CZ296058B6 - Farmaceutické prostredky pro stimulaci rustu neuritu - Google Patents
Farmaceutické prostredky pro stimulaci rustu neuritu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296058B6 CZ296058B6 CZ0168399A CZ168399A CZ296058B6 CZ 296058 B6 CZ296058 B6 CZ 296058B6 CZ 0168399 A CZ0168399 A CZ 0168399A CZ 168399 A CZ168399 A CZ 168399A CZ 296058 B6 CZ296058 B6 CZ 296058B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- straight
- branched
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims abstract 2
- -1 2-pyrazolinyl Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 22
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 12
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims description 4
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims 6
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims 6
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 claims 6
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 claims 6
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 claims 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000021401 Facial Nerve injury Diseases 0.000 claims 1
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 abstract description 13
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 abstract description 11
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 abstract 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- XJODGRWDFZVTKW-UHFFFAOYSA-N -N-Methylleucine Natural products CNC(C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical group NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- REDHSTRMXGVINZ-DHUJRADRSA-N (2s)-n-(1,5-diphenylpentan-3-yl)-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CC=2NC=CN=2)C(CCC=2C=CC=CC=2)CCC=2C=CC=CC=2)=C1 REDHSTRMXGVINZ-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKWJPMGHCRYGT-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpentan-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(N)CCC1=CC=CC=C1 PBKWJPMGHCRYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENANTGGBLOTIB-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpentan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JENANTGGBLOTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAIDFYIOZZVFL-UHFFFAOYSA-N 1,5-dipyridin-4-ylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=NC=C1 DBAIDFYIOZZVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEDLWGFQOOHZSO-UHFFFAOYSA-N 1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1CCC(=O)CCC1=CC=NC=C1 CEDLWGFQOOHZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUCRPZKTCQFITC-UHFFFAOYSA-N 1,7-dipyridin-4-ylheptan-4-ol Chemical compound C=1C=NC=CC=1CCCC(O)CCCC1=CC=NC=C1 QUCRPZKTCQFITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLFHKQIKOXHUFS-UHFFFAOYSA-N 1,7-dipyridin-4-ylheptan-4-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1CCCC(=O)CCCC1=CC=NC=C1 CLFHKQIKOXHUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNSSOOHHSMODL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(3-imidazol-1-ylpropyl)benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCCN1C=NC=C1 XUNSSOOHHSMODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical class BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000007604 neuronal communication Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Farmaceutické prostredky pro stimulaci rustu neuritu obsahující: a) neurotrofní mnozství slouceninyobecného vzorce I, jehoz symboly jsou definované v patentových nárocích, nebo jejích farmaceuticky prijatelných derivátu, b) neurotrofní faktor a c) farmaceuticky prijatelný nosic, které mohou být pouzity pro lécbu poskození nervu zpusobeného mnoha onemocneními a fyzickými traumaty, napr. Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, ALS, mnohocetné sklerózy, mrtvice nebo ischémie spojené s mrtvicí, nervové paropatie, jiných nervových degenerativních onemocnení, motorických nervových onemocnení, sciatického poskození, periferní neuropatie, zvláste diabetické, zranení míchy a poskození oblicejového nervu.
Description
Farmaceutické prostředky pro stimulaci růstu neuritů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků pro stimulaci růstu neuritů v nervových buňkách. Prostředky obsahují neurotrofní množství sloučeniny a neurotrofní faktor, jako je nervový růstový faktor (NGF). Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro podporu obnovy po poškození neuronů způsobeného onemocněním nebo fyzickým traumatem.
Dosavadní stav techniky
Neurologická onemocnění jsou spojená se smrtí nebo poškozením nervových buněk. Ztráta dopaminergních nervových buněk v substantia nigra je ethiologickým důvodem Parkinsonovy nemoci. Ačkoli již byl stanoven molekulární mechanismus degenerace nervových buněk při Alzheimerově nemoci je zřejmé, že zánět mozku a ukládání beta-amyloidního proteinu a jiných takových činidel může inhibovat přežití nervových buněk a zpomalit růst neuritů používaných pro komunikaci mezi neurony. U pacientů trpících mozkovou ischémií nebo poškozením míchy lze pozorovat rozsáhlé smrti nervových buněk. V současné době neexistuje uspokojivá léčba takových onemocnění.
Typickým způsobem léčby neurologických onemocnění zahrnuje léčiva schopná inhibovat buněčnou smrt neuronů. Nedávné přístupy zahrnují podporu nervové regenerace pomocí podpory růstu neuritů.
Růst neuritů, který je kritický pro přežití neuronů, se stimuluje in vivo pomocí nervových růstových faktorů (NGF). Například neurotrofní faktor odvozený od gliálního buněčného kmene (GDNF) demonstruje neurotrofní aktivitu jak in vivo, tak in vitro a v současné době se zkoumá jeho použití při léčbě Parkinsonovy nemoci. Inzulínový růstový faktor a růstový faktor podobný inzulínovému faktoru vykazuje stimulaci růstu neuritů u feochromocytomových buněk PC 12 u krys a u kultivovaných sympatetických a senzorových neuronů [Recio-Pinto a kol. J. Neurosci., 6, str. 1211-1219 (1986)]. Inzulínový a inzulínu podobný růstový faktor také stimuluje regeneraci poškozených motorických nervů in vivo a in vitro [Near a kol., PNAS, str. 89, 11716— 11720 (1992); a Edbladh a kol., Brain Res., 641, str. 76-82 (1994)]. Podobně fibroblastový růstový faktor (FGF) stimuluje nervovou proliferace [D. Gospodarowicz a kol., Cell Differ., 19, str. 1 (1986)] a růst [M. A. Walter a kol., Lymphokine Cytokine Res., 12, str. 135 (1993)].
Existuje však několik nevýhod spojených s použitím nervových růstových faktorů při léčbě neurologických onemocnění. Tyto faktory nesnadno přecházejí přes bariéru mozek-krevní oběh. Jsou nestabilní v plazmě. A mají špatné vlastnosti pokud jde o dodání léku.
Nedávno bylo zjištěno, že malé molekuly stimulují obnovu neuritů in vivo. U pacientů trpících neurologickými onemocněními tato stimulace obnovy neuritů chrání neurony před další degenerací a zrychluje regeneraci nervových buněk. Například se ukázalo, že estrogen podporuje růst axonů a dendritů, což jsou neurity vysílané nervovými buňkami pro vzájemnou komunikaci při vývoji nebo při poškození mozku dospělých (C. Dominique Toran-Allerand a kol., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, str. 169-78 (1996); a B. S. McEwen a kol., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, str. 91-95 (1995)). Postup Alzheimerovy nemoci se u žen také zpomaluje pomocí estrogenu. Estrogen je pravděpodobně komplementem NGF a jiným neurotrofinů, a proto pomáhá neuronům diferencovat se a přežít.
Tacrolimus, imunosupresivní léčivo, působí synergicky sNGF při stimulaci obnovy neuritů v PC12 buňkách stejně jako v senzorových gangliích [Lyons a kol., PNAS, 91, str. 3191-3195 (1994)]. Tato sloučenina také vykazuje neuroprotektivní vlastnosti při fokální mozkové ischemii [J. Sharkey a S. P. Butcher, Nátuře, 371, str. 336-339 (1994)] a zvyšuje rychlost axonální regenerace poškozených sciatických nervů [Gold a kol, J. Neurosci., 15, str. 7509-16 (1995)].
Přesto, že mnoho neurologických degenerativnich poruch může být léčeno pomocí stimulace obnovy neuritů, existuje relativně malé množství známých činidel, které by měly takové vlastnosti. Existuje tedy velká potřeba nových farmaceuticky přijatelných sloučenin a prostředků, které by byly schopné stimulovat obnovu neuritů u pacientů.
Podstata vynálezu
Přihlašovatelé vyřešili výše uvedený problém tím, že zjistili, že sloučeniny, objevené jedním ze spoluautorů původně pro použití při potlačení vícenásobné rezistence vůči lékům, mají také překvapivou a neočekávanou neurotrofní aktivitu. Tyto deriváty aminokyselin jsou popsány v patentu US 5 543 423.
Tyto sloučeniny stimulují obnovu neuritů v přítomnosti exogenního nebo endogenního NFG. Prostředky zde uvedené zahrnují sloučenin ze skupiny popsané výše a neuronový růstový faktor. Pro stimulaci obnovy neuritů podle vynálezu lze výše uvedené deriváty aminokyselin použít buď samotné nebo v kombinaci s neuronovým růstovým faktorem. Toto použití je vhodné při léčbě poškození nervu způsobeného různými neurologickými onemocněními a fyzickými traumaty a také při ex vivo nervové regeneraci.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické kompozice, které obsahují tři složky. První složka je sloučenina obecného vzorce I
(I) a její farmaceuticky přijatelné deriváty, kde
Ri, B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ar, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímý nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; pod podmínkou, že R| není atom vodíku nebo
-2 CZ 296058 B6 přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a kde jakákoliv ze skupin CH2 v alkylových řetězcích skupin Rb B a D je popřípadě nahrazena heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina SO2 nebo skupina NR;
kde R je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo přemosťující alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde můstek je tvořen mezi atomem dusíku a atomem uhlíku jmenovaného alkylového řetězce, za vzniku kruhu, a kde tento kruh je popřípadě spojen se skupinou Ar;
kde každá skupina Ar je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, anthracenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupin, 3thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[bjthiofenylová skupina, lH-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochonolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina a fenoxazinylová skupina;
kde jakákoli skupina Ar je popřípadě a nezávisle substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO3H, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-benzylová skupina, O-fenylová skupina, 1,2-methylendioxyskupina, skupina -NR5R«, karboxylová skupina, přímá nebo rozvětvená N-alkylkarboxamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N-alkenylkarboxamidová skupina, obsahující v alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Ν,Ν-dialkylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Ν,Ν-dialkenylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, skupina O-M, skupina CH2-(CH2)q-M, skupina O-(CH2)q-M, skupina (CH2)q-O-M a skupina CH=CH-M;
kde R5 a R« jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, benzylová skupina, nebo R5 a Ré mohou dohromady tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh;
M je vybráno ze skupiny, kterou tvoří 4-methoxyfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrazylová skupina, chinolylová skupina, 3,5-dimethylizoxazolylová skupina, 2-methylthoazolylová skupina, thiazolylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 4-thienylová skupina a pyrimidylová skupina; a q je 0 až 2;
J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující
-3CZ 296058 B6 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou As substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cyklohexylmethylová skupina;
K je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku; nebo
J a K společně s atomem dusíku a atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO a skupina SQ;
X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina Ar, skupina-OR2, nebo skupina -N(R3)R4;
kde R2 je definováno stejně jako Rj;
R3 a R» mají nezávisle stejnou definici jako B a D; nebo R3 a R4 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický alifatický nebo aromatický kruh; a m je 0 nebo 1.
výhodou jsou B a D nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina 4-Pyr-(CH2)3-, skupina 4-Pyr-(CH2)2-, skupina 3-ΙπΗ^Η2)2- a skupina Ph-(CH2)2-· Ri je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH3-, skupina PhCH2-, skupina 4-C1PhCH2-, skupina 4~F-PhCH2-, skupina 4-PyrCH2-, a skupina 1H-Im-CH2-.
Výhodné skupiny Ar podle předkládaného vynálezu jsou fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina a 1,2,3,4-tetrahydrochinolmylová skupina.
Výhodnými substituenty skupin Ar jsou atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO3H, trifluormethylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina -NRsR^.
J s výhodou znamená methylovou skupinu.
K je výhodně vybráno ze skupiny, kterou tvoří fenylmethylová skupina, 4-chlorfenylmethylová skupina a izopropylová skupina.
X je s výhodou 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina.
Index m je s výhodou 0.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují všechny optické a racemické izomery.
Termín „farmaceuticky přijatelný derivát“ znamená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo sůl takového esteru, sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jakékoli jiné sloučeniny, která je po podání pacientovi schopná poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo metabolit nebo jeho zbytek, charakterizovaný schopností podporovat nebo rozšířit obnovu neuritu.
-4CZ 296058 B6
Podle výhodného provedení farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeninu obecného vzorce II;
(II) a její farmaceuticky přijatelné deriváty, kde J a K jsou nezávisle na sobě přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a w je 1 nebo 2.
Jiné výhodné farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce I, kde nejméně jedna skupina B nebo D má nezávisle obecný vzorec -(CH2)r-(Z)(CH2)s-Ar, kde r je 1 až 4; s je 0 až 1; a každá skupina Z je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny SO, skupiny SO2 a skupiny NR; kde R je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku a přemosťující alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, kde můstek je vytvořen mezi atomem dusíku a skupinou Ar.
Jiné výhodné provedení těchto kompozic obsahuje sloučeniny obecného vzorce III
(III), a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, kde J a Kjsou nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Tabulka I obsahuje příklady výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu, přičemž Pyr znamená pyridylovou skupinu, Im znamená imidazolylovou skupinu a Ph znamená fenylovou skupinu.
-5CZ 296058 B6
Tabulka I
| Sl. | B | D | K | Ri |
| 6 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | PhCH2- | 4-F-PhCH2- |
| Ί | 4~Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | PhCH2- | PhCH2- |
| 8 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4—Pyr-(CH2)2- | PhCH2- | 4-Cl-PhCH2- |
| 9 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | 4—Cl-PhCH2- | PhCH2- |
| 10 | H | Ph-(CH2)3- | PhCH2- | 4-PyrCH2- |
| 12 | 4-Pyr-(CH2)3- | 4-Pyr-(CH2)3- | PhCH2- | PhCH2- |
| 16 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | (CH3)2CH-CH2- | PhCH2- |
| 17 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | (CH3)2CH-CH2- | 4-F-PhCH2- |
| 18 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | (CH3)2CH-CH2- | 4-Cl-PhCH2- |
| 19 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Cl-PhCH2- | 4FPhCH2- |
| 21 | H | 3-Im-(CH2)2- | PhCH2- | PhCH2- |
| 23 | Ph-(CH2)2- | Ph-(CH2)2- | PhCH2- | 1H-Im-CH2- |
Nejvýhodněji je sloučenina podle vynálezu vybrána ze skupiny kterou tvoří (S)-N-benzyl-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-4-(3-(pyridin-4--yl)-l-(2pyridin-4-yl-ethyl)propyl)propionamid - sloučenina 7; a (S)-N-(4-chlorbenzyl)-2-(methyl-(2oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-pyridin-4yl)ethyl)propyl)propionamid - sloučenina 8.
Pokud se použijí farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu, jsou tyto soli s výhodou odvozeny od anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi takové soli kyselin patří: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafřát, kafrsulfonát, cyklopentapropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropoionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Mezi soli bází patří amonné soli, soli alkalických kovů, jako jsou soli sodíku a draslíku, soli kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápníku a hořčíku, soli s organickými bázemi, jako je dicyklohexylamin, N-methyl-D-glukamin, a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a tak dále. Také mohou být bazické skupiny obsahující atom dusíku kvartemizovány činidly, jako jsou alkylhalogenidy, jako je methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy a bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl sulfatáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl, lauryl, myristyla stearyl chloridy, bromidy a jodidy, arylalkylhalogenidy, jako jsou benzylbromidy a fenylhydrobromidy a jiné. Takto se mohou získat produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné v oleji nebo ve vodě.
Sloučeniny použité v prostředcích podle předkládaného vynálezu mohou být také modifikovány připojením vhodných funkčních skupin, čímž se zlepší selektivní biologické vlastnosti. Takové modifikace jsou odborníkům v této oblasti známé a patří mezi ně takové modifikace, které zvýší biologickou průchodnost do daného biologického systému (například krve, lymfatického systé
-6CZ 296058 B6 mu, centrálního nervového systému), zvýší orální využitelnost, zvýší rozpustnost, čímž se umožní injekční podávání změní metabolismus a změní rychlost vylučování.
Druhou složkou každé farmaceutické kompozice popsané výše je neurotrofní faktor. Termín „neurotrofní faktor“ znamená sloučeninu, která je schopná stimulovat růst nebo proliferaci nervové tkáně. Podle předkládaného vynálezu zahrnuje termín „neurotrofní faktor“ sloučeniny popsané podle vynálezu.
Dosud bylo již identifikováno mnoho neurotrofních faktorů a některé z těchto faktorů mohou být využity v prostředcích podle předkládaného vynálezu. Mezi tyto neurotrofní faktory patří nervový růstový faktor (NGF), inzulínový růstový faktor (IGF-1) a jeho aktivní zkrácené deriváty, jako je gIGF-1, kyselý nebo bazický fibroblastový růstový faktor (aFGF a bFGF), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktory odvozené od mozkových buněk (BDNF), ciliámí neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktory odvozené od gliálních buněk (GDNF), neurotrofm-3 (NT-3) a neurotrofín 4/5 (NT-4/5). Nejvýhodnějším neurotrofním faktorem v kompozicích podle předkládaného vynálezu je NGF, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Třetí složkou farmaceuticky přijatelných prostředků podle překládaného vynálezu je farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceuticky přijatelné nosiče, který mohou být použity v těchto farmaceutických prostředcích, zahrnují iontoměniče, aluminu, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselinu sorbovou, sorban draselný, částečně glyceridové směsi nasycených rostlinných mastných kyselin, soli a elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylenglykol, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylen-polyoxypropylen, polyethylenglykol a lanolin, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Termín „parenterální“ zahrnuje podkožní, nitrožilní, mezisvalové, intraartikulámí, intrasynoviální, intrastemální, intrathekální, intrahepatické, intralesionální a intrakraniální injekční nebo infuzní techniky. S výhodou se prostředky podávají orálně, intraperitoneálně nebo nitrožilně.
Sterilní injikovalné formy prostředků podle vynálezu mohou být vodné nebo olejové suspenze. Tyto suspenze mohou být upraveny podle známých postupů za použití vhodných dispergujících a suspendujících činidel. Sterilní injekční prostředky mohou být také sterilní injikovatelné roztoky nebo suspenze vnetoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými prostředky a vehikuly mohou být použity voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědla nebo suspendující média používají sterilní stabilizované oleje. Pro tyto účely lze použít jakékoli nedráždivé stabilizované oleje včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro přípravu injektovatelných forem jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jako jsou olivový olej nebo ricinový olej, zejména jejich polyoxyethylované formy. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo dispergující činidlo alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je Ph. Helv. nebo podobné alkoholy.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být orálně podávány v jakékoli orálně přijatelné dávkovači formě včetně tobolek, tablet, vodných suspenzí nebo roztoků, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. V případě tablet pro orální použití jsou běžně používanými nosiči laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se také mohou přidat mazadla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a sušený kukuřičný škrob. Pokud se požadují pro orální použití vodné suspenze, aktivní složka se kombinuje
-7CZ 296058 B6 s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to vhodné, mohou se také přidat určitá sladidla, příchutě nebo barvicí činidla.
Alternativně mohou být farmaceutické prostředky podle vynálezu podávány ve formě čípků pro rektální podávání. Takové čípky mohou být připraveny smísením činidla s vhodnou nedráždivou přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě, a tedy taje v rektu za uvolnění léčiva. Mezi takové materiály patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány místně, zejména pokud jsou cílem léčby místa nebo orgány snadno dostupné pro místní podávání, včetně onemocnění očí, pokožky nebo dolní části trávicího traktu. Vhodné prostředky pro místní použití se snadno připraví pro všechny taková místa nebo orgány.
Místní aplikace do spodní Části trávicího traktu může být provedena pomocí rektálních čípků (viz výše) nebo pomocí vhodného klystýrového prostředku. Mohou se také použít transdermální náplasti.
Pro místní aplikaci mohou být farmaceutické prostředky upraveny ve vhodné masti obsahující aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální olej, kapalnou vazelínu, bílou vazelínu, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylenové sloučeniny, emulgující vosk a vodu, vynález se však neomezuje pouze na uvedené příklady. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky upraveny do formy vhodného prostředku pro omývání nebo krému obsahujícího aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Mezi vhodné nosiče patří minerální olej, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, vynález se však neomezuje pouze na uvedené příklady.
Pro oční použiti mohou být farmaceutické prostředky upraveny jako mikronizované suspenze v izotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH nebo s výhodou roztoky v izotonickém, sterilním solném roztoku s upraveným pH, buď s nebo bez konzervačních látek, jako je benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou být pro oční použití farmaceutické prostředky upraveny do formy mastí, jako je vazelína.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány pomocí aerosolu pro nosní použití nebo inhalačně. Takové prostředky se připraví podle známých postupů pro přípravu farmaceutických prostředků a mohou se připravit jako roztoky v solance, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek podporujících absorpci pro zvýšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo běžných solubilizujících nebo dispergujících činidel.
Množství sloučeniny a neurotrofního faktoru, které může být smíseno s nosičem za vzniku jednotlivé dávkovači formy, se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi, způsobu podávání. Dvě aktivní složky farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu působí synergicky pro stimulaci obnovy neuritů. Proto množství neurotrofního faktoru v těchto prostředcích bude nižší než množství potřebné pro monoterapii za použití pouze tohoto faktoru. S výhodou se prostředek připraví tak, že se může podávat dávka 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den sloučeniny a dávka 0,01 až 100 pg/kg tělesné hmotnosti/den neurotrofního faktoru pacientovi, který se léčí těmito prostředky.
Je třeba také poznamenat, že specifická dávka a léčebný režim pro konkrétního pacienta bude záviset na mnoha faktorech, včetně aktivity specifické použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci s jinými léky a rozhodnutí lékaře a závažnosti konkrétního léčeného onemocnění. Množství aktivní složky bude také záviset na sloučenině a neurotrofním faktoru použitém vprostředku.
-8CZ 296058 B6
Podle dalšího provedení se vynálezu týká použití výše uvedených sloučenin, popřípadě v kombinaci s nervovým růstovým faktorem nebo/a farmaceuticky přijatelným nosičem, k přípravě léčiva pro stimulaci růstu neuritů.
Vynález rovněž poskytuje způsob stimulace obnovy neuritů u pacientů a dosáhne se jej podáváním farmaceutického prostředku obsahujícího jakoukoliv sloučeninu popsanou výše a farmaceuticky přijatelný nosič pacientovi. Množství sloučeniny použité v těchto způsobech se pohybuje mezi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Způsob lze použít pro stimulaci růstu nervu ex vivo. Při tomto způsobu se sloučeniny popsané výše mohou aplikovat přímo na nervové buňky v médiu. Tento způsob je vhodný pro regeneraci nervu ex vivo. Způsob stimulace obnovy neuritu může alternativně zahrnovat další krok léčby pacienta nebo ex vivo nervových buněk v médiu s neurotrofním faktorem, jako jsou faktory obsažené ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu uvedených výše. Toto zahrnuje podávání sloučeniny a neurotrofního činidla v jednotné dávkovači formě nebo v oddělených, mnohočetných dávkovačích formách podávaných pacientovi. Pokud se použijí oddělené dávkovači formy, mohou se podávat současně, za sebou nebo se zpožděním menším než 5 hodin.
Prostředky podle předkládaného vynálezu, včetně výše uvedených způsobů, mohou být použity pro léčbu poškození nervů způsobeného mnoha onemocněními a fyzickými traumaty. Patří mezi ně Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS, mnohačetná skleróza, mrtvice nebo ischemie spojená s mrtvicí, nervová paropatie, jiná nervová degenerativní onemocnění, motorická nervová onemocnění, sciatické poškození, periferní neuropatie, zvláště neuropatie související s cukrovkou, zranění míchy a poškození obličejového nervu, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, jsou přiloženy následující příklady. Je třeba poznamenat, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a v žádném ohledu nemohou předkládaný vynález omezovat.
Příklady provedení vynálezu
Obecné způsoby
Spektra protonové nukleární magnetické rezonance ('H NMR) se měřila při 500 MHz na přístroji Bruker AMX 500. Chemické posuny jsou zaznamenány v dílech milionů (δ) vzhledem k Me4 Si (δ 0,0). Analytická vysokotlaká kapalinová chromatografíe se prováděla buď na přístroji Waters 600E nebo na kapalinovém chromatografu Hewlett Packard 1050.
Příklad 1 l,5-Di(pyridin-4-yl)-pent-l,4-ďien-3-on (Sloučenina 1)
K roztoku 1,3-acetondikarboxylové kyseliny (21,Og, 0,144 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se přikape 4-pyridinkarboxyaldehyd (30,8 g, 0,288 mmol). Během přidávání se uvolňuje plyn. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs reaguje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a zahřívá se na 80 °C přičemž se pomalu tvoří žlutá sraženina. Přidá se dalších 500 ml ethanolu a umožní se tak míchání suspenze. Po 1 hodině při 80 °C se sraženina odfiltruje, promyje se ethanolem a suší se ve vakuu za získání požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky. Vzniklý dihydrochlorid se rekrystalizuje z dichlormethanu za vzniku čisté sloučeniny 1.
-9CZ 296058 B6
Příklad 2 l,5-Di(pyridin-4-yl)-pentan-3-on (Sloučenina 2)
K suspenzi sloučeniny 1 (21,3 g, 67,4 mmol) v 1,4-dioxanu (40 ml se přidá triethylamin (48,1 ml, 0,346 mol), kyselina mravenčí (6,54 ml, 0,146 mol) a 10% palladium na uhlí (0,7 g) a vzniklá směs se zahřívá k varu. Po 1 hodině míchání za varu se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získáni požadované látky.
Příklad 3 (4-Fluorbenzyl)-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)amin (Sloučenina 3)
Do baňky opatřené Dean-Starkovou jímací nádobou se přidá sloučenina 2 (12,46 g, 51,91 mmol), 4-fluorbenzylamin (5,93 ml, 51,91 mmol) a benzen (50 ml) a vzniklá směs se zahřívá k varu. Když se získá 930 μΐ vody, reakční směs se ochladí a zahustí. Zbytek se převede do ethanolu (50 ml) a přidá se k suspenzi borhydridu sodného (2,96 g, 77,8 mmol) v ethanolu (50 ml) a směs se zahřívá na 80 °C a míchá 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a odpaří. Zbytek se převede do vody, 6N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 3,0. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (dvakrát). pH vodné vrstvy se pomocí hydroxidu sodného upraví na bazické (pH 10) a produkt se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání sloučeniny 3.
Příklad 4 (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-(N-methyl-N-terc.butylkarbamoyl)amino-3-fenyl-N-(3-(pyridin4-yl)-l-(2-(pyridin-A-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 4)
K roztoku sloučeniny 3 (550 mg, 1,66 mmol) a (L)-BOC-N-methylfenylalaninu (700 mg, 2,5 mmol) v methylenchloridu (4,0 ml) obsahujícímu diizopropylethylamin (300 μΐ, 1,72 mmol) se přidá hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (480 mg, 2,5 mmol) a reakční směs se nechá míchat 48 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methanolchlorid) za získání sloučeniny 4.
Příklad 5 (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-methylamino-3-fenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 5)
Sloučenina 4 se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a reaguje s kyselinou trifluoroctovou (4,0 ml). Po 1,5 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se neutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu za získání sloučeniny 5.
- 10CZ 296058 B6
Příklad 6 (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenylN-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 6)
K roztoku sloučeniny 5 (500 mg, 0,98 mmol) a 3,4,5-trimethoxybenzyolmravenčí kyseliny (294 mg, 1,22 mmol) v methylenchloridu (4,0 ml) obsahujícím N,N-dimethylformamid (0,4 ml) se přidá hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (235 mg, 1,22 mmol) a reakční směs se míchá 24 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání požadovaného produktu. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48-8,44 (m), 8,38 (dd), 7,36-7,33 (m), 7,28-7,18 (m), 7,13-7,02 (m), 6,97-6,87 (m), 6,58 (d), 6,00 (dt), 5,81 (t), 4,97 (š, s), 4,81 (d), 4,23^1,16 (m), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,76 (s), 3,59 (dd), 3,28 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,04-2,96 (m), 3,02 (s), 3,01 (s), 2,94 (dd), 2,63 (dt), 2,53-2,37 (m), 1,92-1,78 (m), 1,72-1,62 5 (m), 1,52-1,42 (m).
Příklad 7 (S)-N-Benzyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3pyridin-9-yl)-l-(2-pyridin-4—yl-ethyl)-propyl)propionamid (Sloučenina 7)
Sloučenina 7 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, ale 4-fluorbenzylamin se nahradí benzylaminem. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48 (dd), 8,53 (dd), 8,43 (dd) 8,35 (dd), 7,38 (d), 7,30-7,18 (m), 7,17-7,02 (m), 6,93 (s), 6,89 (d), 6,54 (d), 6,03 (dd), 5,86 (t), 5,08 (š, d), 4,88 (d), 4,32-4,18 (m), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,73 (s), 3,63 (dd), 3,23-3,19 (m), 3,09 (dd), 3,05 (s), 3,03 (s), 2,97 (dd), 2,63 (dt), 2,57-2,37 (m), 2,24 (dt), 2,06 (m), 1,95-1,76 (m), 1,74-1,63 (m), 1,54-1,44 (m).
Příklad 8 (S)-N-(4-Chlorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenylN-(3-(pyridin-4—yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 8)
Sloučenina 8 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, ale nahrazením 4-fluorbenzylaminu 9-chlorbenzylaminem. *H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,49 (dt), 8,45 (dd), 8,40 (dd), 7,69 (d), 7,31-7,14 (m), 7,12 (s), 7,08-7,03 (m), 6,98 (s), 6,946,91 (m), 6,85 (d), 6,02 (dd), 5,79 (t), 4,99 (šd), 4,83 (d), 4,22-4,16 (m), 3,96 (m), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,61 (dd), 3,33 (dd), 3,21 (s), 3,17 (s), 3,04 (s), 3,03 (s), 3,03-3,00 (m), 2,95 (dd), 2,65 (dt), 2,56-2,40 (m), 2,28 (dt), 1,90-1,80 (m), 1,75-1,66 (m), 1,52-1,43 (m).
Příklad 9 (S)-N-Benzyl-3-(4-chlorfenyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)N-(3-pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 9)
Sloučenina 9 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, ale nahrazením 4-fluorbenzylaminu benzylaminem a (L)-BOC-N-methylfenylaIaninu (L)-BOC-N-methyl-4-chlorfenylalaninem. ’Η-NMR směsi rotamerů (500 Mhz, deuterochloroform) δ 8,48 (dd), 8,45 15 (dt), 8,38 (dd), 7,32-6,87 (m), 6,58 (d), 5,94 (dd), 5,78 (t), 5,05 (šd), 4,83 (d), 4,26 (dd), 4,15 (m),
-11 CZ 296058 B6
3,97 (s), 3,89 (s), 3,87 (s), 3,75 (s), 3,57 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,15-3,09 (m), 3,05-2,96 (m), 3,01 (s), 3,00 (s), 2,91 (dd), 2,65-2,38 (m), 2,26 (dt), 1,94-1,47 (m).
Příklad 10 (S)-2-l-Methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino-3-fenyl-N-fenylbutyl-N[(pyridin-9-yl)methyl]propionamid (Sloučenina 10)
Sloučenina 10 se připraví podle postupu uvedeného v příkladech 3 až 6, náhradou 4-fluorbenzylaminu 4-fenylbutaminem a sloučeniny 2 4-pyridinkarboxaldehydem. 'H NMR směsi rotamerů (500 Mhz, deuterochloroform) δ 8,46 (dd), 8,42 (dd), 7,30-7,23 (m), 7,18-7,11 (m), 7,11 (s), 7,10 (s), 6,90 (d), 6,77 (d), 5,88 (t), 5,60 (dd), 4,85 (d), 4,50 (d), 4,28 (dd), 3,93 (s), 3,83 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,65-3,50 (m), 3,37 (m), 3,20-3,15 (m), 3,08-3,06 (m), 3,06 (s), 3,05 (s), 2,92 (dd), 2,60 (m), 2,54 (m), 1,60-1,48 (m), 1,38-1,28 (m).
Příklad 11 l,7-Di(pyridin-4-yl)-heptan-4-on (Sloučenina 11)
K roztoku l,7-di(pyridin-4-yl)-heptan-4-olu (4,1 g, 15,2 mmol) vmethylenchloridu (50 ml) se při 0 °C přidá bromid draselný (180 mg) a 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxylový, volný zbytek (71 mg). Vzniklá směs se přikape k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (510 mg) v chlornanu sodném (65 ml). Po dokončení přidávání se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání sloučeniny 11.
Příklad 12 (S)-N-Benzyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(4(pyridin-4-yl)-l-(3-(pyridin-4-yl)propyl)butyl)propionamid (Sloučenina 12)
Sloučenina 12 se připraví podle postupu uvedeného v příkladech 3 až 6, náhradou 9-fluorbenzylaminu benzylaminem a sloučeniny 2 sloučeninou 11. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,43-8,37 (m), 8,30 (m), 8,16 (m), 7,53-7,45 (m), 7,34 (m), 7,32 (m), 7,26-7,22 (m), 7,19-7,07 (m), 7,00-6,83 (m), 5,89 (dd), 5,72 (t), 4,90 (d), 4,72 (d) 4,10 (d), 4,00 (d), 3,93 (s), 3,91 (s), 3,85 (s), 3,74 (s), 3,52 (dd), 3,16-3,10 (m), 3,04 (s), 2,99 (dd), 2,93 (s), 2,84 (dd), 2,67-2,38 (m), 2,30 (m), 2,22 (m), 1,63-1,12 (m), 0,94 (m).
Příklad 13
Methyl-(3-pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)amin (Sloučenina 13)
K suspenzi hydrochloridu methylaminu (1,7 g, 25,4 mmol) a octanu sodného (2,5 g, 30,48 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá roztok sloučeniny 2 (1,21 g, 5,08 mmol) v methanolu (5 ml). Vzniklá směs reaguje s roztokem kyanoborohydridu sodného (370 mg, 6,09 mmol) v methanolu (5 ml) a zahřívá se na 80 °C. Po 1 hodině při 80 °C se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Zbytek se převede do dichlormethanu a 2N hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání sloučeniny 13.
- 12 CZ 296058 B6
Příklad 14 (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)-amino)-3-fenyl-N(pyridin-4-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 14)
Sloučenina 14 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 4 až 6, náhradou sloučeniny 3 sloučeninou 13. 'H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,50-8,46 (m), 8,37 (d), 7,32-7,26 (m), 7,21-7,16 (m), 7,10-7,06 (m), 6,97 (dd), 6,93 (d), 5,93 (d), 5,54 (t), 4,72 (š,s), 4,17 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,84 (s), 3,82 (s), 3,51 (dd), 3,38 (dd), 3,29 (s), 3,11 (dd). 3,06 (s), 3,00 (s), 2,97 (dd), 2,86 (s), 2,82 (s), 2,49 (m), 2,37-2,23 (m), 2,17-1,98 (m), 1,85-1,55 (m).
Příklad 15 (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(4(pyridin-4-yl)-l-(3-(pyridin-4-yl)-propyl)butyl)propionamid (Sloučenina 15)
Sloučenina 15 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 13 a 14, náhradou sloučeniny 2 sloučeninou 11. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,44-8,38 (m), 8,37-8,30 (m), 7,50-7,43 (m), 7,38-7,08 (m), 7,04 (s), 7,03-6,98 (m), 6,90-6,86 (m), 5,83 (dd), 5,74 (t), 4,75 (t), 4,65 (m), 3,94-3,93 (m), 3,92 (s), 3,90 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,44 (dd), 3,32 (dd), 3,20 15 (s), 3,01 (dd), 2,95 (s), 2,91 (s), 2,87 (dd), 2,59 (s), 2,58-2,37, (m), 1,68-1,00 (m).
Příklad 16
Benzyl-(3-(pyridin-4—yl)-l-(2-pyridin-4-yl)ethyl)propyl)amid kyseliny (S)-4-methyl-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)pentanové (Sloučenina 16)
Sloučenina 16 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, náhradou 4-fluorbenzylaminu benzylaminem a (LJ-BOC-N-methylfenylalaninu (S)-BOC-N-methylleucinem.
Příklad 17
4-Fluorbenzyl-(3-pyridin-4-yl-1 -(2-pyridin-4-ylethyl)propyl)amid kyseliny (S)-4-methyl-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)pentanové (Sloučeniny 17)
Sloučenina 17 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 4 až 6, náhradou (L)-Boc-Nmethylfenylalaminu (S)-Boc-N-methylleucinem. 'H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48 (m), 8,45 (d), 7,32 (m), 7,18 (s), 7,12 (s), 7,09-6,92 (m), 6,84 (d), 5,72 (dd), 5,48 (dd), 4,99 (š d), 4,68 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,29 (m), 3,94 (s), 3,91 (s), 3,87 (s), 3,83 (s), 2,96 (s), 2,92 (s), 2,69 (dt), 2,62-2,55 (m), 2,52-2,44 (m), 2,12-1,73 (m), 1,63-1,57 (m), 1,481,39 (m), 1,23 (m), 1,03 (t), 0,90 (d), 0,69 (d).
Příklad 18
4-Chlorbenzyl(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-ylethyl)propyl)amid kyseliny (S)-4-methyl-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)pentanové (Sloučenina 18)
Sloučenina 18 se připraví podle postupu uvedeného v příkladech 3 až 6, záměnou 4-fluorbenzylaminu za 4—chlorbenzylamin a (L)-Boc-N-methylfenylalaninu za (S)-Boc-N-methylleucin. 'H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,50 (m), 8,47 (d), 7,38 (d), 7,30-7,26
- 13CZ 296058 B6 (m), 7,19 (s), 7,13 (s), 7,10 (d), 7,04 (d), 6,98 (d), 6,84 (d), 5,73 (dd), 5,47 (dd), 5,03 (š d), 4,69 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,31 (m), 3,95 (s), 3,93 (s), 3,88 (s), 3,84 (s), 2,97 (s), 2,94 (s), 2,70 (dt), 2,63-2,43 (m), 2,12-1,56 (m), 1,48-1,40 (m), 1,25 (m), 1,04 (t), 0,91 (d), 0,70 (d).
Příklad 19 (S)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-(methyl)-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-N-(3-pyridin 30 4-yl-l-(2-pyridin-4-yl-ethyl)propyl)propinamid (Sloučenina 19)
Sloučenina 19 se připraví podle postupů z příkladů 4 až 6, nahrazením (L)-Hoc-N-methylfenylalaninu (L)-Boc-N-methyl-4-chlorfenylalanin. ’H NMR jako směs rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,49-8,41 (m), 7,34 (s), 7,28-7,20 (m), 7,10-6,90 (m), 6,64 (d), 5,92 (dd), 5,74 (t), 4,95 (šd), 4,74 (d), 4,24-4,13 (m), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,86 (s), 3,77 (s), 3,54 (dd), 3,23-3,17 (m), 2,99 (s), 2,98 (s), 2,90 (d), 2,63 (dt), 2,59-2,37 (m), 2,28 (dt), 1,94-1,70 (m), 1,57-1,47 (m).
Příklad 20 (4-Chlorbenzyl)-(3-imidazol—yl-propyl)amin (Sloučenina 20)
K roztoku l-(3-amino-propyl)imidazolu (2,1 g, 16,8 mmol), diizopropylethylaminu (3,5 ml, 20,0 mmol) a 4-N,N-dimethyl-aminpyridinu (200 mg, 1,7 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se při 0 °C přikape 4-chlorbenzoylchlorid (2,1 ml, 16,8 mmol). Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 5 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se IN roztokem hydroxidu sodného, solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání bílé pevné látky. Tato látka se promyje diethyletherem za získání N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-4-chlorbenzamidu. K suspenzi výše uvedeného amidu (1,58 g, 6,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se pomalu přidá lithiumaluminumhydrod (456 mg, 12,0 mmol) přičemž probíhá exotermní reakce. Směs se zahřeje na 80°C, míchá se 1 hodinu, ochladí se na 0 °C a rozloží se přidáním vody (0,5 mol), 15% roztoku hydroxidu sodného (0,5 ml) a dalších 1,5 ml vody. Reakční směs se zředí ethylacetátem, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání sloučeniny 20.
Příklad 21 (S)-N-(4-Chlorbenzyl)-N-(3-imidazol-1 -yl-propyl)-2(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino-3-fenylpropionamid (Sloučenina 21)
Sloučenina 21 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 4 až 6, náhradou sloučeniny 3 sloučeninou 20. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48 (m), 7,44 (šs), 7,37 (šs), 7,30-7,16 (m), 7,10-7,02 (m), 6,95 (d), 6,83 (m), 5,78 (t), 5,72 (t), 4,77 (d), 4,57 (d), 4,26 (dd), 3,94 (s), 3,93 (s), 3,88-3,77 (m), 3,80 (s), 3,48 (dt), 3,42-3,33 (m), 3,10-3,14 (m), 3,13 (s), 3,12 (s) 3,13-2,97 (m), 2,89 (t), 2,80 (m), 2,74 (t), 2,65 (m), 2,08-1,98 (m), 1,90 (m), 1,801,60 (m).
Příklad 22
N-( 1 H-Imidazol-2-yl-methyl)-N-( l-fenethyl-3-fenylpropyl)amin (Sloučenina 22)
K. roztoku 1,5 difenylpentan-3-onu (5,26 g, 22,1 mmol), octanu amonného (8,52g, 110,5 mmol) a octanu sodného (9,06 g, 110,5 mmol) v methanolu (80 ml) se přidá roztok kyanoborohydridu sodného (1,67 g, 26,52 mmol) v methanolu (20 ml) a reakční směs se zahřívá k varu. Po 30 mi
-14CZ 296058 B6 nutách zahřívání k varu se reakční směs ochladí a odpaří se do sucha. Zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a 2N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 2-5 % methanol/methylenchlorid) za získání N-(lfenethyl-3-fenylpropyl)aminu. K roztoku výše uvedeného aminu (2,1 g, 8,82 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá 2-imidazol-karboxaldehyd (813 mg, 8,47 mmol) a reakční směs se zahřívá na 50 °C. Po 2 hodinách míchání vzniklý homogenní roztok reaguje s borhydridem sodným (400 mg, 10,58 mmol) a nechá se míchat přes noc. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a 2N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Po chromatografii zbytku na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) se získá sloučenina 22.
Příklad 23 (S)-N-( 1 H-Imidazol-2-yl-methyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-N-(l-fenethyl-3-fenylpropyl)-3-fenylpropionamid (Sloučenina 23)
Sloučenina 23 se připraví podle postupu z příkladů 4 až 6, náhradou sloučeniny 3 za sloučeninu 22. ’H NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,40-7,00 (m), 6,95-6,87 (m), 5,95 (t), 5,69 (t), 4,66 (d), 4,46 (d), 4,12 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,82 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,47 (s), 3,43 (dd), 3,34 (dd), 3,22 (s), 3,15 (s), 3,03 (dd), 3,00 (s), 2,60 (dt), 2,45-2,22 (m), 1,80-1,78 (m).
Příklad 24
Aby se určila neurotrofní aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu, provedl se následující test obnovy neuritu s buňkami feochromocytoma PC12, jak je popsáno v Lyons a kol., 1994.
Buňky PC12 se udržují při 37 °C a v atmosféře 5% oxidu uhličitého v Eagleově (DMEM) médium modifikovaném podle Dulbecca doplněném 10% teplem deaktivovaným koňským sérem, 5% teplem deaktivovaným fetálním sérem telat (FBS) a 1% glutamátu. Buňky se potom rozdělí v množství 105 na jamku do 96jamkové destičky potažené 5 pg/cm2 krysího šlachového kolagenu a nechá se v klidu přes noc. Médium se potom nahradí DMEM, 2% teplem deaktivovaným koňským sérem, 1% glutamátem, 1-5 ng/ml NGF (Sigma) a různými koncentracemi sloučeniny (0,1 až 10 nM). Kontrolní vzorek se naplní 1-5 ng/ml NGF bez sloučeniny.
Pozitivní kontrolní kultivační vzorek se naplní vysokou koncentrací NGF (50 ng/ml).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu způsobují významný vzrůst obnovování neuritů ve srovnáni s kontrolními kulturami.
Protože jsme výše uvedli mnoho provedení podle předkládaného vynálezu je zřejmé, že naše základní konstrukce mohou být pozměněny za získání jiných provedení, které využívají způsoby podle předkládaného vynálezu. Proto bude rozsah podle předkládaného vynálezu definován pomocí připojených nároků, spíše než specifickými provedeními uvedenými výše pouze formou příkladů.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceuticky přijatelná kompozice, vy z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje:a) neurotrofní množství sloučeniny obecného vzorce I (I) a její farmaceuticky přijatelné deriváty, kdeRi, B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ar, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloakenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;pod podmínkou, že Ri není atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a kde jakákoliv ze skupin CH2 v alkylových řetězcích skupin R,, B a D je popřípadě nahrazena heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina SO2 nebo skupina NR;kde R je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo přemosťující alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde můstek je tvořen mezi atomem dusíku a atomem uhlíku jmenovaného alkylového řetězce, za vzniku kruhu, a kde tento kruh je popřípadě spojen se skupinou Ar;kde každá skupina Ar je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, anthracenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzofbjfuranylová skupina, benzo- 16CZ 296058 B6 [b]thiofenylová skupina, lH-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochonolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina a fenoxazinylová skupina;kde jakákoli skupina Ar je popřípadě a nezávisle substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO3H, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-benzylová skupina, O-fenylová skupina, 1,2-methylendioxyskupina, skupina -NR5R6, karboxylová skupina, přímá nebo rozvětvená N-alkylkarboxamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Nalkenylkarboxamidová skupina, obsahující valkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Ν,Ν-dialkylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Ν,Ν-dialkenylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, morfolinylová skupina, piperidinyíová skupina, skupina O-M, skupina CH2-(CH2)q-M, skupina O-(CH2)q-M, skupina (CH2)q-O-M a skupina CH=CH-M;kde R5 a R^ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, benzylová skupina, nebo R5 a R$ mohou dohromady tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh;M je vybráno ze skupiny, kterou tvoří 4-methoxyfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrazylová skupina, chinolylová skupina, 3,5—dimethylizoxazolylová skupina, 2-methylthioazolylová skupina, thiazolylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 4-thienylová skupina a pyrimidylová skupina; a q je 0 až 2;J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou As substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cyklohexylmethylová skupina;K je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku; neboJ a K společně s atomem dusíku a atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO a skupina SQ;X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina Ar, skupina-OR2, nebo skupina -N(R3)Ri;kde R2 je definováno stejně jako R,;R3 a R4 mají nezávisle stejnou definici jako B a D; nebo R3 a R4 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický alifatický nebo aromatický kruh; a- 17CZ 296058 B6 m je 0 nebo 1;b) neurotrofní faktor; ac) farmaceuticky přijatelný nosič.
- 2. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedená sloučenina má obecný vzorec II:^(CH2)W-Ar (II), kde J a K jsou nezávisle na sobě přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a w je 1 nebo 2.
- 3. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že nejméně jedna skupina B nebo D v obecném vzorci I má nezávisle vzorec -(CH2)r-(Z)(CH2)S-Ar, kde r je 1 až 4;s je 0 až 1; a každá skupina Z je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny SO, skupiny SO2 a skupiny NR; kde R je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku a přemosťují alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde můstek je vytvořen mezi atomem dusíku a skupinou Ar.
- 4. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 3, v y z n a č uj í c í se tím, že sloučenina má obecný vzorec III (III), kde J a K jsou nezávisle přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.-18CZ 296058 B6
- 5. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že v obecném vzorci I každá skupina Ar je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina a 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina; a každá skupina Ar popřípadě a nezávisle obsahuje jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina SO3H a skupina -NRsR^.
- 6. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že jmenovaná sloučenina je vybrána zjakýchkoli sloučenin 6 až 10, 12, 16 až 19, 21 nebo 23, které jsou definovány v tabulce I níže, přičemž Pyr znamená pyridylovou skupinu, Im znamená imidazolylovou skupinu a Ph znamená fenylovou skupinu:Tabulka I
Sl. B D K Ri 6 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- 4-F-PhCH2- 7 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- PhCH2- 8 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- 4-Cl-PhCH2- 9 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-Cl-PhCH2- PhCH2- 10 H Ph-(CH2)3- PhCH2- 4-PyrCH2- 12 4-Pyr-(CH2)3- 4-Pyr-(CH2)3- PhCH2- PhCH2- 16 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- PhCHr- 17 4-Pyr-(CH2)2- 4—Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-F-PhCH2- 18 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-Cl-PhCH2- 19 4~Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-Cl-PhCH2- 4—F-PhCH2- 21 H 3-Im-(CH2)2- PhCH2- PhCH2- 23 Ph-(CH2)2- Ph-(CH2)2- PhCH2- 1H-Im-CH2- - 7. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 6, vy z n a č u j í c í se t í m , že je jmenovaná sloučenina vybrána ze skupiny, kterou tvoří: (S)-N-Benzyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-4-(3(pyridin-4-yl)-l-(2-pyridin-4-yl-ethyl)propyl)propionamid, sloučenina 7; a (S)-N-(4-Chlorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenylN-(3-(pyridin-4-yl)-l-(2-pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid, sloučenina 8.-19CZ 296058 B6
- 8. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 1,vyznačující se t í m , že uvedený neurotrofní faktor je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nervový růstový faktor (NGF), inzulínový růstový faktor (IGF) a jeho aktivní zkrácené deriváty, kyselý fibroblastový růstový faktor (aFGF), bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktor odvozený od mozkových buněk (BDNF), cililámí neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktor odvozený od gliálních buněk (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) a neurotrofin 4/5 (NT-4/5).
- 9. Farmaceuticky přijatelná kompozice podle nároku 8, v y z n a č uj í c í se tím, že uvedený neurotrofní faktor je nervový růstový faktor (NGF).
- 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I1, kde Rb B, D, J, K, Yam jsou definovány v nároku derivátů k přípravě léčiva pro stimulaci růstu neuritů.(I) nebo jejích farmaceuticky přijatelných
- 11. Použití podle nároku 10, při němž má uvedená sloučenina obecný vzorec II (Π), kde J, K a w jsou definovány v nároku 2.
- 12. Použití podle nároku 10, při němž má nejméně jedna ze skupin B nebo D nezávisle vzorec -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar, kde r, s a Z jsou definovány v nároku 3.
- 13. Použití podle nároku 12, při němž má uvedená sloučenina obecný vzorec III (III), kde J a K jsou definovány v nároku 4.-20CZ 296058 B6
- 14. Použití podle nároku 10, při němž každá skupina Ar je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina a 1,2,3,4-tetrahydrochinoIinylová skupina; a každá skupina Ar popřípadě a nezávisle obsahuje jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina SOjH, nebo skupina -NR5R6.
- 15. Použití podle nároku 11, při němž je uvedená sloučenina vybrána z jakýchkoli sloučenin 6 až 10, 12, 16 až 19, 21 nebo 23 definovaných v tabulce I v nároku 6.
- 16. Použití podle nároku 15, při němž je uvedená sloučenina vybrána ze skupiny, kterou tvoří:(S)-N-Benzyl-2-(methyl-(2-oxo-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3(pyridin—4-yl)-l-(2-pyridin-4-yl-ethyl)propyl)propionamid, sloučenina 7; a (S)-N-(4~Chlorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino-3-fenyl-N(3-(pyridin-4—yl)-l-(2-pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid, sloučenina 8.
- 17. Použití podle libovolného z nároků 10 až 16, při němž se uvedená sloučenina upraví společně s farmaceuticky přijatelným nosičem do farmaceuticky přijatelné kompozice.
- 18. Použití podle nároku 17, při němž je uvedené léčivo použitelné pro léčbu Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, ALS, mnohočetné sklerózy, mrtvice a ischemie spojené s mrtvicí, nervové patopatie, jiných nervových degenerativních onemocnění, motorických nervových onemocnění, sciatického poškození, periferní neuropatie, diabetické neuropatie, poškození míchy nebo poškození obličejového nervu.
- 19. Použití podle nároku 18, při němž uvedené léčivo dále obsahuje neurotrofní faktor.
- 20. Použití podle nároku 19, při němž se uvedený neurotrofní faktor vybere ze skupiny, kterou tvoří nervový růstový faktor (NGF), inzulínový růstový faktor (IGF) a jeho aktivní zkrácené deriváty, kyselý fibroblastový růstový faktor, (aFGF), bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktor odvozený od mozkových buněk (BDNF), cililámí neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktor odvozený od gliálních buněk (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) a neurotrofm 4/5 (NT-4/5).
- 21. Použití podle nároku 20, při němž je uvedeným neurotrofním faktorem nervový růstový faktor (NGF).
- 22. Použití podle libovolného z nároků 18 až 21, při němž je uvedené léčivo použitelné pro léčivo periferní neuropatie spojené s diabetem.
- 23. Použití podle libovolného z nároků 10 až 16, při němž je uvedené léčivo použitelné pro stimulaci nerovové regenerace ex vivo.
- 24. Použití podle nároku 23, v němž uvedené léčivo dle obsahuje neurotrofní faktor.-21 CZ 296058 B6
- 25. Použití podle nároku 24, při němž se uvedený neurotrofní faktor vybere ze skupiny, kterou tvoří nervový růstový faktor (NGF), inzulínový růstový faktor (IGF) a jeho aktivní zkrácené deriváty, kyselý fibroblastový růstový faktor (aFGF), bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF),5 růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktor odvozený od mozkových buněk (BDNF), cililámí neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktor odvozený od gliálních buněk (GDNF), neurotrofín-3 (NT-3) a neurotrofm 4/5 (NT-4/5).
- 26. Použití podle nároku 25, při němž je uvedeným neurotrofním faktorem nervový růstový io faktor (NGF).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/748,447 US5840736A (en) | 1996-11-13 | 1996-11-13 | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| PCT/US1997/020866 WO1998020891A1 (en) | 1996-11-13 | 1997-11-13 | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ168399A3 CZ168399A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CZ296058B6 true CZ296058B6 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=25009484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0168399A CZ296058B6 (cs) | 1996-11-13 | 1997-11-13 | Farmaceutické prostredky pro stimulaci rustu neuritu |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5840736A (cs) |
| EP (1) | EP0946190B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001504470A (cs) |
| KR (1) | KR100544451B1 (cs) |
| CN (1) | CN1168442C (cs) |
| AP (1) | AP9901518A0 (cs) |
| AR (1) | AR011278A1 (cs) |
| AT (1) | ATE250424T1 (cs) |
| AU (1) | AU724833B2 (cs) |
| BG (1) | BG64670B1 (cs) |
| BR (1) | BR9712765A (cs) |
| CA (1) | CA2270634A1 (cs) |
| CO (1) | CO4930260A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296058B6 (cs) |
| DE (1) | DE69725169T2 (cs) |
| DK (1) | DK0946190T3 (cs) |
| EA (1) | EA004247B1 (cs) |
| ES (1) | ES2206753T3 (cs) |
| HU (1) | HU226728B1 (cs) |
| IL (1) | IL129555A (cs) |
| IN (1) | IN183740B (cs) |
| IS (1) | IS2057B (cs) |
| NO (1) | NO328030B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ335394A (cs) |
| PL (1) | PL190903B1 (cs) |
| PT (1) | PT946190E (cs) |
| SK (1) | SK284535B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901034T2 (cs) |
| TW (1) | TW513302B (cs) |
| UA (1) | UA63926C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998020891A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9710256B (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
| US6242468B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
| US6514686B2 (en) | 1997-04-28 | 2003-02-04 | The University Of British Columbia | Method and composition for modulating amyloidosis |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US20010049381A1 (en) | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
| US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
| US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| CA2334002A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Mark H. Norman | N-linked sulphonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| EA200100149A1 (ru) | 1998-07-17 | 2001-08-27 | Агурон Фармасьютикалз, Инк. | Соединения, композиции и способы стимуляции роста и удлинения нейронов |
| GB9815880D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| US6228872B1 (en) * | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
| JP2002531490A (ja) * | 1998-12-09 | 2002-09-24 | カイロン コーポレイション | 中枢神経系に薬剤を投与するための方法 |
| WO2000040557A1 (en) * | 1999-01-08 | 2000-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for the formation of intermediates useful for the preparation of pharmaceuticals |
| AU6073300A (en) | 1999-07-06 | 2001-01-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-heterocyclic derivatives with neuronal activity |
| US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
| EP1207882A4 (en) * | 1999-07-30 | 2003-03-19 | Vertex Pharma | DERIVATIVES OF ACYCLIC AND CYCLIC AMINES |
| ATE335524T1 (de) * | 1999-11-12 | 2006-09-15 | Alcon Inc | Verwendung von neurophilin liganden zur behandlung von augenerkrankungen |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
| US7060676B2 (en) * | 1999-12-20 | 2006-06-13 | Trustees Of Tufts College | T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor |
| WO2001046195A1 (en) | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same |
| US6555573B2 (en) * | 2000-12-21 | 2003-04-29 | The Quigley Corporation | Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy |
| US7507799B2 (en) * | 2001-05-25 | 2009-03-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | High affinity ligand for p75 neurotrophin receptor |
| FR2825273B1 (fr) * | 2001-05-29 | 2006-11-24 | Oreal | Composition pour le traitement des signes cutanes du vieillissement |
| JP2005500270A (ja) * | 2001-05-29 | 2005-01-06 | ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド | 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法 |
| US20030118536A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-26 | Rosenbloom Richard A. | Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation |
| US20030105027A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
| US7435725B2 (en) * | 2001-11-06 | 2008-10-14 | The Quigly Corporation | Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
| US20100247483A1 (en) * | 2001-11-13 | 2010-09-30 | Tran Loi H | Therapeutic agent composition and method of use |
| AU2002363800A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-26 | Loi Tran | Therapeutic agent composition and method of use |
| US7232798B2 (en) | 2001-11-13 | 2007-06-19 | Tran Loi H | Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine |
| US7083813B2 (en) * | 2002-11-06 | 2006-08-01 | The Quigley Corporation | Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments |
| US8841326B2 (en) | 2004-02-12 | 2014-09-23 | Stc.Unm | Therapeutic curcumin derivatives |
| WO2007088479A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist |
| DOP2007000021A (es) * | 2006-02-02 | 2007-08-31 | Rinat Neuroscience Corp | Procedimientos para tratar pérdida de peso no deseada o trastornos alimentarios administrando un agonista de trkb |
| CA2672750A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Rinat Neuroscience Corporation | Trkb agonists for treating autoimmune disorders |
| US20090018151A1 (en) * | 2007-02-23 | 2009-01-15 | Ezekiel Fink | Topical Treatment of Peripheral diabetic complications |
| AU2019271189A1 (en) | 2018-05-15 | 2021-01-07 | Lloyd Hung Loi TRAN | Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild cognitive impairment, depression, and psychological disorders |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798355A (en) | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| IL115685A (en) * | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| US5614547A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
| US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5801197A (en) | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| CN104718162B (zh) * | 2012-09-28 | 2017-11-21 | Dic株式会社 | α‑氧化铝微粒以及其制造方法 |
-
1996
- 1996-11-13 US US08/748,447 patent/US5840736A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-13 BR BR9712765-5A patent/BR9712765A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 CZ CZ0168399A patent/CZ296058B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 CN CNB971802467A patent/CN1168442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-13 AT AT97947533T patent/ATE250424T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 IL IL12955597A patent/IL129555A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 EP EP97947533A patent/EP0946190B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 AU AU52589/98A patent/AU724833B2/en not_active Ceased
- 1997-11-13 EA EA199900464A patent/EA004247B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 AR ARP970105318A patent/AR011278A1/es unknown
- 1997-11-13 ES ES97947533T patent/ES2206753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 NZ NZ335394A patent/NZ335394A/en unknown
- 1997-11-13 DK DK97947533T patent/DK0946190T3/da active
- 1997-11-13 SK SK628-99A patent/SK284535B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 WO PCT/US1997/020866 patent/WO1998020891A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-13 CA CA002270634A patent/CA2270634A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-13 CO CO97066755A patent/CO4930260A1/es unknown
- 1997-11-13 PT PT97947533T patent/PT946190E/pt unknown
- 1997-11-13 DE DE69725169T patent/DE69725169T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 AP APAP/P/1999/001518A patent/AP9901518A0/en unknown
- 1997-11-13 KR KR1019997004186A patent/KR100544451B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-13 JP JP52286598A patent/JP2001504470A/ja active Pending
- 1997-11-13 UA UA99063268A patent/UA63926C2/uk unknown
- 1997-11-13 TW TW086116911A patent/TW513302B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 TR TR1999/01034T patent/TR199901034T2/xx unknown
- 1997-11-13 IN IN2149CA1997 patent/IN183740B/en unknown
- 1997-11-13 ZA ZA9710256A patent/ZA9710256B/xx unknown
- 1997-11-13 PL PL333270A patent/PL190903B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 HU HU0001219A patent/HU226728B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-23 US US09/198,175 patent/US6172086B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-21 IS IS5032A patent/IS2057B/is unknown
- 1999-05-03 NO NO19992138A patent/NO328030B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 BG BG103429A patent/BG64670B1/bg unknown
-
2000
- 2000-10-03 US US09/678,265 patent/US6284778B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296058B6 (cs) | Farmaceutické prostredky pro stimulaci rustu neuritu | |
| KR100537866B1 (ko) | Ｆｋｂｐ12에 대해 친화성 있는 화합물과 향신경성 인자를 함께 사용하여 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 조성물 | |
| EP0941112B1 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| JP2007308517A (ja) | ニューライトの成長を刺激するための方法および組成物 | |
| JP2004510684A (ja) | 神経学的疾患の治療のためのアゾアミノ酸誘導体 | |
| MXPA99004419A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| HK1022851B (en) | Methods and compositions for stimulating neurite outgrowth | |
| MXPA99004421A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| HK1094309A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| AU6111996A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
| HK1094420A (en) | Compositions for stimulating neurite growth |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091113 |