ES2214885T3 - Tiadiazolsulfonamidas sustituidas como inhibidores de interleuquina-1 beta. - Google Patents
Tiadiazolsulfonamidas sustituidas como inhibidores de interleuquina-1 beta.Info
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Abstract
Tiadiazolsulfonamidas sustituidas como inhibidores de interleuquina-1beta. El invento se refiere a nuevas tiadiazolsulfonamidas sustituidas, al procedimiento para su preparación y a la utilización de las mismas como medicamentos. Con la intención de desarrollar medicamentos más eficaces y mejor tolerados para el tratamiento de enfermedades reumáticas, adquieren mayor importancia los compuestos que están en situación de influir sobre la excesiva y mal regulada producción de citoquinas. Particularmente, hay que considerar en este caso la interleuquina-I (1beta) como una de las citoquinas proinflamatorias más importantes. Su síntesis ¿de novo¿ tiene lugar sobre todo en los leucocitos y macrófagos, para lo cual, para el despliegue de su eficacia, tiene que ser liberada primero de la pro-IL-1beta inactiva. Juega un importante papel tanto en el control del sistema inmune, como también en los procesos inflamatorios, y se encuentra por consiguiente relacionada con la causa del origen de enfermedades tales como artritis reumatoide, artrosis, distintos estados de choque o enfermedades óseas inflamatorias. Sorprendentemente, se descubrió ahora, conforme al invento, que determinadas tiadiazolsulfonamidas son fuertes inhibidores de la generación celular de interleuquina-1beta.
Description
Tiadiazolsulfonamidas sustituidas como
inhibidores de interleuquina-1\beta.
El invento se refiere a nuevas
tiadiazolsulfonamidas sustituidas, al procedimiento para su
preparación y a la utilización de las mismas como medicamentos.
En las solicitudes de patente US 4 758 578, US 4
873 239 y US 4 985 450 se describen sólo las
ariltiadiazol-sulfonamidas adecuadas para la
liberación de las sulfonamidas no sustituidas en el nitrógeno y que,
por consiguiente, se pueden emplear especialmente para el
tratamiento de glaucoma.
Además, se conocen algunos derivados de
1,2,4-tiadiazol-sulfonamidas con
efecto bactericida (N.M. Yousif et al., Egypt. J. Chem. 32
(1989) 607-614).
Con la intención de desarrollar medicamentos más
eficaces y mejor tolerados para el tratamiento de enfermedades
reumáticas, adquieren mayor importancia los compuestos que están en
situación de influir sobre la excesiva y mal regulada producción de
citoquinas (Annual Reports in Medicinal Chemistry vol. 27, (1992),
págs. 209-218). Particularmente, hay que considerar
en este caso la interleuquina-I\beta
(IL-1\beta) como una de las citoquinas
proinflamatorias más importantes. Su síntesis "de novo" tiene
lugar sobre todo en los leucocitos y macrófagos, para lo cual, para
el despliegue de su eficacia, tiene que ser liberada primero de la
pro-IL-1\beta inactiva. Juega un
importante papel tanto en el control del sistema inmune, como
también en los procesos inflamatorios, y se encuentra por
consiguiente relacionada con la causa del origen de enfermedades
tales como artritis reumatoide, artrosis, distintos estados de
choque o enfermedades óseas inflamatorias.
Sorprendentemente, se descubrió ahora, conforme
al invento, que determinadas tiadiazolsulfonamidas son fuertes
inhibidores de la generación celular de
interleuquina-1\beta.
y/o una forma estereoisómera del compuesto de la
fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la
fórmula I, en
donde
R^{1}
representa
1. fenilo,
2. fenilo, que está sustituido una a tres veces
con
- 2.1.
- alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde alquilo es lineal, cíclico o ramificado,
- 2.2.
- - OH,
- 2.3.
- -O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
- 2.4.
- -O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
- 2.5.
- metilendioxo,
- 2.6.
- halógeno,
- 2.7.
- -CF_{3},
- 2.8.
- -CN,
- 2.9.
- -NO_{2},
- 2.10.
- -C(O)-HO,
- 2.11.
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
- 2.12.
- R^{3}-(R^{4})N-, en donde R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y significan un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), o
3. representa un compuesto heteroaromático del
grupo 3.1. a 3.15. siguiente, el cual no está sustituido o está
sustituido tal como se describe en 2.1. a 2.12.,
- 3.1.
- pirrol,
- 3.2.
- pirazol,
- 3.3.
- imidazol,
- 3.4.
- triazol,
- 3.5.
- tiofeno,
- 3.6.
- tiazol,
- 3.7.
- oxazol,
- 3.8.
- isoxazol,
- 3.9.
- piridina,
- 3.10.
- pirimidina,
- 3.11.
- indol,
- 3.12.
- benzotiofeno,
- 3.13.
- bencimidazol
- 3.14.
- benzoxazol, o
- 3.15.
- benzotiazol,
R^{3}
representa
1. un átomo de hidrógeno, o
2.
alquilo(C_{1}-C_{6})-,
R^{2}
representa
1.
alquilo(C_{1}-C_{7}), en donde alquilo
está ramificado o no ramificado y no está sustituido, o está una o
dos veces sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a
2.12., o está sustituido con un anillo heteroalquílico o con un
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), en donde el
anillo heteroalquílico o el
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) no está
sustituido o está una o dos veces sustituido tal como se describe
anteriormente en 2.1 a 2.12.,
2.
alquenilo(C_{2}-C_{10}), en donde
alquenilo es lineal o ramificado,
3.
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), en donde
cicloalquilo no está sustituido o está una o dos veces sustituido
tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12.,
4. fenilo, en donde fenilo no está sustituido o
está una o dos veces sustituido tal como se describe anteriormente
en 2.1 a 2.12.,
5.
-(CH_{2})_{m}-fenilo, en donde fenilo no
está sustituido o está una o dos veces sustituido tal como se
describe anteriormente en 2.1 a 2.12., m representa el número entero
1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un átomo de hidrógeno del radical
-(CH_{2})_{m} está reemplazado por -OH,
6. heteroarilo(CH_{2})_{n}, en
donde heteroarilo se define como en 3.1. a 3.15. y no está
sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en
2.1 a 2.12., y n representa el número entero cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó
6,
7.
alquil(C_{2}-C_{6})-O-R^{6},
en donde R^{6} representa un átomo de
hidrógeno, bencilo, alilo o
alquilo(C_{1}-C_{6}), y en donde el
radical alquilo es lineal o
ramificado,
8.
alquil(C_{2}-C_{6})-C(O)-OR^{6},
en donde R^{6} se define como anteriormente,
9.
-C(R^{8},R^{7})-C(O)-X,
en donde R^{8} tiene el mismo significado que anteriormente tiene
R^{3},
R^{7} significa el radical de un
\alphaaminoácido de la fórmula II
(II)R---
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{\uelm{\para}{H}}---COOH
en donde R se deriva de un aminoácido natural o
no natural, o R^{8} y R^{7} junto con el átomo de carbono al
cual están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros, y X representa
-OH, NHR^{6} u -OR^{6}, en donde R^{6} se define como
anteriormente,
o
10. R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al
que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros, en el cual
eventualmente uno de los átomos de carbono está reemplazado por -O-,
-S-, o -NH-, y en donde uno, dos o tres de los átomos de carbono en
el anillo no están sustituidos o están sustituidos una o dos veces
con
- 10.1
- alquilo(C_{1}-C_{2}),
- 10.2
- fenilo,
- 10.3
- -OH,
- 10.4
- =O,
- 10.5
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
- 10.6
- -C(O)-fenilo, donde fenilo no está sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12,
- 10.7
- -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
- 10.8
- -C-(O)-OR^{3}, en donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), y/o
- 10.9
- dos átomos de carbono en el anillo forman parte de un radical fenilo adicional, el cual no está sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12, o
en donde el átomo de hidrógeno en el -NH-
eventualmente presente en el anillo no está sustituido o está
sustituido
con
- a)
- alquilo(C_{1}-C_{3}),
- b)
- -C(O)-R^{3}, en donde R^{3} se define como anteriormente,
- c)
- -(CH_{2})_{0}-fenilo, en donde fenilo no está sustituido o está sustituido una o dos veces tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12, y o representa el número entero cero, 1 ó 2,
- d)
- benzoílo, el cual no está sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12, o está reemplazado por
- e)
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
estando excluido el compuesto en el cual R^{1}
representa fenilo, R^{2} fenilo y R^{3} un átomo de
hidrógeno.
Preferido es un compuesto de la fórmula I, en
donde
R^{1}
representa
1. fenilo, o
2. fenilo, que está sustituido una sola vez
con
- 2.1.
- alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde alquilo es lineal, o ramificado,
- 2.2.
- halógeno,
- 2.3.
- -O-alquilo(C_{1}-C_{3}), o
- 2.4.
- -N-R^{3}-(R^{4}), en donde R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y significan un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o
metilo,
R^{2}
representa
1.
alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo
está ramificado o no ramificado y está sustituido una sola vez tal
como se describe en 2.1 a 2.12., o está sustituido con fenilo o con
un anillo heteroalquílico o con un
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), en donde el
anillo heteroalquílico o el cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) no está sustituido o está una o
dos veces sustituido tal como se describe en 2.1 a 2.12.,
2. ciclohexilo,
3.
-C(R^{8},R^{7})-C(O)-X,
en donde R^{8} significa un átomo de hidrógeno, R^{7} significa
el radical de un \alpha-aminoácido, o R^{8} y
R^{7} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un
anillo de 4 a 7 miembros, y X representa -OH u -OR^{6}, en donde
R^{6} significa bencilo o
alquilo(C_{1}-C_{3}), o
4. R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al
que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros, en el cual
eventualmente uno de los átomos de carbono está reemplazado por -O-,
-S-, o -NH-, y en donde uno, dos o tres de los átomos de carbono en
el anillo no están sustituidos o están sustituidos una o dos veces
con
- 4.1
- fenilo, no sustituido o sustituido con halógeno,
- 4.2
- -OH,
- 4.3
- =O,
- 4.4
- -C(O)-OH,
- 4.5
- -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{2})
- 4.6
- alquilo(C_{1}-C_{3}), o
- 4.7
- -(O)-OR^{3}, en donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}),
o en donde el átomo de hidrógeno en el -NH-
eventualmente presente en el anillo no está sustituido o está
reemplazado
por
- a)
- alquilo(C_{1}-C_{3}),
- b)
- -C(O)-R^{3}, en donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}),
- c)
- fenilo-(CH_{2})_{0}-, en donde fenilo no está sustituido o está sustituido una o dos veces tal como se describe en 2.1 a 2.12, y o representa el número entero cero, 1 ó 2, o está reemplazado por
- d)
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{3}), y/o
- 4.8
- dos átomos de carbono en el anillo forman parte de un radical fenilo adicional.
Especialmente preferido es un compuesto de la
fórmula I, en donde
R^{1}
representa
1. fenilo, o
2. fenilo, que está sustituido una vez con
- 2.1.
- alquilo(C_{1}-C_{3}), en donde alquilo es lineal, o ramificado,
- 2.2.
- cloro, o
- 2.3.
- -O-metilo,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o
metilo,
R^{2}
representa
1.
alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo
está ramificado o no ramificado y está sustituido una vez con
fenilo, C(O)-OH, halógeno, piperidina o
ciclohexilo, en donde piperidina o ciclohexilo no está sustituido o
está una o dos veces sustituido con halógeno o
C(O)-OH,
2. ciclohexilo,
3.
-C(R^{8},R^{7})-C(O)-X,
en donde R^{8} significa un átomo de hidrógeno, R^{7} significa
metilo, y X representa -OH u -OR^{6}, en donde R^{6} significa
bencilo o alquilo(C_{1}-C_{3}), o
4. R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al
que están unidos forman un radical morfolino, piperidino, piperazino
o de ácido
tetrahidroisoquinolín-3-carboxílico,
y en donde los átomos de carbono en el anillo no están sustituidos o
están sustituidos una o dos veces con
- 4.1
- fenilo, sustituido con cloro o flúor,
- 4.2
- metilo,
- 4.3
- =O,
- 4.4
- -C(O)-OH, o
- 4.5
- -C(O)-metilo,
o en donde el átomo de hidrógeno en el -NH-
eventualmente presente en el anillo no está sustituido o está
reemplazado
por
- a)
- metilo,
- b)
- -C(O)-metilo,
- c)
- fenilo, sustituido con cloro, o
- d)
- -C(O)-O-etilo.
Con la expresión "R^{2} y R^{3} junto con
el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros,
en donde eventualmente uno de los átomos de carbono está reemplazado
por -O-, -S- o -NH-", se entienden radicales que, por ejemplo, se
derivan de azetidina, pirrolina, pirrolidina, piperidina,
piperazina, morfolina, tiomorfolina,
tetra-hidroisoquinolina o del ácido
tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico
(TIC). Con la expresión "R^{8}y R^{9} junto con el carbono al
que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros" se entienden
radicales que se derivan, por ejemplo, de azetidina, pirrolina,
pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina,
tetrahidrosoquinolina o del ácido
tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico.
Con la expresión "anillo heteroalquílico" se entienden
radicales que se derivan, por ejemplo, de piperidina, azetidina,
pirrolidina, isoxazolidina, morfolina, isotiazolidina, tiomorfolina,
pirazolidina, imidazolidina, piperazina, pirano o tiopirano. Por la
expresión "halógeno" se entienden flúor, cloro, bromo o yodo.
Por la expresión "alquilo" o "alquenilo" se entienden
radicales de hidrocarburos cuya cadena de carbono es lineal o
ramificada. Además, los radicales alquenilo pueden contener también
varios enlaces dobles. Radicales alquilo cíclicos son, por ejemplo,
monociclos de 3 a 7 miembros tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Por la expresión "R^{7} significa el radical
de un \alpha-aminoácido" se entienden
radicales R de la fórmula II,
(II)R---
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{\uelm{\para}{H}}---COOH
en donde R se deriva de un aminoácido natural o
no natural. Por aminoácido natural se entienden glicina, alanina,
valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano,
serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina,
lisina, histidina, arginina, ácido glutámico y ácido aspártico. Por
aminoácido no natural se entienden los compuestos de la fórmula II,
en los cuales, por ejemplo, el radical R está modificado por otros
sustituyentes en la cadena lateral natural, o R representa un
fenilo, cicloalquilo tal como ciclohexilo, o
heteroarilo-(CH_{2})_{n} tal como se describe en
"R^{2} representa 5". Preferentemente se emplean, por
ejemplo, los radicales característicos de los siguientes aminoácidos
que no se dan de forma natural: ácido
2-aminoadípico, ácido
2-aminobutírico, ácido
2-amino-isobutírico, ácido
2,3-diaminopropiónico, ácido
2,4-diaminobutírico, ácido
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxílico,
ácido
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico,
ácido 2-aminopimélico, fenilglicina,
3-(2-tienil)-alanina,
3-(3-tienil)-alanina,
2-(2-tienil)-glicina, ácido
2-aminoheptanoico, ácido pipecolínico,
hidroxilisina, sarcosina, N-metilisoleucina,
6-N-metillisina,
N-metil-valina, norvalina,
norleucina, ornitina, alo-isoleucina,
alo-treonina, 4-hidroxiprolina,
3-hidroxiprolina, alo-hidroxilisina,
3-(2-naftil)-alanina,
3-(1-naftil)-alanina,
homofenilalanina, homocisteína, ácido homocisteínico,
homotriptófano, ácido cisteínico,
3-(2-piridil)-alanina,
3-(3-piridil)-alanina,
3-(4-piridil)-alanina,
fosfinotricina, 4-flúorofenilalanina,
3-flúorofenilalanina,
2-flúoro-fenilalanina,
4-clorofenilalanina,
4-nitrofenilalanina,
4-aminofenilalanina, ciclohexilalanina, citrulina,
5-fluoro-triptófano,
5-metoxitriptófano,
metionin-sulfona, metionin-sulfóxido
o NH_{2}-NH-CONH_{2},
eventualmente sustituidos. De los aminoácidos naturales o no
naturales se emplean las dos formas enantiómeras, el racemato o una
mezcla
arbitraria.
El invento se refiere, además, a un procedimiento
para la preparación del compuesto de la fórmula I y/o de una de las
formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o de una sal
fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, el cual se
caracteriza porque
a) una amina de la fórmula III,
en donde R^{2} y R^{3} se definen como en la
fórmula I, se hace reaccionar con un derivado de ácido sulfónico de
la fórmula
IV,
en donde R^{1} se define como en la fórmula I,
e Y significa un átomo de halógeno, imidazolilo u -OR^{10}, en
donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo o
bencilo,
en presencia de una base o eventualmente de un
agente sustractor de agua, para dar un compuesto de la fórmula I,
o
b)
5-mercapto-tiadiazoles de la fórmula
V,
en donde R^{1} tiene el significado
anteriormente
indicado,
en presencia de hipoclorito de sodio o cloro y
una amina de la fórmula III, se transforman en una sulfenamina de la
fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el
significado anteriormente indicado, y el compuesto de la fórmula VI,
en presencia de un agente de oxidación tal como los perácidos,
especialmente ácido peracético, ácido
m-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno o
permanganato de potasio, se transforma en el compuesto de la fórmula
I,
o
c) un compuesto de la fórmula I preparado según
el procedimiento a) o b), el cual en virtud de su estructura química
se presenta en formas enantiómeras, por formación de sales con
ácidos o bases enantiómeras puras, cromatografía en fases quirales
estacionarias o derivatización mediante compuestos quirales
enantiómeros puros tales como aminoácidos, separación de los
diastereoisómeros obtenidos de este modo y separación de los grupos
quirales coadyuvantes, se separa en los enantiómeros puros, o
d) el compuesto de la fórmula I preparado según
el procedimiento a) o b) se aisla bien sea en forma libre o, en el
caso de la presencia de grupos de carácter ácido o básico, se
transforma en sales fisiológicamente tolerables.
Las sustancias de partida de las reacciones
químicas son conocidas o se pueden preparar fácilmente según métodos
conocidos en la bibliografía. Como productos de partida para la
preparación de un derivado del ácido sulfónico de la fórmula IV,
especialmente cuando Y representa un átomo de cloro, sirven los
5-mercaptotiadiazoles de la fórmula V, los cuales
habitualmente por introducción de cloro en una suspensión del
compuesto de la fórmula V en una mezcla de ácido acético y agua en
la relación 1:2 a 5:1, a temperaturas de reacción de 0ºC a 30ºC, se
oxidan directamente a los correspondientes cloruros de ácido
sulfónico de la fórmula IV.
La obtención de un compuesto de la fórmula I
según la vía de procedimiento b) tiene lugar a través de las
sulfenamidas de la fórmula VI, las cuales preferentemente se forman
a partir de un 5-mercaptotiadiazol de la fórmula V y
una amina de la fórmula III en medio acuoso con hipoclorito de
sodio, a temperaturas de reacción de -5ºC a 35ºC. Para la
subsiguiente oxidación a los compuestos de la fórmula I se emplean
preferentemente perácidos tales como ácido peracético, ácido
m-cloroperbenzoico, permanganato de potasio o
peróxido de hidrógeno (tal como se describe en el documento US
4.985.450).
La preparación de sales fisiológicamente
tolerables a partir de compuestos de la fórmula I, capaces de formar
sales, incluidas sus formas estereoisómeras, tiene lugar de manera
en sí conocida. Los ácidos eventualmente presentes, con reactivos de
carácter básico tales como hidróxidos, carbonatos,
hidrogenocarbonatos, alcoholatos, así como amoníaco o bases
orgánicas, por ejemplo trimetil- o trietil-amina,
etanolamina o trietanolamina, o también aminoácidos de carácter
básico, por ejemplo lisina, ornitina o arginina, forman estables
sales alcalinas, alcalinotérreas o eventualmente sales de amonio
sustituidas. Siempre que el compuesto de la fórmula I presente
grupos de carácter básico, se pueden preparar también con ácidos
fuertes sales estables por adición de ácidos. Para ello entran en
consideración tanto ácidos inorgánicos como también ácidos orgánicos
tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
metanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico,
4-bromobencenosulfónico, ciclohexilamidosulfónico,
trifluorometilsulfónico, acético, oxálico, tartárico, succínico o
trifluoroacético.
El invento se refiere también a los medicamentos
caracterizados por un contenido eficaz de al menos un compuesto de
la fórmula I y/o de una sal del compuesto de la fórmula I,
fisiológicamente tolerable, y/o eventualmente de una forma
estereoisómera del compuesto de la fórmula I, junto con una
sustancia de soporte o aditivo, farmacéuticamente adecuado o
fisiológicamente tolerable, y/u otros principios activos y
coadyuvantes.
IL-1\beta y sus efectos
causantes de enfermedades se han descrito en las solicitudes de
patente EP 0 607 775, US 5 556 870 y en la bibliografía allí citada.
En virtud de sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la
fórmula I y/o una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula I
y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula
I, en donde
R^{1}
representa
1. fenilo,
2. fenilo, que está sustituido una a tres veces
con
- 2.1.
- alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde alquilo es lineal, cíclico o ramificado,
- 2.2.
- - OH,
- 2.3.
- -O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
- 2.4.
- -O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
- 2.5.
- metilendioxo,
- 2.6.
- halógeno,
- 2.7.
- -CF_{3},
- 2.8.
- -CN,
- 2.9.
- -NO_{2},
- 2.10.
- -C(O)-HO,
- 2.11.
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
- 2.12.
- R^{3}-(R^{4})N-, en donde R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y significan un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), o
3. representa un compuesto heteroaromático del
grupo 3.1. a 3.15. siguiente, el cual no está sustituido o está
sustituido tal como se describe en 2.1. a 2.12.,
- 3.1.
- pirrol,
- 3.2.
- pirazol,
- 3.3.
- imidazol,
- 3.4.
- triazol,
- 3.5.
- tiofeno,
- 3.6.
- tiazol,
- 3.7.
- oxazol,
- 3.8.
- isoxazol,
- 3.9.
- piridina,
- 3.10.
- pirimidina,
- 3.11.
- indol,
- 3.12.
- benzotiofeno,
- 3.13.
- bencimidazol
- 3.14.
- benzoxazol, o
- 3.15.
- benzotiazol,
R^{3}
representa
1. un átomo de hidrógeno, o
2.
alquilo(C_{1}-C_{6})-,
R^{2}
representa
1.
alquilo(C_{1}-C_{7}), en donde alquilo
está ramificado o no ramificado y no está sustituido, o está una o
dos veces sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a
2.12., o está sustituido con un anillo heteroalquílico o con un
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), en donde el
anillo heteroalquílico o el
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) no está
sustituido o está una o dos veces sustituido tal como se describe
anteriormente en 2.1 a 2.12.,
2.
alquenilo(C_{2}-C_{10}), en donde
alquenilo es lineal o ramificado,
3.
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), en donde
cicloalquilo no está sustituido o está una o dos veces sustituido
tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12.,
4. fenilo, en donde fenilo no está sustituido o
está una o dos veces sustituido tal como se describe anteriormente
en 2.1 a 2.12.,
5.
-(CH_{2})_{m}-fenilo, en donde fenilo no
está sustituido o está una o dos veces sustituido tal como se
describe anteriormente en 2.1 a 2.12., m representa el número entero
1, 2, 3, 4, 5 o 6, o un átomo de hidrógeno del radical
-(CH_{2})_{m} está reemplazado por -OH,
6.
-(CH_{2})_{n}-heteroarilo, en donde
heteroarilo se define como en 3.1. a 3.15. y no está sustituido o
está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12., y
n representa el número entero cero, 1, 2, 3, 4, 5 o 6,
7.
-alquil(C_{2}-C_{6})-O-R^{6},
en donde R^{6} representa un átomo de
hidrógeno, bencilo, alilo o
alquilo(C_{1}-C_{6}), y en donde el
radical alquilo es lineal o
ramificado,
8.
-alquil(C_{2}-C_{6})-C(O)-OR^{6},
en donde R^{6} se define como anteriormente,
9.
-C(R^{8},R^{7})-C(O)-X,
en donde R^{8} tiene el mismo significado que anteriormente tiene
R^{3},
R^{7} significa el radical de un
\alphaaminoácido de la fórmula II con los significados de R
indicados anteriormente, o R^{8} y R^{7} junto con el átomo de
carbono al cual están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros, y X
representa -OH, NHR^{6} u -OR^{6}, en donde R^{6} se define
como anteriormente, o
10. R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al
que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros, en el cual
eventualmente uno de los átomos de carbono está reemplazado por -O-,
-S-, o -NH-, y en donde uno, dos o tres de los átomos de carbono en
el anillo no están sustituidos o están sustituidos una o dos veces
con
- 10.1
- alquilo(C_{1}-C_{2}),
- 10.2
- fenilo,
- 10.3
- -OH,
- 10.4
- =O,
- 10.5
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
- 10.6
- -C(O)-fenilo, donde fenilo no está sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12,
- 10.7
- -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
- 10.8
- -C-(O)-OR^{3}, en donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), y/o
- 10.9
- dos átomos de carbono en el anillo forman parte de un radical fenilo adicional, el cual no está sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12, o
en donde el átomo de hidrógeno en el -NH-
eventualmente presente en el anillo no está sustituido o está
sustituido
con
- a)
- alquilo(C_{1}-C_{3}),
- b)
- -C(O)-R^{3}, en donde R^{3} se define como anteriormente,
- c)
- -(CH_{2})_{0}-fenilo, en donde fenilo no está sustituido o está sustituido una o dos veces tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12, y o representa el número entero cero, 1 ó 2,
- d)
- benzoílo, el cual no está sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12, o está reemplazado por
- e)
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
son adecuados para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y terapia de enfermedades que se caracterizan por
IL-1\beta o de aquellas en cuya aparición
participa IL-1\beta. Las enfermedades a tratar
abarcan, por ejemplo, leucemia, choque séptico, hepatitis,
infecciones por HIV o enfermedades
músculo-esqueléticas tales como degradación del
músculo, enfermedades articulares degenerativas tales como
osteoartrosis, espondilosis, pérdida de cartílago tras un trauma
articular o un reposo articular más prolongado tras lesiones de
menisco o de patela o ruptura de tendones. A ellas pertenecen
también enfermedades del tejido conjuntivo tales como colagenosis,
enfermedades periodontales, perturbaciones en la cicatrización de
heridas y, especialmente, enfermedades crónicas del aparato
locomotor tales como artritis inflamatorias, inmunológicas o
condicionadas por el metabolismo, crónicas y agudas, artropatías,
artritis reumatoide, mialgias y perturbaciones del metabolismo
óseo.
Los medicamentos conformes al invento se
administran por lo general por vía oral o parenteral. También es
posible la administración por vía rectal o transdermal.
El invento se refiere también a un procedimiento
para la preparación de un medicamento, caracterizado porque al menos
un compuesto de la fórmula I se lleva a una forma de administración
adecuada con un soporte farmacéuticamente adecuado y
fisiológicamente tolerable y, eventualmente, con otros principios
activos, aditivos o coadyuvantes adecuados.
Formas de preparados sólidos o galénicos
adecuados son, por ejemplo, granulados, polvos, grageas,
comprimidos, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, zumos,
suspensiones, emulsiones, gotas o soluciones inyectables, así como
preparados con liberación retardada del principio activo, en cuya
preparación se pueden utilizar los coadyuvantes habituales tales
como sustancias de soporte, agentes disgregantes, aglutinantes, de
recubrimiento, expansionantes, de deslizamiento o lubricantes,
sustancias saborizantes, edulcorantes e inductores de disolución.
Como coadyuvantes frecuentemente utilizados se pueden citar
carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manita y otros
azúcares, talco, albúmina de huevo, gelatina, almidón, celulosa y
sus derivados, aceites de origen animal y vegetal tales como aceite
de hígado de bacalao, aceite de girasol, de cacahuete o de sésamo,
polietilenglicol y disolventes tales como, por ejemplo, agua
esterilizada y alcoholes mono o polivalentes tales como
glicerina.
Preferentemente, los preparados farmacéuticos se
producen y administran en unidades de dosificación, conteniendo
cada unidad, como componente activo, una determinada dosis del
compuesto de la fórmula I conforme al invento. En el caso de
unidades de dosificación sólidas tales como comprimidos, cápsulas,
grageas o supositorios, estas dosis pueden ser de hasta
aproximadamente 1000 mg, pero de preferencia aproximadamente de 50 a
300 mg y, en el caso de soluciones inyectables en forma de ampollas,
hasta aproximadamente de 300 mg, pero de preferencia aproximadamente
de 10 a 100 mg.
Para el tratamiento de un paciente adulto de
aproximadamente 70 kg de peso son indicadas - según la eficacia del
compuesto conforme a la fórmula I - dosis diarias de aproximadamente
20 mg a 1000 mg de principio activo, de preferencia aproximadamente
100 mg a 500 mg. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias también
puede ser indicadas dosis diarias superiores o inferiores. La
administración de la dosis diaria se puede efectuar tanto como toma
única en forma de una sola unidad de dosificación o también de
varias unidades de dosificación menores, como también en
determinados intervalos por tomas múltiples de dosis divididas.
Los espectros ^{1}H-RMN se
tomaron con un aparato de 400 MHz de la razón social Bruker, por lo
regular con tetrametilsilano (TMS) como estándar interno, y a la
temperatura ambiente (TA). Si no se indica de otro modo, como
disolvente se utilizó en cada caso DMSO-d6. Los
productos finales se determinaron, por lo regular, por métodos de
espectroscopia de masas (FAB-, ESI-MS). Los datos de
temperatura se dan en grados centígrados, TA significa temperatura
ambiente (20ºC a 26ºC). Las abreviaturas utilizadas o bien se
explican o corresponden a las convenciones habituales.
A una solución de 1,30 g (5 mmol) de cloruro de
3-fenil-(1,2,4)tiadiazol-5-sulfonilo
en 20 ml de tolueno se añade gota a gota, bajo agitación a 0ºC, en
el espacio de 30 minutos, una mezcla de 0,72 g (5 mmol) de éster
terc-butílico de (S)-alanina y 0,86
g (7,5 mmol) de N-etil-morfolina en
20 ml de tolueno. Tras 2 horas de agitación, la mezcla se acidifica
por adición de 100 ml de ácido clorhídrico 1 N, la fase orgánica se
separa y la fase acuosa se extrae varias veces con tolueno. El
secado sobre sulfato de sodio de las fases orgánicas reunidas y la
concentración del filtrado bajo presión reducida proporciona un
residuo oleoso del éster terc-butílico bruto. Para
la liberación del ácido, el éster se recoge en 20 ml de cloruro de
metileno y se trata durante 4 horas a la TA con 3 ml de ácido
trifluoroacético. Después, bajo presión reducida la mezcla se
concentra hasta la sequedad y el residuo se recristaliza en
tolueno/metilciclohexano (1:4). Rendimiento: 1,05 g de agujas
blancas (67% del valor teórico)
Punto de fusión: 138-139ºC.
Los compuestos citados en la siguiente Tabla 1 se
prepararon análogamente al ejemplo precedente.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los efectos de los compuestos conformes al
invento, en cuanto a la liberación de IL-1, se
pudieron determinar experimentalmente en una fracción aislada de
células sanguíneas (células mononucleares).
El enriquecimiento en células mononucleares a
partir de sangre humana citratada recién obtenida, tuvo lugar según
métodos estándar conocidos (véase Tiku et al., J. Immunol.
136/10 (1986) 3677):
10 ml de sangre humana citratada recién
preparada, se intercaló cuidadosamente por capas con 15 ml de
Lym-
phoprep® (Molter GmbH, Heidelberg, FRG), y después se centrifugó a 400 x g (Minifuge®, razón social Heraeus, Hanau, FRG) durante 40 min a 20ºC. La fracción de células que se puso de manifiesto como anillo blanco en el límite de fases, se extrajo con ayuda de una jeringuilla, se diluyó a 1:1 (v/v) con tampón PM-16 (razón social Serva, Heidelberg, FRG) y se centrifugó de nuevo, como anteriormente, durante 10 min. El sobrenadante se recogió en 10 ml de tampón RPMI 1640 (Gibco, Berlin, FRG), al que se habían añadido anteriormente 300 mg/l de L-glutamina, 25 mmol/l de HEPES, 0,1 g/ml de estreptomicina y 0,1 g/ml de penicilina. Con ayuda de un contador de células (tipo IT, razón social Coulter Diagnostics, Krefeld, FRG), la suspensión de células constituida aproximadamente de 90% de linfocitos y 10% de monocitos, se ajustó aproximadamente a 5 millones de células/ml. La viabilidad celular se examinó antes y después de los experimento de inhibición con ayuda del conocido método de la lactatodeshidrogenasa. En este caso no se pudo determinar una modificación de la viabilidad.
phoprep® (Molter GmbH, Heidelberg, FRG), y después se centrifugó a 400 x g (Minifuge®, razón social Heraeus, Hanau, FRG) durante 40 min a 20ºC. La fracción de células que se puso de manifiesto como anillo blanco en el límite de fases, se extrajo con ayuda de una jeringuilla, se diluyó a 1:1 (v/v) con tampón PM-16 (razón social Serva, Heidelberg, FRG) y se centrifugó de nuevo, como anteriormente, durante 10 min. El sobrenadante se recogió en 10 ml de tampón RPMI 1640 (Gibco, Berlin, FRG), al que se habían añadido anteriormente 300 mg/l de L-glutamina, 25 mmol/l de HEPES, 0,1 g/ml de estreptomicina y 0,1 g/ml de penicilina. Con ayuda de un contador de células (tipo IT, razón social Coulter Diagnostics, Krefeld, FRG), la suspensión de células constituida aproximadamente de 90% de linfocitos y 10% de monocitos, se ajustó aproximadamente a 5 millones de células/ml. La viabilidad celular se examinó antes y después de los experimento de inhibición con ayuda del conocido método de la lactatodeshidrogenasa. En este caso no se pudo determinar una modificación de la viabilidad.
La síntesis y liberación de
IL-1\beta celular se indujo añadiendo a 0,48 ml de
la fracción celular anteriormente descrita una solución de 500 mg de
lipopolisacárido (Salmonella abortus equi, Sigma GmbH,
Deisenhofen, RFG) en 0,01 ml de dimetilsulfóxido/agua (1:10, v/v).
Al mismo tiempo, la fracción celular se mezcló con una solución de
la sustancia de ensayo en 0,01 ml y se dejó reposar durante 20 horas
a 37ºC en una incubadora habitual en el comercio. Después de enfriar
las muestras a 0ºC se centrifugó durante 1 minuto en una centrífuga
de mesa y, en cada caso, 0,025 ml de partes alícuotas de
sobrenadante se examinaron específicamente en cuanto a su contenido
en IL-1\beta, según las prescripciones del
fabricante, con ayuda de un estuche para ensayos
enzimáticos-inmunológicos de tipo "sandwich",
que se oferta comercialmente (razón social Biosource, Ratingen,
FRG). Los valores de control se determinaron sin adición del
preparado de ensayo y se tomaron como el 100%. Por mediciones
comparativas correspondientes se excluyó una eventual influencia del
dimetilsulfóxido sobre el nivel de Il-1\beta.
El efecto inhibidor del
IL-1\beta de un compuesto de la fórmula I en
función de la dosis, se puso de manifiesto determinando su poder de
acción (la inhibición total de la liberación de
Il-1\beta corresponde al 100% de inhibición) con
siete concentraciones distintas. El intervalo de concentración se
eligió, en este caso, de tal modo que abarcaba los intervalos de 0%
de inhibición (es decir sin adición de sustancia de ensayo) hasta al
menos 80% de inhibición. A partir de la relación
dosis-efecto obtenida gráficamente o por cálculo, se
extrapoló la concentración de la sustancia de ensayo que conducía al
50% de inhibición de la liberación de
IL-1\beta.
Este valor CI_{50} de los correspondientes
compuestos conformes al invento se representó en la Tabla 2 como
micromol/litro.
| Ejemplo número | CI_{50} [\muM] | Ejemplo número | CI_{50} [\muM] |
| 1 | 11 | 16 | 10 |
| 2 | 3 | 17 | 10 |
| 3 | 34 | 18 | 8 |
| 4 | 15 | 19 | 40 |
| 5 | 6 | 20 | 12 |
| 7 | 2 | 21 | 6 |
| 8 | 4 | 22 | 20 |
| 9 | 2 | 23 | 6 |
| 10 | 10 | 24 | 20 |
| 12 | 2 | 25 | 2 |
| 13 | 2 | ||
| 14 | 2 | ||
| 15 | 2 |
Claims (131)
1. El compuesto de la fórmula I
y/o una forma estereoisómera del compuesto de la
fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la
fórmula I, en
donde
R^{1}
representa
1. fenilo,
2. fenilo, que está sustituido una a tres veces
con
- 2.1.
- alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde alquilo es lineal, cíclico o ramificado,
- 2.2.
- - OH,
- 2.3.
- -O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
- 2.4.
- -O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
- 2.5.
- metilendioxo,
- 2.6.
- halógeno,
- 2.7.
- -CF_{3},
- 2.8.
- -CN,
- 2.9.
- -NO_{2},
- 2.10.
- -C(O)-HO,
- 2.11.
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
- 2.12.
- R^{3}-(R^{4})N-, en donde R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y significan un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), o
3. representa un compuesto heteroaromático del
grupo 3.1. a 3.15. siguiente, el cual no está sustituido o está
sustituido tal como se describe en 2.1. a 2.12.,
- 3.1.
- pirrol,
- 3.2.
- pirazol,
- 3.3.
- imidazol,
- 3.4.
- triazol,
- 3.5.
- tiofeno,
- 3.6.
- tiazol,
- 3.7.
- oxazol,
- 3.8.
- isoxazol,
- 3.9.
- piridina,
- 3.10.
- pirimidina,
- 3.11.
- indol,
- 3.12.
- benzotiofeno,
- 3.13.
- bencimidazol
- 3.14.
- benzoxazol, o
- 3.15.
- benzotiazol,
R^{3}
representa
1. un átomo de hidrógeno, o
2.
alquilo(C_{1}-C_{6})-,
R^{2}
representa
1.
alquilo(C_{1}-C_{7}), en donde alquilo
está ramificado o no ramificado y está una o dos veces sustituido
tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12., o está sustituido
con un anillo heteroalquílico o con un
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), en donde el
anillo heteroalquílico o el
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) no está
sustituido o está una o dos veces sustituido tal como se describe
anteriormente en 2.1 a 2.12.,
2.
alquenilo(C_{2}-C_{10}), en donde
alquenilo es lineal o ramificado,
3.
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), en donde
cicloalquilo no está sustituido o está una o dos veces sustituido
tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12.,
4. fenilo, en donde fenilo no está sustituido o
está una o dos veces sustituido tal como se describe anteriormente
en 2.1 a 2.12.,
5.
-(CH_{2})_{m}-fenilo, en donde fenilo no
está sustituido o está una o dos veces sustituido tal como se
describe anteriormente en 2.1 a 2.12., m representa el número entero
1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un átomo de hidrógeno del radical
-(CH_{2})_{m} está reemplazado por -OH,
6. heteroarilo(CH_{2})_{n}, en
donde heteroarilo se define como en 3.1. a 3.15. y no está
sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en
2.1 a 2.12., y n representa el número entero cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó
6,
7.
alquil(C_{2}-C_{6})-O-R^{6},
en donde R^{6} representa un átomo de
hidrógeno, bencilo, alilo o
alquilo(C_{1}-C_{6}), y en donde el
radical alquilo es lineal o
ramificado,
8.
alquil(C_{2}-C_{6})-C(O)-OR^{6},
en donde R^{6} se define como anteriormente,
9.
-C(R^{8},R^{7})-C(O)-X,
en donde R^{8} tiene el mismo significado que anteriormente tiene
R^{3},
R^{7} significa el radical de un
\alpha-aminoácido de la fórmula II
(II)R---
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{\uelm{\para}{H}}---COOHen donde R se deriva de un aminoácido natural o
no natural, o R^{8} y R^{7}junto con el átomo de carbono al cual
están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros, y X representa -OH,
NHR^{6} u -OR^{6}, en donde R^{6} se define como
anteriormente,
o
10. R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al
que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros, en el cual
eventualmente uno de los átomos de carbono está reemplazado por -O-,
-S-, o -NH-, y en donde uno, dos o tres de los átomos de carbono en
el anillo no están sustituidos o están sustituidos una o dos veces
con
- 10.1
- alquilo(C_{1}-C_{2}),
- 10.2
- fenilo,
- 10.3
- -OH,
- 10.4
- =O,
- 10.5
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
- 10.6
- -C(O)-fenilo, en donde fenilo no está sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12,
- 10.7
- -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
- 10.8
- -C-(O)-OR^{3}, en donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), y/o
- 10.9
- dos átomos de carbono en el anillo forman parte de un radical fenilo adicional, el cual no está sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12, o
en donde el átomo de hidrógeno en el -NH-
eventualmente presente en el anillo no está sustituido o está
sustituido
con
- a)
- alquilo(C_{1}-C_{3}),
- b)
- -C(O)-R^{3}, en donde R^{3} se define como anteriormente,
- c)
- -(CH_{2})_{0}-fenilo, en donde fenilo no está sustituido o está sustituido una o dos veces tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12, y o representa el número entero cero, 1 ó 2,
- d)
- benzoílo, el cual no está sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12, o está reemplazado por
- e)
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
estando excluido el compuesto en el cual R^{1}
representa fenilo, R^{2} fenilo y R^{3} un átomo de
hidrógeno.
2. Compuesto de la fórmula I conforme a la
reivindicación 1, caracterizado porque
R^{1}
representa
1. fenilo, o
2. fenilo, que está sustituido una vez con
- 2.1.
- alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde alquilo es lineal, o ramificado,
- 2.2.
- halógeno,
- 2.3.
- -O-alquilo(C_{1}-C_{3}), o
- 2.4.
- -N-R^{3}-(R^{4}), en donde R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y significan un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o
metilo,
R^{2}
representa
1.
alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo
está ramificado o no ramificado y está sustituido una sola vez tal
como se describe en 2.1 a 2.12., o está sustituido con fenilo o con
un anillo heteroalquílico o con un
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), en donde el
anillo heteroalquílico o el cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) no está sustituido o está una o
dos veces sustituido tal como se describe en 2.1 a 2.12.,
2. ciclohexilo,
3.
-C(R^{8},R^{7})-C(O)-X,
en donde R^{8} significa un átomo de hidrógeno, R^{7} significa
el radical de un \alpha-aminoácido de la fórmula
II, en donde R se deriva de un aminoácido natural o no natural, o
R^{8} y R^{7} junto con el átomo de carbono al cual están unidos
forman un anillo de 4 a 7 miembros, y X representa -OH u -OR^{6},
en donde R^{6} significa bencilo o
alquilo(C_{1}-C_{3}), o
4. R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al
que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros, en el cual
eventualmente uno de los átomos de carbono está reemplazado por -O-,
-S-, o -NH-, y en donde uno, dos o tres de los átomos de carbono en
el anillo no están sustituidos o están sustituidos una o dos veces
con
- 4.1
- fenilo, no sustituido o sustituido con halógeno,
- 4.2
- -OH,
- 4.3
- =O,
- 4.4
- -C(O)-OH,
- 4.5
- -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{2})
- 4.6
- alquilo(C_{1}-C_{3}), o
- 4.7
- -(O)-OR^{3}, en donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}),
o en donde el átomo de hidrógeno en el -NH-
eventualmente presente en el anillo no está sustituido o está
reemplazado
por
- a)
- alquilo(C_{1}-C_{3}),
- b)
- -C(O)-R^{3}, en donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}),
- c)
- fenilo-(CH_{2})_{0}-, en donde fenilo no está sustituido o está sustituido una o dos veces tal como se describe en 2.1 a 2.12, y o representa el número entero cero, 1 ó 2, o
- d)
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{3}, y/o
- 4.8
- dos átomos de carbono en el anillo forman parte de un radical fenilo adicional.
3. Compuesto de la fórmula I conforme a la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
R^{1}
representa
1. fenilo, o
2. fenilo, que está sustituido una sola vez
con
- 2.1.
- alquilo(C_{1}-C_{3}), en donde alquilo es lineal, o ramificado,
- 2.2.
- cloro, o
- 2.3.
- -O-metilo,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o
metilo,
R^{2}
representa
1.
alquilo(C_{1}-C_{4}), en donde alquilo
está ramificado o no ramificado y está sustituido una sola vez con
fenilo, C(O)-OH, halógeno, piperidina o
ciclohexilo, en donde piperidina o ciclohexilo no está sustituido o
está una o dos veces sustituido con halógeno o
C(O)-OH,
2. ciclohexilo,
3.
-C(R^{8},R^{7})-C(O)-X,
en donde R^{8} significa un átomo de hidrógeno, R^{7} significa
metilo, y X representa -OH u -OR^{6}, en donde R^{6} significa
bencilo o alquilo(C_{1}-C_{3}), o
4. R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al
que están unidos forman un radical morfolino, piperidino, piperazino
o de ácido
tetrahidroisoquinolín-3-carboxílico,
y en donde los átomos de carbono en el anillo no están sustituidos o
están sustituidos una o dos veces con
- 4.1
- fenilo, sustituido con cloro o flúor,
- 4.2
- metilo,
- 4.3
- =O,
- 4.4
- -C(O)-OH, o
- 4.5
- -C(O)-metilo,
o en donde el átomo de hidrógeno en el -NH-
eventualmente presente en el anillo no está sustituido o está
reemplazado
por
- a)
- metilo,
- b)
- -C(O)-metilo,
- c)
- fenilo, sustituido con cloro, o
- d)
- -C(O)-O-etilo.
4. Procedimiento para la preparación del
compuesto de la fórmula I conforme a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
a) una amina de la fórmula III,
en donde R^{2} y R^{3} se definen como en la
fórmula I, se hace reaccionar con un derivado de ácido sulfónico de
la fórmula
IV,
en donde R^{1} se define como en la fórmula I,
e Y significa un átomo de halógeno, imidazolilo u -OR^{10}, en
donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo o
bencilo,
en presencia de una base o eventualmente de un
agente sustractor de agua, para dar un compuesto de la fórmula I,
o
b)
5-mercapto-tiadiazoles de la fórmula
V,
en donde R^{1} tiene el significado
anteriormente
indicado,
en presencia de hipoclorito de sodio o cloro y
una amina de la fórmula III, se transforman en una sulfenamina de la
fórmula VI,
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el
significado anteriormente indicado, y el compuesto de la fórmula VI,
en presencia de un agente de oxidación tal como los perácidos,
especialmente ácido peracético, ácido
m-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno o
permanganato de potasio, se transforma en el compuesto de la fórmula
I,
o
c) un compuesto de la fórmula I preparado según
el procedimiento a) o b), el cual en virtud de su estructura química
se presenta en formas enantiómeras, por formación de sales con
ácidos o bases enantiómeras puras, cromatografía en fases quirales
estacionarias o derivatización mediante compuestos quirales
enantiómeros puros tales como aminoácidos, separación de los
diastereoisómeros obtenidos de este modo, y separación de los grupos
quirales coadyuvantes, se separa en los enantiómeros puros, o
d) el compuesto de la fórmula I preparado según
el procedimiento a) o b) se aisla bien sea en forma libre o, en el
caso de la presencia de grupos de carácter ácido o básico, se
transforma en sales fisiológicamente tolerables.
5. Medicamentos caracterizados por un
contenido eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I conforme a
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 junto con una sustancia
de soporte o aditivo farmacéuticamente adecuado o fisiológicamente
tolerable, y/u otros principios activos y coadyuvantes.
6. Utilización de al menos un compuesto de la
fórmula I
y/o una forma estereoisómera del compuesto de la
fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la
fórmula I, en
donde
R^{1}
representa
1. fenilo,
2. fenilo, que está sustituido una a tres veces
con
- 2.1.
- alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde alquilo es lineal, cíclico o ramificado,
- 2.2.
- - OH,
- 2.3.
- -O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
- 2.4.
- -O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
- 2.5.
- metilendioxo,
- 2.6.
- halógeno,
- 2.7.
- -CF_{3},
- 2.8.
- -CN,
- 2.9.
- -NO_{2},
- 2.10.
- -C(O)-HO,
- 2.11.
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
- 2.12.
- R^{3}-(R^{4})N-, en donde R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y significan un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), o
3. representa un compuesto heteroaromático del
grupo 3.1. a 3.15. siguiente, el cual no está sustituido o está
sustituido tal como se describe en 2.1. a 2.12.,
- 3.1.
- pirrol,
- 3.2.
- pirazol,
- 3.3.
- imidazol,
- 3.4.
- triazol,
- 3.5.
- tiofeno,
- 3.6.
- tiazol,
- 3.7.
- oxazol,
- 3.8.
- isoxazol,
- 3.9.
- piridina,
- 3.10.
- pirimidina,
- 3.11.
- indol,
- 3.12.
- benzotiofeno,
- 3.13.
- bencimidazol
- 3.14.
- benzoxazol, o
- 3.15.
- benzotiazol,
R^{3}
representa
1. un átomo de hidrógeno, o
2.
alquilo(C_{1}-C_{6})-,
R^{2}
representa
1.
alquilo(C_{1}-C_{7}), en donde alquilo
está ramificado o no ramificado y no está sustituido, o está una o
dos veces sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a
2.12., o está sustituido con un anillo heteroalquílico o con un
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), en donde el
anillo heteroalquílico o el
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) no está
sustituido o está una o dos veces sustituido tal como se describe
anteriormente en 2.1 a 2.12.,
2.
alquenilo(C_{2}-C_{10}), en donde
alquenilo es lineal o ramificado,
3.
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), en donde
cicloalquilo no está sustituido o está una o dos veces sustituido
tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12.,
4. fenilo, en donde fenilo no está sustituido o
está una o dos veces sustituido tal como se describe anteriormente
en 2.1 a 2.12.,
5.
-(CH_{2})_{m}-fenilo, en donde fenilo no
está sustituido o está una o dos veces sustituido tal como se
describe anteriormente en 2.1 a 2.12., m representa el número entero
1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un átomo de hidrógeno del radical
-(CH_{2})_{m} está reemplazado por -OH,
6.
-(CH_{2})_{n}-heteroarilo, en donde
heteroarilo se define como en 3.1. a 3.15. y no está sustituido o
está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12., y
n representa el número entero cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
7.
-alquil(C_{2}-C_{6})-O-R^{6},
en donde R^{6} representa un átomo de
hidrógeno, bencilo, alilo o
alquilo(C_{1}-C_{6}), y en donde el
radical alquilo es lineal o
ramificado,
8.
-alquil(C_{2}-C_{6})-C(O)-OR^{6},
en donde R^{6} se define como anteriormente,
9.
-C(R^{8},R^{7})-C(O)-X,
en donde R^{8} tiene el mismo significado que anteriormente tiene
R^{3},
R^{7} significa el radical de un
\alpha-aminoácido de la fórmula II
(II)R---
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{\uelm{\para}{H}}---COOH\vskip1.000000\baselineskip
en donde R se deriva de un aminoácido natural o
no natural, o R^{8} y R^{7}junto con el átomo de carbono al cual
están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros, y X representa -OH,
NHR^{6} u -OR^{6}, en donde R^{6} se define como
anteriormente,
o
o
10. R^{2} y R^{3} junto con el nitrógeno al
que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros, en el cual
eventualmente uno de los átomos de carbono está reemplazado por -O-,
-S-, o -NH-, y en donde uno, dos o tres de los átomos de carbono en
el anillo no están sustituidos o están sustituidos una o dos veces
con
- 10.1
- alquilo(C_{1}-C_{2}),
- 10.2
- fenilo,
- 10.3
- -OH,
- 10.4
- =O,
- 10.5
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
- 10.6
- -C(O)-fenilo, en donde fenilo no está sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12,
- 10.7
- -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
- 10.8
- -C-(O)-OR^{3}, en donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), y/o
- 10.9
- dos átomos de carbono en el anillo forman parte de un radical fenilo adicional, el cual no está sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12, o
en donde el átomo de hidrógeno en el -NH-
eventualmente presente en el anillo no está sustituido o está
sustituido
con
- a)
- alquilo(C_{1}-C_{3}),
- b)
- -C(O)-R^{3}, en donde R^{3} se define como anteriormente,
- c)
- -(CH_{2})_{0}-fenilo, en donde fenilo no está sustituido o está sustituido una o dos veces tal como se describe en 2.1 a 2.12, y o representa el número entero cero, 1 ó 2,
- d)
- benzoílo, el cual no está sustituido o está sustituido tal como se describe anteriormente en 2.1 a 2.12, o está reemplazado por
- e)
- -C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
son adecuados para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y terapia de enfermedades que se
caracterizan por IL-1\beta, o de aquellas
en cuya aparición participa IL-1\beta,
especialmente de aquellas en cuyo transcurso participan
concentraciones elevadas de IL-1\beta, tales como
leucemia, choque séptico, hepatitis, infecciones por HIV o
enfermedades músculo-esqueléticas tales como
degradación del músculo, enfermedades articulares degenerativas
tales como osteoartrosis, espondilosis, pérdida de cartílago tras un
trauma articular o un reposo articular más prolongado tras lesiones
de menisco o de patela o ruptura de tendones, o enfermedades del
tejido conjuntivo tales como colagenosis, enfermedades
periodontales, perturbaciones en la cicatrización de heridas y,
especialmente, enfermedades crónicas del aparato locomotor tales
como artritis inflamatorias, inmunológicas o condicionadas por el
metabolismo, crónicas y agudas, artropatías, artritis reumatoide,
mialgias y perturbaciones del metabolismo
óseo.
óseo.
7. Procedimiento para la preparación de un
medicamento, caracterizado porque al menos un compuesto de la
fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 se
lleva a una forma de administración adecuada con un soporte
farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerable y,
eventualmente, con otros principios activos, aditivos o coadyuvantes
adecuados.
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