BRPI0912545A2 - Novos moduladores de receptores de esfingosina fosfato - Google Patents

Abstract

novos moduladores de receptores de esfingosina fosfato. são fornecidos compostos que ativam um receptor de esfingosina-1-fosfato de subtipo 1. certos compostos ativam seletivamente o receptor de subtipo 1 em relação ao receptor de esfingosina-1-fosfato de subtipo 3. são fornecidos usos e métodos de compostos de invenção para o tratamento de condições em que a ativação, o agonismo, a inibição ou o antagonismo de s1p1 é medicamente indicado.

Description

. 1/218 ” NOVOS MODULADORES DE RECEPTORES DE ESFINGOSINA FOSFATO Referência cruzada a pedidos relacionados Este pedido reivindica a prioridade de U.S.

Ser.

No. 61/127,603, depositado em 14 de maio de 2008, cuja revelação é aqui incorporada em sua totalidade por referência.

Declaração de apoio governamental Esta invenção foi feita com apoio governamental sob a subvenção Nº U5S4-A'74404-02, concedida pelo “National Institutes of Health". O governo tem certos direitos na invenção.

Fundamento Esfingosina-l-fosfato (SIP), cuja estrutura é mostrada abaixo, é um fosfolipídeo com uma ampla escala de atividades biológicas, principalmente, envolvido —na sinalização celular.

NH> AAA A, aroem a O Por exemplo, SIP modula a proliferação celular, como de células epidérmicas.

A bioatividade de SIP é mediada pelos múltiplos subtipos de receptor.

Por exemplo, subtipos de receptores 1 e 3 (SIPl e S1IP3, respectivamente) são ambos expressos em células endoteliais, e têm um papel nos pulmões e funções endoteliais linfóides.

Portanto, agonistas de receptores, como agonistas de S1Pl, podem ser valiosos no tratamento de condições como esclerose múltipla, rejeição a transplantes e síndrome da angústia respiratória do adulto.

O estímulo agonista do receptor

: 2/218 S1P1 é modulado pela degradação do receptor. O estímulo do ligante induz a fosforilação, internalização, poliubiquinação e degradação do receptor (Gonzalez-Cabrera, Hla e cols. 2007).

Oxadiazóis e oxazóis foram descritos para uso como receptor de ligantes de esfingosina-l-fosfato; veja, por exemplo, publicação de pedido de patente PCT número WO2006/131336, WO2008/037476 e WO2008074821, Sumário A presente invenção é direcionada a compostos heterocíclicos adaptados para agir como agonistas de receptor de SIP subtipo 1, SIPl; métodos de preparação e métodos de uso, como no tratamento de uma condição mediada por ativação de S1IPl, ou quando a ativação de S1P1l é medicamente indicada.

Portanto, várias modalidades da presente invenção fornecem um composto de fórmula (1) ou um sal, pró-fármaco, tautômero, estereoisômero, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Al = A? 5 / N Rº A >. / Ú NS E vP Aº (D em que uma linha tracejada significa que uma ligação simples ou uma ligação dupla pode estar presente, desde que haja duas ligações duplas e três ligações únicas no anel que compreende A', A? e NRº; A', A? e A? são independentemente C ou O ou é N quando

' 3/218 o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por uma ligação dupla ou uma ligação simples ou é NR em que R é H ou (C1.CsJ)alquil quando o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por duas ligações simples; desde que não mais que um de A, A e À seja C e que pelo menos um de Aº, Ne A? seja N ou NR; desde que apenas um de Aº, A? e A? seja O; 1º e Lº são, cada um, independentemente uma ligação; (CHR'), em que R' é H ou (Ci-Cs)alquil e n é 1, 2 ou 3; Ou um heteroaril selecionado do grupo que consiste em tiofenil, fenil, furanil ou benzotiofenil, e em que tal heteroaril é substituído com 0-3 J; J independentemente em cada ocorrência é F, Cl, Br, LI, OR', OC(O)N(R'),, CN, CF3, OCF3, CHF3%, NOx, R', O, S, C(O), S(0), metilenodioxi, etilenodioxi, N(R'),», N(R')CH.CHOR', SR', SOR', SOR', SON(R')», SOR', C(O)R', C(O)C(O)JR', C(0) CHC(O)R', CIS)R', C(O)OR', OC(I(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R'),, OC(IO)N(R')2, CI(S)N(R)>», (CH). oNHC(O)R', (CHs)o 2N(R')2, (CH2) o-2N(R' )N(R')2, N(R' )N(R')C(O)R', N(R')N(R'/)C(O)OR', N(R')N(R') CON(R')>, NÍR')SOR', N(R')SON(R')>, N(R')C(O0)OR', N(R')C(O)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')., N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R' ou C(=NOR')R', em que dois grupos J juntos podem formar um anel; em que R' é independentemente em cada ocorrência hidrogênio ou um alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril em que qualquer alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é substituído com 0-3 J; ou em que dois grupos R' juntos com um átomo de nitrogênio ou com dois átomos de nitrogênio adjacentes aos quais eles são ligados podem formar juntos um (C3z Cs;)heterociclil substituído com 0-3 J;

Í 4/218 opcionalmente ainda compreendendo 1-3 heteroátomos | adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N, S, S(0) e S(0)2; R é um mono- ou bicíclico cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril; cada um deles é substituído com 0-5 J, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril pode ser fundido, em ponte, ou em uma configuração espiro com um ou mais anéis adicionais cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, qualquer um deles pode ser monocíclico, bicíclico ou policíclico, saturado, parcialmente saturado ou aromático, e qualquer um deles é substituído com 0-5 J; Rº é cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é independentemente mono- ou pluri-substituído com JIJ, (C;- Cs«)alquil, (C2-Cs) alquenil, (C2-CR) alquinil, (C1- Cs) haloalquil, hidroxil, halo, (C1-CRk) haloalcoxi, cicloalquil (C1-.C;)alquil, heterociclil (C1-Cs) alquil, aril(C1.C;Jalquil, heteroaril(C,Cs;)alquil, OR, em que Rº compreende H ou (Ci Cs;)Jalquil ou NR, em que cada RÔ compreende independentemente H ou (C1C;Jalquil ou quando dois grupos Rº juntos com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um (C3-C;)heterociclil que também compreende opcionalmente 1-3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, S, S(0) e S(0);; ou Rº é cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; em que qualquer alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcoxi, haloalcoxi, Rº, RÔ, cicloalquil, aril,

' 5/218 heterociclil ou heteroaril pode ser também substituído com JIJ; e desde que (i), (ii), (iii) ou (iv) se aplique: (i) 1º é uma ligação ou (CHR'), e Rº é uma porção de anel bicíclico que é opcionalmente substituído com 0-5 J em que a porção de anel bicíclico é qualquer uma de a-i até a- xxviii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação: ai aii aiii alv

N HA 2 HR o av a-vi a-vii a-vil

N — - - ax a-xi ax a-xii a-xili a-xiv a-xv Fm. Ds N 1 = N : S [0 a-xvi a-xvii a-xvil a-xix a-xx

R 6/218 o. HS HO x | O N. 2 NÇN N NÇZ NS nNN Y

N a-xxi a-xxii asodi asodv a-xxv Ss a ç

É s & py S ; o asxovi a-xavii aci desde que, quando Rº é a-xvii ou a-xix, aquele L? seja uma ligação ou (CHR')n; (ii) L' e Lº são, cada um, independentemente uma ligação ou (CHR')n; Rº é uma porção de anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído com 0-3 J', em que 3' é OR', CF37, Cl, Br, F, CN, O(C1.Cs£)alcoxi, O(C1.Ck)cicloalcoxi, alquil ou N(R');, e em que a porção de anel heteroaril de 6 membros é qualquer uma de b-i até b-xiii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

H H H

N ré HQ KO H o bi bi ) bit O b-iv o ão do N o » HD ros O O br bi b-vil b-vili

N N N HO ro ra

N — << =? b-ix b-x bxi

' 7/218 N—N FS ro : = =N b-xii bexiii (iii) 1º é uma ligação ou (CHR')n, e 1º é um heteroaril substituído com 0-3 J em que Oo heteroaril é c-i ou c-ii, em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação: Í or. S..CF; % 3 | LS ! % Re Re ê e c-li . 3 ou (iv) 1º é uma ligação ou (CHR'), e 1º é uma ligação ou (CHR')n Ou um fenil substituído com 0-5 J; e Rº e Rº são selecionados independentemente de fenil ou heteroaril cada um opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de O; desde que, se 1º é uma ligação e Rº e Rº são ambos fenil, então Rº é substituído com pelo menos um de 4-CN, 3-alquil- NHR', 3-alquil-OR', 4-alquil-OR' ou 2,3-dialquil, e Rº é substituído com pelo menos 4-OR'; desde que, quando (ii), (iii) ou (iv) se aplica, o composto de fórmula (TI) não seja um dos seguintes: Ne Ro « PAA ng No F3C o N= nº

N E Ss ” OS MEO: No

' 8/218 | N = / / a q A No LES o N.

E O o P —) / o O. [ r O N 2 no f PRO o HAN. CF, HANS 0º So no, OEt o oEt net O oFt N A om JF =

NAN OEt t A No GS AX E OEt OS Eto Noz OEt OMe NO Ss CF3 -O H » AA

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NÇZ OMe VS > ' o O Nº < NÇZ - -o o» N O SEN f N

NÇZ NÇZ O-N 1 > N— ' Ds N (> Nu FP CF;

' 9/218 F3C, FG Ss” SZ PA 7 NO No a N H AN y Em várias modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção e um excipiente adequado.

Em várias combinações, uma combinação farmacêutica que compreende um composto da invenção e um segundo medicamento é fornecida.

Em várias modalidades, O segundo medicamento é medicamente indicado para o tratamento de esclerose múltipla, rejeição a transplantes, ou síndrome da angústia respiratória do adulto.

Várias modalidades da invenção fornecem um uso de um composto para a preparação de um medicamento adaptado para tratamento de um distúrbio ou uma condição em que a ativação ou inibição de um receptor de esfingosina-1- fosfato subtipo 1 é medicamente indicada, que compreende um composto de fórmula (II) ou um sal, pró-fármaco, tautômero, estereoisômero, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável deste:

S 10/218 Atz n S ' MÁ Rº v Ss [

A (1) em que uma linha tracejada significa que uma ligação simples ou uma ligação dupla pode estar presente, desde que haja duas ligações duplas e três ligações únicas no anel que compreende Aº, A? e Nº; A', A? e A? são independentemente C ou O ou N quando o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por uma ligação dupla ou uma ligação simples ou é NR em que R é H ou (C1 CsJalquil quando o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por duas ligações simples; desde que não mais que um de A', A? e À é C e que pelo menos um de Aº, A? e Nº seja N ou NR; desde que apenas um de Aº, A? e À? seja O; L*' e 1º são, cada um independentemente, uma ligação; (CHR' )n, em que R' é H ou (CCs)alquil e n é 1, 2 Ou 3; Ou um heteroaril selecionado do grupo que consiste em tiofenil, fenil, furanil ou benzotiofenil, e em que tal heteroaril é substituído com 0-3 J; J é independentemente em cada ocorrência F, Cl, Br, IL, OR', OC(O)N(R'),, CN, CF3, OCF3, CHF;, NOx, R', O, S, C(O), S(0), metilenodioxi, etilenodioxi, N(R'),», N(R')CH;CHOR', SR', SOR', SOR', SOWN(R')», SOR', C(IO)R', C(O)C(O)R', C(0) CHC(O)R', CIS)R', C(O0)OR', OC(O)R', OC(O)OR', C(O)NIR')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH). 2oNHC(O)R', (CH>)o 2N(R')2, (CH2) o-2N(R' )N(R')2, N(R' )N(R')C(O)R', N(R)N(R)C(O)OR', N(R' )N(R') CON(R' )2, N(R')SOR',

] 11/218 . N(R') SON(R')2, N(R')C(O)OR', N(R'/)C(O)R', N(R')N(R'), NIR')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R'),, C(O)N(OR')R' ou C(=NOR')R'/, em que dois grupos J juntos podem formar um anel; em que R' é independentemente em cada ocorrência hidrogênio ou um alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril em que qualquer alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é substituído com 0-3 J; ou em que dois grupos R' juntos com um átomo de nitrogênio ou com dois átomos de nitrogênio adjacentes aos quais eles são ligados podem formar juntos um (C;-Cg)heterociclil substituído com 0-3 5; opcionalmente também compreendendo 1-3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N, S, S(0) e S(0)2;

Rº é um cicloalquil mono- ou bicíclico, aril, heterociclil ou heteroaril; cada um deles é substituído com 0-5 J, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril pode ser fundido, em ponte, ou em uma configuração espiro com um ou mais anéis adicionais cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, qualquer um deles podendo ser monocíclico, bicíclico ou policíclico, saturado, parcialmente saturado ou aromático, e qualquer um deles é substituído com 0-5 J; Rº é cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é independentemente mono- ou pluri-substituído com J, (C1. Cs) alquil, (C2-Ck) alquenil, (C3-Cs) alquinil, (Ca- Cs) haloalquil, hidroxil, halo, (C1-Ck) haloalcoxi, cicloalquil (C1-Ck;)alquil, heterociclil (C1-Cçs) alquil, aril(C1iCs)alquil, heteroaril(C-C;alquil, OR em que Rº

' 12/218 . compreende H ou (C1Csalquil ou NR; em que cada Rº compreende independentemente H ou (C;7.Cs;)alquil ou em que dois grupos Rº juntos com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um (C;3-.C;)heterociclil que também compreende opcionalmente 1-3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, S, S(0) e S(0);; ou Rº é cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; em que qualquer alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcoxi, haloalcoxi, Rº, RÔ, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril pode ser também substituído com Jj e desde que (i), (ii), (iii) ou (iv) se aplique: (i) 1º é uma ligação ou (CHR'), e Rº é uma porção de anel bicíclico que é opcionalmente substituído com 0-5 J em que a porção de anel bicíclico é qualquer uma de a-i até a- xxviii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

BEBO ali a-ii aiii aiv ! 2 2a t C | Es av a-vi a-vii a-vili

N = ê - ax ax a-xi

N D a-xil a-xili a-xlv axv yr o ”s : :;

N NS N NZ O a-xvi a-xvii a-xviii a-xix a-xx Ho ro A 5 ' N NO NON NÔN Neo " N a-xxi a-xxii a-xxii a-xxiv a-xxv Ss Ss “ o E x Y Q SR = = = a-xxvi a-xxvii a-xxvil desde que, quando Rº é a-xvii ou a-xix, 1º seja uma ligação ou (CHR')x,; (ii) 1º e L?º são, cada um, independentemente uma ligação ou (CHR')n; Rº é uma porção de anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído com 0-3 J', em que 3J' é OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1.Cs;)alcoxi, O(Ci-Cs)cicloalcoxi, alquil ou N(R'),», e em que a porção de anel heteroaril de 6

- membros é qualquer uma de b-i até b-xiii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

H H H KO re Kero = = = = H o b-i b-li bi b-iv e e de N o e N HD FB FO rs o” boy bi bevil b-viii

N N FO OD ro = = =N b-lx b-x b-xi N—N " rO ro = —=N boxii Dxiii : (iii) L' é uma ligação ou (CHR')n, e Lº é um heteroaril substituído com 0-3 J em que o heteroaril é c-i ou c-ii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação: $ S, CF. Í O,CF; Rs Re o e ; ou (iv) 1º é uma ligação ou (CHR'), e 1º é uma ligação ou (CHR'), Ou um fenil substituído com 0-5 J; e Rº e Rº são selecionados independentemente de fenil ou heteroaril cada um opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de 5;

Ú desde que, se 1º é uma ligação e Rº e Rº são fenil, então Rº é substituído com pelo menos um de 4-CN, 3-alquil-NHR', 3- alquil-OR', 4-alquil-0OR' ou 2,3-dialquil, e R é substituído com pelo menos 4-OR'; desde que, quando (ii), (iii) ou (iv) se aplica, o composto de fórmula (I) não seja um dos seguintes: 2 O

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O O HAN. CF. se o : Meo Fa =

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OQ CF; 8 Fa!

SS NãO y nun : Várias modalidades da invenção fornecem um método de ativação, agonismo, inibição ou antagonismo de um receptor

] 16/218 BR de esfingosina-l1-fosfato de subtipo 1 que compreende o contato do receptor de subtipo 1 com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (II) ou um sal, pró-fármaco, tautômero, estereoisômero, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Al== A? R$ É N Rô NA Po LV sw” L an e a em que uma linha tracejada significa que uma ligação simples ou uma ligação dupla pode estar presente, desde que haja duas ligações duplas e três ligações únicas no anel que compreende A', A e Nº; A', A? e A? são independentemente C ou O ou N quando O N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por uma ligação dupla ou uma ligação simples ou é NR em que R é H ou (C1- Cs)alquil quando o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por duas ligações simples; desde que não mais que um de A*, A? e À? seja C e que pelo menos um de A, A e A? seja N ou NR; desde que apenas um de A", A? e A? seja O; L1L*' e 1º são, cada um independentemente, uma ligação; (CHR'), em que R' é H ou (Ci-C;alquil e n é 1, 2 ou 3; Ou um heteroaril selecionado do grupo que consiste em tiofenil, fenil, furanil ou benzotiofenil, e em que tal heteroaril é substituído com 0-3 J; J independentemente em cada ocorrência é F, Cl, Br, [L, OR', OC(O)N(R')z, CN, CF3, OCF;, CHF;, NOs, R', O, S, C(O), S(0), metilenodioxi, etilenodioxi, N(R'),», N(R')CH,CH.OR',

3 SR', SOR', SOR', SOWN(R')», SOR', C(O)R', C(O)C(O)R', C(0) CHC(O)R', C(IS)R', C(O0)OR', OC(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R')2, OCI(O)N(R')2, CI(S)N(R)2, (CH)O.2NHC(O)R', (CH), 2N(R')2, (CH2) o-2N(R' )N(R')2, N(R' )N(R'/)C(O)R',

N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')>, N(R')SOR', N(R') SON(R')2, N(R')C(O0)OR', N(R')C(O)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R)C(O)N(RI)», N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(Í(OR')R', C(=NH)N(R'),, C(O)N(OR')R' ou C(=NOR')R', em que dois grupos J juntos podem formar um anel; em que R' é independentemente em cada ocorrência hidrogênio ou um alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é substituído com 0-3 J; ou em que dois grupos R' juntos com um átomo de nitrogênio ou com dois átomos de nitrogênio adjacentes aos quais eles são ligados podem formar juntos um (C3- Csg)heterociclil substituído com 0-3 J; opcionalmente também — compreendendo 1-3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N, S, S(0) e S(0)2;

Rº é um mono- ou bicíclico cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril;

cada um deles é substituído com 0-5 J, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril pode ser fundido, em ponte, ou em uma configuração espiro com um ou mais anéis adicionais cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, qualquer um deles sendo monocíclico, bicíclico ou policíclico, saturado, parcialmente saturado —ou aromático, e qualquer um deles é substituído com 0-5 J;

Rº é cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril

' 18/218

1 é independentemente mono- ou pluri-substituído com JIJ, (C1- Cs) alquil, (C2-Cs) alquenil, (C2-Cs) alquinil, (C1Cs) haloalquil, hidroxil, halo, (C1-Ck) haloalcoxi, cicloalquil (C;-C;)alquil, heterociclil(C1-Cs) alquil,

aril(C7/Cçalquil, heteroaril(C,C;alquil, OR em que Rº compreende H ou (C1Cs;Jalquil ou NR, em que cada Rº compreende independentemente H ou (C1Cs;JJalquil ou em que dois grupos Rº junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um (C3-Cs;)heterociclil que também compreende opcionalmente 1-3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, S, S(0) e S(0);; ou Rº é cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heterociclil oOpcionalmente substituído Ou heteroaril opcionalmente substituído;

em que qualquer alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcoxi, haloalcoxi, R', R$, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril pode ser também substituído com Jj e desde que (i), (ii), (iii) ou (iv) se aplique:

(i) 1º é uma ligação ou (CHR'), e Rº é uma porção de anel bicíclico que é opcionalmente substituído com 0-5 J em que a porção de anel bicíclico é qualquer uma de a-i até a- xxviii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

O O e ai a-ii aill av

: 19/218 av a-vi a-vil a-viii

N : : - ax ax a-xi a-xil a-xili a-xiv axv ; Tr mm m 82 € É &£ a-xvi a-xvil a-xviii a-xix a-xx - Oro Re e N NI NO N 7 N DA axxi a-xxii ad a-xxiv a-xxv Es an N "BB Sw a-xxvi a-xxvii avi desde que, quando Rº é a-xvii ou a-xix, Lº seja uma

. 20/218 . ligação ou (CHR')n; (ii) Lº e Lº são, cada um independentemente, uma ligação ou (CHR')n; Rº é uma porção de anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído com 0-3 J, em que 3º é OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1-Cs£)alcoxi, O(C;i-Cs)cicloalcoxi, alquil ou N(R');, e em que à porção de anel heteroaril de 6 membros é qualquer uma de b-i até b-xiii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

H n N HO re HO ro H o b-i bi biii À b-iv so ão io N e o ss HD HE KO ro by bi b-vil bviil

N N FO ro ro = - E b-ix bx b-xi [| N

FO O -— =—N boxii bexiii ; (iii) Lº é uma ligação ou (CHR')n, e Lº é um heteroaril substituído com 0-3 J em que O heteroaril é c-i ou c-ii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

. 21/218 hegon hoo

S Y Rs Rs ei ei .

5 ou (iv) 1º é uma ligação ou (CHR'), e Lº é uma ligação ou (CHR'), Ou um fenil substituído com 0-5 JIJ; e Rº e Rº são selecionados independentemente de fenil ou heteroaril cada um opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de O; desde que, se Lº é uma ligação e Rº e Rº forem fenil, então Rº é substituído com pelo menos um de 4-CN, 3-alquil-NHR', 3-alquil-OR', 4-alquil-OR' ou 2,3-dialquil, e R é substituído com pelo menos 4-OR'; desde que, quando (ii), (iii) ou (iv) se aplica, o composto de fórmula (1) não seja um dos seguintes: 2 OO

MV Nº N

RO Da dd H]N., CF; Ho 2NSSs, o O F3C, Ss 7

NO O-N ==N x o e

CS O CF; N

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S NÃ? á ; Em várias modalidades, o composto acima ativa ou é agonista, ou inibe ou é antagonista, o receptor de esfingosina-l1-fosfato subtipo 1 a um grau maior que oO composto ativa ou é agonista, ou inibe ou é antagonista, outro subtipo de receptor de esfingosina-l-fosfato, por exemplo um receptor de esfingosina-l-fosfato de subtipo 3, Em várias modalidades, é fornecido um método de tratamento de uma condição em um paciente para o qual a ativação ou agonismo ou inibição ou antagonismo de um receptor de S1P1 é medicamente indicado, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto como acima mostrado ao paciente para fornecer um efeito benéfico.

Em várias modalidades, a ativação ou agonismo seletivo de um receptor de S1Pl, como com relação a um receptor de S1P3, é medicamente indicado. Em várias modalidades, a condição "compreende esclerose múltipla, rejeição a transplantes, ou síndrome da angústia respiratória do adulto. Em várias modalidades, a inibição ou antagonismo seletivo de um receptor de S1P1l é medicamente indicado, por exemplo, com relação a um receptor de S1P3,

. 23/218 . Breve descrição dos desenhos A Figura 1 mostra os resultados de um bioensaio, como descrito nos Exemplos, para ativação de S1P1, que envolve a detecção da ubiquinação que é uma consequência da ativação de SIPI, Lisados de células HEK 293-S1PlI-GFP foram imunoprecipitados (IP) e immunoblotted (IB) com anticorpos P4D1l (anti-ubiquitina) para detectar a ubiquinação de Sl1Pltion.

A.

A ubiquinação de SIPLI-GFP foi detectada como uma banda que corre entre 64 e 82 kDa (linha 1 controle de veículo, linha 2 0,5 uM AFD-R, Linha 2 controle de veículo para SR-917, linha 4 1 uM SR917). B.

A localização celular de S1P1-GFP com Veh (controle de veículo, 0,01, 0,1 e 1 um de SR-917). C.

Células S1IP1-GFP foram rotuladas com P32 e estimuladas com agonista.

S1IP1I-GFP foi imunoprecipitado, resolvido por PAGE, transferido para nitrocelulose e exposto ao filme Kodak XAR de um dia para o outro.

Linha 1 controle de veículo, linhas 2 e 3, SIP a 0,5 e 0,05 UM, linhas 4 e 5, AFD-R a 0,5 e 0,05 uM, linhas 6 e 7 SR-917 a 10 e 1 uM.

SR-917 é um agonista conhecido do receptor de SIPl, indexado em “NIH Molecular Libraries Small Molecule Repository" (MLMSR). O identificador do composto é 976135. Ele é comercialmente disponível por “ChemBridge Screening Library". A Figura 2 mostra que o composto 32 induz fortemente a internalização e poliubiquinação, e esses efeitos são bloqueados pelo antagonista de S1Pl1, W1I46R.

A Figura 3 mostra que o composto 236, como outros compostos na série, induz a poliubiquinação de S1P1, A Figura 4 mostra que O composto 236 induz a linfopenia em camundongos.

O composto foi dissolvido em 10%

| . 24/218 . DMSO, Tween-20 e administrado por ingesta forçada.

A Figura 5 mostra um estudo farmacocinético de SR-917 1 mg/ml em 10/10/80 DMSO/Tween/Water administrado a 1 mg/kg ài.v.

A Figura 6 mostra mutações pocket de ligação de ligante polar de SIP1, As células CHO foram transfectadas com construções de cDNA de SIPl, As células foram deprivadas de soro de um dia para o outro e estimuladas com diluições em série 3 vezes de SIP ou CYM-5442, A fosforilação de ERK1I/2 foi detectada com “Phospho-ERK ELISA” (sinalização celular). A. Mutantes de S1IP1l E121A e R292A. B. S1IPl de tipo selvagem (wt) e mutante de S1P1l R120A.

Descrição detalhada Como usado na especificação e nas reivindicações em apêndice, as formas no singular “um”, “uma” e “o/a” incluem referentes no plural, a menos que o contexto dite claramente em contrário.

Como aqui usado, “indivíduo” (como no indivíduo do tratamento) significa tanto mamíferos quanto não mamíferos. Mamíferos incluem, por exemplo, humanos; primatas não humanos, por exemplo, símios e macacos; gado; cavalos; carneiros; e cabras. Não mamíferos incluem, por exemplo, peixes e pássaros.

O termo “S1P1” como aqui usado refere-se ao subtipo 1 de um receptor de esfingosina-l-fosfato, embora outros subtipos de receptor de esfingosina-l-fosfato sejam referidos em uma maneira correspondente, por exemplo, receptor de esfingosina-l-fosfato de subtipo 3 é referido como “S1P3”.

Um “receptor”, como é bem conhecido na técnica, é uma entidade biomolecular que compreende comumente uma proteína que se liga especificamente a uma classe estrutural de ligantes ou um ligante nativo único em um organismo vivo, cuja ligação faz com que o receptor transduza o sinal de ligação em outro tipo de ação biológica, como sinalização de uma célula em que ocorreu um evento de ligação, O que provoca a alteração da função da célula de algum modo.

Um exemplo de transdução é a ligação de receptor de um ligante que causa alteração da atividade de uma “proteína G" no citoplasma de uma célula viva que é ligada com o receptor.

Qualquer molécula, de ocorrência natural ou não, que se liga a um receptor e o ativa para a transdução de sinal é referida como um "“agonista” ou “ativador”. Qualquer molécula, de ocorrência natural ou não, que se liga a um receptor, mas não causa transdução de sinal, e que possa bloquear a ligação de um agonista e sua transdução de sinal consequente, é referida como um “antagonista”. Um “composto S1P1” ou “agonista de S1P1I” ou “ativador de S1IPI” ou “inibidor de S1P1” ou “antagonista de S1P1”, como os termos são aqui usados, refere-se aos compostos que interagem de alguma maneira com o receptor de SIP de subtipo 1, Eles podem ser agonistas ou ativadores, ou eles podem ser antagonistas ou inibidores.

Um “composto de S1P1” da invenção pode ser seletivo para ação sobre o subtipo 1 da família de receptor de SIP; por exemplo, um composto da invenção pode agir em uma baixa concentração em subtipo 1 da família de receptor SIP que em outros subtipos da família de receptor SIP; mais especificamente, um “composto SIPI” da invenção pode agir seletivamente sobre os i . 26/218

. receptores de subtipo 1 comparado à sua ação sobre os receptores de subtipo 3, ou “S1P3”. Em certas modalidades, os compostos da invenção são agonistas ortostáticos.

Em certas modalidades, os compostos da invenção são agonistas alostéricos.

Os agonistas do receptor podem ser classificados como ortostéricos ou alostéricos.

Um agonista ortostérico se liga a um local no receptor que se sobrepõe significativamente com a ligação do ligante natural e replica as interações chave do ligante natural com o receptor.

Um agonista ortostérico ativará o receptor por um mecanismo molecular similar âquele do ligante natural, será competitivo para o ligante natural, e será antagonizado competitivamente por agentes farmacológicos que são antagonistas competitivos para O ligante natural.

Um agonista alostérico se liga a um local no receptor que faz algumas interações significativas que são parcialmente ou totalmente não sobrepostas com o ligante natural.

Agonistas alostéricos são agonistas verdadeiros e não potenciadores alostéricos.

Conseqúentemente, eles ativam a sinalização do receptor isoladamente e sem a necessidade de uma concentração submáxima do ligante natural.

Os agonistas alostéricos podem ser identificados quando um antagonista conhecido por ser competitivo para o ligante ortostérico mostra antagonismo não competitivo.

O sítio do agonista alostérico também pode ser mapeado por mutagênese do receptor.

A introdução de mutações em ponto únicas nos receptores que retêm a ativação do receptor por agonista alostérico, embora diminuam ou impeçam a sinalização induzida por agonista ortostérico ou vice versa, fornece evidência i ' 27/218 - formal por diferenças nas interações da ligação. Os agonistas ortostéricos podem desestabilizar a estrutura e conformação de GPCR (“receptor ligado à proteína G”), enquanto os agonistas alostéricos podem estabilizar Ou desestabilizar a estrutura e conformação de GPCR. Os agonistas alostéricos, em virtude de suas diferentes interações com o receptor, podem ser farmaceuticamente úteis porque o sítio alostérico pode conferir oportunidades adicionais para a potência agonista e seletividade em uma família relacionada de subtipos de receptor que partilham um ligante ortostérico similar. Além disso, o sítio alostérico pode requerer propriedades físicas e químicas muito diferentes de um agonista comparado ao ligante ortostérico. Essas propriedades fisicoquímicas, que incluem hidrofobia, aromaticidade, distribuição de carga e solubilidade, também podem fornecer vantagens na geração de agonistas de farmacocinética, Dbiodisponibilidade oral, perfis de distribuição e metabolismo variáveis que facilitan o desenvolvimento de substâncias farmacêuticas eficazes.

“Substancialmente” como o termo é aqui usado significa completamente ou quase completamente; por exemplo, uma composição que é “substancialmente livre” de um componente não tem nada do componente ou contém uma quantidade como um traço de modo que qualquer propriedade funcional relevante da composição não é afetada pela presença da quantidade de traço; ou um composto que é “substancialmente puro” tem apenas traços de impurezas presentes.

“Tratar” ou “tratamento” no atual significado refere- se a um alívio de sintomas associados com um distúrbio,

i ' 28/218

- condição ou doença, ou inibição da progressão Ou agravamento desses sintomas, ou prevenção ou profilaxia do distúrbio, condição ou doença.

A expressão “quantidade eficaz”, quando usada para descrever o uso de um composto da invenção para fornecer terapia a um paciente que sofre de um distúrbio ou condição mediada por um receptor de esfingosina-l-fosfato de subtipo 1, refere-se à quantidade de um composto da invenção que é eficaz para se ligar como um agonista ou como um antagonista a um receptor de S1P1 nos tecidos do indivíduo, em que o receptor de S1IP1 está envolvido no distúrbio, em que tal ligação ocorre em uma extensão suficiente para produzir um efeito terapêutico benéfico sobre o paciente.

De modo similar, como aqui usado, uma “quantidade eficaz” ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto da invenção refere-se a uma quantidade do composto que alivia, no todo ou em parte, os sintomas associados ao distúrbio ou condição, ou impede ou retarda a progressão adicional ou agravamento desses sintomas, ou evita Ou fornece profilaxia para o distúrbio ou condição.

Em particular, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários para atingir o resultado terapêutico desejado por ação como um agonista ou ativador da atividade do receptor de esfingosina-l-fosfato de subtipo 1 (S1P1). Uma quantidade terapeuticamente eficaz é também uma em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais dos compostos da invenção são contrabalançados pelos efeitos terapeuticamente benéficos.

Por exemplo, no contexto de tratamento de uma condição mediada por ativação

| . 29/218 . de S1IPl, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de SIP1l da invenção é uma quantidade suficiente para controlar uma condição, para impedir o progresso da condição, ou para aliviar os sintomas da condição.

Exemplos de condições que podem ser assim tratadas incluem esclerose múltipla, rejeição a transplantes, e síndrome da angústia respiratória do adulto.

Todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas da estrutura são incluídas, a menos que uma forma estereoquímica ou isomérica particular seja especificamente indicada.

Os compostos usados na presente invenção podem incluir isômeros óticos enriquecidos ou resolvidos em qualquer ou em todos os átomos assimétricos como é aparente a partir da descrição, em qualquer grau de enriquecimento.

Tanto as misturas racêmicas quanto diastereoméricas, bem como os isômeros óticos individuais, podem ser isolados ou sintetizados de modo a serem substancialmente livres de seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos, e estes estão dentro do escopo da invenção.

Isomerismo e tautomerismo nos compostos da invenção Tautomerismo Na presente invenção, deve-se entender que um composto de fórmula I ou um sal deste pode exibir o fenômeno de tautomerismo em que dois compostos químicos que são capazes de interconversão por troca de um átomo de hidrogênio entre dois átomos, aos quais eles formam uma ligação covalente.

Uma vez que os compostos tautoméricas existem em equilíbrio móvel um com o outro eles podem ser vistos como diferentes formas isoméricas do mesmo composto.

Deve-se entender que os desenhos das fórmulas nesta especificação podem

, 30/218 . representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas.

No entanto, deve-se entender que a invenção engloba qualquer forma tautomérica que age sobre os receptores de S1P, como receptores de SIP subtipo 1, e não deve ser limitada apenas a qualquer forma tautomérica utilizada nos desenhos das fórmulas.

Os desenhos da fórmula nesta especificação podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas e deve-se entender que a especificação engloba todas as possíveis formas tautoméricas dos compostos desenhados, não apenas aquelas formas que foram aqui mostradas graficamente.

Por exemplo, o tautomerismo pode ser exibido por um grupo pirazolil ligado como indicado pela linha ondulada.

Embora ambos os substituintes possam ser denominados um grupo 4-pirazolil, é evidente que um diferente átomo de nitrogênio sustenta o átomo de hidrogênio em cada estrutura. == Dr" HN N== Tal tautomerismo também pode ocorrer com pirazóis substituídos como 3- metil, 5-metil ou 3,5-dimetilpirazóis, e outros.

Isomerismo ótico Deve-se entender que, quando os compostos da presente invenção contêm um ou mais centros quirais, os compostos podem existir, e podem ser isolados como formas enantioméricas ou diastereoméricas puras ou como misturas racêmicas.

A presente invenção portanto inclui quaisquer enantiômeros, diastereômeros, racematos ou misturas destes possíveis dos compostos da invenção que são biologicamente

, 31/218 ativos no tratamento de doenças mediadas por S1P1, Os isômeros que resultam da presença de um centro quiral compreendem um par de isômeros não superponíveis que são denominados “enantiômeros”. Enantiômeros únicos de um composto puro são oticamente ativos, ou seja, eles são capazes de rotação do plano da luz polarizada. Os enantiômeros únicos são designados de acordo com o sistema de Cahn-Ingold-Prelog. Uma vez que a prioridade determina a pontuação dos quatro grupos, a molécula é orientada de modo que Oo grupo com à mais baixa pontuação é apontado de modo distante do observado. Então, se a ordem de pontuação descendente dos outros grupos prossegue em direção horária, a molécula é designada (R), e se a pontuação descendente dos outros grupos prossegue em direção anti-horária, a molécula é designada (S). No exemplo no esquema 14, a pontuação de Cahn-Ingold-Prelog é A > B > C > D. O átomo de menor pontuação, D, é orientado de modo afastado do observador.

A A Px Ae is B B c Configuração (R) Configuração (S) A presente invenção deve englobar diastereômeros bem como suas formas racêmicas e resolvidas, diastereomericamente e enantiomericamente puras, e sais destas. Pares diastereoméricos podem ser resolvidos por técnicas conhecidas de separação que incluem cromatografia de fase normal e reversa, e cristalização. “Isômero ótico isolado” ou "“enantiômero isolado”

' 32/218 . significa um composto que foi substancialmente purificado do isômero ótico correspondente (enantiômero) da mesma fórmula. Preferivelmente, o isômero isolado é pelo menos cerca de 80% puro, mais preferivelmente pelo menos 90% puro, ainda mais preferivelmente pelo menos 98% puro, mais preferivelmente pelo menos cerca de 99% puro, por peso.

Os isômeros óticos isolados podem ser purificados a partir de misturas racêmicas por técnicas de separação quiral bem conhecidas. De acordo com tal método, uma mistura racêmica de um composto da invenção, ou um intermediário quiral desta, é separada em isômeros óticos 99% em peso puros por HPLC com o uso de uma coluna quiral adequada, como um membro da série da família DAICELº CHIRALPAKº de colunas (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japão). A coluna é operada de acordo com as instruções do fabricante. Isomerismo Rotacional Entende-se que, devido às propriedades químicas (ou seja, ressonância que leva a algum caráter de ligação dupla à ligação C-N) de rotação restrita na ligação de amida (como ilustrado abaixo), entre outros tipos de ligações, é possível observar espécies separadas de rotâmero e até mesmo, sob algumas circunstâncias, isolar tais espécies, como no exemplo mostrado abaixo. É também entendido que certos elementos estruturais, que incluem volume estérico ou substituintes no nitrogênio da amida, podem aumentar a estabilidade de um rotâmero na extensão em que um composto pode ser isolado, e existe indefinidamente como um rotâmero estável único. A presente invenção, portanto, inclui quaisquer rotâmeros estáveis possíveis dos compostos da

' 33/218 . invenção que são biologicamente ativos no tratamento de câncer ou outros estados de doença proliferativa. o A rotação impedida O ?

N N ; > 4 ; Z MN D. Regioisomerismo Os compostos preferidos da presente invenção têm um arranjo espacial particular de substituintes nos anéis aromáticos, que está relacionado à relação da atividade da estrutura demonstrada pela classe do composto. Frequentemente, tal arranjo de substituição é denotado por um sistema numérico; no entanto, os sistemas de numeração não são frequentemente consistentes entre diferentes sistemas de anel. Em sistemas aromáticos de seis membros, os arranjos espaciais são especificados pela nomenclatura comum “para” para substituição em 1,4, “meta” para substituição em 1,3 e “orto” para substituição em 1,2 como mostrado abaixo.

P

M M : AA. Í à 1 "para-" "meta-" “orto-” Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros estereogênicos (quirais) ou assimétricos, como um ou mais átomos de carbono assimétrico. Substituintes em uma

. 34/218 .

: ligação dupla podem estar presentes em forma cis- (“Z”) ou trans (“E”), a menos que indicado de outra forma. Substituintes em um anel podem ser dispostos, do mesmo modo, cis ou trans um ao outro, ou uma mistura destes. Os compostos da invenção podem estar presentes, portanto, como misturas de estereoisômeros ou preferivelmente como estereoisômeros substancialmente puros. Os estereoisômeros puros podem ser obtidos por separação das misturas de estereoisômero ou por síntese estéreo-seletiva ou estéreo- específica em maneiras conhecidas por aqueles habilitados na técnica.

Todas as estruturas englobadas em uma reivindicação são “quimicamente possíveis”, pelo qual se entende que a estrutura mostrada por qualquer combinação ou subcombinação de substituintes opcionais citados pela reivindicação é fisicamente capaz de existência com pelo menos alguma estabilidade como pode ser determinado pelas leis de química estrutural e por experimentação. As estruturas que não são quimicamente possíveis não estão em um conjunto reivindicado de compostos.

Quando um substituinte é especificado como sendo um átomo ou átomos de identidade especificada, “ou uma ligação”, uma configuração é referida a quando oO substituinte é “uma ligação” em que os grupos que são imediatamente adjacentes ao substituinte especificado são diretamente conectados uns aos outros por configuração de ligação quimicamente possível.

Em geral, “substituído” refere-se a um grupo orgânico como aqui definido em que uma ou mais ligações a um átomo de hidrogênio aqui contido são substituídas por uma ou mais

] : 35/218 . ligações a um átomo não hidrogênio como, sem limitação, um halogênio (ou seja, F, Cl, Bre IL); um átomo de oxigênio em grupos como grupos hidroxil, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos aralquiloxi, grupos oxo(carbonil), grupos carboxil que incluem ácidos carboxílicos, carboxilatos, e ésteres de carboxilato; um átomo de enxofre em grupos como grupos tiol, grupos alquil e aril sulfeto, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonil e grupos sulfonamida; um átomo de nitrogênio em grupos como aminas, hidroxilaminas, nitrilas, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas e enaminas; e outros heteroátomos em vários outros grupos.

Exemplos não limitantes de substituintes que podem ser ligados a um átomo de carbono substituído (ou outro) incluem F, Cl, Br, IL, OR', OC(O)N(R'),, CN, CF3, OCF3, R', O, S, C(0), S(0), metilenodioxi, etilenodioxi, N(R'),, SR', SOR', SOR', SOXN(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(0)CHC(O)R', C(S)R',

C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')», OC(IO)N(R')» C(S)N(R')>, (CH2) 9-2NHC (O) R', (CH2) o-2N(R' ) N(R')2, N(R' )N(R')C(O)R', N(R )N(R')C(O)OR', N(R' )N(R' ) CON(R' )>2, N(R') SOR", N(R') SON(R')>, N(R)C(0)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')>, N(R) C(S)N(R )2, N(COR' )COR', N(OR')R', C(=NH)N(R'),, C(O)N(OR')R' ou C(=NOR')R', em que R' pode ser hidrogênio ou uma porção com base em carbono, e em que a porção com base em carbono pode ser também substituída.

Grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil e cicloalquenil substituídos bem como outros grupos substituídos também incluem grupos em que uma ou mais ligações a um átomo de hidrogênio são substituídas por uma ou mais ligações, que incluem ligações duplas ou triplas, a

Í ; 36/218 - um átomo de carbono, ou a um heteroátomo como, sem limitação, oxigênio em grupos carbonil (oxo), carboxil, éster, amida, imida, uretano e uréia; e nitrogênio em iminas, hidroxiiminas, oximas, hidrazonas, amidinas, guanidinas e nitrilas.

Grupos de anel substituído “como grupos aril, heterociclil e heteroaril substituído também incluem anéis e sistemas de anel fundido em que uma ligação a um átomo de hidrogênio é substituída com uma ligação a um átomo de carbono. Portanto, grupos aril, heterociclil e heteroaril substituído também podem ser substituídos com grupos alquil, alquenil, cicloalquil, aril, heteroaril e alquinil como aqui definido, que também podem ser em si substituídos.

O termo “heteroátomos” como aqui usado refere-se a átomos não carbono e não hidrogênio, capazes de formar ligações covalentes com carbono, e não é limitado. Heteroátomos típicos são N, O e S. Quando O enxofre (S) é referido, entende-se que o enxofre pode estar em qualquer um dos estados de oxidação em que ele é encontrado, assim incluindo sulfóxidos (R-S(O)-R') e sulfonas (R-S(O);R'), a menos que o estado de oxidação seja especificado; portanto, o termo “sulfona” engloba apenas a forma de sulfona de enxofre; o termo “sulfeto” engloba apenas a forma de sulfeto (R-S-R') do enxofre. Quando as frases como “heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, NH, NR' e Ss,” ou “[variável] é O, S ...” são usadas, entende-se que elas englobam todos os estados de oxidação de sulfeto, sulfóxido e sulfona do enxofre.

Grupos alquil incluem grupos alquil de cadeia linear e

: 37/218 ramificada e grupos cicloalquil que têm de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e tipicamente de 1 a 12 carbonos ou, em algumas modalidades, de 1 a 8 átomos de carbono.

Exemplos de grupos alquil de cadeia linear incluem aqueles com de 1 ag átomos de carbono como grupos metil, etil, n-propil, n- butil, n-pentil, n-hexil, n-heptil e n-octil.

Exemplos de grupos alquil ramificados incluem, sem limitação, grupos isopropil, iso-butil, sec-butil, t-butil, neopentil, isopentil e 2,2-dimetilpropil.

Grupos alquil substituídos representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes com qualquer um dos grupos listados acima, por exemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi e halogênio.

Grupos cicloalquil são grupos alquil que formam uma estrutura em anel, que pode ser substituído ou não substituído.

Exemplos de cicloalquil incluem, sem limitação, grupos ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil.

Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil tem 3 a 8 membros de anel, enquanto em outras modalidades o número de átomos de carbono de anel varia de 3 a 5, 3 à 6 Ou 3 à 7, Os grupos cicloalquil também incluem grupos cicloalquil policíclicos como, sem limitação, grupos norbornil, adamantil, bornil, canfenil, isocanfenil e carenil, e anéis fundidos como, sem limitação, decalinil, e outros.

Grupos cicloalquil também incluem anéis que são substituídos com grupos alquil de cadeia linear ou ramificada como acima definido.

Grupos cicloalquil substituídos representativos podem ser mono- substituídos ou substituídos mais de uma vez, como, sem limitação, grupos 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- ou 2,6-ciclohexil

: 38/218 e di-substituídos ou grupos norbornil ou cicloheptil mono-, di- ou tri-substituídos, que podem ser substituídos com, por exemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi e halogênio.

Os termos “carbocíclico” e “carbociclo” denotam uma estrutura de anel em que os átomos do anel são carbono. Em algumas modalidades, o carbociclo tem 3 a 8 membros de anel, enquanto em outras modalidades o número de átomos de carbono do anel é 4, 5, 6 ou 7, A menos que especificamente indicado em contrário, o anel carbocíclico pode ser substituído com tantos substituintes de N em que N é O tamanho do anel carbocíclico com, por exemplo, grupos amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio, alcoxi e halogênio.

Grupos (cicloalquil)alquil, que também se referem a cicloalquilalquil, são grupos alquil como acima definido em que uma ligação de hidrogênio ou carbono do grupo alquil é substituída com uma ligação a um grupo cicloalquil como acima definido.

Grupos alquenil incluem grupos alquil de cadeia linear e ramificada e cíclicos como acima definido, exceto por existir pelo menos uma ligação dupla entre dois átomos de carbono. Portanto, os grupos alquenil têm de 2 a cerca de 20 átomos de carbono, e tipicamente de 2 a 12 carbonos ou, em algumas modalidades, de 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem, sem limitação -CH=CH(CH;), -CH=C(CH;),, - C(CH3) =CH2, -C(CH3) =CH(CH;3), -C (CHxCH;3) =CH,, vinil, ciclohexenil, ciclopentenil, ciclohexadienil, butadienil, pentadienil e hexadienil, entre outros.

O termo “cicloalquenil” isoladamente ou em combinação

, 39/218 - denota um grupo alquenil cíclico em que pelo menos uma ligação dupla está presente na estrutura do anel. Grupos cicloalquenil incluem grupos cicloalquil que têm pelo menos uma ligação dupla entre dois átomos de carbono adjacentes.

Portanto, por exemplo, grupos cicloalquenil incluem, sem limitação, grupos ciclohexenil, ciclopentenil e ciclohexadienil.

Grupos (Cicloalquenil)alquil são grupos alquil como acima definido em que uma ligação de hidrogênio ou carbono do grupo alquil é substituída com uma ligação a um grupo cicloalquenil como acima definido.

Grupos alquinil incluem grupos alquil de cadeia linear e ramificada, exceto por existir pelo menos uma ligação tripla entre dois átomos de carbono. Portanto, grupos alquinil têm de 2 a cerca de 20 átomos de carbono, e tipicamente de 2 a 12 carbonos ou, em algumas modalidades, de 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem, sem limitação —C=CH, -C=C(CH;), -C=C(CH,CH;), -CH,C=CH, -CH,C=C(CH;) e - CH2C=C (CH;CH;), entre outros.

Grupos aril são hidrocarbonetos cíclicos aromáticos que não contêm heteroátomos. Portanto, grupos aril incluem, sem limitação, grupos fenil, azulenil, heptalenil, bifenil, indacenil, fluorenil, fenantrenil, trifenilenil, pirenil, naftacenil, crisenil, bifenilenil, antracenil e naftil. Em algumas modalidades, grupos aril contêm 6-14 carbonos nas porções do anel dos grupos. A frase “grupos aril” inclui grupos que contêm anéis fundidos, como sistemas de anel aromático-alifático fundidos (por exemplo, indanil, tetrahidronaftil, e outros), e também inclui grupos aril substituídos que têm outros grupos, incluindo, sem

: 40/218 - limitação, grupos alquil, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio ou alcoxi, ligados a um dos átomos de anel. Grupos aril substituídos representativos podem ser mono-substituídos ou substituídos mais de uma vez, como, sem limitação, grupos 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-fenil ou naftil substituído, que podem ser substituídos com grupos incluindo, sem limitação, aqueles acima listados.

Grupos aralquil são grupos alquil como acima definido em que uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo alquil é substituída com uma ligação a um grupo aril como acima definido. Grupos aralquil representativos incluem grupos benzil e feniletil e grupos (cicloalquilaril)alquil fundidos como 4-etil-indanil. A porção aril ou a porção alquil ou ambas são opcionalmente substituídas com outros grupos, incluindo, sem limitação, grupos alquil, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio ou alcoxi. Grupos aralquenil são grupos alquenil como acima definido em que uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo alquil é substituída com uma ligação a um grupo aril como acima definido.

Grupos — heterociclil incluem "compostos de anel aromático e não aromático que contêm 3 ou mais membros de anel, dos quais um ou mais é um heteroátomo como, sem limitação, N, O, S ou P. Em algumas modalidades, os grupos heterociclil incluem 3 a 20 membros de anel, enquanto outros grupos têm 3 a 15 membros de anel. Pelo menos um anel contém um heteroátomo, mas cada anel em um sistema policíclico não precisa conter um heteroátomo. Por exemplo, um sistema de anel dioxolanil e um de anel benzdioxolanil (sistema de anel metilenodioxifenil) são ambos grupos

. 41/218 ' heterociclil nesse significado. Um grupo heterociclil designado como um C73x-heterociclil pode ser anel 5 com dois átomos de carbono e três heteroátomos, anel 6 com dois átomos de carbono e quatro heteroátomos e assim por diante.

Do mesmo modo, um Ca-heterociclil pode ser um anel 5 com um heteroátomo, um anel 6 com dois heteroátomos, e assim por diante. A soma do número de átomos de carbono mais o número de heteroátomos se iguala ao número total de átomos de anel.

A frase “grupo heterociclil” inclui espécies de anel fundido que incluem aqueles que têm grupos aromáticos e não aromáticos fundidos. A frase também inclui sistemas de anel policíclico que contêm um heteroátomo como, sem limitação, quinuclidil, e também inclui grupos heterociclil que têm substituintes, incluindo, sem limitação, grupos alquil, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio ou alcoxi, ligados a um dos membros de anel. Um grupo heterociclil como aqui definido pode ser um grupo heteroaril ou um grupo cíclico parcialmente ou completamente saturado, que inclui pelo menos um heteroátomo de anel. Grupos heterociclil incluem, sem limitação, grupos pirrolidinil, furanil, tetrahidrofuranil, dioxolanil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, pirrolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, piridinil, tiofenil, benzotiofenil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, indolil, dihidroindolil, azaindolil, indazolil, benzimidazolil, azabenzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, imidazopiridinil, isoxazolopiridinil, tianaftalenil, purinil, xantinil, adeninil, guaninil, quinolinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil,

. , 42/218 É quinoxalinil e quinazolinil. Os grupos heterociclil podem ser substituídos. Grupos heterociclil substituídos representativos podem ser mono-substituídos ou substituídos mais de uma vez, incluindo, sem limitação, anéis que contêm pelo menos um heteroátomo que são mono, di, tri, tetra, penta, hexa ou mais substituídos com substituintes como aqueles acima listados, incluindo, sem limitação, grupos alquil, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio e alcoxi.

Grupos heteroaril são compostos de anel aromático que contêm 5 ou mais membros de anel, dos quais um ou mais é um heteroátomo como, sem limitação, N, O e S. Um grupo heteroaril designado como um C,-heteroaril pode ser um anel 5 com dois átomos de carbono e três heteroátomos, um anel 6 com dois átomos de carbono e quatro heteroátomos, e assim por diante. Do mesmo modo, um C,-heteroaril pode ser um anel 5 com um heteroátomo, um anel 6 com dois heteroátomos, e assim por diante. A soma do número de átomos de carbono mais o número de hetercoátomos se iguala ao número total de átomos de anel. Grupos heteroaril incluem, sem limitação, grupos como pirrolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, piridinil, tiofenil, benzotiofenil, benzofuranil, indolil, azaindolil, indazolil, benzimidazolil, azabenzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, imidazopiridinil, isoxazolopiridinil, tianaftalenil, purinil, xantinil, adeninil, guaninil, quinolinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, quinoxalinil e grupos quinazolinil. Os termos “heteroaril” e “grupos heteroaril” incluem compostos de anel fundido em que pelo menos um anel, mas não necessariamente todos os anéis, são Í aromáticos, incluindo tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, indolil e 2,3-dihidro indolil. O termo também inclui grupos heteroaril que possuem outros grupos ligados a um dos membros do anel, incluindo, sem limitação, grupos alquil, halo, amino, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, tio ou alcoxi. Grupos — heteroaril substituído representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes com grupos como aqueles acima listados.

Exemplos adicionais de grupos aril e heteroaril incluem, sem limitação, grupos fenil, bifenil, indenil, naftil (1-naftil, 2-naftil), N-hidroxitetrazolil, N- hidroxitriazolil, N-hidroxiimidazolil, antracenil (1- antracenil, 2-antracenil, 3-antracenil), tiofenil (2- tienil, 3-tienil), furil (2-furil, 3-furil) , indolil, oxadiazolil, isoxazolil, quinazolinil, fluorenil, xantenil, isoindanil, benzhydril, acridinil, tiazolil, pirrolil (2- pirrolil), pirazolil (3-pirazolil), imidazolil (1- imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5- imidazolil), triazolil (1,2,3-triazol-l1-il, 1,2,3-triazol-2-il 1,2,3- triazol-4-il, 1,2,4-triazol-3-il), oxazolil (2-oxazolil, 4- oxazolil, 5-oxazolil), tiazolil (2-tiazolil, 4-tiazolil, 5- tiazolil), piridil (2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), pirimidinil (2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil), pirazinil, piridazinil (3- piridazinil, 4- piridazinil, 5-piridazinil), quinolil (2-quinolil, 3- quinolil, 4-quinolil, 5-quinolil, 6-quinolil, 7-quinolil, 8-quinolil), isoquinolil (1-isoquinolil, 3-isoquinolil, 4- isoquinolil, S5-isoquinolil, 6-isoquinolil, 7-isoquinolil, 8-isoquinolil), benzo [b] furanil (2-benzo [b] furanil, 3-

. ' 44/218 benzo[b] furanil, 4-benzo[b]furanil, 5-benzolb]furanil, 6- benzo [b] furanil, 7-benzo [b] furanil), 2,3-dihidro- benzo [b] furanil (2- (2, 3-dihidrobenzo[b] furanil), 3-(2,3- dihidro-benzo [b] furanil), 4- (2, 3-dihidrobenzo [b] furanil),

5-(2,3-dihidro-benzo[b] furanil), 6- (2, 3-dihidro- benzo [b] furanil), 7- (2, 3-dihidro-benzo[b] furanil), benzo[b]tiofenil (2-benzo[b]tiofenil, 3-benzo[b]ltiofenil, 4-benzo[b]tiofenil, 5-benzo[b]tiofenil, 6-benzo[b] tiofenil, 7-benzo[b] tiofenil), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil, (2-(2,3-

dihidro-benzo[b]tiofenil), 3-(2,3dihidro-benzo[b]tiofenil), 4- (2, 3-dihidro-benzo[b]tiofenil), 5- (2, 3-dihidro- benzo [b] tiofenil), 6- (2, 3-dihidro-benzo[b] tiofenil), 7- (2,3dihidro-benzo[b] tiofenil), indolil (1-indolil, 2- indolil, 3-indolil, 4-indolil, 5-indolil, 6-indolil, 7-

indolil), indazol (1-indazolil, 3-indazolil, 4-indazolil, S-indazolil, 6-indazolil, 7-indazolil), benzimidazolil (1- benzimidazolil, 2-benzimidazolil, 4-benzimidazolil, 5- benzimidazolil, 6-benzimidazolil, 7-benzimidazolil, 8- benzimidazolil), benzoxazolil (1-benzoxazolil, 2-

benzoxazolil), benzotiazolil (1-benzotiazolil, 2- benzotiazolil, 4-benzotiazolil, 5-benzotiazolil, 6- benzotiazolil, 7-benzotiazolil), carbazolil (1-carbazolil, 2-carbazolil, 3-carbazolil, 4-carbazolil), 5H- dibenz [b,f] azepina (5H-dibenzí[b,f]lazepin-1-il, 5H-

dibenz[b,flazepina-2-il, 5H-dibenz[b,flazepina-3-il, sH- dibenz[b,f]azepina-4-il, 5H-dibenz[b,f]lazepina-5-il), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (10,11-dihidro-5H- dibenz [b,f] azepina-1-il, 10,11-dihidro-5H- dibenz[b,f]azepina-2-il, 10,11-dihidro-5H-

dibenz[b,flazepina-3-il, 10,11-dihidro-5H-

. À 45/218 - dibenz[b,f]lazepina-4-il, 10,11-dihidro-5H- dibenz[b,f]azepina-5-il), e outros.

Grupos heterociclilalquil são grupos alquil como acima definido em que uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo alquil é substituída com uma ligação a um grupo heterociclil como acima definido.

Grupos heterociclil alquil representativos incluem, sem limitação, furan-2-il metil, furan-3-il metil, piridina-2-il metil (a-picolil), piridina-3-il metil (B-picolil), piridina-4-il metil (y7- picolil), tetrahidrofuran-2-il etil e indol-2-il propil.

Grupos heterociclilalquil podem ser substituídos na porção heterociclil, a porção alquil, ou ambas.

Grupos heteroarilalquil são grupos alquil como acima definido em que uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo alquil é substituída com uma ligação a um grupo heteroaril como acima definido.

Grupos heteroarilalquil podem ser substituídos na porção heteroaril, a porção alquil, ou ambas.

Por um “sistema de anel” como o termo é aqui usado entende-se uma porção que compreende um, dois, três ou mais anéis, que podem ser substituídos com grupos não anel ou com outros sistemas de anel, ou ambos, que podem ser totalmente saturados, parcialmente insaturados, totalmente insaturados ou aromáticos, e quando o sistema de anel inclui mais que um anel único, os anéis podem ser fundidos, em ponte ou espirocíclico.

Por “espirocíclico” entende-se a classe de estruturas em que dois anéis são fundidos em um átomo de carbono único tetrahédrico, como é bem conhecido na técnica.

Um “anel monocíclico, bicíclico ou policíclico,

. . 46/218 p aromático ou parcialmente aromático” como o termo é aqui usado refere-se a um sistema de anel que inclui um anel insaturado que possui 4n+2 pi elétrons, ou uma forma parcialmente reduzida (hidrogenada) deste.

O anel aromático ou parcialmente aromático pode incluir anéis adicionais fundidos, em ponte ou espiro que não são em si aromáticos ou parcialmente aromáticos.

Por exemplo, naftaleno e tetrahidronaftaleno são ambos um “anel monocíclico, bicíclico ou policíclico, aromático ou parcialmente aromático” no significado desta especificação.

Também, por exemplo, um benzo-[2,2,2] -biciclooctano é também um “anel monocíclico, bicíclico ou policíclico, aromático ou parcialmente aromático” no significado desta especificação, que contém um anel fenil fundido a um sistema bicíclico em ponte.

Um anel totalmente saturado não tem ligações duplas nele, e é carbocíclico ou heterocíclico dependendo da presença de heteroátomos no significado desta especificação.

O termo “alcoxi” refere-se a um átomo de oxigênio conectado a um grupo alquil, incluindo um grupo cicloalquil, como acima definido.

Exemplos de grupos alcoxi lineares incluem, sem limitação metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, e outros.

Exemplos de alcoxi ramificado incluem, sem limitação isopropoxi, sec- butoxi, terc-butoxi, isopentiloxi, isohexiloxi, e outros.

Exemplos de alcoxi cíclico incluem, sem limitação ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, e outros.

Os termos "“ariloxi"” e “arilalcoxi” referem-se a, respectivamente, um grupo aril ligado a um átomo de

' ' 47/218 - oxigênio e um grupo aralquil ligado ao átomo de oxigênio em uma porção alquil. Exemplos incluem, sem limitação, fenoxi, naftiloxi e benziloxi.

Um grupo “acil” como o termo é aqui usado refere-se a um grupo que contém uma porção carbonil em que o grupo é ligado por meio do átomo de carbono de carbonil. O átomo de carbono de carbonil é também ligado a outro átomo de carbono, que pode ser parte de um grupo alquil, aril, aralquil —cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, ou outros. No caso especial em que o átomo de carbono de carbonil é ligado a um hidrogênio, o grupo é um grupo “formil”, um grupo acil como o termo é aqui definido. Um grupo acil pode incluir O a cerca de 12-20 átomos de carbono adicionais ligados ao grupo carbonil. Um grupo acil pode incluir ligações duplas ou triplas no significado desta especificação. Um grupo acriloil é um exemplo de um grupo acil. Um grupo acil também pode incluir heteroátomos no significado desta especificação. Um grupo nicotinoil (piridil-3i-carbonil) é um exemplo de um grupo acil no significado desta especificação. Outros exemplos incluem grupos acetil, benzoil, fenilacetil, piridilacetil, cinamoil e acriloil, e outros. Quando O grupo que contém o átomo de carbono que é ligado ao átomo de carbono de carbonil contém um halogênio, o grupo é denominado um grupo “haloacil”. Um exemplo é um grupo trifluoracetil.

O termo “amina” inclui aminas primárias, secundárias e terciárias que têm, por exemplo, a fórmula Ní(grupo); em que cada grupo pode ser independentemente H ou não H, como alquil, aril, e outros. Aminas incluem, sem limitação, R-

: . 48/218 - NH, por exemplo, alquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas; R'NH em que cada R é independentemente selecionado, como dialquilaminas, diarilaminas, aralquilaminas, heterociclilaminas e outros; e R'N em que cada R é independentemente selecionado, como trialquilaminas, dialquilarilaminas, alquildiarilaminas, triarilaminas, e outros. O termo “amina” também inclui íons de amônio como aqui usado.

Um grupo “amino” é um substituinte da forma -NH,, - NHR, -NRº, -NR;, em que cada R é independentemente selecionado, e formas protonadas de cada um. Portanto, qualquer composto substituído com um grupo amino pode ser visto como uma amina.

Um íon “amônio” inclui o íon amônio não substituído NH, mas a menos que especificado de outro modo, ele também inclui quaisquer formas protonadas ou quaternarizadas de aminas. Portanto, cloridrato — de trimetilamônio e cloreto de tetrametilamônio são ambos íons de amônio, e aminas, no significado desta especificação.

O termo “amida” (ou “amido”) inclui grupos C- e N- amida, ou seja, grupos -C(O) NR?, e NRC(O)R, respectivamente. Os grupos amida incluem, portanto, sem limitação, grupos carbamoil (-C(O)NH)) e grupos formamida (-NHC(O)H). Um grupo “carboxamido” é um grupo de fórmula C(O)NR?, em que R pode ser H, alquil, aril etc.

O termo “uretano” (ou “carbamil”) inclui grupos N- e O-uretano, ou seja, grupos NRC(O)OR e -OC(O)NR?, respectivamente.

O termo “sulfonamida” (ou “sulfonamido”) inclui grupos S- e N- sulfonamida, ou seja, grupos -SONRº e —NRSOJR,

: : 49/218 respectivamente. Grupos sulfonamida incluem, sem limitação, grupos sulfamoil (SOXNH;).

O termo "“amidina” ou "“amidino” inclui grupos de fórmula -C(NR)NRº. Tipicamente, um grupo amidino é -— C(NH)NH.

O termo “guanidina” ou “guanidino” inclui grupos de fórmula -NRC(NR)NRº. Tipicamente, um grupo guanidino é — NHC (NH) NH; .

“Halo”, “halogênio” e “haleto” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.

Os termos “que compreende”, “que inclui”, “que tem”, “composto de” são termos abertos como aqui usado, e não impedem a existência de elementos ou componentes adicionais. Em um elemento da reivindicação, O uso das formas “que compreende”, “que inclui”, “que tem” Ou “composto de” significa que qualquer que seja o elemento compreendido, tido, incluído ou composto ele não é necessariamente o único elemento englobado pelo indivíduo da cláusula que contém a palavra.

Um “sal” como é bem conhecido na técnica inclui um composto orgânico como um ácido carboxílico, um ácido sulfônico, ou uma amina, em forma iônica, em combinação com um contra-íon. Por exemplo, ácidos na sua forma aniônica podem formar sais com cátions como cátions de metal, por exemplo, sódio, potássio, e outros; com sais de amônio como NH,' Ou os cátions de várias aminas, incluindo sais de tetraalquil amônio como tetrametilamônio, ou outros cátions como trimetilsulfônio, e outros. Um sal “farmaceuticamente aceitável” ou “farmacologicamente aceitável” é um sal formado a partir de um íon que foi aprovado para consumo

. ' 50/218 . humano e é geralmente não tóxico, como um sal de cloreto ou um sal de sódio. Um “zwitérion” é um sal interno que pode ser formado em uma molécula que tem pelo menos dois grupos ionizáveis, um formando um ânion e o outro um cátion, que servem para equilibrar um ao outro. Por exemplo, ácidos de amino como glicina podem existir em uma forma zwiteriônica. Um “zwitérion” é um sal no significado desta especificação. Os compostos da presente invenção podem tomar a forma de sais. O termo “sais” abrange sais adicionais de ácidos livres ou bases livres que são compostos da invenção. Os sais podem ser “sais farmaceuticamente aceitáveis”. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais que possuem perfis de toxicidade em uma faixa que promove utilidade em aplicações farmacêuticas. Sais farmaceuticamente inaceitáveis podem possuir, no entanto, propriedades como alta cristalinidade, que têm utilidade na prática da presente invenção, como, por exemplo, utilidade em processo de síntese, purificação ou formulação de compostos da invenção.

Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos de ácidos inorgânicos incluen ácidos clorídrico, hidrobrômico, hidriódico, nítrico, carbônico, sulfúrico, e fosfórico. Ácidos orgânicos adequados podem ser selecionados das classes de alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos e sulfônicos de ácidos orgânicos, e exemplos destes incluem ácido fórmico, acético, protônico, succínico, glicólico, glucônico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico

: . 51/218 . e maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, 4-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embônico (pamóico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, trifluormetanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, p- toluenossulfônico, sulfanílico, ciclohexilaminossulfônico, esteárico, algínico, B-hidroxibutírico, salicílico, galactárico e galacturônico. Exemplos de sais de adição ácida farmaceuticamente inaceitáveis incluem, por exemplo, percloratos e tetrafluorboratos.

Sais adequados de adição básica farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção incluem, por exemplo, sais metálicos que incluem sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso e sais de metal de transição como, por exemplo, sais de cálcio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais orgânicos feitos a partir de aminas básicas como, por exemplo, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Exemplos de sais de adição básica farmaceuticamente inaceitáveis incluem sais de lítio e sais de cianato. Embora os sais farmaceuticamente inaceitáveis não sejam geralmente úteis como medicamentos, tais sais podem ser úteis, por exemplo como intermediários na síntese de compostos de Fórmula [, por exemplo, em sua purificação por recristalização. Todos esses sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto correspondente de acordo com a Fórmula I por reação, por exemplo, do ácido ou base adequado com o composto de acordo com a Fórmula I. O termo “sais mas 52/218 ' farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais de adição ácida ou básica inorgânicos ou orgânicos atóxicos; veja, por exemplo, Lit e cols., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, aqui incorporado por referência.

Um “hidrato” é um composto que existe em uma composição com moléculas de água. A composição pode incluir água em quantidades estoiquiométricas, como um monohidrato ou um dihidrato, ou pode incluir água em quantidades aleatórias. Como o termo é aqui usado, um “hidrato” refere- se a uma forma sólida, ou seja, um composto em solução aquosa, embora possa ser hidratado, não é um hidrato como o termo é aqui usado.

Um “solvato” é uma composição similar exceto por um solvente diferente de água substituir a água. Por exemplo, metanol ou etanol podem formar um “alcoholato”, que pode novamente ser estoiquiométrico ou não estoiquiométrico. Como o termo é aqui usado, um “solvato” refere-se a uma forma sólida, ou seja, um composto em solução em um solvente, embora possa ser solvatado, ele não é um solvato como o termo é aqui usado.

Um “pró-fármaco” como é bem conhecido na técnica é uma substância que pode ser administrada a um paciente em que a substância é convertida in vivo pela ação de bioquímicos no corpo do pacientes, como enzimas, ao ingrediente farmacêutico ativo. Exemplos de pró-fármacos incluem grupos de ésteres de ácido carboxílico, que podem ser hidrolisados por esterases endógenas como são encontradas na corrente sangúínea de humanos e de outros mamíferos.

Além disso, quando características ou aspectos da

: : 53/218 - invenção são descritos em termo de grupos de Markush, aqueles habilitados na técnica reconhecerão que a invenção é também descrita em termo de qualquer membro ou subgrupo individual de membros do grupo de Markush. Por exemplo, se X é descrito como selecionado do grupo que consiste em bromo, cloro e iodo, reivindicações por X sendo bromo e reivindicações por X sendo bromo e cloro são totalmente descritas. Além disso, quando características ou aspectos da invenção são descritos em termo de grupos de Markush, aqueles habilitados na técnica reconhecerão que a invenção é também descrita em termo de qualquer combinação de membros ou subgrupos individuais dos membros dos grupos de Markush. Portanto, por exemplo, se X é descrito como selecionado do grupo que consiste em bromo, cloro e iodo, e Y é descrito como selecionado do grupo que consiste em metil, etil e propil, reivindicações por X sendo bromo e Y sendo metil são totalmente descritas.

Em várias modalidades, o composto ou conjunto de compostos, por si ou como são usados na prática das modalidades dos métodos da invenção, pode ser qualquer um de qualquer uma das combinações e/ou sub-combinações das várias modalidades citadas. Condições podem se aplicar a qualquer uma das categorias ou modalidades reveladas em que qualquer uma ou mais das outras modalidades ou espécies acima reveladas podem ser excluídas de tais categorias ou modalidades. Mais especificamente, o composto da invenção pode ser qualquer um dos exemplos específicos mostrados abaixo como exemplos dos compostos da invenção. Várias modalidades da invenção fornecem um composto de

: . 54/218 fórmula (1) ou um sal, pró-fármaco, tautômero, estereoisômero, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Az A? Ré K Rô N So Ad / uv x” 2 ne

OD em que uma linha tracejada significa que uma ligação simples ou uma ligação dupla pode estar presente, desde que haja duas ligações duplas e três ligações únicas no anel que compreende Aº*, A? e Nº; A', A? e A? são independentemente C ou O ou são N quando o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por uma ligação dupla ou uma ligação simples ou são NR em que R é H ou (C,-CsJJalquil quando o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por duas ligações simples; desde que não mais que um de A*, A? e À? seja C e que pelo menos um de A', A? e nA seja N ou NR; desde que apenas um de Aº, Nº e Rô seja O; L* e 1º são, cada um independentemente, uma ligação; (CHR' ), em que R' é H ou (C;-Cs;)alquil e n é 1, 2 ou 3; Ou um heteroaril selecionado do grupo que consiste em tiofenil, fenil, furanil ou benzotiofenil, e em que tal heteroaril é substituído com 0-3 3J; J independentemente em cada ocorrência é F, Cl, Br, [I, OR', OC(O)N(R'),, CN, CF3, OCF3, CHF;, NOx, R', O, S, C(O), S(0), metilenodioxi, etilenodioxi, N(R'),», N(R')CHCH;OR', SR', SOR', SOR', SON(R')», SOR', C(O)R', C(O)C(O)R',

C(0) CHC(O0)R', C(S)R', C(O0)OR', OC(I(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)o2NHC(O)R', (CH2)o 2N(R')>2, (CH2) o-2N(R' )JN(R')>2, N(R' )N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(0)OR', N(R' )N(R' )CON(R' )>2, N(R')SOR', N(R')SON(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')CIS)N(R')., NI(COR')COR', N(OR' )R', C(=NH)N(R'),, C(O)N(OR')R' ou C(=NOR')R', em que dois grupos J juntos podem formar um anel; em que R' é independentemente em cada ocorrência hidrogênio ou um alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é substituído com 0-3 J; ou em que dois grupos R' juntos com um átomo de nitrogênio ou com dois átomos de nitrogênio adjacentes aos quais eles são ligados podem formar juntos um (C3;-Cg)heterociclil substituído com 0-3 J; opcionalmente também compreendendo 1-3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N, S, S(0) e S(0)>;

Rº é um cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril mono- ou bicíclico; cada um deles é substituído com 0-5 JJ, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril pode ser fundido, em ponte, ou em uma configuração espiro com um ou mais anéis adicionais cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, qualquer um deles pode ser monocíclico, bicíclico ou policíclico, saturado, parcialmente saturado ou aromático, e qualquer um deles é substituído com 0-5 J; Ré cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é independentemente mono- ou pluri-substituído com J, (Cr

. . 56/218 - C«;)alquil, (C2-Ck) alquenil, (C2-Cs) alquinil, (C1Cs) haloalquil, hidroxil, halo, (C1-Csk) haloalcoxi, cicloalquil (C;1-.C;)alquil, heterociclil (C1.Cç«) alquil, aril(C,.Cs;Jalquil, heteroaril(CI-C;Jalquil, OR em que Rº compreende H ou (C1Cs;Jalquil ou NR, em que cada Rº independentemente compreende H ou (C1C;Jalquil ou em que dois Rº grupos junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um (C3 C;)heterociclil que também compreende opcionalmente 1-3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, S, S(0) e S(0);; ou Rº é cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; em que qualquer alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcoxi, haloalcoxi, Rº, Rº, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril pode ser também substituído com Jj e desde que (i), (ii), (iii) ou (iv) se aplique: (i) 1º é uma ligação ou (CHR'), e Rº é a porção de anel Dbicíclico que é opcionalmente substituída com 0-5 J em que a porção de anel bicíclico é qualquer uma de a-i até a- xxviii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação: HI HO HD ro: » BB ai a aiii av

BBEE

À av a-vi a-vii a-viil

. ' 57/218

N = — - ax a-x a-xi

N a-xii a-xii axiv a-xv Fm. mm a N | = N | N : Z axvi a-xvii a-xviii a-xix axx pç Hr ro ro N N NFS Nã N e

N axxi asxxii aci a-xxiv axxv Ss 4% o “ % * = = a-xxvi a-xxvii a-xxviil desde que, quando Rº é a-xvii ou a-xix, Lº seja uma ligação ou (CHR'), (ii) 1º e Lº são, cada um, independentemente uma ligação ou (CHR')n; Rº é uma porção de anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído com 0-3 J', em que 3º é OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1Cs£)Jalcoxi, O(C1-CRK)cicloalcoxi,

| ' ' 58/218 R alquil ou N(R'),, e em que a porção de anel heteroaril de 6 membros é qualquer uma de b-i até b-xiii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

H H H

N "HQ HW RO H o bi bit bai b-iv e Não %e

N N ro ros ro 5 b-v bvi b-vii b-viii

N N FO ro ro = = —N b-ix b-x b-xi

IN N FO rr = =N b-xii boxiii : (iii) L* é uma ligação ou (CHR')n, e Lº é um heteroaril substituído com 0-3 J em que o heteroaril é c-i ou c-ii, em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação: S. CF; Í O,0F3

DZ MN Rs Rs ci ei . ,; ou (iv) L* é uma ligação ou (CHR'), e Lº é uma ligação ou (CHR')n Ou um fenil substituído com 0-5 J; e Rº e Rº são selecionados independentemente de fenil ou heteroaril, cada

' . 59/218 , um sendo opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de J; desde que, se Lº é uma ligação e Rº e Rº são ambos fenil, então Rº é substituído com pelo menos um de 4-CN, 3-alquil- NHR', 3- alquil-OR', 4-alquil-OR' ou 2,3-dialquil, e Rº é substituído com pelo menos 4-OR'; desde que, quando (ii), (iii) ou (iv) se aplica, oO composto de fórmula (1) não seja um dos seguintes: -O ==N / . 2

N TN N AO. o F.C o N= a : nº

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Em várias modalidades do composto da invenção, 1 é uma ligação.

Em várias modalidades do composto da invenção, A*º e A? são Ne A? éO.

Em várias modalidades do composto da invenção, A? e nº são NeAéo ouaAlenMN” sãoNeMNéo.

Em várias modalidades do composto da invenção, A* e a? são N e À? é NR.

Em várias modalidades do composto da invenção, Aº é C, NéNneRNáéo.

Em várias modalidades do composto da invenção, A*º é O, A éNERNEÉC.

Em várias modalidades do composto da invenção, Lº* e L? são, cada um, independentemente uma ligação ou (CHR')n, e Rº ou Rº, ou ambos, compreende um anel heteroaril.

Por exemplo, pelo menos um anel heteroaril de Rº ou Rº pode ser um N-óxido de piridinil ou um piridinil, pirazinil, pirrolil, imidazolil, benzimidazolil, tiofenil, benzotiofenil, furil, benzofuril, indolil, indolinil, piperidinil, quinolil ou isoquinolil; em que qualquer heteroaril é substituído com 0-5 J.

Mais especificamente, qualquer heteroaril pode ser substituído com 0-5 R', F, Cl, Br, IT, OR', CF3, OCF3, CHF; ou SOXN(R')>. Em várias modalidades do composto da invenção, L' e L? são, cada um, independentemente uma ligação ou (CHR')n, e Rº ou Rº, ou ambos, compreende um anel bicíclico carbocíclico, em que o anel bicíclico carbocíclico é substituído com 0-5 J.

Mais especificamente, qualquer anel bicíclico carbocíclico pode ser substituído com 0-5 R', F, Cl, Br, IT, OR', CF3, OCF3, CHF; ou SOJN(R'),.

. : . 62/218 a . Por exemplo, L* pode ser uma ligação e Rº pode ser uma porção de anel bicíclico que é substituído com 0-5 J em que a porção de anel bicíclico é qualquer uma de a-i até a- xxviii, em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

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N av avi avi avi so HO N ,

N N a-ix ax a-xi

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, ' ' 63/218 s a í 7 s S À ; O a-sxxvi axxvii asooviil 5 ? em que qualquer uma das porções de anel bicíclico é substituída com 0-5 J. Por exemplo, L*' e Lº podem ser uma ligação; e Rº pode ser uma porção de anel heteroaril de 6 membros substituído com 0-3 ocorrências de J'; em que 3º é selecionado do grupo que consiste em OR', CF;, Cl, Br, F, CN, O(C1.Cs;)alcoxi, O(C1-Ck)cicloalcoxi, alquil N(R));; e em que a porção de anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído de Rº é qualquer uma de b-i até b-xiii:

H H H

N HÁ rr Oro H o bi bi À bi O b-iv se nº de N o se N “ ro ros ro O b-v b-vi b-vii b-vili ” N N

N

FO FO HO , 25 — —=N b-ix b-x b-xi

NN

RO FO = =N b-xii bexiii : em que cada uma das porções de anel heteroaril de 6

A . ' 64/218 . membros é substituída com 0-3 Jº.

Em várias modalidades do composto da invenção, L* pode ser uma ligação, e Lº pode ser c-i ou c-u, em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação: $ S CF. j O CF;

W RR Re Rs e ci em que c-i e c-ii são também substituídos com 0-2 J.

Em várias modalidades do composto da invenção, L*' pode ser uma ligação e Lº pode ser uma ligação ou um fenil substituído com 0-5 J; e R e R podem ser independentemente selecionados de fenil ou heteroaril, cada um sendo substituído com 0-5 J; desde que, se L?º é uma ligação e Rº e Rº são ambos fenil, então Rº seja substituído com pelo menos um de 4-CN, 3-alquil-N(R'),, 3-alquil-OR', 4-alquil-OR' ou 2,3-dialquil, e Rº seja substituído com pelo menos 4-OR'.

Por exemplo, a porção de anel bicíclico opcionalmente substituído pode ser qualquer uma de a-i até a-viii.

: ERG

TO . 25 ai aii a-ii av B'B'B'E av avi a-vil a-vill ki . ' 65/218 : em que qualquer uma das porções de anel bicíclico é substituída com 0-5 J. Por exemplo, um composto da invenção pode ter a fórmula I-B também substituído com 0-5 J: -O

N | 2h

NOR IB. Por exemplo, um composto da invenção pode ter a fórmula I-C também substituído com 0-5 J: nºº. tz

N HC. Por exemplo, um composto da invenção pode ter a fórmula I-D e também ser substituído com 0-5 J, e em que Rº e R são, cada um, independentemente H, OR', OC(O)N(R')>, NIR')N(R')2, N(R')CHCHOR', CN, CHF7,, CF3, OCF3, NOsz, R', =0, =S, C(0), S(0), N(R')., SR', SOR', SOR', SOXN(R')>:, - SO;R' ou C(O)R', ou R' e Rº juntos são =0, =NR'/ ou 1 =N(R') CHCHOR'. ' 25 Nº. | Z

N R; 7 Rg 1-D.

. ' 66/218 . Por exemplo, um composto da invenção pode ter a fórmula I-F N- 7,TO =

N R; o” Rs x

FF em que R' e Rº são, cada um, independentemente selecionados de H, OR", N(R”"); e SR”, em que RR" é hidrogênio ou um alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é substituído com 0-3 JIJ; X É F, Cl, Br, IT, CHF,, CN, CF3, NOz, ou OR'; Y é hidrogênio ou um alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é substituído com 0-3 J. Em várias modalidades um composto da invenção pode ser qualquer um de: oEt oFt fp & E & o o P NQN NAS NN S o | NÇN oH Ark ou Nº C f o 215 216 217 227

" 67/218 Di DEt t o Soo et o NaN OEt no = Nh & É < Fal NEL N. MO as 243 250 Om No Ne Ne à . OA Do : - SR Se 8 2 CF; no Ho 259 260 261 Nº NS Nº Ro SRS O ON HO F. HO HO 3 202 H 263 fé so » Nº Nº FS QE Sos TR CON en H NO; HO 265 no 266 4 267 ou qualquer sal, tautômero, estereoisômero, solvato, hidrato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste. Em várias modalidades do composto da invenção, a porção de anel bicíclico pode ser qualquer uma de a-ix até a-xv:

N . | | S | ax ax a-xi

* Nas 68/218 = D - À | ' & = a-xil a-xii a-xiv axv 5 Ss * ” ” NÚ d & & = a-xxvi a-xxvii AXXVI em que qualquer uma das porções de anel bicíclico pode ser substituída com 0-5 J. Mais especificamente, em várias modalidades do composto da invenção, o composto pode ser qualquer um de: 6 ( % DEt Pp E gos OO - 7 o o ó Ne N NaN NaN ds

YZ 3 CO FF” 208 219 fio 212 ou qualquer sal, tautômero, estereoisômero, solvato, hidrato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste. Em várias modalidades do composto da invenção, a porção de anel bicíclico opcionalmente substituída pode ser qualquer uma de a-xvi até a-xxv: Fa mm a ' 1 S HN S HN Í $ ; a-xvi a-xvii a-xvii a-xix a-xx

. . 69/218 ro ro HO ao) HO

E NON N NZ NS Ne N Y . N a-xxi a-xxii a-sodii a-xxiv a-xxv em que qualquer das porções de anel bicíclico é substituída com 0-5 J. Em várias modalidades do composto da invenção, o composto pode ser qualquer um de: r 1-O 1-0 : o Tv3 qo “ ' ' O 153 154 223 5 ' & $ S 3 + NE 7 o & o HN ; H H

NO Dra on SON 224 237 238 13- 2 nN NS RO 2-Q- HN nu H , ra PDA ron PN on = 239 240 253 no | 2-2 o/

N " SO 258

Ou qualquer sal, tautômero, estereoisômero, solvato, : hidrato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste. Em várias modalidades do composto da invenção, a porção de anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído de Rº pode ser qualquer uma de b-i até b-v.

Y H N N Ke rr HR rOrO b.i À bi O bi biv b.v em que qualquer uma das porções de anel heteroaril de 6 membros é substituída com 0-3 J*. Em várias modalidades do composto da invenção, o composto pode ser qualquer um de: Et Et OEt -O OS i N > Nº N 32 37 38 OMe F3 > Os SS SS so ao Nn E

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HO ou qualquer sal, tautômero, estereoisômero, solvato, hidrato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste. Mais especificamente, em várias modalidades do composto da invenção, o composto pode ser qualquer um de: N NO Ss CF; CF. - Ss a O NO SAX 12 1 Ss né o 149 118 168 -o Ss CeFa : N ST No S- 2eFa “pn N N 1 169 HN mm SE. 8 O N & &,

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HN BR né 256 ou qualquer sal, tautômero, estereoisômero, solvato, hidrato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste. Em várias modalidades do composto da invenção, o composto pode ser qualquer um de: Pr No DC) | 24 N

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NZ NZ 83 sa ou qualquer sal, tautômero, estereoisômero, solvato, hidrato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste. Em várias modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção e um excipiente adequado. Em várias modalidades, a invenção fornece uma combinação farmacêutica que compreende o composto da invenção e um segundo medicamento. Por exemplo, o segundo medicamento pode ser medicamente indicado para o tratamento de esclerose múltipla, rejeição a transplantes, ou síndrome da angústia respiratória do adulto.

Várias modalidades da invenção fornecem um uso de um

. . 89/218 . composto para a preparação de um medicamento adaptado para tratamento de um distúrbio ou uma condição em que ativação ou inibição de um receptor de esfingosina-l-fosfato de subtipo 1 é medicamente indicada, que compreende um composto de fórmula (II) ou um sal, pró-fármaco, tautômero, estereoisômero, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Al = A? Rô , X 7º No NS 2 Lê

A (ID) em que uma linha tracejada significa que uma ligação simples ou uma ligação dupla pode estar presente, desde que haja duas ligações duplas e três ligações únicas no anel que compreende A', A?, e Aº; A*, A? e A? são, cada um, independentemente C ou O ou são N quando o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por uma ligação dupla ou uma ligação simples ou são NR em que R é H ou (Cj-Cs;-Jalquil quando o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por duas ligações simples; desde que não mais que um de A, A? e A? seja C e que pelo menos um de A*, Aº e A? seja N ou NR; desde que apenas um de Aº, A?en seja O; L* e Lº são, cada um, independentemente uma ligação; (CHR' ), em que R' é H ou (Ci-Cs;)Jalquil e n é 1, 2 ou 3; Ou um heteroaril selecionado do grupo que consiste em tiofenil, fenil, furanil ou benzotiofenil, e em que tal heteroaril é substituído com 0-3 J;

. . 90/218

" J independentemente em cada ocorrência é F, Cl, Br, LI, OR', OC(O)N(R'),, CN, CF3, OCF3, CHF3%, NOx, R', O, S, C(O), S(0), metilenodioxi, etilenodioxi, N(R')>», N(R')CHCHsOR', SR', SOR', SOR', SON(R'),», SO;R', C(O)R', C(O)C(O)R',

C(O0)CHC(O)R', CIS)R', C(O)OR', OC(O)R', OC(O0)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)o2aNHC(O)R', (CH>)o 2N(R')>2, (CH2) 9-2N(R' )N(R')2, N(R' )N(R' )C(O)R', N(R' )N(R'/)C(O0)OR', N(R) N(R) CON(R)2, N(W) SOR", N(R') SON(R')2, N(R')C(O)OR', N(ÍR')C(O)R', N(R')N(R'),

N(R')JC(S)R', NÍR')C(O)N(IR')>», NÍR')JC(S)N(R')2, N(COR')COR', N(Í(OR')R', C(=NH)N(R'),, C(O)N(OR')R' ou C(=NOR')R', em que dois grupos J juntos podem formar um anel; em que R' é independentemente em cada ocorrência hidrogênio ou um alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é substituído com 0-3 J; ou em que dois grupos R' juntos com um átomo de nitrogênio ou com dois átomos de nitrogênio adjacentes aos quais eles são ligados podem formar juntos um (C;-C;)heterociclil substituído com 0-3 IT;

opcionalmente também compreendendo 1-3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N, S, S(0) e S(0):;

Rº é um cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril mono- ou bicíclico;

cada um deles é substituído com 0-5 J, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril pode ser fundido, em ponte, ou em uma configuração espiro com um ou mais anéis adicionais cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, qualquer um deles podendo ser monocíclico,

bicíclico ou policíclico, saturado, parcialmente saturado

. 91/218 ou aromático, e qualquer um deles sendo substituído com 0-5 - ” Rº é cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é independentemente mono- ou pluri-substituído com J, (C1- Ck;)alquil, (C2-Cs) alqueni1l, (C-Csk)alquinil, (Ca- Cs) haloalquil, hidroxil, halo, (C1-CRK) haloalcoxi, cicloalquil (C;1-C;)alquil, heterociclil (C1-Cs) alquil, aril(C,1Cs;)alquil, heteroaril(C1Cs;alquil, OR em que Rº compreende H ou (C1Csalquil ou NR, em que cada Rº compreende independentemente H ou (C;7-C;Jalquil ou em que dois grupos Rº junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um (C3; Cs;)heterociclil que também compreende opcionalmente 1-3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, S, S(0) e S(0);; ou Rº é cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; em que qualquer alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcoxi, haloalcoxi, R', Ri, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril pode ser também substituído com Jj e desde que (i), (ii), (iii) ou (iv) se aplique: (i) 1º é uma ligação ou (CHR'), e Rº é uma porção de anel bicíclico que é opcionalmente substituído com 0-5 J em que a porção de anel bicíclico é qualquer uma de a-i até a- xxviii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

. : : 92/218

BB ai al a alv

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BEBÊS CD) a-xil a-xiil a-xiv a-xv Fa Tm Tm B'8

N NÇZ N NZ OZ a-xvi axvii a-xviil a-xix a-xx Hr HA He A N NZ Nº No se a-xxi a-xxii x a-xxiv a-xxv ? asi a-xxvii a-xxviii desde que, quando Rº é a-xvii ou a-xix, Lº seja uma

' , 93/218 BR ligação ou (CHR')n; (ii) L' e Lº são, cada um, independentemente uma ligação ou (CHR')n; Rº é uma porção de anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituída com 0-3 J*, em que 3º é OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1-.C;)alcoxi, O(C1-Ck)cicloalcoxi, alquil ou N(R'),, e em que à porção de anel heteroaril de 6 membros é qualquer uma de b-i até b-xiii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação: H H n

N Há rr ro ro H o b-i b-ji o bili O b-iv o ão o e N e ros ro rô = — = — bw bvi b-vii b-vill

N N N

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FO O — =N b-xii bexiii : (iii) 1º é uma ligação ou (CHR')n, e Lº é um heteroaril substituído com 0-3 J em que o heteroaril é c-i ou c-ii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

: . 94/218 ; hgen see Re Rg ce ci + ou Í (iv) 1º é uma ligação ou (CHR'), e 1º é uma ligação ou (CHR')n Ou um fenil substituído com 0-5 J; e Rº e Rº são selecionados independentemente de fenil ou heteroaril, cada um opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de O; desde que, se 1º é uma ligação e Rº e Rº são ambos fenil, então Rº seja substituído com pelo menos um de 4-CN, 3- alquil-NHR', 3-alquil-OR', 4-alquil-OR' ou 2,3-dialquil, e Rº seja substituído com pelo menos 4-OR'; desde que, quando (ii), (iii) ou (iv) se aplica, O composto de fórmula (1) não seja um dos seguintes: no ) -

NO N

OPQRO O es CF, HeNSo F3C -

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. . . 95/218 " F3C S 7 No =N 3 Em várias modalidades, a invenção fornece um uso de um composto para a fabricação de um medicamento em que Lº é uma ligação.

Em várias modalidades, a invenção fornece um uso de um composto para a fabricação de um medicamento em que A* e nº são N e À? é O, ou em que À e À são N e A* é O, ou em que A en sãoNeRMNéo.

Em várias modalidades, a invenção fornece um uso de um composto para a fabricação de um medicamento em que A* e A? são N e À é NR, ou em que A é C, CR é Ne À é O, ou em que é O, CM é Ne Né C, Em várias modalidades, a invenção fornece um uso de um composto para a fabricação de um medicamento em que Lº e 1? são, cada um, independentemente uma ligação ou (CHR')n, e Rº ou Rº, ou ambos, compreende um anel heteroaril. Por exemplo, pelo menos um anel heteroaril de Rº ou Rº pode ser piridinil ou um piridinil N-óxido, pirazinil, pirrolil, imidazolil, benzimidazolil, tiofenil, benzotiofenil, furil, benzofuril, indolil, indolinil, piperidinil, quinolil ou isoquinolil; em que qualquer heteroaril é substituído com 0-5 OT; mais especificamente, O heteroaril pode ser substituído com 0-5 R', F, Cl, Br, IT, OR', CF3, OCF3, CHF; ou SOXWN(R'),.

. . 96/218 . Em várias modalidades, a invenção fornece um uso de um composto para a fabricação de um medicamento em que 1º e L? são, cada um, independentemente uma ligação ou (CHR')n, e R ou R, ou ambos, compreendem um anel bicíclico carbocíclico, em que o anel bicíclico carbocíclico é substituído com 0-5 J. Mais especificamente, qualquer anel bicíclico carbocíclico pode ser substituído com 0-5 R', F, Cl, Br, IT, OR', CF3, OCF3, CHF; ou SOXN(R'),. Em várias modalidades, a invenção fornece um uso de um composto para a fabricação de um medicamento em que Lº é uma ligação e Rº é uma porção de anel bicíclico que é substituída com 0-5 J em que a porção de anel bicíclico é qualquer uma de a-i até a-xxviii, em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

N N | ; HS S rs : ' ai ali ai aiv N -N 4 Y | | 6 N hs t í i PD. DP. S av a-vi a-vii a-viii : N | ; : ;

N N ax ax a-xi N v a-xil a-xiil a-xiv a-xv

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Y N T LV ' N asoi a-xxii a-xoiii a-xxidv axv Ss SS º o “ 4 Y = C : a-xxvi a-sxccvil axovi ' em que qualquer das porções de anel bicíclico é substituída com 0-5 J. Em várias modalidades, a invenção fornece um uso de um composto para a fabricação de um medicamento em que Lº* e L? são uma ligação; Rº é uma porção de anel heteroaril de 6 membros substituída com 0-3 ocorrências de J*; em que 3º é selecionado do grupo que consiste em OR', CF;, Cl, Br, FF, CN, O(Ci-Cs)alcoxi, O(C1-.Ck)cicloalcoxi, alquil, N(R');; e em que a porção de anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituída de Rº é qualquer uma de b-i até b-xiii:

AH H H

N HÁ rr ro ro H Oo Ss b bi bi b-iv

, 98/218 ' e So o ros ro 5 bx bl b-vii b-vilt

FO FO ro = = —=N b-ix b-x b-xi FO rr = =p b-xii b-xiii em que cada uma das porções de anel heteroaril de 6 membros é substituída com 0-3 J*. Mais especificamente, L'* pode ser uma ligação, e L?º pode ser c-i ou c-ii, em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação: Rs Rs ci e-i em que c-i and c-ii são também substituídos com 0-2 J.

Em várias modalidades, a invenção fornece um uso de um composto para a fabricação de um medicamento em que L*º é uma ligação e L?º é uma ligação ou é fenil substituído com 0-5 J; e R e Rº são selecionados independentemente de fenil ou heteroaril, cada um substituído com 0-5 J; desde que, se 1? é uma ligação e Rº e Rº são ambos fenil, então Rº é substituído com pelo menos um de 4-CN, 3-alquil-N(R')>, 3-alquil-OR', 4-alquil-OR' ou 2,3-dialquil, e Rº é substituído com pelo menos 4-OR'. Em várias modalidades, a

' ' 99/218 BR porção de anel bicíclico opcionalmente substituída pode ser qualquer uma de a-i até a-viii.

N N rr N D HO HD HO ro ai al a-lii a-iv N N ú os Da = ' i ) av a-vi a-vii a-viii em que qualquer das porções de anel bicíclico é substituída com 0-5 J.

Em várias modalidades, o composto usado para a fabricação de um medicamento pode ter fórmula I-B também substituído com 0-5 J: Nº | 2-La N Re 1-B.

Em várias modalidades, oO composto usado para a fabricação de um medicamento pode ter fórmula I-C também substituído com 0-5 J: -O,

DO N EC.

, N 100/2188 Em várias modalidades, oO composto usado para a fabricação de um medicamento pode ter a fórmula I-D e ser também substituído com 0-5 J, em que R' e Rº são, cada um, independentemente H, OR', OC(O)N(R')2, N(R')N(R')>2, N(R')CHCHOR', CN, CHF3x, CF3, OCF3, NOz, R', =0, =S, C(0O), S(0), N(RI):, SR', SOR', SOR', SON(R'),, SOGR'/, ou C(O)JR', ou Rº e Rº togéter são =O, =NR' ou =N(R') CH.CH,OR'. A) “ON R7 Rg 1-D. Em várias modalidades, oO composto usado para a fabricação de um medicamento tem a fórmula I-F N-, B* Rm o” s x

FF em que R' e Rº são independentemente selecionados de H, OR”, N(R”"), e SR”, em que R” é hidrogênio ou um alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer —alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é substituído com 0-3 J; X é F, Cl, Br, IL, CHF>;, CN, CF3, NO, ou OR'; Y é hidrogênio ou um alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer alquil, cicloalquil, aril, heterociclil Ou heteroaril é substituído com 0-3 JJ. Em várias modalidades a invenção fornece um uso de um

; ' 101/218 : composto para a fabricação de um medicamento em que o composto compreende qualquer um dos seguintes: o— : BO BO BB 0 FC Fa FC F.C 1 2 3 4 Y — Nº N: no Ro SO OS" ' DR se PO. "s FC Fa o 6 7 8 q, 4% v / NO x. No o NO 9 o O "o / 9 10 n q Y"

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CN 269 o 270 HOM AN o N 27 Várias modalidades da invenção fornecem um método de ativação, agonismo, inibição ou antagonismo de um receptor de esfingosina-l-fosfato de subtipo 1 que compreende oO contato do receptor de subtipo 1 com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (II) ou um sal, pró-fármaco, tautômero, estereoisômero, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Al === A? Ró ' K Rº NX Ro rá LD ds LU (ID em que uma linha tracejada significa que uma ligação simples ou uma ligação dupla pode estar presente, desde que haja duas ligações duplas e três ligações únicas no anel que compreende A*, NV e Aº; A', A e A? são independentemente C ou O ou são N quando o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por uma ligação dupla ou uma ligação simples ou são NR em que R é H ou (C1Cs;alquil quando o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por duas ligações simples; desde que não mais que um de A*, A? e À? seja C e que pelo menos um de Aº, A? e A? seja N ou NR; desde que apenas um de Aº, A? e À seja O; L' e 1º são, cada um, independentemente uma ligação; (CHR'), em que R' é H ou (C;-Cs;)Jalquil e n é 1, 2 ou 3; OU um heteroaril selecionado do grupo que consiste em tiofenil, fenil, furanil ou benzotiofenil, e em que tal heteroaril é substituído com 0-3 JJ; J independentemente em cada ocorrência é F, Cl, Br, L, OR', OC(O)N(R'),, CN, CF3, OCF3;, CHF;x, NOx, R', O, S, C(0O), S(0), metilenodioxi, etilenodioxi, N(R')», N(R')CHXCHOR', SR', SOR', SOWR', SON(R')», SO3R', C(O)R', C(IO)C(O)R',

ma 116/218 - C(0) CH.C(O)R', C(S)R', C(0)OR', OC(O)R', OC(O)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)o-aNHC(O)R', (CH3)o 2N(R')>2, (CH2) o-2N(R' )N(R')2, N(R' )N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)JOR', N(R' )N(R') CON(R')2, N(R')SOR', N(R')SON(R')>2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R' )N(R'), N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, NÍR')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR' )R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R' ou C(=NOR')R', em que dois grupos J juntos podem formar um anel; em que R' é independentemente em cada ocorrência hidrogênio ou um alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é substituído com 0-3 J; ou em que dois grupos R' juntos com um átomo de nitrogênio ou com dois átomos de nitrogênio adjacentes aos quais eles são ligados podem formar juntos um (C3 Cg)heterociclil substituído com 0-3 J; opcionalmente também compreendendo 1-3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N, S, S(0) e S(0):; Rº é um cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril mono- ou bicíclico; cada um deles é substituído com 0-5 O, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil Ou heteroaril pode ser fundido, em ponte, ou em uma configuração espiro com um ou mais anéis adicionais cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, qualquer um deles podendo ser monocíclico, bicíclico ou policíclico, saturado, parcialmente saturado ou aromático, e qualquer um deles é substituído com 0-5 J; Rº é cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é independentemente mono- ou pluri-substituído com J, (C1-

' 117/218 . Cs;)alquil, (C2-CsK) alquenil, (C2-Csk) alquinil, (C1Cs) haloalquil, hidroxil, halo, (C1-Ck) haloalcoxi, cicloalquil (C1-Cs;)alquil, heterociclil (C1-C«) alquil, aril(C, Ck;)Jalquil, heteroaril(C, Cs;)alquil, OR em que Rº compreende H ou (C1C;alquil ou NR, em que cada Rº independentemente compreende H ou (C;7C;)alquil ou em que dois grupos Rº junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um (C3-C;)heterociclil que também compreende opcionalmente 1-3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, S, S(0) e S(0);; ou Rº é cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; em que qualquer alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcoxi, haloalcoxi, R', Rº, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril pode ser também substituído com JIJ; e desde que (i), (ii), (iii) ou (iv) se aplique: (i) 1º é uma ligação ou (CHR')) e R é a porção de anel Dbicíclico que é opcionalmente substituído com 0-5 J em que a porção de anel bicíclico é qualquer uma de a-i até a- xxviii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação: ao HO <Q re =: ai ai aiii a-iv o Da t à 2a av a-vi a-vii a-viii

. : 118/218 : N » a-ix ax a-xi

N R a-xii a-xii a-xiv axv Fa a rm S Ss N : $ ; S a-xvi a-xvii a-xviil a-xix a-xx

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N NZ NN NÔN NN 4 " í ai asoi a-xoiii asodv axxv Ss a ” $ S | : | O a-xxvi asovii a-xxvii desde que, quando Rº é a-xvii ou a-xix, Lº seja uma ligação ou (CHR'), (ii) 1º e 1? são, cada um, independentemente uma ligação ou (CHR')n; Rº é uma porção de anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído com 0-3 J*, em que 3º é

: : 119/218 H OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1.C;)Jalcoxi, O(C1-CRK)cicloalcoxi, alquil ou N(R');; e em que a porção de anel heteroaril de 6 membros é qualquer uma de b-i até b-xiii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

H H

FS FS IF FE FO 1H Fo HO H o bi bii ) bi O b-v o

E N o N 2 OD OS O -Ô by bi b-vil b-viil

N N N FO ro ro — — —N . b-ix bx bxi | N—N N

ER = =N b-exii boxiii ; (iii) 1º é uma ligação ou (CHR')n, e Lº é um heteroaril substituído com 0-3 J em que oO heteroaril é c-i ou c-ii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação: i 8, CF; É posa ES, Re Re ei ei . , ou (iv) 1º é uma ligação ou (CHR'), e 1º é uma ligação ou (CHR')) Ou um fenil substituído com 0-5 J; e Rº e Rº são

, , 120/218 . selecionados independentemente de fenil ou heteroaril cada um sendo opcionalmente substituído com 0-5 ocorrências de J; desde que, se Lº é uma ligação e Rº e Rº são ambos fenil, então Rº é substituído com pelo menos um de 4-CN, 3-alquil- NHR', 3-alquil-OR', 4-alquil-OR' ou 2,3-dialquil, e Rº é substituído com pelo menos 4-OR'; desde que, quando (ii), (iii) ou (iv) se aplica, o composto de fórmula (I) não seja um dos seguintes: : O ( p SD N 2 Nº N

RO

SP QO H2aN. CF. o FS 3 Mao F;3C, S 7

NÃO —N ==. Ido O i OM

OQ CF3 N Fa S 2 no =N Sá

Em várias modalidades, um método da invenção usa um composto em que L?º é uma ligação.

Em várias modalidades, um método da invenção usa um composto em que A* e À são N e A? é O, ou em que A? e Rô sãoNeaA éo ouemque A eaA sãoNehA é O, ou em que A en sãoNenRN é NR.

Em várias modalidades, um método da invenção usa um composto em que Aº é C, A? é Ne N é O, ou em que A É O, A é N e À é C, ou em que 1º e 1º são, cada um, independentemente uma ligação ou (CHR')n, e Rº ou Ró, ou ambos, compreende um anel heteroaril. Por exemplo, pelo menos um anel heteroaril de Rº ou Rº pode ser piridinil ou um piridinil N-óxido, pirazinil, pirrolil, imidazolil, benzimidazolil, tiofenil, benzotiofenil, furil, benzofuril, indolil, indolinil, piperidinil, quinolil ou isoquinolil; em que qualquer heteroaril pode ser substituído com 0-5 J.

Mais especificamente, qualquer heteroaril pode ser substituído com 0-5 R', F, Cl, Br, IT, OR', CF3, OCF3, CHF; ou SOXN(R'),z.

Em várias modalidades, um método da invenção usa um composto em que L* e L? são, cada um, independentemente uma ligação ou (CHR')n, e Rº ou Rº, ou ambos, compreendem um anel bicíclico carbocíclico, em que o anel bicíclico carbocíclico é substituído com 0-5 J. Por exemplo, qualquer anel bicíclico carbocíclico pode ser substituído com 0-5 R', F, Cl, Br, IL, OR', CF3, OCF3, CHF; ou SOXN(R'),.

Em várias modalidades, um método da invenção usa um composto em que L' é uma ligação e R é a porção de anel bicíclico que é substituído com 0-5 J em que a porção de anel bicíclico é qualquer uma de a-i até a-xxviii, em que

: : ; 122/218 uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

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N a-xxi a-xxii a-xxili ascdv axxv í , 123/218 . em que qualquer das porções de anel bicíclico é substituída com 0-5 J. Em várias modalidades, um método da invenção usa um composto em que L' e Lº são uma ligação; R é uma porção de anel heteroaril de 6 membros substituído com 0-3 ocorrências de J'; em que J* é selecionado do grupo que consiste em OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(C1 Cs)alcoxi, O(C1. Cs) cicloalcoxi, alquil, N(R');; e em que a porção de anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído de Rº é qualquer uma de b-i até b-xiii:

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N boxil bexiii : em que cada uma das porções de anel heteroaril de 6 membros é substituída com 0-3 J', ou em que Lº é uma ligação, e 1º é c-i ou c-H, em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

: . , 124/218 - Ss CF; dest

X X Re Reg ci ci em que c-i e-ii são também substituídos com 0-2 JJ. Em várias modalidades, um método da invenção usa um composto em que L* é uma ligação e Lº é uma ligação ou é fenil substituído com 0-5 J; e Rº e Rº são selecionados independentemente de fenil ou heteroaril cada um sendo substituído com 0-5 J; desde que, se 1º é uma ligação e Rº e Rº são ambos fenil, então Rº é substituído com pelo menos um de 4-CN, 3-alquil-N(R'),, 3-alquil-OR', 4-alquil-OR' ou 2,3-dialquil, e Rº é substituído com pelo menos 4-OR'. Em várias modalidades, a porção de anel bicíclico opcionalmente substituído pode ser qualquer uma de a-i até a-viii. ai ali aii av Nú a-v avi a-vii a-viii em que qualquer das porções de anel bicíclico é substituída com 0-5 J. Em várias modalidades, um método da invenção usa um composto que tem a fórmula I-B também substituído com 0-5 OT:

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NOR I-B, Ou que tem a fórmula I-C também substituído com 0-5 J: Yo 4

N I-C, ou que tem a fórmula I-D e também substituído com 0-5 JJ, e em que R' e R são, cada um, independentemente H, OR', OC(O)N(R')>x, NÍR')N(R')2, N(R')CHCHOR', CN, CHF;, CF;3, OCF3, NOz, R', =0, =S, C(O0), S(0), N(R'),, SR', SOR', SOR', SOXN(R')2, SO;R'/, ou C(O)R', ou R' e Rº juntos são =0, =NR' Ou =N(R') CH,CH;OR'.

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| 140/218 ativação, agonismo, inibição ou antagonismo de um receptor de S1P1 é medicamente indicado, que compreende o contato do receptor de S1IP1 de acordo com um método da invenção por administração do composto ao paciente em uma frequência e por uma duração de tempo suficiente para fornecer um efeito benéfico ao paciente.

Por exemplo, a ativação ou agonismo seletivo de um receptor de SIP de subtipo 1 com relação a outros subtipos de receptor de SIP é medicamente indicada.

Mais especificamente, a condição pode compreender esclerose múltipla, rejeição a transplantes, ou síndrome da angústia respiratória do adulto.

O método de invenção também pode compreender a administração de uma quantidade eficaz de um segundo medicamento ao paciente, como em que O segundo medicamento é adaptado para tratamento de esclerose múltipla, rejeição a transplantes, ou síndrome da angústia respiratória do adulto.

Composições e tratamentos de combinação Os compostos de S1Pl, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres hidrolisáveis da presente invenção podem ser combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável para fornecer composições farmacêuticas úteis para tratamento de condições biológicas ou distúrbios aqui citados em espécies de mamífero, e mais preferivelmente, em humanos.

O veículo particular empregado nessas composições farmacêuticas pode variar dependendo do tipo de administração desejado (por exemplo, intravenosa, oral, tópica, supositório ou parenteral). Na preparação de composições em formas de dosagem oral líquida (por exemplo, suspensões, elixires e soluções), meio farmacêutico típico, como água, glicóis, óleos,

' : ; 141/218 álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes colorantes e outros, podem ser empregados.

De modo similar, quando da preparação de formas de dosagem sólidas orais (por exemplo, pós, comprimidos e cápsulas), veículos como amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e outros podem ser empregados.

Outro aspecto de uma modalidade da invenção fornece composições dos compostos da invenção, isoladamente ou em combinação com outro inibidor de S1IPl ou outro tipo de agente terapêutico ou ambos.

Como aqui apresentado, os compostos da invenção incluem estereoisômeros, tautômeros, solvatos, hidratos, os sais incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, e misturas destes.

As composições que contêm um composto da invenção podem ser preparadas por técnicas convencionais, por exemplo, como descrito em “Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19º Ed., 1995, aqui incorporado por referência.

As composições podem aparecer em formas convencionais, por exemplo, cápsulas, comprimidos, aerossóis, soluções, suspensões ou aplicações tópicas.

As Composições típicas incluem um composto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável que pode ser um veículo ou um diluente.

Por exemplo, o composto ativo será comumente misturado com um veículo, ou diluído por um veículo, ou englobado em um veículo que pode estar na forma de uma ampola, cápsula, sachê, papel ou outros recipientes.

Quando o composto ativo é misturado com um veículo, ou quando o veículo serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que age como um

. : 142/218 veículo, excipiente ou meio para o composto ativo. Os compostos ativos podem ser adsorvidos em um veículo sólido granular, por exemplo, contidos em um sachê. Alguns exemplos de veículos adequados são água, soluções salinas, álcoois, polietileno glicóis, óleo de rícino polihidroxietoxilado, óleo de amendoim, óleo de oliva, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, dextrina, carbonato de magnésio, açúcar, ciclodextrina, amilose, estearato de magnésio, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, ácido esteárico ou éteres de alquil inferior de celulose, ácido silícico, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, monoglicerídeos de ácido graxo e diglicerídeos, ésteres de ácido graxo de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilceluiose e polivinilpirrolidona. De modo similar, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de liberação sustentada conhecido na técnica, como gliceril monostearato ou gliceril distearato, isoladamente ou misturado com uma cera.

A formulação pode ser misturada com agentes auxiliares que não reagem de forma prejudicial com os compostos ativos. Tais aditivos podem incluir agentes umectantes, emulsificantes e de suspensão, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias colorantes, agentes — conservantes, agentes — adoçantes ou agentes flavorizantes. As composições também podem ser esterilizadas se desejado.

A via de administração pode ser qualquer via que transporte de modo eficaz o composto ativo da invenção que inibe a atividade enzimática da quinase de adesão focal ao local de ação adequado ou desejado, como oral, nasal,

; , 143/218 pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica ou parenteral, por exemplo, retal, depot, subcutânea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solução oftálmica ou uma pomada, a via oral sendo preferida.

Para administração parenteral, o veículo compreenderá tipicamente água estéril, embora outros ingredientes que ajudam na solubilidade ou servem como conservantes também podem ser incluídos. Além disso, suspensões injetáveis também podem ser preparadas, em cujo caso os veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e outros podem ser empregados.

Para administração tópica, os compostos da presente invenção podem ser formulados com o uso de bases umectantes como pomadas ou cremes.

Se um veículo sólido é usado para administração oral, a preparação pode ser em comprimidos, colocada em uma cápsula de gelatina rígida em forma de pó ou pélete ou ela pode estar na forma de uma pastilha ou losango. Se um veículo líquido for usado, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina macia ou líquido injetável estéril como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não aquosa.

As formas de dosagem injetáveis geralmente incluem suspensões aquosas ou suspensões oleosas que podem ser preparadas com o uso de um agente dispersante ou umectante adequado e um agente de suspensão. As formas injetáveis podem estar em uma fase de solução ou na forma de uma suspensão, que é preparado com um solvente ou diluente.

Solventes ou veículos aceitáveis incluem água esterilizada,

' / 144/218 solução de aneler, ou uma solução salina aquosa isotônica.

Alternativamente, óleos estéreis podem ser empregados como solventes ou agentes de suspensão.

Preferivelmente, o óleo ou ácido graxo é não volátil, incluindo óleos naturais ou sintéticos, ácidos graxos, mono-, di- ou tri-glicerídeos.

Para injeção, a formulação também pode ser um pó adequados para reconstituição com uma solução adequada como acima descrito.

Exemplos dessa incluem, sem limitação, liofilizados, pós secos por rotação ou secos por spray, pós amorfos, grânulos, precipitados, ou particulados.

Para injeção, as formulações “podem conter opcionalmente estabilizantes, modificadores de PH, tensoativos, modificadores de biodisponibilidade e combinações desses.

Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção como por injeção em bolo ou infusão contínua.

Uma forma de dosagem unitária para injeção pode estar em ampolas ou em recipientes de multidose.

As formulações da invenção can be designed to provide quick, sustained, ou delayed release of the active ingredient after administração to the paciente by employing procedures bem conhecido na técnica.

Thus, the formulações can also be formulated for controlled release ou for slow release.

As composições contempladas pela presente invenção podem incluir, por exemplo, micelas ou lipossomos, Ou alguma outra forma encapsulada, ou podem ser administradas em uma forma de liberação estendida para fornecer uma estocagem prolongada e/ou efeito de liberação.

Portanto, as formulações podem ser compressas em péletes ou cilindros e implantadas por via intramuscular ou subcutânea como i : : 145/218 injeções de depot. Tais implantes podem empregar materiais inertes conhecidos como silicones e polímeros biodegradáveis, por exemplo, polilactida-poliglicolida. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos).

Para administração nasal, a preparação pode conter um composto da invenção que inibe a atividade enzimática da quinase de adesão focal, dissolvida ou suspensa em um veículo líquido, preferivelmente um veículo aquoso, para aplicação em aerossol. O veículo pode conter aditivos como agentes de solubilização, por exemplo, propileno glicol, tensoativos, intensificadores de absorção como lecitina (fosfatidilcolina) ou ciclodextrina, ou conservantes como parabeno.

Para aplicação parenteral, são particularmente adequadas soluções ou suspensões injetáveis, preferivelmente soluções aquosas com o composto ativo dissolvido em óleo de rícino polihidroxilado.

Comprimidos, drágeas, ou cápsulas que têm talco e/ou um veículo de carboidrato ou ligante ou outros são particularmente adequados para aplicação oral. Os veículos preferíveis para comprimidos, drágeas, ou cápsulas incluem lactose, amido de milho, e/ou amido de batata. Um xarope ou elixir pode ser usado em casos em que um veículo adoçado pode ser empregado.

Um comprimido tipico que pode ser preparado por técnicas convencionais de formação de comprimido pode conter: Núcleo: Composto ativo (como composto livre i . 146/218 ou sal desse) 250 mg dióxido de silicio coloida (Aerosil)º 1,5 mg Celulose, microcrist. (Avicel)º 70 mg Goma de celulose gum modificada (AC-Di-Sol)º 7,5 mg estearato de Magnesio Ad. revestimento: HPMC approx. mg *Mywacett 9-40 T pprox. 0,9 mg * monoglicerídeo acilado usado como plastificantecizer para revestimento de filme.

Uma cápsula tipica para administração oral contém compostos da invenção (250 mg), lactose (75 mg) e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada através de uma peneira de trama 60 e embalada em uma cápsula de gelatina No. 1. Uma preparação injetavel tipica é produzida por colocação asséptica de 250 mg de compostos da invenção em um frasco, liofilização asséptica e selagem. Para uso, O conteúdo do frasco é misturado com 2 mL de solução salina fisiológica estéril, para produzir uma preparação injetável.

Os compostos da invenção podem ser administrados a um humano em necessidade de tal tratamento, prevenção, eliminação, alívio ou melhoria da condição que é mediada através da ação de S1IP1, por exemplo, esclerose múltipla, rejeição a transplantes, e síndrome da angústia respiratória do adulto.

As composições farmacêuticas e compostos da presente invenção podem geralmente ser administrados na forma de uma dosagem unitária (por exemplo comprimido, cápsula etc.) em

| ' 147/218 uma quantidade de cerca de 1 p/kg de peso corporal a cerca de 1 g/kg de peso corporal, preferivelmente de cerca de 5 p/kg de peso corporal a cerca de 500 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de cerca de 10 p/kg de peso corporal a cerca de 250 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de cerca de 20 p/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kg de peso corporal.

Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que a quantidade particular da composição farmacêutica e/ou compostos da presente invenção administrada a um indivíduo dependerá de inúmeros fatores incluindo, sem limitação, oO efeito biológico desejado, a condição do indivíduo e da tolerância do indivíduo para o composto.

Os compostos da invenção são efeicazes em uma ampla escala de dosagem.

Por exemplo, no tratamento de adultos humanos, dosagens de cerca de 0,05 a cerca de 5.000 mg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 2.000 mg, e mais preferivelmente entre cerca de 2 e cerca de 2.000 mg por dia podem ser usados.

Uma dosagem típica é cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg por dia.

Na escolha do regime para pacientes pode ser frequentemente necessário iniciar com uma maior dosagem e quando a condição está spb controle para reduzir a dosagem.

A dosagem exata dependerá da atividade do composto, modo de administração, da terapia desejada, forma em que ela é administrada, do indivíduo a ser tratado e do peso corporal do indivíduo a ser tratado, e da preferência e experiência do medido ou veterinário que cuida do caso.

A bioatividade de agonista de S1I1P1 dos compostos da invenção pode ser determinada pelo uso de um ensaio in vitro que mede a ativação de S1Pl, que pode ser

' | 148/218 expressa como valores de ECs, Como são conhecidos na técnica, os inibidores da invenção podem ser determinados pelo método descrito nos Exemplos.

Geralmente, os compostos da invenção são distribuídos em forma de dosagem unitária que inclui de cerca de 0,05 mg a cerca de 1.000 mg de ingrediente ativo junto com um veículo farmaceuticamente aceitável pore dosagem unitária.

Comumente, as formas de dosagem adequadas para administração oral, nasal, pulmonar ou transdérmica incluem de cerca de 125 ug a cerca de 1250 mg, preferivelmente de cerca de 250 ug a cerca de 500 mg, e mais preferivelmente de cerca de 2,5 mg a cerca de 250 mg, dos compostos admisturados com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

As formas de dosagem podem ser administradas diariamente, ou mais de uma vez ao dia, como duas ou três vezes ao dia. Alternativamente, as formas de dosagem podem ser administradas menos frequentemente que diariamente, como em dias alternados, ou semanalmente, se for desejado pelo médico.

Uma modalidade da invenção também engloba pró-fármacos de um composto da invenção que sob administração sofrem conversão química por processos metabólicos ou outros processos fisiológicos antes de se tornarem substâncias farmacológicas ativas. A conversao por processos metabolicos ou outros processos fisiológicos inclui, sem limitação, transformação química enzimática (por exemplo, específica enzimaticamente catalisada) e não enzimática (por exemplo, geral ou específica induzida por ácido ou base) do pró-fármaco na substância farmacológica ativa. Em

. 149/218 geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais de um composto da invenção que são prontamente conversíveis in vivo em um composto da invenção. Procedimentos convectionais para a seleção e preparação de derivados adequados de pró-fármaco são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Em outra modalidade, são fornecidos métodos de confecção de uma composição de um composto aqui descrito que inclui a formulação de um composto da invenção com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável é adequado para administração oral. Em algumas modalidades, os métodos também podem incluir a etapa de formulação da composição em um comprimido ou cápsula. Em outras modalidades, o veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável é adequado para administração parenteral. Em algumas modalidades, os métodos também incluem a etapa de liofilização da composição para formar uma preparação liofilizada.

os compostos da invenção podem ser usados terapeuticamente em combinação com i) um ou mais de outros inibidores de S1P1 e/ou ii) um ou mais de outros tipos de inibidores de proteína quinase e/ou um ou mais de outros tipos de agentes terapeuticos que podem ser administrados por via oral na mesma forma de dosagem, em uma forma de dosagem separada oral (por exemplo, sequencialmente ou não sequencialmente) ou por injeção junto ou separadamente (por exemplo, sequencialmente ou não sequencialmente).

Portanto, em outra modalidade a invenção fornece combinações, que compreendem:

UE 150/218 a) um composto da invenção como aqui descrito; e b) um ou mais compostos que compreendem: i) outros compostos da presente invenção, ii) outros medicamentos adaptados para tratamento de uma condição para a qual a ativação de S1P1 é medicamente indicada, por exemplo, esclerose múltipla, rejeição a transplantes, ou síndrome da angústia respiratória do adulto.

As combinações da invenção incluem misturas de compostos de (a) e (b) em uma formulação única e compostos de (a) e (Db) como formulações separadas.

Algumas combinações da invenção podem ser embaladas como formulações separadas em um kit.

Em algumas modalidades, dois ou mais compostos de (b) são formulados juntos enquanto um composto da invenção é formulado separadamente.

As dosagens e formulações para os outros agentes a serem empregados, quando aplicável, serão como apresentados na última edição do “Physicians' Desk Reference”, aqui incorporado por referência.

Métodos de Tratamento Em várias modalidades, a presente invenção fornece um método para ativação ou agonismo (ou seja, ter um efeito agonista, para agir como um agonista) de receptor de esfingosina-l-fosfato de subtipo 1, como S1IPl, com um composto da invenção.

O método envolve o contato do receptor com uma concentração adequada de um composto da invenção para realizar a ativação do receptor.

O contato pode ocorrer in vitro, por exemplo, na realizacao de um ensaio para determinar a atividade de ativação de receptor de SIP de um composto da invenção que sofre experimentação

| . , 151/218 . relacionada a submissão para aprovação regulatória.

O método para ativação do receptor de S1P, como S1P1, tambem pode ser realizado in vivo, ou seja, no corpo vivo de um mamífero, como um paciente humano ou um animal de teste. O conposto da invenção pode ser suprido ao organismo vivo por uma das vias como acima descrito, por exemplo, oral, ou pode ser fornecido localmente nos tecidos do corpo, por exemplo, por injeção de um tumor no organismo. Na presence do composto da invenção, a ativação do receptor Ocorre, e o efeito desse pode ser estudado.

Uma modalidade da presente invenção fornece um método de tratamento de uma condição em um paciente para a qual a ativação de um receptor de S1P, como S1Pl, é medicamente indicada, em que O paciente é administrado com o composto da invenção em uma dosagem, em uma frequência, e por uma duração para produzir um efeito benéfico sobre o paciente. O composto da invencao pode ser administrado por qualquer meio adequado, exemplos desses são descritos acima. Procedimentos experimentais para o estudo de internalização induzida por agonista, fosforilação de receptor e poliubiquitinação do receptor em células S1P1-GFP estavelmente expressas Materials. SIP foi obtido de Biomol. O agonista de receptor de SIP, AFD-R, foi um presente de Dr. Brickman (Novartis Pharma). Anticorpos anti-GFP (ab-1218 and ab- 6556) foram de Abcam, anticorpo anti-ubiquitina P4Dl de Santa Cruz, 4-12% Tris-Glicina Novex SDS-PAGE géis de Invitrogen, P32 ortofosfato de Perkin-Elmer. Soro bovino fetal (FBI) e charcoalstrinped-FBS foram de Hvelone., e e Á (suprido por Invitrogen e Gibco BRL). Cultura de células. Células HEK-293 que expressam estavelmente o receptor de S1IP1 rotulado com GFP humano (S1P1-GFP) e células 293-vetor-GFP foram um presente do Dr Timothy Hla (Connecticut Health Science Center). As células foram mantidas em meio de Eagle modificado de alta glicose contendo GlutaMAX, e suplementado com 10% FBS, 1% solução de penicilina/estreptomicina e selecionado com 500ug/ml G418 (Gibco BRL). Estudo de imagen de microscopia para internalização medidada por ligante de S1P1-GFP.

Células únicas de SIPI-GFP crescidas em lamínulas cobertas com gelatina foram usadas para estudar a internalização induzida por ligante de S1P1-GFP. As células foram incubadas de um dia para o outro em meio charcoal- stripped FBS (cs-FBS) antes do início do experimento, e todas as incubações depois foram feitas em meio cs-FBS contendo 15 ug/ml ciclohexamida. As células foram incubadas com agonistas (ou controle de veículo pelo tempo indicado, e as reações foram terminadas pela remoção de meio, e | lavagem com PBS. Nos experimentos com o antagonista Wl46, antagonista ou veículo foi adicionado às células por 30-45 min antes da incubação do agonista. As células foram fixadas em 3,7% paraformaldeído por 10 min e montadas em lamínulas com o uso de meio de montagem GelMount. As células foram observadas com um microscópio de fluorescência confocal Olympus BX61. para a deteccao de GFP, a fluorescência foi excitada pelo uso de um laser de argônio em um comprimento de onda de 488 nm, e o comprimento de onda absorvido foi detectado por 510-520 nm

' para GFP.

Fotomicrografias de ligante vs. veículo foram obtidas com o uso de programa Metamorf e as imagens foram avaliadas (em Photoshop) para o surgimento ou não de padrão de internalização vesicular de SIPI-GFP, um padrão característico adotadol pela maioria dos receptores ligados à proteína G após estímulo de ligante.

Imunoprecipitação e immunoblotting para S1P1-GFP e poliubiquitinação de S1P1 estimulada por ligante O efeito de recrutamento estimulado por agonista de cadeias de poli-ubiquitina para S1P1-GFP foi analisado por experimentos de imunoprecipitação-immunoblotting com anticorpos anti-GFP.

As células foram semeadas em placas de 35mMmM e cresceram até -95% de confluência com o uso de meio de crescimento regular.

O meio de crescimento foi substituído por meio cs-FBS e as células foram incubadas de um dia para o outro.

Fármacos ou veículo (ambos feitos em meio cs-FBS) foram incubados pelos tempos indicados.

Ao final da incubação, as monocamadas foram lavadas duas vezes em PBS gelado e os lisados foram obtidos por incubação em tampão RIPA (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% Nonidet P-40, 0,5% desoxicolato de sódio, 0,1% SDS) msi inibidores de protease (Complete comprimidos, Roche), e 1 mM NaVO,, 1 mM NaF e O,5M B-glicerol-fosfato.

Os lisados celulares foram limpos por centrifugação (10.000 x9g9,15 min) e a concentração de proteína dos sobrenadantes do lisado foi determinada pelo método BCA (Pierce). Quantidades iguais de lisados (0,5-1mg) foram incubadas de um dia para o outro a 4ºC com um anticorpo monoclonal GFP (1 ug de anticorpo por 400 ug de proteína), seguido por incubação com glóbulos de proteína-A sefarose (2h, 4ºC). os glóbulos foram recuperados por centrifugação (10.000 x g, 1 min) e lavagem: 3 x tampão RIPA: PBS (1:1) sem inibidores de protease e duas vezes em PBS.

Os glóbulos foram suspensos em tampao 2X Laemli contendo 2-mercaptoetanol, fervidos por 10 min e as proteínas nos glóbulos separadas por SDS-PAGE em Novex, 4-12% Tris-Glicinas géis.

Os géis foram subsequentemente transferidos para membranas PVDF, e analisados de um dia para o outro (4ºC) com um anticorpo policlonal GFP (1:10.000) para detecção de expressão de SIPI-GFP ou P4D1 (1:200-1:800) para detectar o complexo poliubiquitinado S1P1-GFP.

Anticorpos rotulados com peroxidadse de raiz forte foram visualizados por ECL quimioluminescência (Amersham Biosciences). Agonistas estimularama fosforilação de S1P1-GFP em células HEK293. As celulas que expressam estavelmente o S1P1 rotulado com GFP humano foram metabolicamente rotuladas com P*? ortofosfato (80 punci/ml, Perkin Elmer) por 2 h e subsequentemente incubadas com agonistas nas concentrações indicadas pelos tempos indicados a 37ºC.

As incubações foram terminadas por remoção do agonista e lavagem com PBS, e o receptor foi imunoprecipitado ncom um anticorpo GFP de quantidades iguais de proteína de lisados celulares.

O receptor imunoprecipitado foi separado por SDS-PAGE, e a incorporação de P** no receptor estimulado por agonista foi avaliada por autorradiografia (-80ºC, 24 h de exposição). Internalização, Ubiquinação e fosforilação de S1P1-GFP Durante os estudos de otimização, os compostos SR-917, composto 32, e composto 236 foram avaliados profundamente em vários estudos biológicos.

SR-917 é um agonista conhecido do receptor de S1P1 , indexado no “NIH Molecular Libraries Small Molecule Repository MLMSR”" o Id. Do Composto é 976135. Ele é comercialmente disponivel por ChemBridge Screening Library.

O estímulo agonista do receptor de S1P1l é modulado por degradação do receptor. O estímulo do ligante induz a fosforilação, internalização, poliubiquinação e degradação do receptor (Gonzalez-Cabrera, Hla e cols. 2007). Como AFD- R e SIP, Oo estímulo com o composto sintético identificado por rastramento de alta produtividade, SR-917, resulta na internalização de SIP1I-GFP, fosforilação da proteína e poliubiquinação; veja a Figura 1, Composto 32 induz fortemente a internalização e poliubiquinação com 5178 e esses efeitos são bloqueados pelo antagonista de S1P1 WI46R; veja a Figura 2, Composto 236 como outros compostos na série, induz a poliubiquinação de S1P1; veja a Figura 3. foi observado que SIP e oO agonista específico de S1P1, SEW2897 induzem linfopenia(Wei, Rosen e cols. 2005). SR-917 e o composto 32, liberados por ingesta forçada, não induzem linfopenia em camundongos. O composto 236, a 10 mgpk por ingesta forçada, induziu linfopenia; veja a Figura 4, Composto 236 é solúvel em água a 0,5 mgímLl e a administração i.v. e i.p. induz linfopenia (Sanna, Leaf). Farmacocinética A partir dos estudoa de eficacia inicial em camundongo (Figura 5) os níveis plasmáticos de Composto 236 em 5 horas foram:395/87,6 média/SD. A estabilidade em microssomos hepáticos para o Composto 236 foi dependente da espécie. Em microssomos “humanos, o composto foi muito estável e moderadamente estável com rato. Todos foram NADPH dependentes.

Na presença de 1,8 mg/ml microssomos hepáticos a meia-vida (minutos) são estaveis em humanos, camundongo 50, Rato 16. Aminoácidos polares de SIP1l essenciais para ativação mediada por SIP não são necessários para a ativação do receptor de S1IPl pelo composto 236. S1P requer vários aminoácidos polares (R120, El121 e R292) que se alinham com o bolso de ligação do ligante para ativação completa (Jo, Sanna e cols. 2005). As cadeias laterais polares de S1P1 de residuos R120, El21 e R29 formam pontes de sal com o fosfato de S1P1 e o SIP pode apenas minimamente ativar os mutantes de R120A, E121A e R292A.

Em contraste, S1P1 de tipo selvagem e receptores de S1P1l de mutante R120A, E121A e R292A são indistinguivamente ativados pelo Composto 236 (Figura 6). Exemplos Os compostos a seguir foram sintetizado e avaliados em bioensaios como aqui descrito n.

Procedimentos sintéticos Solventes para extração: grau ACS.

Solventes para reação: grau reagente.

Reagentes: a menos que apontado de outro modo, de Alfa Aesar, Fisher e Aldrich da melhor qualidade disponível.

TLC: sílica gel 60 placas de alumínio F254, (whatman, tipo Al Sil G/UV, 250 pm camada); visualização por absorção de UV.

Cromatografia instantânea foi realizada em sílica gel 60 (0,40-0,63 mm, 230-440 trama, EM Science). RMN: '*H: valores ô em ppm (TMS como padrão interno); “C: valores ô em ppm (TMS como padrão interno). As reações foram monitoradas por LC/MS.

Procedimento geral para reduzir aldeído:

] A uma suspensão agitada de aldeído (1,0 equiv, 0,4 M) e sílica gel (catalítica) em etanol a 0ºC foi adicionado NaBH, (1/3 equiv). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 h.

O Solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto purificado por CC em hexano/EtoAC (7:3). Procedimento geral para amidoximas sintetizadas: A uma suspensão agitada de cloridrato de hidroxilamina (1,1 equiv) e Na,CO; (1,1 equiv) em etanol foi adicionado, em uma porção, a benzonitrila correspondente (1 equiv). A mistura foi refluída por 6 h seguida pela adição de NH2OH.HCl (1,1 equiv) e Na,CO; (1,1 equiv), a reação foi refluída por mais 6 h.

A suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada.

O sólido foi lavado com etanol e a fase orgânica concentrada sob pressão reduzida.

A amidoxima bruta foi recristalizada de EtOAc/Hexanos e usada sem purificação.

Procedimento geral para oxadiazóis sintetizados: A uma solução agitada de ácido 3,4-dietoxibenzóico (1 equiv, 0,2M) em DMF foi adicionado sequencialmente HOBt (1,3 equiv) e EDCI (1,3 equiv) em temperatura ambiente.

A reação foi agitada por 20 minutos seguida pela adição, em uma porção única, da amidoxima correspondente (1,3 equiv, da etapa prévia). A reação foi agitada por mais 30 minutos em temperatura ambiente e entao aquecida a 90-95ºC por 8- l4h.

A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com o uso de uma solução saturada de NaCl e extraída com EtoOAC (3X). A fase orgânica foi seca sobre Na7SO, anidro e concentrada sob pressão reduzida.

O produto foi purificado por C.C. com o uso de CH.Cl;:MeOH (9:1) para oferecer os diariloxadiazóis em rendimentos moderados. Procedimento geral para sintetizar aminas.

A uma solução agitada de álcool benzílico (1 equiv) e piridina (1,1 equiv) in CH,Cl; a 0ºC foi adicionado em goras SOCl; (1,1 equiv). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada por mais 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do cloreto bruto em CH,Cl; a 0ºC foi adicionada em gotas uma solução de pirrolidina (3 equiv) em CH3Cl;, A reação foi foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A fase orgânica foi lavada com água seca sobre Na,SO0, anidros. O bruto foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna em DCM/MeOH para gerar derivados de pirrolidina em bons rendimentos.

Redução de derivados de indol.

A uma solução agitada de Indol-núcleo (1 equiv) em ácido acético a 13ºC foi adicionado lentamente cianoborohidreto de sódio (3 equiv). A reação foi agitada por 2 horas a 13ºC e monitorada por TLC. Depois do fim da reação a mistura foi neutralizada com 50% hidróxido de sódio e o produto extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre Na.CO0O; e removida sob pressão reduzida. Núcleos de indolina foram purificados por C.C. com o uso de CH,Cl,/MeoOH (9:1) para gerar rendimento quantitativo.

Dados espectroscópicos para compostos selecionados OEt XSAD-oa No

“CH RMN (500 Hz, CDCl;) 8: 8,80 (s, 2H), 8,03 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,23-4,16 (m, 4H), 1,53- 1,44 (m, 6H).

*“CRMN (125 Hz, CDCl;) ô: 176,47, 167,23, 152,99, 150,48, 148,88, 134,68, 122,16, 121,38, 120.31, 116,08, 112,50, 112,25, 64,82, 64,60, 14,68, 14,60. MS. (M+1) 312.

NO OEt

CAS

CE OEt *H RMN (300 MHz, CDCl;) ô: 8,81 (brs, 2H), 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,68 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 6H); *“CRMN (75 MHz, CDCl;) ô: 176,68, 167,33, 160,64, 150,24, 134,96, 125,12, 121,62, 121,59, 106,64, 106,41, 64,06, 14,79, MS (M+1) 312.

, o Eto N DA Dos No *H RMN (500 Hz, CDCl;) ô: 8,80 (s, 2H), 8,05 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,11-7,09 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7:02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,52 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H). “C RMN (125 Hz, CDCl3) 8: 175,92, 166,66, 152,78, 152,44, 150,48, 134,73, 121,53, 116,36, 115,86, 115,40, 113,89, 113,82, 113,69, 65,62, 64,30,

14,84, 14,80. MS. (M+1) 312. N-O OEt N WAS. r ne OMe *H RMN (300 Hz, CDCl;) ô: 8,81 (s, 2H), 8,04 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz). “C RMN (125 Hz, CDCl3) 8: 176,53, 167,28, 153,48, 150.41, 148,75, 134,89, 122,18, 116,30, 111,62, 111,36, 64,72, 56,20, 14,75, MS. (M+1) 298. OEt nO | 24 0

ND Pr *H RMN (500 Hz, CDCl;) ô: 8,81 (s, 2H), 8,04 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,80 (dy, J= 7,5 Hz, 1H), 7,71-7,70 (my, 1H), 7,47 (t, JT = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H). “C RMN (125 Hz, CDCl3) 8: 176,48, 167,38, 159,39, 150.53, 134,50, 130.32, 129,40, 124,82, 121,39, 120.46, 120.03, 115,92, 113,32, 63,88, 14,70. MS. (M+1) 268. OMe No. Pv

VD Z

IS = 'H RMN (500 Hz, CDCl;) ô: 8,81 (s, 2H), 8,05 (d, J = 4,5

Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31 (d, JT = 7,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). “C RMN (125 Hz, CDCl3) 8: 176,71, 167,31, 158,13, 150,51, 134,60, 133,06, 131,24, 130,10, 122,33, 121,41, 120,56, 118,84, 108,90, 55,58, 6,62, MS. (M+1) 268. N-O OMe * WAS. À PP” OMe MeO *H RMN (300 MHz, CDCl;) ô: 8,84 (bs, 2H), 8,35 (djJ = 4,5 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H). MS (M+1) 314. No OMe Fr E AD. >> | ) *H RMN (300 MHz, CDCl;) 8: 8,80 (bs, 2H), 8,04 (bs, 2H), 7,78 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,3, 1H), 6,97 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,92-4,88 (mM, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,03- 1,82 (m, 6H), 1,66-1,61 (m, 2H); “C RMN (75 MHz, CDCl,) ô: 176,31, 167,01, 153,95, 150,20, 147,79, 134,61, 121,75, 119,99, 115,94, 113,98, 113,96, 113,32, 111,35, 110,87, 80,91, 55,91, 32,59, 23,93, MS (M+1) 338. o. N-O

X WO NS OMe *H RMN (300 MHz, CDCl;) ô: 8,83 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,24 (d, J=5Hz, 2H), 8,15 (dy, = 8,7 Hz, 2H), 7,05 (dy, IJ = 8,7

| Hz, 2H), 3,91 (s, 3H). MS (M+1) 254. N-O o.

ASI No O *H RMN (300 MHz, CDCl;) ô: 8,86 (bs, 2H), 8,34 (bs, 2H), 7,82 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H). MS (M+1) 268. n-N == Ss Ao

H Po 4-(5-(3,4-dietoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina HCl frio em dioxano (31,5 mmol, 8,87 mL) foi adicionado a uma solução agitada de 3,4-dietoxibenzonitrila (7,84 mmol, 1,5 g) em MeOH anidro (23,53 mmol, 954 ul) e éter anidro (4 mL). A reação foi agitada a 0ºC por 1 h e então colocado no refrigerador (0-5ºC) por 48 h. À mistura foi borbulhado N, para eliminar HCl e concentrado sob pressão reduzida. Ao bruto foi adicionado éter anidro e o precipitado de metil 3,4-dietoxibenzimidato como um sólido laranja pálido em 63% de rendimento (1,3 g). o produto foi usado sem purificação adicional.

A uma solução agitada da imidina (0,5 mmol, 130 mg) (liberada fresca com o uso de uma solução 1 M de Na,CO; e extraída com éter) em acetonitrila foi adicionada piridina- 4-carboidrazida (0,55 mmol, 75,5 mg) e a reação foi refluída por 2 h. a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o bruto foi aquecido a 180ºC por 2 h. O produto

] foi purificado por C.C. com o uso de CH,Cl;:MeOH (9:1) para oferecer o produto como um sólido em 65% de rendimento. *H RMN (400 MHz, CDCl;) ô: 8,71 (bs, 2H), 8,11 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4, 1H), 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). *C RMN (CDCl;) 8: 157,73, 150,89, 149,42, 149,14, 139,66, 121,29, 120,56, 120,06, 119,68, 113,00, 111,53, 64,82, 64,72, 14,90, 14,86, MS (M+1) 311.

A Aro Po 2- (3,4-dietoxifenil)-5-(piridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol (25) A uma solução agitada de ácido 3,4-dietoxibenzóico (0,71 mmol, 150 mg) em CH,Cl, foi adicionado SOCl, em temperatura ambiente e a reação foi refluída por 1,5 h. a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A uma suspensão agitada de Na,CO; (1,42 mmol, 150,52 mg) e piridina 4-carboidrazida (0,71 mmol, 97 mg) em NMP (0,8 mL) foi adicionada uma solução dde 3,4- dietoxibenzoilcloreto (prepare acima) em NMP (0,8 mL). A reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente, despejada a 20 mL de HO fria e filtrada. O intermediário precipitado foi seco in vacuo. O sólido foi adicionado a POCl; (5 ML) e aquecido a 70-72ºC por 6 h. A solução foi despejada em um recipiente com água gelada e neutralizada com uma solução de NaOH (2 M). O produto precipitado foi filtrado e purificado por C.C. com o uso de CH,Cl,;:MeOH (9:1) para gerar o produto em 67% de rendimento (150 mg).

i *H RMN (400 MHz, CDCl;) ô: 8,84 (bs, 2H), 7,99 (dA, IJ 4,4 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, IJ = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20 (q, JIJ = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50 (t, J=7,2Hz, 3H). “C RMN (CDCl;) ô: 165,81, 162,46, 152,51, 150,84, 149,20, 131,52, 128,05, 120,97, 115,77, 112,78, 111,58, 65,05, 64,80, 14,92, 14,85, MS (M+1). Nº == Ao Po 3- (3, 4-dietoxifenil)-5-(piridin-4-1il)-1,2,4-oxadiazol A uma solução agitada de trietilamina (2 equivalentes) e NHOH.HCl (2 equivalentes) em etanol foi adicionada 3,4- dietoxibenzonitrila (1 equivalente) e a reação foi refluída de um dia para O outro. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi dissolvido em AcCOEt e extraído com água. A porção orgânica foi seca sobre NazSO, anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi usado sem purificação.

A uma solução agitada de ácido isonicotínico (1 equivalente) em DMF (em um frasco de microondas) foi adicionado EDCI (1,3 equivalente) e HOBt (1,3 equivalente), a reação foi agitada por 5 min em temperatura ambiente seguida pela adição da amidoxima (1,3 equivalente) preparada acima. A reação foi agitada por mais 10 minutos, em temperatura ambiente e depois aquecida a 170ºC por 5 minutos no microondas. A reação foi diluída com o uso de uma solução saturada de NaCl e extraída com EtOAC (3X). A fase orgânica foi seca sobre Na,S0, anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por C.C. com o uso de CH,Cl;:MeOH (9:1) para gerar O oxadiazol em % de rendimento. *H RMN (300 MHz, CDCl;) 8: 8,85 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (Ad, J = 2,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 3,0 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 3,3 Hz, 3H); “C RMN (75 MHz, CDCl;) 8: 173,54, 16928, 151,64, 151,07, 148,91, 131,37, 121,48, 121,15, 118,75, 112,74, 111,82, 64,78, 64,59, 14,87, 14,81; MS (M+1) 312. OEt

SEO

DI > *H RMN (500 Hz, CDCl;) 8: 8,63-8,61 (m, 1H), 7,99 (d, J=5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,23-4,17 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 1,52-1,49 (my, 6H). “C RMN (125 Hz, CDCl;) 5: 175,43, 167,82, 152,93, 152,24, 148,88, 147,62, 133,73, 132,32, 123,10, 122,14, 116,13, 112,52, 112,29, 64,81, 64,60, 19,00, 14,69, 14,61, MS. (M+1) 326. OEt Nº E Z OEt Ny "N e. *H RMN (500 Hz, CDCl;) 8: 8,84 (dt, J = 3,0, 1,0 Hz, 1H), 8,76 (dd, J=7,5,1,0 Hz, 1H), 7,85-7,84 (m, 1H), 7,75 (d,

i J = 2,0 Hz, 1H), 7,45-7,42 (my, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22-4,16 (mM, 4H), 1,51 (t, 3 = 7,0 Hz, 6H). VC RMN (125 Hz) ô: 176,50, 168,61, 152,79, 150,35, 148,80, 146,62, 136,99, 125,36, 123,20, 122,21, 116,33, 112,40, 64,81, 64,55, 14,70, 14,60, MS. (M+1) 312. OEt OA -os

NOS N o *H RMN (500 Hz, CDCl;) ô: 9,40 (s, 1H), 8,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24-4,17 (m, 4H), 1,53-1,50 (m, 6H). *“CRMN (125 Hz, CDCl;) ô: 176,19, 166,82, 152,92, 151,68, 148,89, 148,56, 134,90, 122,67, 122,15, 120,32, 116,23, 112,52, 112,29, 64,84, 64,61, 14,70, 14,62, MS. (M+1) 312. o OEt HN N A on No '*H RMN (500 Hz, CDCl;) ô: 8,22 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (dy, J = 5,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,99 (dy, J = 8,5 Hz, 1H), 4,77-4,71 (my, 2H), 4,23-4,17 (my, 4H), 1,52-1,49 (Mm, 6H). “C RMN (125 Hz, CDCl;) 8: 176,20, 167,51, 158,85, 152,90, 148,86, 148,78, 136,32, 122,11, 116,22, 112,50, 112,25, 111,76, 106,58, 64,82, 64,61, 14,70, 14,61, NS. (M+1) 327.

Á 167/218 NO OoMe

Z CAI one 'HRMN (300 Hz, CDCl;) ô: 8,18- 8,15 (m, 2H), 7,80 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,53- 7,48 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 1,53 (t, J =2,7 Hz, 3H), 1,49 (t, J = 4,2 Hz, 3H); MS (M+1) 311.

NO OEt

P

SANA *H RMN (300 MHz, CDCl;) ô: 8,06 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,70 (Ad, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43-7,30 (m, 3H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,51 (t, O = 7,2 Hz, 6H); “C RMN (75 MHz, CDCl;) ô: 174,76, 169,45, 152,59, 148,80, 138,22, 131,33, 130,53, 130,49, 130,12, 126,45, 125,98, 122,01, 116,69, 112,48, 112,25, 64,79, 64,09, 22,08, 14,75; MS 325 (M+1). N-O 1 S CF. A: ÇA? *H RMN (300 MHz, CDCl;) ô: 8,82 (bs, 2H), 8,02 (d, J = 2,7, 2H), 7,93 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 5H); “VC RMN (75 MHz, CDCl;) 8: 171,12, 167,81, 150,86, 145,70, 135,09, 134,12, 133,14, 123,32, 129,04, 126,35, 126,33, 121,67,

120,21, 105,04; MS 374 (M+1).

NO ld SN CF3 Fr *H RMN (300 MHz, CDCl;) ô: 8,63 (brs, 2H), 7,95 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,912 (t, J = 1,5, 1H), 7,462 (s, 5H), 2,67 (s, 3H); PC RMN (75 MHz, CDCl;) ô: 170,06, 168,32, 152,51, 147,88, 145,63, 145,60, 134,93, 133,13, 132,69, 129,26, 128,85, 126,40, 120,18, 105,01, 19,38; MS 388 (M+1). no No OEt nº OEt *H RMN (400 MHz, CDCl;) ô: 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (t, IJ = 8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 2 H) 4,18 (q, | = 7,2 Hz, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (t, 6,8 Hz, 6H). CO RMN (CDC1l3) 8: 175,2, 169,8, 152,9, 149,0, 140,2, 136,3, 130,0, 129,9, 127,6, 126,1, 122,2, 116,7, 112,7, 112,4, 65,0, 64,8, 63,8, 16,4, 14,9, MI (M+1). N-o OEt t

A Ho. N OEt 4H RMN (500 MHz, CDCl;) 8: 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H),

i 169/218 4,21-4,18 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 1,52 (dt, J = 7,0 Hz, 1 Hz, 6H). “C RMN (125 MHz, CDCl;) 8: 174,70, 169,17, 152,59, 148,78, 143,23, 138,45, 130,34, 129,57, 125,56, 124,18, 121,18, 121,99, 116,60, 112,51, 112,32, 64,78, 64,57, 22,07, 14,69, 14,61, MS. (M+1) 355. NO OEt d 7 o INI ADIroa '*H RMN (500 MHz, CDCl;) ô: 7,968-7,94 (m, 2H), 7,79 (da, = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (da, OT = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,23-4,16 (mM, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,52 (dt, 9 = 7,0 Hz, 1 Hz, 6H). “C RMN (125 MHz, CDCl;) 8: 175,62, 168,61, 164,61, 152,61, 148,77, 141,82, 136,39, 129,06, 127,47, 126,14, 125,20, 122,0, 116,59, 112,47, 112,28, 64,78, 64,56, 63,05, 18,57, 14,69, 14,61, MS. (M+1) 355. No OEt Pr *H RMN (300 MHz, CDCl;) ô: 8,06 (d, 3 = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 1,5, 9,9 Hz, 1H), 7,66 (dy, J = 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,21 (q, J= 7,2Hz, 2H), 4,16 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,51 (t, J = 1,5, 3H), 1,48 (t, J = 1,2 Hz, 3H); “C RMN (75 MHz, CDCl;) 8: 175,54, 168,52, 152,49, 148,64, 141,98, 132,14, 129,72, 127,59, 125,17, 121,93, 116,46, 112,31, 112,07, 64,68, 64,47, 63,25, 39,07, 14,64, MS 355 (M+1).

. N-O OEt op? H RMN (400 MHz, CDCl;) 6: 8,11 (s, 1H), 8,05 (dy, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,55 (Ad, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,60 (s, 4H), 1,82 (s, 4H), 1,52 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 3H). “C RMN (CDCl;) 8: 175,87, 169,02, 152,80, 148,98, 132,02, 129,09, 128,21, 127,27, 126,51, 122,20, 116,85, 112,64, 112,44, 64,99, 64,77, 60,47, 54,31, 23,69, 14,93, 14,85, MI (M+1) 394. No OEt Pr ALI ADoa *H RMN (400 MHz, CDCl;) 8: 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (dd, JT = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 (q, JIJ = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,54 (s, 4H), 1,77 (s, 4H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (t, TT = 7,0 Hz, 3H). *C RMN (CDCl;) ô: 175,68, 168,72, 152,65, 148,82, 142,13, 129,42, 127,54, 125,95, 122,05, 116,67, 112,50, 112,27, 64,82, 64,61, 60,31, 54,14, 23,51, 14,79, 14,71, MI (M+1) 394. N-O OFt

ONA TAS o

] *H RMN (400 MHz, CDCl;) ô: 7,79 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,77 (dy, JT = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, JT = "7,6 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,20 (q, 3 7,0 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,59 (s, 4H), 1,80 (s, 4H), 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 6H). “CC RMN (CDCl;) 8: 175,06, 170,12, 152,77, 148,98, 137,18, 131,98, 129,40, 127,50, 125,75, 122,17, 116,84, 112,66, 112,40, 64,95, 64,77, 58,51, 54,42, 23,74, 16,80, 14,91, 14,84.

NO OEt 1 A

QT *H RMN (500 Hz, CDCl;) ô: 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,32- 7,31 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,23-4,17 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (Ss, 4H), 1,83-1,80 (m, 4H), 1,52-1,49 (m, 6H). “VC RMN (125 Hz, CDCl;) 8: 174,63, 169,33, 152,56, 148,80, 138,15, 131,78, 131,07, 126,46, 125,11, 121,96, 116,72, 112,54, 112,35, 64,78, 64,7, 60,32, 54,17, 23,46, 22,00, 14,70, 14,63, MS. (M+1) 408. r . NO OEt 1 Fé AIDINADI-o *H RMN (500 MHz, CDCl;) ô: 7,94-7,93 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24-4,15 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,56-2,54 (my, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,80-1,78

A - (m, 4H), 1,52 (q, J = 7,0 Hz, 6H). “C RMN (125 MHz, CDCl;) 8: 175,49, 168,80, 152,54, 148,76, 140,88, 137,34, 129,51, 128,95, 125,39, 124,82, 121,94, 116,71, 112,46, 112,29, 64,76, 64,53, 57,82, 54,29, 23,55, 19,14, 14,68, 14,60, MS. (M+1) 408. NO oOEt 1 rá CAIA TS0n *H RMN (300 MHz, CDCl;) 8: 8,06 ( d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (dA, J =8,4, 2H), 6,92 (d, J= 8,4, 1H), 4,16 (q, J = 6,8, 2H), 4,11 (q, J = 6,8, 2H), 3,30-3,22 (m, 4H), 2,74-2,69 (m, 2H), 2,21-2,19 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,47 (t, J = 10 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 3,6, 3H); MS 408 (M+1). OEt : À A d-om | nnZ - *"H RMN (400 MHz, CDCl;) 8: 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 º Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,96 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 3H). “C RMN (CDCl;) 8: 175,0, 169,5, 152,6, 148,9 (2), 125,7, 122,2, 121,8, 121,7, 121,3, 121,2, 117,0, 114,4, 114,3, 112,7, 112,5; MI (M+1) 350.

, 173/218 + DEet ? IA om

N HN. *H RMN (300 MHz, CDCl;) 8: 7,78 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dy, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,97 (dy, 3 = 7,5 Ha, 1H), 6,76 (dy, J = 7,5 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,65 (brs, 2H), 3,46 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,52 (t, J = 3,1 Hz, 3H), 1,48 (t, 3 = 3,3 Hz, 3H); “C RMN (75 MHz, CDCl3) ô: 175,05, 169,06, 152,62, 148,84, 127,84, 123,67, 112,53, 112,32, 111,60, 64,86, 14,78, MS 352 (M+1).

oOEt SA -on Po NH - *H RMN (500 MHz, CDCl;) 8: 7,80 (dd, J = 8,5, 2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dy, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 ' (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,24- 4,15 (m, 4H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,43 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 7,0 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 6H). “C RMN (125 MHz, CDCl;) ô: 175,24, 169,48, 152,4, 148,74, 133,96, 126,11, 124,39, 121,93, 116,92, 112,46, 112,35, 105,03, 64,77, 64,52, 4,42, 28,42, 28,10, 18,18, 14,69, 14,60, MS. (M+1) 352.

' 174/218 x oOEt TIAD-oa

SOM

HN *H RMN (500 MHz, CDCl;) 8: 8,56 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dy, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66-6,65 (m, 1H), 4,24-4,17 (m, 4H), 1,52-1,48 (my 6H). “C RMN (125 MHz, CDCl;) Ôô: 175,26, 169,79, 152,44, 148,75, 137,33, 127,93, 125,27, 121,94, 121,27, 120,94, 118,77, 116,96, 112,51, 112,34, 111,43, 103,56, 64,78, 64,56, 14,70, 14,62, MS. (M+1) 350.

oOEt AA on

TIS

HN *HRMN (500 MHz, CDCl;) ô: 7,86-7,82 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,0 Hz, 2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = . 8,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23-4,16 (m, 20 5H), 3,67 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 8,0 Hz, 2H), ] 1,52-1,48 (my, 6H). “C RMN (125 MHz, CDCl;) 8: 175,00, 169,08, 154,04, 152,40, 148,73, 129,62, 127,89, 123,85, 121,87, 117,04, 116,98, 112,48, 112,32, 105,92, 64,76, 64,54, 47,28, 29,23, 14,71, 14,63, MS. (M+1) 352

: 175/218 x Í OEt | LAD-om ' en *H RMN (300 MHz, CDCl;) ô: 7,78 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,1, 1H), 7,46 (dy, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (t, T = 9,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, 3 =7,8 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,17 (q, IJ = 7,2 Hz, 2H), 3,55 5 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,51 (t, J = 2,1 Hz, 3H), 1,49 (t, J= 1,8 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 6H). “C RMN (CDCl;) 8: 174,30, 168,39, 152,52, 151,93, 148,17, 129,32, 127,33, 122,70, 121,40, 116,75, 116,21, 111,87, 107,94, 104,24, 64,15, 52,82, 49,53, 46,92, 29,54, 14,15, 11,03; MS 451 (M+1) . OEt CIA om & H RMN (300 MHz, CDCl;) ô: 8,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,33 (Ad, J = 7,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65- 7,54 (m, 3H), 7,0 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,52 (t, J = 7,2 Hz, 6H); *CRMN (75 MHz, CDCl;) ô: 174,23, 168,57, 152,00, 148,15,

í 176/218

Y 133,22, 131,00, 130,08, 128,65, 127,94, 126,82, 125,64, 124,44, 123,51, 121,44, 115,92, 111,81, 111,61, 64,13, 14,07, MS (M+23) 383. OEt ? N AA Doe:

R N Ss *H RMN (500 MHz, CDCl;) ô: 9,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,80 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,94- 7,90 (m, 2H), 7,84-7,71 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,23-4,17 (m, 4H), 1,52- 1,49 (Mm, 6H). “C RMN (125 Hz, CDCl;) ô: 175,95, 168,38, 152,91, 148,84, 146,36, 142,37, 136,93, 130,70, 128,68, 127,20, 127,08, 123,04, 122,38, 122,37, 116,22, 112,62, 112,45, 64,86, 64,58, 14,72, 14,62, MS. (M+1) 362. OEt AA -om | X “N

HO

H . *H RMN (500 MHz, CDCl;) ô: 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), Ú 7,50 (d, 3 = 7,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 3,73- 3,70 (m, 2H), 2,92-2,90 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,47 (s, 2H), 1,52-1,49 (m, 6H). “C RMN (125 MHz, CDCl;) ô: 174,95, 169,69, 152,68, 148,84, 137,99, 136,65, 132,75, 131,30, 129,76, 127,70, 125,93, 122,02, 116,58, 112,32, 64,80, 64,59, 60,51, 51,27, 50,68, 14,70, 14,63, MS. (M+1) 398.

r OEt TIA oa

H N o LO *H RMN (500 MHz, CDCl;) ô: 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,28- 4,17 (m, 4H), 3,89-3,84 (m, 2H), 3,72-3,69 (m, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,54-2,48 (m, 3H), 1,52 (dt, 3 = 7,0 Hz, 1 Hz, 6H). “Cc RMN (125 MHz, CDCl;) ô: (M+1) 174,72, 169,16, 152,63, 148,82, 138,52, 132,63, 131,27, 130,41, 129,78, 125,85, 125,61, 121,99, 116,65, 112,56, 112,37, 64,80, 64,59, 22,06, 14,71, 14,63, MS. (M+1) 398. 1-hidróxi-2,3-diidro-lH-indeno-4-carbonitrila A uma suspensão agitada de 1-0x0-2,3-diidro-1H-indeno- 4-carbonitrila (1,0 equivalente, 0,4 M) e sílica gel (catalítica) em etanol a 0ºC foi adicionado NaBH, (1/3 equiv). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto purificado por CC em hexano/EtOAc . (5:5) para oferecer 1-hidróxi-2,3-diidro-1H-indeno-4- carbonitrila em 80% de rendimento. o oEt A os o

HO 'H RMN (400 MHz, CDCl;) 8: 8,10 (d, IJ ="7,6, 1H), 7,78 (dd,

ss : J=1,6, 8 Hz, 1H), 7,67 (dy, J= 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6, 1H), 6,97 (dA, J = 8,0 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,2, 2H), 4,18 (q, JIJ = 7,2, 2H), 3,51- 4,43 (my, 1H), 3,22-3,14 (my, 1H), 2,59-2,51 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,5 (t, J = 7,2, 3H), 1,49 (t, J = 7,2, 3H): “C RMN (CDCl;) ô: 175,2, 168,9, 152,8, 148,9, 146,6, 143,3, 128,9, 127,4, 127,0, 123,8, 122,2, 116,7, 112,7, 112,4, 76,2, 64,9, 64,8, 35,7, 31,5, 14,9, 14,8: MI (M+1) 367. 4-(5-(3,4-dietoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-diidro- 1H-inden-l-ona A uma suspensão de PCC (1,5 equiv.) e peneiras moleculares em pó (3 À, metade do peso de PCC) em CH,Cl, seco foi adicionado o álcool benzílico (1 equivalente preparado em etapa prévia) a 0ºC. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado Et20-EtOAC (1:1) e Oo caldo foi agitado e filtrado através de um absorvente de Celite. O resíduo foi lavado 4 vezes com Et,0O-EtoAc (1:1). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto purificado por CC oferecendo a . cetona em 70% de rendimento. No oOEt as C É PAD oa

O 'H RMN (500 MHz, CDCl;) 8: 8,48 (dd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dy, J = 7,5 Hz, 25 1H), 7,81 (dd, JIJ = 8,5 Hz,

* 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24-4,17 (m, 4H), 3,55-3,53 (m, 2H), 2,79-2,77 (m, 2H), 1,53-1,49 (m, 6H). “VC RMN (125 MHz, CDCl;) ô: 206,62, 175,32, 167,79, 154,40, 152,86, 148,86, 138,22, 134,63, 127,72, 126,00, 125,55, 122,10, 116,32, 112,55, 112,36, 64,82, 64,60, 36,25, 27,61, 14,70, 14,61, MS. (M+1) 365. Procedimento de aminação. Uma solução de álcool (1 equivalente), a 0ºC, foi tratada com SOCl, (1,1 equivalente) e piridina (1,1 equivalente) em CH;Cl,. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi diluída com CH;Cl;, e lavada com NaHCO; (2X). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi dissolvido em DMF e tratado com a amina correspondente (2 equivalentes) e DIPEA( 2,0 equivalentes). A reação foi agitada a 50ºC por 48 h. A reação foi diluída com HO e O produto extraído com EtoAC (3X). O produto foi purificado por C.C. com o uso de CH,Cl,/MeOH (9:1) para oferecer amino-diariloxadiazóis em rendimentos moderados. o OEt Nº A Dom

N f SD

HO TN *H RMN (500 MHz, CDCl;) ô: 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (à, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 4H), 3,78-3,70 (mM, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H),

i 180/218 3,29-3,22 (m, 1H), 2,96-2,94 (m, 4H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,09-2,03 (mM, 1H), 1,52-1,49 (m, 6H). “C RMN (125 Hz) 8: 175,03, 168,66, 152,71, 148,87, 143,76, 128,71, 127,11, 123,89, 122,04, 116,67, 112,63, 112,49, 64,84, 64,61, 62,70, 60,34, 47,98, 31,90, 29,69, 14,72, 14,64, MS. (M+1)

410. OEt TA oa -s

N

V *H RMN (400 MHz, CDCl;) ô: 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (dy, J= 7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,24-4,16 (m, 4H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,27-3,19 (mM, 1H), 3,28 (s, 6H), 2,19- 2,12 (m, 4H), 1,53-1,48 (m, 6H). “C RMN (75 MHz, CDCl;) 8: 174,09, 168,87, 152,58, 148,77, 143,88, 128,27, 127,91, 126,79, 123,47, 121,98, 116,67, 114,84, 112,49, 112,31, 69,67, 64,77, 64,56, 40,66, 32,40, 23,05, 14,70, 14,62, MS. (M+1) 394. N—N

AN E

QDO EO ” EtO 2- (3,4-dietoxifenil)-5-(piridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol A uma solução agitada de ácido 3,4-dietoxibenzóico (0,71 mmol, 150 mg) em CH,Cl;, foi adicionado SOCl, em

" temperatura ambiente; a reação foi refluída por 1,5 he a mistura concentrada sob pressão reduzida para gerar 3,4- dietoxibenzoilcloreto quantitativamente. A uma suspensão agitada de Na,CO; (1,42 mmol, 150,52 mg) e piridina-4- carboidrazida (0,71 mmol, 97 mg) em NMP (0,8 mL) foi adicionada uma solução do 3,4-dietoxibenzoilcloreto em NMP (0,8 mL) e a reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. A mistura foi despejada em 20 mL de HO fria e filtrada. O intermediário precipitado foi seco in vacuum. O sólido foi adicionado a POCl; (5 mL) e aquecido a 70-72ºC por 6 h. A solução foi despejada em um recipiente com água gelada e neutralizada com uma solução de NaOH (2 M). O produto precipitado foi filtrado e purificado por cromatografia em coluna com o uso de CH,Cl;:MeOH (9:1) para gerar o produto como um sólido branco em 67% de rendimento (150 mg). *H RMN (400 MHz, CDCl;): ô 8,84 (bs, 2H), 7,99 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,67 (dd, J1 = 2,0, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50 (t, J = 7,2 Hz, 3H); “C RMN (100 MHz, CDCl;): 8 165,81, 162,46, 152,51, 150,84, 149,20, 131,52, 128,05, 120,97, 115,77, 112,78, 111,58, 65,05, 64,80, 14,92, 14,85, MS (EI) m/z: 312 (M!), HRMS (EI) para CiHiN30; (M*): calculado 312,1343, encontrado 312,1350. N—N (RA, E

IVO 30 . Eto

4- (5- (3, 4-dietoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina 4 M de HCl gelado in dioxano (31,5 mmol, 8,87 mL)

foram adicionados a uma solução agitada de 3,4- dietoxibenzonitrila (7,84 mmol, 1,5 g) em MeOH anidro

(23,53 mmol, 954 ul) e éter anidro (4 mL). A reação foi agitada a 0ºC por 1 h e então colocada no refrigerador (0- 5ºC) por 48 h.

A mistura foi borbulhada com N, para eliminar HCl e concentrada sob pressão reduzida.

Ao bruto foi adicionado éter anidro e o sal de metil 3,4-

dietoxibenzimidato precipitado como um sólido laranja pálido em 63% de rendimento (1,3 g). O produto foi usado sem purificação adicional.

A uma solução agitada da imidina (0,5 mmol, 130 mg) (recém-liberada do sal de imidato usando uma solução 1 M de Na,CO; e extraída com éter) em acetonitrila, foi adicionada piridina-4-carboidrazida (0,55 mmol, 75,5 mg) e a reação foi refluída por 2 h.

A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o bruto foi aquecido a 180ºC por 2 h.

O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:MeOH (9:1) para oferecer o produto como um sólido branco em 65% de rendimento (100 mg, 0,32 mmol) . *H RMN (400 MHz, CDCl;): ô 8,71 (bs, 2H), 8,11 (d, J =5,2 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4, 1H), 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,07 (q, DT = 6,8 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,0

Hz, 3H); “C RMN (100 MHz, CDCl;): 8 157,73, 150,89, 149,42, 149,14, 139,66, 121,29, 120,56, 120,06, 119,68, 113,00, 111,53, 64,82, 64,72, 14,90, 14,86, MS (EI) m/z: 311 (MN), HRMS (EI) para C17H18N4O02 (M*): calculado 311,1502, encontrado 311,1506.

' O-N Or AO)

N NA Ss ” F3C 4-[5-(4-Fenil-5-trifluormetil-tiofen-2-1il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -piridina Em um frasco de fundo redondo, uma solução em agitação de ácido 3,4-dietoxibenzóico (100 mg, 0,3673 mmol) em DMF (1,8 mL) foi tratada sequencialmente com HOBt (64 mg, 0,48 mmol)) e EDCI (91 mg, 0,48 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 20 min, seguida por adição em uma única porção de N-hidroxiisonicotinimidamida (66 mg, 0,48 mmol). A reação foi agitada por mais 30 min em temperatura ambiente e depois aquecida até 90-95ºC por 10 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com uma solução saturada de NaCl e extraída com EtoOAc (3 X 50 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na,SO0. anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:Me0OH (9:1) para oferecer o produto como um sólido amarelo pálido em 56% de rendimento (78 mg). 'H RMN (300 MHz, CDCl;): ô 8,82 (bs, 2H), 8,02 (d, J = 2,7, 2H), 7,93 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 5H); “C RMN (75 MHz, CDCl;): ô 171,12, 167,81, 150,86, 145,70, 135,09, 134,12, 133,14, 123,32, 129,04, 126,35, 126,33, 121,67, 120,21, 105,04, MS (EI) m/z: 374 (M*), HRMS (EI) para CiasHioF;N;SO (M*): calculado 374,0569, encontrado 374,0579.

O-N NÚ

N Eto

[219] 6-(5-(3,4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)indolin-2-ona A uma solução de 2-oxoindolina-4-carbonitrila (500 mg, 3,16 mmol) em etanol foram adicionados cuidadosamente cloridrato de hidroxilamina (286 mg, 4,11 mmol) e bicarbonato de potássio (411 mg, 4,11 mmol). A mistura da reação foi refluída por 20 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido foi filtrado. O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e a N-hidroxiimidamida foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.

A uma solução agitada de ácido 3,4-dietoxibenzóico (73 mg, 0,35 mmol) em 1,4-dioxano foram adicionados EDCI (87 mg, 0,45 mmol) e HOBt (62 mg, 0,45 mmol), a reação foi agitada por 20 min em temperatura ambiente. À reação foi adicionada a N-hidroxiimidamida (87 mg, 0,45 mmol), e a mistura foi agitada por 30 min em temperatura ambiente, seguida por 16 h a 95ºC. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc (80 ml) e lavada com salmoura (2 X 30 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na;S0, e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl,;:Me0OH (9:1) para oferecer o produto como um sólido amarelo pálido em 50% de rendimento (64 mg, 0,175 mmol). MS (EI) m/z: 366 (8).

ON SS » hu eo NH 5-(3,4-dietoxifenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-hipiridin-4-il)- 1,2,4-oxadiazol A uma solução de 4-ciano-7-azaindol (1 g, 7 mmol) em metanol (30 mL), foram adicionados cuidadosamente cloridrato de hidroxilamina (632 mg, 9,1 mmol) e carbonato de sódio (964 mg, 9,1 mmol). A mistura da reação foi refluída por 6 h sob atmosfera de nitrogênio e cloridrato de hidroxilamina (632 mg, 9,1 mmol) e carbonato de sódio (964 mg, 9,1 mmol) foram adicionados, a reação foi refluída por mais 14 h.

A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido foi filtrado.

O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o bruto foi recristalizado de etanol para gerar 200 mg de N'- hidroxiimidamida.

A uma solução agitada de ácido 3,4-dietoxibenzóico (50 mg, 0,24 mmol) em DMF foram adicionados EDCI (59 mg, 0,31 mmol) e HOBt (41 mg, 0,31 mmol), a reação foi agitada por 20 min em temperatura ambiente.

À reação foi adicionada a N'-hidroxiimidamida (54 mg, 0,31 mmol), e a mistura foi agitada por 30 min em temperatura ambiente, seguida por 16 ha 95ºC.

A reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtoAc (80 ml) e lavada com uma solução saturada de NaHCO; (2 X 30 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na,SO, e concentrada sob pressão reduzida.

O bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando CHCl;:MeOH (9:1) para oferecer o produto como um sólido marrom em 5% de rendimento (4 mg, 0,01 mmol). MS (EI) m/z: 351 (NM). O-N Oçr A >

SN N S ' NH F;C = 3- (1H-indol-5-il) -5- (4-fenil-5- (trifluormetil)tiofen-2-il)- 1,2,4-oxadiazol A uma solução de lH-indol-5S-carbonitrila (2 g, 14,06 mmol) em etanol sob refluxo foram adicionados, em três porções iguais, cloridrato de hidroxilamina (4,88 g, 70,3 mmol) e bicarbonato de potássio (7,04 g, 70,3 mmol), a reação foi refluída por 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido foi filtrado. O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e a N'- hidroxiimidamida foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. A uma solução de ácido 4-fenil-5-(trifluormetil)-2- tiofenocarboxílico em 1,4-dioxano foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio EDCI (125 mg, 0,65 mmol) e HOBt (88 mg, 0,65 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, seguida por adição de N'- hidroxiimidamida (114 mg, 0,65 mmol), a reação foi agitada por 30 minutos adicionais em temperatura ambiente, seguida por 16 h a 95ºC. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi diluído com EtoOAC (80 mL) e lavado com uma solução saturada de NaHCO; (2 X 50 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na,;S0, anidro e concentrada sob pressão reduzida. o produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:MeOH (9:1) para gerar 91 mg (46,7%) do produto. MS (EI) m/z: 412 (M*).

ON Or 7 a

SN N Ss NH

FAC 3- (indolin-5-il) -5- (4-fenil-5-(trifluormetil)tiofen-2-1il)- 1,2,4-0oxadiazol A uma solução agitada de 3- (1H-indol-5-il)-5-(4-fenil- 5 (trifluormetil)tiofen-2-il)-1,2,4-0xadiazol (40 mg, 0,097 mmol) em ácido acético a 12-14ºC foi adicionado lentamente cianoborohidreto de sódio (19 mg, 0,29 mmol). Ao final da adição, deixou-se que a reação se aquecesse até 18-20ºC e ela foi agitada por 2 h. Após o término, a mistura da reação foi neutralizada com hidróxido de sódio 50% e extraída com acetato de etila (50 mL X2). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na,SO0, e removidas sob pressão reduzida. O composto de indolina bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl,/MeOH (9:1) para oferecer o produto em 84,3% de rendimento (33,8 mg, 0,082 mmol). MS (EI) m/z: 414 (M*). e Ss rá F3C 3- (3-metilpiridin-4-1il)-5-(4-fenil-5-(trifluormetil)tiofen- 2-11)1,2,4-oxadiazol Cloridrato de hidroxilamina (23,53 g, 339 mmol) foi dissolvido em água (120 mL), e bicarbonato de potássio (33,9 gg, 3339 mmol) foi adicionado cuidadosamente.

A mistura foi agitada lentamente até completar a solução.

A mistura foi adicionada a uma solução de 3-metil isonicotinonitrila (2 g, 16,9 mmol) em THF (30 mL) a -25ºC (banho de metanol gelado), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h.

A mistura da reação foi extraída com EtoAC (3 X 100 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na,S0, e concentrada sob pressão reduzida.

O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando hexanos/EtOAcC (1:1) para gerar N'- hidroxiimidamida em 47% de rendimento (1,2 g). A uma solução de ácido 4-fenil-5-(trifluormetil)-2- tiofenocarboxílico (200 mg, 0,735 mmol) em DMF foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio EDCI (183 mg, 0,95 mmol) e HOBt (129 mg, 0,95 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, seguida por adição de N'- hidroxiimidamida (143 mg, 0,95 mmol), a reação foi agitada por 30 min em temperatura ambiente, seguida por 16 h a 95ºC.

A reação foi concentrada sob pressão reduzida.

O bruto foi diluído com EtoAC (80 mL) e lavado com uma solução saturada de NaHCO; (2 X 50 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na,S0, e concentrada sob pressão reduzida.

O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CHCl2:MeOH (9:1) para gerar 161 mg (56,6%) do produto.

MS (EI) m/z: 412 (MN).

O-N FE

N Eto Eto

OH 4- (5- (3, 4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-diidro- l1H-inden-1-ol A uma suspensão agitada de 1-0x0-2,3-diidro-1H-indeno- 4-carbonitrila (5 g, 31,8 mmol) e sílica gel (100 mg) em etanol (30 mL) a 0ºC foi adicionado NaBH, (400 mg, 10,6 mmol). Deixou-se que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente e ela foi agitada por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto purificado por cromatografia em coluna em hexano/EtoAC (5:5) para oferecer 1-hidróxi-2,3-diidro-1H-indeno-4-carbonitrila como um sólido branco em 80% de rendimento (4,04 g, 25,4 mmol). *H RMN (300 MHz, CDCl;): ô 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, 3 = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = "7,8 Hz, 1H), 5,28 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,63- 2,52 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H).

A uma solução agitada de 1-hidróxi-2,3-diidro-1H- indeno-4-carbonitrila (3 g, 18,86 mmol) em etanol (100 mL), foram adicionados cuidadosamente ao longo de um período de 16 h sob condições de refluxo cloridrato de hidroxilamina (6,55 g, 94,3 mmol) e carbonato de potássio (13,03 g, 94,3 mmol) em porções iguais. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido foi filtrado. O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o bruto foi recristalizado de etanol para gerar 2,5 g (69%) de amidoxima.

Em um frasco de microondas, uma solução em agitação de ácido 3,4-dietoxibenzóico (200 mg, 0,95 mmol) em DMF foi tratada com HOBt (168 mg, 1,24 mmol) e EDCI (237 mg, 1,24 mmol) em temperatura ambiente.

A reação foi agitada por 20 min, seguida por adição, em uma porção única, de amidoxima (238 mg, 1,24 mmol). A reação foi agitada por mais 30 min em temperatura ambiente e depois aquecida até 130ºC por 35 min no iniciador.

A reação foi diluída com o uso de uma solução saturada de NaCl e extraída com EtOAC (3 X 80 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na,SO, anidro e concentrada sob pressão reduzida.

O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:Me0H (9:1) para oferecer o produto como um sólido branco em 69% de rendimento (208 mg). *H RMN (400 MHz, CDCl;): 8 8,10 (d, = 7,6, 1H), 7,78 (dd, IJ) = 1,6 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 7,67 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,56 (dy, J= 7,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,19 (q, IJ = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51-4,43 (m, 1H), 3,22-3,14 (my, 1H), 2,59-2,51 (mM, 1H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,5 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49 (t, J = 7,2, 3H); “CC RMN (100 MHz, CDCl;): ô 175,2, 168,9, 152,8, 148,9, 146,6, 143,3, 128,9, 127,4, 10 127,0, 123,8, 122,2, 116,7, 112,7, 112,4, 76,2, 64,9, 64,8, 35,7, 31,5, 14,9, 14,8, MS (EI) m/z 367 (M*), HRMS (EI) para CoHooN2O0s (M*): calculado 367,1652, encontrado 367,1653. O-N Mr NE eo 28 Eto

N1- ((4- (5- (3,4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin- 2-il) metil)N2,N2-dietiletano-1,2-diamina A uma solução agitada de 2- (hidroximetil) isonicotinonitrila (570 mg, 4,25 mmol) em etanol (40 mL), foram adicionados cuidadosamente ao longo de um período de 16 h sob condições de refluxo cloridrato de hidroxilamina (1,37 g, 21,25 mmol) e carbonato de sódio (2,25 g, 21,25 mmol) em porções iguais.

A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido foi filtrado.

O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o bruto foi recristalizado de etanol para gerar 600 mg (3,59 mmol, 84%) de amidoxima.

Em um frasco de microondas, uma solução em agitação de ácido 3,4-dietoxibenzóico (300 mg, 1,43 mmol) em DMF foi tratada com HOBt (250 mg, 1,85 mmol) e EDCI (354 mg, 1,85 mmol) em temperatura ambiente.

A reação foi agitada por 20 min, seguida por adição, em uma porção única, de amidoxima (309 mg, 1,85 mmol). A reação foi agitada por mais 30 min em temperatura ambiente e depois aquecida até 130ºC por 35 min no iniciador.

A reação foi diluída com o uso de uma solução saturada de NaCl e extraída com EtOAc (3 X 80 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida.

O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:Me0H (9:1) para oferecer (4- (5- (3, 4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol- 3yl1)piridin-2-il)metanol como um sólido marrom em 71% de rendimento (350 mg). *H RMN (400 MHz, CDCl;): 8 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,16 (q, J =

7,2 Hz, 2H), 4,13 (q, JIJ = 7,2 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 3H); “C RMN (100 MHz CDCl;): 8 176,54, 167,22, 153,03, 149,36, 148,91, 135,50, 122,23, 120,11, 118,48, 116,05, 112,48, 112,17, 64,90, 64,50, 14,82, 14,73, MS (EI) m/z: 342 (MM), HRMS (EI) para CisH19N304. A uma solução agitada de piriídinol (20 mg, 0,059 mmol) em DMSO (1 ml) foram adicionados sequencialmente N,N'- diciclohexilcarbodiimida (36,3 mg, 0,176 mmol) e 1,0 M de H;PO, anidro em DMSO (30 uL, 0,03 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente.

A diciclohexiluréia precipitada foi retirada por filtração e lavada com éter (10 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com éter (3 X 20 mL) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando CH3Cl2;: MeOH (95:5) para gerar 15 mg (75%) de piridinacarboxaldeído.

MS (EI) m/z 340 (M*). A uma solução agitada de piridinacarboxaldeído (15 mg, 0,044 mmol) em dicloroetano foram adicionados N',N'- dietiletano-1,2-diamina (194 0,13 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (11 mg, 0,05 mmol), a reação foi agitada por 4 h em temperatura ambiente.

A mistura foi despejada em sílica gel e foi purificada por cromatografia em coluna usando CH;Cl;:MeOH:Et;N (90:9,8:0,2) para gerar 8 mg (42%) do produto como um sólido marrom.

MS (EI) m/z 440 (MM).

' O-N é & Y S

N EtO Éto N 5; ks 2- (4- (5- (3, 4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)indolin-1- il) etanol A uma solução agitada de ácido 3,4-dietoxibenzóico (400 mg, 1,9 mmol) em DMF foram adicionados sequencialmente HOBt (330 mg, 2,5 mmol) e EDCI (474 mg, 2,5 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 20 min, seguida por adição, em uma porção única, da N'-hidróxi-l1H- indol-4-carboximidamida (666 mg, 3,8 mmol). A reação foi agitada por mais 30 min em temperatura ambiente e depois aquecida a 90-95ºC por 14 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com o uso de uma solução saturada de Na,CO; e extraída com EtOAc (100 mL X3). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. o produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:MeOH (9:1) para gerar o composto 110 em 50% de rendimento (331 mg). *H RMN (400 MHz, CDCl;): ô 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2= 8,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,52 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,16 (q, JT = 6,8 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 3H); “C RMN (100 MHz, CDCl;): 8 175,0, 169,5, 152,6, 148,9 (2), 125,7, 122,2, 121,8, 121,7, 121,3, 121,2, 117,0, 114,4, 114,3, 112,7, 112,5, 64,97, 64,76, 14,86,

14,78, MS (EI) m/z 350 (M*), HRMS (EI) para CooHisN303 (M*); calculado 350,1499, encontrado 350,1504. A uma solução agitada do produto prévio 110 (260 mg, 0,74 mmol) em ácido acético a 10-15ºC foi adicionado lentamente cianoborohidreto de sódio (140 mg, 2,25 mmol). Deixou-se que a reação se aquecesse até 18-20ºC e ela foi agitada por 2 h. Após o término, a mistura da reação foi neutralizada com hidróxido de sódio 50% e extraída com acetato de etila (100 mL X2). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na,S0, e removidas sob pressão reduzida. O composto de indolina bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl,/MeOH (9:1) para fornecer o composto diidro em 80,5% de rendimento (211 mg, 0,60 mmol). 'H RMN (300 MHz, CDCl;): ô 7,78 (dd, J1l = 2,1 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, T = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (dy, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (dy, J = 7,5 Hz, 1H), 4,21 (q, IJ = 6,9 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,65 (bs, 2H), 3,46 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,52 (t, J = 3,1 Hz, 3H), 1,48 (t, J = 3,3 Hz, 3H); “C RMN (75 MHz, CDCl;): 8 175,05, 169,06, 152,62, 148,84, 127,84, 123,67, 122,09, 118,90, 116,83, 112,53, 112,32, 111,60, 64,86, 64,67, 47,29, 31,41, 14,85, 14,78, MS (EI) m/z 352 (MM), HRMS (EI) para CooHN3O0; (M*): calculado 352,1656, encontrado 352,1660.

A uma solução agitada do produto diidro prévio (50 mg, 0,14 mmol) em DMF (3 mL), foram adicionados carbonato de potássio (118 mg, 0,85 mmol) e 2-bromoetanol (20 uL, 0,28 mmol). A reação foi agitada a 60ºC por 48 h. Ao final da reação, a solução foi despejada em água (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAC (3 X 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl,;:MeoOH (9:1) para gerar 35 mg (63%) do produto como um sólido marron. "*H RMN (300 MHz, CDCl;) ô: 7,74 (dd, Jl = 1,8 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, JL = 0,6 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,17 (d, JT = 1,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 1,8 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 1,5 Hz, 3H); “C RMN (75 MHz, CDCl;): ô 168,67, 158,97, 158,46, 153,35, 152,73, 148,72, 129,76, 128,39, 122,19, 117,36, 115,89, 113,54, 113,38, 111,94, 64,48, 64,43, 58,90, 53,20, 51,46, 29,99, 15,00, 14,90, MS (EI) m/z 396 (M*), HRMS (EI) para Co2oH2sN30s (M*): calculado 396,1918, encontrado 396,1918.

ON PE

N EtO EtO

NH " 2- (4- (5- (3, 4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3- diidro-lH-inden-l1-ilamino) etanol A uma solução agitada do composto 215 (400 mg, 1,09 mmol) em CH,Cl, foram adicionados a 0ºC piridina (89 uL, 1,1 mmol) e cloreto de tionila (81 ul, 1,1 mmol), a reação foi agitada 1 h em temperatura ambiente e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi diluído em

DMF (10 mL) e foram adicionados carbonato de potássio (290 mg, 2,1 mmol) e etanolamina (128 ul, 2,1 mmol), a reação foi agitada de um dia para O outro a 60ºC. A mistura da reação foi despejada em água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL X3). A fase orgânica foi seca sobre NasSO0, e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,;Cl;:MeOH (9:1) para gerar 312 mg (70% de rendimento) do produto como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, CDCl;): ô 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J1 = 2,0 Hz J2 = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (Ad, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 4H), 3,78-3,70 (my, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 2,96-2,94 (m, 4H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,52-1,49 (m, 6H); *“CRMN (125 MHz, CDCl;): 8 175,03, 168,66, 152,71, 148,87, 143,76, 128,71, 127,11, 123,89, 122,04, 116,67, 112,63, 112,49, 104,66, 64,84, 64,61, 62,70, 60,34, 47,98, 31,90, 29,69, 14,72, 14,64, MS (EI) m/z 410 (M*), HRMS (ET) para Cr3H27N304 (M*): calculado 410,2074, encontrado 410,2077.

O-N , . E | 1 N Eto Eto

NH

NM NEt? 1- (4- (5- (3, 4-dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3- diidro-1H-inden-1-1il)-N2,N2-dietiletano-1,2-diamina A uma solução agitada de composto 215 (40 mg, 0,109 mmol) em CH;Cl, foram adicionados a 0ºC piridina (9 uL, 1,1 mmol) e cloreto de tionila (8 pl, 1,1 mmol), a reação foi agitada 1 h em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi diluído em DMF (1 mL) e foram adicionados carbonato de potássio (29 mg, 0,21 mmol) e N,N- dietiletilenodiamina (30 1pL, 0,21 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro a 60ºC. A mistura da reação foi despejada em água (100 mL) e extraída com EtOAC (20 mL X3). A fase orgânica foi seca sobre Na,CO; e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:MeOH (9:1) para gerar 65% (33 mg) do produto como um sólido marrom. MS (EI) m/z 465 (M*).

E OO. Ss NH F.C N=/ 3- (1H-benzo [d] imidazol -5-il) -5- (4-fenil-5- (trifluormetil) tiofen-2-il)l1,2,4-oxadiazol Em um frasco de microondas, uma solução em agitação de ácido 3,4-dietoxibenzóico (100 mg, 0,367 mmol) em DMF foi tratada com HOBt (64 mg, 0,48 mmol) e EDCI (92 mg, 0,48 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 20 min, seguida por adição, em uma porção única, de N'- hidróxi-1H-benzo[d] imnidazol-4-carboximidamida (68 mg, 0,367 mmol). A reação foi agitada por mais 30 min em temperatura ambiente e depois aquecida até 130ºC por 35 min no iniciador. A reação foi diluída com o uso de uma solução saturada de NaHCO; e extraída com EtOAC (3 X 80 ML). A fase orgânica foi seca sobre Na,S0, anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,;Cl;:MeOH (9:1) para fornecer um de rendimento 40% (61 mg) do produto um sólido marrom. MS (EI) m/z 413 (MW).

Nº == d PAO o o Lo 3- (3, 4-dietoxifenil)-5-(piridin-4-1il)-1,2,4-oxadiazol Em um frasco de microondas, uma solução em agitação de ácido isonicotínico (200 mg, 1,62 mmol) em DMF foi tratada com HOBt (319 mg, 2,43 mmol) e EDCI (467 mg, 2,43 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 20 min, seguida por adição, em uma porção única, de (272)-3,4- dietoxi-N'-hidroxibenzimidamida (436 mg, 1,94 mmol). A reação foi agitada por mais 30 min em temperatura ambiente e depois aquecida até 130ºC por 35 min no iniciador. A reação foi diluída com o uso de uma solução saturada de NaHCO; e extraída com EtOAcC (80 mL X3). A fase orgânica foi seca sobre Na;S0, anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl,;:MeOH (95:5) para oferecer o produto em 26% de rendimento (131 mg) como um sólido marrom pálido. '*H RMN (300 MHz, CDCl;): 8 8,85 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,71 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 3,0 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 3,3 Hz, 3H); “C RMN (75 MHz,

CDC1l3): ô 173,54, 169,28, 151,64, 151,07, 148,91, 131,37, 121,48, 121,15, 118,75, 112,74, 111,82, 64,78, 64,59, 14,87, 14,81, MS (EI) m/z: 312 (M*), HRMS (EI) para Cai7H17N303 (M*): calculado 312,1343, encontrado 312,1348. Oo d SS = Eto 2-(3,4-dietoxifenil)-4-(piridin-4-il)oxazol Em um frasco de microondas foram dissolvidos hidrobrometo de 2-bromo-l-(piridin-4-il)etanona (134 mg, 0,478 mmol) e 3,4-dietoxibenzamida (100 mg, 0,478 mmol) em DMF (5 mL), e a reação foi aquecida a 170ºC por 40 min. A mistura da reação foi despejada em uma solução saturada de NaHCO; e extraída com EtOAC (50 mL X3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de NaCl (2 X 30 mL) e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CHCl:MeOH (95:5) para gerar 4 mg (2,7%) do produto. MS (EI) m/z: 311 (M). o

QDO

N EtO' EtO 2- (3,4-dietoxifenil)-4-feniloxazol Em um frasco de microondas foram dissolvidos 2-bromo- 1-feniletanona (95 mg, 0,478 mmol) e 3,4-dietoxibenzamida (100 mg, 0,478 mmol) em DMF (5 mL), e a reação foi aquecida a 170ºC por 40 min. A mistura da reação foi despejada em uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAC (50 mL X3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de NaCl (30 mL X2) e concentradas sob pressão reduzida. o produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:MeOH (95:5) para gerar 25 mg (17%) do produto. MS (EI) m/z: 310 (M*).

NO o AQ A

O CF;3

HO 4- (5- (4-isopropoxi-3-(trifluormetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)-2,3-diidro-1H-inden-1-o0l Em um frasco de microondas, uma solução em agitação de ácido 4-isopropoxi-3-(trifluormetil)benzóico (700 mg, 2,82 mmol) em DMF foi tratada com HOBt (495 mg, 3,67 mmol) e EDCI (702 mg, 3,67 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 20 min, seguida por adição, em uma porção única, de N',1-diidróxi-2,3-diidro-1H-indeno-4- carboximidamida (650 mg, 3,38 mmol). A reação foi agitada por mais 30 min em temperatura ambiente e depois aquecida até 130ºC por 35 min no iniciador. A reação foi diluída com ouso de uma solução saturada de NaCl e extraída com EtOAc (100 mL X3). A fase orgânica foi seca sobre Na,SO0, anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:MeOH (9:1) para oferecer o produto como um sólido branco em 68% de rendimento (780 mg). *H RMN (300 MHz, CDCI1l;3-CH;OD): ô 8,38

(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 1H), 7,7,37 (t, 3 = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, IJ) = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,57-2,46 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,46 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 3H); “C RMN (75 MHz, CDC13-CH;OD): 8& 169,05, 158,85, 146,82, 143,33, 133,55, 128,79, 127,41, 127,22, 116,23, 113,38, 104,88, 65,27, 35,55, 31,44, 21,87, 14,55, MS (EI) m/z 405 (M*), HRMS (EI) para CoH.NO0;s (NM): calculado 405,1420, encontrado 405,1424, No ? Pã N > ” CF;

HO 4- (5- (4-etóxi-3-(trifluormetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il) -2,3-diidro-1H-inden-l1-ol Em um frasco de microondas, uma solução em agitação de ácido 4-etóxi-3-(trifluormetil)benzóico (200 mg, 0,85 mmol) em DMF foi tratada com HOBt (151 mg, 1,11 mmol) e EDCIT (212 mg, 1,11 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 20 min, seguida por adição, em uma porção única, e N',1-diidróxi-2,3-diidro-1H-indeno-4- carboximidamida (213 mg, 1,11 mmol). A reação foi agitada por mais 30 min em temperatura ambiente e depois aquecida até 130ºC por 35 min no iniciador. A reação foi diluída com o uso de uma solução saturada de NaCl e extraída com EtOAC (80 mL X3). A fase orgânica foi seca sobre Na,SO0, anidro e

+ ' concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:MeOH (9:1) para oferecer o produto como um sólido branco em 51% de rendimento (200 mg).

*H RMN (300 MHz, CDCl;-CH;OD): 8 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J1I = 2,1 Hz, J2= 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (q, J = 9,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,38-3,28 (m, 1H), 3,08-2,97 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H); “C RMN (75 MHz, CDCl;-CH;OD): 8 150,90, 147,26, 143,96, 137,60, 137,59, 132,62, 132,59, 131,31, 131,27, 131,24, 127,21, 120,11, 117,48, 104,99, 79,55, 69,27, 39,27, 35,35, 18,39, MS (EI) m/z 391 (M*), HRMS (EI) para CooHi5F3iN2O0; (M*): calculado 391,1264, encontrado 391,1261.

N-O

TR [() CF;3 no 4- (5- (4-isopropoxi-3- (trifluormetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol- 3-1il) -2,3-diidro-1H-inden-1-ol Em um frasco de microondas, uma solução em agitação de ácido 4-etóxi-3- (trifluormetil)benzóico (200 mg, 0,97 mmol) em DMF foi tratada com HOBt (172 mg, 1,26 mmol) e EDCI (242 mg, 1,26 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 20 min, seguida por adição, em uma porção única, de N',1-diidróxi-2,3-diidro-l1H-indeno-4-

carboximidamida (243 mg, 1,26 mmol). A reação foi agitada por mais 30 min em temperatura ambiente e depois aquecida até 130ºC por 35 min no iniciador. A reação foi diluída com o uso de uma solução saturada de NaCl e extraída com EtOAc (80 mL X3). A fase orgânica foi seca sobre Na,SO0, anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:MeOH (9:1) para oferecer o produto como um sólido amarelo pálido em 63% de rendimento (229 mg). *H RMN (300 MHz, CDC1;-CH;OD): ô 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,81-4,73 (m, 1H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,19-3,08 (m, 1H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,3 Hz, 6H); “C RMN (75 MHz, CDCl;-CH;OD): 8 173,11, 168,95, 162,82, 146,70, 143,26, 134,15, 134,041, 128,27, 127,30, 127,18, 123,18, 116,85, 115,41, 113,66, 103,86, 72,85, 35,57, 31,42, 21,82, MS (EI) m/z 362 (M*), HRMS (EI) para CaiHioN303 (M*): calculado 362,1499, encontrado 362,1494. Na

P O .. CN

HO 2-etóxi-5-(3-(1-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)benzonitrila Em um frasco de microondas, uma solução em agitação de ácido 3-ciano-4-etoxibenzóico (200 mg, 1,05 mmol) em DMF

. O foi tratada com HOBt (185 mg, 1,36 mmol) e EDCI (260 mg, 1,36 mmol) em temperatura ambiente.

A reação foi agitada por 20 min, seguida por adição, em uma porção única, de N',1-diidróxi-2,3-diidro-1H-indeno-4-carboximidamida (261 mg, 1,36 mmol). A reação foi agitada por mais 30 min em temperatura ambiente e depois aquecida até 130ºC por 35 min no iniciador.

A reação foi diluída com o uso de uma solução saturada de NaCl e extraído com EtOAC (80 mL X3). A fase orgânica foi seca sobre Na,SO0, anidro e concentrada sob pressão reduzida. o produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:Me0OH (9:1) para oferecer o produto como um sólido amarelo pálido em 79% de rendimento (274 mg). *?H RMN (300 MHz, CDCl;-CH;OD): 8 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H),

8,25 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (dy, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (dy, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (dy, J = 9,0 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,10-2,93 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,43 (t, J = 6,9

Hz, 3H); “C RMN (75 MHz, CDCl;-CH;OD): 8 172,91, 167,05, 161,92, 145,72, 142,08, 133,24, 132,83, 127,38, 126,16, 126,10, 121,85, 115,98, 111,76, 101,85, 74,36, 64,55, 34,08, 30,18, 13,20, MS (EI) m/z 348 (M*), HRMS (EI) para CosHa7N303 (M*): calculado 348,1343, encontrado 348,1345.

No é A AQ.

HN | (

OH 2- (4- (5- (4-isopropoxi-3-(trifluormetil)fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,320 diidro-lH-inden-1-ilamino) etanol A uma solução agitada de composto 259 (75 mg, 0,185 mmol) em CH,;Cl; foram adicionados a 0ºC piridina (15 uL, 0,195 mmol) e cloreto de tionila (14 pL, 0,195 mmol), a reação foi agitada 1 h em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi diluído em DMF (1mL) e foram adicionados DIPEA (161 uL, 0,927 mmol) e etanolamina (56 pL, 0,927 mmol) a 0ºC. A reação foi agitada de um dia para o outro a 60ºC. A mistura da reação foi despejada em água (100 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL X3). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:MeOH (9:1) para gerar 40% (18 mg) do produto como um sólido marrom. *H RMN (300 MHz, CDC1;-CH;OD): ô 8,37 (s, 1H), 8,28-8,24 (m, 1H), 8,06 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36- 4,32 (m, 1H), 4,19 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,67-3,59 (m, 3H), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,23-3,12 (mM, 1H), 2,49-2,43 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 4,2 Hz, 3H); “VC RMN (75 MHz, CDC13;-CH;OD): 8& 169,63, 146,26, 144,53, 134,30, 128,97, 127,76, 127,64, 124,09,

116,72, 115,25, 114,30, 103,98, 72,86, 65,91, 63,32, 61,30, 32,74, 32,59, 22,08, 14,76, MS (EI) m/z 448 (M*), HRMS (EI) para Co3H>oaF3N30;3 (M*): calculado 448,1842, encontrado 448,1849. ; N-O d O N > CF3

HN (

OH 2-(4- (5- (4-etóxi-3- (trifluormetil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il) -2,3-diidro-1H-inden-1-ilamino)etanol A uma solução agitada de composto 260 (154 mg, 0,394 mmol) em CH,Cl, foram adicionados a 0ºC piridina (33 pL, 0,414 mmol) e cloreto de tionila (30 pL, 0,414 mmol), a reação foi agitada 1 h em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi diluído em DMF (2 mL) e foram adicionados DIPEA (360 ul, 2,07 mmol) e etanolamina (125 pL, 2,07 mmol) a 0ºC. A reação foi agitada de um dia para o outro a 60ºC. A mistura da reação foi despejada em água (100 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL X3). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:MeOH (9:1) para gerar 18% (31 mg) do produto como um sólido marrom. *H RMN (300 MHz, CDC1l;-CH;OD): 5 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (dy, J= 7,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (dy, J = 8,7 Hz, 1H),

: 207/218 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 6,9 Hz, 3H), 3,64 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,19-3,08 (m, 1H), 2,78 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (bs, 1H, -NH), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); “C RMN (75 MHz, CDC1l;-CH;OD): 8 168,45, 159,91, 144,62, 143,36, 133,04, 128,04, 127,17, 126,73, 126,57, 122,99, 119,63, 115,59, 112,89, 100,08, 64,73, 62,19, 60,09, 48,89, 48,32, 31,63, 31,46, 13,93, MS (EI) m/z 434 (M*), HRMS (EI) para Ca2H22F3N303 (M*): calculado 434,1686, encontrado 434,1692.

N-O AO dk. [*)

CON

HN é

OH 5- (3- (1- (2-hidroxietilamino) -2,3-diidro-l1H-inden-4-il)- 1,2,4-0xadiazol-5-il) -2-isopropoxibenzonitrila A uma solução agitada de composto 261 (130 mg, 0,360 mmol) em CH,Cl, foram adicionados a 0ºC piridina (30 pL, 0,378 mmol) e cloreto de tionila (27 nL, 0,378 mmol), a reação foi agitada 1 h em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi diluído em DMF (2mL) e foram adicionados DIPEA (328 upuL, 1,889 mmol) e etanolamina (114 1L, 1,889 mmol) a 0ºC. A reação foi agitada de um dia para o outro a 60ºC. A mistura da reação foi despejada em água (100 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL X3). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi

' purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:MeO0OH (9:1) para gerar 23% (34 mg) do produto como um sólido marrom pálido. *H RMN (300 MHz, CDCl;-CH;OD): 3 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,26 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,5 (dA, 3 = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,62 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 2,79 (t, 5,1 Hz, 2H), 2,48-2,37 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 6H); “C RMN (75 MHz, CDCl;-CH;yOD): 8 172,73, 168,58, 162,49, 145,45, 143,33, 133,74, 133,71, 127,85, 126,69, 126,58, 122,81, 116,40, 115,00, 113,31, 103,33, 72,46, 62,30, 60,54, 32,15, 31,51, 21,35, MS (EI) m/z 405 (MN), HRMS (EI) para Ca3H24N4O3 (MM): calculado 405,1921, encontrado 405,1920.

NO e

AD NO;

HO 4- (5- (4-etóxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3- diidro-l1H-inden-1-ol Em um frasco de microondas, uma solução em agitação de 4-etóxi-3-nitrobenzóico ácido (200 mg, 0,947 mmol) em DMF foi tratada com HOBt (167 mg, 1,231 mmol) e EDCI (236 mg, 1,231 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 20 min, seguida por adição, em uma porção única, de

: . 209/218 N',1-diidróxi-2,3-diidro-1H-indeno-4-carboximidamida (200 mg, 1,04 mmol). A reação foi agitada por mais 30 min em temperatura ambiente e depois aquecida até 130ºC por 35 min no iniciador.

A reação foi diluída com o uso de uma solução saturada de NaCl e extraída com EtOAC (80 mL X3). A fase orgânica foi seca sobre Na,SO0, anidro e concentrada sob pressão reduzida. o produto foi purificado por cromatografia em coluna usando CH,Cl;:MeOH (9:1) para oferecer o produto como um sólido amarelo pálido em 40% de rendimento (150 mg). *H RMN (300 MHz, CDCl;-CH;OD): 8 8,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, JL = 1,5 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (dy, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,70 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,87-2,79 (m, 1H), 2,60-2,49 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 0,91 (t, J = 6,9 Hz, 3H); “C RMN (75 MHz, CDCl;-CH;OD): 8 177,85, 168,55, 156,35, 154,87, 146,33, 142,70, 139,50, 133,09, 128,02, 126,86, 125,14, 122,43, 115,87, 114,54, 74,97, 65,63, 34,68, 30,80, 13,82, MS (EI) m/z 368 (M*), HRMS (EI) para C1a9H17N305s (M*): calculado 368,1241, encontrado 368,1242. Compostos exemplares adicionais mostrados como modalidades específicas que abrigam números de composto 1- 271 foram preparados e avaliados como mostrado abaixo.

Tabela 1: Dados biológicos para compostos selecionados see ELE tPSA CclogP composto (S1P;Ag) (nM) (S81P3Ag) (nM) ao | 555 | 396 | ass | x |

| se 463 | 335 | amo | mm | e | ss | 23 Dose | mm | e 555 | 38 | sam | mm | ano | 3 | aso | so | mm | 22 o | ses | 23 | mo | mm | | anse | coss [ao ao | sma [| eos | 350 | 31500 | as | os | as Domo

: : 211/218 aro fes | 288 | mo | m e | sss | 286 | o | m | ss | sss [aos | as | mo [so [ss | aa | 6 | em | eo | 585 | 2a | ss | mm | as | sss | 30 | ao | mm | es [ses [an | so | mm ao | see | 2a | 25 | m ao [ass [ne | aro | mm se [ses | 25 | | 250 | Jose [063 | a | a | mm se [ses | a | ne | 32 | se [es | an | a | mm | Lose | ss | 359 | an? | 31400 se [463 | sos | 12068 | 5.600 | so [ass | sas | a | 83 | [seo fassa | soe | 3 | 5» |

: : 212/218 sa | 555 | os | 28 | mm ss | 555 |oaas | asso | mo Lose [asa | aan | an7o | mo | | se 723 | as | am | 5 | ao [en | as | as | mo xs az | ao | [| | oro | se | aa | sz | mm | | dons | eso | o | m | o ss | or | 85 | m | ao | ss | 3 | as | mm | ee [ana | sa | as | m | es [ses jr | mm | x: | eo | sea joao | 2 | m | | 200 | ses | sos | 83 | mm | aos | sas | 239 | 4400 | mm | [463 | aos | 2 | 3500 |

. 2 213/218 ano | 6a | ao | 05 | ess | | 222 | 762 | am | so | 5» | | 223 | 6a | 439 | 02 | 5% | 226 | 6a | ao | ao | m [ars | osse | sas | am | mm | 228 | 556 | 453 | ana | mm | | 252 | 556 | 506 | so | 2400 | |ase | sse | sa | wo | 220 | asso | sea | ao | so | 2.00 | [25 | sea | 439 | 3a | 11600 | | ss | 524 | see | 25 | mm | ass | 726 | 346 | ao | ss | | 20 | 726 | 366 | os | 1 |

. 214/218

| [203 | 556 | 478 | 22 | om | | 204 | 797 | sao | 32 | mm | | 206 | ent | ao | 3500 | mm | | 200 | ss | 20 | om | 8 | La: | sea | se | 3 | mm | Lam | es | 206 | 159 | asse | as rms | ae | 01 | mm | 26 | 87 | ão | ns | mm | | 228 | no | 256 | ar | mm | | 23 | 6n7 | so | om | mm | | 22s | es | 205 | 25 | mm | | 250 | eno | am | ao | om | | 232 | 589 | 62 | oo | 5»

. 7 215/218 | 2 fans | 36 | oe |) m | 22 [ama | 236 | 265 | m | Las | eme | sos | 266 | mm | at | ses | ao [na | 259 | ema | ao | sos | mm | | 260 | 634 | 46 | sos jm | 263 | rs | sa | o |: | | 26 | 7sa | so Da o |

B 216/218 -« . , Usando os procedimentos sintéticos aqui fornecidos, faz parte do conhecimento daqueles habilitados preparar qualquer um dos compostos da invenção. Usando os conhecimentos daqueles habilitados na técnica combinados com as referências acima citadas e métodos para avaliação da bioatividade inibidora de S1IPl, aqueles habilitados na técnica podem avaliar qualquer composto assim preparado quanto à sua eficácia na inibição de S1IPl, quanto à inibição de S1P1l de forma seletiva na presença de outros subtipos de receptor como, por exemplo, S1P3, e quanto à eficácia em bioensaios baseados em células indicativos da inibição de S1IP1 in vivo. Consequentemente, o pleno escopo das reivindicações apresentadas abaixo é definido pela revelação aqui apresentada.

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Claims (14)

1. e 1/12 í REIVINDICAÇÕES * l1. Composto de fórmula (1) ou um sal, pró-fármaco, tautômero, estereoisômero, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável deste caracterizado pelo fato de ser Alzzz A? , v nº A A, XX / v Ns e

   OD em que dn Ee deh R ' uma linha tracejada significa que uma ligação simples ou uma ligação dupla pode estar presente, desde que haja duas ligações duplas e três ligações simples no anel que compreende A", Aº e A?; A', A? e A? são, cada um, independentemente C ou O ou são N quando o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por uma ligação dupla ou uma ligação simples ou são NR em que R é H ou alquil (Ci-Cs;) quando o N é ligado a dois átomos de anel adjacentes por duas ligações simples; desde que não mais que um de A', A? e Aº seja C e que pelo menos um de A', A? e A? seja N ou NR; desde que apenas um de Aº, A? e Aº seja O; L' e Lº são, cada um, independentemente uma ligação; (CHR' ), em que R' é H ou alquil (C1-CkK) e n é 1, 2 ou 3; Ou um heteroaril selecionado do grupo que consiste em tiofenil, fenil, furanil ou benzotiofenil, e em que tal heteroaril é substituído com 0 a 3 J; J independentemente em cada ocorrência é F, Cl, Br, I, OR", OC(O)N(R')», CN, CF3, OCF3, CHFo, NOs, R', O, S, C(0O),

   | á 2/12 ' S(0), metilenodioxi, etilenodioxi, N(R')2, N(R')CH.CH2OR', * SR', SOR", SOR", SOWN(R')» SO;R', C(IO)R', C(O)C(O)R', C(O)CHC(O)R', C(S)R', C(0)OR', OC(I(O)R', OC(0)OR', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, CIS)N(IR')2, (CH2)o-aNHC(O)R', (CH2r)o 2N(R')>2, (CH2) o-2N(R' )N(R' )2, N(R' )N(R')C(O)R', N(R' )N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R"' )2, N(R')SOXR', N(R') SO2N(R"' )2, N(R')C(O0)OR"', N(R')C(O)R', N(R' )N(R'), N(R' )C(S)R', N(R')C(O)NIR')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR' )R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R' ou C(=NOR')R', em que dois grupos J juntos podem formar um anel; em que R' é independentemente em cada ocorrência hidrogênio ou um E alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é substituído com 0 a 3 J; ou em que dois grupos R' juntos com um átomo de nitrogênio ou com dois átomos de nitrogênio adjacentes aos quais eles são ligados podem formar juntos um heterociclil (C3-Cg) substituído com 0 a 3 J; opcionalmente também compreendendo 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N, S, S(O) e S(0)3; Rº é um cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril mono- ou bicíclico; cada um deles é substituído com 0 a 5 J, em que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril pode ser fundido, em ponte, ou em uma configuração espiro com um ou mais anéis adicionais cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, qualquer um deles podendo ser monocíclico, bicíclico ou policíclico, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, e qualquer um deles é substituído com 0 a 5 J; Ré é cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em

   Ee 3/12 [ que qualquer cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril . é independentemente mono- ou pluri-substituído com 4, alquil (C1-Ce6), alquenil (Ca-C6), alquinil (Ca-Cç6), haloalquil (C1C6), hidroxil, halo, haloalcoxi (C1C6), cicloalquil(C;,-Ck)alquil, heterociclil (C1-Cç) alquil, aril(CiCk)alquil, heteroaril(CiCkJalquil, OR? em que Rº compreende H ou alquil (CC ou NR, em que cada Rº compreende independentemente H ou alquil (C1Ck) Ou em que dois grupos Rº junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclil (C3-Cg) que também compreende opcionalmente 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, S, S(0) e S(0)x; Ou Rº é cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído Ou heteroaril opcionalmente substituído; em que qualquer alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcoxi, haloalcoxi, Rº, Rº, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril pode ser também substituído com Ji e desde que (i), (ii), (iii) ou (iv) se aplique: (i) L' é uma ligação ou (CHR'), e Rº é uma porção de anel bicíclico que é opcionalmente substituído com 0 a 5 J em que a porção de anel bicíclico é qualquer uma de a-i até a-xxviii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

   OVO al a-ii a-iii aiv

   | i 4/12 av avi a-vii a-viii

   N : - - aix ax a-xi

   N Á De ! . | Do Ps a-xii a-xiii a-xiv a-xv Fa. Tr Tm : | & N $ N Í O. Í a-xvi a-xvii a-xvili a-xix a-xx Do q Ee BR N No NON N.P N NZN

   Y N s N q axxi a-xxii aci a-xxiv axxv ” Ss S ss “ 2. ; ; O . a-xxvi a-xxvii axxqviii desde que, quando Rº é a-xvii ou a-xix, Lº seja uma ligação ou (CHR')n;

   ' 5/12 í (ii) 1º e Lº são, cada um, independentemente uma - ligação ou (CHR"')n; Rº é uma porção de anel heteroaril de 6 membros substituído com 0 a 3 J', em que J* é OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(Ci-Cs)alcoxi, O(C1-Ck)cicloalcoxi, alquil ou N(R')» e em que a porção de anel heteroaril de 6 membros é qualquer uma de b-i até b-xiii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação:

   H H H

   N "re Ke Ko sa oro SE), na b-i b-li b-iii O b-iv e

   E N oe N ro HE FO -rO = . "a = by bi b-vii b-viii

   N N N HO ro ro 2O b-ix b-x b-xi N—N N

   FO O = —N b-xii bexiii . , (iii) L' é uma ligação ou (CHR')n, e Lº é um heteroaril substituído com 0 a 3 J em que o heteroaril é c-i ou c-rii em que uma linha ondulada indica um ponto de anexação: Scr, hora | X | x Rs Rs 3o e ci :

   S ou 7 (iv) 1º é uma ligação ou (CHR')n e 1º é uma ligação ou (CHR'), Ou um fenil substituído com 0 a 5 J; e Rº e Rº são selecionados independentemente de fenil ou heteroaril, cada um, opcionalmente substituído com O a 5 ocorrências de J; desde que, se Lº é uma ligação e Rº e Rº são ambos fenil, então Rº é substituído com pelo menos um dentre 4-CN, 3- alquil-NHR', 3-alquil-OR', 4-alquil-OR' ou 2,3-dialquil, e Rº é substituído com pelo menos 4-OR'; desde que, quando (ii), (iii) ou (iv) se aplica, O y composto de fórmula (1) não seja um dos seguintes: N= Po A Nr ) N O. o F.C o N=-

   WA = . n N N | PÁ O No N= nº / A

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   Ee 8/12 - F3C, F2C, Ss SN nO nO =N N & À 8 HNZ
2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, IN caracterizado pelo fato de que Lº é uma ligação; ou em que A! e A? são N e A? é O; ou em que Aº e Aº são N e 2º é 0; ou A. em que A* e A? são N e A? é O; em que A* e A? são N e Aº é NR; em que Aº é C, A? é N e Aº é O; ou em que Aº é O, Aº é N eNéc
3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que L1' e Lº são, cada um, independentemente uma ligação ou (CHR'), e R5 ou R6, ou ambos, compreendem um anel heteroaril.
4. 4, Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos um anel heteroaril de Rº ou Rº é piridinil ou um piridinil N-óxido, pirazinil, pirrolil, imidazolil, benzimidazolil, tiofenil, benzotiofenil, furil, benzofuril, indolil, indolinil, piperidinil, quinolil ou isoquinolil; em que qualquer heteroaril é substituído com 0 a 5 JJ, em que J é preferivelmente R', F, Cl, Br, I, OR', CF3, OCF3, CHF; ou SO2N(R' )2.
5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ll e L2 são, cada um,

   Á independentemente uma ligação ou (CHR')n E Rº ou Rº ,/ ou Li ambos, compreendem um anel carbocíclico bicíclico, onde o anel carbocíclico bicíclico é substituído com 0 a 5 J, em que J é preferivelmente R', F, Cl, Br, IT, OR", CF3, OCF3, CHF; ou SON(R')>.
6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que L1' é uma ligação e Rº é uma porção de anel bicíclico que é substituído com 0 a 5 J onde a porção de anel bicíclico é qualquer um de a-i até a- XXViii, preferivelmente qualquer um dentre a-i até a-viii, a-ix até a-xv ou a-xvi até a-xxv, conforme definidos na reivindicação 1. FA
7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que L' e Lº são, cada um, uma ligação; R5 é uma porção de anel heteroaril de 6 membros substituído com 0 a 3 ocorrências de J; em que 3º é selecionado a partir do grupo que consiste de OR', CF3, Cl, Br, F, CN, O(Ci-CkK) alcoxi , O(Ci-Cg)cicloalcoxi, alquil, N(R')2; e em que a porção de anel heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído de Rº é qualquer um dentre b-i até b-xii, preferivelmente qualquer um dentre b-i até b-v, conforme definidos na reivindicação 1.
8. 8. Composto, de acordo com a reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que L1' é uma ligação, e Lº é c- à ou c-ii, conforme definidos na reivindicação 1, adicionalmente substituído com 0 a 2 J.
9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que L' é uma ligação, e Lº é uma ligação ou é fenil substituído com 0 a 5 J; e Rº e Rº são independentemente selecionados a partir de fenil ou ea 10/12 í heteroaril cada um substituído com 0 a 5 J; desde que, se - 1º é uma ligação e Rº e Rº são ambos fenil, então Rº é substituído com pelo menos um dentre 4-CN, 3-alquil-N(R')>, 3-alquil-OR', 4-alquil-OR', ou 2,3-diaquil, e RÉ é substituído com pelo menos 4-OR'.
10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula I-B também substituída com 0asS5ud: -O. : Ê FD 6 IB.

    tendo a fórmula I-C também substituída com 0 a 5 3:

    PO 7

    N : .s Fc.

    tendo a fórmula I-D e também substituído com 0 a 5 JJ, e em que R' e Rº são, cada um, independentemente H, OR', OC(O)N(IR')2, N(R')N(R')» N(R')CHCHOOR', CN, CHFo, CF3, OCF3, NOx, R', =O, =S, C(0), S(O0), N(R')2, SR', SOR', SOR', SON(R')2, SO3R' ou CIO)R', ou R' e Rº juntos são =O0, =NR' Ou =N(R' ) CHCHOR'.

    nar 11/12 . Nº ! DA > . CY

    R i ns 1-D. tendo a fórmula I-F N-, O e

    N RN E Oy e a rss ae e Ra x

    IF em que R' e Rº são, cada um, independentemente selecionados de H, OR”, N(R”), e SR”, em que R” é independentemente cada ocorrência de hidrogênio ou um alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é substituído com0a3JI; x é F, Cl, Br, I, CHF,%, CN, CF3, NO2 ou OR'; Y é hidrogênio ou um alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril, em que qualquer alquil, cicloalquil, aril, heterociclil ou heteroaril é substituído comí0a3vo.
11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é qualquer um dentre os compostos 1, 3-7, 14-16, 18-82, 84-88, 90-102, 104, 106-108, 110, 112-115, 1117-142, 144-157, 159-169, 171- 193, 197-243 e 246-271 conforme definidos no relatório

    À 12/12 í descritivo ou qualquer sal, tautômero, estereoisômero, Y salvato, hidrato, ou profarmaco famaceuticamente aceitável dos mesmos.
12. 12. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio ou uma mal condição em que a ativação ou inibição de um receptor de esfingosina-l-fosfato de subtipo 1 é medicamente indicada, preferivelmente esclerose múltipla, rejeição a transplante, ou síndrome da angústia respiratória do adulto.
13. 13. Composição nã farmacêutica | caracterizada : So aa compreender o composto conforme definido na reivindicação 1 e um excipiente adequado.
14. 14. Combinação farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido na reivindicação 1 e um segundo medicamento.

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    H . Resumo

    NOVOS MODULADORES DE RECEPTORES DE ESFINGOSINA FOSFATO São fornecidos compostos que ativam um receptor de esfingosina-l-fosfato de subtipo 1. Certos compostos ativam seletivamente o receptor de subtipo 1 em relação ao receptor de esfingosina-l-fosfato de subtipo 3. São fornecidos usos e métodos de compostos da invenção para o tratamento de condições em que a ativação, O agonismo, a inibição ou o antagonismo de S1P1l é medicamente indicado. « .