JP4733270B2 - インターロイキン−1−βインヒビターとしての置換されたチアジアゾールスルホンアミド - Google Patents
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Description
本発明は、新規な置換されたチアジアゾールスルホンアミド、その製造法および医薬としてのその使用に関する。
【0002】
米国特許第4 758 578号、同第4 873 239号および同第4 985 450号には、窒素上で置換されていないスルホンアミドを遊離することに適しており、このため特に緑内障治療に使用することができるアリールチアジアゾールスルホンアミドが記載されているのみである。
さらに、殺菌作用を有するいくつかの1,2,4−チアジアゾール−スルホンアミド誘導体が知られている(N.M. Yousif 等, Egypt. J. Chem. 32 (1989) 607−614)。
【0003】
リウマチ病の治療のためのより有効でより良好に許容された医薬を開発する努力においては、過剰のまたは調節不全のサイトカイン産生に影響を与えることができるそれらの化合物の重要性が増してきている(Annual Reports in Medicinal Chemistry volume 27, (1992), 第209−218頁)。特にここでは、インターロイキン−1β(IL−1β)は、最も重要な炎症誘発性サイトカインの一つとして注目すべきである。そのデノボ合成は、特に白血球およびマクロファージで行われ、その際、その作用を発揮するためには、まず最初に不活性プロIL−1βから遊離しなければならない。それは、免疫系の制御においておよび炎症プロセスにおいて重要な役割を果たすので、リウマチ様関節炎、関節症、種々のショック状態または炎症性骨疾患といったような疾患の発症と因果関係がある。
【0004】
ここで驚いたことに、本発明によれば、ある種のチアジアゾールスルホンアミドが細胞のインターロイキン−1β生成の強力なインヒビターであることがわかった。
【0005】
本発明は、式I
【化6】
{式中、R1は、1.フェニル、
2.以下の基2.1〜2.12:
2.1.−(C1〜C6)−アルキル(ここで、アルキルは、直鎖、環状または分枝状である)、
2.2.−OH、
2.3.−O−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−、
2.4.−O−(C1〜C6)−アルキル、
2.5.メチレンジオキソ、
2.6.ハロゲン、
2.7.−CF3、
2.8.−CN、
2.9.−NO2、
2.10.−C(O)−OH、
2.11.−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルまたは
2.12.R3−(R4)N−(ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、水素原子または(C1〜C6)−アルキルである)、
によってモノ−〜トリ置換されたフェニル、または
【0006】
3.以下の基3.1〜3.15:
3.1.ピロール、
3.2.ピラゾール、
3.3.イミダゾール、
3.4.トリアゾール、
3.5.チオフェン、
3.6.チアゾール、
3.7.オキサゾール、
3.8.イソオキサゾール、
3.9.ピリジン、
3.10.ピリミジン、
3.11.インドール、
3.12.ベンゾチオフェン、
3.13.ベンズイミダール、
3.14.ベンゾオキサゾールまたは
3.15.ベンゾチアゾール
からのヘテロ芳香族(これは未置換であるか、または2.1〜2.12で記載されたように置換されている)であり、
R3は、1.水素原子、または
2.(C1〜C6)−アルキルであり、
【0007】
R2は、1.(C1〜C7)−アルキル[ここで、アルキルは、分枝状または非分枝状であり、そして未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノ−もしくはジ置換されているか、またはヘテロアルキル環によって、もしくは(C3〜C7)−シクロアルキル(ここで、ヘテロアルキル環または(C3〜C7)−シクロアルキルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノ−もしくはジ置換されている)によって置換されている]、
2.−(C2〜C10)−アルケニル(ここで、アルケニルは、直鎖または分枝状である)、
3.(C3〜C7)−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノ−もしくはジ置換されている)、
4.フェニル(ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノ−もしくはジ置換されている)、
5.−(CH2)m−フェニル(ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノ−もしくはジ置換されており、そしてmは、整数1、2、3、4、5または6であるか、または−(CH2)m基の一つの水素原子は−OHによって置換されている)、
【0008】
6.−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは3.1〜3.15で定義された通りであり、そして未置換であるか、または2.1〜2.12で定義されたように置換されており、そしてnは、整数0、1、2、3、4、5または6である)、
7.−(C2〜C6)−アルキル−O−R6(ここで、R6は、水素原子、ベンジル、アリルまたは(C1〜C6)−アルキルであり、そしてアルキル基は、直鎖または分枝状である)、
8.−(C2〜C6)−アルキル−C(O)−OR6(ここで、R6は前に定義された通りである)、
9.−C(R8,R7)−C(O)−X[ここでR8は、上のR3と同じ意味を有し、R7は、α−アミノ酸の基であるか、またはR8およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜7員環を形成し、そしてXは、−OH、NHR6または−OR6(ここで、R6は前に定義された通りである)である]、または
【0009】
10.R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜7員環[ここで、炭素原子の一つは、場合により−O−、−S−または−NH−によって置換されており、そして環中の炭素原子のうちの1、2または3個は、未置換であるかまたは
10.1.(C1〜C2)−アルキル、
10.2.フェニル、
10.3.−OH、
10.4.=O、
10.5.−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
10.6.−C(O)−フェニル(ここで、フェニルは未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたように置換されている)、
10.7.−C(O)−(C1−C6)−アルキル、または
10.8.−C−(O)−OR3(ここで、R3は、水素原子または(C1−C6)−アルキルである)によってモノ−またはジ置換されている、および/または
10.9.環中の2個の炭素原子はさらなるフェニル基(これは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されているように置換されている)の一部を形成するか、または
【0010】
場合により存在する−NH−中の水素原子は、未置換であるかまたは
a) (C1−C3)−アルキル、
b) −C(O)−R3(ここで、R3は前に定義された通りである)、
c) −(CH2)o−フェニル(ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されているようにモノ−またはジ置換されており、そしてoは、整数ゼロ、1または2である)、
d) ベンゾイル(それは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたように置換されている)、または
e) −C(O)−O−(C1−C6)−アルキル
によって置換されている]を形成する}の化合物および/または式Iの化合物の立体異性体の形態および/または式Iの化合物の生理学上許容された塩に関する。
【0011】
R1が、1.フェニル、または
2.以下の基2.1〜2.4:
2.1.(C1〜C6)−アルキル(ここで、アルキルは、直鎖または分枝状である)、
2.2.ハロゲン、
2.3.−O−(C1〜C3)−アルキル、または
2.4.−N−R3−(R4)(ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、水素原子または(C1−C6)−アルキルである)
によってモノ置換されたフェニルであり、
R3が、水素原子またはメチルであり、
【0012】
R2が、1.(C1〜C4)−アルキル[ここで、アルキルは、分枝状または非分枝状であり、そして未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたように、もしくはフェニルによってモノ置換されているか、またはヘテロアルキル環によって、もしくは(C3〜C7)−シクロアルキル(ここで、ヘテロアルキル環または(C3〜C7)−シクロアルキルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノ−もしくはジ置換されている)によって置換されている]、
2.シクロヘキシル、
3.−C(R8,R7)−C(O)−X[ここで、R8は、水素原子であり、R7は、α−アミノ酸の基であるか、またはR8およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜7員環を形成し、そしてXは、−OHまたは−OR6(ここで、R6はベンジルまたは(C1−C3)アルキルである)である]、または
【0013】
4.R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜7員環[ここで、炭素原子の一つは、場合により−O−、−S−または−NH−によって置換されており、そして環中の1、2または3個の炭素原子は、未置換であるかまたは
4.1.フェニル(これは、未置換であるかまたはハロゲンによって置換されている)
4.2.−OH、
4.3.=O、
4.4.−C(O)−OH、
4.5.−C(O)(C1〜C2)−アルキル、
4.6.(C1〜C3)−アルキル、または
4.7.−(O)−OR3(ここで、R3は水素原子または(C1〜C6)−アルキルによってモノ−もしくはジ置換されているか、または場合により環中に存在する−NH−中の水素原子は、未置換であるかもしくは
a) (C1〜C3)−アルキル、
b) −C(O)−R3(ここで、R3は水素原子または(C1〜C6)−アルキルである)、
c) フェニル−(CH2)o−(ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されているようにモノ−もしくはジ置換されており、そしてoは、整数ゼロ、1または2である)、
d) C(O)−O−(C1〜C3)−アルキル、
によって置換されている、および/または
4.8.環中の2個の炭素原子は追加のフェニル基の一部を形成する]を形成する式Iの化合物が好ましい。
【0014】
R1が、1.フェニル、または
2.以下の基2.1〜2.3:
2.1.(C1−C3)−アルキル(ここで、アルキルは、直鎖または分枝状である)、
2.2.塩素、または
2.3.−O−メチルによってモノ置換されたフェニルであり、
R3が、水素原子またはメチルであり、
【0015】
R2が、1.(C1〜C4)−アルキル[ここで、アルキルは、分枝状または非分枝状であり、そして未置換であるかまたはフェニル、C(O)−OH、ハロゲン、ピペリジンまたはシクロヘキシル(ここで、ピペリジンまたはシクロヘキシルは、未置換であるかまたはハロゲンもしくはC(O)−OHによってモノ−もしくはジ置換されている)によってモノ置換されている]、
2.シクロヘキシル、
3.−C(R8,R7)−C(O)−X[ここで、R8は、水素原子であり、R7は、メチルであり、そしてXは、−OHまたは−OR6(ここで、R6はベンジルまたは(C1〜C3)−アルキルである)である]、または
4.R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリン−、ピペリジン−、ピペラジン−またはテトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸基を形成し、そして環中の炭素原子は、未置換であるか、または
4.1.フェニル(これは、塩素またはフッ素によって置換されている)、
4.2.メチル、
4.3.=O、
4.4.−C(O)−OH、または
4.5.−C(O)−メチル、
によってモノ−もしくはジ置換されているか、または
場合により環中に存在する−NH−中の水素原子は、未置換であるか、もしくは
a) メチル、
b) −C(O)−メチル、
c) フェニル(これは、塩素によって置換されている)、
d) C(O)−O−エチルによって置換されている、
である式Iの化合物が特に好ましい。
【0016】
「R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜7員環を形成する(ここで、炭素原子の一つは、場合により−O−、−S−または−NH−によって置換されている)」なる表現は、例えばアゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(TIC)から誘導された基のことであると理解される。「R8およびR7は、それらが結合している炭素と一緒になって4〜7員環を形成する」なる表現は、例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(TIC)から誘導された基のことであると理解される。
【0017】
「ヘテロアルキル環」なる用語は、例えばピペリジン、アゼチジン、ピロリジン、イソキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ピランまたはチオピランから誘導された基のことであると理解される。「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のことであると理解される。「アルキル」または「アルケニル」なる用語は、炭素鎖が直鎖または分枝状である炭化水素基のことであると理解される。また、さらにアルケニル基は2またはそれ以上の二重結合を含むことができる。環状アルキル基は、例えば3〜7員の単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【0018】
「R7は、α−アミノ酸の基である」なる表現は、式II
【化7】
(式中、Rは天然または非天然のアミノ酸に由来する)の基Rのことであると理解される。天然アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸のことであると理解される。非天然アミノ酸は、式II(ここで、 例えば基Rは、天然の側鎖においてさらなる置換基によって修飾されるか、またはRは、「R2は、5である」に記載されたようにフェニル、シクロアルキル、例えばシクロヘキシルまたはヘテロアリール−(CH2)nである)のこれらの化合物のことであると理解される。例えば天然に由来しない以下のアミノ酸の特徴的な基:場合により置換された、2−アミノアジピン酸、2−アミノ酪酸、2−アミノイソ酪酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノ酪酸、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸、2−アミノピメリン酸、フェニルグリシン、3−(2−チエニル)アラニン、3−(3−チエニル)アラニン、2−(2−チエニル)グリシン、2−アミノヘプタン酸、ピペコリン酸、ヒドロキシリジン、サルコシン、N−メチルイソロイシン、6−N−メチルリジン、N−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、アロ−イソロイシン、アロ−トレオニン、4−ヒドロキシプロリン、3−ヒドロキシプロリン、アロ−ヒドロキシリシン、3−(2−ナフチル)アラニン、3−(1−ナフチル)アラニン、ホモフェニルアラニン、ホモシステイン、ホモシステイン酸、ホモトリプトファン、システイン酸、3−(2−ピリジル)アラニン、3−(3−ピリジル)アラニン、3−(4−ピリジル)アラニン、ホスフィノトリシン、4−フルオロフェニルアラニン、3−フルオロフェニルアラニン、2−フルオロフェニルアラニン、4−クロロフェニルアラニン、4−ニトロフェニルアラニン、4−アミノフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、5−フルオロトリプトファン、5−メトキシトリプトファン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシドまたはNH2−NH−CONH2を、使用するのが好ましい。天然のまたは非天然のアミノ酸については、両方の鏡像異性体の形態、ラセミ体または任意の所望の混合物が使用される。
【0019】
本発明は、さらに、
a) 式III
【化8】
(式中、R2およびR3は、式I中に定義した通りである)のアミンを、塩基または場合により脱水剤の存在下で、式IV
【化9】
[式中、R1は式I中に定義した通りであり、そしてYはハロゲン原子、イミダゾリルまたは−OR10(ここでR10は、水素原子、(C1〜C6)−アルキル、フェニルまたはベンジルである]のスルホン酸誘導体と反応させて式Iの化合物を得る、または
【0020】
b) 式V
【化10】
(式中、R1は上記の意味を有する)の5−メルカプト−チアジアゾールを次亜塩素酸ナトリウムまたは塩素および式IIIのアミンの存在下で、式VI
【化11】
(式中、R1、R2およびR3は、上記の意味を有する)のスルフェナミンに変換し、そして式VIの化合物を、酸化剤、例えば過酸、特に過酢酸、もしくはm−クロロ過安息香酸、または過酸化水素もしくは過マンガン酸カリウムの存在下で、式Iの化合物に変換するか、または
【0021】
c) 製法a)またはb)によって製造された式Iの化合物(これは、その化学構造のため鏡像異性体の形態で生じる)を、鏡像的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相上のクロマトグラフィまたはキラルな鏡像的に純粋な化合物、例えばアミノ酸による誘導体化によって純粋な鏡像異性体に分離し、このようにして得たジアステレオマーを分離し、そしてキラル補助基を除去するか、または
【0022】
d) 製法a)またはb)によって製造された式Iの化合物を遊離形態で単離するか、または酸性もしくは塩基性基がある場合、それを生理学上許容される塩に変換するかのいずれかからなる式Iの化合物および/または式Iの化合物の立体異性体の形態、および/または式Iの化合物の生理学上許容される塩の製造法に関する。
【0023】
化学反応の出発物質は、知られているか、または文献から知られている方法によって容易に製造することができる。式IVのスルホン酸誘導体の製造に使用される出発物質は、特にYが塩素原子である場合、式Vの5−メルカプトチアジアゾールであり、通常、これは酢酸および水の比率が1:2〜5:1の混合物中、0℃〜30℃の反応温度で、式Vの化合物の懸濁液に塩素を通過させることによって式IVの対応するスルホン酸クロリドに直接酸化される。式Iの化合物は、反応経路b)によって、−5℃〜35℃の反応温度で、水性媒体中で次亜塩素酸ナトリウムを用いて式VIのスルフェンアミド(これは、好ましくは式Vの5−メルカプトチアジアゾールおよび式IIIのアミンから形成される)を経て製造される。過酸、例えば過酢酸またはm−クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウムまたは過酸化水素は、次の式Iの化合物への酸化のために好ましくは使用される(米国特許第4,985,450号に説明されている通り)。
【0024】
生理学上許容される塩は、その立体異性体の形態を含む塩形成可能な式Iの化合物から、それ自体で知られている方法で製造される。存在しうる酸は、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートおよびアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチルもしくはトリエチルアミン、エタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、または他の塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンもしくはアルギニンと共に安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式Iの化合物が塩基性基を含む場合、強酸を用いて安定な酸付加塩を製造することもできる。無機および有機の両方の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、4−ブロモベンゼン−スルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸またはトリクロロ酢酸が、これに適している。
【0025】
また、本発明は、式Iの少なくとも一つの化合物および/または式Iの化合物の生理学上許容された塩および/または式Iの化合物の場合により立体異性体の形態の活性含量と共に、医薬上適切であり生理学上許容された賦形剤および/または他の活性化合物および助剤を有する医薬に関する。
【0026】
IL−1βおよびそれが疾患を引き起こす作用は、欧州特許第0 607 775号、米国特許第5 556 870号およびその中に引用されている文献に記載されている。薬理学的性質に基づいて、本発明の化合物は、IL−1βを特徴とする疾患、そしてまた発症にIL−1βが関与している疾患、そして特にIL−1β濃度の増加が経過に関与している疾患の予防および治療に適している。治療される疾患としては、例えば、白血病、敗血症性ショック、肝炎、HIV感染症または筋骨格疾患、例えば筋の退行変性、変形性関節疾患、例えば変形性関節症、脊椎症、関節損傷または半月板もしくは膝蓋骨損傷もしくは靭帯断裂の後の長期にわたる関節の固定化の後の軟骨融解が含まれる。また、これらには、結合組織の疾患、例えば膠原病、歯周疾患、創傷治ゆ障害ならびに特に運動器系の慢性疾患、例えば炎症性または免疫学上もしくは代謝関連の急性および慢性の関節炎、関節症、リウマチ様関節炎、筋肉痛および骨代謝障害が含まれる。本発明の医薬は、一般に経口的または非経口的に投与される。直腸または経皮的な投与も可能である。
【0027】
また、本発明は、式Iの少なくとも一つの化合物を、医薬上適切で生理学上許容された賦形剤および場合によりさらなる適切な活性化合物、添加剤または助剤を用いて適切な投与形態にすることからなる医薬の製造法に関する。
【0028】
適切な固形または生薬処方物の形態は、例えば顆粒剤、散剤、コーティング錠、錠剤、(マイクロ)カプセル剤、坐剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳濁液、滴剤または注射溶液および活性化合物の遅延放出を伴う製剤であり、これを製造するためには、慣用の助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤またはスリップ剤、香料物質、甘味料および可溶化剤が使用される。記載できる頻繁に使われる助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の砂糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えばタラ肝油およびヒマワリ油、落花生油またはゴマ油、ポリエチレングリコール、ならびに溶媒、例えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグリセロールである。
【0029】
製剤は好ましくは、用量単位で製造され、投与され、各単位には活性成分として本発明の式Iの化合物の特定の用量が含まれる。固体用量単位、例えば錠剤、カプセル剤、コーティング錠または坐剤の場合、この用量は、約1000mgまでであるが、好ましくは約50〜300mgであり、そしてアンプル中の注射溶液の場合、約300mgまでであるが、好ましくは約10〜100mgである。
【0030】
体重約70kgの成人患者の治療では、式Iの化合物の活性に応じて活性化合物約20mg〜1000mg、好ましくは約100mg〜500mgの日用量が指示される。しかし、特定の状況下では、より高いかまたは低い日用量も適当でありうる。日用量は、個々の用量単位または複数のより小さな用量単位の形態で1回投与することによって、および特定の時間間隔で小分けされた用量を複数回投与することの両方で投与することができる。
【0031】
1H−NMRスペクトルは、通常、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて、室温(RT)で400MHz装置(Bruker製)に記録した。別記しない限り、DMSO−d6を、各場合の溶媒として使用した。最終生成物は、通常、質量分析方法(FAB−、ESI−MS)によって測定した。温度データは摂氏であり、そしてRTは室温(20℃〜26℃)のことである。使用した略語は説明した通りであるか、または通常の慣例に対応する。
【0032】
実施例16
製法の変種a)によって製造された(S)−2−(3−フェニル−(1,2,4)−チアジアゾール−5−スルホニルアミノ)プロピオン酸
トルエン20ml中の(S)−アラニンtert−ブチルエステル0.72g(5ミリモル)およびN−エチルモルホリン0.86g(7.5ミリモル)の混合物を、撹拌しながら0℃で30分かけてトルエン20ml中の3−フェニル−(1,2,4)−チアジアゾール−5−スルホニルクロリド1.30g(5ミリモル)の溶液中に滴加した。混合物を2時間撹拌した後、1N塩酸100mlを添加することによってそれを酸性にし、有機相を分離し、そして水相をトルエンで数回抽出した。化合物の有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でろ液を濃縮して粗tert−ブチルエステルの油状残留物を得た。酸を遊離するため、エステルを塩化メチレン20mlに取り、そしてトリフルオロ酢酸3mlを用いて混合物を室温で4時間処理した。その後で、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、そして残留物をトルエン/メチルシクロヘキサン(1:4)から再結晶した。
収量:1.05gの白色針晶(理論の67%)
融点:138〜139℃
以下の表1に記載された化合物は、前の実施例と同様に製造した。
【0033】
【表1】
【0034】
【表2】
【0035】
【表3】
【0036】
【表4】
【0037】
【表5】
【0038】
薬理学的実施例
IL1の放出における本発明の化合物の作用を単離された血液細胞画分(単核細胞)において実験的に立証した。
【0039】
実施例:
知られている標準的な方法によって、新たに得られたヒトシトレート血液から単核細胞を濃縮した(Tiku 等, J. Immunol. 136/10 (1986) 3677を参照)。Lymphoprep(R) (Molter GmbH, Heidelberg, FRG)15mlを、新たに調製されたヒトシトレート血液10mlの層の下に慎重に導入し、次いで混合物を20℃で40分間、400×g(Minifuge(R), Heraeus, Hanau, FRG)で遠心分離した。相境界の白色のリングを示している細胞画分をシリンジを用いて回収し、PM−16バッファ(Serva, Heidelberg, FRG)を用いて1:1(v/v)に希釈し、そして前記のように再び10分間遠心分離した。上澄を、前もってL−グルタミン300mg/L、HEPES 25ミリモル/L、ストレプトマイシン0.1g/mlおよびペニシリン0.1グラム/ミリリットルを加えておいた RPMI 1640バッファ(Gibco, Berlin, FRG)10mlに取った。リンパ細胞約90%および単核細胞10%からなる細胞懸濁液を細胞計数器(IT型、コールター診断法、Krefeld、FRG)を用いて約5,000,000の細胞/mlに調節した。細胞生存度を、阻害実験の前および後に知られている乳酸デヒドロゲナーゼ方法を用いて調べた。ここでは、生存度が変わらないことがわかった。ジメチルスルホキシド/水(1:10、v/v)0.01ml中リポポリサッカリド(Salmonella abortus equi, Sigma GmbH, Deisenhofen, FRG)500mgの溶液を上記の細胞画分0.48mlに加えることによって細胞のIL−1βの合成および放出を誘発させた。同時に、0.01ml中の試験物質の溶液を細胞画分に加え、そして混合物を商業的に入手可能なインキュベーター中に37℃で20時間置いた。サンプルを0℃に冷ました後、それを実験台の遠心機で1分間遠心分離し、そして各場合、上澄液の0.025mlアリコートを、商業的に入手可能な「サンドイッチ」エンザイムイムノアッセイキット(Biosource, Ratingen, FRG)を用い、製造者の使用法に従って特にそれらのIL−1βの含量について調査した。試験製剤を添加していない対照値を測定し、そして100%で設定した。特に、対応する比較測定によってIL−1βレベルにおけるジメチルスルホキシドのあらゆる影響を排除した。
【0040】
式Iの化合物の用量に依存するIL−1β−阻害作用を7つの異なる濃度でその作用効力を測定することによって立証した(IL−1β放出の完全な阻害は、100%阻害に対応する)。ここでは、濃度範囲が0%阻害(それは、すなわち試験物質を添加していない)から少なくとも80%阻害までの範囲を含むように選択した。IL−1β放出の50%阻害となった試験物質濃度をグラフによってまたは数学的に測定した用量−効果関係の外挿法によって測定した。このIC50値は、本発明の式Iの対応する化合物についてミクロモル/リットルとして表2に示した。
【0041】
【表6】
Claims (4)
- 式I
2.以下の基2.1〜2.12:
2.1.−(C1〜C6)−アルキル(ここで、アルキルは、直鎖、環状または分枝状である)、
2.2.−OH、
2.3.−O−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−、
2.4.−O−(C1〜C6)−アルキル、
2.5.メチレンジオキソ、
2.6.ハロゲン、
2.7.−CF3、
2.8.−CN、
2.9.−NO2、
2.10.−C(O)−OH、
2.11.−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルまたは
2.12.R3−(R4)N−(ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、水素原子または(C1〜C6)−アルキルである)、
によってモノ〜トリ置換されたフェニルであり、
R3は、1.水素原子、または
2.−(C1〜C6)−アルキルであり、
R2は、1.−(C1〜C7)−アルキル[ここで、アルキルは、分枝状または非分枝状であり、そして2.1〜2.12で記載されたようにモノもしくはジ置換されているか、またはヘテロアルキル環によって、もしくは(C3〜C7)−シクロアルキル(ここで、ヘテロアルキル環または(C3〜C7)−シクロアルキルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノもしくはジ置換されている)によって置換されている]、
2.−(C2〜C10)−アルケニル(ここで、アルケニルは、直鎖または分枝状である)、
3.−(C3〜C7)−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノもしくはジ置換されている)、
4.フェニル(ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたようにモノもしくはジ置換されている)、
5.−(CH2)m−フェニル(ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で先に記載されたようにモノもしくはジ置換されており、そしてmは、整数1、2、3、4、5または6であるか、または−(CH2)m基の一つの水素原子は−OHによって置換されている)、
6.−(CH2)n−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダール、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールであり、そして未置換であるか、または2.1〜2.12で定義されたように置換されており、そしてnは、整数0、1、2、3、4、5または6である)、
7.−(C2〜C6)−アルキル−O−R6(ここで、R6は、水素原子、ベンジル、アリルまたは(C1〜C6)−アルキルであり、そしてアルキル基は、直鎖または分枝状である)、
8.−(C2〜C6)−アルキル−C(O)−OR6(ここで、R6は前記定義の通りである)、
9.−C(R8,R7)−C(O)−X[ここでR8は、前記R3と同じ意味を有し、R7は、−H、−CH 3 、−C 2 H 5 、−(CH 2 ) 2 CH 3 、−(CH 2 ) 3 CH 3 、−(CH 2 ) 4 CH 3 、−CH(CH 3 ) 2 、−CH 2 CH(CH 3 ) 2 、−CH(CH 3 )(C 2 H 5 )、シクロアルキル、シクロヘキシルメチル、−CH 2 OH、−CH(OH)CH 3 、−CH 2 SH、−(CH 2 ) 2 SH、−(CH 2 ) 2 SCH 3 、−CH 2 NH 2 、−(CH 2 ) 2 NH 2 、−(CH 2 ) 3 NH 2 、−(CH 2 ) 4 NH 2 、−(CH 2 ) 4 NHCH 3 、−(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 NH 2 、−CH 2 C(=O)OH、−(CH 2 ) 2 C(=O)OH、−(CH 2 ) 3 C(=O)OH、−(CH 2 ) 4 C(=O)OH、−CH 2 C(=O)NH 2 、−(CH 2 ) 2 C(=O)NH 2 、−(CH 2 ) 3 NHC(=O)NH 2 、−(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、−(CH 2 ) 2 SOCH 3 、−CH 2 SO 2 OH、−(CH 2 ) 2 SO 2 OH、−(CH 2 ) 2 SO 2 CH 3 、−(CH 2 ) 2 P(=O)(OH)(CH 3 )、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、2−フルオロフェニルメチル、3−フルオロフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチル、4−クロロフェニルメチル、4−ニトロフェニルメチル、4−アミノフェニルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2−チエニル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、5−イミダゾールメチル、3−インドールメチル、2−(3−インドール)−エチル、5−フルオロ−インドール−3−イルメチルまたは5−メトキシ−インドール−3−イルメチルであるか、またはR8およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜7員環を形成し、そしてXは、−OH、NHR6または−OR6(ここで、R6は前記定義の通りである)である]、または
10.R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜7員環[ここで、炭素原子の一つは、場合により−O−、−S−または−NH−によって置換されており、そして環中の炭素原子のうちの1、2または3個は、未置換であるか、または
10.1.(C1〜C2)−アルキル、
10.2.フェニル、
10.3.−OH、
10.4.=O、
10.5.−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキル、
10.6.−C(O)−フェニル(ここで、フェニルは未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたように置換されている)、
10.7.− C(O)−(C1〜C6)−アルキル、または
10.8.−C−(O)−OR3(ここで、R3は、水素原子または(C1〜C6)−アルキルである)によってモノまたはジ置換されている、および/または
10.9.環中の2個の炭素原子はさらなるフェニル基(これは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されているように置換されている)の一部を形成するか、または
場合により環中に存在する−NH−中の水素原子は、未置換であるか、または
a) (C1〜C3)−アルキル、
b) −C(O)−R3(ここで、R3は前記定義の通りである)、
c) −(CH2)o−フェニル(ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されているようにモノまたはジ置換されており、そしてoは、整数ゼロ、1または2である)、
d) ベンゾイル(それは、未置換であるかまたは2.1〜2.12で記載されたように置換されている)、または
e) −C(O)−O−(C1〜C6)−アルキル
によって置換されている]を形成し、
但し、R1がフェニルであり、R2がフェニルであり、そしてR3が水素原子である化合物は除く}
の化合物および/または式Iの化合物の立体異性体の形態および/または式Iの化合物の生理的に許容される塩。 - R1が、1.フェニル、または
2.以下の基2.1〜2.4:
2.1.(C1〜C6)−アルキル(ここで、アルキルは、直鎖または分枝状である)、
2.2.ハロゲン、
2.3.−O−(C1〜C3)−アルキル、または
2.4.−N−R3−(R4)(ここで、R3およびR4は、同じかまたは異なり、水素原子または(C1〜C6)−アルキルである)、
によってモノ置換されたフェニルであり、
R3が、水素原子またはメチルであり、
R2が、1.−(C1〜C4)−アルキル[ここで、アルキルは、分枝状または非分枝状であり、そして2.1〜2.4で記載されたように、もしくはフェニルによってモノ置換されているか、またはヘテロアルキル環によって、もしくは(C3〜C7)−シクロアルキル(ここで、ヘテロアルキル環または(C3〜C7)−シクロアルキルは、未置換であるかまたは2.1〜2.4で記載されたようにモノもしくはジ置換されている)によって置換されている]、
2.シクロヘキシル、
3.−C(R8,R7)−C(O)−X[ここで、R8は、水素原子であり、R7は、−H、−CH 3 、−C 2 H 5 、−(CH 2 ) 2 CH 3 、−(CH 2 ) 3 CH 3 、−(CH 2 ) 4 CH 3 、−CH(CH 3 ) 2 、−CH 2 CH(CH 3 ) 2 、−CH(CH 3 )(C 2 H 5 )、シクロアルキル、シクロヘキシルメチル、−CH 2 OH、−CH(OH)CH 3 、−CH 2 SH、−(CH 2 ) 2 SH、−(CH 2 ) 2 SCH 3 、−CH 2 NH 2 、−(CH 2 ) 2 NH 2 、−(CH 2 ) 3 NH 2 、−(CH 2 ) 4 NH 2 、−(CH 2 ) 4 NHCH 3 、−(CH 2 ) 2 CH(OH)CH 2 NH 2 、−CH 2 C(=O)OH、−(CH 2 ) 2 C(=O)OH、−(CH 2 ) 3 C(=O)OH、−(CH 2 ) 4 C(=O)OH、−CH 2 C(=O)NH 2 、−(CH 2 ) 2 C(=O)NH 2 、−(CH 2 ) 3 NHC(=O)NH 2 、−(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、−(CH 2 ) 2 SOCH 3 、−CH 2 SO 2 OH、−(CH 2 ) 2 SO 2 OH、−(CH 2 ) 2 SO 2 CH 3 、−(CH 2 ) 2 P(=O)(OH)(CH 3 )、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、2−フルオロフェニルメチル、3−フルオロフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチル、4−クロロフェニルメチル、4−ニトロフェニルメチル、4−アミノフェニルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2−チエニル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、5−イミダゾールメチル、3−インドールメチル、2−(3−インドール)−エチル、5−フルオロ−インドール−3−イルメチルまたは5−メトキシ−インドール−3−イルメチルであるか、またはR8およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4〜7員環を形成し、そしてXは、−OHまたは−OR6(ここで、R6はベンジルまたは(C1−C3)アルキルである)である]、または
4.R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜7員環[ここで、炭素原子の一つは、場合により−O−、−S−または−NH−によって置換されており、そして環中の1、2または3個の炭素原子は、未置換であるかまたは
4.1.フェニル(これは、未置換であるかまたはハロゲンによって置換されている)
4.2.−OH、
4.3.=O、
4.4.−C(O)−OH、
4.5.−C(O)−(C1〜C2)−アルキル、
4.6.(C1−C3)−アルキル、または
4.7.−(O)−OR3(ここで、R3は水素原子または(C1〜C6)−アルキルである)によってモノもしくはジ置換されているか、または場合により環中に存在する−NH−中の水素原子は、未置換であるか、もしくは
a) (C1〜C3)−アルキル、
b) −C(O)−R3(ここで、R3は水素原子または(C1〜C6)−アルキルである)、
c) フェニル−(CH2)o−(ここで、フェニルは、未置換であるかまたは2.1〜2.4で記載されているようにモノもしくはジ置換されており、そしてoは、整数ゼロ、1または2である)、または
d) C(O)−O−(C1〜C3)−アルキル、
によって置換されている、および/または
4.8.環中の2個の炭素原子はさらなるフェニル基の一部を形成する]を形成する、
請求項1に記載の式Iの化合物。 - R1が、1.フェニル、または
2.以下の基2.1〜2.3:
2.1.(C1〜C3)−アルキル(ここで、アルキルは、直鎖または分枝状である)、
2.2.塩素、または
2.3.−O−メチル、
によってモノ置換されたフェニルであり、
R3が、水素原子またはメチルであり、
R2が、1.(C1〜C4)−アルキル[ここで、アルキルは、分枝状または非分枝状であり、そしてフェニル、C(O)−OH、ハロゲン、ピペリジンまたはシクロヘキシル(ここで、ピペリジンまたはシクロヘキシルは、未置換であるかまたはハロゲンもしくはC(O)−OHによってモノもしくはジ置換されている)によってモノ置換されている]、
2.シクロヘキシル、
3.−C(R8,R7)−C(O)−X[ここで、R8は、水素原子であり、R7は、メチルであり、そしてXは、−OHまたは−OR6(ここで、R6はベンジルまたは(C1−C3)−アルキルである)である]、または
4.R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリン−、ピペリジン−、ピペラジン−またはテトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸基を形成し、そして環中の炭素原子は、未置換であるかまたは
4.1.フェニル(これは、塩素またはフッ素によって置換されている)、
4.2.メチル、
4.3.=O、
4.4.−C(O)−OH、または
4.5.−C(O)−メチル
によってモノもしくはジ置換されているか、または
場合により環中に存在する−NH−中の水素原子は、未置換であるか、もしくは、
a) メチル、
b) −C(O)−メチル、
c) フェニル−(これは、塩素によって置換されている)、または
d) C(O)−O−エチルによって置換されている、
である請求項1または2に記載の式Iの化合物。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iの少なくとも一つの化合物の活性含量を医薬上適切な生理的に許容される賦形剤、添加剤および/または他の活性化合物ならびに助剤と共に有する医薬。
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EP2628734A4 (en) * | 2010-10-15 | 2014-04-23 | Federalnoe G Bydzhetnoe Uchrezhdenie Nauki Inst Fiziol Aktivnikh Veschestv Rossiiskoi Akademii Nauk | DERIVATIVES OF 5-AMINO - [1,2,4] THIADIAZOLE |
WO2013173672A1 (en) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Array Biopharma Inc. | Method for the preparation of thiadiazoles |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63192764A (ja) * | 1987-01-29 | 1988-08-10 | ヘキスト−ルセル・フアーマシユウテイカルズ・インコーポレイテツド | アリールチアジアゾリルスルホンアミド類および誘導体 |
WO1997016442A1 (en) * | 1995-10-31 | 1997-05-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
WO1997024339A1 (fr) * | 1995-12-27 | 1997-07-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de tetrazole et medicaments les contenant a titre d'ingredients actifs |
JPH09235276A (ja) * | 1995-12-27 | 1997-09-09 | Takeda Chem Ind Ltd | オキサゾール誘導体、その製造法および用途 |
WO1998022457A1 (en) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Amgen Inc. | Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4873239A (en) | 1987-01-29 | 1989-10-10 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylthiadiazolylsulfonamides and derivatives |
US4985450A (en) | 1987-01-29 | 1991-01-15 | Tegeler John J | Arylthiadiazolylsulfonamides and derivatives |
ATE174218T1 (de) | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 1 beta |
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Patent Citations (5)
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JPS63192764A (ja) * | 1987-01-29 | 1988-08-10 | ヘキスト−ルセル・フアーマシユウテイカルズ・インコーポレイテツド | アリールチアジアゾリルスルホンアミド類および誘導体 |
WO1997016442A1 (en) * | 1995-10-31 | 1997-05-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
WO1997024339A1 (fr) * | 1995-12-27 | 1997-07-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de tetrazole et medicaments les contenant a titre d'ingredients actifs |
JPH09235276A (ja) * | 1995-12-27 | 1997-09-09 | Takeda Chem Ind Ltd | オキサゾール誘導体、その製造法および用途 |
WO1998022457A1 (en) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Amgen Inc. | Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents |
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