TW513302B - Pharmaceutically acceptable composition for use in stimulating neurite growth - Google Patents

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513302 正 第86116911號專利申請案 中文說明書修正頁(9〇年3月） A7 1^* 五、發明説明（1 ) 發明的拮嫌f辞同 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關刺激神經細胞内神經軸突生長之方法及醫 藥組合物。組合物包含神經營養量的化合物和神經營養因 子，諸如NGF。上述方法包括用以上組合物或包含以上化 合物（不含神經營養因子）的組合物處理神經細胞。本發明 的方法可用於促進由疾病或外傷所致神經元損傷之修復。 1明背景 神經疾病與神經元細胞的死亡或損傷有關。黑質内多巴 胺能神經元損耗為巴金森氏病的病因。雖然阿茲海默氏症 神經退化的分子機制尚未確定，腦部炎癥以及々_澱粉狀蛋 白質和其他同類物質的沉積顯然可抑制神經元的存活並減 少用於神經元間聯繫的神經軸突之生長。在腦局部貧血或 脊體損傷患者中，可觀察到廣泛的神經元細胞死亡。當 前，對這些疾病尚無滿意的療法。 神經疾病的典型療法包括能抑制神經元細胞死亡的藥 物。更為新近的方法包括通過促進神經轴突生長以促進神 經再生。 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 NGF刺激體外神經軸突生長，這對神經元存活至關重 要。例如，神經膠質細胞株源性神經營養因子顯示體内和 體外神經營養活性，當前研究用於治療巴金森氏病。已證 明胰島素和胰島素樣生長正因子對大鼠嗜鉻細胞瘤PC ! 2 細胞和離體培養交感神經元和感覺神經元内神經軸突有刺 激作用[Recio-Pinto et al.，<<神經科學雜誌>>，6，pp 121 1-1219 (1986)]。胰島素和胰島素樣生長因子也刺激體 -4 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐厂 —- B7 五、發明説明（2 ) 内和體外受損傷運動神經元的再生[Nearetal·，<<美國國 家科學院院報》，pp. 89, 11716·1172〇 (1992);和

Ejibladh et 腦研究〉〉，⑷，ρρ 76 82 (1994)]。同 樣，成纖維細胞生長因子刺激神經之增殖印 G〇sP〇darowlcz et al，<< 細胞分化》，19, ρ」（198 叫和 長[M.A. Walter et al.，<<淋巴因子和細胞因子研究〉〉 以，ρ· 135 (1993 )]。 ’ 然而，使用神經生長因子治療神經疾病有幾個缺點：不 易通過血腦屏障，在血漿内不穩定以及藥物釋放性質較 差。 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 电最近證明小分子能刺激體内神經軸突生長。在神經疾病 患者中，對神經軸突生長的這一刺激能防止神經元進一步 退化，並加速神經細胞再生。例如，已證明雌激素能促進 軸哭和樹哭生長(在發育中的腦内，或在受損傷成人腦 内），兩者爲由神經細胞長出以便互相聯繫的神經軸突[c. Donmnque T0ran-Allerand et al〆<腦體生物化學和分子 生物學雜誌 >>，56τ ρρ· 169_78 (1996);和B s McEw ⑶ et al., «Brain Res. Dev. Brain Res.5» 87, pp. 91-95 (、1 995 )]。攝取雌激素的女性阿茲海默氏症的病程延緩。假 疋雌激素能補充NGF和其他神經營養蛋白，從而有助於神 經元分化和存活。 已經澄明，免疫抑制藥物泰克羅利默斯（TaCr〇limus)能 只N G F丨対同作用，刺激p c丨2細胞和感覺神經節内神經軸 笑的生長[Ly0ns et aL,<<美國國家科學院院報〉〉，”，pp 本纸狀度制 ( cS Α4· (21Qx2-9^t j Α7 ___ Β7 五、發明説明（3 ) 9 1-3 195 (1994)]。也已證明此化合物在病竈性大腦局部 貝血中的神經保護作用[j Sharkey and S.P. Butcher<<自 ;J 71’ ΡΡ· 336-339 (1994)]，並在受損傷坐骨神經中 增加軸哭再生率[Gold et al.，<<神經科學雜誌>〉，ι5, ρρ. 1509-16 (1995)]〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雖然很多神經退化性病變可通過刺激神經軸突生長來治 療，但具有這些性質的藥劑較少。因此，仍然非常需要能 刺激患者神經軸突生長的醫藥上可接受的新型化合物和組 合物。 發明總結 通過發現共同申請人之一以前發明的用於逆轉多種藥物 耐藥性的化合物也驚人地和出乎意料地具有神經營養活 性，本專利申請人已解決了上述問題。這些胺基酸衍生物 在美國專利5,543,423號中公佈。 、在外源性或内源性NGF存在下，這些化合物刺激神經軸 突生長。在此公佈的組合物包含來自上述種類的化合物和 神經疋生長因子。在此公佈的刺激神經軸突生長的方法單 獨使用以上胺基酸衍生物或與神經元生長因子合用。在治 療由各種神經疾病和外傷所致神經損傷以及體外神經再生 上，以上方法都是有用的。 ' 洋細說明 本發明提供包含三種成份的醫藥組合物、。第一種成份爲 如式（I)化合物及其醫藥上可接受的衍生物： 本紙張尺度適用中

BX五、 發明説明（ 4

(I)· “中Ri B和D選自：氫、Ap (ci_c6)直鏈或分支燒 基、（€2_(：6)直鏈或分支鏈埽基或块基、（〜口）環院基 取代的(C 1 - C 6 )直鏈或分支烷基、（c 5 · c 7 ”袤烷基取代的 (C^C6)直鏈或分支鏈烯基或炔基、（c5_c7)環鏈烯基取 代的（C 1 - C 6 )直鍵或分支烷基、（c 5 _ c 7 )環鏈烯基取代的 (C 〇 - C 6 )直鏈或分支鏈埽基或炔基、a r取代的（c卜[6 )直 鏈或分支規基或Ar取A的（C3_C6)直鏈或分支鏈晞基或块 基；其限制條件爲h非氫。 在R!、B和D的烷鏈内eh基團中之任何一個視需要經選 自〇、S、SO、S02*NR的雜原子取代；其中R爲氫、 (C1-C6)直鏈或分支烷基、（C3_c4)直鏈或分支鏈晞基或 炔基，或（C1-C4)橋連烷基。（C1_C4)橋連烷基與氮和含 雜原子鏈的碳原子形成環。該環也可視需要稠合至Ar基 團。 土 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B和D以選自 Η、3-Pyr-(CH2)3-、4-Py卜（CH2)2·、 Im-(CH2)2-和 Ph-(CH2)2-較佳。Ri以選自 CH3-、

PhCHy、4-(：1-Ρ1ι(：Η2-、4-F-PhCH2-、4·ΡΥ(：Ή2•和1^1_ I m - C H 2 -較佳。 每一 Ar係選自苯基、l -莕基、2_莕基、茚基、莫基、苟 基和蒽基、2 -呋喃基’、3 -呋喃基、2 -噹吩基、3 -喧吩基、 本紙張尺度適用中國i家標準（CNS ) Λ4規格（21〇X2V^梦） 513302 A7 B7 五、發明説明（ 2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、吡咯基、噁峻基、碟峻 基、咪峻基、p比峻基、2 -峨峻淋基、说峻燒基、異P惡峻 基、異三唑基、1,2,3 -噁二唑基、1，2,3 -三唑基、1，3,4_ 遠二峻基、璉嗅基、喃淀基、峨嗪基、1，3，5 -三唤基、 1，3,5 -三嘍烷基、4丨哚嗪基、吲哚基、異峭哚基、3 H -吲 哚基、啕哚啉基、苯幷[b]呋喃基、苯幷[b]嘍吩基、1H-吲唑基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、嘌呤基、4 Η -喳嗪 基、口奎ρ林基、1，2，3，4 _四氫林基、異4:17林基、1，2，3，4 -四氫異4啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喳噁啉基、 1，8 -菩淀基、蝶淀基、叶峻基、π 丫淀基、吩嗪基、吩ρ塞嗪 基或吩噁嗪基。 本發明較佳的A r基團爲苯基、2 - ρ比咬基、3 - ρ比咬基、4 -咐;咬基、咪峻基、4丨嗓基、異4丨P朵基、P奎淋基、異P奎P林 基、1，2，3，4 -四氫異卩奎淋基和1，2，3，4 -四氫p奎琳基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 任何A r可視需要經選自下物的一至三個取代基取代：自 素、羥基、硝基、-SO sH、三氟甲基、三氟甲氧基、（ci-C6)直鏈或分支烷基、〇-((ci-C6)直鏈或分支烷基）、〇_ 苄基、〇-苯基、1，2 -亞甲二氧基、-NR5R6、羧基、N-((C1-C6)直鏈或分支烷基）、n((C3-C5)直鏈或分支鏈晞 基）羧醯胺、1^川_二-(((：1-06)直鏈或分支烷基）、^ 二-((C 3 - C 5 )直鏈或分支鏈烯基）、羧醯胺、嗎啉基、六氫 吡哫基、0-M、CH广（CH2)q-M、〇-(CH2)q_M、（CHjq-0-M或CH = CH-M。115和116係選自氫、（Cl-C6)直鏈或分 支烷基、（C2-C6)直鏈或分支鏈烯基或炔基或苄基。心可 本纸張尺度適财關緖#· ( CNS ) A4規格（210XZ9号公瘦) 513302 A7 _ . B7 五、發明説明（6 ) 與116形成5-7員雜環。μ係選自4 -甲氧苯基、2 -p比淀基、 3 -吡啶基、4 -吡啶基、吡唑基、喹啉基、3，5 -二曱基異噁 吐基、2 -甲基ρ塞峰基、ρ塞峻基、2 -魂吩基、3 -ρ塞吩基、4·* 嘍吩基或嘧啶基；q爲〇 _ 2。 較佳的Ar取代基爲鹵素、藉基、硝基、_s〇3H、三氟甲 基、（C1-C6)直鏈或分支烷基、0_((C1_C6)直鏈或分支 烷基）和-NR5R6。 式（I)中J成份係選自（C1-C6)直鏈或分支烷基、（C3-C6) 直鏈或分支鏈晞基或炔基，Ar取代的（C1-C 6)直鏈或分支 烷基、Ar取代的（C 3-C 6)直鏈或分支鏈烯基或炔基，或環 己基曱基。J以曱基爲較佳。 1^係選自（(：1-06)直鏈或分支燒基，人1*取代的（(^1-06) 直鏈或分支燒基、（C2-C6)直鏈或分支烯基或炔基，或^ 取代的（C 3 - C 6 )直鏈或分支鏈烯基或炔基。κ以選自苄 基、4 -氯基和異丙基較佳。 J和Κ可與其分別結合的氮和碳原子形成5 _ 7原子雜環， 其可含有選自0、S、、SO和S〇2的雜原子。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X係選自Ar、-〇R2或-NR3R4 ;其中R2的定義同; R3 和R4與B和D的定義相同。h可與R4形成5_7員脂防族或芳 香族雜環。X以3，4，5 -甲氧基苯基爲較佳。 .m爲〇或1，以〇較佳。 本發明的化合物包括所有旋光異構體和外消旋異構物。 在此所用”醫藥上可接受的衍生物"代表本發明的化合物 (或任何其他化合物’其在投予患者後，能直接或間接地提 ( CNS ) Α4^Γ( 210Χ 297^#Τ 513302 IT: A7 B7 發明説明（ 供本發明的化合物，或其代謝產物或殘餘物）醫藥上可接受 的鹽，酯或這類酯的鹽，其特徵爲能促進或增加神經軸突 之生長。 · 根據較佳的具體内容，本發明的醫藥組合物包含如式（Η) 化合物及其醫藥上可接受的衍生物：

Ar

經滴部中央標隼局負工消f合作社印製

其中J和K係選自（C1-C6)直鏈或分支烷基或&取代的 (c 1 - c 6 )直鏈或分支烷基：w爲1或2。 本發明另一較佳的醫藥組合物包含式（1)化合物，其中B 或D中至少一個由式-(CH2)「z_(CH2)s-Ar代表，其中每 個Z係選自〇、s、s〇、s〇2或N R : R係選自氫、（c i _ c 4 ) 直鏈或分支烷基、（C 3-C4)直鏈或分支鏈烯基或炔基和 (C 1 - C 4 )橋連燒基，、其中在氮與a r基團之間形成了橋键。 這些組合物中另一轉佳具體内容包含如式丨〗）化合物及 其醫藥上可接受的衍生物： (III) 本紙張尺度制巾_|:鮮（CNsTX^格（2I〇xT9%楚) 513302

A B 五、發明説明（8 ) 其中J和Κ係選自（C1-C6)直鏈或分支烷基，或Ar取代的 (C 1 - C 6 )直鏈或分支烷基；w爲1或2。 ·’ 表1提供本發明較佳化合物之實例’。 表1

Τ 8 (工，） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Cmpd B D K Ri 6 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr.(CH2)2- PhCH2_ 4-F-PhCH2- 7 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- PhCH2- 8 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- 4-Cl-PhCH2- 9 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-Cl-PhCH2- PhCH2- 10 H - Ph-(CH2)3- PhCH2- 4-PyCH2- 12 3-Pyr.(CH2)3. 3.Pyr-(CH2)3- PhCH2- ° PhCH2- 14 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- ch3- 15 3-Pyr-(CH2)3- 3:Pyr-(CH2)r PhCH2- ch3- • 16 4-Pyr-(CH2)2· 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- PhCH2- 17 4-Pyr-(CH2)2. 4-Pyr-(CH2)r (CH3)2CH-CH2- 4-F-PhCH2- 18 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2. (CH3)2CH-CH2- 4-Cl-PhCH2- 19 4-Pyi，-(CH2)r 4-Pyr-(CH2)2- 4-Cl-PhCH2- 4-F-PhCH2- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21 OX 29*7公釐） M3302 A7 一 ___B7 五、發明説明（9 ) 21 Η 3-Im-(CH2)2- PhCH2- PhCH，- 23 Ph-(CH2)2- PhCH2_ lH-Im-CH，- 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 如使用化合物醫藥上可接受的鹽類，以來自無機或有機 酸和鹼的較佳。這類酸鹽如下；乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸 鹽、天冬胺酸鹽、芊酸鹽、苯磺酸鹽、酸式硫酸鹽、丁酸 鹽、檸檬故鹽、樟腦故鹽、樟腦磺酸鹽、環戊燒丙酸鹽、 二葡糖酸鹽、硫酸十二烷鹽、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、 葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、八二羥乙烷磺酸鹽、乳酸 鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2_莕磺酸鹽、尼克酸鹽、草酸 鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3 _苯基丙酸鹽、苦 味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰 酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬 鹽（邊如鈉鹽和钾鹽）、驗土金屬鹽（諸如劈鹽和鍰鹽）、有 機險鹽（諸如二環己胺鹽和N -甲基-D -葡糖胺）以及胺基酸 鹽（諸如精胺酸鹽和、離胺酸鹽）等。以下這類試劑也可使鹼 性含氮基團季按化：較低碳數烷基卣（諸如甲基、乙基、丙 基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物）、二烷基硫酸鹽（諸 如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽）、長鏈卣化物 (諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物 和破化物）、芳烷基鹵化物（諸如苄基溴化物和苯乙基溴化 物）以及其他試劑。從而得到水溶性、油溶性或可分散的產 物0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X所公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •ΙΛ. •訂 513302 A7 B7 五、發明説明（ 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、通過添加合適的官能度，也可使在本發明的組合物和' 法中所用的化合物改質，以增進精選的生物學性質。、言万 改質在本技藝領域内是熟知的，並包括以下性質：增== 特定生物系統（例如，血液、淋巴系統和中樞神經系"统f 士物通透性，增力口口服利用*，增加溶解度以:更注射: 藥，改變代謝和改變排泄率。 又 上述每一醫藥組合物中的第二種成份爲神經營養因子。 在此所用專門術語，，神經營養因子”指的是能刺激神經組織 生長或增殖的化合物。如在此申請書中所用，專門術語” 經營養因子”排除了在此所述之化合物。 "’ 在本技藝領域内已確定了很多神經營養因子，其中任何 一個可在本發明的組合物中利用。這種神經營養因子σ 括，但並不限於，神經生長因子（NGF)、月夷島素生長因子 (IGF-i)及其截短的活性衍生物諸如gIGF]、_性和驗性 成纖維細胞生長因子（分別爲aFGF和bFGF)、血小板源性 生長因子（PDGF)、腦源性神經營養因子（BDNF)、纖毛神 經營養因子(CNTFX、神經膠質細胞株源性神經營養因子 (GDNF)、神經營養蛋白·3(ΝΤ-3)以及神經營養蛋白μ (NT-4/5)。本發明的組合物中最好的神經營養因子 NGF 〇 .本發明的醫藥上可接受的組合物中的第三種成份爲醫〜 上可接受的載體。可用於這些醫藥組合物中的醫藥上可接 受的載體包括’但並不限於，離子交換劑、氧化鋁、硬脂 酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質諸如人血清清蛋白、緩衝物質

頁 包 if I t λ 爲 藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 釐） W3302

經濟部中央標準局一貝工消費合作社印說 湲如外彳月殘、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物性脂 防酸的邵份甘油酯混合物、永 精蛋白、魏氯二納二t—r麵、諸如硫酸魚 _ π馱虱一鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態 心鎂、聚乙.比錢酉同、纖維素性物質、聚乙 二醇、羧甲基纖維素鈉、取石接# ' 术 烯-嵌段聚合物以及羊毛脂。“日、蠟、聚乙烯j氧丙 m合物可經口服、胃腸道外、吸入噴霧、局 异腔、煩部、陰道或經埋㈣存器投藥。在此 :用專門術語，，胃腸道外，，包括皮下、靜脈内、肌肉内、 即内、滑艇内、胸骨内、銷内、肝臟内、損傷部位内和 内注射或輸注技術。組合物以口服，腹腔内或靜 較佳。 本發明的組合物之無菌注射形式可爲水性或含油縣；于 液。这些懸浮液可根據本技藝領域内熟知的技術使用 的分散劑或灣和懸浮劑調配。無菌注射製劑也可爲 胃腸逍外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液 懸浮液，例如在以· 丁二醇中的溶液。在可用的可接 載體和溶劑中有水、林格氏溶液和等渗氣化纳溶液。 外，通常將無菌固定油用作溶劑或懸浮介質。爲此目的 可使用任何無剌激性固定油，包括合成的單甘油酯或二 油酯。脂肪酸（諸如油酸及其甘油酯衍生物）可用於製備 劑，^同醫藥上可接受的天然油，諸如撤揽油或蔑麻^， 尤其是經聚氧乙烯化的。這些油溶液或懸浮液也可包含 鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如或類如的純。 Ώ 關 顱 藥 浮 在 或 的 此 (請先閲讀背面之注意事項再^^頁) -If 本紙張尺度適用( cm )M^m ( 2^29^ )

• I— s If I · 513302 A7 B7 五、發明説明 12 本發明的醫藥組合物可口服投 、 劑型，包括，但不限於，膠蠢、士可口服可接受的 液。在口服片劑的例子中，^片J水性磕洋液或溶 吊用載體包括乳換知τ也 :。在典型情況下也加潤滑劑，諸如硬脂酸鍰。爲了以膠 式口服f樂：有用的稀釋劑包括乳糖和乾玉米激粉: 七人 時活性成份與乳化劑和縣浮 ,, 木二甜味劑、增香劑或著色劑。 本f洲醫樂組合物可以拴劑形式用於直腸投藥。這些 ==與合週的無刺激性賦形劑混合而製備，該賦形劑 在至溫時爲固體而在直腸溫度時 4 一仏， 反吁馬说組，故在直腸内能融 化而釋放樂物。這類物料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。 本發明的醫藥組合物也可局部投藥，尤其當治療目標包 括在局邵投藥時能迅速達到的區域或器官，其中包括眼 睛、皮膚或腸道下部疾病。很易製備用於這些區域或器官 的合適局部調配物。 ° 一腸道下部局部施用可以直腸栓劑調配物（見上）或合適的 灌腸調配物來達到。、也可使用局部經皮藥膏。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用於局部投藥，醫藥組合物可在包含懸浮或溶解於一種 或多種載體中的活性成份的合適軟膏中調配。本發明的化 合物局部投藥之載體包括，但不限於，礦物油、液體凡士 林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳 化虫f和水。醫藥組合物可在包含懸浮或溶解於一種或多種 醫藥上可接受的載體中的活性成份的合適洗劑或膏劑中調 配 a適的載體包括，但不限於，礦物油，脱水山梨糖醇 本纸張尺度適/种關家標準Τ?Ϊ^Τα4規格（2!0χ-29%ΐΤ 13 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（ 單硬月曰g旨、聚山梨醋6 〇、鯨壤g旨蠟、鯨蠟硬脂醇、2 -辛 基月桂醇、苄醇和水。 爲了^眼科應用，醫藥組合物可調配爲等渗的、調節好p h 的典菌鹽水中的微粉化懸浮液，或較佳的是，調配爲等渗 的、調節好PH的無菌鹽水中的溶液，包含或不包含防腐 劑’諸如氯芊烷銨 '爲了眼科應用，醫藥組合物也可在諸 如凡士林的軟膏中調配。 本發明的*藥组合物也可經鼻腔噴霧或吸入投藥。這類 、·:且口物可根據醫藥则己物技藝領域内熟知的技術製備，並 可使用爷醇或其他合適的防腐劑、吸收促進劑（以增加生物 ‘ J用度）碳氟化合物和/或其他通常的增溶劑或分散劑， 製備成鹽水溶液。 可人載物料合用以製成單一劑型的化合物和神經營養 因，兩者用量將隨治療主體和特定投藥方式而異。本發明 的普藥、·且口物之兩種活性成份協同作用以刺激神經軸突生 長。因此，在這類組合物中神經營養因子用量小於僅用該 因子進行單-治療時所需的。較佳的是，組合物應這樣調 配，以致給接受這些組合物的患者化合物投藥劑量可在 0.01-100¾克/仟克體重/天之間，神經營養因子投藥劑 量可在0.01 - 100微克/仟克體重/天之間。 -也應瞭解，任一特定患者的特定劑量和治療方案取決於 各種因素，包括所用特定化合物的活性、患者年齡、體 重、一般健康、性別、膳食、投藥時間、排泄率、藥物組 合、經治醫師的判斷以及所治特定疾病的嚴重程活

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513302 五、發明説明（ 成饬用里也取決於組合物内的特定化合物和神經營養因 子。 、根據另一具體内容，本發明提供刺激神經軸突生長的方 法。在此具體内容的一個方面，該法用於刺激患者神經轴 穴生長，並通過給患者投予包含任何上述化合物和醫藥上 可接受載體的醫藥上可料㈣合物而實現。在這些方法 中化合物用量在約0·01-100毫克/仟克體重/天之間。 在此具體内容的另一方面，該法可用於刺激體外神經生 長。就此方面而言，上述化合物可直接施用於離體培養神 經細胞。本發明的這一方面對體外神經再生是有用的。 、根據另外的具體内容，刺激神經轴突生長的方法包括以 神經營養因子（諸如含於本發明上述醫藥組合物中的）處理 患者或離體培養神經細胞的額外步驟。此具體内容包括， 當爲患者投藥時，以單一劑型或以分開的多種劑型投予化 合物㈣經營養藥劑。如用分開的劑型，可同時投藥，連 續投藥或互相在小於5小時内投藥。 本發明的方法和耝合物可用於治療由各種疾病或外傷所 致的神經損傷。這些包括，但不限於，阿兹海默氏症，巴 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 金森氏病、肌萎縮性側索硬化癥、多發性硬化癥、中風和 與中風有關的局部缺血、神經病變（neural par〇p吻）、並 他神經退化性疾病、運動神經元疾病、坐骨神經擠壓、周 邊神經病、特定言之與糖尿病有關的神經病 及顏面神經擠壓。 ’ “貝傷以 爲了可更充分地瞭解在此所述發明，列出以下實施。應 Μ民張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513302 A7 B7 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（15 理解爲，這些實例僅用於説明的目的，不能認作以任何方 式限制本發明。 實例 一般方法 用Bruker AMX 500在500兆赫記錄質子核磁共振"Η NMR)譜。用Me4Si(d〇.〇)爲基準，報告以百萬份之一（d〕 爲單位的化學位移。在Waters 600E或Hewlett Packard 1 05 0液相色譜儀上進行分析性高效液相色譜法。 實例1 _二（p比咬_4_基）-戊-1,4 -二烯-3-酮（化合物1):逐滴添 加4-吡啶羧醛（30.8克，0.288毫莫耳）至在無水乙醇（200 當升）中的1，3 -丙酮二羧酸（2ΐ·〇克，0144毫莫耳）溶液 内。在整個添加過程中有氣體發生。於室溫攪拌2小時 後’以濃鹽酸（100毫升）處理，並加熱至8〇°c ,此時緩慢 形成黃色沉殿。另加5〇〇毫升乙醇，攪拌懸浮液。在8〇1 小時後’經過濾收集沉澱，以乙醇洗滌，減壓乾燥，得到 所需黃色固體產物。、所得二鹽酸鹽從二氯甲烷再結晶，得 到純化合物1。 實例2 酮（化合物2)：添加三乙胺（48.1 %升，0.346莫耳）、甲酸（6 54毫升，〇145莫耳）和1〇%鈀 /火（0.7克）土 1，4 -一氧陸圜（4〇毫升）中的化合物1(213 克，67.4毫莫耳）生料内，所得混合物加熱至迴流。在迴流 裝置内攪掉H、時後，冷卻至室《盈，過濾，減壓濃縮。所 本紙張尺度適财_家蘇T^T^721GX2思楚) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·訂 黌 Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（16 得殘餘物在娃膠上用0级、、表八私， , 坎上用已阳法分離（以5%甲醇/二氯甲烷洗 脱），以得到所需物料。 基卜乙基）丙 蓋1 联C.佴合也II ··添加化合物2(12.46克，5191毫莫耳）、 4_氟爷胺(5·93毫升，51·91亳莫耳)和苯(5〇毫升)至配備 迪安-斯達克榻分水器的燒瓶内，所得混合物加熱至迴流。 在收集93G微升水後，反應混合物冷卻、濃縮。殘餘物溶 於乙醇(50毫升），添加至乙醇(5〇毫升）“勺氫化硼鈉 (2.96克，77.8¾莫耳）生料内，混合物加熱至8〇1，攪拌 1小時。反應混合物冷卻、濃縮。殘餘物溶於水，以6N鹽 魬鉍化至pH 3.0。水相以乙酸乙酯洗滌（2χ)。水相以氫氧 化鈉鹼化至pH 10，以二氯甲烷萃取產物（2χ)。合併有機 物，以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾和減壓濃縮。 殘餘物在畦膠上用色譜法分離（以5 0/〇甲醇/二氯甲烷洗 脱），得到化合物3。 、 實例4 il.)..-N-(4 -氟苄基）-2-(^1_基·^ -叔-丁胺基甲醯某）胺某 二莕基-N-(3-(吡啶-4-基）-1-(2-(吡啶-4-基乙基）丙 羞j丙醯胺（化合物4):添加（3-二曱基胺丙基）-3_乙基-碳 化二亞胺鹽酸鹽（480毫克，2.5毫莫耳）至在二氯曱烷（4.〇 毫升）（含有二異丙基乙胺，300微升，1·72毫莫耳）中的化 合物3(550毫克，1.66毫莫耳）和（L)-BOC-N-甲基-苯丙 胺酸（700毫克，2·5毫莫耳），攪:拌48小時。以乙酸乙酯和 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 513302 A7 B7 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) 水稀釋。分離液層，水相以乙酸乙酯再萃取。合併有機 物，以飽和碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾 燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物在硅膠上用色譜法分離（以 5 %甲醇/二氣甲烷洗脱），得到化合物4。 實例5 .氟 _荒—棊..）-2-甲胺基 _3二(吡啶 -4 -碁乙基）丙基）丙醯胺（化合物5) ••化合物4 溶於二氯曱烷（10毫升），並以三氟乙酸（4〇毫升）處理\在 罜溫攪拌1.5小時後，減壓濃縮。殘餘物以飽和碳酸鉀中 和，並以乙酸乙酯萃取（2X)。合併萃物，以水洗滌，以矣 水硫酸鎂乾燥，過濾和減壓濃縮，得到化合物5。 、 實例6 氟字基）-2-(曱基- (2 -氧代- 2- (3.4.5 -蓋基）-3 -苯基- N- (3-(吡啶-4-基 ：Αΐ·4ΐ^^)丙基）丙醯胺（化合物6、：添加（3-二甲基胺丙 基）-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽（235毫克，122毫莫耳）至 在二氯曱烷（4.0毫升）（含有Ν，Ν-二甲基-甲醯胺〇4亳升） 中的化合物5 (500毫克，0.98毫莫耳）和3,4,5-三甲氧基苯 SS甲酸（294毫克，1·22毫莫耳）溶液内，攪拌24小時。以 乙&L乙醋和水稀釋。分離液層.，水相以乙酸乙酯再萃取。 口-併有機物’以飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，以無水硫 鎂乾燥’過滤和減壓濃縮。殘餘物在4膠上用色譜法分 離（以5 甲醇/二氯甲院洗脱），以得到所需產物。！ η ’作爲旋轉異構體的混合物（500 MHz，CDCh) 6 本纸張尺度it用f關家縣（CNS ) M規格（21GX297公髮） ------!_g__ (請先閲讀背面之注音心事項再填寫本頁} ·訂 513302 A7 B7 五、發明説明（18 ) 8.48-8.44 (m), 8.38 (dd), 7.36-7.33 (m), 7.28-7.18 (m), 7.13-7.02 (m)，6.97-6.87 (m)，6.58 (d)，6.00 (dt)，5.81 ⑴， 4.97 (br，s)，4·81 (d)，4.23-4.16 (m)，3.93 (s)，3.90 (s)， 3.85 (s)，3.76 (s)，3.59 (dd)，3.28 (dd)，3.20 (s)，3.15 (s)， 3.04-2.96 (m)，3.02 (s)，3.01 (s)，2.94 (dd)，2.63 (dt)， 2.53-2.37 (m), 1.92-1.78 (m), 1.72-1.62 (m), 1.52-1.42 (m) 0 實例7 (S)-N-芊基-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4,5-三甲氧苯基）乙 B盛 I)月女 I) - 3 — ^ - N - ( 3 -(这比 < -4 - - 1 - ( 2 -。比 < -4 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基）丙基）丙醯胺（化合物7 ):化合物7根據實例3 - ό的方 案製備，以芊胺取代4 -氟芊胺。1 H NMR，作爲旋轉異構 體的混合物（500 MHz，CDC13) β 8.4 8 (dd)，8.53 (dd)，8.43 (dd)5 8.35 (dd)，7.38 (d)，7.30-7.18 (m)，7.17-7.02 (m)， 6.93 (s), 6.89 (d), 6.54 (d), 6.03 (dd), 5.86 (t), 5.08 (br, d)5 4.88 (d)，4.32-4.18 (m)5 3.95 (s)，3.89 (s), 3.86 (s)， 3.73 (s)，3.63 (dd)，3.23-3.19 (m)，3.09 (dd), 3.05 (s)， 3.03 (s)，2.97 (dd)，2.63 (dt)，2.57-2.37 (m)，2.24 (dt), 2.06 (m)，1.95-1.76 (m)，1.74-1.63 (m)，1.54-1.44 (m)。 實例8 (S)-N-(4 -氯芊基）-2-(甲基-(2 -氧代-2-(3,4,5-三甲氧苯 基）乙醯基）胺基）-3-苯基-N-(3-(吡啶-4-基）-1-(2-(吡啶 -4 -基）-乙基）丙基）丙醯胺（化合物8):化合物8根據實例 3-6的方案製備，以4-氯苄胺取代4-氟苄胺。1H NMR，作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（) A7 __B7 、發明説明（19 ) 爲旋轉異構體的混合物（500 MHz，CDC13) d 8.49 (dt)， 8·45 (dd)，8·40 (dd)，7.69 (d)，7.31-7.14 (m)，7.12 (S)， 7.08-7.03 (m)，6.98 (s)，6.94-6.91 (m)，6.85 (d)，6.02 (dd)，5.79 ⑴，4.99 (br d)，4.83 (d)，4,22-4.16 (m)，3·96 (m)，3.91 ⑴，3.88 ⑴，3·87 (s)，3·81 ⑴，3.78 ⑴，3·61 (dd)，3·33 (dd)，3·21 ⑴，3·17 ⑴，3·04 ⑴，3.03 (s), 3.03-3.00 (m)5 2.95 (dd), 2.65 (dt)9 2.56-2.40 (m)9 2.28 (dt)，1.90-1.80 (m)，1.75-1.66 (m)，1.52-1.43 (m)。 實例9 氯苄基曱某二(2_ 氧代-2-(3,4.5 · 二见氧签碁乙酿基）胺基）-Ν_(3-(ρ比咬-4-基）-1-(2-(ρ比 ^1二碁」二乙Α)丙基）丙_胺（化合物9丄：化合物9根據實例 >6的方案製備，以苄胺取代4 -氟芊胺和以（l)-b〇c_n_ 曱基-4-氯苯丙胺酸取代（l)-B〇C-N-甲基苯丙胺酸。lH NMR，作爲旋轉異構體的混合物（5〇〇 cDCij j 8 48 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (dd), 8.45 (dt), 8.38 (dd), 7.32-6.87 (m), 6.58 (d), 5.94 (dd), 5.78 (t), 5.05.(br d), 4.83 (d), 4.26 (dd)5 4.15 (m), 3.97 (s), 3.89 (s), 3.86 (s), 3.75 (s)5 3.57 (dd), 3.20 (s), 3-15 (s)5 3.15-3.09 (m>, 3.05-2.96 (m)3 3.01 (s), 3.00 (s), 2.91 (dd), 2.65-2.38 (m), 2.26 (dt), 1.94-1.47 (m) • 實例1 0 苯基）乙醯基）-胺 蓋丄基）丨（吡基卜甲基卜丙醯 么歷丄^丄·化合物1 0根據實例3 - 6的方案製備，以4 -本纸張尺度適用中國國^i^CNS ) ^3302 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20 ) 苯基丁胺取代4 -氟苄胺和4·吡啶羧酸取代化合物2。咜 NMR，作爲旋轉異構體的混合物（500 MHz，CDC1J d 8.46 (dd)，8·42 (dd)，7·30-7·23 (m)，7.18-7.11 (m)，7.11 (s)， 7.10 ⑴，6.90 (d)，6.77 (d)，5.88 (t)，5·60 (dd)，4.85 ⑷， 4.50 (d)，4.28 (d)，3.93 (s)，3.83 (s)，3.81 (s)，3·80 (s)5 3.65-3.50 (m)，3.37 (m)，3.20-3.15 (m), 3.08-3.06 (m)， 3.06 (s), 3.05 (s), 2.92 (dd), 2.60 (m), 2.54 (m), 1.60-1.48 (m), 1.38-1.28 (m)。 實例1 1 1，7 - —（p比咬-4-基）-庚- 4- _(化合物11) ••在0 °C溫度下， 添加溴化鉀（1 80毫克）和2,2,6，6 -四甲基-1 -哌啶基氧自由 基（71毫克）至在二氯甲烷（50毫升）中的1,7 -二（吡啶_4· 基）-庚-4-醇（4.1克，15.2毫莫耳）溶液内。逐滴添加在次 氯酸鈉（6 5毫升）中的碳酸氫鈉（5 1 〇毫克）溶液至所得混合 物内。在添加完畢後，反應混合物加熱至室溫，攪拌3 0分 鐘。混合物以乙酸乙酯和水稀釋。分離液層，水層以乙酸 乙酉旨再萃取。合併有機層，以水和鹽水洗條，以無水疏故 鎂乾燥，過濾和減壓濃縮。殘餘物在硅膠上用色譜法分離 (以5 %曱醇/二氣甲烷洗脱），得到化合物n。 實例12 (S)-N -苄基- 2- (甲基- (2 -氧代-2 “3. 4,5-三甲j苯基丄 S备基)胺基）-3 -象基- N- (3-( p比咬-4_基）-1 - (2二（？比哮二^— 基）-丙基）丁基）丙醯胺（化合物1 2 ) ••化合物1 2根據實例3 -6的方案製備，以芊胺取代4 -氟苄胺和以化合物1 1取代化 ___ —-—— __〇〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4礼格（210X 2f7H j - —----* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) .If 黌 Α7 Β7 吡啶-4-其 合物l 經濟、邵中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 物2 H NMR，作爲旋轉異構體的混合5⑽ C〇Cl3) d 8·43·8·38 ㈤ 8μ ΗΖ， W，8 j〇 (m)，8.16 (m)，7.53-7 45 (m)，7.34 (m)，7.32 η · Ί & W，7.26-7·22 (m)，7.19-7.07 7.00-6.83 (m)，5.89 (dd) s 7。“、 ， (5·72 (t)，4.90 (d)，4.72 (d) 4·1〇 (d), 4·00 (d)，3 93 ，c 〇 (S)，J·91 (s)，3.85 (s)，3.74 (s) °*52 (dd), 3.16-3.10 (m\ ，n/1 ,、 ’ ，。 （m)，J·04 ⑷，2.99 (dd)，2.93 (s) 2·84 (dd)，2.67-2.38 (m) 2 irw、i ’ (2.30 (m)，2.22 (m)，1.63-1 12 (m)，0.94 (m)。 實例1 3 添加在甲醇（5毫升）中的化合物2 ( 1 ·2 1克， 5·〇8毫莫溶液至在甲醇（2〇毫升）中的甲胺鹽酸鹽（ι 7 、’ 2Η愛莫耳）和乙酸鈉（2 5克，3〇48毫莫耳）生料内。 以甲醇（5¾升）中的氫化硼氰鈉（37〇毫克，6 〇9毫莫耳）溶 泥處理所得混合物，並加熱至8〇r。在8〇ri小時後，泠 部至室溫’並減壓濃縮。殘餘物溶於二氯曱燒和2N氯氧化 鈉。分離液層，有機相以鹽水洗蘇，以無水硫酸鎂乾燥， 過濾和減壓濃縮，以得到化合物1 3。 實例1 4 · 棊一2 (甲基氧代- 2·η·4^_三甲氣笨基）乙 羞）'3.二萎_基-Ν ( 3 -丄吡啶-4 -基）-i - ( 2 _ (吡啶 _ 4 -基丙基)_ g醯胺（化合物1 4、••化合物1 4根據實例4 -ό的方案製備’以化合物1 3取代化合物3。1 η NMR，作爲 旋轉異構體的混合物（500 MHz，CDClOd 8.50-8 46 (ir〇, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS ) Λ4規格（2〗0X297公釐）

^1^302 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) 8.37 (d)，7.32-7.26 (m)，7.21-7.16 (m)，7.1〇-7·06 (m)， 6.97 (dd)，6.93 ⑷，5.93 ⑷，5.54 ⑴，4·72 (br, s)? 4·17 (m)，3.94 (s), 3.92 (s)，3.84 (s)，3.82 (s)，3.51 (dd)，3·38 (dd)，3.29 (s)，3.11 (dd)，3.06 (s)，3.00 (s)，2·97 (dd)， 2.86 (s), 2.82 (s)，2.49 (m)，2.37-2.23 (m)，2.17-1.98 (m)， 1.85-1.55 (m)〇 實例1 5 (l) N -甲基-K 甲基- (2 -氧代- 2- (3,4,5 -三甲 H _基）胺基）j -苯基-N - ( 3 -(吡啶-4 -基）-1 - ( 2 基）-丙基）丁 4)丙醯胺（化合物1 5) ••化合物1 5根據實例1 3 和1 4的方案製備，以化合物1 1取代化合物2。NMR， 作爲旋轉異構體的混合物（500 MHz，CDCIJ Θ 8.44-8.38 (m) , 8·37-8·30 (m)，7.50-7.43 (m)，7.38-7.08 (πι)，7·04 (s)，7.03-6.98 (m)，6.90-6.86 (m)，5.83 (dd)，5·74 ⑴， 4.75 (t)，4.65 (m)，3.94-3.93 (m)，3.82 (s)，3.90 (s)，3.84 (s)，3.83 (s)，3.44 (dd), 3.32 (dd)，3.20 (s)，3.01 (dd)， 2.95 (s)，2.91 (s),'2.8 7 (dd)，2.59 (s)，2.58-2.37 (m)， 1.68-1.00 (m) 〇 實例1 6 (S ) - 4 -曱基·- 2-(曱基- (2 -氧代- 2- (3，4,5 -三甲氣苯基H 醯基）胺基）戊酸芊基-(3-吡啶-4-基）-l-(j^比淀_4-基上^ 基）丙_基）酿胺（化合物1 6 ):化合物1 6根據實例3 _ 6的方案 製備，以芊胺取代4-氟苄胺，以（S)-BOC-N-甲基白胺酸 取代（L)-BOC-N-甲基苯丙胺酸。 _ ___ 本紙張尺度適用中國國家標李(CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • —

•IT 513302 A7 ~__B7 ___ 五、發明説明（23 ) 實例1 7 (S )-4 -甲基- 2-(甲基- (2 -氧代- 2-(3,4,5 -三甲氧苯基）乙 驗基）胺基）戊酸4 -氟字基（3 -p比咬-4-基-1-(2-0比淀-4-基-乙基）丙基）醯胺（化合物1 7 ):化合物1 7根據實例4 - 6的方 案製備，以（S)-BOC-N-曱基白胺酸取代（L)-BOC_N-曱 基苯丙胺酸。iH NMR，作爲旋轉異構體的混合物（500 MHz, CDC13) cy 8.48 (m)? 8.45 (d), 7.32 (m), 7.18 (s), 7.12 (s), 7.09-6.92 (m), 6.84 (d), 5.72 (dd), 5.98 (dd)5 4.99 (br d), 4.68 (d), 4·42 (d)，4·36 (d), 4.29 (m), 3_94 (s)，3.91 (s), 3.87 (s)，3.83 (s)，2.96 (s)，2.92 (s)，2.69 (dt), 2.62-2.55 (m), 2.52-2.44 (m), 2.12-1.73 (m)3 1.63- 1.5 7 (m)5 1.48- 1.39 (m)，1.23 (m)，1.03 (t)，0·90 (d)，0.69 (d) 〇 實例1 8 )-4 -曱基- 2- (甲基- (2 -氧代- 2- (3,4,5 -三曱氧笨 基）胺基）戊酸4 -氣字基（3-p比咬-4-基- 比咬 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基）醯胺（化，合物1 8 ):化合物1 8根據實例3 - 6的方 案製備’以4·氣卞胺取代4 -敦爷胺，以（S)-BOC-N -甲基 白胺酸取代（L)-BOC-N -甲基苯丙胺酸。1H NMR，作爲 旋轉異構體的混合物（500 MHz, CDC13) β 8.5 0 (m)，m ⑷，7·38 ⑷，7.30-7.26 (m), 7.19 (s)，7.13 (s)，7·10 ⑷， 7·〇4 ⑷，6.98 (d), 6·84 (d)，5.73 (dd)，5.47 (dd)，5·〇3 (br d)，4·69 (d)，4.42 (d)，4·36 (d)，4.31 (m)，3.95 (s)，3.93 ⑴，3.88 (s), 3.84 ⑴，2.97 (s)，2.94 (s)，2.70 (dt)，2.63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513302 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（24 2.43 (m)，2.12-1.56 (m)，1.48-1.40 (m), 1_25 (m)，1.04 ⑴， 0.91 ⑷，0.70 ⑷。 實例1 9 氯苯基）_2-(甲基彳 2-氧代-2· 11^4,5-U氧_^41乙醯基）胺基）-Ν-(3-吡啶-4-基-1-^比咬-4 -基二丄丙基丙醯胺（化合物1 9 ):化合物1 9根 據實例4_6的方案製備，以（L)-BOC-N -甲基-4-氯苯丙胺 酸取代（L)-B〇C-N -甲基苯丙胺酸。1η NMR，作爲旋轉 異構體的混合物（500 MHz，CDCl〇 6 8.49-8.41 〇)，7 J4 (s)，7.28-7.20 (m)，7.10-6.90 (m)，6.64 (d), 5·92 (dd), 5.74 (t), 4.95 (br，d)，4.74 (d)，4.24-4.13 (m), 3.94 (s), 3.90 (s)，3·86 (S)，3.77 ⑴，3.54 (dd)，3.23-3.17 (m)，2.99 (s)，2.98 (s)，2.90 ⑷，2.63 (dt)，2.59-2.37 (m)，2.28 (dt), 1.94-1.70 (m), 1.57-1.47 (m)。 實例2 0 ^氧芊基二基··丙基）胺（化合^在（TC溫 度下，逐滴添加4-氯苄醯氯（21毫升，16·8毫莫耳）至在二 ^甲烷（15毫升）中的胺基_丙基）咪唑（2丨克，Μ 8毫 莫耳）、二異丙基乙胺（3·5毫升，20.0毫莫耳）和4_n，n_: 甲基胺基说咬（200毫亳莫耳）的溶液内。加溫至室 遇。5小時後，以二氯甲烷稀釋，以1N氫氧化鈉和：水洗 滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮'，以得到白色固 體。此物料以乙醚洗滌，得到N-(3_咪唑q•基·丙基卜4一 氣芊醯胺。緩慢添加氫化鋁鋰（456毫克，12 〇亳莫耳）至在 本紙張尺度適用巾S S彳、標準（CNS ) A4規格（210 X 2^^楚) ir (請先閱讀背面之泫意事項I填寫本fo 五、 發明説明（ 25 A7 B7 請 先 閱 讀 背 面 5 Ϊ 事 項 再 填 寫 本 頁 四氫吱喃（30毫升）中的以上醯胺（158克，6·0毫莫耳）生料 内’反應轉呈放熱性。混合物加熱至8 〇 t，攪拌1小時， 冷卻至0 C，添加水（〇 · 5毫升）、1 5 %氫氧化鈉（〇 5毫升）和 額外的水1 ·5毫升，中止反應。以乙酸乙酯稀釋，以無水硫 鎂乾燥’過濾、並減壓濃縮，以得到化合物2 〇。 實例2 1 4 -氯芊基）-Ν-(3 -咪唑-1-基-丙基）甲基-(2_ Sdl^_：i3,4,5-三曱氧苯基）乙醯基）胺基）_3_苯丙醯胺（化 全Alii:化合物21根據實例4-6的方案製備，以化合物 2〇取代化合物3。iH NMR，作爲旋轉異構體的混合物（5〇〇 MHz, CDC13) S 8.48 (m)5 7.44 (br s), 7.37 (br s), 7.30-7.16 (m), 7.10-7.02 (m), 6.95 (d), 6.83 (m), 5.78 (t), 5.72 (t), 4.77 (d), 4.57 (d), 4.26 (dd)? 3.94 (s), 3.93 (s), 3.88- 3’77 (m)，：).80 (s)，3.48 (dt)，3.42-3.33 (m)，3.19-3.14 (m)5 3.13 (s), 3.12 (s), 3.13-2.97 (m)5 2.89 (t), 2.80 (m)? 2.74 (t)，2.65 (m)，2.08- 1.98 (m)，1.90 (m)，1.80-1.60 (m卜 ， 實例2 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

HjlLLH •咪咬-2二基-甲基-苯乙基-3-苯基-丙基）胺 :添加在曱醇（20毫升）中的氫化硼氰鈉（1.67 克，26.52毫莫耳）溶液至在甲醇（80毫升）中的υ-二苯基 戍-3-酮（5.26克，22.1毫莫耳）、乙酸銨（8.52克，110.5毫 莫耳）和乙酸鈉（9 · 06克，1 1 0 · 5毫莫耳）溶液内，加熱至迴 流。在迴流裝置内攪拌3 0分鐘後，冷卻並濃縮至乾燥。殘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） ^U302 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 26 A7 B7 、發明説明（ 餘物分佈於二氯甲炫和2N氫氧化纳間。分離有機相，以睡 水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物2 硅膠上用色譜法分離(以2_5%甲醇/二氣甲烷洗脱），得到 N-(i_苯乙基_3_苯基_丙基）胺。添加2_咪唑羧醛（813毫 克，^7毫莫耳）至在乙醇（5〇毫升）中的以上胺（2」克， 8·82毫莫耳）溶液内’加熱至50°C。在攪拌2小時後，所得 均：溶液以氫化硼鈉(400毫克，1〇 58毫莫耳)處理，攪拌 過夜。濃縮至乾燥，殘餘物分佈於二氯甲燒與⑽氫氧化納 H離有機相，以鹽水絲，以無水硫酸鎂乾燥，過遽 並減壓濃縮。殘餘物在硅膠上用色譜法分離（以5 %甲醇; 一氣甲fe洗脱），得到化合物2 2。 實例2 3 化合物231:化合物23根據實例二6 的方案製備，以化合物22取代化合物3。lH NMR，作爲旋 轉異構體的混合物（500 MHz，CDC13) j 7 4〇_7 〇〇 6.95-6.87 (m)，5·95 ⑴,5 69 ⑴，4 “ ⑷，* 46 ⑷:” (m), 3.94 (s), 3.92 (s), 3.82 (s), 3.81 (S)j 3.80 (s)> 347 (s)，3.43 (dd), 3.34 (dd), 3.22 (s), 3.15 (s), 3.03 (dd) 3:00 (S)，2.60 (dt)，2.45-2.22 (m), 1·8(Μ·78 (m)。 ’ 實例2 4 ' 爲了直接測定本發明所述化合物的神經營養活性，神經 抽突生長分析以嗜鉻細胞瘤PC丨2細胞進行，如Ly〇ns ^ 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

513302 A7 B7 五、發明説明（27 ) (1994)所述。 PC 12細胞在補充10%熱滅活馬血清、5%熱滅活胎牛血 清和1%穀胺酸鹽的Dulbecco氏改質的Eagle氏介質 (DMEM)内維持於3 7°C和5% (：02中。接著在以5微克/厘 米大鼠尾膠元覆蓋的9 6加樣孔平m上每孔平鋪在1 〇 5細 胞，並使其附著過夜。再以DMEM、2 %熱滅活馬血清、 1%穀胺酸鹽、1-5毫微克/毫升NGF(Sigma)和不同濃度 的化合物（0.1 nM - 10 nM)取代介質。在本底對照培養中 祇投予105毫微克/毫升N G F，而不投予化合物。在陽性 對照培養中投予高濃度NGF(50毫微克/毫升）。 不同於本底對照培養，本發明在此所述化合物導致神柄 軸突生長顯著增加。 儘管在上文中我們已展示了本發明的很多具體内容，# 顯然我們的基本設計可以改變，以提供利用本菸 、 卞钣明的万法 之其他具體内容。故要懂得，本發明的範圍是由在此、斤、 的申請專利範圍所確定的，而並非由上文诵渦奋y ' 〜^貝例方式展 示的特定具體内容所確定的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 準 標 家 I國 國 中 一用 I適 度 尺 一張 紙

S N 一題

第86116911號專利申請案 中文補充說明書(90年3月） 實例25 方法1 使用PC12培養分析測定本發明8種化合物之神經營養活性。神經營養 活性係以「與缺少該化合物之對照培養物相較使軸突生長增加之受試化合 物濃度」表示。 將PC12大鼠嗜鉻細胞瘤細胞保持在37它及5%c〇2下之杜百可改良式 伊格培養基(DMEM)中，該DMEM培養基尚補充有10%熱_去活化馬血 清、5%熱·去活化牛胎血清、2 mM榖胺醯胺、i碰丙酮酸鈉以及青黴素 /鏈黴素。為進行神經生長因子存在下之分化，將細胞以2χ1〇4個細胞 /1.88 cm2培養孔之量接種，其中各培養孔用鼠尾膠原以之量塗 覆且讓其與細胞接觸。24小時後，將培養基換成補充有1%馬血清、2 mM榖胺醯胺、1 mM丙酮酸鈉、青黴素/鏈黴素、2 5S小鼠NGF(低於最 佳濃度)及DMSO或化合物之DMEM。各在分開之培養皿上複製三份。所 有化合物均係以頁方式(blinded manner)添加及記錄。具有比細胞本體長i 倍之神經元被記錄為陽性。 方法2 另利用腹側中腦培養物之分析被用於評估神經營養活性。 從發育I5天之Sprague-Dawley大鼠胚胎(Harlan)取出腹側中腦(VM) 區，其藉胰細消化作用及溼磨作用二者解離成單細胞懸浮液(c〇stantini et al.，Nenrobiol Dis. 1998: 5:97-106)。將解離之 VM 細胞以 85,000 細胞/孔之 密度接種在經聚鳥胺酸-塗覆之96孔培養皿上，於補充有丨8%熱-去活 化馬血清、0.24%葡萄糖、2 mM榖胺醯胺、及5〇單位/毫升之青黴素/鏈 黴素之DMEM中，及於含5%C〇2之培育器中培育。於培養一日之後 U:\TYPE\MFY\50251 補充說明書.docw 513302 巴 胺攝取法評估神經營養性化合物之影響 上述兩種分析之結果被列於下表2中 (DIVI)，將培養液以ΐ〇〇μ1含有DMSO或各種濃度神經營養性化合物之 限定培養基(補充有1 X N2難尾酒(Gibco-BRL)、0.12%葡萄糖、2 mM榖 胺醯胺、及50單位/毫升之音黴素/鏈黴素之DMEM)更換。於DIV5，藉 由添加各種濃度之榖胺酸受器结抗劑_A(l〇〇-400//M)引起神經興奮 毒性傷害。將該培養物與該神經毒素—起培育20小時，且按照'二 MytHmeouCBrain Res 1992; 599:83-97)^? ^

U:\TYPE\MFY\50251 捕充說明書.DOC\l 513302 表2 化合物編號 結構式 PC12培養分析 活性濃度(nM) VM分析 活性濃度(nM) cx/O Η3〇.〇ΛΓλ〇^Η3 lNJ 〇、CH3 1000 9 c,xx prN H3C、N .. k J 〜C0 Y 0C叫N °'CH3 1 1250 6 〇 ΓΎ' H3。、N N ηα〇^Λ〇，η3 °"CH3 100 500 23 r^T) h3c、n\n^^>^ ^01 k h3c.〇A,JL〇.ch3 UJ1 〇、CH3 100 f 12 513302 化合物編號. 結構式 PC12培養分析 活性濃度(nM) VM分析 活性濃度(nM) °X/°0 H3C、N N 叱。、0人人乂叫 ^ch3 100 500 〇υνγ^Χ)ν 0t^°0 S H3C、。乂入风 C) 〇、CH3 10 % a h3c、n〜n^J〇 V^o0 ^ h3c.〇XX〇.ch3 Q 0、ch3 1000 axx: 0γ\)0 S H^C^〇-0-〇^CH^ 0 〇'CH3 100 f 13 513302—~~———， ΐ修正 丨 | 本年月曰丨 I補充 9L 2· 22 j 第86116911號專利申請案 中文補充說明書ί91年2月） 方法1 使用PC12培養分析測定本發明8種化合物之神經營養活性。神經營養 活性係以「與缺少該化合物之對照培養物相較使軸突生長增加之受試化合 物痕度」表TF。 將PC12大鼠嗜鉻細胞瘤細胞保持在37°C及5%C02下之杜百可改良式 伊格培養基(DMEM)中，該DMEM培養基尚補充有10%熱-去活化馬血 清、5%熱-去活化牛胎血清、2 mM榖胺醯胺、1 mM丙酮酸鈉以及青黴素 /鏈黴素。為進行神經生長因子存在下之分化，將細胞以2X 104個細胞 /1.88 cm2培養孔之量接種，其中各培養孔用鼠尾膠原以5"g/cm2之量塗 覆且讓其與細胞接觸。24小時後，將培養基換成補充有1%馬血清、2 mM榖胺醯胺、1 mM丙酮酸鈉、青黴素/鏈黴素、2.5S小鼠NGF(低於最 佳濃度)及DMSO或化合物之DMEM。各在分開之培養皿上複製三份。所 有化合物均係以盲方式(blinded manner)添加及記錄。具有比細胞本體長1 倍之神經元被記錄為陽性。 方法2 另利用腹側中腦培養物之分析被用於評估神經營養活性。 從發育15天之Sprague-Dawley大鼠胚胎(Harlan)取出腹側中腦(VM) 區’其藉胰酶消化作用及澄磨作用二者解離成單細胞懸浮液(Costantini et al.，Neurobiol Dis· 1998: 5:97-106)。將解離之 vm 細胞以 85,000 細胞/孔之 密度接種在經聚-L-鳥胺酸-塗覆之96孔培養皿上，於補充有18%熱-去活 化馬血清、0.24%葡萄糖、2 mM榖胺醯胺、及50單位/毫升之青黴素/鏈 黴素之DMEM中，及於含5%C〇2之培育器中培育。於培養一日之後 (DIVI) ’將培養液以1〇〇#1含有DMSO或各種濃度神經營養性化合物之 P: \MLS\ CHINESE\ 5 0 2 51 蔽說明書 2 · DOC\ 1 513302 限定培養基(補充有1 X N2難尾酒(Gibco-BRL)、〇 12%葡萄糖、2 _毅 胺酸胺、及50單位/毫升之青黴素/鏈黴素之DMEM)更換。於以仍，藉 由添加各種k度之被胺酸< II拮抗劑NMDA( 1 (XMGG //M)引起神經興奮 毒性傷菩。將該培養物與該神經毒素一起培育2〇小時，且按照Μ與 MytUmeou(Bram Res 1992; 599:83.97Kvp^#^ , ^ 胺攝取法評估神經營養性化合物之影響。 上述兩種分析之結果被列於下表1中。 表1

E>:\MLS\CHINESE'50251 補充說明書 2 .DOC\ 1 513302 實例26 (2-吡啶-4_某-匕某V丙基1-丙醯胺

於設有撥拌棒之100毫升圓底燒瓶中添加255毫克(〇·51毫莫耳，丨〇當 量)(2S)N-苄基_2_甲胺基_3-苯基抓[3 - π比^>4_基小(2_ ρ比基_乙某)-兩 基]-丙醯胺溶於ίο毫升(¾¾之溶液。於所生成之溶液中添如173毫克 (0.8S毫莫耳，1/7當量)之EDC及⑶毫克(〇·94毫莫耳，丨g當量)之 HOBT。將所生成之溶液攪拌5分鐘，然後用116毫克(〇·78毫莫耳，1.5 當量)之苄醯曱酸處理。將反應混合物在25°C攪拌12小時並藉由添加50 毫升飽和食鹽水終止反應。將水相用50毫升CH2C12清洗兩次以及將有機 層合併，用硫酸鈉乾燥並濃縮成黃色油，將其藉由矽凝賸層析法(15 : 1 O^CVMeOH，Rf0.5)純化，得到300毫克(0.48毫莫耳，產率：92%)為黃 色油之期望產物。 屮 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8·70-8·40 (2 H, m), 7.75-6.90 (21 Η, m), 6·2-5·9 (1 Η, m), 5·4-5·2 (1 Η, m ), 4.4-4.2 (2 Η, m) , 3.6-2.9 (5 Η, m) , 2.7-2.35 (4 Η, πι) , 2.35-1.4 (6 Η, ρρπι. ppm。HPLC純度95%(停留時間11·236分鐘）。μ+Η計算值： U:\TYPE\MFY\ 5 〇251 補充說明書.DOC\l 3 513302 625.310041，實測值 625.3。 實例27 (2S) 酉同某-2-笨某_乙8备基)·六氮p比邊士叛故卞某^^^^_4_某_1_(2-口比 症-4-基-乙基)-丙某1屬脖

於設有擾掉棒之100毫升圓底燒瓶中添加150毫克(0 33毫莫耳，1〇當 量)之(2S)六氫吡啶-2-羧酸芊基-[3-p比啶-4-基小(2-吡啶斗基_乙基)_丙基]丙 醯胺溶於10毫升CEbCl2之溶液。於所生成之溶液中添加ηι毫克(〇 56 笔莫耳’ 1.7當量)之EDC及81毫克(〇·61毫莫耳，1.8當量)之H〇BT。將 所生成之溶液攪拌5分鐘，然後用75毫克(〇 5〇•毫莫耳，.丨5當量)之苄醯 甲酸處理。將反應混合物在沈攪拌12树並藉由添加％糾飽和食 X、止反應將水相㈤5〇愛升CHA清洗兩次，合併有機相，用硫酸 財Λ並濃軸黃色油，將其藉由魏膠層析法(15 :丨⑶^舰想， 缺⑽化，得到20毫克_5毫莫耳，產率：11%)域清狀期望產 MHz, CDC13) δ 8.50-8.35 (2 Η 7.10 (7 Η, m), 6.9-6.7 (3 Η| (2 Η, m), 3·9-3·4 (4 Η, m), m), 1.4-1.0 (9Η, m) pprrie ιΚ NMR (500 m) , 8.05-7.95 (1 h, m), 7.75-m) , 5.4-5.2 (1 Η, m ), 4.9-4.5 2.7-2,35 (4 Η, m), 2.05-1.5 (9 Η, u:\tYPE\MFY\50251 補充說明書·D〇cu 513302 HPLC純度99%(停留時間1()·342分鐘）。M+H計算值：575.29439卜實測 值 575.3 〇 以下化合物係藉由本發明之方法合成且特徵如下： 實例28 (2SVN-爷基甲某·丨2-西同莘-2-(3,4,5-三甲氣笨基V乙酿某1胺基}各笨基· N -比淀-3-基比喊_3_某-丙基V丁某1丙8海胺

:H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.43-8.37 (m, 3H), 8.30 (d, 0.5H), 8.17 (d, 0.5H), 7.5 (d, 0.5H), 7.46 (d, 0.5H), 7.32-6.86 (m, 15H), 5,88 (q, 0.5H), 5.71 (t, 0.5H), 4.90 (d, 〇·5Η), 4·71 (d, 0·5Η), 4.10 (d, 0·5Η), 4·01 (d, 0·5Η), 3·92-3·89 (πι, 3Η), 3·85 (s, 3Η)/ 3·75 & 3·74 (2s, 3Η), 3·54-3·49 (m, 0.5Η), 3.01-2.99 (m, 0.5Η), 2.93 (s, 3Η), 2.86-2.82 (m, 0.5Η), 2.63 (m, 0.5Η), 2.55-2.51 (m, 2Η) , 2.43-2.37 (πι, 0.5Η), 2,34-2.23 (m, 0.5Η), 2.22-2.17 (m, 0.5Η), 2.02-1.95 (m, 0·5Η), 1.61-1.06 (m, 8H). 實例29 (2S)-N-事羞-2-{甲基-丨2-酮基甲氣笼某某1胺基卜3_(4_丙氣 苯基VN-『3-p比症-4-基-1·(2_ρ比淀-4-基乙某)而基丙酿胺 U:\TYPE\MFY\ S 〇251 補充說明書.DOC、

513302 NMR (CDC13, 500 MHz) mixture of rotomers: δ 8.54 (d, 1H), 8·52(ά,1Η),8·48(ά,1Η)/8·42(ςΙ,1Η),7·33(πι,4Η),7·23-7.14 (in, 3H), 7.08 (m, 1H), 7·03-6·96 (πι, 3H), 6.82 (m, 2H), 6.61 (m, 1H) , 6.04 (κι, 0·5Η), 5 · 88 (m, 0 · 5H) , 5 · 17 (d, 0.5H), 4.93 (d, 0.5H), 4.33 (m, 1·5Η), 4.02 (s, 1.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.00-3.61 (m, 4.5H), 3.29-3.18 (in, 0.5H), 3.1 & 3.08 (2s, 3H) , 2.95 (m, 0.5H), 2.68 (in, 0.5H), 2.53 (in, 0.5H), 2.27 (m, 0·5Η〉，1.98-1.58 (in, 6H), 1.08 & 1.05 (2t, 3H)· 實例30 丨甲基-『2_酮基-2-DA5-三甲氣茉某）乙醯某1胺某丨-3-菜某-N-i3-艽丙 基)-N-p比淀-4-基甲基丙酸胺

lE NMR (CDC13, 500 MHz) mixture of rotomers: δ 8.45 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.32 (m, 6H), 7·27 (m, 1H), 7.2 0 — 7.12 (πι, 5H), 7.05-6.85 (m, 3H), 5.92 (t, 0.5H), 5.68 (t, 0.5H), 4.95 (d, 0.5H), 4.63 (d, 0.5H), 4.52 (d, 0.5H), 4.36 (d, 0.5H), 4.0 Sc 3.98 (2s, 3H) , 3.87 & 3.85 (2s, 6H) , 3.72 (m, 0.5H), 3.52 (m, 0.5H), 3.43 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.15 (m, 0.5H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (m, 0.5H), 2.61 (m, 2H), 1.98 (m, 0.5H), 1.89 (m, 1H), 1.73 (m, 0.5H). 實例31 (2S)_2-丨甲基_[~2-酮基-2-(3 A5-三甲氫笨基）乙醯某1-胺基丨-3-笨基-N-O茉丙 基)-N-(3-p比淀-3-基丙基)-丙酿胺 U:\TYPE\MFY\50251 捕充說明書.DOC\l 6

513302 lH NMR (CDC13, 500 MHz) mixture of rotomers: δ 8.54 (d, 1H), 8·48 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7·32 (in, 10H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (m, 0.5H), 6.93 (m, 0.5H), 5.82 & 5.76 (2t, 1H), 3.99 (s, 3H) , 3.88 (s, 6H), 3.39 (m, 4H) , 3.24 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.71 (m, 0.5H) , 1.62 (m, 0.5H) . MS m/z 638.3 (MH+). 實例32 (28)-^~(4-二甲胺~^:基>)-2-丨甲基-丨2-嗣基-2-(3,4,5-三甲氣笨基）乙酿基1胺基}-3-苯基比淀-4-基比淀-4-基乙基)丙基1丙酿胺

:H NMR (CDC13, 500 MHz) mixture of rotomers: δ 8.51 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.47 (d, 1H); 8.38 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 6.02 (κι, 1H), 4·92 (t, (0·5Η), 4·77 (t, 0.5H), 4.27 (m, 1H), 4·19 (m, 1H), 3·97 & 3·93 (2s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3·77 (s, 3H), 3·65 (πι, 0·5Η), 3·25 (πι, 1H), 3.12 (m, 0·5Η), 3·〇7 U:\TYPE\MFY\50251 補充說明書.DOC\l 513302 (s, 3H), 2.98 (m, 0.5H), 2.95 & 2·94 (2s, 6H), 2.65 (m, 0.5H), 2.45 (mf 3H), 2.23 (m, 0.5H), 1.98-1.57 (m, 5H). 實例33 (2SV24甲基-『2-酮基-2彳3儿5-三甲氣茉某）乙醯基1胺某茉乙某-3-茉基-N-p比淀_3_基甲基丙酿胺

XH NMR (CDC13, 500 MHz) mixture of rotomers: δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, 0.5H), 8.29 (d, 0.5H), 7.47 (m, 1H), 7.28-7.02 (m, 13H), 5.81 (m, 1H), 4.71 (d, 0.5H), 4.58 (d, 0.5H), 4.41 (d, 0.5H), 4.23 (d, 0·5Η), 3·97, 3.95, 3.87 & 3.79 (4s, 9H), 3.38 (m, 1H), 3.29 (m, 0.5H), 3.20 (m, 0.5H), 3.11 (m, 1H), 3.05 & 2.99 (2s, 3H), 2.78 (m, 3H). MS m/z 596.3 (MH+). 實例34 (2SV2-{曱基-『2_酮某-2-DA5-三甲氣苯某）乙醯基1胺基}-3-苯基_N-(4-苯基-丁基)-Ν_ 口比淀_3_基甲基丙酉盛月矣

U:\TYPE\MFY\50251 浦充說明書.DOC\l 8 513302 XH NMR (CDC13, 500 MHz) mixture of rotomers: δ 8· 61 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.41-7.36 (m, 6H) , 7.31 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7·15 (m, 1H), 7 · 08 (ία, 2H) , 6 · 85 (m, 1H) , 5 · 95 (t, 0.5H), 5.69 (t, 0.5H), 4.81 (d, 0.5H), 4.79 (d, 0.5H), 4.48 (d, 0.5H), 4.20 (κι, 0.5H), 4.05 & 4.02 (2s, 3H) , 3.92 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (m, 0.5H), 3.12 (m, 2H), 3.06 & 3.04 (2s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.86 (m, 3H). 實例35 (2SV24甲基-[2-酮某-2-DA5-三甲氣苯某）乙醯某1胺某苯乙某-3-苯某-N-p比旋>4-基甲基丙酸月安

lK NMR (CDC13, 500 MHz) mixture of rotomers: δ 8.55 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.28 (m, 7H), 7·24 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), I 7.04 (m, 3H), 5.88 (t, 0.5H), 5.61 (t, 0.5H), 4.73 (d, 1H), 4.41 (d, 0.5H), 3.98 (m, 0.5H), 3.94 & 3.93 (2s, 3H), 3.86 (s, 3H) , 3.82 (m, 0.5H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (m, 1H) , 3.20 (m, 0.5H), 3.02 (m, 1H), 3.0 & 2.97 (2s, 3H), 2.91 (m, 0.5H), 2.78 (m, 2H). 實例36 U:\TYPE\MFY\50251 補充說明書.DOC\l 9 513302 2-{甲基-『2-酮某-2-OA5-三甲氳某·茉某）乙醯基1胺甚}-3-策基 淀-4-基甲基-丙酿胺

〇ch3 h3co 咕 NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 8.59 (m, 2H) , 8.50 (m, 2Η) , 7.33 (πι, 7Η), 7·22 (m, 1Η), 7·〇9 (m, 2Η), 6·87 (m, 1Η), β·85 (t, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.31 (d, IK), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.51 & 3.09 (2s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.05 (m, 1H)· 實例37 (2SVN-(4-甲氫芊某V24甲基-丨2-g同某-2-α4>三甲氳茉某）乙醯某1胺基i-3-苯基-N-丨3-p比淀-4-基比淀-4-基乙基)丙基1丙酿胺

XH NMR (CDC13, 500 MHz) mixture of rotomers: δ 8.53 (m, 2H), 8·47 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7·43 (d, 1H), 7·31 (m, 4H), 7·22 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.06 (t, 0.5H), 5.97 (t, 0.5H), 5.00 (d, 0.5H), 4.87 (d, 0.5H), 4.27 (m, 1H), 3.99 & 3.95 ( 2s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84, 3.83

U:\TYPE\MFY\50251 補充說明書.DOCU 513302 &3·82 (3s, 6H), 3·68 (πι, 1Η), 3·28 (m, 1Η), 3·11 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.70 (m, 0.5H), 2.44 (m, 3H), 2.23 (m, 0.5H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 1H) , 1.57 (m, 1H) . MS m/z 745.4 (MH+). 實例38 (2SV2-丨甲基-Γ2-酮基-2-(3 A5-三甲氣茉某）乙醯基1胺某}-3·茉某茉丙 基)-Ν-ρ比淀-3-基甲基丙酿胺

1H NMR (CDCL3, 500 MHz) mixture of rotomers: 5 8.54 (s, 1H), 8.38 (m, 0.5H), 8.30 (m, 0.5H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (m,. 6H) , 7.24 (m, 4H) ,. 7.10 (m, 3H) , 5.81 (m, 1H) , 4.74 (d, j 0.5H), 4.60 (d, 0.5H), 4.47 (d,-〇.5H), 4.40 (d, 0.5H), 3.96 3.95 (2s, 3H), 3.85, 3.84 &3.83 (3s, 6H), 3.39 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.10 & 3.06 (2s, 3H), 2.56 (m, 2H), 1.95 (m, 1H) , 1.82 (m, 0.5H), 1.69 (m, 0.5H). 實例39 N-芊基-2-{『2-ΠΗ-吲哚-3-基V2-酮某-乙醯某1-甲某-胺基丨-3-茉某-N-丨3_吡 淀-4-基比淀-4-基-乙基)丙基1丙酸胺

U:\TYPE\MFY\5〇251 浦充說明書.DOC\l 513302 HPLC[5%至100%MeCN經歷4分鐘，總進行時間=7 〇分鐘；管枝：光^ 3微米，2.1毫米X5〇毫米；流速=0·8毫升/分鐘]純度>9〇%(停留時間2糾 分鐘）。M+H計算值：664.84，實測值664.5。 實例40 NL2-{m~2.基_2-(3t4,5_三甲氧 4-基比咬-4-某-乙基)丙基1丙酿月条

HPLC[5%至100%MeCN經歷4分鐘，總進行時間=7 〇分鐘；管柱··光照 3微米，2·1毫米X5〇毫米；流速=〇·8毫升/分鐘]純度〉9〇%(停留時間2 81 分鐘）。M+H計算值：639.78，實測值639.5。 實例41 3二[2-酮基-2-(3,4,5-三甲氧基·苯基）乙醢基Ι-p食π♦症_4-卷酸字基 基比咬-4-基-乙基)丙基1酿胺 U:\TYPE\MFY\5〇251 捕充說明書.DOC\l

513302 HPLC[5%至l〇〇%MeCN經歷4分鐘，總進行時間=7.0分鐘；管柱：光照 3微米，2.1毫米Χ50毫米；流速=〇·8毫升/分鐘]純度>90%(停留時間263 分鐘）。Μ+Η計算值：669.83，實測值669.5。 實例42 甲基酮某-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）乙醯某1_脉其 13-说啶冰某-M2-吡啶-4-篡·乙基)丙基1醯胺

HPLC[5%至100%MeCN經歷4分鐘，總進行時間=7.0分鐘；管柱· “ 3微米，2.1毫米X50毫米；流速=0.8毫升/分鐘]純度>9〇%(停留時門… 分鐘）。M+H計算值：681.86，實測值681.5。 2·22 實例43 左{甲基-[2-酮基-2-(3Λ5-三甲氣基-茉基）乙醯某V 4-基-M2-吡啶-4-基-乙基)丙基1醯胺 U:\TYPE\MFY\50251 捕充說明軎.DOC\l -13 513302

3微米’ 2·1耄米χ5〇耄米；流速=0·8毫升/分鐘]純度>90%(停留時間3 14 分鐘）。M+H計算值：681.86，實測值681.5。 · 實例44 2]甲基必酉同基氧基-苯某)乙醆基苯其^ 叶匕症-4-基-甲基-丙醯胳

HPLC[5%至100%MeCN經歷4分鐘，總進行時間=7.0分鐘；管柱：光照 3械米’ 2.1毫米χ5〇毫米，流速=〇 g毫升/分鐘]純度〉9〇%(停留時間2 81 分鐘）。Μ+Η計算值：534·64，實測值534.2。 實例45 !：{>酮基-2-(3,4,5-三甲氧基-笨基）乙醯基~|^比咯啶_2_淼_ (3_苯基_丙基)比 淀-4-某-甲某-醯胺 - U:\TYPE\MFY\50251 浦充說明書.DOC\l 14 513302

HPLC[5%至100%MeCN經歷4分鐘，總進行時間=7 〇分鐘；管柱：光照 3微米，2·1毫米X5〇毫米；流速=〇·8毫升/分鐘]純度>9〇%(停留時間2 82 分鐘）。M+H計算值：546.65，實測值546.2。 實例46 3_-『2-酮基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）乙酿基1_破吨哈冰满酸(3-寒基-丙某)-朴卜 啶-4-某甲某-醯胺

HPLC[5%至100%MeCN經歷4分鐘，總進行時間=7.0分鐘；管柱：光照 3微米，2·1毫米X5〇毫米；流速=〇·8毫升/分鐘]純度>9〇%(停留時間2.63 分鐘）。M+H計算值：564.69，實測值564.5。 實例47

甲基-2-{甲基酮基_2-(3,4,5-三甲氣基-笨某）&_基1-胺基V戊酸(3-笨 基-丙基 > 比咬-4-基甲基-醯胺 U:\TYPE\MFY\50251 補充說明書.DOC\l 513302

HPLC[5%至l〇〇%MeCN經歷4分鐘，總進行時間=7 〇分鐘；管柱：光照 3微米，2·1毫米χ5〇毫米；流速=〇·8毫升/分鐘]純度〉9〇%(停留時間3 ^ 分鐘）。Μ+Η計算值：576.72，實測值576.2。 實例48 · 甲基_丨2_酮基乙醯基1-胺某 基-丙基V吡啶-4-某甲某·醯胺

HPLC[5%至100%MeCN經歷4分鐘，總進行時間=7 〇公乒·％ •刀隹里，官柱：光明 分鐘）。M+H計算值：576.72，實測值576.2 3械米’ 2.1當米X 50毫未，流速=0.8毫升/分鐘]純度時門 U:\TYPE\MFY\50251 捕充說明書.DOCU 一 16

Claims (1)

1. 修正 本年月Elj 補充紙I 22 Α8 Β8 第86116911號專利申請案 悦 中文申请專利範圍修正本(91年2月）器 申請專利範圍 1. 一種用以刺激神經軸突生長的醫藥上可接受的組合物 其包括： a)—神經營養量的式（1)化合物，

   及其醫藥上可接受的衍生物， 其中： Ri、B和D分別為：氫、Ar、（C1-C6)直鏈或分支烷 基’（C2-C6)直鏈或分支鏈晞基或块基、經Ar取代的 (C 1-C6)直鏈或分支烷基、經Ar取代的（C3-C6)直鏈或 分支晞基或炔基； 其限制條件為R !不是氫或（C 1 - C 6 )直鏈或分支烷基； 其中，Ri、B和D中之烷基鏈的任何CH2基團可視需要 地經0或S取代； 其中各個Ar係分別選自苯基、1_莕基、2-莕基、2-毗 咬基、3 - ρ比咬基、4 - ρ比咬基、ρ比嘻基、ρ惡峻基、雀也 基、咪唑基、中氮茚基、啕哚基、異吲哚基、3 Η - <哚 基及二氫4丨嗓基；及 其中各個Ar係視需要地且分別地經一至三個選自下列 的取代基所取代：氫、鹵素、輕基、硝基、-S Ο 3 Η、三 氟甲基、三氟甲氧基、（C1-C6)直鏈或分支烷基、0- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 513302 A BCD 六、申請專利範圍 ((C1-C6)直鏈或分夫烷基）、0-芊基、0-苯基、1，2-亞 甲二氧基、-NR5R6、羧基、N-(C1-C6直鏈或分支烷基 或C3-C5直鏈或分支烯基）羧醯胺、N，N_二-((C1-C6) 直鏈或分支烷基或（C3-C5)直鏈或分支烯基）羧醯胺、嗎 啉基、六氫吡啶基、O-M、CHrCCHJq-M、0-(CHdq-M、（CH2)q-〇-M和 CH = CH-M ; 其中115和116分別選自下列：氫、（C1-C6)直鏈或分支 烷基、（C2-C 6)直鏈或分支晞基或块基、芊基，或者R5 與116共同形成5-7員雜環； Μ係選自下列：4-甲氧苯基、2-吡啶基、3 -吡啶基、 4 -吡啶基、吡唑基、喹啉基、3，5 ·二甲基異噁唑基、2 -甲基嘧唑基、嘧唑基、2 -噻吩基、3 -嘧吩基、4 -嘍吩基 及嘧啶基；以及 q 為 0 - 2， J係選自下列··（C1-C6)直鏈或分支烷基及（C3-C6)直 鍵或分支晞基或块基； K係選自下列：（c 1 - C 6 )直鏈或分支烷基、ΑΓ取代的 (C1-C6)直鏈或分支烷基、（C2-C6)直鏈或分支晞基或 炔基，以及Ar取代的（C3-C6)直鏈或分支晞基或炔基； 或者 ， J和K可與其分別結合的氮和碳原子共同形成5-7員雜 環，其可含有選自0及S的雜原子； X係A r ;以及 m為0或1 ; • 2 - I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ' 一

   申请專利範圍 b) —神經營養因子；及 c) 一醫藥上合適的載體。 該化合物係具下式： 2.根據中請專利範圍第1項之醫藥上可接受的組合物，其中

   (CH2) w—Ar (II) ( CH2) vv —Ar 其中： J係（C1-C6)直鏈或分支烷基，κ係（C1-C6)直鏈或分 支垸基或經Ar取代的（C1-C6)直鏈或分支烷基；以及 w為1或2。 3·根據申請專利範圍第1項之醫藥上可接受的組合物，其中 至少一個Β或D係表為式-(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar者，其 中： r為 1 -4 ; s為0 -1 ;以及 各個Z係選自下列：〇及S。 4·根據申請專利範圍第3項之醫藥上可接受的組合物，其中 該化合物係具下式：

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8

   MJ302 六、申請專利範圍 其中： J係（C1-C6)直鏈或分支垸基；以及 K係（C 1 - C 6)直鏈或分支燒基或經a r取代的（C 1 - C 6) 直鏈或分支烷基。 5·根據申請專利範圍第1項之醫藥上可接受的組合物，其 中： 各個A r係選自苯基、2 - p比咬基、3 -峨咬基、4 - p比症 基、咪峻基、吲哚基、異吲哚基；以及 各個A r係視需要地且分別地含有一至三個選自下列的 取代基：羥基、硝基、三氟曱基、（C1-C6)直鏈或分支 烷基、（M(C1-C6)直鏈或分支烷基）、自素或_職少4。 R3及R4分別具有如B及D之相同定義；或者， 共同形成5至7員之脂族或芳族雜環。 6.根據中請專利範圍第2項之醫藥上可接受的組合物，其中 該化合物係選自如下表所定義之化合物6_ι〇、Η、14_ 1 9、2 1或2 3中之任何一個·· df)

   装 * μ

   -4- 513302 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 Cmpd B D K Ri 6 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- 4-F-PhCH2- 7 4-Pyr-(CH2)2- •4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- PhCHr 8 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCHr 4-Cl-PhCH2- 9 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-Cl-PhCH2- PhCH2- 10 H Ph-(CH2)3- PhCH2- 4-PyCHr 12 3-Pyr-(CH2)r 3-Pyr-(CH2)3- PhCHr PhCHr 14 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- CHr 15 3-Pyr-(CH2)r 3-Pyr-(CH2)3- PhCHr CHr 16 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)r (CH3)2CH-CHr PhCH2- 17 4-Pyr-(CH2)2. 4-Pyr-(CH2)2- (ch3)2ch-ch2- 4-F-PhCH2- 18 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CHr 4-Cl-PhCH2- 19 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-Cl-PhCHr 4-F-PhCH2- 21 H 3-Im-(CH2)2- PhCH2- PhCHr 23 Ph-(CH2)r Ph-(CH2)2- PhCHr 1H-Im-CH2- 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥上可接受的組合物，其係 選自： (S)-N-甲基-2-(甲基-(2-氧代-2-(3，4,5-三甲氧苯基） 乙醯基）胺基）-3 -苯基- N- (3 -吡啶-4-基-1-(2 -吡啶-4-基 乙基）丙基）丙醯胺（化合物7); (S)-N -甲基-2-(曱基-(2-氧代-2-(3，4,5-三甲氧苯基） 乙酿基）胺基）-3 -苯基- N-(3 -吡啶-3-基-1-(2 -吡啶- 3-基-丙基）丁基）丙醯胺（化合物8); -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

   A8 B8 C8

   ()N -甲基- 2- (〒基- (2 -氣代- 2- (3,4，5 -三甲氧苯基） 乙醯基）胺基）-3-(4-氯-苯基）-N-(3-吡啶基“气厂吡 淀-基乙基）丙基）丙酿胺；或 (S)-N-甲基-2-(甲基_(2-氧代_2_(3,4,5•三甲氧苯基） 乙酸基）胺基）-3-(4-氯苯基）-N-(3-吡啶_3_基_1-(2-吡 呢~3-墓··丙基）丁基）丙醯胺。 &根據申請專利範圍第丨項之醫藥上可接受的組合物，其中 遠神經營養因子為神經生長因子（N G F)。 9·根據申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥上可接受的 組合物，其中該組合物.係甩以治療患有以下疾病2病 患：阿兹海默氏症，巴金森氏病、肌萎縮性側索硬化2 (ALS)、多發性硬化癥、中風和與中風有關的局部缺 血、神經病變（neural paropathy)、其他神經退化性疾 病、運動神經元疾病、坐骨神經擠壓、周邊神經病、糖 尿病性神經病、脊髓損傷或顏面神經擠壓。 ° 10·根據申請專利範圍第9項之醫藥上可接受的組合物，其中 該病患係患有與周邊神經病有關的糖尿病。 11.根據申請專利範圍第項中任一項之醫藥上可接受之 組合物，其中該組合物係用於刺激體外神經再生。又< m k l tr m -6-