metilo ou etilo e os génio; R^ representa um grupo átomo de cloro ou bromo ou um fenilo eventualmente substituído por um grupo metilo, trifluorometilo ou nitro; e
-COORg representa um grupo carboxilo livre ou um grupo carboxilo protegido por um grupo alquilo com um a três átomos de carbono.
Dado que os compostos de fórmula geral (i) da presente invença.o possam existir sob a forma, de dois isómeros opticamente activos
ou sob a forma de dois estereoisómeros ou quatro isómeros opticamente activos, devido a um ou dois átomos de carbono assimétricos, a presente invenção inclui no seu âmbito qualquer um destes isómeros e as respectivas misturas.
De acordo com a presente invenção, o composto de fórmula geral (i) ou um seu sal podem ser preparados de acordo com os seguintes passos:
(i) condensação de um comoosto fenólico de fórmula geral:
ReS0oNH
(II) na qual o anel A e os símbolos R^, R^, R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes, ou de um seu sal, com um derivado do ácido acético da fórmula geral:
X CELCOORx12 61 (UI) na qual X^ representa um resíduo reactivo e -COOR^ representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido, (ii) quando -COOR^ representar um grupo carboxilo protegido, eliminação eventual do referido grupo protector, e (iii) se necessário, conversão do produto no sal correspondente .
Altemativamente, o composto de fórmula geral (l) ou um seu sal podem ser preparados de acordo com os seguintes passos:
(i) condensação de um derivado do ácido fenoxiacético de fórmula geral:
na qual Y representa um grupo amino, um grupo amino protegido ou um resíduo reactivo e o anel A, os símbolos R., R„, Rn, R,
X ίί O -ie -COORg^ têm os significados definidos entes, ou um seu sal, com um derivado do ácido benzeno-sulfónico de fórmula geral:
R5SOgZ (V) na qual Z representa um grupo hidroxi ou um resíduo reactivo quan do Y representa um grupo amino ou um grupo amino protegido ou 3 representa um grupo amino quando Y representa um resíduo reactivo e R,- tem o mesmo significado definido antes, (ii) quando -OOOR^ representa um grupo oarboxilo protegido e/ou Y representa um grupo amino protegido, eliminação even tual do referido grupo protector ou grupos correspondentes, e (iii) se necessário, a conversão do produto resultante no sal correspondente,
Quaisquer dcs grupos protectores que sao facilmente elimináveis por métodos convencionais tais como hidrólise, tratamento com ácido e redução, podem ser utilizados para proteger o grupo oarboxilo do composto inicial (iii) e (iv). Exemplos de tais grupos protectores (por exemplo, o grupo Rg^) incluem grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo ou butilo e um grupo fenil-alquilo inferior substituído ou insubstituído, tal como benzilo, p-metoxibenzilo, p-nitrohenzilo ou benzidrilo. Exemplos dos resíduos reactivos X^ e Y ou Z incluem átomos
- 6 $ de halogéneo tal como cloro, bromo ou iodo, grupos alquil (inferior) sulfoniloxi tal como metanos sulfoniloxi, fenil-sulfoniloxi substituído ou insubstituído, tal como benzenos sulfonjt loxi ou p-tolueno -sulfoniloxi e grupos análogos.
A condensação dos compostos iniciais (li) e (ill) pode ser facilmente realizada no seio de um dissolvente inerte. São dissolventes apropriados: acetona, clorofórmio,a.1 canois inferiores, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, dimje til-sulfóxido, dimetilformamida e as respectivas misturas* Durante a reacção o derivado fenólico (li) pode ser utilizado sob a forma de um sal tal como um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino-terroso e sais análogos. Prefere-se que a reacção se realize na presença de um receptor ácido tal como um carbonato de metal alcalino, um óxido de metal alcalino, um bicarbonato de metal alcalino e uma amina orgânica (por exemplo, trietilamina) . Prefere-se também que a reacção seja reali. zada a uma temperatura compreendida entre 20° e 100°C.
A condensação dos compostos iniciais (IV) e (v) pode realizar-se na presença de um receptor ácido, no seio ou não de um dissolvente. São exemplos de receptores ácidos: bicarbonato de metal alcalino, carbonato de metal alcalino,car bonato de metal alcalino-terroso e bases orgânicas tais como piridina, trimetilamina ou trietilamina. Os dissolventes apropriados são o éter, o benzeno, o cloreto de metileno, o dioxano, o etanol, o metanol, a água e as suas misturas. 0 composto de fórmula geral (IV), na qual Y representa um grupo amino, pode ser utilizado na reacção, sob a forma de um sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico tal como cloridrato, bromidrato, metanossulfonato, oxalato e sais análogos; ou o composto
de fórmula geral (iV), na qual Y representa um grupo amino proser utilizado na reacção sob a forma de um sal tal como um sal de metal alcalino ou um sal de metal alcalino-terroso. Além d is so, quando Y representa um grupo amino-protegido, um grupo alcanoílo inferior tal como um grupo acetilo ou propionilo ou um grupo aralquiloxicarbonilo tal como benziloxicarbonilo, pode ser utilizado, de preferência, como o grupo protector para o re ferido grupo amino. Prefere-se que a reacção anterior seja realizada a uma temperatura compreendida entre 50° e 150°C.
Quando -COOR^ representa o grupo carboxilo protegido e/ou Y representa um grupo amino protegido, a elimi nação subsequente eventual do referido grupo ou grupos protector (es) pode realizar-se por um processo convencional tal como hidrólise, solvólise, tratamento com ácido ou redução.
Dado que todas as reacçães anteriores da pr£ sente invenção podem ser realizadas sem racemização, pode-se obter o composto, sob uma forma opticamente activa, pela utilização do isómero óptico activo do composto de fórmula geral (li) ou (iv), como composto inicial.
composto de fórmula geral (i) pode ser utj_ lizado em farmácia tanto na forma livre como na forma do respe£ tivo sal.
Os sais apropriados do composto de fórmula geral (i), para utilização em farmácia, incluem, por exemplo, sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico tais como, sais de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio ou sal de po tássio), sais de metal alcalino-terroso (por exemplo, sal de i
i cálcio ou sal de magnésio), sais de metais pesados (por exemplo, sal de zinco), sais de amónia, sais de aminas orgânicas (por exem pio, sal de trietilamina, sal de piridina ou sal de etanolamina), sais de aminoácidos básicos (por exemplo, sal de lisina, sal de arjinina ou sal de histidina) e sais análogos. Estes sais podem obter-se tratando o composto de fórmula geral (l) com uma quantidade estequiometricamente equimolar da base inorgânica ou orgânica correspondente.
composto de fórmula geral (l) e o sal correspondente pode ser administrado tanto oral como parentericamen te e pode também ser utilizado sob a forma de uma preparação farmacêutica contendo o mesmo composto misturado com excipientes far macêuticos apropriados para administração oral ou parentérica. As preparações farmacêuticas podem encontrar-se sob a forma sólida tal como comprimidos, cápsulas ou supositórios ou sob a forma líquida tal como soluções, suspensões ou emulsões. Além disso ,quan do administrada parentericamente, a preparação farmacêutica pode ser utilizada sob a forma de injecções.
Tal como se referiu antes, o composto de fórmula geral (i) da presente invenção e o sal correspondente apresen tam uma forte actividade inibidora da agregação das plaquetas e são eficazes para o tratamento, melhoramento e/ou profilaxia de uma variedade de trombose ou de embolias tal como trombose cerebral, trombose da artéria coronária, trombose pulmonar, embolia pulmonar, embolia vascular periférica, tromboangeite, etc. Por exemplo, quando se avalia, in vitro, a actividade inibidora da agregação das plaquetas, induzida pelo colagénio de um composto de teste, o ácido (+)-4-/3-(4-clorofenil)-sulfonilamino-l-metil-
-etil/-fenoxiacético da presente invenção, apresenta uma activi dade inibidora da agregação das plaquetas 4 vezes mais forte que a do ácido 4-(2-benzenossulfonilaminoetil)-fenoxiacético descrito na Patente Japonesa publicada (examinada) Ν’ 35.91θ/ 4982. Além disso, o composto de fórmula geral (l) e um seu sal são de baixa toxicidade e apresentam um elevado grau de segurança para utilização em medicina.
Concomitantemente, o composto inicial de fórmula geral (li) da presente invenção, pode ser preparado, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral:
(VI) grupo hidroxi ou um grupo hidroxi protegido e o anel A, e os símbolos R^, R^, R^ e tem os significados definidos antes, com um derivado halogenado de fenilsulfónil de fórmula geral:
r5so2x2 (vii)
significado
ta um átomo de halogéneo, na presença de um carbonato de metal alcalino ou de uma amina or gânica no seio de um dissolvente, e se necessário, eliminando o grupo protector do produto obtido antes. Alternativamente, o com posto inicial de fórmula geral (li), em que um dos símbolos R? e
R^ representa um grupo alquilo inferior e o outro representa um átomo de hidrogénio e R^ e R^ representam átomos de hidrogénio, fazendo reagir o composto de fórmula geral:
pode ser preparado na qual o
anel A e R
(vm) têm os significados definidos antes, com o composto de fórmula geral (VIl), na presença de um carbonato de metal alcalino, no seio de um dissolvente, fazendo reagir o produto com um halogeneto de magnésio e alquilo inferior, para se obter um composto de fórmula geral:
CH„NHS0oRc (ix) na qual o anel A, R^, R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes, submetendo-se o composto (IX) a uma hidrogenação catalítica, na presença de carvão-paládio e, se necessário, eliminando ainda o respectivo grupo protector.
Por outro lado, o composto inicial (IV) pode ser preparado, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral;
(X) /
......s-11 -
| na qual representa um grupo amino, um grupo amino protegido ou um resíduo reactivo e 0 anel A, R^, Rg, e têm os significados definidos antes, |
com o composto (ill), na presença de um receptor ácido, no seio de um dissolvente e, se necessário, eliminando o grupo ou os gru pos protectores do produto, de forma convencional.
Experiência NS, 1
Efeito sobre a agregação das plaquetas induzida pelo colagénio (in vitro)
Misturaram-se nove volumes de sangue,recolhido de um ser humano saudável, com um volume de uma solução de citrato trissódico a 3,13$ (p/v), centrifugou-se a mistura para se obter um plasma rico em plaquetas (PRP) como substância sobrenadante. A camada do fundo foi ainda centrifigada para se obter um plasma p£ bre em plaquetas (PPP) como substância sobrenadante.Dilui-se o PRP com PPP de tal forma que a contagem das plaquetas foi cerca de r n
4x10 J células/mm .Adicionou-se 25 ul de uma solução do composto de ensaio, contendo uma quantidade equimolar de bicarbonato de sódio, a 200 ul do referido PRP diluído*A seguir agitou-se a mistura durante dois minutos a 37°c ® adicionou-se uma solução de colagénio (25-29 ug/ml de solluçãos Biochim. Biophys. Acta, 186. 1969, p. 254) de forma a induzir a agregação das plaquetas. 0 grau de agregação das plaquetas foi examinado pelo método de Born (Nature; 194; 1962; p. 927) e estimou-se a actividade inibidora da agregação das plaquetas do composto de teste. A actividade inibidora da agregaçáo das plaquetas do composto de teste foi expressa em
quer dizer, a cessaria para induzir uma concentração do composto de teste neinibição de 5θ$ da agregação das pia/ quetas induzida por colagênio. Os resultados estão apresentados na Tabela I.
Tabela 1
Actividade inibidora da agregação das plaquetas induzida por colagênio (in vitro)
| Compostos | |
| de teste *) | IC5q( ^ig/ml) |
| (os compostos da p | resente invenção) |
| Composto No.l | 0,7 |
| Composto No.2 | 0,5 |
| Composto No.3 | 0,5 |
| Composto conhecido | 2 |
Nota: nome químico de cada composto de teste:
| Composto NS. 1 : | ácido (+)2-(4-clorofenil)-sulfonilamino- |
| propil/fenoxiacêtico | |
| Composto N?. 2 : | ácido (+)-4-/“2-(4-clorofenil)-sulfonilamino- |
| -l-metil-etil/fenoxiacético | |
| Composto N?. 3 : | ácido (+J-4-/2-(4-broniofenil)-sulfonilamino- |
| -l-metiletil/fenoxiacêtico |
Composto conhecido: ácido 4-(2-benzenossulfonilaminoetil)-fenoxiacêtico (o composto descrito na patente japonesa publicada (examinada) N?. 35910/19^2)
- 13 Efeito sobre o embolismo pulmonar induzido pelo ácido araquidóExperiência N9. 2 nico (in vivo)
Administrou-se oralmente um composto de ensaio (suspenso ou dissolvido numa solução aquosa de bicarbonato de sódio e carboximetil-celulose a 0,25 1) a ratos machos (de 5 semanas de idade, 10 ratos por grupo) apanhados durante a noite. Três horas mais tarde, injectou-se ura ácido araquidónico (125 mg/ 2,5 ml de uma solução de NaHCO^ a 1% + 7,5 ml de cloreto de sódio aquoso a 0,9% /kg) na veia da cauda dos ratos para induzir o embolismo pulmonar e o tempo de recuperação (minutos) da actividade locomotora dos ratos (isto é, o tempo decorrido entre a injecção do ácido araquidónico e o instante em que os ratos recuperam da dificuldade respiratória e começam a andar), foi comparado com o tempo de um grupo de controle dos ratos aos quais se administrou uma solução aquosa de CMC a 0,25% em vez da solução do composto de ensaio. 0 efeito inibidor de cada composto de ensaio sobre o embolismo pulmonar induzido pelo ácido araquidónico foi calculado em relação a uma dose efectiva mínima, isto é, a dose necessária para encurtar o tempo de recuperação em, pelo menos, 155-, quando comparado com o grupo de controlo. Os resultados estão re gistados na Tabela 2:
- 14 Tabela 2
Efeito inibidor sobre o embolismo pulmonar induzido pelo ácido araquidónico
| Composto de ensaio ) | Dose efectiva mínima (mg/kg) |
| (os compostos da presente invenção) | |
| Composto No.l | 1,0 |
| Composto No.2 | 0,3 |
| Composto No.3 | G,1 |
| Composto No.4 | 0,1 |
| Composto No.5 | 0,03 |
| Composto conhecido | 30 |
*) nota: nome químico de cada composto de ensaio
Composto No.4 : ácido (+J-4-(2-benzenossulfonilamino-l-metiletil)-2-fluorofenoxiacético
Composto No.5 : ácido (+,)-4-/^2-(4-clorofenil)-sulfonilamino-1-metiletil/-2-fluorofenoxiacético
Compostos N?s. 1 3 e o composto conhecido são os mencionados na Experiência 1.
Experiência Ns. 3
Efeito sobre o tempo de hemorragia (in vivo)
Administrou-se oralmente um composto de ensaio (suspenso ou dissolvido numa solução aquosa de carboximeti^L celulose a 0,25$) a ratos machos ddy (com 5 semanas de idade, 10
ratos por grupo) apanhados durante a noite. Três horas mais tarde, cortou-se a extremidade da cauda sob anestesia com éter e a cauda foi imersa imediatamente em uma solução salina fisiológica (37°C. Comparou-se o tempo de hemorragia (em segundos) do grupo de ratos medicado, com o tempo de hemorragia de um grupo de con trole de ratos aos quais se administrou uma solução aquosa de CMC a 0,25 2, em vez da solução do composto de ensaio. 0 efeito de prolongamento de cada composto de ensaio sobre o tempo de hemorragia foi calculado relativamente a uma dose efectiva mínima, isto é, a dose necessária para induzir, pelo menos, 50% de prolongamento do tempo de hemorragia quando comparado com o tempo do grupo de controlo.
(Resultados)
Nas experiências anteriores as doses efectivas mínimas dos Compostos N^s 1, 2 e 3, mencionados na Experiência N9. 1, foram de 3 mg/kg, 10 mg/kg e 10 mg/kg, respectivamente, enquanto que a dose efectiva mínima do ácido 4—(2-benzenossulfo nilaminoetil)-fenoxiacético, descrito na patente japonesa publicada (examinada) N9 3591θ/19θ2, foi de 30 mg/kg.
Exemplo 1 (1) Dissolveram-se 4,7^ g de l-benzenossulfonilamino-2-(4-benziloxifenil)-2-propanol, numa mistura de 100 ml de tetrahidrofurano e 20 ml de água e adicionou-se 4,29 g de ácido oxálico. Submeteu-se a mistura a uma hidrogenação catalítica na presença de carvão-paládio a 10 2, numa atmosfera de hidrogénio (3,5 átomos) a 4O°-5O°C durante a noite. Após a /
.r reacção, filtrou-se o catalisador. Evaporou-se o filtrado a pressão reduzida. Adicionou-se sucessivamente acetato de etilo ao resíduo e lavou-se a mistura com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução de acetato de etilo e evaporou-se a pressão reduzida. 0 resíduo recristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo e n-hexano, obten do-se 2,96 g de 4-(l-metil-2~benzenossulfonilaminoetil)-fenol, sob forma de agulhas incolores.
Rendimento de 85$
Ponto de fusão = 162,5° - 164°C (2) Dissolveu-se 2,96g do produto obtido atrás em 25 ml de acetona. Adicionou-se depois 1,5^ g de carbonato de potássio e 1,87 g de bromoacetato de etilo, agitando-se a mistura à tem peratura ambiente durante 6,5 horas. Adicionou-se mais O,57g de carbonato de potássio e 0,68 g de bromoacetato de etilo, agitando-se durante a noite. Após a reacção, evaporou-se a acetona a pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e com uma solução aquc> sa saturada de cloreto de sódio e secou-se. Evaporou-se o extracto de acetato de etilo a pressão reduzida e purificou-se o resíduo em uma coluna de cromatografia (solvente:tolueno e tolueno:acetato de etilo 20:1 e 10:1), para se obter 2,04g de 4-(l-metil-2-benzenossulfonilaminoetil)-fenoxiacetato de etilo, sob a forma de um óleo incolor.
Rendimento - 53%
Massa (m/e) : 377ÍM+)
IR ύ J^o(cm'1)·· 33°°, 1750 lIlaA
- 17 z >
NMR (CDC13,£): 1,19(3H,t,J=7Hz), l,3O(3H,d,J=7Hz), 2,6-3,3 (3H,m), 4,28(2H,q,J=7Hz), 4,59(2H,s), 6,7-7,9(9H,m) (3) Dissolveu-se l,55gdo produto obtido antes, em 16 ml de etanol. Adicionou-se, depois, 6,2 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante duas horas. Evaporou-se a mistura a pres são reduzida e dissolveu-se o resíduo em 6 ml de água, fazendo-o passar através de uma coluna cheia com uma resina de adsorção não iónica (fabricada pela Mitsubishi Chemical Industries Ltd. sob a marca registada HP-20”, referida a seguir por HP-20). Lavou-se a coluna com água e eluiu-se com uma solução aquosa de metanol a 50$. Recolheram-se as fracções que continham o produto desejado e evaporaram-se para eliminar o dissolvente. Adiciona-se álcool isopropíli co ao resíduo, para se obter 1,13 g de 4-(l-metil-2-benzenossulfonil-aminoetil)-fenoxiacetato de sódio, sob a forma de um pó incolor.
Rendimento - 74$
Ponto de fusão = 180° C
Massa (m/e) í 394 (M+ + Na), 372 (M+ + H)
IR^nu^01 (cm”1) :3280 max '
NMR (D20,$): l,ll(3H,d,J=7Hz), 2,6-3,1(3H,m), 4,43(2H,s), 6,7-7,l(4H,m), 7,4-7,8(5H,m) ácido carboxílico livre: caramelo incolor
Massa (m/e): 349(M+), 179 /
.......
IR ^Sfcn-1). 1740 max '
NMR(CDC13, /): l,19(3H,d,J=6,5Hz), 2,86-3,29(3H,m), 4,63 (2H,s), 6,67-7,83(9H,m)
Exemplo 2 (1) Adicionou-se 11,13 g bromidrato de dl-4-(2-aminopropil)-fe nol a uma mistura de 3,18 g de carbonato de sódio, 100 ml de acetato de etilo e 100 ml de água. Adicionou-se depois a esta mistura, gota a gota, uma solução de 9,71 g de cloreto de benzenossulfonilo em 50 ml de acetato de etilo e uma solução de 3,18 g de carbonato de sódio em 30 ml de água e agitou-se a uma temperatura compreendida entre Οθ-5°C. Depois agitou-se a 10°C durante 1/2 hora e neutralizou-se a mistura com ácido clorídrico a 10%. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio. Misturou-se a camada orgânica obtida antes com o extracto de clorofórmio e evaporou-se a mistura a pressão re duzida para eliminar o dissolvente. 0 resíduo recristalizou no seio de n-hexano, para se obter 7,48 g de dl-4-(2-benzenossulfonilaminopropil)-fenol, sob a forma de prismas incolores.
Rendimento 86% ponto de fusão 97°-99°θ Massa (m/e): 291 (M+) IR^nujol(cm-l), 34Z|O 334q 33OO
NMR(CDC13+D2O,& ): l,O8(3H,d,J=6Hz), 2,59(2H,d,J=6Hz),
- 19 3,23-3,72(lH, m) , 6,67(211, d, J=9Hz),
6,84(2H, d, J=9Hz), 7,3-7,57(3H, m),
7,6-7,8(2H, m) (2) Adicionou-se 7,4 g do produto obtido antes e 3,51 g de carbonato de potássio a 14o ml de acetona. Adicionou-se depois urtia solução de 4,66 g de bromoacetato de etilo em 10 ml de acetona e agitou-se â temperatura ambiente durante 18 horas. Após a reacção, condensou-se a solução até se obter um volu me de cerca de 50 ml, a pressão reduzida, neutralizou-se com | ácido clorídrico etanólico a 10 e extraiu-se com clorofórmio. Evaporou-se o extracto de clorofórmio a pressão reduzida e purificou-se o resíduo através de uma coluna de cromato grafia com gel de sílica (solvente; clorofórmios metanol = = 50:1 e 20:1), para se obter 8,50 g de dl-4-(2-benzenossulfo nilaminopropil)-fenoxiacetato de etilo, sob a forma de um óleo incolor.
Rendimento 88,5%
Massa (m/e): 377(M+) ► IR^ max° 3270, (3) Adicionou-se 8,5 g do produto obtido antes a 100 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 %. Agitou-se a solução a 100°C durante 5 minutos e â temperatura ambiente durante 0,5 hora e depois ajustou-se o pH para 3 com ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a solução com clorofórmio. Secou-se o extracto e evaporou-se a pressão reduzida, para se obter 6,88 g de ácido dl-4-(2-benzenossulfonilaminopropil)-fenoxiacético, sob a forma de um pó incolor.
Rendimento 87% ponto de fusão 131°-132°C (recristalizado no seio de uma mistura de acetona e n-hexano) Massa (m/e)í 349(m+) IR^^ol(cm_1): 3285, 1730 rílcxX
NMR(CDC13+D2O, J·): 1,O6(3H, d, J=7Hz), 2,61(2H,d,J=7Hz),
3,2O-3,75(1H, m), 4,55(2H, s),
6,77(211, d, J=9Hz), 6,93(2H,d,J=9Hz),
7,22-7,60(3H, m), 7,63-7,82(2H, m)
Sal de sódio: pó incolor (recristalizado no seio de etanol) ponto de fusão 192°-194°C
Massa (m/e): 39^(M++Na), 372(M++H)
IR\) maí°1(cm”1)! 3290» 1613
NMIlÍDMSO-dg, : O,85(3H, d, J=6, 5Hz) , 2,24-2,70 (2H, m) , 3,O4-3,54(1H, m), 3,40 (1H, s), 4,10(2H, s), 6,70(2H, d, J= =9Hz), 6,88(2H, d, J=9Hz), 7,4o
-7,9O(5H, m)
Exemplo 3 (1) Adicionou-se 5,0^3 g de (R)-l-(4 -metoxifenil)-2-aminopropano e 8,4o g de bicarbonato de sódio, a uma mistura de 5θ ml de cloreto de metileno e ml de água. Adicionou-se a seguir, gota a gota uma solução de 4,86 g de cloreto de benzenossulfonilo em cloreto de metileno à mistura a uma temperatura compreendida entre 5° ® 10°C, agitando-se à temperatura ambiente durante duas horas. Após a reacção, separou-se a camada de cloreto de metileno e extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno. Combinaram-se as soluções de cloreto de metileno, secaram-se e evaporaram-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo em uma coluna de cromatografia com gel de sílica (dissolvente:clorofórmio, e clorofórniio/metanol 50:1) e o resíduo recristalizou no seio de uma mistura de éter isopropílico e metanol, obtendo-se 6,76 g de (R)-l-(4-metoxifenil)-2-benzenossulfonilaminopropano, sob a forma de prismas incolores.
Rendimento 88,6%
Ponto de fusão 75°-75,5O°C
-18,84°C (0=1,072, metanol ) (2) Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 14,3 g de tribrometo de boro em 20 ml de cloreto de metileno, a 120 ml de cloreto de metileno contendo 6,10 g do produto obtido antes. A adição gota a gota realizou-se numa atmosfera de argon a uma temperatura de -78°C. A seguir deixou-se a solução permanecer à temperatura ambiente durante 1,5 horas adicionou-se 20 ml de água e arrefeceu-se. Separou-se a camada de cloreto de metileno, lavóu-se com uma solução aquosa satura da de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se a pressão reduzida. 0 resíduo recristalizou no seio de uma mistura de clorofórmio e éter isopropílico, obtendo-se 5,59 g de (r)-4(2-benzenosulfonilaminopropil)-fenol, sob a forma de lâminas incolores.
Rendimento 96,1 % ponto de fusão 92°-92,50°C
-22,50°(C=l,00, metanol) “X / W (3) Adicionou-se 5,24 g do produto obtido antes, 3,31 g de bromoacetato de etilo e 2,49 g de carbonato de potássio a 150ml de acetona, agitando-se a solução à temperatura ambiente durante 19 horas. Adicionou-se a seguir 0,6 g de bromoacetato de etilo. Após agitação durante 8 horas, filtraram-se os materiais inorgânicos e evaporou-se o filtrado a pressão reduzi da. Purificou-se o resíduo em uma coluna de cromatografia com gel de sílica (dissolvente: clorofórmio/metanol 100:1). A re- cristalização no seio de uma mistura de clorofórmio e éter isopropílico originou 5,05 g de (R)-4-(2-benzenossulfonilaminopropil)-fenoxiacetato de etilo, sob a forma de agulhas incolores .
Rendimento 74,3$ ponto de fusão 108,5° - 109°C
-11,O3°(C=1,O15, metanol) (o®1)» 3300,1750
IIlciA
Massa (m/e); 377(M+) (4) Dissolveu-se 4,68 g do produto obtido antes, numa mistura de 1 g de hidróxido de sódio, 80 ml de tetrahidrofurano e 10 ml de água. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após a reacção, evaporou-se o tetrahidrofurano a pressão reduzida. Acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico a 10$ e extraíu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto de clorofórmio com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se a pressão reduzida. 0 resíduo recristalizou no seio de uma mistura de éter isopropílico e cio reto de metileno, obtendo-se 4,2 g de ácido (R)-4-(2-benzenossulfonilaminopropil)-fenoxiacético, sob a forma de agulhas incolores.
Rendimento 97$
Ponto de fusão 92°-93°C
Γ*7ο° -12,01°(C=l,074, metanol) IR ^nujol 3315> 3215> 1740, 1705 / - 23 1
V.....
i .*
Os valores de Massa e de RMN deste produto são idênticos aos do produto obtido no Exemplo 2-(3).
Sal de sódioj pó incolor (recristalizado no seio de etanol).
ponto de fusão 193°-196°C
2Λ_7ρ° -15,41°C (0=1,012, metanol)
Exemplo 4 (1) Tratou-se (S)-l-(4-metoxifenil)-2-aminopropano de maneira idêntica a descrita no Exemplo 3-(l), obtendo-se (s)-l-(4-metoxifenil)-2-benzenossulfonilaminopropano.
Rendimento 9^,2$ ponto de fusão 74,5°-76oC +18,6O°C (C=1,OO, metanol) (2) Tratou-se o produto descrito atrás de modo idêntico ao descrito no Exemplo 3-(2), obtendo-se (s)-4-(2- benzenos sulfonilaminopropil)fenol.
Rendimento 9θ,^$ ponto de fusão 92°-94°C /^7q° +22,OO°C (C=1,OO, metanol) (3) Tratou-se o produto obtido antes de modo idêntico ao dejs crito no Exemplo 3-(3), obtendo-se (s)-4-(2-benzenossulfonilaminopropil)-fenoxiacetato de etilo.
Rendimento 75$
- 24 / ί
2.,
Ponto de fusão 1O9°-11O,5°C //Χ,/ρθ +10,50° (0=1,00, metanol) (4) Tratou-se o produto obtido antes de modo idêntico ao des^ crito no Exemplo 3-(4), obtendo-se ácido (s)-4-(2-benzenossulfonilaminopropil)-fenoxiacético
Rendimento 99$ ponto de fusão 89°-91°θ
ZÕÇ_7d° +11,90° (0=1,008, metanol) IRv)maxO1 3315, 3215, 1740, 1705
0s valores de Massa e de RMN deste produto são idênticos aos do produto obtido no Exemplo 2-(3).
Sal de sódioí pó incolor (recristalizado no seio de etanol) ponto de fusão 192°-195°C +15,13°C (0=1,004, metanol)
Exemplo 5 (1) Agitou-se à temperatura ambiente, durante 3 horas, uma mistura de 2,32 g de bromidrato de (+J-4-(2-aminopropil)-fenol, 4,2 g de bicarbonato de sódio, 50 ml de água, 100 ml de acetato de etilo e 2,00 g de cloreto de 4-metoxifenilssulfonilo. Após a reacção, separou-se a camada de ace tato de etilo, secou-se e evaporou-se para eliminar o dijs solvente, obtendo-se 2,4 g de (+.)-4-/ 2-(4-metoxifenil) sulfonilaminopropil)-fenol, sob a forma de um óleo cas- 25 -
tanho.
Rendimento 75% ponto de fusão 119°-120,5°θ (recristalização no seio de n-hexano)
IRV)nuJ°1(cm“1). 3420, 3260 (2) Agitou-se à temperatura ambiente, durante 24 horas, uma mistura de 2,37 g do produto obtido antes, 1,21 g de bro. moacetato de metilo, 1 g de carbonato de potássio e 30 ml de acetona, Após a reacção, destilou-se a acetona, adi_ cionou-se água ao resíduo e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Evaporou-se o extracto, a pressão reduzida, para eliminar o acetato de etilo. Dissolveu-se em 30 ml de metanol o (±M-Z 2.(4 -metoxifenil)-sulfonilaminopropil/-fenoxiacetato de metilo obtido como produto bruto e adicionou-se 15 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%. Manteve-se a mistura á temperatura ambiente durante 1 hora. Acidificou-se então a mistura com ácido clorídrico a 10% e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se e evaporou-se o extracto para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo em uma coluna de cromatografia com gel de sílica (dissolvente: clorofórmio e clorofórmio/me tanol 19:1), obtendo-se 2,01 g de ácido (+)-^-/ 2-(4-metoxifenil)-sulfonilaminopropil7“f'enoxiacótico sob a forma de um óleo.
Rendimento 77%
Massa (m/e): 379(M+) c
lR\)CHC13(crn“l): 3680, 1738
NMR (CDCl^jS): 1,06 (3H,d,J=7,3Hz), 2,58(2H,d,J=6,6Hz), 3,83(3H,s), 3,2-3,6(lH,m), 4,6o(2H,s), 6,6-7,0(6H,m), 7,61(2H,d,J=9Hz) (3) Dissolveu-se 1,7 g do produto obtido antes em 10 ml de metanol e adicionou-se 5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. Evaporou-se a solução para eliminar o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de água, purificou-se em coluna de cromatografia e o resíduo recristalizou no seio de uma mistura de álcool isopropílico e água, obtendo-se 1,43 g de (+)-4-/ 2-( 4-metoxifenil)-sulfonilaminopropij-T-fenoxiacetato de sódio, sob a forma de grânulos incolores.
Ponto de fusão 177°-179°C
Massa (m/e): 424(M++Na), 4O2M+(+H)
RMN (D20, ): l,14(3H,t,J=6Hz), 2,38(lH,d,d,J=14Hz),J= =9Hz), 2,62(lH,d,d,J=14Hz,J=5,5Hz), 3,1-3,5(lH,m), 3,84(3H,s), 4,39(2H,s), 6,62 (2H,d,J=9Hz), 6,85(2H,d,J=8Hz), 6,86(2H,d, J=9Hz), 7,44(2H,d,J=8Hz)
Exemplo 6 (1) Agitou-se à temperatura ambiente, durante 3 horas, uma mistura de 2,69 g de (+)-l-(4-metoxifenil)-2.-aminobutano, 6,3 g de bicarbonato de sódio, 6θ ml de água, 120 ml de acetato de etilo e 2,65 g de cloreto de benzenossulfb nilo. Após a reacção, separou-se a camada de acetato de
etilo, secou-se e evaporou-se a pressão reduzida. DíssoJl veu-se o resíduo oleoso assim obtido em 50 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se depois, gota a gota, uma solução de 9,02 g de tribrometo de boro em 10 ml de cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre -50 θ -6θ° C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente duran te duas horas. Após a reacção, arrefeceu-se a mistura, decompos-se o excesso de tribrometo de boro com água e adicionou-se 50 ml de clorofórmio. Separou-se a camada orgânica, secou-se e evaporou-se para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo em uma coluna de cromatograf ia com gel de sílica (dissolvente: acetato de etilo/ /n-hexano 1:9 a 1:3), obtendo-se 3,70 g de (+)-4-(2-ben zenossulfonilaminobutil)-fenol, sob a forma de um óleo amarelo claro.
Rendimento 81%
Massa (m/e) : 3O5(M+)
I IR /CHC13(cm“1): 3600, 3380, 16o8 max ’ (2) Tratou-se o produto obtido antes de mod.o idêntico ao des. crito no Exemplo 5-(2) para se obter o ácido (+)-4-(2-benzenossulfonilaminobutil)-fenoxiacético, sob a forma de um óleo.
Rendimento 68%
IR ^01101.3(cm”1): 338ot 1738 max
Exemplos 7 a 20 (1) Trataram-se os compostos iniciais correspondentes de modo idêntico ao descrito no Exemplo 5-(l) ou 6-(1), para se obter os compostos indicados na Tabela 3 (nas Tabelas seguintes, (+) e (-) representam a actividade óptica de cada composto obtido).
Tabela 3
R3R4 (vi)
(II)
(parte 1) (Anel A representa um grupo fenileno, Rj e Rg repr£ sentam átomos de hidrogénio, R? representa um grupo hidroxi nos Exemplos 7, 9 e 10, e R? representa um grupo de fórmula OCH^ no Exemplo 8 e 11 a 19).
| Ex. Nos. | Compost | 0 (11) | ||
| R5 | s | R<. | Rendimento ponto de fusão | |
| 7 | CH3 | H | 100%,óleo | |
| 8 | ch3 | H | 99%, óleo |
/
| 9 | -Ό- | n-C4H 9 |
| 10 | α | Η |
| 11 | η- | Η |
| 12 | ο- | Η |
| 13 | η- | Η |
| 14 | η- | Η |
| 15 | σ | Η |
| 16 | C1£> | ch3 (-) |
| 17 | ciO | CH3 ω |
| 18 | < | Η |
| Η | 68%, óleo | |
| COH_ 2 5 | 78% 115°-116°C | |
| n-C^H^ | 75% 110O-lll,5°C | |
| n“c4H 9 | 74% 1.23,5-124,5°c | |
| 76% 123,5-124,5°C | ||
| ch3 (-) | 61% 172-172,5°c | |
| ch3 1 (+) I ν ' ί 1 f | 59% 172-172,5°C | |
| Η 80% 1θ8°-1θ8,5°0 | ||
| Η | 78% 108-108,5°G | |
| ch3 (-) | 94% 223,5-224,5°C |
| 19 | H | CH | 93% | |
| Br~^ | (*) | 223,5-225°C |
(parte 2) (Anel A representa um grupo fenileno,
R_L representa um átomo de hidrogénio, R?, representa um grupo OCII^)
| Ex. No. | Composto (li) | |||
| R5 | «3 | R2 e R4 | Rendimento ponto de fusão | |
| 20 | α | H | CH3 | 87% 135-136°C |
(2) Trataram-se os compostos iniciais correspondentes de modo idêntico ao descrito no Exemplo 5-(2), obtendo-se os compostos apresentados na. tabela 4.
Tabela 4
R
R_SO„NH-C 5 2
(11)
(I) (parte 1) (Anel A representa um grupo fenileno, R^, R? e Rg representam átomos de hidrogénio)
| Εχ. | Composto (l) | ||||
| Nos. | R5 | n | R4 | Rendimento ponto de fusão (solvente de recristalização) IV e/ou rotação óptica | |
| 7 | ciO | CH3 | H | 50% 132-136°C(clorofórmio-n- -hexano) | |
| IV nuJol(cm 1). 3340,3260, 1780 | |||||
| 8 | O | CII3 | H | 723' 134-137°C(acetato de etilo-n-hexano) | |
| IV Ϊ) nujol(cm“1) : 3290,1730 μ max ' 1 ' ’ | |||||
| 9 | /7~t\ | n-C^H | 9 | H | 73%, óleo |
| C1O· | IV 0 CHC13(cm-1): 1730 max ' ’ | ||||
| 10 | H | C2H5 | 71%, óleo | ||
| CJ- | neat . IV (cm-1) :3280,173o ftlclX | ||||
| 11 | II | n-CgH? | 63%, óleo | ||
| o- | neat . IV D (cm ):3280,1730 | ||||
| 12 | H | n-C4H 9 | 59%, óleo | ||
| w | neat Ί IV (cm- ):3280,1730 max x ’ | ||||
| 13 | α | H | i-C3H7 | 64% 137-138°C(acetato de etilo-n-hexano) | |
| IV D nuj°1(cm”1): 3300,1740 y max K 7 ’ |
| 14 | Η | CH„ (-)3 | 50%, óleo /ÕçJZ20 -11,26° (0=1,039, θ metanol) | |
| 15 | <y | Η | CHq (+)3 | 51%, óleo +U,10°C(C=l,020, metanol) |
| 16 | CHq (-)3 | Η | 60% 132-133°C (acetato de etilo-n-hexano) IV ύ nuJol(cnr1)! 3300,3275, ΓΠΗΧ 1725,1700 /— 7^0 4°Í/D -17,33 (0=1,027, metanol) | |
| 17 | cO | chq (+)3 | Η | κοο* 132,5-133°O(éter isopropxlico-clorofórmio) IV ?) nujo1 (cm-1) :3300, 3275 w max 1725, 1700 r^J20 +17,^7°(0=1,007, D metanol) |
| 18 | Ό | II | CH„ (-)3 | 149,5-15G°C(álcool isopropílico-clorofórmio) /Λ./20 + 7’θ4 (0=0,790° D metanol) |
| 19 | ΒΓ-θ- | Η | CH„ (+)3 | 150,5-152°C(álcool isopropxlicoy^clorofórmio) /\720 +8,O7°(C=1,O16, metanol) |
f
(parte 2)(Anel A representa um grupo fenileno, R^ e R^ repre sentam átomos de hidrogénio)
| Ex. No. | Composto(l) | |||
| E5 | n3 | R2 e R4 | Rendimento IV | |
| 20 | O- | H | CH3 | 94$, óleo IV ft nuJo1 (cm1): 1738 v max v ' |
Sal de sódio do composto do Ex. No. 9, ponto de fusão 187°-188°C
Exemplo 21 (1) Agitou-se à temperatura ambiente, durante uma noite, uma mistura de 4,72 g de (jJ-4-(2-benziloxicarbonilamino-l-metiletil)-fenol, 2,53 g de bromoacetato de metilo, 50 ml de acetona e 3,43 g de carbonato de potássio. Após a reacção, evaporou-se a mistura para eliminar a acetona e adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se a mistura aquosa com clorofórmio, e depois secou-se o extracto e evaporou-se a pressão reduzida, obtendo-se 5,68 g de (+.)-4-(2-benziloxicarbonilamino-l-metiletil)-fenoxiacetato de metilo, sob a forma de um óleo.
Rendimento 96$
Massa (m/e):357(M+)
IV ^neat (cm1): 3200-3500, 1755, 1712 mo -V - ' ' 7
(2) Dissolveu-se 5,36 g do produto em 60 ml de metanol e adicionou-se 2 ml de ácido clorídrico concentrado. Submeteu-se a mistura a hidrogenação catalítica na presença de 0,6 g de carvão-paládio a 10% ã temperatura ambiente à pressão atmojs férica. Após a reacção, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado a pressão reduzida. 0 resíduo recristalizou no seio de uma mistura de álcool isopropílico e éter, obtendo-se 3,06 g de cloridrato de (+J-4-(2-amino-l-metiletil)-fenoxiacetato de metilo, sob a forma de cristais incolores.
Rendimento 79¾
Ponto de fusão 99O“1Q4OC Massa (m/e)í 223 ÍM+)
IV ò nujol(cm”1): 2400-2800, 1732 (3) Agitou-se a uma temperatura compreendida entre 5° θ 10°C, djj rante 2,5 horas uma mistura de 1,8.2 g do produto obtido antes, 50 ml de acetato de etilo, 1,76 g de bicarbonato de sódio, 30 ml de água e 1,53 g de cloreto de 2,4,6-triinetilfenilsulfonilo. Após a reacção, separou-se a camada de acetato de etilo, secou-se e evaporou-se a pressão reduzida.Di£ solveu-se o (+J-h-£~2-(2,4,6-trimetilfenil)- sulfonilamino-1-metiletil7-fenoxiacetato de metilo, obtido como produto bru to, em 20 ml de metanol’e adicionou-se 8 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A mistura permaneceu depois em repouso durante 1 hora. A seguir evaporou-se a mistura para eliminar o metanol, neutralizou-se com ácido clorídrico a 5% θ extraíu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto de clorofórmio, secou-se e evaporou-se para eliminar o dissolvente, obtendo-se 1,6 g de ácido (+J-4-/*2-(2,4,6-trimetilfe.
/
- 35 nil)-sulfonilamino-l-metil-etil7-fenoxiacético, sob a forma de um óleo viscoso.
Rendimento 59 $
Massa (m/e): 391 (M+)
IV s 1735, 1600
Π13.Λ.
H1—RMN (CDCl^, ç/’ )
1,17 (3H, d. J=6,4 Hz), 2,30 (3H,
s), 2.48 (óH, s), 2,6-3,2 (3H, m),
4,65 (2H, s), 6,8O(2H, d, J=9Hz),
6,91 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=9Hz)
Exemplos 22 a 24 (1) Trataram-se os compostos iniciais correspondentes de modo idêntico ao descrito no Exemplo 21-(1) e (2), para se obter os compostos apresentados na Tabela 5
Tabela 5
(Anel A representa um grupo fenileno
e Rg representam átomos de hidrogénio, R grupo de fórmula representa um grupo CH^, Yg representa , Y representa um grupo NHg
NHCOOCHg
um )
| Ex. | Composto (IV) | ||
| Nos. | _ | R4 | Rendimento ponto de fusão |
| 22 | ch3 | H | 81% 123,5-125°C (hidrocloreto) |
| 23 | c2h5 | H | 60% 138-139°C(hidrocloreto) |
| 24 | H | CJU 2 5 | 59% 98-100°C(oxalato) |
(2) Trataram-se os compostos iniciais correspondentes de modo idêntico ao descrito no Exemplo 21-(3) , para se obter os compostos apresentados na Tabela 6.
Tabela 6
(IV)
OCH2COOR6 (0 anel A representa um grupo fenileno, R^, Rg, Rg e Rg^, representam átomos de hidrogénio e Y representa um grupo NHg)
| Ex. Nos. | Composto (li) | |||
| R5 | R3 | r4 | Rendimento ponto de fusão IV | |
| 22 | Q w | H | 95% 140,5-142°C(acetato de etilo/n-hexano) IV $ nu’íol(óm1)í329© v max v 1730 |
| 23 | Cl-Q- | c2h5 | H | 86$ 126-128°C(acetato de etil<j/n-hexano) IV max01^1’1) i327° 3180,1780 |
| 24 | ci-fY | H | C2H5 | 100$, óleo CHCIq/ —1\ IV 3(cm ):1735 max |
Sal de sódio do composto do Ex. N2 22: ponto de fusão 216o-219,5°C
Exemplos 25 a 33
Trataram-se os compostos iniciais correspondentes de modo idêntico ao descrito no Exemplo 21, para se obter os compostos apresentados na Tabela 7·
Tabela 7
| R. 11 | T2 | «1 | R2 | |
| 1 Y- - c - 1 I | c -ΖΛ-0Η | ) ) “S | R^SOgNH - C - | 1 Ç -^Ã^-OCHgCOORg |
| 1 v | > ) > | |||
| R3 | R4 | R3 | k | |
| (x) | (I) |
(parte 1) (Anel A representa um mos de hidrogénio, Y^ grupo fenileno, R^, Rg θ Rg representam representa um grupo NHCOOCH
áto-
| ρ77 | Composto (I) | |||
| Nos | R5 | R3 | r4 | Rendimento ponto de fusão(dis3olvente de recristalização) IV e/ou rotação óptica |
| 25 | no2hQ- | H | CH3 | 100%, óleo 1730 |
| 26 | ch3 | H | 93% 178-179°C(acetato de etilo/ /n-hexano) ' IV nujol( -1) 3280, 1730 max v 7 t | |
| 27 | H | ch3 | 100%, óleo IV neat 33OOj 1?30 max | |
| 28 | ch3 | H | 100%, óleo IV (cm-1):3300, 1730 | |
| 29 | H | ch3 | 100%, óleo IV (0^):3320, 1735 | |
| 30 | H | oh3 | 100%, óleo IVCT3 (o»1”·1)’ 3500,3300, 1735 | |
| 31 | ™ci | H | ch3 | 100%, óleo IV cm1): 3320, 1730 |
| 32 | c*/\- | H | CH3 | 100%, óleo IV 4 θβχ1 (o>_1)>3500, 3380, max 1735 |
| 33 | cp3-0- | H | ch3 | 100% 99-102°C (decomp. acetato de etilo/n-hexano IV D 3280 · 1730, 1710 |
(parte 2) Rg e R4 representam átomos de hidrogénio,
Rg representa um grupo metilo e
R? representa um grupo OCH^
| Ex. Nos | Composto (l) | ||
| R- 5 | -/Ay-ociigCooRg | Rendimento | p.f,(dissolvente de recristalização) IV e/ou rotação óptica ; | |
| 34 | o | //WOCHgCOOH Λ | 90% ) 1 49-51°C(álcool isopropí- | lico/água j i IV J ^^(cm'1); 1740 ί v max \ / i t i |
| 35 í f j i | Ci/y | -Z/AVOCHpCOOH | i 90% 106,5-108,5°C(acetato de etilo/n-hexano) IV z) nuJ°1(cj-r1): 1740 |
| a---------- 36 | _^^-OCHgCOOH \ F | 93%, óleo IV /) ^ol(cmel) Í 174o max Λ |
- 4ο -
| 37 | -(/ \\_och9cooh ρ | 70$ 1O4-1O5°C (álcool isopro pílico/água) IV /) nujol(cm’1): 1720 v max ' ' | |
| 38 | Ν02-<Ο>- | -Ζ' '\j9CH2C00H \ | 62$ 138-14O°C (acetato de eti. lo/n-hexano |
| F | IV ff01 ( Cm_1) *’ 17Z*° | ||
| 39 | Ο- | -Π 'X-OCHgCOOH / | 96$ 105-106°C(álcool isopropílico-água) |
| \=7 | / F | IV ^nuJo1 (cm’1): 1730 max v ' | |
| 40 | Μ y-0CH2C00H \-------/ | 96$, óleo | |
| ci^y | IV 7)neat (cm’1): 1740 v max ' * | ||
| 41 | τ/ίχ | _#y.0CH2C00H | 95$, óleo |
| CH3%/ | X Fz | IV /)neat (cm’1):174o max v ' 1 | |
| 42 | —^^-OCHgCOOH | 74$ 118-120 Ç(acetato de etilo n-hexano) IV J neat (cm’1); 1740 U max v ’ |
| As propriedades | dos | sais | 5 de sódio: | |
| Exemplo | N“. | 25*. | m.p. 226°-228,5° | c |
| Exemplo | Ne. | 26; | m.p. 127°-131°C | (decomp.) |
| Exemplo | Ne. | 32: | m.p. 206°-207°C | |
| Exemplo | N°. | 33: | m.p. 226,5°-229° | C |
-41Exemplo 43
Agitou-se à temperatura ambiente durante tuna noite, uma mistura de 1,56 g de cloridrato de ( + )-4-.(2-ami nopropil)-fenoxiacetato de metilo, 48 el de acetato de etilo, 2,07 g de carbonato de potássio, 16 ml de água e 1,6 g de cloreto de 4-nitrofenilsulfonilo. Separou-se a camada de acetato de etilo, secou-se e evaporou-se a pressão reduzida para elimi nar o dissolvente. 0 resíduo recristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo e n-hexano, obtendo-se 2,14 g de ( + )-4-/~2-(4-nitrofenil)-sulfonilaminopropil7-fenoxiacetato de metilo, sob a forma de prismas amarelo claro.
Rendimento 87% ponto de fusão = 127,5°-128°C
Massa (m/e) : 408 (M+) ^^nujol 332O 328o 174O max
RMN (CDC13,cÇ)í 1,21 (3H,d, J=6,4Hz) , 2,5-2,7(2H,m), 3,3 -3,7(lH,m), 3,81(3H,s), 4,5.8(2H,s), 6,67(2H,d,J=8,3Hz), 6,91(2H,d,J=8,3Hz), 7,78(2H,d,J=8,7Hz), 8,22(2H,d,J=8,7Hz)
Exemplo s 44 a 51
Trataram-se os compostos iniciais correspon cientes de modo idêntico ao descrito no Exemplo 43, para se obter os compostos apresentados na tabela 8.
Λ
- 42 Tabela 8 >
(Anel A representa um grupo fenileno, R^ e R^ representam átomos de hidrogénio , Rz e Rx- representam um grupo CH„, Y representa um grupo NHn õ 01 J
| Ex, Nos | Composto (i) | |||
| *5 | R3 | b4 | Rendimento P.f. (dissolvente de recristalização) IV | |
| 44 | H | CH3 | 94 $ 128,5-130,5 C (éter isopropílico) nujol t IV%ax (Cm 3250» 1745 | |
| 45 | CH3 | H | 77 $ 115-116°C (metanol/éter iso propílico - n-hexano) IV J max°1(Cm 1^í 3260,1750 | |
| 46 | Q | H | ch3 | 83$, óleo IV 7 3320,1760 |
| 47 | Q XC1 | oh3 | H | 93$, óleo IV í) (cm-1) :3310, 176c |
| 48 | CH„ o. | H | ch3 | 94$, óleo IV(cm”1): 3340,1760 |
| **9 | X Cl | H | ch3 | 86$, óleo IV 7 8 3320 ’1755 |
- 43 ΊΤ
| 50 | 'ci | H | ch3 | 90%, óleo IV (cm’1): 3330, max 1760 |
| 51 | H | ch3 | 85%, óleo 3315, |
Exemplo 52 (1) Dissolveu-se 23,1 g de (+J-4-(2-acetilamino-l-metiletil)-
-fenol em 400 ml de acetona e adicionou-se 19,9 g de bromoacetato de metilo e 18 g de carbonato de potássio agitando-se a mistura durante a noite. Adicionou-se mais 7,96 g de bromoacetato de metilo e 7,2 g de carbonato de potássio,agi tando-se a mistura durante 3 dias. Após a reacção, evaporou-se a mistura a pressão reduzida e adicionou-se água ao resjí duo. A seguir extraiu-se o resíduo com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se até à secagem, obtendo-se 31,6 g de (+)-4-(2-acetilamino-l-metiletil)-fenoxiacetato de metilo, sob a forma de um óleo amarelo.
Massa (m/e): 2ó5(M+)
IV J nuJol(cm“1): 3310,1760,1650 (2) Dissolveu-se o produto obtido antes em 200 ml de ácido cl<>
rídrico 6N e fez-se o refluxo da solução durante 7,5 horas.
Após a reacção, destilou-se o dissolvente e o resíduo cristali. zou no seio de tetrahidrofurano, obtendo-se 19 g de cloridrato do ácido (+)-4-(2-amino-l-metiletil)-fenoxiacético, sob a forma de sólidos incolores.
ponto de fusão=220,5-223°C (decomp.)
Massa (m/e)í 2O9(M+), 179
IV nujoif^-1), 173O max (3) Agitou-se, durante duas horas a 80°C, uma mistura de 2,95 g do produto obtido antes, 3,65 g de carbonato de potássio, 30 ml de água e 2,45 g de cloreto de 4-fluorofenilsulfonilo. Após arrefecimento, ajustou-se o pH da mistura para 1, com ácido clorídrico 6N e extraiu-se com acetato de etilo. Concentrou-se o extracto até à secagem e tratou -se o ácido (+)-4-/ 2-(4-fluorofenil)-sulfonilamino-l-metiletilj-fenoxiacético, obtido como resíduo, com uma solu ção aquosa de hidróxido de sódio IN para o converter no respectivo sal de sódio. A seguir purificou-se o sal de sódio por cromatografia com a coluna cheia de HP-20, obtendo-se 2,82 g de (+)-4-/”2-(4-fluorofenil)-sulfonilamino-l-metiletil)-fenoxiacetato de sódio, sob a forma de pó.
Rendimento 60% ponto de fusão = 213°-214,5°C (prismas incolores recristalizados no seio de uma mistura de água e álcool isopropílico) (4) Dissolveu-se 1,95 g do produto obtido antes em 30 ml de água e ajustou-se o pH para 1 com ácido clorídrico a 10%.
Extraiu-se a mistura com clorofórmio e secou-se e evaporou-se o extracto de clorofórmio, para eliminar o dissolvente. 0 resíduo assim obtido recristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo e de n-hexano, obtendo-se 1,65 g de áci^ do (+.)-4-/-2-(4-fluorofenil)-sulfonilamino-l-metiletiL7-fenoxiacético, sob a forma de prismas incolores.
Rendimento 90$ ponto de fusão 111,5-114°C ^-RMN (CDCl^, í 1,19 (3H, d, J=6, 2Hz) , 2,6-3,3(3H,m) ,
4,63(2H, s), 6,6-7,3(7H, m), 7,6-7,9(2H, m)
IV nujol(cm“1) ·. 3300, 1740
Massa(m/e): 367(M+)
Exemplos 53 a 55
Trataram-se os compostos iniciais correspondentes de modo idêntico ao descrito no Exemplo 52, para se obter os compostos apresentados na Tabela 9·
Tabela 9
(X)
(I) (__46 ί (Anel Α representa um grupo .fenileno, βχ, Rg e representam átomos de hidrogénio
representa o grupo NHCOCH^)
| Ex. Nos. | Composto (i) | |||
| R5 | R3 | r4 | Ponto de fusão (solvente de recristalização) IV | |
| 53 | H | ch3 | 133,5”136°C(decomp. acetato de etilo/n-hexano) IV ”0 nuj°1(cm”1): 3270, 1740 max ' ' ’ | |
| 54 | O | H | CH3 | 118-119,5°C (decomp. acetato de etil^/n-hexano IV'7)nuJ‘ol( cm-1) :3263, 1740 ΓΠ8.Χ |
| 55 | Br-^2^ | H | ch3 | 131-133°C (acetato de etil</ /i-hexano) IV^) nu‘jol(cm”1): 3280,1750 ΙΏ3.Χ |
Exemplo 56
Agitou-se a 80°C durante 3 horas, uma mistura de 2,95 g de cloridrato do ácido (+.)-4-(2-amino-l-metiletil)-fenoxiacético, 3,82 g de carbonato de sódio, 30 ml de água e 3,1 g de cloreto de 2,5-diclorofenilsulfonilo. Tratou-se a mistura reac cional de modo idêntico ao descrito no Exemplo 43, obtendo-se ácido (+)-4-/~2-(2,5-diclorofenil)-sulfonilamino-l-metiletil/-fenoxiacético.
Ponto de fusão 111,5-116,5°C (decomp.) (recristalizado no seio de uma mistura de acetato de etilo e n-hexano) IV maÍO1(cm‘1)í332°» 1740,1710 H^-RMN (CDClJ,) :1,20 (3H,d, J=6,4Hz) , 2,7-3,3(3H,m)
4,65(2H,s), 4,95(lH,m), 6,83(2H,d,J=9Hz), 7,04 (2H,d,J=9Hz), 7,3-7,5(2H,m), 7,9-8,l(lH,m)
Exemplo 57 (1) Fez-se uma suspensão de 1,98 g de oxalato de (+J-4-(2-amino-2-metilpropil)-fenol em 40 ml de cloreto de metileno adicionou-se depois 6,27 g de trietilamina e 6,5 g de cloreto de 4-clorofenilsulfonilo. Fez-se o refluxo da suspensão durante 5 horas. Após a reacção, destilou-se o dis solvente e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de metanol, adicionando- se 35 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10$ e submetendo a solução ao refluxo durante 40 minutos. Evaporou-se a solução da reacção para eliminar o dis solvente, acidificou-se com ácido clorídrico a 10$ e extraiu -se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto sucessivamente com água, com uma solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A seguir seca-se e evapora-se o extracto. Purifica-se o resíduo assim obtido em uma coluna de cromatografia com gel de sílica (dissolvente: clorofórmio e clorofórmio/metanol 50 : 1) e o resíduo recristaliza no seio de uma mistura de acetato de etilo e n-hexano, obtendo-se 1,40 g de ( + )-4-/5*(4-clorofenil)-sulfonilamino-2-metilpropil/-fenol, sob a forma de prismas amarelo pálido*
Rendimento: 53^,
p.f. 131,5°-133,5°C
Massa (m/e): 339(M+)
IVP nujo1 (cm1): 3450, 3310
- 48 (2) Dissolveu-se 1,5θ g do produto obtido antes em 20 ml de acetona e adicionou-se 0,91 g de carbonato de potássio. Adicionou-se a seguir uma solução de 0,84 g de bromoacetato de metilo em 20 ml de acetona agitando-se à temperatura ambiente, sendo a mistura agitada durante 24 horas. Evapora-se a mistura reaccional para eliminar o dissolvente e dissolve-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a solução de acetato de etilo com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e depois evaporou-se para eliminar o dissolvente. A seguir o resíduo obtido recristaliza no seio de uma mistura de acetato de etilo e de n-hexano, obtendo-se 1,70 g de (+.)-4-/ 2-(4-clorofenil)-sulfonilamino-2-metilpropil7-fenoxiacetato de metilo, sob a forma de prismas amarelos claros.
Rendimento 94/ ponto de fusão 133-135°θ
Massa (m/e)s 411(m+)
IV jnuj°l(cm“l). 3270, 175O, 1230 max
H^-RMN (CDCl^já*): 1,16 (6H, s), 2,78(2H,s), 3,81(3H,s),
4,52(1H,s), 4,63(2H,s), 6,85('2H, d,J=8,8Hz), 7,15(2H,d,J=8,8Hz),
7,41(2H,d,J=9Hz), 7,75(2H,d,J=9Hz)
Tratou-se o produto obtido antes de modo idêntico ao descrito no Exemplo 21, para se obter o ácido (+.)-4- Γ2-(4-clorofenil)-sulfonilamino-2-metilprop ii7 -fenoxiacético.
ponto de fusão = 177°-17θ°θ (recristalizado no seio de uma mistura de acetato de etilo e n-hexano)
Massa (m/e): 397(M+)
IV ^max°1(Cm 1) ! 33O°» 173°, 171-0
H1-RMN (CDCl3+DMSO-d6, <$) í 1,13 (6lI,s), 2,79(2H,
s), 4,58(2H,s), 5,67 (lH,s), 6,81(2H,d,J= =8,8Hz), 7,16(2H,d, J= =8,8Hz), 7,3-7,8(4H,m)
Exemplos 58 a 60
Trataram-se os compostos iniciais correspondentes de modo idêntico ao descrito no Exemplo 52-(1) e (2). Fez-se reagir os ácidos carboxílicos livres resultantes com metanol, para se obter os ésteres metílicos correspondentes que se trataram depois de modo idêntico ao descrito no Exemplo 21-(3). Os compostos apresentados na Tabela 10 foram obtidos por esse meio.
Tabela 10
(X)
R3 R4 och2coor6 (I)
- 50 (parte 1) (θ Anel A representa um grupo fenileno, R^, Ro e Rg representam átomos de hidrogénio, representa um grupo NHCOCH^)
| Ex. Nos, | Composto (i) | |||
| R5 | r3 | R4 | P.f. (dissolvente de re cristalização) IV rotação óptica | |
| 58 | ei-Q- | H | ch3 (-) | 99% 137°“138°C (acetato de etilo/n hexano) IV 9nujol(cm1): 3280, max 1740 ZA7d° -8>63° (c=1.019. metanol) |
| 59 | CWQ | H | chq a)3 | 95/ 138°-139°C (acetato de etilo/n-hexano) IV V,nuj°1(cm1) : 328O, niax 1740 Z*^7d° +8,92°(C=1,OO8, metanol) |
(parte 2) (R^H, R2=CH3, R3=H, R4=H, R?=0H, Y=NHCOCH3)
| Ex. No. | Composto (i) | ||
| R5 | ^yOCH2COOR6 | IV | |
| 60 | C1<V | -^^-och2cooh | 92/, óleo IV^neat(cm_1): χγ^Ο max v ' |
Exemplo 61 (1) Dissolveu-se 6,76 g de (+J -l-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-2-aminopropano em 120 ml de acetato de etilo e adicionou-se uma solução de 6,9 g de carbonato de potássio em 60 ml de água. Adicionou-se a seguir gota a gota uma solução de 4,42 g de cloreto de benzenossulfonilo em 60 ml de acetato de etilo e agitou-se a mistura durante 45 minutos. Separou-se a camada de acetato de etilo, secou-se e evaporou-se para eliminar o dissolvente, obtendo-se 7,24 g de (+.)-l-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-2-benzeno-sulfonilamino-propano, sob a forma de um óleo amarelo claro.
(2) Dissolveu-se 7,16 g do produto obtido antes em 200 ml de tetrahidrofurano e submeteu-se a solução a uma hidrogenação catalítica, na presença de 3 g de carvão paládio húmido a 10%, à temperatura ambiente à pressão atmosférica. Após a reacção, filtra-se o catalisador e evapora-se o filtrado para eliminar o dissolvente. Dissolveu-se o óleo residual amarelo em 60 ml de acetona e adicionou-se 3,61 g de carbonato de potássio e uma solução de 2,66 g de bromoacetato de metilo em 60 ml de acetona. Agitou-se a mistura durante a noite. Após a reacção, destilou-se a acetona e adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto de acetato de etilo com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se para eliminar o dissolvente. Dissolveu-se o óleo residual amarelo claro em 35 ml de metanol, adicionou-se 35 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e agitou-se a mistura durante 1 hora. Após a
reacção, evaporou-se o metanol a pressão reduzida. Acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico e extraíu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto e evaporou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente. A seguir purificou-se o resíduo em uma coluna de cromatografia com gel de sílica (dissolvente; clorofórmio/metanol = 1000; 1, 100: 1, 10:1), obtendo-se 4,06 g de ácido (+)-2-metoxi-4-(2-benzenossulfonilaminopropil)fenoxiacético, sob a forma de um óleo.
Rendimento 62$
Massa (m/e): 379(M+)
Exemplo 62 (1) Tratou-se o (+J-l-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-aminopropano e o cloreto de benzenossulfonilo de modo idêntico ao descrito no Exemplo 61-(1), para se obter (+.)-l-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-benzenossulfonilaminopropano.
(2) Dissolveu-se 11,48 g do produto obtido antes em 300 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se até -60°C, Adicionou-se, gota a gota, 29,7 g de tribrometo de boro e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional, decompôs-se com água e e_x traíu-se com clorofórmio. Após a secagem, evaporou-se o ex tracto para eliminar o dissolvente. Dissolveu-se o óleo r£ sidual castanho em 320 ml de acetona e adicionou-se 10,7 g de carbonato de potássio e 7,89 g de bromo-acetato de metà.
lo. Agitou-se a mistura durante a noite. Após a reacção, destilou-se a acetona e adicionou-se água ao resíduo. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se para eliminar o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em metanol e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, agitando-se a mistura durante uma hora. Após a reacção, destilou-se o meta nol e purificou-se o resíduo em uma coluna de cromatografia com gel de sílica (dissolvente: clorofórmio/metanol 1000:1, 100:1, 10:1), obtendo-se 13,5 g de ácido (+.)-2-me. til-4-(2-benzenossulfonilaminopropil)-fenoxiacético, sob a forma de um óleo.
Rendimento 72$
Massa (m/e): 363(M+)
Exemplos 63 a 67
Trataram-se os compostos iniciais correspondentes de modo idêntico ao do Exemplo 62, para se obter os compostos apresentados na Tabela 11
Tabela 11
NH.
R3 R4 (I) (VI) /
/ - 54 ( 1^=CH3, R2=h, R3=H, R4=H, R7=OCH3)
| Ex. Nos. | Composto (i) | ||
| R5 | _^^-och2coor6 | Ponto de fusão (dissolvente de recristalização) | |
| 63 | σ | CH^ _/Λ-οοη2οοοη X==<ch3 | 60$, óleo ^CHCl,^ -1) 173O ' max ' ' |
| 64 | σ | ^~^-.QCH2COOH | 62% 148o-150°C (acetato de etilo/éter isopropílico/n-hexano) IV y)nuj°1(cm1): 1740 T max v ' |
| 65 | -ο | -^~^-OCH2COOH | 72$ 130,5-132,5°C (clorofórmio) iv/nujol(cm1): 1720 r max v |
| 66 | chjO- | -// V0CHPC00H wp | 77$ 138°-141°C (acetato de etilo/éter isopropílico) ^nujol^m-1): 1?4o max v ' |
| 67 | cf3-Q- | _^~^-OCH2COOH | 74$ 163°-164°c (acetato de etilo/éter isopropílico) XV ^ujolfem1) ϊ 1720 max v ' |
(Preparação dos compostos iniciais)
L.....
L - ‘
Preparação 1 (1) Dissolveu-se 78 g de l-(4-benziloxifenil)-2-cloroetanona e 63 g de hexamina em 2,2 litros de clorofórmio, agitando-se a mistura a temperatura ambiente durante a noite. A mistura é concentrada até um volume de 1,1 litros e subme tida a refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento, recolhem-se os cristais precipitados por filtração, lavam-se e depois secam-se. Adicionam-se os cristais incolores assim obtidos a uma mistura de 750 ml de etanol e 120 ml de ácido clorídrico concentrado e a mistura é submetida a refluxo durante 50 minutos. Após arrefecimento recolhem-se os cristais precipitados por filtração, lavam-se e d£ pois secam-se. Obteve-se 55,6 g de 2-amino-l-(4-benziloxifenil)-etanona, sob a forma de cristais incolores.
Rendimento 67$ ponto de fusão 225°C (decomp.) (2) Dissolveu-se 1,11 g do produto obtido antes numa mistura de 10 ml de tetrahidrofurano e 5 ml de água. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,11 g de carbonato de potássio em 10 ml de água e uma solução de 1,41 g de cloreto de benzenossulfonilo em 10 ml de tetrahidrofurano. Agitou -se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto de acetato de etilo, secou-se e evaporou-se para eliminar o dissolvente. 0 resíduo recristalizou no seio de acetato de etilo, obtendo-se 1,34 g de 2-benzenossulfonilamino-l-(4-benziloxifenil)-etanona, sob a forma de agulhas in colores.
Rendimento 89% ponto de fusão 148°-149°C (3) Fez-se uma suspensão de 4,37 g de magnésio em 180 ml de éter seco e adicionou-se 4 gotas de 1,2-dibromoetano. Após a agitação da mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 18,3 g de iodeto de metilo em 50 ml de éter. Adieionou-se, gota a gota, uma solução de 7,6 g de 2-benzenossulfonilamino-l-(4-benziloxifenil)-etanona em 150 ml de tetrahidrofurano, à referida mistura com agitação e arrefecimento. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e depois submete-se a refluxo durante duas horas. Após arrefecimento, adicionou-se à mistura uma solução aquosa diluída de cloreto de amónia, e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto, secou-se e depois evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo em uma coluna de cromatografia com gel de sílica (dissolvente: clorofórmio e clorofórmio/metanol 50:1)· 0 resíduo recristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo e n-hexano, obtendo-se 4,92 g de 1-benzenossulfonilamino-2-(4-benziloxifenil)-2-propanol, sob a forma de cristais incolores.
Rendimento 62% ponto de fusão 15O°-151°C
Preparação 2
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de
6,78 g de l-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-2-nitropropeno em tetrahidrofurano, a uma suspensão de 2,15 g de hidreto de alumí
nio e lítio em tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente e depois submeteu-se a refluxo. Após a reacção, decompôs-se o excesso de hidreto de lítio e alumínio com água gelada e filtraram-se os materiais inorgânicos. Lavou-se o filtrado, secou-se e depois concentrou-se até à secagem. Obteve-se 6 g de l-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-2-aminopropano, sob a forma de um óleo viscoso amarelo claro.
Rendimento 97%
Preparação 3 (1) Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 5,25 g de terc-butóxido de potássio dimetoxietano a uma solução de dimetoxietano contendo 3,93 g de 2-fluoro-4-metoxi-acetofenona e 4,57 g de p-toluenossulfonilmetilisocianeto. A adição gota a gota é realizada a uma temperatura abaixo de 10°C, Após a reacção, adicionou-se a mistura a água com gelo e extraíu-se com éter. Lavou-se o extracto, secou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o resíduo em uma coluna de cromatografia com gel de sílica, obtendo-se 3,83 g de 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-metiletanonitrilo, sob a forma de um óleo incolor.
Rendimento 83%
(2) Adicionou-se 15 ml de Níquel de Raney a uma solução de 5,05 g do produto atrás obtido em etanol e adicionou-se a seguir, gota a gota, 30 g de monohidrato de hidrazina a uma temperatura compreendida entre 40 e 5θ°θ· Após a reaç / c ção, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Adici£ nou-se o resíduo a ácido clorídrico metanólico e evaporou-se a mistura para eliminar o dissolvente. 0 resíduo recristalizou no seio de uma mistura de metanol e éter isopropílico, obtendo-se 4,23 g de cloridrato de l-amino-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-propano, sob a forma de cristais incolores.
Rendimento 75$ ponto de fusão 147°-149°C
Preparação 4
Trataram-se os compostos iniciais correspondentes de modo idêntico ao descrito na Preparação 3, para se obter 1-amino-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-propano.
Rendimento 99$ ^^(cnT1): 3270
Preparação 5 (1) Adicionou-se 504 mg de hidreto de sódio a 60$ a tetrahidrofurano e a seguir adicionou-se uma solução de 2,47 g trietilfosfonoacetato numa atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente e a seguir adicionou-se uma solução de 1,85 g de 3-doro-4-metoxiacetofenona em tetrahidrofurano agitando-se a mistura à temperatura ambiente, Após a reacção, adicionou-se água à mistura e separou-se a camada orgânica. Extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo, combinaram-se as soluçães orgânicas e evaporaram-se para eliminar o dissolvente. Purificou-se o resíduo em uma coluna de cromatografia com gel de síli59 -ζ * ca, obtendo-se l,4-7g de 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-isocrotonato de etilo e 0,18g de 3-(3-cloro-4-metoxifenil)crotonato de etilo.
3-(3-cloro-4-metoxifenil-isocrotonato de etilo: Rendimento 57,7%
Ponto de fusão 67°-68°C
IV nujol(cm-l) max ' '
3-(3-cloro-4-metoxifenil)-crotonato de etilo: rendimento 7,1% óleo
IV “^(cb’1): 1710 max ' * (2) Adicionou-se 0,3 g de carvão paládio a 10% a uma solução de ácido acético contendo l,41g de 3-(3-doro-4-metoxifenil)-isocrotonato de etilo e submeteu-se a mistura a uma hidrogenação catalítica à temperatura ambiente à pressão atmosférica. Após a reacção, filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado. Adicionou-se ao resíduo metanol e uma solução aquosa de hidróxido de sódio, agitando-se a seguir a mistura. Depois, destilou-se o dissolvente e aci dificou-se o resíduo com ácido clorídrico. Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo e lavou-se o extracto com água, secou-se e depois concentrou-se até à secagem. Purificou-se o resíduo em uma coluna de cromatografia com gel de sílica e o resíduo recristalizou no seio de n-hexano, obtendo-se 807 mg de ácido 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-butírico, sob a forma de um óleo incolor.
- 6ο
Rendimento 64% ponto de fusão 73,5°-75°C (3) Agitou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 12,23 g do produto obtido antes, 6,49 g de trietilamina e 17,66 g de difenilfosforilazida em tolueno, submetendo-se depois a refluxo. Adicionou-se 11,5θ g de álcool benzílico e submeteu-se novamente a mistura a refluxo. Adicionou-se acetato de etilo à mistura reaccional lavando-se a referida mistura. Secou-se a mistura e depois concentrou-se até à secagem. Obteve-se 17,85 g de 1-benziloxicarbonilamino-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-propano, sob a forma de um óleo.
Rendimento 100% (4) Adi cionou-se, gota a gota, uma solução aquosa de bromidrato de ácido acético a uma solução de ácido acético con tendo 16,42 g do produto obtido antes. Após agitação da mistura, adicionou-se éter e recolheram-se por filtração os cristais precipitados. Obteve-se 10,33 g de bromidrato de l-amino-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-propano.
Rendimento 78% ponto de fusão 163,5°-165°θ
Preparação 6
Agitou-se durante a noite, à temperatura ambiente, uma mistura de 4,64 g de bromidrato de (+J-4-(2-amino-l-metiletil)-fenol, 100 ml de acetato de etilo, 6,92 g de car bonato de potássio, 40 ml de água e 3,75 g de cloreto de benziloxicarbonilo. Após a reacção, separou-se a camada de aceta- 61 ( ί
to de etilo, lavou-se, secou-se e evaporou-se a pressão reduzi^ da para eliminar o dissolvente. Obteve-se 4,82 g de (+.)-4-(.2-benziloxicarbonilamino-l-metiletil)-fenol, sob a forma de um óleo amarelo claro.
Rendimento 85%
Massa (m/e): .285 (M+) IV^maxt(cm_1): 335°> 1690
Preparaçges 7 a 9
Trataram-se os compostos iniciais correspondentes de modo idêntico ao descrito na Preparação 6, para se obter os compostos apresentados na Tabela 12.
Tabela 12
(R^ e Rg representam átomos de hidrogénio, o anel
um grupo fenileno, representa um grupo NHCOOCH
| Prep. Nos. | Composto (x) | ||
| R3 | Rendimento ponto de fusão | ||
| 7 | ch3 | H | 91% óleo |
/ ..
• —7*
| 8 | c2H 5 | H | 85% 126-128° C |
| 9 | H | COH_ 2 5 | 90% óleo |
Preparação 10 (1) Neutralizou-se 4,19 g de cloridrato de l-amino-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-propano com uma mistura de clorofórmio e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Separou-se a camada de clorofórmio e concentrou-se até à secagem. Adicionou-se ácido bromídrico ao resíduo e submeteu-se a mistura a refluxo. A seguir evaporou-se a mistura reaccional e o resíduo recristalizou no seio de uma mistura de álcool isopropílico e éter isopropílico. Obteve-se 4,53 g de bromidrato de 3-fluoro-4-(2-amino-l-metiletil)-fenol.
Rendimento 95% ponto de fusão 182-183, 5°C (2) Adicionou-se 2,9 g de cloreto de benziloxicarbonilo a uma solução de 4,47 g do produto obtido antes em acetato de etilo/água, contendo bicarbonato de sódio sendo a mis tura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a reacção, separou-se a camada de acetato de etilo, lavou -se e secou-se. A seguir concentrou-se a camada de acetato de etilo até à secagem, obtendo-se 5,82 g de 3-fluoro-4-(2-benziloxicarbonilamino-l-metiletil)-fenol, sob a forma de um óleo.
/ f
V
Rendimento 100%
IV·/ neat(cm1): 3330, 1690 max v ’
Preparação 11
Tratou-se cloridrato de l-amino-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-propano de modo idêntico ao descrito na Preparação 10, para se obter 2-fluoro-4-(2-benziloxicarbonilamino-1-metiletil)-fenol, sob a forma de um óleo incolor.
Rendimento 100%
IVJneat(cm“1): 3350, 1670 v max ' ’ ’
Preparação 12 (1) Arrefeceu-se até uma temperatura compreendida entre 5 θ 10°C, sob agitação, uma mistura de 19,8 g de (+J-l-amino-2-(4-metoxifenil)-propano, 200 ml de acetato de etilo, 200 ml de água e 84 g de bicarbonato de sódio, e adicionou-se, gota a gota, à mesma temperatura,18,8 g de clor£ to de acetilo em 100 ml de acetato de etilo. Após a reacção, separou-se a camada de acetato de etilo, lavou-se, secou-se e depois concentrou-se até à secagem a pressão reduzida, obtendo-se 24,8 g de (+_)-l-acetilamino-2-( 4-m£ toxifenil)-propano, sob a forma de um óleo.
Massa (m/e): 207 (M+) 329°» 1650 (2) Dissolveu-se o produto obtido antes em 750 ml de cloreto de metileno. Após um arrefecimento até -60°C, adicionou
-se, gota a gota, uma solução de cloreto de metileno, em 69 g de tribrometo de boro à mesma temperatura, durante 1,5 horas, sob agitação. Após se ter agitado a mistura à temperatura ambiente, arrefeceu-se novamente a referida mistura até -50/ -60°C. Adicionou-se a seguir água e cloreto de metileno. Depois separou-se a camada orgânica e lavou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Combinaram-se as camadas aquosas, neutralizaram-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e evaporaram-se a pres^ são reduzida. Extraiu-se o resíduo oleoso resultante com acetato de etilo e secou-se e evaporou-se o extracto a pressão reduzida, obtendo-se 23,1 g de (+)-4-(2-acetilami no-l-metiletil)-fenol, sob a forma de um óleo.
Rendimento 100%
Massa (m/e): 193(M+)
IV^^t (crn”1): 3290, 3020, 1655 HlelA
Preparaçães 13 a 15
Trataram-se os compostos iniciais correspondentes de modo idêntico ao da Preparação 12, para se obter os compostos apresentados na Tabela 13.
Tabela 13
(X) representam átomos de hidrogénio grupo NHCOCH3
representa um
| Prep. N?s. | Composto (X) | ||
| R2 | Rendimento ponto de fusão | ||
| 13 | CH3 (-) | 011 | 94% IV 7) neat(cm1)í 3290,1650 max ' ' ’ (oc )20 -44,6O°(C=1,OO9, θ metanol) |
| 14 | ch3 ω | -C^OH | utilizado para reacções subsequentes sem isolamen to a partir da solução da reacção |
| 15 | ch3 | 'Cl | 80%, óleo IV 0 neat(cm-1): 3300,3100, maX I65O |
Claims (10)
- Reivindicações1,- Processo para a preparação de derivados do ácido fenoxiacético de fórmula geral R1 R2I IR,-SO9NH-C—c—I l R3 R4 ch2coor6 (I) na qual o anel A representa um grupo fenileno comportando eventualmente 1 ou 2 substituinte(s) escolhido(s) entre átomo(s) de halogéneo e grupo(s) alquilo inferior e alcoxi inferior; um ou dois dos símbolos Rp R2, e representa / ou representam um grupo alquilo inferior e os outros grupos representam átomos de hidrogénio; representa um grupo fenilo comportando eventualmente 1 a 3 substituinte(s) escolhido(s) entre átomo(s) de halogéneo e grupo(s) alquilo inferior e alcoxi inferior, um grupo trihalogenometilo e um grupo nitro; e -COOR^ representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido, e dos seus sais, caracterizado pelo facto:[A-i] de se condensar um composto fenólico de fórmula geral R1 R2 i I /-----KRsSO2NH-C—C— {/ A —OH (II)II R3 R4 na qual o anel A, Rp Rp R^, R^ e têm o significado definido antes, ou um seu sal, com um derivado do ácido acético de fórmula geral x1ch2coor61 (III) na qual X^ representa um resíduo reactivo e -COOR^ representa um grupo carboxilo ou um grupo carboxilo protegido, ou [A-ii] de se condensar um derivado do ácido feniloxiacético de fórmula geral R1R2 yc_c_ -OCH2COOR61 (IV)I I --------------------R3R4 na qual Y representa um grupo amino, um grupo amino protegido ou um resíduo reactivo e o anel A, R^, Rg, Rg, R^ e -COOR^ têm o significado definido antes, ou um seu sal, com um derivado do ácido benzeno-sulfónico de fórmula geralR5SO2Z (V) na qual Z representa um grupo hidroxi ou um resíduo reactivo quando Y representa um grupo amino ou um grupo amino protegido, ou Z representa um grupo amino quando Y representa um resíduo reactivo, e tem o significado definido antes, [B] quando -COOR^ representa um grupo carboxilo protegido e/ou Y representa um grupo amino protegido, de se eliminar eventualmente o(s) referido(s) grupo(s) protector(es), e [C] de se converter ainda, eventualmente, o composto resultante no sal respectivo.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o anel A repre senta um grupo fenileno comportando eventualmente 1 ou 2 substituinte(s) seleccionado(s) de entre um grupo alquilo com um a três átomos de carbono, um átomo de halogéneo e um grupo alcoxi com um a três átomos de carbono; um ou dois dos símbolos a representa(m) um grupo alquilo com um a quatro átomos de carbono, e os outros símbolos Rj a R^ representam átomos de hidrogénio; R^ representa um grupo fenilo comportando eventualmente 1 a 3 substituinte(s) seleccionado(s) de entre um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi com um a três átomos de carbono, um grupo trihalogenometilo e um grupo nitro; e -COOR^ representa um grupo carboxilo livre ou um grupo carboxilo protegido por um grupo alquilo com um a três átomos de carbono, ou dos seus sais, caraeterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o anel A representa um grupo fenileno eventualmente substituído com um átomo de halogéneo; um dos símbolos Ri a R^ representa um grupo alquilo com um a quatro átomos de carbono e os outros símbolos de R^ a R^ representam um ãtomo de hidrogénio; R^ representa um grupo fenilo eventualmente substituído com um grupo alquilo com um a três átomos de carbono, um átomo de halogéneo, um grupo trihalogenometilo ou um grupo nitro; e -COOR^ representa um grupo carboxilo livre ou um grupo carboxilo protegido por um grupo alquilo com um a três átomos de carbono, ou dos seus sais, caraeterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o anel A representa um grupo fenileno eventualmente substituído com um átomo de flúor ou de cloro; um dos símbolos R-^ a representa um grupo metilo ou etilo e os outros representam átomos de hidrogénio; representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com um grupo metilo, um átomo de cloro ou de bromo, um grupo trifluorometilo ou um grupo nitro; e -COORg representa um grupo carboxilo livre ou um grupo carboxilo protegido com um grupo alquilo com um a três átomos de carbono, e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual -COOR^ representa um grupo carboxilo livre, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual -COOR^ representa um grupo carboxilo livre, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual -COORg representa um grupo carboxilo livre, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual -COORg representa um grupo carboxilo livre, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de:ácido 4-[2-(4-clorofenil)-sulfonil-aminopropil]-fenoxiacético, ácido 4-[2-(4-clorofenil)-sulfonil-amino-l-metil-etil]-fenoxiacético, ácido 4-[2-(4-bromofenil)-sulfonil-amino-l-metil-etil]-fenoxiacético, ácido 4-(2-benzeno-sulfonil-amino-propil)-2-fluorofenoxiacético, ácido 4-[2-(4-clorofenil)-sulfonil-amino-propil]-2-fluorofenoxiacético, ácido 4-[2-(4-trifluoro-metil-fenil)-sulfonil-aminopropil]-2-fluorofenoxiacético, ácido 4-[2-(4-metil-fenil)-sulfonil-amino-propil]-2-fluorofenoxiacético, ácido 4-[2-(4-nitro-fenil)-sulfonil-amino-propil]-fenoxiacético, ácido 4-[2-(4-clorofenil)-sulfonil-amino-butil]-fenoxiacético, ácido 4-(2-benzeno-sulfonil-amino-l-metil-etil)-2-fluorofenoxiacético, ácido 4-(2-benzeno-sulfonil-amino-l-metil-etil)-3-fluorofenoxiacético, ácido 4-[2-(4-metil-fenil)-sulfonil-amino-l-metil-etil]-fenoxiacético, ácido 4-[2-(4-metil-fenil)-sulfonil-amino-l-metil-etil]-2-fluorofenoxiacético, ácido 4-[2-(4-fluorofenil)-sulfonil-amino-l-metil-etil]-fenoxiacético, ácido 4-[2-(4-cloro-fenil)-sulfonil-amino-l-metil-etil]-2-fluorofenoxiacético, ácido 4-[2-(4-cloro-fenil)-sulfonil-amino-l-metil-etil]-2-clorofenoxiacético, ácido 4-[2-(4-trifluoro-metil-fenil)-sulfonil-amino-1-metil-etil]-fenoxiacético, ácido 4-[2-(4-clorofenil)-sulfonil-amino-l-etil-etil]-fenoxiacético, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas na profilaxia ou tratamento de perturbações provocados por trombose em animais de sangue quente, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, como ingrediente activo, quando preparado pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, com um veículo aceitável em farmácia.Lisboa, 6 de Agosto de 1987O AqenteOft.ial da Propriedade Industr+alRESUMOProcesso para a preparação de novos derivados do ãcido fenoxiacético e de composições farmacêuticas que os contêmA presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados do ácido fenoxiacético de fórmula geralRq Rç>I I r5so2nh-c-cR3 R4-och2coor6 (I) e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se condensar um composto fenólico de fórmula geral R1 R2I I ,R5SO2NH-C—C— A —OH (II)Rq R <3 4 ou um seu sal, com um derivado do ácido acético de fórmula geral x1ch2coor61 (III) ou de se condensar um derivado do ácido feniloxiacético de fórmula geral fl?2YC-C— —och2coor61 (IV) ou um seu sal, com um derivado do ácido benzeno-sulfónico de fórmula geral-73r5so2z
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18469386 | 1986-08-06 | ||
| JP2685887 | 1987-02-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT85502A PT85502A (en) | 1987-09-01 |
| PT85502B true PT85502B (pt) | 1990-06-29 |
Family
ID=26364708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT85502A PT85502B (pt) | 1986-08-06 | 1987-08-06 | Processo para a preparacao de novos derivados do acido fenoxiacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4866196A (pt) |
| EP (1) | EP0255728B1 (pt) |
| KR (1) | KR910007942B1 (pt) |
| CN (1) | CN1011780B (pt) |
| AT (1) | ATE69807T1 (pt) |
| AU (1) | AU597707B2 (pt) |
| CA (1) | CA1277675C (pt) |
| DE (1) | DE3774795D1 (pt) |
| DK (1) | DK408987A (pt) |
| ES (1) | ES2038630T3 (pt) |
| FI (1) | FI87769C (pt) |
| GR (1) | GR3003215T3 (pt) |
| HK (1) | HK42193A (pt) |
| HU (1) | HU200442B (pt) |
| IL (1) | IL83230A (pt) |
| MY (1) | MY101801A (pt) |
| NO (1) | NO166938C (pt) |
| PH (1) | PH24750A (pt) |
| PT (1) | PT85502B (pt) |
| SG (1) | SG15593G (pt) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3642105A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| GB8708233D0 (en) * | 1987-04-07 | 1987-05-13 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
| JPH068275B2 (ja) * | 1988-02-04 | 1994-02-02 | 田辺製薬株式会社 | フェノキシ酢酸誘導体 |
| JPH068274B2 (ja) * | 1988-01-19 | 1994-02-02 | 田辺製薬株式会社 | フェノキシ酢酸誘導体 |
| EP0325245B1 (en) * | 1988-01-19 | 1993-10-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use |
| DE3821540A1 (de) * | 1988-06-25 | 1989-12-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel |
| US5280043A (en) * | 1988-10-10 | 1994-01-18 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Sulphonamido containing phenylalkanoic acids as thromboxane A2 antagonists |
| JPH02169562A (ja) * | 1988-12-22 | 1990-06-29 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | グリシン誘導体及びその製法 |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5256812A (en) * | 1989-01-31 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxamides and sulfonamides |
| FR2645537B1 (fr) * | 1989-04-05 | 1994-03-04 | Fabre Medicament Pierre | Nouveaux sulfonamides derives d'acides benzocycliques ou benzoheterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3942923A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5179105A (en) * | 1990-10-16 | 1993-01-12 | Terumo Kabushiki Kaisha | Phenoxyacetic acid compounds, method for production thereof, and pharmaceutical preparations containing same |
| DE4037174A1 (de) * | 1990-11-22 | 1992-05-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| JPH05125038A (ja) * | 1991-03-07 | 1993-05-21 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | フエノキシアルカン酸誘導体及びその製法 |
| US5360909A (en) * | 1992-03-23 | 1994-11-01 | Terumo Kabushiki Kaisha | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them |
| GB9220137D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
| CN107501136B (zh) * | 2017-09-19 | 2019-05-28 | 西南大学 | 一种制备偕二芳基甲胺类化合物的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2809377A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3000377A1 (de) * | 1980-01-07 | 1981-07-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0194548A3 (de) * | 1985-03-12 | 1988-08-17 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3535167A1 (de) * | 1985-10-02 | 1987-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3610643A1 (de) * | 1986-03-29 | 1987-10-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1987
- 1987-07-17 IL IL83230A patent/IL83230A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 PH PH35597A patent/PH24750A/en unknown
- 1987-07-31 CA CA000543552A patent/CA1277675C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-03 MY MYPI87001198A patent/MY101801A/en unknown
- 1987-08-05 HU HU873579A patent/HU200442B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 NO NO873272A patent/NO166938C/no unknown
- 1987-08-05 AU AU76596/87A patent/AU597707B2/en not_active Ceased
- 1987-08-05 DK DK408987A patent/DK408987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-05 KR KR1019870008601A patent/KR910007942B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 CN CN87105501A patent/CN1011780B/zh not_active Expired
- 1987-08-06 PT PT85502A patent/PT85502B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 EP EP87111402A patent/EP0255728B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 AT AT87111402T patent/ATE69807T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 ES ES198787111402T patent/ES2038630T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 DE DE8787111402T patent/DE3774795D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-06 FI FI873413A patent/FI87769C/fi not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-04 US US07/141,403 patent/US4866196A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-28 GR GR91401688T patent/GR3003215T3/el unknown
-
1993
- 1993-02-11 SG SG155/93A patent/SG15593G/en unknown
- 1993-04-29 HK HK421/93A patent/HK42193A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE69807T1 (de) | 1991-12-15 |
| MY101801A (en) | 1992-01-31 |
| CN87105501A (zh) | 1988-02-17 |
| US4866196A (en) | 1989-09-12 |
| FI873413A0 (fi) | 1987-08-06 |
| IL83230A (en) | 1992-06-21 |
| DK408987A (da) | 1988-02-07 |
| SG15593G (en) | 1993-04-16 |
| IL83230A0 (en) | 1987-12-31 |
| PH24750A (en) | 1990-10-01 |
| EP0255728B1 (en) | 1991-11-27 |
| CN1011780B (zh) | 1991-02-27 |
| HK42193A (en) | 1993-05-07 |
| FI873413A (fi) | 1988-02-07 |
| CA1277675C (en) | 1990-12-11 |
| FI87769B (fi) | 1992-11-13 |
| KR910007942B1 (ko) | 1991-10-04 |
| NO873272D0 (no) | 1987-08-05 |
| HU200442B (en) | 1990-06-28 |
| DK408987D0 (da) | 1987-08-05 |
| NO166938B (no) | 1991-06-10 |
| FI87769C (fi) | 1993-02-25 |
| PT85502A (en) | 1987-09-01 |
| HUT45230A (en) | 1988-06-28 |
| ES2038630T3 (es) | 1993-08-01 |
| DE3774795D1 (de) | 1992-01-09 |
| GR3003215T3 (en) | 1993-02-17 |
| NO166938C (no) | 1991-09-18 |
| EP0255728A2 (en) | 1988-02-10 |
| NO873272L (no) | 1988-02-08 |
| KR880002819A (ko) | 1988-05-11 |
| AU597707B2 (en) | 1990-06-07 |
| AU7659687A (en) | 1988-02-11 |
| EP0255728A3 (en) | 1989-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT85502B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do acido fenoxiacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| AU2011331296B2 (en) | Method of treating contrast-induced nephropathy | |
| CA2879369C (en) | Novel 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and use thereof | |
| ES2331153T3 (es) | Compuestos de n-sulfonilaminofeniletil-2-fenoxiacetamida sustituidos. | |
| JPH09512798A (ja) | 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物 | |
| PT640617E (pt) | Compostos azepino-(2,1-a)-isoquinolina substituidos | |
| JPS595196A (ja) | ホスフイニルアルカノイル置換プロリン類のエステル | |
| JPH02290841A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP4532119B2 (ja) | 腎疾患の予防又は治療剤 | |
| LU87173A1 (fr) | Benzamides substitues pharmacologiquement actifs | |
| JPH02270855A (ja) | 抗炎症性アリール化合物 | |
| RU2273633C2 (ru) | Производные 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, содержащие их фармацевтические композиции и промежуточные продукты для их получения | |
| FR2472574A1 (fr) | Derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| AU2004268865B8 (en) | Condensed ring compound and use thereof | |
| EA026989B1 (ru) | Производные замещенной бисфенилбутановой кислоты в качестве ингибиторов nep с улучшенной in vivo эффективностью | |
| PT88288B (pt) | Processo de preparacao de acidos omega-arilsulfonamidoalcanoicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| LU81554A1 (de) | Alkylthiophenoxyalkylamines | |
| EP0943606A1 (en) | Benzenesulfonamide derivatives and drugs containing the same | |
| JPS60158149A (ja) | 炎症抑制作用を有する１，４‐ナフトキノン誘導体 | |
| JP2002527510A (ja) | インターロイキン−１−βインヒビターとしての置換されたチアジアゾールスルホンアミド | |
| WO2002002119A1 (en) | Fatty acid synthase inhibitors | |
| JP2013544832A (ja) | スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターとしての新規オキサジアゾール誘導体 | |
| WO2015023837A1 (en) | Aryl derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators | |
| EA008003B1 (ru) | Цетилпиридиниевая соль противоспалительного средства и фармацевтические композиции, содержащие ее | |
| SU1748643A3 (ru) | Способ получени производных феноксиуксусной кислоты |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19930630 |