HU200442B - Process for production of new derivatives of phenoxi-acetic acid and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of new derivatives of phenoxi-acetic acid and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU200442B
HU200442B HU873579A HU357987A HU200442B HU 200442 B HU200442 B HU 200442B HU 873579 A HU873579 A HU 873579A HU 357987 A HU357987 A HU 357987A HU 200442 B HU200442 B HU 200442B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
alkyl
group
priority
Prior art date
Application number
HU873579A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45230A (en
Inventor
Takeo Iwakuma
Takayuki Kawaguchi
Yasuhiko Sasaki
Tamotu Shimazaki
Toyoharu Yamashita
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HUT45230A publication Critical patent/HUT45230A/hu
Publication of HU200442B publication Critical patent/HU200442B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új fenoxi-ecetsav-származékok és bázissal alkotott eóik és a hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények (gyógyszerkészítmények) előállítására. Az (I) képletben az
A gyűrű jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monovagy diszubsztituált feniléncsoport;
R1, R2, R3 és R4 közül egynek vagy kettőnek a jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, trihalogén-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport; és
-COjR6 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport, vagy annak valamilyen sója.
Az (I) általános képletü vegyületek (a továbbiakban esetenként: találmány szerinti vegyületek) hatékonyan gátolják a trombocita-aggregációt (vérlemezkék halmozódását), s igy trombózissal járó megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek például olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol: az A gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (Így metil-, etil-, propil- vagy butilcsoporttal), 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal (igy metoxi-, etoxi- vagy propoxicaoporttal) vagy halogénatommal (igy klór-, bróm- vagy fluoratommal) mono- vagy diszubsztituált feniléncsoport; R1, R2, R3 és R4 közül egynek vagy kettőnek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport (igy metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport), és a többinek a jelentése hidrogénatom; Rs jelentése szubsztituálatlan vagy adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal (így metil-, etil- vagy propilcsoporttal), 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal (igy metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoporttal), nitrocsoporttal, trihalogén-metil-csoporttal (igy trifluor-metil-csoporttal), vagy halogénatommal (igy fluor-, klór- vagy brómatommal) mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport; és -COzR6 jelentése karboxilcsoport, vagy adott esetben védőcsoporttal, igy
1-3 szénatomos alkilcsoporttal (például metil-, etil- vagy propilcsoporttal) védett karboxilcsoport.
A fenti, találmány szerinti vegyületek közül például azok előnyösek, amelyek (I) általános képletében: az A gyűrű szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált feniléncsoport: Rl, R2, R3 és R4 közül egynek vagy kettőnek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom; Rs jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, trihalogén-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport; és -CO2R6 jelentése szabad karboxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport.
Előnyösek továbbá azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében: az A gyűrű szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált feniléncsoport; R1, R2, R3 és R4 közül egyiknek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom; R5 jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, trihalogén-metil-csoporttal vagy halogénatommal ezubsztituált fenilcsoport, és -CO2R6 jelentése szabad, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport.
Azok a találmány ezerinti vegyületek is előnyösek, amelyek (I) általános képletében: az A gyűrű szubsztituálatlan, vagy adott esetben fluoratommal vagy klóratommal szubsztituált feniléncsoport, R1, R2, R3 és R4 közül egyiknek a jelentése metil- vagy etilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom; Rs jelentése szubsztituálatlan, vagy adott esetben metil-, trifluor-metil-, vagy nitrocsoporttal, vagy klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport; és -CO2R4 jelentése szabad karboxilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy két aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, s igy 2 vagy 4 optikai izomer (díasztereomer) alakban, vagy ezek keverékei formájában lehetnek. A találmány ezerinti eljárás mind a tiszta izomerek, mind keverékeik előállítására vonatkozik.
A 2 809 377 közzétételi számú német szövetségi kóztáreaságbeli szabadalmi leírásban, illetve a Charakterisierung dér pharmakologischen Eigenschaften eines Thromboxan-Antagonisten (BM 13 177) című cikkben [Therapiewoche 34, 6760-6768 (1984)] ismertetnek a találmány ezerinti vegyűletekhez szerkezetileg közelálló vegyületeket. Azonban ezekben a vegyületekben a benzolszulfonil-amino- és a fenoxi-ecetsav-ceoportokat öszszekötő etiléncsoport mindig szubsztituálatlan, ellentétben a találmány szerinti vegyületekkel, melyekben az összekötő etiléncsoport egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a fent említett szerkezeti módosítás jelentősen növelte a találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatékonyságát.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
HU 200442 Β
i) egy (II) általános képletű fenolszármazékot - ahol az A gyűrű, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen sóját egy (III) általános képletű ecetsavszármazékkal kondenzáljuk, amelyben X1 reakcióképes csoportot jelent, és -CO2R61 jelentése szabad vagy védett karboxilcsoport; majd ii) ha -COzR61 védett karboxilcsoportot jelent, akkor abból kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk; és iii) kivánt esetben az igy kapott terméket valamely sójává alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint egy másik módon úgy állítjuk eló, hogy
i) egy (IV) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékot - ahol Y aminocsoportot, védett aminocsoportot vagy reakcióképes csoportot jelent, és az A gyűrű R1, R2, R3, R4 és -CO2R61 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen sóját egy (V) általános képletű benzolszulfonsav-származékkal kondenzáljuk, amelyben Z hidroxilcsoportot vagy reakcióképes csoportot jelent, ha Y jelentése aminocsoport és Z jelentése aminocsoport, ha Y valamilyen reakcióképes csoportot jelent; és R5 jelentése a fentiekben meghatározott; majd ii) ha -CO2R61 védett karboxilcsoportot jelent, akkor abból kívánt esetben a védócsoportot eltávolitjuk; és iii) kívánt esetben az így kapott terméket valamely sójává alakítjuk.
A (III) és (IV) általános képletű kiinduló vegyületekben a karboxilcsoport védelmére a rövid szénléncú alkilcsoportokat, így a metil—, etil-, propil- vagy butilcsoportot.
Az X1, Y: és Z reakcióképes csoport lehet például: halogénatom, igy klór-, brómvagy jódatom; rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, így metánszulfonil-oxi-csoport, adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil-oxi-csoport, igy például benzolszulfonil-oxi- vagy 4-toluolszulfonil-oxi-csoport.
A (II) általános képletű kiinduló anyagok a (III) általános képletű vegyületekkel közömbös oldószerben könnyen kondenzálhatok. E célra alkalmas oldószer az aceton, kloroform, rövid szénláncú alkanolok, diklór-metán, tetrahidro-furán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, valamint ezeknek az oldószereknek a keverékei. A reakció végrehajtása során a (II) általános képletű fenolszármazékot valamilyen sója - például alkálifémsója vagy alkáliföldfémsója - alakjában is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen valamilyen savmegkötöszer - például alkálifém-karbonát, alkálifém-oxid, alkálifém-hidrogén-karbonát vagy valamilyen szerves amin (így trietil-amin) jelenlétében játszatjuk le. Előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk.
A (IV) és (V) képletű kiinduló anyagokat savmegkötőszer jelenlétében, oldószerben vagy oldószer nélkül kondenzálhatjuk. Savmegkötőszerként például valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-karbonát, alkáliföldfém-karbonát vagy szerves bázisok - például plridin, trimetil-amin vagy trietil-amin - alkalmazhatók. Megfelelő oldószerek például az éter, benzol, diklór-metán, dioxán, etanol, metanol, viz és ezek keverékei. Azokat a (IV) általános képletű kiinduló anyagokat, amelyekben Y aminocsoportot jelent, a reakcióban szerves vagy szervetlen savval alkotott savaddícióe sójuk - például a hidroklorid, hidrobromid, metánszulfonát, vagy oxalát - alakjában is alkalmazhatjuk; azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y aminocsoportot jelent, és/vagy -C02R®1 jelentése szabad karboxilcsoport, e reakcióban valamilyen sójuk, például alkálifémsójuk vagy alkáliföldfémsójuk formájában is használhatjuk. A fenti reakciót előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
Ha -CO2R61 jelentése védett karboxilcsoportot jelent, akkor a védőcsoportot a szokásoe módon, például hidrolízissel, szolvolizíssel, savas kezeléssel vagy redukcióval távolíthatjuk el.
Mivel a fentebb említett reakciók (a találmány szerinti eljárás reakciói) racemizálás nélkül mennek végbe, ezért optikailag aktív találmány szerinti vegyületeket könnyen kaphatunk olyan módon, hogy kiinduló anyagként egy (II) vagy (IV) általános képletű vegyület optikailag aktív izomerjét alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célra szabad alakjukban vagy valamilyen sójuk formájában alkalmazhatók. Gyógyászati célra alkalmas sók például a gyógyászati szempontból elfogadható sók, például: az alkálifémsók (igy a nátrium- vagy káliumsó); alkáliföldfémsók (például á kalciumvagy magnéziumsó); nehézfémsók (igy a cinksó); ammóniumsök, valamint a szerves aminokkal alkotott sók (igy a trietil-amin-sók, piridinsó vagy etanol-amin-só); a bázisos aminosavakkal alkotott sók (igy a lizinsó, argininsó vagy hisztidinsó). E sókat előállíthatjuk úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet a megfelelő szerves vagy szervetlen bázis sztöchiometrikusan ekvimoláris mennyiségével kezelünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sójukat orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, vagy alkalmazhatjuk gyógyszerkészítmény formájában, amely az (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas vivőanyagokkal összekeverve tartalmazza. A gyógyszerkészítmény lehet szilárd, például tabletta, kapszula vagy
HU 200442 Β végbélkúp, vagy lehet folyékony, ilyenek az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Parenterális adagolás céljára injekciós gyógyszerkészítményt alkalmazhatunk.
Amint fentebb leírtuk, a találmány szerinti vegyületek és sóik hatékonyan gátolják a trombocita aggregációt s igy felhasználhatók számos, trombózissal vagy embóliával járó megbetegedés - igy az agytrombózis, koszorúértrombózis, tüdőtrombózis perifériás l érembólia, trombózissal előidézett érgyulladás - kezelésére, enyhítésére és/vagy megelőzésére. így például az in vitro vizsgálat azt mutatja, hogy a találmány szerint előállított (±)-4-[2-(4-klór-fenil)-szulfonil-amlno-l- l -(metil-etil)jfenoxi-ecetsavnak a kollagénnel előidézett trombocita-aggregációt gátló hatása mintegy négyszer erósebb, mint a 35 910/1982 számon közzétett japán szabadalmi bejelentésben leirt 4-(2-benzolszulfonil-amino-etil)fenoxi-ecetsav gátló hatása. Továbbá, a találmány szerinti vegyületek és sóik toxieitása csekély, ezért nagy terápiás biztonsággal alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárásban kiinduló anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű 'vegyületet
- ahol R7 hidroxilcsoportot vagy védett hidroxílcsoportot jelent, és az A gyűrű, R1,
R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott - egy (VII) általános képletű fenil-szulfonil-halogenid-származékkal reagáltatunk, amelyben R5 jelentése a fentiekben meghatározott, és X2 jelentése halogénatom.
E reakciót valamilyen oldószerben, alkálifém-karbonát vagy szerves amin jelenlétében hajtjuk végre, s ezt követően a kapott termékből a védőcsoportot eltávolítjuk.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol R2 és R4 bármelyike rövid szénláncú alkilcsoport, és a másiknak a jelentése hidrogénatom, valamint R1 és R3 jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletú vegyületet - ahol az A gyűrű és R7 jelentőse a fentiekben meghatározott - egy (VII) általános képletű vegyülettel valamilyen alkálifém-karbonét jelenlétében, oldószerben reagáltatjuk, utána az igy kapott terméket rövid szénláncú alkil-magnézium-halogeniddel hozzuk reakcióba, és az így kapott (IX) általános képletű vegyületet
- amelyben az A gyűrű, R2, R4, R5 és R7 jelentése a fentiekben meghatározott - csontszenes palládium jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük, majd kivánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.
A (IV) általános képletű kiinduló anyagok például úgy állíthatók elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - amelyben Y1 jelentése aminocsoport, védett aminocsoport vagy valamilyen reakcióképes csoport, és az A gyűrű, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott - egy (III) általános képletű vegyülettel savmegkötőszer jelenlétében, oldószerben reagáltatunk, majd kivánt esetben az így kapott termékből a védőcsoportot vagy védócsoportokat a ezokásos módon eltávolítjuk.
Hatástani vizsgálatok
1. kísérlet
A kollagénnel előidézett trombocita-aggregációra kifejtett hatás vizsgálata (in vitro) térfogat, egészséges egyénektől vett vért összekevertünk 1 térfogat 3,13 tómeg/térf.%-os trinátrium-citrát oldattal, és az igy kapott elegyet centrifugáltuk. Ekkor felülúszóként trombocitákban (vérlemezkékben) gazdag plazmát (a továbbiakban rövidítve: ,PRP‘) kaptunk. Az alsó réteget tovább centrifugálva felülúszóként trombocitában szegény plazmát (a továbbiakban: .PPP’) kaptunk. A PRP-t úgy hígítottuk PPP-vel, hogy a trombocitaszám körülbelül 4xl05 sejt/ /mm3-nek adódott. A vizsgálati vegyűlet ekvimoléris mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó oldatából 25 μΐ-t adtunk a fenti módon hígított PRP 200 μΐ mennyiségéhez. Az elegyet 37 °C-on 2 percig kevertük, majd kollagén-oldatot [25-29 pg/ml oldatot: Biochim. Biophys. Acta 186, 254 (1969)] adtunk hozzá, s igy trombocita-aggregációt hoztunk létre. Az aggregáció mértékét Born módszerével vizsgáltuk [Natúré 194, 927 (1962)], s ennek segítségével állapítottuk meg a vizsgálandó vegyűlet trombocita-aggregációt gátló hatását. E gátló hatást ICso-értékben fejeztük ki; az ICso jelenti a vizsgálandó vegyületnek azt a koncentrációját, amely a kollagénnel előidézett trombocita-aggregációt 50%-ban képes meggátolni. Eredményeinket az 1. táblázatban összegeztük.
1. táblázat
A kollagénnel előidézett trombocita-aggregáció gátlása (in vitro)
Vizsgálati ICso
vegyületek* Mg/ml
Találmány szerinti vegyületek:
1. számú vegyűlet 0.7
2. számú vegyűlet 0.5
3. számú vegyűlet 0.5
Ismert vegyűlet 2
Magyarázat a táblázathoz:
1. számú vegyűlet: (±)-4-{2-[(4-klór-fenil)65 szulfonil-amino]propil)5
HU 200442 Β
-fenoxi-ecetsav
2. számú vegyület: (±)-4-{2-[(4-klór-fenil)szulf onil-amino J-l-metil-etil)fenoxi-ecetsav
3. számú vegyület: (±)-4-{2-[(4-bróm-fenil)szulfonil-aminoj-l-metil—etil}f e noxi-ecetsav
Ismert vegyület: 4-(2-benzolszulfonil-amino-etil)-fenoxi-ecetsav; a 35 910/1982 számon közzétett japán szabadalmi bejelentésben leirt vegyület.
2. kísérlet
Az arachidonsawal előidézett tüdőembóliára kifejtett hatás vizsgálata (in vitro)
A vizsgálati vegyületet [nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,25% (karboxi-metil)cellulózt tartalmazó vizes oldatban szuszpendálva vagy oldva) orálisan adagoltuk öthetes .ddy‘ him egereknek (csoportonként 10 egeret alkalmaztunk), amelyeket előzőleg éjszakán át éheztettünk. Három óra elmúltával arachidonsavat (125 mg/2,5 ml 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát olde plusz 7.5 m) 0,9%-os vizes nátrium-klorid oldat/kg) fecskendeztünk az egerek farokvénájába, aminek következtében tödöembólia lépett fel. Megmértük az állatok feléledésének az idejét (percekben), azaz azt az időtartamot, amely az arachidonsav befecskendezésétől addig az időpontig telt el, amig az egerek a légzési sokkból magukhoz térve mozgási aktivitásukat visszanyerték, és futkározni kezdtek; és ezt az időtartamot összehasonlítottuk egy olyan kontrollcsoporton kapott időtartammal, amely csoporthoz tartozó egereknek a vizsgálati vegyület oldata helyett 0,25%-os vizes (karboxi-metil)cellulóz-oldatot adagoltunk. Minden egyes vizsgálati vegyületnek az arachidonsavval előidézett tüdőembóliára kifejtett gátló hatását kiértékeltük a legkisebb hatásos adag értékével: ez az adag szükséges ahhoz, hogy a kontrollcsoporttal összehasonlítva a feléledés időtartama 15%-kal megrövidüljön. Eredményeinket a 2. táblázatban összegeztük.
2. táblázat
Az arachidonsawal előidézett tüdóembólia gátlása (in vivő)
Vizsgálati Legkisebb hatásos dózis
vegyületek mg/kg
Találmány szerinti vegyületek:
1. számú vegyület 1.0
2. számú vegyület 0.3
3. 6zámú vegyület 0.1
Vizsgálati vegyületek* Legkiseb b hatásos dózis mg/kg
4. számú 5. számú vegyület vegyület 0.1 0.03
Ismert vegyület 30
Magyarázat a vegyülethez:
4. számú vegyület: (±)-4-[2-(benzolszulfonil-amino)- 1-metil-etil]-2-fluor-fenoxi-ecetsav
5. számú vegyület: (±)-4-{2-[(4-klór-fenil)szulf onil-amino ]-1metil-etil}-2-fluor-fenoxi-ecetsav
Az 1-3. számú vegyületek és az ismert vegyület ugyanazok, mint amelyeket az 1. táblázatban megadtunk.
3. kísérlet
A vérzés időtartamára kifejtett hatás vizsgálata (in vivő)
A vizsgálati vegyületet [0,25%-os vizes (karboxi-metil)cellulóz-oldatban szuszpendálva vagy oldva] orálisan adagoltuk óthetes ,ddy‘ hím egereknek (csoportonként 10 egeret alkalmaztunk), amelyeket előzőleg éjszakán át éheztettünk. Három óra elmúltával az egerek farkának végéből körülbelül 2 mm-t éteres altatás alatt lemetszettünk, és a farkukat 37 °C hőmérsékleten közvetlenül fiziológiás sóoldatba mártottuk. A kezelt egerek vérzési időtartamát (másodpercekben mérve) összehasonlitottuk egy olyan kontrollcsoporton kapott időtartammal, amely csoporthoz tartozó egereknek a vizsgálati vegyület oldata helyett 0,25%-os vizes (karboxi-metil)cellulóz-oldatot adagoltunk. A vizsgálati vegyületeknek a vérzési időtartamot meghosszabbító hatását a legkisebb hatásos adag értékével fejeztük ki: ez az adag szükséges ahhoz, hogy a kontrollcsoporttal összehasonlítva a vérzési időtartamot 50%-kal meghosszabbítsa.
Kísérleteink azt mutatták, hogy az 1. kísérletben említett 1., 2. és 3. számú vegyületek legkisebb hatásos dózisa rendre mg/kg, illetve 10 mg/kg, illetve 10 mg/kg; ezzel szemben a 35 910/1982. számon közzétett japán szabadalmi bejelentésben leirt 4- (2- b e n zolszulf onil-amino- etil )f enoxi-ecetsav legkisebb hatásos dózisát 30 mg/kg-nak találtuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
HU 200442 Β
1. példa
4-[l-Metil-2-( benzolezulfonil-amino)etil]fenoxi· -ecetsav-nátriumsó előállítására (1) lépés:
4-(l-Metil-2-(benzolszulfonil-amino)etil]fenol előállítása
4,74 g l-(benzolszulfonil-amino )-2-(4-benzil-oxi-fenil)-2-propanol 100 ml tetrahidrofuránnal és 20 ml vizzel készült oldatához 4,29 g oxálsavat adunk, majd 10%-os csontszenes palládium jelenlétében éjszakán át 40-50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és a szerves oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, utána az etil-acetátos oldatot szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék etil-acetát és n-hexán elegyéből való átkristályositásával 2,96 g (85%) hozammal kapjuk az (1) lépés cim szerinti termékét színtelen tűs kristályok alakjában, op.: 162,5-164 °C.
(2) lépés:
4-(l-Metil-2-(benzolszulfonil-amino)etil]fenoxi-ecetsav-etil-észter előállítása
2,96 g (1) lépésben kapott terméket 26 ml acetonban oldunk, előbb 1,54 g kálium-karbonátot, majd 1,87 g bróm-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá, és utána szobahőmérsékleten 6,5 órán át keverjük; ekkor 0,57 g kálium-karbonátot és utána 0,68 g bróm-ecetsav-etil-észtert teszünk a reakcióelegyhez, és éjszakán át tovább keverjük. Az acetont vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot előbb vizzel, majd telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és megszáritjuk. A szárítószer eltávolítása után a szerves kivonatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként rendre toluolt, majd toluol és etil-acetát 20:1 arányú elegyét, végül toluol és etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazva a (2) lépés cím szerinti termékét 2,04 g (53%) hozammal színtelen olaj alakjában kapjuk.
A tómegszinkép szerint m/e: 377 (M*)
IR 9«ut(az anyag önmagéban) (cm*1): 3300,
1750 'H-NMR (CDCb, í ppm): 1,19 (3H, t,
J=7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), 2,6-3,3 (3H, m), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 4,59 (2H, s) 6,7-7,9 (9H,
m).
(3) lépés:
4-[l-Metil-2-(benzolszulfonil-amino)etil]fenoxi-ecetsav-nátriumsó előállítása
1,55 g (2) lépésben kapott termék 16 ml etanollal készült oldatához 6,2 ml In vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk, a maradékot 6 ml vízben oldjuk, és olyan oszlopon vezetjük ét, amely nemionos adszorpciós gyantát tartalmaz (a Mitsubishi Chemical Industries Ltd. gyártmánya, kereskedelmi neve .HP-20, ezt a kővetkezőkben röviden .HP-20’-nak nevezzük). Az oszlopot vizzel mossuk, majd 50%-os vizes metanol-oldattal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz izopropanolt adva 1,13 g (74%) hozammal kapjuk a (3) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti vegyületét színtelen por formájában, op.: 180 °C.
A tómegszinkép szerint m/e: 394 (M‘+Na), 372 (M++H)
IR: (cm-1): 3280 iH-NMR (DzO, i ppm): 1,11 (3H, d,
J=7 Hz), 2,6-3,1 (3H, m), 4,43 (2H, s), 6,7-7,1 (4H, m), 7,4-7,8 (5H, m).
A szabad karbonsav: színtelen vagy karamellszinű.
A tómegszinkép szerint m/e: 349 (M‘), 179
IR (cm-1): 1740
Ή-NMR (CDCb, é ppm): 1,19 (3H, d, J=6Hz), 2,86-3,29 (3H, m), 4,63 (2H, s),
6,67-7,83 (9H, m).
2. példa (±)-4-[2- (Benzolszulfonil-amino)propil]fenozí-ecetsav előállítása (1) lépés (±)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)propil]fenol előáll! tása
11,13 g (±)-4'-(2-ámino-propil)fenol-hidrobromidot adunk 3,18 g nátrium-karbonát, 100 ml etil-acetát és 100 ml viz keverékéhez, majd keverés közben, 0-5 °C hőmérsékleten 9,71 g bénzolezulfonil-klorid és 50 ml etil-acetát oldatát, valamint 3,18 g nátrium-karbonát 30 ml vizzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az elegyet 10 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, és utána 10%-os sósavval közömbösítjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist kloroformmal extrahéljuk. Az elsőként leválasztott szerves fázist a kloroformos kivonattal egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot n-hexénból átkristályositva az (1) lépés cím szerinti termékét 7,48 g (86%) hozammal szinte7
-611
HU 200442 Β len prizmák alakjában kapjuk, op.: 97-99 °C.
A tőmegszinkép szerint m/e: 291 (M‘)
IR Veut11*1 (cm'1): 3480, 3440, 3340,
3300 lH-NMR (CDCI3+D2O δ ppm): 1,08 (3H, d, J=6 Hz), 2,59 (2H, d, J 6 Hz), 3,23-3,72 (1H, m), 6,67 (2H, d, J=9 Hz), 6,84 (2H, d, J=9 Hz),
7,3-7,57 (3H, m), 7,6-7,8 (2H, m).
(2) lépés:
(±)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)propiIJfenoxi-ecetsav-etil-észter előállítása
7.4 g (1) lépésben előállított termék, 3,51 g kálium-karbonát és 140 ml aceton keverékéhez 4,66 g bróm-ecetsav-etil-észter 10 ml acetonnal készült oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban körülbelül 50 ml-re bepároljuk, 10%-os etanolos sósavoldattal közömbösítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz kloroform és metanol 50:1, majd 20:1 arányú elegyét alkalmazva 8,50 g (83,5%) hozammal jutunk a (2) lépés cím szerinti termékéhez, amely színtelen olaj.
A tőmegszinkép szerint m/e: 377 (M*)
IR \>e«(az anyag önmagában) (cm-1): 3270, 1745 (3) lépés:
(±)-4-(2-(Benzolszulfonil-amino) propil] fenoxi-ecetsav előállítása
8.5 g (2) lépésben előállított termék és 100 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatát 100 °C hómérsékleten 5 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, utána tömény sósavval a pH értékét 3-ra állítjuk, és az oldatot kloroformmal extaháljuk. A kivonatot szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 6,88 g (87%) hozammal kapjuk a (3) lépés, azaz a 2. példá cim szerinti termékét színtelen por alakjában, op.: 131-132 °C (aceton és n-hexán elegyéből végzett átkristályosltás után).
A tőmegszinkép szerint m/e: 349 (M‘)
IR (cm'1): 3285, 1730 1H-NMR (CDCU+D2O) δ ppm): 1,06 (3H, d, J=7 Hz), 2,61 (2H, d, J=7 Hz), 3,20-3,75 (1H, m), 4,55 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=9 Hz), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 7,22-7,60 (3H, m), 7,63-7,82 (2H, m).
A fenti sav nátriumsója etanolból való átkristályosltás után színtelen por, op.: 192-194 °G.
A tőmegszinkép szerint m/e: 394 (M*+Na), 372 (M‘+H)
IRQe^'d01 (cm-1): 3290, 1616 iH-NMR (DMSO-de δ ppm): 0,85 (3H, d,
J=6,5 Hz), 2,24-2,70 (2H, m), 3,04-3,54 (1H, m),
3,40 (1H, s), 4,10 (2H, s), 6,70 (2H, d,
J=9 Hz), 6,88 (2H, d, J=9 Hz), 7,40-7,90 <5H, m).
3. példa (-)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)propil]fenoxi-ecetsav előállítása (1) lépés:
(R)-l-(4-Metoxi-fenil)-2-(benzolszulfonil-aminojpropán előállítása
5,043 g (-)-l-(4-metoxi-fenil)-2-amino-propánt és 8,40 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk 50 ml diklór-metán és 50 ml víz keverékéhez, majd keverés közben 5-10 °C hőmérsékleten 4,86 g ben2olszulfonil-klorid diklór-metános oldatát csepegtetjük hozzá, s utána az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a diklór-metános fázist elkülönítjük, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként előbb kloroformot, majd kloroform és metanol 50:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és az igy kapott terméket diizopropil-éter és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 6,76 g (88,6%) hozammal jutunk az (1) lépés cim szerinti termékéhez színtelen prizmák alakjában, op.: 75-75,50 °C.
[oCJd20 -18,84° (c=l,072, metanol).
(2) lépés:
(-)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)propil]fenol előállítása.
6,10 g (1) lépésben kapott termék éa 120 ml diklór-metán oldatához 14,3 g bór-tribromid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük -78 °C hőmérsékleten, argorígáz-atmoszférában. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten másfél órán át állni hagyjuk, és utána hűtés közben 20 ml vizet csepegtetünk hozzá. Ezután a diklór-metános fázist elkülönítjük, telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva a (2) lépés cím szerinti termékét 5,59 g (96,1%) hozammal színtelen lemezkék alakjában kapjuk, op.: 92-92,5 °C.
[oCIb20 -22,50° (c=l,00, metanol) (3) lépés:
(-)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)propil]fenoxi-ecetsav-etil-észter előállítása
5,24 g (2) lépésben kapott termék,
-713
HU 200442 Β
3,31 g bróm-ecetsav-etil-észter, 2,49 g kálium-karbonát és 150 ml aceton elegyét szobahőmérsékleten 19 érán át keverjük, majd 0,6 g bróm-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá, 8 órán át tovább keverjük, utána a szervetlen anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és a kapott terméket kloroform és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 5,05 g (74,3%) hozammal, színtelen tűk alakjában kapjuk a (3) lépés cim szerinti termékét, op.: 108,5-109 °C.
[oCId20 -11,03° (c=l,015, metanol)
IR Vbu»»*1 (cm-1): 3300, 1750
A tómegszinkép szerint m/e: 377 (M*) (4) lépés:
(-)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)-propil]fenoxi-ecetsav előállítása
4,68 g (3) lépésben kapott terméket 1 g nátrium-hidroxid, 10 ml viz és 80 ml tetrahidrofurán elegyében oldva szobahőmérsékleten másfél órán át keverünk, majd a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A maradékot 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, ás kloroformmal extraháljuk. A kivonatot telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, ás vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből átkristályositva 4,2 g (97%) hozammal, színtelen tűk alakjában kapjuk a (4) lépés, azaz a 3. példa cim szerinti vegyületét, op.: 92-93 °C.
[oCJd20 -12,01° (c=0,74 metanol)
IR (cm-1): 3315, 3215, 1740,
1705
E termék tómegszinképi és ^-NMR adatai azonosak a 2. példa (3) lépésében kapott termékével.
A fenti sav nátriumsója etanolból való átkristályosltás után 193-196 °C-on olvad.
[oCId20 -15,41° (c=l,012, metanol)
4. példa (+)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)propil]fenoxi-ecetsav előállítása (1) lépés:
(+)-(4-Metoxi-fenil)-2-(benzolszulfonil-amino)propán előállítása (+)-l-(4-Metoxi-fenil)-2-amino-propánt a
3. példa (1) lépésében leírt módon kezelve állítjuk eló, a hozam 94,2%, op.: 74,5-76 °C.
[cCJd20 +18,60 (c=l,00, metanol) (2) lépés:
(+)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)propil)fenol előállítása
Az (1) lépésben kapott terméket a 3. példa (2) lépésében leírt módon kezelve állítjuk eló, a hozam 90,2%, op.: 92-94 °C.
[oCJd20 +22,0° (c=l,00 metanol) (3) lépés:
(+)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)propil]fenoxiecetsav-etil-észter előállítása
A (2) lépésben kapott terméket a 3. példa (3) lépésében leirt módon kezelve állítjuk eló, a hozam 75%, op.: 109-110,5 °C.
IoCId20 +10,50° (c=l,00, metanol) (4) lépés:
(+)-4-( 2- (Benzolszulfonil-amino )propil] f enoxi-ecetsav előállítása
A (3) lépésben kapott terméket a 3. példa (4) lépésében leirt módon kezelve állítjuk eló, a hozam 99%, op.: 89-91 °C.
[oCJd20 +11,90° (c=l,008, metanol)
IR 9.^°°3°1 (cm-1): 3315, 3215, 1740,
1705.
E termék tómegszinkép és ^-NMR adatai azonosak a 2. példa (3) lépésében kapott termékével.
A fenti sav nátriumsója etanolból való átkristályosltás után 192-195 °C-on olvad.
[oCjn20 +15,13“ (c=l,004, metanol)
5. példa (±)-4-{2-[(4-Metoxi-fenil)szulfonil-aniino]propiljfenoxi-ecetsav-nátriumsó előállítása (1) lépés:
(±)-4-{2-((4-Metoxi-fenil)szulfonil-amino]propiljíenol-elóállítása
2,32 g (±)-4-(2-amino-propil)fenol-hidrobromid, 4,2 g nátrium-hidrogén-karbonát, 50 ml víz, 100 ml etil-acetát és 2,06 g 4-metoxi-fenil-szulfonil-klorid elegyét 3 órán át Bzobahóméreékleten keverjük, utána az etil-acetátos réteget elkülönítjük, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így barna, olajszerű formában 2,4 g (75%) hozammal kapjuk az (1) lépés cím szerinti termékét, op.: 119-120,5 °C (n-hexánból végzett átkristályositás után).
IR 9.0°°3°1 (cm-1): 3420, 3260
-815
HU 200442 Β (2) lépés:
(±)-4-{2- [ (4-Metoxi-f enil) ezulf onil-amino Jpropiljfenoxi-ecetsav előállítása
2,37 g (1) lépésben kapott termék, 1,21 g bróm-ecetsav-metil-észter, 1 g kálium-karbonát és 30 ml aceton keverékét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, utána az acetont ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatból az etil-acetátot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékként kapott nyers (±)-4-{2-(4-metoxi-fenil)szulfonil-amino]propil}fenoxi-ecetsav-metil-észtert 30 ml metanolban oldjuk, 15 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet 10%-os sósavval megsavanyitjuk, kloroformmal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz előbb kloroform, majd kloroform és metanol 19:1 arányú elegyét alkalmazva 2,01 g (77%) hozammal, olajszerű alakban kapjuk a (2) lépés cim szerinti termékét.
A tömegszinkép szerint m/e: 379 (M*)
IR (cm-1): 3680, 1738 ^-NMR (CDCb, & ppm): 1,06 (3H, d, J=7 Hz), 2,58 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,2-3,6 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,6-7,0 (6H, m), 7,61 (2H, d, J=9 Hz).
(3) lépés:
(±)-4-{2-[(4-Metoxi-fenil)szulfonil-amino)propiljfenoxi-ecetsav-nátriumsó előállítása
1)7 g (2) lépésben kapott terméket 10 ml metanolban oldunk, és 5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadása után az oldószert lepéroljuk, a maradékot 10 ml vízben oldjuk, oszlopkromatogréfiával tisztítjuk, és az így kapott terméket izopropanol és viz elegyéből átkristályositjuk. így 1,43 g hozammal, színtelen szemcsék alakjában kapjuk a (3) lépés, azaz az 5. példa cim szerinti terméket, op.: 177-179 °C.
A tömegszinkép szerint m/e: 424 (M»+Na), 402 (M‘+H) íH-NMR (D2O, δ ppm): 1,14 (3H, t,
J=6 Hz), 2,38 (1H, d, d, J=14 Hz, J=9 Hz), 2,62 (1H, d, d, J=14 Hz, J=5,5 Hz), 3,1-3,5 (1H, m),
3.84 (3H, s) 4,39 (2H, s), 6,62 (2H, d, J=9 Hz),
6.85 (2H, d, J=8 Hz), 6,86 (2H, d, J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=8 Hz).
6. példa (±)-4-[2-(Benzolszulfonil-amno)butil]fenoxi-ecetsav előállítása (1) lépés:
(±)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)butil]fenol előállítása
2,69 g (±)-l-(4-metoxi-fenil)-2-amino-bután, 6,3 g nátrium-hidrogén-karbonát, 60 ml víz, 120 ml etil-acetát és 2,65 g benzolszulfonil-klorid keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, utána az etil-acetátos réteget elválasztjuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben 10 ml diklór-metánban oldott 9,02 g bór-tribromidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a bór-tribromid feleslegét erős hűtés közben vízzel elbontjuk, és a reakcióelegyhez 50 ml kloroformot adunk. A szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használjuk úgy, hogy ezek arányát 1:9-ról fokozatosan l:3-ra változtatjuk. így halványsárga olajszerű termékként 3,70 g (81%) hozammal kapjuk az (1) lépés cim szerinti vegyületét.
A tömegszinkép szerint m/e: 305 (M‘)
IR ó«xCHC13 (cm-1): 3600, 3380, 1608 (2) lépés:
(±)-4- [ 2- (Benzolszulf onil-amino) butillf enoxi-ecetsav előállítása
Az (1) lépésben kapott terméket az 5. példa (2, lépésében leírt módon kezelve állítjuk elő. Olajszerű termék, a hozam 68%.
IR (cm-1): 3380, 1738
7-20. példák (I) lépés:
A megfelelő (VI) általános képletű kiinduló anyagokat az 5. példa (1) lépésében vagy a 6. példa (1) lépésében leírt módon kezelve állítjuk elő a 3. táblázatban szereplő (II) általános képletű vegyületeket. (Az alábbi táblázatokban a (+) és (-) jelzés az optikailag aktiv jellegre utal.)
-917
HU 200442 Β
3. táblázat
1. Rész: (VI) általános képletű vegyületekból előállított (II) általános képletű vegyületek, ahol az A gyűrű jelentése feniléncsoport, R1, R2 jelentése hidrogénatom, és R7 jelentése hidroxilcsoport a 7., 9. és 10. példában; és R7 jelentése metoxicsoport a 8. ée 11-19. példában
A példa sorszáma A (II) képletű vegyület
R5 R3 R* Hozam, Op.
7. 4-klór-fenil CH3 H 100%, olaj
8. 4-fluor-fenil CHs H 99%, olaj
9. 4-klór-fenil n-C«Hs H 68%, olaj
10. fenil H CzHs 78% 115-116 °C
11. fenil H n-CsHí 75% 110-111.5 °C
12. fenil H n-CíH# 74% 123.5-124.5 °C
13. fenil H Í-C3H7 76% 123.5-124.5 °C
14. fenil H CH3 (-) 61% 172-172,5 °C
15. fenil H CH3 (+) 59% 172-172.5 °C
16. 4-klór-fenil CH3 (-) H 80% 108-108.5 ”C
17. 4-klór-fenil CH3 (+) H 78% 108-108.5 °C
18. 4-bróm-fenil H CH3 (-) 94% 223.5-224.5 °C
19. 4-bróm-fenil H CH3 (+) 93% 223.5-225 °C
2. Rész: (VI) általános képletű vegyületekból előállított (II) általános képletű vegyületek,
ahol az A gyűrű jelentése feniléncsoport, R1 jelentése hidrogénatom, és R7 metoxicsoportot jelent
A példa sorszáma A (II) képletű vegyület
R5 R3 R2 R4 Hozam, Op.
20. fenil H CH3 87% 135-136 °C
-1019
HU 200442 Β (2) lépés:
A megfelelő (II) általános képletű kiinduló anyagokat az 5. példa (2) lépésében leirt módon kezelve jutunk a 4. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyülethez.
4. táblázat
1. Rész: olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol az A gyűrű jelentése feniléncsoport, és R1, R2 valamint R6 jelentése hidrogénatom
A példa sorszáma Az (I) képletű vegyület
R5 R3 R4 Hozam; op: (kristályosító oldószer); IR és/vagy optikai forgatóképessé g
7. 4-klór-fenil CHs H 50% 132-136 °C (kloro- form + n-hexán IR Vaut™*1 (cm-1): 3340 3260, 1780
8. 4-fluor-fenil CH3 H 72%; 134-137 °C (etilacetát + n-hexán IR W1*1 (cm*1): 3290, 1730
9. 4-klór-fenil n-CíHs H 73%; olaj IR (cm*1): 1730
10. fenil H C2H5 71%, olaj IR Vaaxaz anyag önmagában (cm*1): 3280, 1730
11. fenil H n-C3H7 63%, olaj IR \?eax(az anyag önmagában) (cm*1): 3280, 1730
12. fenil H n-CíHg 59%, olaj IR 9·«χ(αζ anyag önmagában) (cm*1): 3280, 1730
13. fenil H Í-C3H7 64% 137-138 °C (etil-acetát-n-hexán) IR W”*1 (cm*1): 3300, 1740
14. fenil H CHs (-) 50%, olaj [oC]»»> -11,26° (c=l,039 metanol)
15. fenil H CHs (+) 51%, olaj toClo20 +11,10° (c=1,020, metanol)
-1121
HU 200442 Β
A példa sorszáma Az (I) képletű vegyület
R5 R3 R« Hozam; op: (kristályosító oldószer); IR és/vagy optikai forgatóképesség
16. 4-klór-fenil CHs (-) H 60%, 132-133 °C (etil-acetát-n-hexán) IRó-ax0*1 (cm-1): 3300, 3275, 1725, 1700 [oCId20 -17,33° (c=l,027, metanol)
17. 4-klór-fenil CHa (+) H 52% 132,5-133 °C (diizopropil-éter + kloroform IR Veuó1*1 (cm-1): 3300 3275, 1725, 1700 [oCId20 +17,47° (c=l,007, metanol)
18. 4-bróm-fenil H CH3 (-) 149,5-150 °C (izopropanol + kloroform) [cCId20 -7,84° (c=0,790, metanol)
19. 4-bróm-fenil H CH3 (+) 150,5-152 °C (izopropanol + kloroform) [oCId20 +8,07° (c=1.016, metanol)
2. Rész: (I) általános képletű vegyületek, ahol az A gyűrű feniléncsoport, és mind R1, mind
Re jelentése hidrogénatom
A példa sorszáma Az (I) képletű vegyület
R5 R3 R2 és R* Hozam, IR
20. fenil H CHs 94%, olaj IR a)»,/** 1738 (cm-1):
-1223
HU 200442 Β
-A 9. példában leirt vegyület nátriumsója 187-188 °C-on olvad.
21. példa (±)-4-{2-[(2,4,6-Triinetil-fenil fszulfonil-aminoj-l-metil-etil}fenoxi-ecetsav előállítása (1) lépés:
(±)-4-[2-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-l-metil-etiljfenoxi-ecetsav-metil-észter előállítása
4,72 g (+)-4-[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-l-metil-etil]fenol, 2,53 g bróm-ecetsav-metil-észter, 50 ml aceton és 3,43 g kálium-karbonát keverékét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetont lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, kloroformmal extraháljuk, a kivonatot megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk, igy 5,68 g (96%) hozammal jutunk az (1) lépés cim szerinti termékéhez olajszerű formában.
A tömegszlnkép szerint m/e: 375 (M*)
IR 9ux(az anyag önmagában) (cm-1): 3200-3500, 1755, 1712 (2) lépés:
(±)-4-(2-Amino-l-metil-etil)fenoxi-ecetsav-me~ til-észter-hidroklorid előállítása
5,36 g (1) lépésben kapott termék és 60 ml metanol oldatához 2 ml tömény sósavat adunk, és az így kapott elegyet 0,6 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten, környezeti nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanol és éter elegyéből átkristályosítva a (2) lépés cím szerinti termékét színtelen kristályok alakjában 3,06 g (79%) hozammal kapjuk, op.: 99-104 °C
IR Vbíiő1** (cm-1): 2400-2800, 1732 (3) lépés:
(±)-4-{2-[(2,4,6-Trimetil-fenil)szulfonil-amino)- l-metil-etil}fenoxi-ecetsav előállítása
1,82 g (2) lépésben kapott termék, 50 ml etil-acetát, 1,76 g nátrium-hidrogén-karbonát, 30 ml víz és 1,53 g 2,4,6-trimetil-fenil-szulfonil-klorid elegyét 5-10 °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, utána az etil-acetátos réteget elválasztjuk, megszáritjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers termékként kapott (±)-4-{2-[(2,4,6-trimetil-fenil)szulfonil-araino]-l-metil-etil}fenoxi-ecetsav-metil-észtert 20 ml metanolban oldjuk, és 8 ml In vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, majd az elegyet 1 órán át állni hagyjuk. Ezután a metanolt lepároljuk, a maradékot 5%14
-os sósavval közömbösítjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot megszáritjuk, és bepároljuk, igy 1,6 g (59%) hozammal viszkózus, olajszerű alakban kapjuk a (3) lépés, azaz a 21. példa cim szerinti vegyületet.
A tömegszinkép szerint m/e: 391 (M‘)
IR (cm-1): 1735, 1600 1H-NMR (CDCb ppm): 1,17 (3H, d, J= =6,4 Hz), 2.30 (3H, s), 2,48 (6H, s), 2,6-3,2 (3H, m), 4,65 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=9 Hz), 6,91 (2H, s), 6,98 (2H, d, j=9 Hz).
22-24. példa (1) lépés
A megfelelő (X) általános képletű kiinduló anyagokat a 21. példa (1) és (2) lépésében leírt módon kezelve állítjuk elő az 5. táblázatban szereplő (IV) általános képletű vegyületeket.
5. táblázat (X) általános képletű vegyületekből előállított (IV) általános képletű vegyületek, ahol az A gyűrű jelentése feniléncsoport, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R61 metilcsoportot jelent, Y1 jelentése (benzil-oxi-karbonil)awino-csoport, és Y jelentése ΝΗϊ-csoport
A példa sor- — száma A (IV) képletű vegyület
R3 R* Hozam, op.
22. CHs H 81% 123.5-125 °C (hidroklorid)
23. C2H5 H 60% 138-139 °C (hidroklorid)
24. H C2H5 59% 98-100 °C (oxalát)
(2) lépés:
A megfelelő (IV) általános képletű kiinduló anyagokat a 21. példa (3) lépésében leirt módon kezelve jutunk a 6. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületekhez.
-1325
HU 200442 Β
6. táblázat (I) általános képletű vegyületek, ahol az A gyűrű jelentése feniléncsoport, R1, R2, R6 valamint R®1 jelentése hidrogénatom, és Y jelentése aminocsoport
A példa sorszáma Az (I) képletű vegyület
R5 R3 R4 Hozam, op. IR
22. 4-bróm-fenil CHs H 95% 140.5-132 °C (etil-acetát- n- hexán) IR úmx»*1 (cm-1): 3290, 1730
23. 4-klór-fenil C2H5 H 86% 126-128 °C (etil-acetát-n-hexán IR (cm-1): 3270, 3180, 1780
24. 4-klór-fenil H C2H5 100%, olaj IR Úb«chQ3 (cm-1): 1735
A 22. példában leírt vegyület nátriumsója 216-219,5 °C-on olvad.
25-33. példa
A megfelelő (X) általános képletű kiinduló anyagokat a 21. példában leirt módon kezelve jutunk a 7. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyülethez.
-1427
HU 200442 Β
7. táblázat
1. Rész: (X) általános képletű vegyületekböl előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol az A gyűrű feniléncsoport, R1, R2 valamin R6 jelentése hidrogénatom, és Y1 jelentése (benzil-oxi-karbonil)-amino-csoport
A példa sorszáma Az (I) képletű vegyület
R5 R3 R4 Hozam; op. (kristályosító oldöezer); IR és/vagy optikai forgatóképesség
25. 4-nitro-fenil H CH3 100%, olaj IR \)«axCHC13 (cm-1): 1730
26. 4-nitro-fenil CHa H 93% 178-179 °C (etil-acetát-n- -hexán) IR b·»?»*** (cm'1): 3280, 1730
27. 2-klór-fenil H CHs 100%, olaj IR óux(az anyag önmagában) (cm-1): 3300, 1730
28. 2-klór-fenil CHS H 100%, olaj ÍR 9aax(&z anyag önmagában) (cm-1): 3300, 1730
29. 2-klór-6-metil-fenil H CH3 100%, olaj IR VM»(az anyag önmagában) (cm-1): 3320, 1735
30. 2-klór-4-fluor-fenil H CH3 100%, olaj IR 0^03 (cm-i);35OO 3300, 1735
31. 2-klór-4-(trifluor- -metil)-fenil H CHs 100%, olaj IR Onaxíaz anyag önmagában) (cm-1): 3320, 1730
32. 2,4-diklór-fenil H CH3 100%, olaj IR ű»axcHa. (cm-1): 3500 3380, 1735
33. 4-(trifluor-metil)- -fenil H CH3 100% 99-102 °C (bomlással) (etil— -acetát-n-hexán) IR (cm-1): 3280, 1730, 1710
2. Rész: (X) általános képletű vegyületekböl előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 metilcsoportot jelent.
A példa Az (I) képletű vegyület
száma R5 (a) általános képletű csoport Hozam; op. (kristályosító oldószer); IR és/vagy optikai forgatóképesség
34. fenil (b) képletű csoport 90%
49-51 °C (izopropanol-víz) IR (cm1): 1740
-1529
HU 200442 Β
A példa sor- száma Az (I) képletű vegyület
R5 (a) általános képletű csoport Hozam; op. (kristályosító oldószer); IR és/vagy optikai forgatóképesség
35. 4-klór-fenil (b) képletű csoport 90% 106.5-108.5 °C (etil-acetát-n-hexán) IR (cm-1): 1740
36. 4-metil-fenil (b) képletű csoport 93%, olaj IR (cm-1): 1740
37. 4-(trifluor- -metil)fenil (b) képletű csoport 70% 104-105 °C (izopropanol-víz) IR (cm-1): 1720
38. 4-nitro-fenil (b) képletű csoport 62% 138-140 °C (etil-acetát-n~ , -hexán) IR 9«^°^ (cm-1): 1740
39. fenil (c) képletű csoport 96% 105-106 °C (izopropanol-víz) IR (cm-1): 1740
40. 4-klór-fenil (c) képletü csoport 96%, olaj IR Vaax(az anyag önmagában) (cm-1): 1740
41. 4-metil-fenil (c) képletű csoport 95%, olaj IR Vaax(az anyag önmagában) (cm-1): 1740
42. 4-(trifluor- -metil)fenil (b) képletű csoport 74% 118-120 °C (etil-acetát-n-hexán) IR (cm*1): 1740
A nátriumsók olvadáspontja a következő: a 25. példában: 226-228,5 °C; a 26. példában: 127-131 °C (bomlás közben; a 32. példában: 206-207 °C; és a 33. példában: 226,5-229 °C.
43. példa (±)-4-{2-[(2-tfítro-fenil)szulfonil-amino]propil}-fenoxi-ecetsav-metil-észter előállítása
1,56 g (±)-4-(2-amino-propil)fenoxi-ecetsav-metil-észter-hidroklorid, 48 ml etil-acetát, 2,07 g kálium-karbonát, 16 ml viz és
1,6 g 4-nitro-fenil-szulfonil-klorid keverékét szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd az etil-acetátos réteget elválasztjuk, megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva halványsárga prizmák alakjá45 bán 2,14 g (87%) hozammal kapjuk a 43. példa cím szerinti terméket, op.: 127,5-128 °C.
A tömegszínkép szerint m/e: 408 (M*)
IR ^mk***1 (cm-1): 3320, 3280, 1740 íH-NMR (CDCb, é ppm): 1,21 (3H, d, 50 J=6,4 Hz), 2,5-2,7 (2H, m), 3,3-3,7 (IH, m), 3,81 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,67 (2H, d,
J=8 Hz), 6,91 (2H, d, J=8 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,22 (2H, d, J=8,7 Hz).
44-51. példa
A megfelelő (IV) általános képletű kiinduló anyagokat a 43. példa szerint kezelve állítjuk elő a 8. táblázatban szereplő (I) általános képletű vegyületeket.
-1631
HU 200442 Β
8. táblázat (IV) általános képletú vegyületekból előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol az A gyűrű jelentése feniléncsoport, R1 és Rz jelentése hidrogénatom, R6 és R61 metilcsoportot jelent, és Y jelentése NHz-csoport
A példa sorszáma Az (I) képletű vegyűlet
R5 R3 R4 Hozama; op. (kristályosító oldószer); IR
44. 4-nitro-fenil H CH3 94% 128,5-130,5 °C (diizopropil-éter) IR ÖBox'1·’01 (cm-1): 3250, 1745
45. 4-bróm-fenil CH3 H 77% 115-116 °C (metanol + diizopropil-éter + n-hexán) IR 9^°3°1 (cm*1): 3260, 1750
46. 2-klór-fenil H CH3 83%, olaj ÍR óux(az anyag önmagában) (cm-1): 3320, 1760
47. 2-klór-fenil CH3 H 93%, olaj IR óux(az anyag önmagában) (cm-1): 3310, 1760
48. 2-klór-6-metil- -fenil H CH3 94%, olaj IR óux(az anyag önmagában) (cm-1): 3340, 1760
49. 2-klór-4-fluor- -fenil H CH3 86%, olaj IR (cm-1): 3320, 1755
50. 2-klór-4-(trifluor-me til) fenil H CHs 90%, olaj . IR óux(az anyag önmagában) (cm-1): 3330, 1760
51. 2.4-diklór-fenil H CH3 85%, olaj IR (cm-1): 3315, 1755
52. példa ( ±)-4-{2-[ ( 4-Fluor-fenil)szulfonil-amino]-l-zaetil-e til}fen oxi-ecetsa v előállítása (1) lépés: 50 (±)-4-[2-(Acetil-amino)-l-metil-etil]fenoxi-ecetsav-metil-észter előállítása
23,1 g (±)-4-[2-(acetil-amino)-l-metil-etil]fe- 55 nol és 400 ml aceton oldatához 19,9 g bróip-eoetsav-metil-észtert és 18 g kálium-karbonátot adunk, s utána az elegyet éjszakán át keverjük. Ezután 7,96 g bróm-ecetsav-metil-észtert és 7,2 g kálium-karbonátot adunk 60 hozzá, és az elegyet 3 napon át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telitett, vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és 65 szárazra pároljuk, igy olajszerű maradékként
31,6 g hozammal kapjuk az (1) lépés cim szerinti termékét.
A tömegszínkép szerint m/e: 265 (M*)
IR (cm-): 3310, 1760, 1650 (2) lépés:
(±)—4—(2-amino- 1-me til-etil) fenoxi-ecetsav-hidroklorid előállítása
Az (1) lépésben kapott terméket 200 ml 6 n sósavban oldjuk, és visszafolyató hűtő alatt 7,5 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot tetrahidrofuránból átkristályosítjuk. így színtelen, szilárd anyag alakjában kapjuk a (2) lépés cim szerinti termékét 19 g hozammal, op.: 220,5-223 °C (bomlás közben).
A tömegszínkép szerint m/e: 209 (M*)> 179
IR (cm-1): 1730
-1733
HU 200442 Β (3) lépés:
(±)-4-{2-[(4-Fluor-fenil)szulfonil-amino]-l-metil-etil}fenoxi-ecetaav-nátriumsó előállítása
2,95 g (2) lépésben kapott termék, 3,65 g kálium-karbonét, 30 ml viz éa 2,45 g
4-fluor-fenil-szulfonil-klorid keverékét 80 °C hőmérsékleten 2 órán át keverésben tartjuk, utána lehűtjük, az elegy pH-értékét 6 n sósavval 1-re állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot szárazra pároljuk, és a maradékként kapott (±)-4-{2-[(4-fluor-fenil)-szulfonil-amino]-l-metil-etil}fenoxi-ecetsavat 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal nátriumsójává alakítjuk. E sót HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografálva 2,82 g (60%) hozammal, porszerű alakban kapjuk a (3) lépés cim szerinti termékét, op.: 213-214,5 °C (viz és izopropanol elegyéből végzett átkristályositás után színtelen prizmák).
(4) lépés:
(±)-4-{2-[(4-Fluor-fenil)szulfonil-amino]-l-metil-etiljfenoxi-ecetsav előállítása
1,95 g (3) lépésben kapott termék és 30 ml viz oldatát 10%-os sósavval 1-es pH-értékre állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot száritjük, és bepá10 roljuk. Az így kapott maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva színtelen prizmák alakjában, 1,65 g (90%) hozammal kapjuk a (4) lépés, azaz az 52. példa cím szerinti termékét, op.: 111,5-114 °C.
A tőmegszinkép szerint m/e: 367 (M*) *H-NMR (CDCb, & ppm): 1,19 (3H, d,
J=6,2.Hz), 2,6-3,3 (3H, m), 4,63 (2H, s),
6,6-7,3 (7H, m), 7,6-7,9 (2H, m)
IR W1*1 (cm-1): 3300, 1740
53-55. példa
A megfelelő (X) általános képletű kiin25 dúló anyagokat az 52. példában leirt módon kezelve állítjuk eló a 9. táblázatban szereplő (I) általános képletű vegyületeket.
9. táblázat (X) általános képletű vegyületekból előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol az A gyűrű jelentése feniléncsoport, R1, R2 és R6 jelentése hidrogénatom, és Y1 jelentése acetil-amino-csoport
A példa sorszáma Az (I) képletű vegyület
R5 R3 R4 Hozam; op. (kristályosító oldószer); IR
53. 4-metil-fenil H CHs 133,5-136 °C (bomlással) etil-acetát + n-hexán IR (cm-): 3270, 1740
54. 4-klór-fenil H CH3 118-119,5 °C (bomlással) etil-acetát + n-hexán IR (cm-1): 3263, 1740
55. 4-bróm-fenil H CH3 131-133 °C (etil-acetát + n-hexán) IR W*1 (cm-1): 3280, 1750
-1835
HU 200442 Β
56. példa (±)-4-{2-(2,5-Diklór-fenil)szulfonil-ainino]-l-metil-etil}fenoxi-ecetsav előállítása
2,95 g (±)-4-(2-amino-l-metil)fenoxi-ecetsav-hidroklorid, 3,82 g nátrium-karbonát, 30 ml víz és 3,1 g 2,5-diklór-fenil-szulfonil-klorid elegyét 3 órán át keverés közben 80 °C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet a 43. példában leírt módon kezeljük, így a cim szerinti vegyülethez jutunk, amely etil-acetát és n-hexán elegyéből végzett átkristályositás után 111,5-116,5 °C-on bomlás közben olvad.
IR W1*1 (cm-1): 3320, 1740, 1710 íH-NMR (CDCb, é ppm): 1,20 (3H, d,
J=6,4 Hz), 2,7-3,3 (3H, m), 4,65 (2H, s), 4,95 (IH, m), 6,82 (2H, d, J=9 Hz), 7,04 (2H, d, J=9 Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,9-8,1 (IH, m).
57. példa ( ±)-4-{2-[(4-Klór-fenil)szulfonil-amino]-2-metil-propil}fenoxi-ecetsav előállítása (1) lépés:
(±)-4-{2-[(4-Klór-fenil)szulfonil-amino]-2-metil-propiljfenol előállítása
1,98 g (±)-4-(2-amino-2-metil-propil)fenol-oxalátot 40 ml diklórmetánban szuszpendélunk, és hozzáadunk 6,27 g trietil-amint és
6,5 g 4-klór-fenil-szulfonil-kloridot. A szuszpenziós keveréket 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 35 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, és visszafolyató hűtő alatt 40 percig forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 10%-os sósavval megeavanyitjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sorrendben előbb vízzel, utána híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, a szerves réteget megszárítjuk, s bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromaLografáljuk. Az eluáláshoz előbb kloroformot, majd kloroform és metanol 50:1 arányú elegyét használjuk, és az igy kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. így halványsárga prizmák alakjában, 1,40 g (53%) hozammal kapjuk az (1) lépés cim szerinti termékét, op.: 131,5-133,5 °C.
A tömegszinkép szerint m/e: 339 (M*)
IR 9·^°^ (cm-1): 3450, 3310.
(2) lépés:
(±)—4—{2— [ (4-Klór-f enil )szulfonil-amino]-2-metil-propiljfenoxi-ecetsav-metil-észter előállítása
1,50 g (1) lépésben kapott termék 20 ml acetonnal készült oldatához előbb 0,91 g kálium-karbonátot, majd 0,84 g bróm-ecetsavmetil-észter 20 ml acetonnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten, keverés közben, majd az elegyet 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetát és víz keverékében oldjuk, az etil-acetátos oldatot elválasztjuk, és vízzel majd telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, és szárítás után bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva halványsárga prizmák alakjában 1,70 g (94%) hozammal kapjuk a (2) lépés cim szerinti termékét, op.: 133-135 °C.
A tömegszinkép szerint m/e: 411 (M‘)
IR^ex™*·1 (cm-1): 3270, 1750, 1230 iH-NMR (CDCb, é ppm): 1,16 (6H, s),
2,78 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,52 (IH, s), 4,63 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J=9 Hz), 7,75 (2H, d, J=9 Hz).
(3) lépés:
(±)-4-{2-[(4-Klór-fenil)szulfonil-amino]-2-metil-propiljfenoxi-ecetsav előállítása
E vegyületet a (2) lépésben kapott termékből állítjuk elő ugyanúgy, mint ahogyan a 21. példában leírtuk, op.: 177-178 °G (etil-acetát és n-hexán elegyéből végzett átkristályositás után)
A tömegszinkép szerint m/e: 397 (M*)
ÍR (cm-1): 3300, 1730, 1710 iH-NMR (CDCb+DMSO-de, é ppm): 1,13 (6H, s), 2,79 (2H, s), 4,58 (2H, s), 5,67 (IH, s), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H, d,
J=8,8 Hz), 7,3-7,8 (4H, m).
58-60. példa
A megfelelő (X) általános képletű kiinduló anyagokat az 52. példa (1) és (2) lépésében leirt módon alakítjuk (1) általános képletű vegyületekké. A kapott szabad karbonsavakat metanollal reagáltatva kapjuk a megfelelő metil-észtereket, amelyeket azután a 21. példa (3) lépésében leírt módon kezelünk. A 10. táblázatban tüntettük fel az igy kapott vegyületeket.
-1937
HU 200442 Β
10. táblázat
1. Rész: (X) általános képletű vegyületekből előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol az A gyűrű jelentése feniléncsoport, R1, R2 valamint R6 hidrogénatomot jelent, és Y1 jelentése acetil-amino-csoport
A példa sorszáma Az (I) képletű vegyület
R5 R3 R4 Hozam; op. (kristályosító oldószer); IR és optikai forgatóképesség
58. 4-klór-fenil H CH3 (-) 99% 137-138 °C (etil-acetát + n-hexán) IR (cm*1): 3280, 1740 [oCJd21^ -8,63° (C=l,019, metanol)
59. 4-klór-fenil H CHa (+) 95% 138-139 °C (etil-acetát + n-hexán) IR V«uinuJ°l (cm*1): 3280, 1740 [oCJd^ +8,92° (C=l,008, metanol)
2. Rész: a (X) általános képletű vegyületekből közbenső termékek útján előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, R7 hidroxilcsoportot jelent, és Y jelentése acetil-amino-csoport
A példa sorszáma Az (I) képletü vegyület
R5 (a) általános képletű csoport Hozam; ÍR
60. 4-klór-fenil (d) képletű csoport 92%, olaj IR 9mx(az anyag önmagában) (cm-1): 1740
61. példa (±)-2-Metoxi-4-[2-(benzolszulfonil-amino)propilj-fenoxi-ecetsav előállítása (1) lépés:
(±)-l-[4-(Benzil-oxi)-3-metoxi-fenil]-2-(benzolszulfonil-amino)-propán előállítása
6,76 g (±)-l-[4-(benzil-oxi)-3-metoxi-fenil]-2-amino-propán és 120 ml etil-acetát oldatához 60 ml vízben oldott 6,9 g kálium-karbonátot adunk, s az így kapott keverék- 55 hez 60 ml etil-acetátban oldott 4,42 g benzolszulfonil-kloridot csepegtetünk, majd az elegyet 45 percig keverjük. Az etil-acetátos réteget elkülönítése után megszáritjuk, ós bepároljuk. így 7,24 g hozammal, halványsárga (jq olaj alakjában kapjuk az (1) lépés cim szerinti termékét.
(2) lépés:
(±)-2-Metoxi-4-[ 2-(benzolszulf onil-amino )propilj-fenoxi-ecetsav előállítása
7,16 g (1) lépésben kapott terméket 200 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 3 g nedves, 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, környezeti nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó, sárga olajat 60 ml acetonban oldjuk, 3,61 g kálium-karbonátot és 60 ml acetonban oldott 2,66 g bróm-ecetsav-metil-észtert adunk hozzá, és éjszakán át keverjük. Ezután az acetont ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A sárga, olajszerű maradékot 35 ml metanolban oldjuk, 35 ml In vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és 1 órán át keverjük. Utána a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a mara21
-2039
HU 200442 Β dékot sósavval megsavanyitjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz kloroform és metanol 1000:1, majd 100:1 5 és végül 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így olajszerű alakban, 4,06 g (62%) hozammal kapjuk a (2) lépés, azaz a 61. példa cim szerinti vegyületet.
A tömegszinkép szerint m/e: 379 (M‘) Η»
IR <WCHC13 (cm-1): 1730 62. példa (±)-2-Metil-4-[2-(benzolszulfonil-amino)propil]-fenoxi-ecetsav előállítása (1) lépés:
(±)-1- (4-Metoxi- 3-me til-f enil )-2-( benzolszulfonil-amino)propán előállítása 20 (±)-l-(3-Metil-4-metoxi-fenil)-2-amino-propánt a 61. példa (1) lépésében leírt módon benzolszulfonil-kloriddal reagáltatva állítjuk eló. 25 (2) lépés:
(± )-2-Metil-4- [2- (benzolszulfonil-amino)propiljfenoxi-ecetsav előállítása 30
11,48 g (1) lépésben kapott terméket 300 ml diklór-metánban oldunk, és -60 °C-ra hűtjük, keverés közben 29,7 g bór-tribromidot csepegtetünk hozzá, s utána az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán ét keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel óvatosan elbontjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó barna, olajszerű terméket 320 ml acetonban oldjuk, 10,7 g kálium-karbonátot és 7,89 g bróm-ecetsav-metil-észtert adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át keverjük. Ezután az acetont ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és 1 órán át keverjük. Utána a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz kloroform és metanol 1000:1, majd 100:1, végül 10:1 arányú elegyét használva olajszerű formában, 13,5 g (72%) hozammal kapjuk a (2) lépés, azaz a 62. példa cím szerinti vegyületét.
A tömegszinkép szerint m/e: 363 (M*)
IR 9eaxCHC13 (cm-1): 1730 63-67. példa
A megfelelő (VI) általános képletű kiinduló anyagokat a 62. példában leírt módon átalakítva jutunk a 11. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületekhez.
11. táblázat (VI) általános képletű vegyületekből előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése metilcsoport, R2, R3 valamint R4 jelentése hidrogénatom, és R7 metoxicsoportot jelent.
A példa Az (I) képletű vegyület
R5 (a) általános képletű csoport Hozam; op. (kristályosító oldószer); IR
63. fenil (e) képletű csoport 60%, olaj IR (cm-1): 1730
64. fenil (b) képletű csoport 62%, 148-150 °C (etil-acetát-diizopropil-éter + n-hexán) IR (cm-1): 1740
65. 4-klór-fenil (b) képletű csoport 72% 130,5-132,5 °C (kloroform) IR (cm-1): 1720
66. 4-metil-fenil (b) képletű csoport 77% 138-141 °C (etil-acetát-diizo-. propil-éter) IR (cm*1): 1740
67. 4-(trifluor- -metiljfenil (b) képletű csoport 74% 163-164 °C (etil-acetát-diizopropil-éter) IR (cm-1): 1720
-2141
HU 200442 Β
A kiinduló anyagok előállítása
1. példa a kiinduló anyagok előállítására
1- (Benzolszulfonil-amino)-2-[4-(benzil-oxi)~ fenilJ-2-propanol előállítása (1) lépés:
2- Amino-l-[4-(benzil-oxi)fenil]etanon előállítása g l-[4-(benzil-oxi)fenil]-2-klór-etanont és 63 g hexamint (hexametilén-te tramini) 2,2 liter kloroformban oldunk, és az elegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, utána 1,1 liter térfogatra bepároljuk, és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a kristályos csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. Az igy kapott, színtelen kristályokat 750 ml etanol és 120 ml tömény sósav keverékével 50 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a kristályos csapadékot szűrjük, mossuk, és szárítjuk, igy 55,6 g (67%) hozammal, színtelen kristályok alakjában kapjuk az (1) lépés cim szerinti termékét, op.: 225 °C (bomlás közben) (2) lépés:
l-[4-(Benzil-oxi)fenil]-2-(benzolszulfonil-amino)etanon előállítása
1,11 g (1) lépésben kapott terméket 10 ml tetrahidrofurán és 5 ml viz elegyében oldunk, 10 ml vízben oldott 1,11 g káliura-karbonátot adunk hozzá, és utána 10 ml tetrahidrofuránban oldott 1,41 g benzolszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályositva 1,34 g (89%) hozammal, színtelen tűk alakjában kapjuk a (2) lépés cim szerinti termékét, op.: 148-149 °C.
(3) lépés:
l-(Benzolszulfonil-amino)-2-[4-(benzil-oxi)fenil]-2-propanol előállítása
4,37 g magnéziumot szuszpendálunk 180 ml száraz éterben, és 4 csepp 1,2-dibróm-etánt adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ekkor 50 ml éterben oldott 18,3 g metil-jodidot csepegtetünk az elegyhez, majd 7,6 g (2) lépésben készült termék 150 ml tetrahidrofuránnal előállított oldatát csepegtetjük az elegyhez keverés és hűtés közben. Az elegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyhez híg, vizes ammónium-klorid oldatot adagolunk, és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz előbb kloroform, majd kloroform és metanol 50:1 arányú elegyét alkalmazva jutunk a termékhez, amelyet etil-acetátból és n-hexánból átkristályosítunk. így színtelen kristályok alakjában 4,92 g (62%) hozammal kapjuk a (3) lépés cím szerinti vegyületét, op.: 150-151 °C.
2. példa a kiinduló anyagok előállítására
2-Amino~l-[4-(benzil-oxi)-3-nietoxi-fenil]propán előállítása
6,78 g l-[4-(benzil-oxi)-3-metoxi-fenil]2-nitro-propén tetrahidrofurános oldatát 2,15 g litium-[tetrahidrido-aluminót]tetrahidrofurános szuszpenziójához csepegtetjük, utána az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeződése utón a hidrid-felesleget jég vízzel óvatosan elbontjuk, és a szervetlen anyagokat kiszűrjük. A ezűrletet mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. így halványsárga, viszkózus olaj alakjában 6 g (97%) hozammal kapjuk a cim szerinti vegyületet.
3. példa a kiinduló anyagok előállításéra
1- Amino-2-(2-fluor-4-metoxi-fenil)propán-hidroklorid előállítása (1) lépés:
2- (2- Fluor-4-metoxi- fenil)-2- metil-etánnitr il előállítása
5,25 g kálium-terc-butanolót dimetoxi-etónos oldatát 3,93 g 2-fluor-metoxi-acetofenont és 4,57 g p-toluol-szulfonil-metil-izocianidot tartalmazó dimetoxi-etános oldathoz csepegtetünk 10 °C alatti hőmérsékleten. A reakció lezajlása után az elegyhez jeges vizet adunk, és éterrel extraháljuk. A kivonatot mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, s igy 3,83 g (83%) hozammal, színtelen olaj alakjában kapjuk az (1) lépés cim szerinti termékét.
IR 9aax(az anyag önmagában) (cm-1):
2250 (2) lépés:
l-Amino-2-(2-fluor-4-metoxi-fenil)propán-hidroklorid előállítása
5,05 g (1) lépésben kapott termék etanolos oldatához 15 g Raney-nikkelt adunk, majd 40 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten
-2243
HU 200442 Β g hidrazin-monohidrátot csepegtetünk hozzá. A reakció lezajlása után a katalizátort szúrjuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 15%-os metanolos hidrogén-klorid oldathoz adjuk, és az elegyből az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot metanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva 4,23 g (75%) hozammal, színtelen kristályok alakjában kapjuk a (2) lépés cím szerinti termékét, op.: 147-149 °C.
4. példa a kiinduló anyagok előállítására l-Amino-2- (3-fluor-4-metoxi-fenil)propán előállítása
A megfelelő kiinduló anyagokat az előző 3. példában leirt módon kezelve 99% hozammal kapjuk.
IR 9ux(az anyag önmagában) (cm'1):
3270
5. példa a kiinduló anyagok előállítására
-Amino-2- (3-klór-4 -metoxi-fenil)propán-hidrobromid előállítása (1) lépés:
3-(3-Klór-4-metoxi-fenil)izokrotonsav és 3—(3— -klór-4-metoxi-fenil)krotonsav előállítása
504 mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót adunk tetrahidrofuránhoz, majd argongáz alatt 2,47 g trietil-foszfono-acetát oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,85 g 3-klór-4-metoxi-acetofenon tetrahidrofurános oldatát adjuk az elegyhez, amelyet szobahőmérsékleten tovább keverünk. A reakció lejátszódása után az elegyhez vizet adunk, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva 1,47 g etil-3-(3-klór-4-metoxi-fenil)izokrotonátot és 0,18 g etil-3-(3-klór-4-metoxi-feníl)krotonátot kapunk.
A 3-(3-klór-4-metoxi-fenil)izokrotonsav hozama 57,7%, op.: 67-68 °C.
IR ι?..*™** (cm'1): 1700
A 3-(3-klór-4-metoxi-fenil)krotonsav hozama 7,1%, olajszerű anyag.
IR öaax(az anyag önmagában) (cm'1):
1710 (2) lépés:
3-(3-Klór-4-metoxi-fenil)vajsav előállítása
0,3 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk egy olyan ecetsavas oldathoz, amely 1,41 g 3-(3-klór-4-metoxi-fenil)izokrotonsavat tartalmaz, és az elegyet szobahőmérsékleten, 24 környezeti nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. A gázfelvétel megszűnése után a katalizátort szűrjük, és a szűrletet betöményítjuk. A maradékhoz metanolt és vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és előbb keverjük, majd az oldószert' ledesztüláljuk, a maradékot sósavval megsavanyitjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél-oszlopon tisztítjuk, és az igy kapott terméket n-hexánból átkristályosítjuk, igy 807 mg (64%) hozammal kapjuk a (2) lépés cím szerinti termékét, op.: 73,5-75 °C.
(3) lépés:
l-(Benzü-oxi-karbonil)amino-2-(3-klór-4-metoxi-fenil)propán előállítása
12,23 g (2) lépésben kapott termék, 6,49 g trietil-amin és 17,66 g difenil-foszforil-azid toluolos oldatát előbb szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután 11,58 g benzil-alkoholt adunk hozzá, és az elegyet ismét viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Etil-acetáttal való hígítás után mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk a szerves kivonatot, igy olajszerű alakban 17,85 g (100%) hozammal jutunk a (3) lépés cim szerinti termékéhez.
(4) lépés:
l-Amino-2-(3-klór-4-metoxi-fenil)propán-hidrobromid előállítása
16,42 g (3) lépésben kapott termék ecetsavas oldatához 33 ml 25%-os vizes-ecetsavas hidrogén-bromid oldatot csepegtetünk, utána az elegyet keverjük, majd étert adunk hozzá, és a kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, igy 10,33 g (78%) hozammal kapjuk a (4) lépés cim szerinti vegyületet, op.: 163,5-165 °C.
6. példa a kiinduló anyagok előállítására (±)-4-[2-(Benzil-oxi-karbonil)amino-l-metil-etiljfenol előállítása
4,64 g (±)-4-(2-araino-l-metil-etil)fenol-hidrobromid, 100 ml etil-acetát, 6,92 g kálium-karbonát, 40 ml viz és 3,75 g benzil-oxi-karbonil-klorid keverékét szobahőmérsékleten másnapig keverjük. A reakció lejátszódása után az etil-acetátos réteget elválasztjuk, mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, igy halványsárga olaj alakjában 4,82 g (85%) hozammal kapjuk a cim szerinti vegyületek
A tömegszinkép szerint m/e: 285 (M*)
IR 'Jm(az anyag önmagában) (cm'1): 3350, 1690
-2345
HU 200442 Β
7-9. példa a kiinduló anyagok előállítására
A megfelelő kiinduló anyagokat az előbbi
6. példában leirt módon kezelve állítottuk elő a 12. táblázatban feltüntetett (X) általános képletű vegyületeket.
12. táblázat (X) általános képletű vegyületek, ahol A gyűrű jelentése feniléncsoport, Rl és R2 jelentése hidrogénatom, és Y1 (benzil-oxi-karbonil)amino-csoportot jelent
Kiinduló anyagok — előállítása példa sorszáma A (X) képletű vegyület
R3 R4 Hozam, op.
7. CH3 H 91X olaj
8. C2H5 H 85X 126-128 °C
9. H C2H5 90% olaj
10. példa a kiinduló anyagok előállítására
3-Fluor-4-[2-(benzil-oxi-karbonil)amino-l-metil-etil]fenol előállítása (1) lépés
3-Fluor-4- (2-amino-1- metil-etil) f enol-hidrobromid előállítása
4,19 g l-araino-2-(2-fluor-4-metoxi-fenil) propán-hidroklorid kloroform és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat keverékével közömbösítünk, majd a kloroformos fázist elkülönítjük, és szárazra pároljuk. A maradékhoz brómhidrogénsavat adunk, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána bepároljuk, és a maradékot izopropanol és diizopropil-éter elegyéból átkristályositjuk. igy 4,53 g (95%) hozammal kapjuk az (1) lépés cim szerinti termékét, op.: 182-183,5 °C.
(2) lépés:
3- Fluor-4-[ 2- (benzil-oxi- kar bonil )amino-1-metil-etil]fenol előállítása
4,47 g (1) lépésben előállított termék nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó, vizes etil-acetátos keverékéhez 2,9 g benzil-oxi-karbonil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az etil-acetátos réteget elválasztjuk, mossuk és szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így olajszerű alakban, 5,82 g (100X) hozammal kapjuk a (2) lépés cim szerinti vegyületét.
IR 9au(az anyag önmagában) (cm*1): 3330, 1690
11. példa a kiinduló anyagok előállítására
2-Fluor-4-[2- (benzil-oxi-karbonil)amino-l -metil-etil]fenol előállítása l-Amino-2-(3-fluor-4-metoxi-fenil)propán-hidrokloridot az előző 10. példában leirt módon kezelve színtelen olaj alakjában 100X hozammal kapjuk a cim szerinti vegyületet.
IR V«x(az anyag ónmagában) (cm*1): 3350, 1670
12. példa a kiinduló anyagok előállítására (±)-4-[2-(Acetü-aniino)-l-inetil-etil]Íenol előállítása (1) lépés:
(±)-1- (Acetil-amino )-2- (4-metoxi-f enil) propán előállítása
19,8 g (±)-l-amino-2-(4-metoxi-fenil)propán, 200 ml etil-acetát, 200 ml viz és 84 g nátrium-hidrogén-karbonát keverékét 5-10 °C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 18,8 g acetil-klorid és 100 ml etil-acetát oldatát. A reakció befejeződése után az etil-acetátos fázist elkülönítjük, mossuk, szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 24,8 g hozammal, olajszerű alakban kapjuk az (1) lépés cim szerinti termékét..
A tömegszinkép szerint m/e: 207 (M*)
IR 9«ax(az anyag önmagéban) (cm*1): 3290, 1650 (2) lépés:
(±)-4-[2-(Acetil-amino)-l-metil-etil]fenol előállítása
Az (1) lépésben kapott terméket 750 ml diklór-metánban oldjuk, -60 °C-ra hűtjük, és ugyanezen a hőmérsékleten, keverés közben másfél óra alatt 69 g bór-tribromid diklór-meténos oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután tovább keverjük szobahőmérsékleten, majd ismét -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és az elegyhez vizet és diklór-metánt adagolunk. A szerves fázist elkülönít-’ jük, előbb vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telitett, vizes konyhasóoldattal
-2447
HU 200442 Β mossuk. A vizes fázisokat egyesitjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot etil-aCetáttal extraháljuk. A kivonatot megszáritjuk, és vákuumban bepároljuk, igy 23,1 g (100%) hozammal, olajszerü alakban kapjuk a (2) lépés cim szerinti vegyületét.
A tömegszinkép szerint m/e: 193 (M*)
IR öaax(az anyag önmagában) (cm*1):
3290, 3020, 1655
13-15. példa a kiinduló anyagok előállítására
A megfelelő kiinduló anyagokat az előbbi
12. példában leirt módon kezelve állítottuk 5 elő a 13. táblázatban feltüntetett (X) általános képletű vegyületeket.
13. táblázat (X) általános képletű vegyületek, ahol R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és Y1 jelentése acetil-aminocsoport
Kiinduló A (X) képlet vegyület
előállítása példa sorszáma R2 (f) általános képletű csoport Hozam, op.
13. CH3 (-) 4-hidroxi-fenil 94% IR ö«ax(az anyag önmagában)
(cm*1): 3290, 1650 [oCÍd20 = -44,60 °C (C = 1,009, metanol)
14. CHa (+) 4-hidroxi-fenil A következő reakciókhoz elkülönítés nélkül használtuk
15. CH3 3- klór-4- híd roxi-f e nil 80%, olaj IR \>aax(az anyag önmagában) (cm*1): 3300, 3100, 1650
-2549
HU 200442 Β

Claims (20)

  1. I. Eljárás az (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-száramzékok és bázissal alkotott sóik elóállitására - ahol az (I) képletben az A gyűrű jelentése adott esetben 1-4 szénatoinos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monovagy diszubsztituált feniléncsoport;
    R1, R2, R3 és R4 közül egynek vagy kettőnek a jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom;
    R5 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, trihalogén-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di vagy triszubsztituált fenilcsoport; és
    -COíR® jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport, vagy annak valamilyen bázissal képzett sója, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általánoe képletű fenolszármazékot - ahol az A gyűrű, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen sóját egy (III) általános képletű ecetsavszármazékkal kondenzáljuk, amelyben X1 reakcióképes csoportot jelent, és -CO2R61 jelentése szabad vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport;
    vagy
    b) egy (IV) általános képletű fenoxi-ecetsav-szérmazékot - ahol Y aminocsoportot, vagy reakcióképes csoportot jelent, és az A gyűrű, R1, R2, R3, R4 és
    -CO2R61 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen sóját egy (V) általános képletű benzolszulfonsav-szarmazékkal kondenzáljuk, amelyben Z hidroxilcsoportot vagy reakcióképes csoportot jelent, ha Y jelentése, aminocsoport; és Z jelentése aminocsoport, ha Y valamilyen reakcióképes csoportot jelent; és R5 jelentése a fentiekben meghatározott;
    majd ha -CO2R61 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoportot jelent, akkor abból kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk; és kívánt esetben az így kapott terméket valamely bázissal képezett sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 06.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy azok sóinak az előállítására, ahol az A gyűrű szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált feniléncsoport; R1, R2, R3 és R4 közül egynek vagy kettőnek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom; R5 jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, trihalogén-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 06.)
  3. 3. A 2. igénypont ezerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy azok sóinak az előállítására, ahol az A gyűrű szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált fenilncsoport; R1, R2, R3 és R4 közül egyiknek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom és R5 jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és nitrocsoporttal, trihalogén-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 06.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az A gyűrű adott esetben fluoratommal és klóratommal szubsztituált feniléncsoport; R1, R2, R3 és R4 közül egyiknek a jelentése hidrogénatom és R5 jelentése adott esetben metil-, trifluor-metil-, vagy nitrocsoporttal, fluoratommal, klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport; azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 06.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak elóállitására, amelyek képletében
    R5 jelentése fenilcsoport, 4-fluor-fenil-csoport, 4-klór-fenil-csoport, 4-bróm-fenil-csoport, 4-metil-fenil-csoport, 4-trifluor-metil-fenil-csoport vagy 4-nitro-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 06.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    A gyűrű jelentése feniléncsoport vagy fluoratommal helyettesitett feniléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 06.)
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általánoe képletű vegyületek vagy azok sóinak az előállítására, ahol -CO2R6 jelentése szabad karboxilcsoport,
    -2651
    HU 200442 Β azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 06.)
  8. 8. Eljárás trombocita-aggregációt gátló (vérlemezkék halmozódását gátló), trombózisos megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (vagy több) az 1. igénypont szerinti eljárással előállitott (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékot vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható bázissal alkotott sóját - ahol az (I) általános képletben az A gyűrű, R1, R2, R3, R4, R5 és Re jelentése az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 02. 06).
  9. 9. Eljárás az (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékok és bázissal alkotott sóik előállítására - ahol az (I) képletben az
    A gyűrű jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilé ne söpört;
    R1, R2, R3 és R4 közül egynek vagy kettőnek a jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom;
    R5 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport; és
    -CO2R6 jelentése szabad, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport, vagy annak bázissal képzett sója, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű fenolszármazékot - ahol az A gyűrű, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen sóját egy (III) általános képletű ecetsavszármazékkal kondenzáljuk, amelyben X1 reakcióképes csoportot jelent, és -CO2R61 jelentése szabad vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport;
    vagy
    b) egy (IV) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékot - ahol Y aminocsoportot, védett aminocsoportot vagy reakcióképes csoportot jelent, és az A gyűrű, R1, R2, R3, R4 és -CŰ2R61 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen sóját egy (V) általános képletű benzolszulfonsav-származékkal kondenzáljuk, amelyben Z hidroxilcsoportot vagy reakcióképes csoportot jelent, ha Y jelentése aminocsoport; és Z jelentése aminocsoport, ha Y valamilyen reakcióképes csoportot jelent; és R5 jelentése a fentiekben meghatározott;
    majd ha -COzR61 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoportot jelent, akkor abból kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk; és kívánt esetben az így kapott terméket valamilyen bázissal képezett sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 06.)
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüietek vagy azok sóinak az előállítására, ahol az A gyűrű szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált feniléncsoport; R1, R2, R3 és R4 közül egynek vagy kettőnek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom; R5 jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatomrnal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 06.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüietek vagy azok sóinak az előállítására, ahol az A gyűrű szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált feniléncsoport; R1, R2, R3 és R4 közül egyiknek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a többinek a jelentése hidrogénatom és R5 jelentése adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 06.)
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, ahol az A gyűrű adott esetben fluoratommal és klóratommal szubsztituált feniléncsoport; R1, R2, R3 és R4 közül egyiknek a jelentése hidrogénatom és R5 jelentése adott esetben metil-, fluoratommal, klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 06.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüietek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállításéra, amelyek képletében
    R5 jelentése fenilcsoport, 4-fluor-fenil-csoport, 4-klór-fenil-csoport, 4-bróm-fenil-csoport, vagy 4-metil-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 06)
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyek képletében
    -2753
    HU 200442 Β
    A gyűrű jelentése feniléncsoport vagy fluoratommal helyettesitett feniléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 06.)
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A gyűrű jelentése feniléncsoport és R5 jelentése 4-klór-fenil- 3 -csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 06).
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előálli- 3 fására, amelyek képletében
    R1 és R3 egyikének jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, míg a másik hidrogénatomot jelent;
    R2 és R4 jelentése hidrogénatom, 2 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 06.)
  17. 17. A 9-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű ve- 2 gyületeket vagy azok sóinak az előállítására, ahol -CO2R6 jelentése szabad karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 06.) 3
  18. 18. A 16. igénypont szerinti eljárás 4-[2-(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-propil]-fenoxi-ecetsav vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a
    5 megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 06.)
  19. 19. A 12. igénypont szerinti eljárás (-)-4-[2-(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-propil]-fenoxi-ecetsav vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 06.)
  20. 20. Eljárás trombocita-aggregációt gátló (vérlemezkék halmozódását gátló), trombózisos megbetegedések kezelésére és/vagy meg:lőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (vagy több) a 9. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékot vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható bázisokkal alkotott sóját - ahol az (I) általános képletben az A gyűrű, Rl, R2, R3, R4, Rs és R® jelentése a
    9. igénypont tárgyi körében meghatározott - a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU873579A 1986-08-06 1987-08-05 Process for production of new derivatives of phenoxi-acetic acid and medical compositions containing them HU200442B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18469386 1986-08-06
JP2685887 1987-02-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45230A HUT45230A (en) 1988-06-28
HU200442B true HU200442B (en) 1990-06-28

Family

ID=26364708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873579A HU200442B (en) 1986-08-06 1987-08-05 Process for production of new derivatives of phenoxi-acetic acid and medical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4866196A (hu)
EP (1) EP0255728B1 (hu)
KR (1) KR910007942B1 (hu)
CN (1) CN1011780B (hu)
AT (1) ATE69807T1 (hu)
AU (1) AU597707B2 (hu)
CA (1) CA1277675C (hu)
DE (1) DE3774795D1 (hu)
DK (1) DK408987A (hu)
ES (1) ES2038630T3 (hu)
FI (1) FI87769C (hu)
GR (1) GR3003215T3 (hu)
HK (1) HK42193A (hu)
HU (1) HU200442B (hu)
IL (1) IL83230A (hu)
MY (1) MY101801A (hu)
NO (1) NO166938C (hu)
PH (1) PH24750A (hu)
PT (1) PT85502B (hu)
SG (1) SG15593G (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3642105A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
GB8708233D0 (en) * 1987-04-07 1987-05-13 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
JPH068275B2 (ja) * 1988-02-04 1994-02-02 田辺製薬株式会社 フェノキシ酢酸誘導体
JPH068274B2 (ja) * 1988-01-19 1994-02-02 田辺製薬株式会社 フェノキシ酢酸誘導体
EP0325245B1 (en) * 1988-01-19 1993-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use
DE3821540A1 (de) * 1988-06-25 1989-12-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel
US5280043A (en) * 1988-10-10 1994-01-18 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Sulphonamido containing phenylalkanoic acids as thromboxane A2 antagonists
JPH02169562A (ja) * 1988-12-22 1990-06-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd グリシン誘導体及びその製法
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
FR2645537B1 (fr) * 1989-04-05 1994-03-04 Fabre Medicament Pierre Nouveaux sulfonamides derives d'acides benzocycliques ou benzoheterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3942923A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5179105A (en) * 1990-10-16 1993-01-12 Terumo Kabushiki Kaisha Phenoxyacetic acid compounds, method for production thereof, and pharmaceutical preparations containing same
DE4037174A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH05125038A (ja) * 1991-03-07 1993-05-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd フエノキシアルカン酸誘導体及びその製法
US5360909A (en) * 1992-03-23 1994-11-01 Terumo Kabushiki Kaisha Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
GB9220137D0 (en) * 1992-09-23 1992-11-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
CN107501136B (zh) * 2017-09-19 2019-05-28 西南大学 一种制备偕二芳基甲胺类化合物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3535167A1 (de) * 1985-10-02 1987-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3610643A1 (de) * 1986-03-29 1987-10-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ATE69807T1 (de) 1991-12-15
MY101801A (en) 1992-01-31
CN87105501A (zh) 1988-02-17
PT85502B (pt) 1990-06-29
US4866196A (en) 1989-09-12
FI873413A0 (fi) 1987-08-06
IL83230A (en) 1992-06-21
DK408987A (da) 1988-02-07
SG15593G (en) 1993-04-16
IL83230A0 (en) 1987-12-31
PH24750A (en) 1990-10-01
EP0255728B1 (en) 1991-11-27
CN1011780B (zh) 1991-02-27
HK42193A (en) 1993-05-07
FI873413A (fi) 1988-02-07
CA1277675C (en) 1990-12-11
FI87769B (fi) 1992-11-13
KR910007942B1 (ko) 1991-10-04
NO873272D0 (no) 1987-08-05
DK408987D0 (da) 1987-08-05
NO166938B (no) 1991-06-10
FI87769C (fi) 1993-02-25
PT85502A (en) 1987-09-01
HUT45230A (en) 1988-06-28
ES2038630T3 (es) 1993-08-01
DE3774795D1 (de) 1992-01-09
GR3003215T3 (en) 1993-02-17
NO166938C (no) 1991-09-18
EP0255728A2 (en) 1988-02-10
NO873272L (no) 1988-02-08
KR880002819A (ko) 1988-05-11
AU597707B2 (en) 1990-06-07
AU7659687A (en) 1988-02-11
EP0255728A3 (en) 1989-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200442B (en) Process for production of new derivatives of phenoxi-acetic acid and medical compositions containing them
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO1995000146A1 (en) Amino bi- and tri-carbocyclic alkane bis-aryl squalene synthase inhibitors
JP2601008B2 (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
US5409956A (en) Indan derivative and thromboxane antagonist containing the same
EP0360685B1 (fr) &#34;[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant&#34;
EP0010347B1 (en) Novel substituted omega-aroyl(propionyl or butyryl)-l-prolines, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
FR2707638A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;amino-acides, leurs procédés de préparation et leur application thérapeutique.
MXPA06002458A (es) Inhibidores de metaloproteinasa matriz.
EP0576347A1 (fr) Dérivés hydroxy-4 benzènethio, leur préparation ainsi que leur utilisation pour la préparation de dérivés aminoalkoxybenzènesulfonyles
FR2493841A1 (fr) Nouvelles indolinones, leur preparation et leur utilisation en tant que medicaments
US4285935A (en) Dehydropeptide compounds, their production and their medical use
JPH0379337B2 (hu)
EP1089963B1 (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of the production of human cd23 and of the tnf release
KR100850850B1 (ko) 아토르바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN113660932B (zh) 具有侧链烷基与烯基延伸的苯基衍生物及包括有其的药学组合物
WO1999006376A1 (fr) Nouvelles sulfonamides derivees d&#39;anilines substituees utiles comme medicaments
KR19990082494A (ko) 약학적 활성 화합물 및 이의 사용 방법
JPH0457669B2 (hu)
US4308388A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid
EP0576349A1 (fr) Dérivés d&#39;indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique
WO1994018167A1 (en) Substituted dibenzylamine derivative
EP0658550A2 (en) Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds
WO1999001435A1 (fr) Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee