JP2002527510A

JP2002527510A - インターロイキン−１−βインヒビターとしての置換されたチアジアゾールスルホンアミド

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Publication number: JP2002527510A
Application number: JP2000577158A
Authority: JP
Inventors: ヴェルナー・トーアヴァルト; クラウス−ウルリヒ・ヴァイトマン; スヴェン・ヘルダー
Original assignee: アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-02
Publication date: 2002-08-27
Anticipated expiration: 2019-10-02
Also published as: WO2000023430A1; EP1121349A1; US6503934B2; DE59909049D1; DK1121349T3; AR023909A1; DE19847823A1; ES2214885T3; ATE263158T1; EP1121349B1; US6218412B1; US20010039350A1; PT1121349E; AU6088799A; JP4733270B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、発症がインターロイキン１βのレベルの増加と関係のある全ての状態、例えば敗血症性ショック、白血病、肝炎、筋萎縮症、ＨＩＶ感染症または関節の退行性疾患、例えば関節症、脊椎症、外傷性の関節損傷または半月板もしくは膝関節蓋損傷もしくは靭帯断裂の後の関節の長期にわたる固定化の後の軟骨融解、または結膜組織状態、例えば膠原病、歯周疾患、創傷治ゆ疾患ならびに運動系の慢性疾患、例えば感染性の、免疫学または代謝に関連した急性および慢性の関節炎、関節症、リウマチ様関節炎、筋肉痛および骨代謝疾患の予防および治療用の薬剤を製造するために使用される式（Ｉ）【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な置換されたチアジアゾールスルホンアミド、その製造法およ
び医薬としてのその使用に関する。

【０００２】米国特許第４７５８５７８号、同第４８７３２３９号および同第４９８
５４５０号には、窒素上で置換されていないスルホンアミドを遊離することに
適しており、このため特に緑内障治療に使用することができるアリールチアジア
ゾールスルホンアミドが記載されているのみである。さらに、殺菌作用を有するいくつかの１,２,４−チアジアゾール−スルホンア
ミド誘導体が知られている（N.M. Yousif 等, Egypt. J. Chem. 32 (1989) 607
−614)。

【０００３】リウマチ病の治療のためのより有効でより良好に許容された医薬を開発する努
力においては、過剰のまたは調節不全のサイトカイン産生に影響を与えることが
できるそれらの化合物の重要性が増してきている（Annual Reports in Medicina
l Chemistry volume 27, (1992), 第209−218頁）。特にここでは、インターロ
イキン−１β（ＩＬ−１β）は、最も重要な炎症誘発性サイトカインの一つとし
て注目すべきである。そのデノボ合成は、特に白血球およびマクロファージで行
われ、その際、その作用を発揮するためには、まず最初に不活性プロＩＬ−１β
から遊離しなければならない。それは、免疫系の制御においておよび炎症プロセ
スにおいて重要な役割を果たすので、リウマチ様関節炎、関節症、種々のショッ
ク状態または炎症性骨疾患といったような疾患の発症と因果関係がある。

【０００４】ここで驚いたことに、本発明によれば、ある種のチアジアゾールスルホンアミ
ドが細胞のインターロイキン−１β生成の強力なインヒビターであることがわか
った。

【０００５】本発明は、式Ｉ

【化６】｛式中、Ｒ¹は、１．フェニル、２．以下の基2.1〜2.12： 2.1．−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（ここで、アルキルは、直鎖、環状または
分枝状である）、 2.2．−ＯＨ、 2.3．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル−、 2.4．−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、 2.5．メチレンジオキソ、 2.6．ハロゲン、 2.7．−ＣＦ₃、 2.8．−ＣＮ、 2.9．−ＮＯ₂、 2.10．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、 2.11．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルまたは 2.12．Ｒ³−(Ｒ⁴)Ｎ−（ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、同じかまたは異なり、水
素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルである）、によってモノ−〜トリ置換されたフェニル、または

【０００６】３．以下の基3.1〜3.15： 3.1．ピロール、 3.2．ピラゾール、 3.3．イミダゾール、 3.4．トリアゾール、 3.5．チオフェン、 3.6．チアゾール、 3.7．オキサゾール、 3.8．イソオキサゾール、 3.9．ピリジン、 3.10．ピリミジン、 3.11．インドール、 3.12．ベンゾチオフェン、 3.13．ベンズイミダール、 3.14．ベンゾオキサゾールまたは 3.15．ベンゾチアゾールからのヘテロ芳香族（これは未置換であるか、または2.1〜2.12で記載されたよ
うに置換されている）であり、Ｒ³は、１．水素原子、または２．(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルであり、

【０００７】Ｒ²は、１．(Ｃ₁〜Ｃ₇)−アルキル［ここで、アルキルは、分枝状または非分
枝状であり、そして未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノ−
もしくはジ置換されているか、またはヘテロアルキル環によって、もしくは（Ｃ ₃ 〜Ｃ₇）−シクロアルキル（ここで、ヘテロアルキル環または（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シ
クロアルキルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノ−も
しくはジ置換されている）によって置換されている］、２．−(Ｃ₂〜Ｃ₁₀)−アルケニル（ここで、アルケニルは、直鎖または分枝状
である）、３．(Ｃ₃〜Ｃ₇)−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、未置換である
かまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノ−もしくはジ置換されている）、４．フェニル（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載
されたようにモノ−もしくはジ置換されている）、５．−(ＣＨ₂)_m−フェニル（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1
〜2.12で記載されたようにモノ−もしくはジ置換されており、そしてｍは、整数
１、２、３、４、５または６であるか、または−(ＣＨ₂)_m基の一つの水素原子は
−ＯＨによって置換されている）、

【０００８】６．−(ＣＨ₂)_n−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは3.1〜3.15で定
義された通りであり、そして未置換であるか、または2.1〜2.12で定義されたよ
うに置換されており、そしてｎは、整数０、１、２、３、４、５または６である
）、７．−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルキル−Ｏ−Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁶は、水素原子、ベンジル
、アリルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、そしてアルキル基は、直鎖また
は分枝状である）、８．−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前に定義された
通りである）、９．−Ｃ(Ｒ⁸,Ｒ⁷)−Ｃ(Ｏ)−Ｘ［ここでＲ⁸は、上のＲ³と同じ意味を有し、
Ｒ⁷は、α−アミノ酸の基であるか、またはＲ⁸およびＲ⁷はそれらが結合してい
る炭素原子と一緒になって４〜７員環を形成し、そしてＸは、−ＯＨ、ＮＨＲ⁶
または−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前に定義された通りである）である］、または

【０００９】 10．Ｒ²およびＲ³は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜７員環［
ここで、炭素原子の一つは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって
置換されており、そして環中の炭素原子のうちの１、２または３個は、未置換で
あるかまたは 10.1．(Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル、 10.2．フェニル、 10.3．−ＯＨ、 10.4．＝Ｏ、 10.5．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル、 10.6．−Ｃ(Ｏ)−フェニル（ここで、フェニルは未置換であるかまたは2.1
〜2.12で記載されたように置換されている）、 10.7．−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル、または 10.8．−Ｃ−(Ｏ)−ＯＲ³（ここで、Ｒ³は、水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆）−
アルキルである）および／または 10.9．環中の２個の炭素原子はさらなるフェニル基（これは、未置換である
かまたは2.1〜2.12で記載されているように置換されている）の一部を形成する
、によってモノ−またはジ置換されている］を形成するか、または

【００１０】場合により存在する−ＮＨ−中の水素原子は、未置換であるかまたはａ) (Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキル、ｂ) −Ｃ(Ｏ)−Ｒ³（ここで、Ｒ³は前に定義された通りである）、ｃ) −(ＣＨ₂)_o−フェニル（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1
〜2.12で記載されているようにモノ−またはジ置換されており、そしてｏは、整
数ゼロ、１または２である）、ｄ) ベンゾイル（それは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたよう
に置換されている）、またはｅ) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルによって置換されている}の化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体の
形態および／または式Ｉの化合物の生理学上許容された塩に関する。

【００１１】Ｒ¹が、１．フェニル、または２．以下の基2.1〜2.4： 2.1．(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、直鎖または分枝状であ
る）、 2.2．ハロゲン、 2.3．−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、または 2.4．−Ｎ−Ｒ³−(Ｒ⁴)（ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、同じかまたは異なり、
水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルである）によってモノ置換されたフェニルであり、Ｒ³が、水素原子またはメチルであり、

【００１２】Ｒ²が、１．(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル［ここで、アルキルは、分枝状または非分
枝状であり、そして未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたように、もし
くはフェニルによってモノ置換されているか、またはヘテロアルキル環によって
、もしくは（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル（ここで、ヘテロアルキル環または（
Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載された
ようにモノ−もしくはジ置換されている）によって置換されている］、２．シクロヘキシル、３．−Ｃ(Ｒ⁸,Ｒ⁷)−Ｃ(Ｏ)−Ｘ［ここで、Ｒ⁸は、水素原子であり、Ｒ⁷は、
α−アミノ酸の基であるか、またはＲ⁸およびＲ⁷はそれらが結合している炭素原
子と一緒になって４〜７員環を形成し、そしてＸは、−ＯＨまたは−ＯＲ⁶（こ
こで、Ｒ⁶はベンジルまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである）である］、または

【００１３】４．Ｒ²およびＲ³は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜７員環［
ここで、炭素原子の一つは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって
置換されており、そして環中の１、２または３個の炭素原子は、未置換であるか
または 4.1．フェニル（これは、未置換であるかまたはハロゲンによって置換され
ている） 4.2．−ＯＨ、 4.3．＝Ｏ、 4.4．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、 4.5．−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₂)−アルキル、 4.6．(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、 4.7．−(Ｏ)−ＯＲ³（ここで、Ｒ³は水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキ
ルであるか、または場合により環中に存在する−ＮＨ−中の水素原子は、未置換
であるかもしくはａ) （Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル、ｂ) −Ｃ(Ｏ)−Ｒ³（ここで、Ｒ³は水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル
である）、ｃ) フェニル−(ＣＨ₂)_o−（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.
1〜2.12で記載されているようにモノ−もしくはジ置換されており、そしてｏは
、整数ゼロ、１または２である）、ｄ) Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、によって置換されている、および／または 4.8．環中の２個の炭素原子は追加のフェニル基の一部を形成する、によってモノ−もしくはジ置換されている、である式Ｉの化合物が好ましい。

【００１４】Ｒ¹が、１．フェニル、または２．以下の基2.1〜2.3： 2.1．(Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキル（ここで、アルキルは、直鎖または分枝状であ
る）、 2.2．塩素、または 2.3．−Ｏ−メチルによってモノ置換されたフェニルであり、Ｒ³が、水素原子またはメチルであり、

【００１５】Ｒ²が、１．(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル［ここで、アルキルは、分枝状または非分
枝状であり、そして未置換であるかまたはフェニル、Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、ハロゲン、
ピペリジンまたはシクロヘキシル（ここで、ピペリジンまたはシクロヘキシルは
、未置換であるかまたはハロゲンもしくはＣ(Ｏ)−ＯＨによってモノ−もしくは
ジ置換されている）によってモノ置換されている］、２．シクロヘキシル、３．−Ｃ(Ｒ⁸,Ｒ⁷)−Ｃ(Ｏ)−Ｘ［ここで、Ｒ⁸は、水素原子であり、Ｒ⁷は、
メチルであり、そしてＸは、−ＯＨまたは−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶はベンジルまた
は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルである）である］、または４．Ｒ²およびＲ³は、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリン−
、ピペリジン−、ピペラジン−またはテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸基を形成し、そして環中の炭素原子は、未置換であるか、または 4.1．フェニル（これは、塩素またはフッ素によって置換されている）、 4.2．メチル、 4.3．＝Ｏ、 4.4．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、または 4.5．−Ｃ(Ｏ)−メチル、によってモノ−もしくはジ置換されているか、または場合により環中に存在する−ＮＨ−中の水素原子は、未置換であるか、もしく
はａ) メチル、ｂ) −Ｃ(Ｏ)−メチル、ｃ) フェニル（これは、塩素によって置換されている）、ｄ) Ｃ(Ｏ)−Ｏ−エチルによって置換されている、である式Ｉの化合物が特に好ましい。

【００１６】「Ｒ²およびＲ³は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜７員環を形
成する（ここで、炭素原子の一つは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−
によって置換されている）」なる表現は、例えばアゼチジン、ピロリン、ピロリ
ジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロイ
ソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（ＴＩＣ）から誘
導された基のことであると理解される。「Ｒ⁸およびＲ⁷は、それらが結合してい
る炭素と一緒になって４〜７員環を形成する」なる表現は、例えば、アゼチジン
、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリ
ン、テトラヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸（ＴＩＣ）から誘導された基のことであると理解される。

【００１７】「ヘテロアルキル環」なる用語は、例えばピペリジン、アゼチジン、ピロリジ
ン、イソキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジン、チオモルホリン、ピラ
ゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ピランまたはチオピランから誘導され
た基のことであると理解される。「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素のことであると理解される。「アルキル」または「アルケニル」な
る用語は、炭素鎖が直鎖または分枝状である炭化水素基のことであると理解され
る。また、さらにアルケニル基は２またはそれ以上の二重結合を含むことができ
る。環状アルキル基は、例えば３〜７員の単環式基、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。

【００１８】「Ｒ⁷は、α−アミノ酸の基である」なる表現は、式II

【化７】（式中、Ｒは天然または非天然のアミノ酸から誘導される）の基Ｒ⁷のことであ
ると理解される。天然アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニ
ン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン
、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸のことであると理解される。
非天然アミノ酸は、式II（ここで、例えば基Ｒは、天然の側鎖においてさらな
る置換基によって修飾されるか、またはＲは、「Ｒ²は、５である」に記載され
たようにフェニル、シクロアルキル、例えばシクロヘキシルまたはヘテロアリー
ル−(ＣＨ₂)_nである）のこれらの化合物のことであると理解される。例えば天然
に由来しない以下のアミノ酸の特徴的な基：場合により置換された、２−アミノ
アジピン酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、２,３−ジアミノプロピオ
ン酸、２,４−ジアミノ酪酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カ
ルボン酸、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸、２−
アミノピメリン酸、フェニルグリシン、３−（２−チエニル）アラニン、３−（
３−チエニル）アラニン、２−（２−チエニル）グリシン、２−アミノヘプタン
酸、ピペコリン酸、ヒドロキシリジン、サルコシン、Ｎ−メチルイソロイシン、
６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニ
チン、アロ−イソロイシン、アロ−トレオニン、４−ヒドロキシプロリン、３−
ヒドロキシプロリン、アロ−ヒドロキシリシン、３−（２−ナフチル）アラニン
、３−（１−ナフチル）アラニン、ホモフェニルアラニン、ホモシステイン、ホ
モシステイン酸、ホモトリプトファン、システイン酸、３−（２−ピリジル）ア
ラニン、３−（３−ピリジル）アラニン、３−（４−ピリジル）アラニン、ホス
フィノトリシン、４−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニ
ン、２−フルオロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ニトロ
フェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シ
トルリン、５−フルオロトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、メチオ
ニンスルホン、メチオニンスルホキシドまたはＮＨ₂−ＮＨ−ＣＯＮＨ₂を、使用
するのが好ましい。天然のまたは非天然のアミノ酸については、両方の鏡像異性
体の形態、ラセミ体または任意の所望の混合物が使用される。

【００１９】本発明は、さらに、ａ) 式III

【化８】（式中、Ｒ²およびＲ³は、式Ｉ中に定義した通りである）のアミンを、塩基また
は場合により脱水剤の存在下で、式IV

【化９】［式中、Ｒ¹は式Ｉ中に定義した通りであり、そしてＹはハロゲン原子、イミダ
ゾリルまたは−ＯＲ¹⁰（ここでＲ¹⁰は、水素原子、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、フェ
ニルまたはベンジルである］のスルホン酸誘導体と反応させて式Ｉの化合物を得
る、または

【００２０】ｂ) 式Ｖ

【化１０】（式中、Ｒ¹は上記の意味を有する）の５−メルカプト−チアジアゾールを次亜
塩素酸ナトリウムまたは塩素および式IIIのアミンの存在下で、式VI

【化１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、上記の意味を有する）のスルフェナミンに変換
し、そして式VIの化合物を、酸化剤、例えば過酸、特に過酢酸、もしくはｍ−ク
ロロ過安息香酸、または過酸化水素もしくは過マンガン酸カリウムの存在下で、
式Ｉの化合物に変換するか、または

【００２１】ｃ) 製法ａ）またはｂ）によって製造された式Ｉの化合物（これは、その化学
構造のため鏡像異性体の形態で生じる）を、鏡像的に純粋な酸または塩基との塩
形成、キラル固定相上のクロマトグラフィまたはキラルな鏡像的に純粋な化合物
、例えばアミノ酸による誘導体化によって純粋な鏡像異性体に分離し、このよう
にして得たジアステレオマーを分離し、そしてキラル補助基を除去するか、また
は

【００２２】ｄ) 製法ａ）またはｂ）によって製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離す
るか、または酸性もしくは塩基性基がある場合、それを生理学上許容される塩に
変換するかのいずれかからなる式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体
異性体の形態、および／または式Ｉの化合物の生理学上許容される塩の製造法に
関する。

【００２３】化学反応の出発物質は、知られているか、または文献から知られている方法に
よって容易に製造することができる。式IVのスルホン酸誘導体の製造に使用され
る出発物質は、特にＹが塩素原子である場合、式Ｖの５−メルカプトチアジアゾ
ールであり、通常、これは酢酸および水の比率が１：２〜５：１の混合物中、０
℃〜３０℃の反応温度で、式Ｖの化合物の懸濁液に塩素を通過させることによっ
て式IVの対応するスルホン酸クロリドに直接酸化される。式Ｉの化合物は、反応
経路ｂ）によって、−５℃〜３５℃の反応温度で、水性媒体中で次亜塩素酸ナト
リウムを用いて式VIのスルフェンアミド（これは、好ましくは式Ｖの５−メルカ
プトチアジアゾールおよび式IIIのアミンから形成される）を経て製造される。
過酸、例えば過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウムまたは
過酸化水素は、次の式Ｉの化合物への酸化のために好ましくは使用される（米国
特許第４,９８５,４５０号に説明されている通り）。

【００２４】生理学上許容される塩は、その立体異性体の形態を含む塩形成可能な式Ｉの化
合物から、それ自体で知られている方法で製造される。存在しうる酸は、塩基性
試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートおよびアンモニアま
たは有機塩基、例えばトリメチルもしくはトリエチルアミン、エタノールアミン
もしくはトリエタノールアミン、または他の塩基性アミノ酸、例えばリジン、オ
ルニチンもしくはアルギニンと共に安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
または場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性
基を含む場合、強酸を用いて安定な酸付加塩を製造することもできる。無機およ
び有機の両方の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼン−スルホ
ン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸
、シュウ酸、酒石酸、コハク酸またはトリクロロ酢酸が、これに適している。

【００２５】また、本発明は、式Ｉの少なくとも一つの化合物および／または式Ｉの化合物
の生理学上許容された塩および／または式Ｉの化合物の場合により立体異性体の
形態の活性含量と共に、医薬上適切であり生理学上許容された賦形剤および／ま
たは他の活性化合物および助剤を有する医薬に関する。

【００２６】ＩＬ−１βおよびそれが疾患を引き起こす作用は、欧州特許第０６０７７７
５号、米国特許第５５５６８７０号およびその中に引用されている文献に記載
されている。薬理学的性質に基づいて、本発明の化合物は、ＩＬ−１βを特徴と
する疾患、そしてまた発症にＩＬ−１βが関与している疾患、そして特にＩＬ−
１β濃度の増加が経過に関与している疾患の予防および治療に適している。治療
される疾患としては、例えば、白血病、敗血症性ショック、肝炎、ＨＩＶ感染症
または筋骨格疾患、例えば筋の退行変性、変形性関節疾患、例えば変形性関節症
、脊椎症、関節損傷または半月板もしくは膝蓋骨損傷もしくは靭帯断裂の後の長
期にわたる関節の固定化の後の軟骨融解が含まれる。また、これらには、結合組
織の疾患、例えば膠原病、歯周疾患、創傷治ゆ障害ならびに特に運動器系の慢性
疾患、例えば炎症性または免疫学上もしくは代謝関連の急性および慢性の関節炎
、関節症、リウマチ様関節炎、筋肉痛および骨代謝障害が含まれる。本発明の医
薬は、一般に経口的または非経口的に投与される。直腸または経皮的な投与も可
能である。

【００２７】また、本発明は、式Ｉの少なくとも一つの化合物を、医薬上適切で生理学上許
容された賦形剤および場合によりさらなる適切な活性化合物、添加剤または助剤
を用いて適切な投与形態にすることからなる医薬の製造法に関する。

【００２８】適切な固形または生薬処方物の形態は、例えば顆粒剤、散剤、コーティング錠
、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳濁液、
滴剤または注射溶液および活性化合物の遅延放出を伴う製剤であり、これを製造
するためには、慣用の助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、
膨潤剤、滑沢剤またはスリップ剤、香料物質、甘味料および可溶化剤が使用され
る。記載できる頻繁に使われる助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラク
トース、マンニトールおよび他の砂糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デン
プン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えばタラ肝油および
ヒマワリ油、落花生油またはゴマ油、ポリエチレングリコール、ならびに溶媒、
例えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグリセロールである。

【００２９】製剤は好ましくは、用量単位で製造され、投与され、各単位には活性成分とし
て本発明の式Ｉの化合物の特定の用量が含まれる。固体用量単位、例えば錠剤、
カプセル剤、コーティング錠または坐剤の場合、この用量は、約１０００mgまで
であるが、好ましくは約５０〜３００mgであり、そしてアンプル中の注射溶液の
場合、約３００mgまでであるが、好ましくは約１０〜１００mgである。

【００３０】体重約７０kgの成人患者の治療では、式Ｉの化合物の活性に応じて活性化合物
約２０mg〜１０００mg、好ましくは約１００mg〜５００mgの日用量が指示される
。しかし、特定の状況下では、より高いかまたは低い日用量も適当でありうる。
日用量は、個々の用量単位または複数のより小さな用量単位の形態で１回投与す
ることによって、および特定の時間間隔で小分けされた用量を複数回投与するこ
との両方で投与することができる。

【００３１】 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、通常、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）を用いて、室温（ＲＴ）で４００MHz装置（Bruker製）に記録した。別記し
ない限り、ＤＭＳＯ−ｄ₆を、各場合の溶媒として使用した。最終生成物は、通
常、質量分析方法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）によって測定した。温度データは
摂氏であり、そしてＲＴは室温（２０℃〜２６℃）のことである。使用した略語
は説明した通りであるか、または通常の慣例に対応する。

【００３２】実施例１６製法の変種ａ）によって製造された（Ｓ）−２−（３−フェニル−（１,２,４）
−チアジアゾール−５−スルホニルアミノ）プロピオン酸トルエン２０ml中の（Ｓ）−アラニンtert−ブチルエステル０.７２ｇ（５ミ
リモル）およびＮ−エチルモルホリン０.８６ｇ（７.５ミリモル）の混合物を、
撹拌しながら０℃で３０分かけてトルエン２０ml中の３−フェニル−（１,２,４
）−チアジアゾール−５−スルホニルクロリド１．３０ｇ（５ミリモル）の溶液
中に滴加した。混合物を２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸１００mlを添加することに
よってそれを酸性にし、有機相を分離し、そして水相をトルエンで数回抽出した
。化合物の有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でろ液を濃縮して粗tert
−ブチルエステルの油状残留物を得た。酸を遊離するため、エステルを塩化メチ
レン２０mlに取り、そしてトリフルオロ酢酸３mlを用いて混合物を室温で４時間
処理した。その後で、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、そして残留物をト
ルエン／メチルシクロヘキサン（１：４）から再結晶した。収量：１.０５ｇの白色針晶（理論の６７％）融点：１３８〜１３９℃ 以下の表１に記載された化合物は、前の実施例と同様に製造した。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】

【表３】

【００３６】

【表４】

【００３７】

【表５】

【００３８】薬理学的実施例ＩＬ１の放出における本発明の化合物の作用を単離された血液細胞画分（単核
細胞）において実験的に立証した。

【００３９】実施例：知られている標準的な方法によって、新たに得られたヒトシトレート血液から
単核細胞を濃縮した（Tiku 等, J. Immunol. 136/10 (1986) 3677を参照）。Lym
phoprep^(R) (Molter GmbH, Heidelberg, FRG)１５mlを、新たに調製されたヒト
シトレート血液１０mlの層の下に慎重に導入し、次いで混合物を２０℃で４０分
間、４００×ｇ（Minifuge^(R), Heraeus, Hanau, FRG)で遠心分離した。相境界
の白色のリングを示している細胞画分をシリンジを用いて回収し、ＰＭ−１６バ
ッファ（Serva, Heidelberg, FRG）を用いて１：１（ｖ／ｖ）に希釈し、そして
前記のように再び１０分間遠心分離した。上澄を、前もってＬ−グルタミン３０
０mg／Ｌ、ＨＥＰＥＳ２５ミリモル／Ｌ、ストレプトマイシン０.１ｇ／mlおよ
びペニシリン０.１グラム／ミリリットルを加えておいた RPMI 1640バッファ（G
ibco, Berlin, FRG）１０mlに取った。リンパ細胞約９０％および単核細胞１０
％からなる細胞懸濁液を細胞計数器（ＩＴ型、コールター診断法、Krefeld、FRG
）を用いて約５,０００,０００の細胞／mlに調節した。細胞生存度を、阻害実験
の前および後に知られている乳酸デヒドロゲナーゼ方法を用いて調べた。ここで
は、生存度が変わらないことがわかった。ジメチルスルホキシド／水（１：１０
、ｖ／ｖ）０.０１ml中リポポリサッカリド（Salmonella abortus equi, Sigma
GmbH, Deisenhofen, FRG）５００mgの溶液を上記の細胞画分０.４８mlに加える
ことによって細胞のＩＬ−１βの合成および放出を誘発させた。同時に、０.０
１ml中の試験物質の溶液を細胞画分に加え、そして混合物を商業的に入手可能な
インキュベーター中に３７℃で２０時間置いた。サンプルを０℃に冷ました後、
それを実験台の遠心機で１分間遠心分離し、そして各場合、上澄液の０.０２５m
lアリコートを、商業的に入手可能な「サンドイッチ」エンザイムイムノアッセ
イキット（Biosource, Ratingen, FRG）を用い、製造者の使用法に従って特にそ
れらのＩＬ−１βの含量について調査した。試験製剤を添加していない対照値を
測定し、そして１００％で設定した。特に、対応する比較測定によってＩＬ−１
βレベルにおけるジメチルスルホキシドのあらゆる影響を排除した。

【００４０】式Ｉの化合物の用量に依存するＩＬ−１β−阻害作用を７つの異なる濃度でそ
の作用効力を測定することによって立証した（ＩＬ−１β放出の完全な阻害は、
１００％阻害に対応する）。ここでは、濃度範囲が０％阻害（それは、すなわち
試験物質を添加していない）から少なくとも８０％阻害までの範囲を含むように
選択した。ＩＬ−１β放出の５０％阻害となった試験物質濃度をグラフによって
または数学的に測定した用量−効果関係の外挿法によって測定した。このＩＣ₅₀ 値は、本発明の式Ｉの対応する化合物についてミクロモル／リットルとして表２
に示した。

【００４１】

【表６】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年７月２２日（２０００．７．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】｛式中、Ｒ¹は、１．フェニル、２．以下の基2.1〜2.12： 2.1．−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、直鎖、環状または分
枝状である）、 2.2．− ＯＨ、 2.3．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル−、 2.4．−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、 2.5．メチレンジオキソ、 2.6．ハロゲン、 2.7．−ＣＦ₃、 2.8．−ＣＮ、 2.9．−ＮＯ₂、 2.10．− Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、 2.11．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルまたは 2.12．Ｒ³−(Ｒ⁴)Ｎ−（ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、同じかまたは異なり、水
素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルである）、によってモノ〜トリ置換されたフェニル、または３．以下の基3.1〜3.15： 3.1．ピロール、 3.2．ピラゾール、 3.3．イミダゾール、 3.4．トリアゾール、 3.5．チオフェン、 3.6．チアゾール、 3.7．オキサゾール、 3.8．イソオキサゾール、 3.9．ピリジン、 3.10．ピリミジン、 3.11．インドール、 3.12．ベンゾチオフェン、 3.13．ベンズイミダール、 3.14．ベンゾオキサゾールまたは 3.15．ベンゾチアゾールからのヘテロ芳香族（これは未置換であるか、または2.1〜2.12で記載されたよ
うに置換されている）であり、Ｒ³は、１．水素原子、または２．−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、Ｒ²は、１．−(Ｃ₁〜Ｃ₇)−アルキル［ここで、アルキルは、分枝状または非
分枝状であり、そして2.1〜2.12で記載されたようにモノもしくはジ置換されて
いるか、またはヘテロアルキル環によって、もしくは（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアル
キル（ここで、ヘテロアルキル環または（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルは、未置
換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノもしくはジ置換されている
）によって置換されている］、２．−(Ｃ₂〜Ｃ₁₀)−アルケニル（ここで、アルケニルは、直鎖または分枝状
である）、３．−(Ｃ₃〜Ｃ₇)−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、未置換であ
るかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノもしくはジ置換されている）、４．フェニル（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載
されたようにモノもしくはジ置換されている）、５．−(ＣＨ₂)_m−フェニル（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1
〜2.12で先に記載されたようにモノもしくはジ置換されており、そしてｍは、整
数１、２、３、４、５または６であるか、または−(ＣＨ₂)_m基の一つの水素原子
は−ＯＨによって置換されている）、６．−(ＣＨ₂)_n−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは3.1〜3.15で定
義された通りであり、そして未置換であるか、または2.1〜2.12で定義されたよ
うに置換されており、そしてｎは、整数０、１、２、３、４、５または６である
）、７．−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルキル−Ｏ−Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁶は、水素原子、ベンジル
、アリルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、そしてアルキル基は、直鎖また
は分枝状である）、８．−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記定義の通り
である）、９．−Ｃ(Ｒ⁸,Ｒ⁷)−Ｃ(Ｏ)−Ｘ［ここでＲ⁸は、前記Ｒ³と同じ意味を有し、
Ｒ⁷は、式II

【化２】（式中、Ｒは天然または非天然のアミノ酸から誘導される）のα−アミノ酸の基
であるか、またはＲ⁸およびＲ⁷はそれらが結合している炭素原子と一緒になって
４〜７員環を形成し、そしてＸは、−ＯＨ、ＮＨＲ⁶または−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ ⁶ は前記定義の通りである）である］、または 10．Ｒ²およびＲ³は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜７員環［
ここで、炭素原子の一つは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって
置換されており、そして環中の炭素原子のうちの１、２または３個は、未置換で
あるか、または 10.1．（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル、 10.2．フェニル、 10.3．−ＯＨ、 10.4．＝Ｏ、 10.5．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、 10.6．−Ｃ(Ｏ)−フェニル（ここで、フェニルは未置換であるかまたは2.1
〜2.12で記載されたように置換されている）、 10.7．− Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、または 10.8．−Ｃ−(Ｏ)−ＯＲ³（ここで、Ｒ³は、水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₆）−
アルキルである）および／または 10.9．環中の２個の炭素原子はさらなるフェニル基（これは、未置換である
かまたは2.1〜2.12で記載されているように置換されている）の一部を形成する
、によってモノまたはジ置換されている］を形成するか、または場合により環中に存在する−ＮＨ−中の水素原子は、未置換であるか、またはａ) (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、ｂ) −Ｃ(Ｏ)−Ｒ³（ここで、Ｒ³は前記定義の通りである）、ｃ) −(ＣＨ₂)_o−フェニル（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1
〜2.12で記載されているようにモノまたはジ置換されており、そしてｏは、整数
ゼロ、１または２である）、ｄ) ベンゾイル（それは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたよう
に置換されている）、またはｅ) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルによって置換されている、但し、Ｒ¹がフェニルであり、Ｒ²がフェニルであり、そしてＲ³が水素原子で
ある化合物は除く｝の化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体の形態および／または式Ｉの
化合物の生理的に許容される塩。

【化３】（式中、Ｒ²およびＲ³は、式Ｉ中に定義した通りである）のアミンを、塩基また
は場合により脱水剤の存在下で、式IV

【化４】［式中、Ｒ¹は式Ｉ中に定義した通りであり、そしてＹはハロゲン原子、イミダ
ゾリルまたは−ＯＲ¹⁰（ここでＲ¹⁰は、水素原子、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、フェ
ニルまたはベンジルである］のスルホン酸誘導体と反応させて式Ｉの化合物を得
るか、ｂ) 式Ｖ

【化５】（式中、Ｒ¹は上記の意味を有する）の５−メルカプト−チアジアゾールを次亜
塩素酸ナトリウムまたは塩素および式IIIのアミンの存在下で、式VI

【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、上記の意味を有する）のスルフェナミンに変換
し、そして式VIの化合物を、酸化剤、例えば過酸、特に過酢酸、もしくはｍ−ク
ロロ過安息香酸、または過酸化水素もしくは過マンガン酸カリウムの存在下で、
式Ｉの化合物に変換するか、ｃ) 製法ａ）またはｂ）によって製造された式Ｉの化合物（これは、その化学
構造のため鏡像異性体の形態で生じる）を、鏡像的に純粋な酸または塩基との塩
形成、キラル固定相上のクロマトグラフィまたはキラルな鏡像的に純粋な化合物
、例えばアミノ酸による誘導体化によって純粋な鏡像異性体に分離し、このよう
にして得たジアステレオマーを分離し、そしてキラル補助基を除去するか、また
はｄ) 製法ａ）またはｂ）によって製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離す
るか、または酸性もしくは塩基性基がある場合、それを生理的に許容される塩に
変換することを含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造法。

【化７】｛式中、Ｒ¹は、１．フェニル、２．以下の基2.1〜2.12： 2.1．−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、直鎖、環状または分
枝状である）、 2.2．− ＯＨ、 2.3．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル−、 2.4．−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、 2.5．メチレンジオキソ、 2.6．ハロゲン、 2.7．−ＣＦ₃、 2.8．−ＣＮ、 2.9．−ＮＯ₂、 2.10．− Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、 2.11．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルまたは 2.12．Ｒ³−(Ｒ⁴)Ｎ−（ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、同じかまたは異なり、水
素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルである）、によってモノ〜トリ置換されたフェニル、または３．以下の基3.1〜3.15： 3.1．ピロール、 3.2．ピラゾール、 3.3．イミダゾール、 3.4．トリアゾール、 3.5．チオフェン、 3.6．チアゾール、 3.7．オキサゾール、 3.8．イソオキサゾール、 3.9．ピリジン、 3.10．ピリミジン、 3.11．インドール、 3.12．ベンゾチオフェン、 3.13．ベンズイミダール、 3.14．ベンゾオキサゾールまたは 3.15．ベンゾチアゾールからのヘテロ芳香族（これは未置換であるか、または2.1〜2.12で記載されたよ
うに置換されている）であり、Ｒ³は、１．水素原子、または２．−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルであり、Ｒ²は、１．−(Ｃ₁〜Ｃ₇)−アルキル［ここで、アルキルは、分枝状または非
分枝状であり、そして未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノ
もしくはジ置換されているか、またはヘテロアルキル環によって、もしくは（Ｃ ₃ 〜Ｃ₇）−シクロアルキル（ここで、ヘテロアルキル環または（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シ
クロアルキルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノもし
くはジ置換されている）によって置換されている］、２．−(Ｃ₂〜Ｃ₁₀)−アルケニル（ここで、アルケニルは、直鎖または分枝状
である）、３．−(Ｃ₃〜Ｃ₇)−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、未置換であ
るかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノもしくはジ置換されている）、４．フェニル（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載
されたようにモノもしくはジ置換されている）、５．−(ＣＨ₂)_m−フェニル（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1
〜2.12で記載されたようにモノもしくはジ置換されており、そしてｍは、整数１
、２、３、４、５または６であるか、または−(ＣＨ₂)_m基の一つの水素原子は−
ＯＨによって置換されている）、６．−(ＣＨ₂)_n−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは3.1〜3.15で定
義された通りであり、そして未置換であるか、または2.1〜2.12で定義されたよ
うに置換されており、そしてｎは、整数０、１、２、３、４、５または６である
）、７．−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルキル−Ｏ−Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁶は、水素原子、ベンジル
、アリルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、そしてアルキル基は、直鎖また
は分枝状である）、８．−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記定義の通り
である）、９．−Ｃ(Ｒ⁸,Ｒ⁷)−Ｃ(Ｏ)−Ｘ［ここでＲ⁸は、前記Ｒ³と同じ意味を有し、
Ｒ⁷は、式II

【化８】（式中、Ｒは天然または非天然のアミノ酸から誘導される）のα−アミノ酸の基
であるか、またはＲ⁸およびＲ⁷はそれらが結合している炭素原子と一緒になって
４〜７員環を形成し、そしてＸは、−ＯＨ、ＮＨＲ⁶または−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ ⁶ は前記定義の通りである）である］、または 10．Ｒ²およびＲ³は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜７員環［
ここで、炭素原子の一つは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって
置換されており、そして環中の炭素原子のうちの１、２または３個は、未置換で
あるか、または 10.1．（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル、 10.2．フェニル、 10.3．−ＯＨ、 10.4．＝Ｏ、 10.5．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、 10.6．−Ｃ(Ｏ)−フェニル（ここで、フェニルは未置換であるかまたは2.1
〜2.12で記載されたように置換されている）、 10.7．− Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、または 10.8．−Ｃ−(Ｏ)−ＯＲ³（ここで、Ｒ³は、水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₆）−
アルキルである）および／または 10.9．環中の２個の炭素原子は追加のフェニル基（これは、未置換であるか
または2.1〜2.12で記載されているように置換されている）の一部を形成する、
によってモノまたはジ置換されている］を形成するか、または場合により環中に存在する−ＮＨ−中の水素原子は、未置換であるか、またはａ) (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、ｂ) −Ｃ(Ｏ)−Ｒ³（ここで、Ｒ³は前記定義の通りである）、ｃ) −(ＣＨ₂)_o−フェニル（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1
〜2.12で記載されているようにモノまたはジ置換されており、そしてｏは、整数
ゼロ、１または２である）、ｄ) ベンゾイル（それは、未置換であるかまたは2.1.〜2.12で先に記載され
たように置換されている）、またはｅ) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルによって置換されている｝の少なくとも一つの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体の形態およ
び／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 7/04 7/04 19/00 19/00 19/02 19/02 19/04 19/04 21/00 21/00 29/00 29/00 １０１１０１ 31/18 31/18 35/02 35/02 Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者スヴェン・ヘルダードイツ連邦共和国デー−60954フランクフルト・アム・マイン．シュールシュトラーセ54 Ｆターム(参考） 4C036 AD05 AD20 4C063 AA01 BB08 CC67 DD11 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC86 ZA53 ZA67 ZA75 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB15 ZB27 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】｛式中、Ｒ¹は、１．フェニル、２．以下の基2.1〜2.12： 2.1．−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、直鎖、環状または分
枝状である）、 2.2．− ＯＨ、 2.3．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル−、 2.4．−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、 2.5．メチレンジオキソ、 2.6．ハロゲン、 2.7．−ＣＦ₃、 2.8．−ＣＮ、 2.9．−ＮＯ₂、 2.10．− Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、 2.11．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルまたは 2.12．Ｒ³−(Ｒ⁴)Ｎ−（ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、同じかまたは異なり、水
素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルである）、によってモノ〜トリ置換されたフェニル、または３．以下の基3.1〜3.15： 3.1．ピロール、 3.2．ピラゾール、 3.3．イミダゾール、 3.4．トリアゾール、 3.5．チオフェン、 3.6．チアゾール、 3.7．オキサゾール、 3.8．イソオキサゾール、 3.9．ピリジン、 3.10．ピリミジン、 3.11．インドール、 3.12．ベンゾチオフェン、 3.13．ベンズイミダール、 3.14．ベンゾオキサゾールまたは 3.15．ベンゾチアゾールからのヘテロ芳香族（これは未置換であるか、または2.1〜2.12で記載されたよ
うに置換されている）であり、Ｒ³は、１．水素原子、または２．−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、Ｒ²は、１．−(Ｃ₁〜Ｃ₇)−アルキル［ここで、アルキルは、分枝状または非
分枝状であり、そして未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノ
−もしくはジ置換されているか、またはヘテロアルキル環によって、もしくは（
Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル（ここで、ヘテロアルキル環または（Ｃ₃〜Ｃ₇）−
シクロアルキルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノ−
もしくはジ置換されている）によって置換されている］、２．−(Ｃ₂〜Ｃ₁₀)−アルケニル（ここで、アルケニルは、直鎖または分枝状
である）、３．−(Ｃ₃〜Ｃ₇)−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、未置換であ
るかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノもしくはジ置換されている）、４．フェニル（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載
されたようにモノもしくはジ置換されている）、５．−(ＣＨ₂)_m−フェニル（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1
〜2.12で記載されたようにモノ−もしくはジ置換されており、そしてｍは、整数
１、２、３、４、５または６であるか、または−(ＣＨ₂)_m基の一つの水素原子は
−ＯＨによって置換されている）、６．−(ＣＨ₂)_n−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは3.1〜3.15で定
義された通りであり、そして未置換であるか、または2.1〜2.12で定義されたよ
うに置換されており、そしてｎは、整数０、１、２、３、４、５または６である
）、７．−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルキル−Ｏ−Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁶は、水素原子、ベンジル
、アリルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、そしてアルキル基は、直鎖また
は分枝状である）、８．−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記定義の通り
である）、９．−Ｃ(Ｒ⁸,Ｒ⁷)−Ｃ(Ｏ)−Ｘ［ここでＲ⁸は、前記Ｒ³と同じ意味を有し、
Ｒ⁷は、α−アミノ酸の基であるか、またはＲ⁸およびＲ⁷はそれらが結合してい
る炭素原子と一緒になって４〜７員環を形成し、そしてＸは、−ＯＨ、ＮＨＲ⁶
または−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記定義の通りである）である］、または 10．Ｒ²およびＲ³は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜７員環［
ここで、炭素原子の一つは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって
置換されており、そして環中の炭素原子のうちの１、２または３個は、未置換で
あるか、または 10.1．（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル、 10.2．フェニル、 10.3．−ＯＨ、 10.4．＝Ｏ、 10.5．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、 10.6．−Ｃ(Ｏ)−フェニル（ここで、フェニルは未置換であるかまたは2.1
〜2.12で記載されたように置換されている）、 10.7．− Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、または 10.8．−Ｃ−(Ｏ)−ＯＲ³（ここで、Ｒ³は、水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₆）−
アルキルである）および／または 10.9．環中の２個の炭素原子はさらなるフェニル基（これは、未置換である
かまたは2.1〜2.12で記載されているように置換されている）の一部を形成する
、によってモノ−またはジ置換されている］を形成するか、または場合により存在する−ＮＨ−中の水素原子は、未置換であるか、またはａ) (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、ｂ) −Ｃ(Ｏ)−Ｒ³（ここで、Ｒ³は前記定義の通りである）、ｃ) −(ＣＨ₂)_o−フェニル（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1
〜2.12で記載されているようにモノ−またはジ置換されており、そしてｏは、整
数ゼロ、１または２である）、ｄ) ベンゾイル（それは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたよう
に置換されている）、またはｅ) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルによって置換されている｝の化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体の形態および／または式Ｉの
化合物の生理的に許容される塩。
【請求項２】Ｒ¹が、１．フェニル、または２．以下の基2.1〜2.4： 2.1．(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル（ここで、アルキルは、直鎖または分枝状であ
る）、 2.2．ハロゲン、 2.3．−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、または 2.4．−Ｎ−Ｒ³−（Ｒ⁴）（ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、同じかまたは異なり
、水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルである）、によってモノ置換されたフェニルであり、Ｒ³が、水素原子またはメチルであり、Ｒ²が、１．−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル［ここで、アルキルは、分枝状または非
分枝状であり、そして未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたように、も
しくはフェニルによってモノ置換されているか、またはヘテロアルキル環によっ
て、もしくは（Ｃ₃〜Ｃ₇)−シクロアルキル（ここで、ヘテロアルキル環または
（Ｃ₃〜Ｃ₇)−シクロアルキルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載された
ようにモノもしくはジ置換されている）によって置換されている］、２．シクロヘキシル、３．−Ｃ(Ｒ⁸,Ｒ⁷)−Ｃ(Ｏ)−Ｘ［ここで、Ｒ⁸は、水素原子であり、Ｒ⁷は、
α−アミノ酸の基であるか、またはＲ⁸およびＲ⁷はそれらが結合している炭素原
子と一緒になって４〜７員環を形成し、そしてＸは、−ＯＨまたは−ＯＲ⁶（こ
こで、Ｒ⁶はベンジルまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである）である］、または４．Ｒ²およびＲ³は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜７員環［
ここで、炭素原子の一つは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって
置換されており、そして環中の１、２または３個の炭素原子は、未置換であるか
または 4.1．フェニル（これは、未置換であるかまたはハロゲンによって置換され
ている） 4.2．−ＯＨ、 4.3．＝Ｏ、 4.4．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、 4.5．−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₂)−アルキル、 4.6．(Ｃ₁−Ｃ₃)−アルキル、 4.7．−(Ｏ)−ＯＲ³（ここで、Ｒ³は水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキ
ルであるか、または場合により環中に存在する−ＮＨ−中の水素原子は、未置換
であるか、もしくはａ) （Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、ｂ) −Ｃ(Ｏ)−Ｒ³（ここで、Ｒ³は水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル
である）、ｃ) フェニル−(ＣＨ₂)_o−（ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.
1〜2.12で記載されているようにモノもしくはジ置換されており、そしてｏは、
整数ゼロ、１または２である）、ｄ) Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、によって置換されている、および／または 4.8．環中の２個の炭素原子はさらなるフェニル基の一部を形成する、によってモノ−もしくはジ置換されている、である請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】Ｒ¹が、１．フェニル、または２．以下の基2.1〜2.3： 2.1．(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル（ここで、アルキルは、直鎖または分枝状であ
る）、 2.2．塩素、または 2.3．−Ｏ−メチルによってモノ置換されたフェニルであり、Ｒ³が、水素原子またはメチルであり、Ｒ²が、１．(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル［ここで、アルキルは、分枝状または非分
枝状であり、そして未置換であるかまたはフェニル、Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、ハロゲン、
ピペリジンまたはシクロヘキシル（ここで、ピペリジンまたはシクロヘキシルは
、未置換であるかまたはハロゲンもしくはＣ(Ｏ)−ＯＨによってモノもしくはジ
置換されている）によってモノ置換されている］、２．シクロヘキシル、３．−Ｃ(Ｒ⁸,Ｒ⁷)−Ｃ(Ｏ)−Ｘ［ここで、Ｒ⁸は、水素原子であり、Ｒ⁷は、
メチルであり、そしてＸは、−ＯＨまたは−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶はベンジルまた
は（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルである）である］、または４．Ｒ²およびＲ³は、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリン−
、ピペリジン−、ピペラジン−またはテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸基を形成し、そして環中の炭素原子は、未置換であるかまたは 4.1．フェニル（これは、塩素またはフッ素によって置換されている）、 4.2．メチル 4.3．＝Ｏ、 4.4．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、または 4.5．−Ｃ(Ｏ)−メチル、によってモノもしくはジ置換されているか、または場合により環中に存在する−ＮＨ−中の水素原子は未置換であるか、もしくは
、ａ) メチル、ｂ) −Ｃ(Ｏ)−メチル、ｃ) フェニル−（これは、塩素によって置換されている）、またはｄ) Ｃ(Ｏ)−Ｏ−エチルによって置換されている、である請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】ａ) 式III 【化２】（式中、Ｒ²およびＲ³は、式Ｉ中に定義した通りである）のアミンを、塩基また
は場合により脱水剤の存在下で、式IV 【化３】［式中、Ｒ¹は式Ｉ中に定義した通りであり、そしてＹはハロゲン原子、イミダ
ゾリルまたは−ＯＲ¹⁰（ここでＲ¹⁰は、水素原子、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、フェ
ニルまたはベンジルである］のスルホン酸誘導体と反応させて式Ｉの化合物を得
るか、ｂ) 式Ｖ【化４】（式中、Ｒ¹は上記の意味を有する）の５−メルカプト−チアジアゾールを次亜
塩素酸ナトリウムまたは塩素および式IIIのアミンの存在下で、式VI 【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、上記の意味を有する）のスルフェナミンに変換
し、そして式VIの化合物を、酸化剤、例えば過酸、特に過酢酸、もしくはｍ−ク
ロロ過安息香酸、または過酸化水素もしくは過マンガン酸カリウムの存在下で、
式Ｉの化合物に変換するか、ｃ) 製法ａ）またはｂ）によって製造された式Ｉの化合物（これは、その化学
構造のため鏡像異性体の形態で生じる）を、鏡像的に純粋な酸または塩基との塩
形成、キラル固定相上のクロマトグラフィまたはキラルな鏡像的に純粋な化合物
、例えばアミノ酸による誘導体化によって純粋な鏡像異性体に分離し、このよう
にして得たジアステレオマーを分離し、そしてキラル補助基を除去するか、また
はｄ) 製法ａ）またはｂ）によって製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離す
るか、または酸性もしくは塩基性基がある場合、それを生理的に許容される塩に
変換することを含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項５】請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの少なくとも一つ
の化合物の活性含量と共に医薬上適切な生理的に許容される賦形剤、添加剤およ
び／または他の活性化合物ならびに助剤を有する医薬。
【請求項６】ＩＬ−１βを特徴とする疾患またはその発症、その経過にＩ
Ｌ−１βが関与するもの、例えば白血病、敗血症性ショック、肝炎、ＨＩＶ感染
症または筋骨格疾患、例えば筋退行変性、変形性関節疾患、例えば変形性関節症
、脊椎症、関節損傷または半月板もしくは膝蓋骨損傷もしくは靭帯断裂の後の長
期にわたる関節の固定化の後の軟骨融解、または結合組織の疾患、例えば膠原病
、歯周疾患、創傷治ゆ障害、ならびに特に運動器系の慢性疾患、例えば炎症性ま
たは免疫学上もしくは代謝関連の急性および慢性の関節炎、関節症、リウマチ様
関節炎、筋肉痛および骨代謝障害の予防および治療のための医薬の製造のための
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項７】請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの少なくとも一つ
の化合物を医薬上適切であり生理的に許容される賦形剤、および場合によりさら
なる適切な活性化合物、添加剤または助剤と共に適切な投与形態にすることから
なる医薬の製造法。