ES2206753T3 - Metodos y composicionespara estimular el crecimiento de neuritas. - Google Patents
Metodos y composicionespara estimular el crecimiento de neuritas.Info
- Publication number
- ES2206753T3 ES2206753T3 ES97947533T ES97947533T ES2206753T3 ES 2206753 T3 ES2206753 T3 ES 2206753T3 ES 97947533 T ES97947533 T ES 97947533T ES 97947533 T ES97947533 T ES 97947533T ES 2206753 T3 ES2206753 T3 ES 2206753T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- linear
- branched
- alkyl
- compound
- phenylch2
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE AL USO DE PROCEDIMIENTOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS UTILIZADAS PARA LA ESTIMULACION DEL CRECIMIENTO DE LAS NEURITAS DE LAS CELULAS NERVIOSAS. DICHAS CANTIDADES COMPRENDEN UNA CANTIDAD DE EFECTO NEUROTROFICO DE UN COMPUESTO Y DE UN FACTOR NEUROTROFICO, COMO POR EJEMPLO, EL FACTOR DE CRECIMIENTO DE LOS NERVIOS (NGF). DICHOS PROCEDIMIENTOS CONSISTEN EN TRATAR LAS CELULAS NERVIOSAS CON LAS COMPOSICIONES MENCIONADAS ANTERIORMENTE O COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN EL COMPUESTO PERO SIN NINGUN FACTOR DE CRECIMIENTO NEUROTROFICO. LOS PROCEDIMIENTOS DE ESTA INVENCION PUEDEN SERVIR PARA PROMOCIONAR LA REPARACION DE LESIONES NEURALES DEBIDAS A UNA ENFERMEDAD O A UN TRAUMATISMO FISICO.
Description
Métodos y composiciones para estimular el
crecimiento de neuritas.
La presente invención está relacionada con
métodos y composiciones farmacéuticas para estimular el crecimiento
de neuritas en células nerviosas. Las composiciones comprenden una
cantidad neurotrófica de un compuesto y de un factor neurotrófico,
tal como el factor de crecimiento nervioso (NGF, del inglés "Nerve
Growth Factor"). Los métodos comprenden tratar las células
nerviosas con las composiciones anteriores o con composiciones que
comprenden el compuesto sin un factor neurotrófico. Los métodos de
esta invención pueden ser usados para promover la reparación de daño
neuronal causado por enfermedad o por un trauma físico.
Las enfermedades neurológicas están asociadas con
la muerte o la lesión de células neuronales. La pérdida de neuronas
dopaminérgicas en la sustancia negra es la causa etiológica de la
enfermedad de Parkinson. Aunque aún no se ha establecido el
mecanismo molecular de neurodegeneración en la enfermedad de
Alzheimer, está claro que la inflamación del cerebro, y la
deposición de proteínas beta amiloides y otros agentes tales puede
inhibir la supervivencia de neuronas y mitigar el crecimiento de
neuritas, usadas para la comunicación entre neuronas. En pacientes
que sufren de isquemia cerebral o de lesiones de la espina dorsal,
se observa una extensa muerte de células neuronales. Actualmente, no
hay tratamientos satisfactorios para estas enfermedades.
Los tratamientos típicos para enfermedades
neurológicas incluyen fármacos capaces de inhibir la muerte de
células neuronales. Un enfoque más reciente incluye la promoción de
regeneración nerviosa promoviendo el crecimiento de neuritas.
El crecimiento de neuritas, que es crítico para
la supervivencia de las neuronas, es estimulado in vitro
mediante factores de crecimiento nervioso (NGF). Por ejemplo, el
Factor Neurotrófico Derivado de la Línea de Células Gliales (GDNF,
del inglés "Glial Cell Line-Derived Neurotrophic
Factor") demuestra actividad neurotrófica tanto in vivo
como in vitro, y está siendo investigado actualmente para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los factores de
crecimiento de insulina y de parecidos a insulina también estimulan
el crecimiento de neuritas en células de feocromocitoma de rata PC12
y en neuronas simpáticas y sensoriales cultivadas
[Recio-Pinto y col., J. Neurosci., 6, pp.
1211-1219 (1986)]. Los factores de crecimiento de
insulina y de parecidos a insulina también estimulan la regeneración
de nervios motores lesionados in vivo e in vitro [Near
y col., PNAS, 89, pp. 11716-11720 (1992); y
Edbladh y col., Brain Res. 641, pp. 76-82
(1994)]. De forma similar, el factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF, del inglés "Fibroblast Growth Factor") estimula la
proliferación neuronal [D. Gospodarowicz y col., Cell
Differ., 19, p. 1 (1986)] y el crecimiento neuronal [M. A.
Walter y col., Lymphokine Cytokine Res., 12, p. 135
(1993)].
Sin embargo, hay varias desventajas asociadas al
uso de factores de crecimiento nervioso para tratar enfermedades
neurológicas. No cruzan fácilmente la barrera
sangre-cerebro. Son inestables en el plasma. Y
tienen unas pobres propiedades de liberación de fármaco.
Recientemente, se ha demostrado que las moléculas
pequeñas estimulan el crecimiento de neuritas in vivo. En
individuos que sufren de una enfermedad neurológica, esta
estimulación del crecimiento de neuritas protege las neuronas de una
mayor degeneración, y acelera la regeneración de las células
nerviosas. Por ejemplo, se ha demostrado que el estrógeno promueve
el crecimiento de los axones y de las dendritas, que son neuritas
emitidas por las células nerviosas para comunicarse unas con otras
en un cerebro adulto en desarrollo o lesionado [(C. Dominique
Toran-Allerand y col., J. Steroid Biochem. Mol.
Biol., 56, pp. 169-78 (1996); y B. S. McEwen y
col., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, pp.
91-95 (1995)]. El progreso de la enfermedad de
Alzheimer se ralentiza en mujeres que toman estrógeno.
Hipotéticamente, el estrógeno complementa el NGF y otras
neurotrofinas y con ello ayuda a las neuronas a diferenciarse y
a
sobrevivir.
sobrevivir.
Se ha demostrado que el tacrolimus, un fármaco
inmunosupresivo, actúa de forma sinérgica con el NGF en la
estimulación del crecimiento de neuritas en células PC12 así como en
ganglios sensoriales [Lyons y col., PNAS, 91, pp.
3191-3195 (1994)]. También se ha demostrado que este
compuesto es un neuroprotector en la isquemia cerebral focal [J.
Sharkey y S. P. Butcher, Nature, 371, pp.
336-339 (1994)] y que aumenta la velocidad de
regeneración axonal en nervios ciáticos lesionados [Gold y col.,
J. Neurosci., 15, pp. 7509-16 (1995)].
Aunque una amplia variedad de desórdenes
degenerativos neurológicos puede ser tratada estimulando el
crecimiento de neuritas, existen relativamente pocos agentes de los
que se sepa que poseen estas propiedades. Por tanto, se mantiene una
gran necesidad de nuevos compuestos y composiciones
farmacéuticamente aceptables que tengan la capacidad de estimular el
crecimiento de neuritas en pacientes.
Los solicitantes han resuelto el problema
anterior descubriendo que los compuestos inventados previamente por
uno de los co-solicitantes para el uso en
resistencia multifármaco inversa, también posee, de forma inesperada
y sorprendente, actividad neurotrófica. Estos derivados de
aminoácidos son descritos en la patente de Estados Unidos Nº
5.543.423.
Estos compuestos estimulan el crecimiento de
neuritas en presencia de NGF exógeno o endógeno. Las composiciones
descritas aquí comprenden un compuesto del género descrito
anteriormente y un factor de crecimiento neuronal. Los métodos para
estimular el crecimiento de neuritas descritos aquí emplean los
derivados de aminoácidos anteriores tanto por sí solos como en
combinación con un factor de crecimiento neuronal. Los métodos son
útiles en el tratamiento del daño nervioso causado por varias
enfermedades neurológicas y por traumas físicos y también en la
regeneración nerviosa ex vivo.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden tres componentes. El primer componente
es un compuesto que tiene la fórmula (I):
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables,
en la que R_{1}, B y D son elegidos de forma
independiente entre hidrógeno, Ar, alquilo (C1-C6)
lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo (C2-C6)
lineal o ramificado, cicloalquilo (C5-C7) sustituido
con alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
cicloalquilo (C5-C7) sustituido con alquenilo o
alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado,
cicloalquenilo (C5-C7) sustituido con alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquenilo
(C5-C7) sustituido con alquenilo o alquinilo
(C3-C6) lineal o ramificado, alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con Ar, o
alquenilo o alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado
sustituido con Ar; siempre que R_{1} no sea hidrógeno.
Cualquiera de los grupos CH_{2} de las cadenas
de alquilo de R_{1}, B y D es opcionalmente reemplazado por un
heteroátomo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2} y NR; donde R es
hidrógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
alquenilo o alquinilo (C3-C4) lineal o ramificado, o
alquilo puente (C1-C4). El alquilo puente
(C1-C4), junto con el átomo de nitrógeno y uno de
carbono de dicha cadena que contiene un heteroátomo, forman un
anillo. Ese anillo también puede estar opcionalmente condensado a
Ar.
Preferiblemente, B y D son seleccionados de forma
independiente entre H,
3-Pyr-(CH_{2})_{3}-,
4-Pyr-(CH_{2})_{2}-,
3-Im-(CH_{2})_{2}-, y
Fenil-(CH_{2})_{2}-. R_{1} es seleccionado
preferiblemente entre CH_{3}-, FenilCH_{2}-,
4-Cl-FenilCH_{2}-,
4-F-FenilCH_{2}-,
4-PiCH_{2}-, y
1H-Im-CH_{2}-.
Cada Ar es seleccionado de forma independiente
entre fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo,
pirazolidinilo, isoxazolilo, isotriazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, 1,3,5-triazinilo,
1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo,
isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo,
benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo,
1H-indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo,
purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
1,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo,
acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo o fenoxazinilo.
Los Ar preferidos de esta invención son fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, y
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo.
Opcionalmente, cualquier Ar puede estar
sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma
independiente entre halógeno, hidroxilo, nitro, -SO_{3}H,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C6)
lineal o ramificado, O-(alquilo (C1-C6) lineal o
ramificado), O-bencilo, O-fenilo,
1,2-metilendioxi, -NR_{5}R_{6}, carboxilo,
N-(alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o alquenilo
(C3-C5) lineal o ramificado)carboxamida,
N,N-di-(alquilo (C1-C6) lineal o
ramificado o alquenilo (C3-C5) lineal o
ramificado)carboxamida, morfolinilo, piperidinilo,
O-M,
CH_{2}-(CH_{2})_{q}-M,
O-(CH_{2})_{q}-M,
(CH_{2})_{q}-O-M, o
CH=CH-M. R_{5} y R_{6} son seleccionados de
forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6)
lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo o bencilo
(C2-C6) lineal o ramificado. Alternativamente,
R_{5} y R_{6} pueden ser tomados juntos para formar un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros. M es seleccionado entre
4-metoxifenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo,
quinolilo, 3,5-dimetilisoxazoilo,
2-metiltioazoilo, tiazoilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
4-tienilo o pirimidilo; y q es de 0 a 2.
Los sustituyentes de Ar preferidos son halógeno,
hidroxilo, nitro, -SO_{3}H, trifluorometilo, alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, O-(alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado) y -NR_{5}R_{6}.
El componente J de la fórmula (I) es seleccionado
entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo
o alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado, alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con Ar,
alquenilo o alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado
sustituido con Ar, o ciclohexilmetilo. Preferiblemente, J es un
metilo.
K es seleccionado entre alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con Ar,
alquenilo o alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, o
alquenilo o alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado
sustituido con Ar. Preferiblemente, K es seleccionado entre
fenilmetilo, 4-cloro-fenilmetilo e
isopropilo.
Alternativamente, J y K son tomados junto con los
átomos de nitrógeno y de carbono a los que están respectivamente
unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que
puede contener un heteroátomo seleccionado entre O, S, SO y
SO_{2}.
X es seleccionado entre Ar, -OR_{2}, o
-NR_{3}R_{4}; donde R_{2} tiene la misma definición que
R_{1}; y R_{3} y R_{4} de forma independiente tienen las
mismas definiciones que B y D. Alternativamente, R_{3} y R_{4}
pueden ser tomados juntos para formar un anillo alifático o
aromático heterocíclico de 5 a 7 miembros. Preferiblemente, X es
3,4,5-trimetoxifenilo.
El componente m es 0 ó 1, preferiblemente 0.
Los compuestos de esta invención incluyen todos
los isómeros ópticos y racémicos. Un "derivado farmacéuticamente
aceptable", como es usado aquí denota cualquier sal
farmacéuticamente aceptable, éster, o sal de dicho éster, de un
compuesto de esta invención o de cualquier otro compuesto que, tras
administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o
indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o
residuo suyo, que se caracteriza por la capacidad de promover o
aumentar el crecimiento de neuritas.
De acuerdo con una realización preferida, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un
compuesto que tiene la fórmula (II):
y sus derivados farmacéuticamente aceptables, en
la que J y K son seleccionados de forma independiente entre alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, o alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con Ar; y w
es 1 ó
2.
Otra composición farmacéutica preferida de la
presente invención comprende un compuesto de fórmula (I), en el que
al menos uno de B ó D está representado por la fórmula
-(CH_{2})_{r}-Z-(CH_{2})_{s}-Ar,
en la que Z es seleccionado de forma independiente entre O, S, SO,
SO_{2} ó NR; y R es seleccionado entre hidrógeno, alquilo
(C1-C4) lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo
(C3-C4) lineal o ramificado, y alquilo
(C1-C4) puente en el que se forma un puente entre el
nitrógeno y Ar.
Otra realización preferida de estas composiciones
comprende un compuesto que tiene la fórmula (III):
y sus derivados farmacéuticamente aceptables, en
la que J y K son seleccionados de forma independiente entre alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, o alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con Ar; y w
es 1 ó 2. La Tabla I proporciona ejemplos de los compuestos
preferidos de la
invención.
| Compuesto | B | D | K | R_{1} |
| 6 | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | FenilCH_{2}- | 4-F-FenilCH_{2}- |
| 7 | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | FenilCH_{2}- | FenilCH_{2}- |
| 8 | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | FenilCH_{2}- | 4-Cl-FenilCH_{2}- |
| 9 | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | 4-Cl-FenilCH_{2}- | FenilCH_{2}- |
| 10 | H | Fenil-(CH_{2})_{3}- | FenilCH_{2}- | 4-PyCH_{2}- |
| 12 | 4-Pir-(CH_{2})_{3}- | 4-Pir-(CH_{2})_{3}- | FenilCH_{2}- | FenilCH_{2}- |
| 14 | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | FenilCH_{2}- | CH_{3}- |
| 15 | 4-Pir-(CH_{2})_{3}- | 4-Pir-(CH_{2})_{3}- | FenilCH_{2}- | CH_{3}- |
| 16 | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | (CH_{3})_{2}CH-CH_{2}- | FenilCH_{2}- |
| 17 | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | (CH_{3})_{2}CH-CH_{2}- | 4-F-FenilCH_{2}- |
| 18 | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | (CH_{3})_{2}CH-CH_{2}- | 4-Cl-FenilCH_{2}- |
| 19 | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | 4-Pir-(CH_{2})_{2}- | 4-Cl-FenilCH_{2}- | 4-F-FenilCH_{2}- |
| 21 | H | 3-Im-(CH_{2})_{2}- | FenilCH_{2}- | FenilCH_{2}- |
| 23 | Fenil-(CH_{2})_{2}- | Fenil-(CH_{2})_{2}- | FenilCH_{2}- | 1H-Im-CH_{2}- |
Si se usan sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos, esas sales son preferiblemente derivadas a partir de
bases y ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre dichas sales ácidas
están incluidas las siguientes: acetato, adipato, alginato,
aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato,
canforato, canforsulfato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de
metales alcalinos, tales como las sales sódicas y potásicas, sales
de metales alcalinotérreos, tales como las sales de calcio y de
magnesio, sales con bases orgánicas, tales como las sales de
diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos tales como la arginina, la lisina, y otros.
También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser
pasados a cuaternarios con agentes tales como haluros de alquilo
menores, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, de
etilo, de propilo y de butilo; sulfatos de dialquilo, tales como
sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo, haluros
de cadena larga tales como cloruros, bromuros o yoduros de decilo,
de laurilo, de miristilo y de estearilo, haluros de aralquilo, tales
como los bromuros de bencilo y de fenetilo y otros. Con ello se
obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite.
Los compuestos utilizados en las composiciones y
métodos de esta invención también pueden ser modificados
añadiéndoles las funcionalidades apropiadas para potenciar las
propiedades biológicas selectivas. Dichas modificaciones son
conocidas en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la
penetración biológica dentro de un sistema biológico dado (por
ejemplo, la sangre, el sistema linfático, el sistema nervioso
central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad
para permitir la administración por inyección, alteran el
metabolismo y alteran la velocidad de excreción.
El segundo componente de cada composición
farmacéutica descrita anteriormente es un factor neurotrófico. El
término "factor neurotrófico", como se usa aquí, se refiere a
compuestos que son capaces de estimular el crecimiento o la
proliferación de tejido nervioso. Como es usado en esta solicitud,
el término "factor neurotrófico" excluye los compuestos
descritos aquí.
En la técnica han sido identificados numerosos
factores neurotróficos y cualquiera de esos factores puede ser
utilizado en las composiciones de esta invención. Estos factores
neurotróficos incluyen, pero no se limitan a, el factor de
crecimiento nervioso (NGF), el factor de crecimiento insulínico
(IGF-1) y sus derivados truncados activos tales como
el gIGF-1, el factor de crecimiento de fibroblasto
ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente), los factores de
crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), el factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF), los factores neurotróficos ciliares
(CNTF), el factor neurotrófico derivado de la línea de células
gliales (GDNF), la neurotrofina 3 (NT-3) y la
neurotrofina 4/5 (NT-4/5). El factor neurotrófico
preferido en las composiciones de esta invención es el NGF.
El tercer componente de las composiciones
farmacéuticamente aceptables de esta invención es un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente
aceptables que pueden ser usados en estas composiciones
farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores
iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de
suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales
como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas
parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua,
sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina,
hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato potásico, cloruro de
sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato magnésico,
pirrolidona de polivinilo, sustancias con base de celulosa,
polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos,
ceras, polímeros bloque de polietileno y polioxipropileno,
polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones de la presente invención pueden
ser administradas oralmente, parenteralmente, mediante un
pulverizador para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente,
bucalmente, vaginalmente o a través de un reservorio implantado. El
término "parenteral" como se usa aquí incluye inyección ó
técnicas de infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares,
intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intracecales,
intrahepáticas, intralesionales e intracraneales. Preferiblemente,
las composiciones son administradas oralmente, intraperitonealmente
o intravenosamente.
Las formas esterilizadas inyectables de las
composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u
oleaginosas. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo con
técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o
humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación
esterilizada inyectable también puede ser una disolución o
suspensión esterilizada inyectable en un disolvente o diluyente no
tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una disolución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden ser empleados están el agua, la disolución de
Ringer y la disolución isotónica de cloruro de sodio. Además,
convencionalmente se emplean aceites fijos y esterilizados como un
disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede
emplearse cualquier aceite fijo soso incluyendo mono- ó
di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales
como el ácido oleico y sus derivados glicéricos son útiles en la
preparación de inyectables, puesto que son aceites naturales
farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el
aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas.
Estas disoluciones o suspensiones de aceite también pueden contener
un dispersante o diluyente de alcohol de cadena larga, tal como el
Ph. Helv o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de
dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero sin limitarse a,
cápsulas, pastillas, y disoluciones o suspensiones acuosas. En el
caso de las pastillas para uso oral, los vehículos que se usan
habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden
típicamente agentes lubricantes, tales como el estearato de
magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los
diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando
se requieren suspensiones acuosas para su uso oral, el ingrediente
activo es combinado con agentes emulgentes y de suspensión. Si se
desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, de
sabor o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas
de esta invención pueden ser administradas en la forma de
supositorios para su administración rectal. Éstos pueden ser
preparados mezclando el agente con un excipiente no irritante
adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la
temperatura rectal y por lo tanto se derrita en el recto para
liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao,
cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
también pueden ser administradas tópicamente, en especial si el
objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente
accesibles para la aplicación tópica, incluyendo enfermedades del
ojo, de la piel, o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones
tópicas adecuadas son fácilmente preparadas para cada una de estas
áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior puede ser efectuada en una formulación de supositorio
rectal (visto anteriormente) o en una formulación de enema adecuada.
También se pueden usar parches transdermales tópicamente.
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento adecuado que
contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más
vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los
compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite
mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol,
polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulgente y
agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden ser
formuladas en una loción o crema adecuada que contiene los
componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero
no se limitan a, aceite mineral, monoestearatato de sorbitán,
polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para el uso oftálmico, las composiciones
farmacéuticas pueden ser formuladas como suspensiones micronizadas,
en disolución salina esterilizada isotónica y de pH ajustado, o,
preferiblemente, como disoluciones en disolución salina esterilizada
isotónica y de pH ajustado, tanto con un conservante tal como el
cloruro de bencilalconio como sin él. Alternativamente, para usos
oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en
un ungüento tal como el petrolato.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
también pueden ser administradas mediante un aerosol nasal o por
inhalación. Dichas composiciones son preparadas de acuerdo con
procedimientos bien conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica y pueden ser preparados como disoluciones en disolución
salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados,
promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad,
fluorocarbonos, y/u otros agentes dispersantes o solubilizantes
convencionales.
La cantidad tanto del compuesto como del factor
neurotrófico que debe ser combinada con los materiales vehículo para
producir una forma de dosificación única variarán dependiendo del
hospedante tratado, y del modo particular de administración. Los dos
ingredientes activos de las composiciones farmacéuticas de esta
invención actúan de forma sinérgica para estimular el crecimiento de
neuritas. Por lo tanto, la cantidad de factor neurotrófico en dichas
composiciones será inferior a la requerida en una monoterapia que
utilice sólo ese factor. Preferiblemente, las composiciones deberían
ser formuladas de tal forma que puede ser administrada una dosis de
entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal \cdot día del compuesto y
que puede ser administrada una dosis de entre 0,01 y 100 \mug/kg
de peso corporal \cdot día del neurotrófico a un paciente que
reciba estas composiciones.
También debería entenderse que una dosificación
específica y un régimen de tratamiento específico para un paciente
en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la
actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso
corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de
administración, la velocidad de excreción, la combinación de
fármacos, y el juicio del médico que esté tratando al paciente así
como la gravedad de la enfermedad que se esté tratando en
particular. La cantidad de ingredientes activos también dependerá
del compuesto particular y del factor neurotrófico de la
composición.
De acuerdo con otra realización, esta invención
proporciona métodos para estimular el crecimiento de neuritas. En un
aspecto de esta realización, el método es usado para estimular el
crecimiento de neuritas en un paciente y es alcanzado mediante la
administración al paciente de una composición farmacéuticamente
aceptable que comprende cualquiera de los compuestos descritos
anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad
de compuesto utilizada en estos métodos está entre aproximadamente
0,01 y 100 mg/kg de peso corporal \cdot día.
En otro aspecto de esta realización, el método es
usado para estimular el crecimiento nervioso ex vivo. Para
este aspecto, los compuestos descritos anteriormente pueden ser
aplicados directamente a células nerviosas en un cultivo. Este
aspecto de la invención es útil para la regeneración nerviosa ex
vivo.
De acuerdo con una realización alternativa, el
método para estimular el crecimiento de neuritas comprende la etapa
adicional de tratar a un paciente o a células nerviosas ex
vivo en un cultivo con un factor neurotrófico, tal como aquellos
contenidos en las composiciones farmacéuticas de esta invención
descritas con anterioridad. Esta realización incluye administrar el
compuesto y el agente neurotrófico en una forma de dosificación
única o en formas de dosificación múltiples y separadas cuando son
para ser administradas a un paciente. Si se utilizan las formas de
dosificación separadas, pueden ser administradas simultáneamente,
consecutivamente o en un periodo de tiempo inferior a
aproximadamente 5 horas una detrás de la otra.
Los métodos y composiciones de esta invención
pueden ser usados para tratar daño nervioso causado por una amplia
variedad de enfermedades o traumas físicos. Estos incluyen, pero no
se limitan a, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, el ALS, la esclerosis múltiple, la apoplejía y la
isquemia asociada a apoplejía, la paropatía neural, y otras
enfermedades neurales degenerativas, enfermedades del neurón motor,
lesiones ciáticos, neuropatía periférica, particularmente la
neuropatía asociada a la diabetes, lesiones de la médula espinal y
lesiones nerviosas faciales.
Con el objetivo de que la invención descrita aquí
pueda ser más fácilmente entendida, se presentan los siguientes
ejemplos. Debería entenderse que estos ejemplos sólo tienen una
intención ilustrativa y no están presentados como límites de esta
invención en modo alguno.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de
protón (^{1}H RMN) fueron grabados en un equipo Broker AMX 500 a
500 MHz. Los desplazamientos químicos están presentados en partes
por millón (\delta) referido a Me_{4}Si (\delta 0,0). Se llevó
a cabo cromatografía líquida de alta resolución analítica bien en un
cromatógrafo líquido Waters 600E o en uno Hewlett Packard 1050.
A una disolución de ácido dicarboxílico de
1,3-acetona (21,0 g, 0,144 mmol) en etanol absoluto
(200 ml) se añadió gota a gota carboxilato de
4-piridina (30,8 g, 0,288 mmol). Se produjo una
evolución del gas por la adición. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2 horas, la reacción fue tratada con ácido
clorhídrico concentrado (100 ml) y fue calentada hasta 80ºC, momento
en el que se formó lentamente un precipitado amarillo. Se añadió 500
ml adicionales de etanol para permitir la agitación de la
suspensión. Después de 1 horas a 80ºC, el precipitado fue recogido
mediante filtración, fue lavado con etanol y secado a vacío para
proporcionar el producto deseado en la forma de sólido amarillo. La
sal de dihidrocloruro resultante fue recristalizada con cloruro de
metileno para proporcionar el compuesto 1 puro.
A una mezcla del Compuesto 1 (21,3 g, 67,4 mmol)
en 1,4-dioxano (40 ml) se añadieron trietilamina
(48,1 ml, 0,346 moles), ácido fórmico (6,54 ml, 0,145 moles) y
paladio al 10% sobre carbono (0,7 g) y la mezcla resultante fue
calentada a reflujo. Después de agitar a reflujo durante 1 hora, la
reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, fue filtrada y
concentrada a vacío. El residuo resultante fue cromatografiado sobre
gel de sílice (elución con metanol/cloruro metileno al 5%) para
proporcionar el material deseado.
A un matraz equipado con una trampa
Dean-Stark, fueron añadidos el Compuesto 2 (12,46 g,
51,91 mmol), 4-fluorobencilamina (5,93 ml, 51,91
mmol) y benceno (50 ml) y la mezcla resultante fue calentada a
reflujo. Después de recoger 930 \mul de agua, la mezcla de
reacción fue enfriada y concentrada. El residuo fue llevado a etanol
(50 ml) y añadido a una mezcla de borohidruro sódico (2,96 g, 77,8
mmol) en etanol (50 ml) y la mezcla fue calentada hasta 80ºC y
agitada durante una hora. La mezcla de reacción fue enfriada y
concentrada. El residuo fue llevado a agua, y fue acidificado hasta
pH 3,0 con ácido clorhídrico 6N. La fase acuosa fue lavada con
acetato de etilo (2X). Se llevó a pH básico la fase acuosa con
hidróxido sódico hasta un pH de 10 y el producto fue extraído con
cloruro de metileno (2X). Las fases orgánicas fueron combinadas,
lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato magnésico anhidro,
filtradas y concentradas a vacío. La cromatografía del residuo sobre
gel de sílice (elución con metanol/cloruro de metileno al 5%)
proporcionó el compuesto 3.
A una disolución del compuesto 3 (550 mg, 1,66
mmol) y
(L)-BOC-N-metil-fenilalanina
(700 mg, 2,5 mmol) en cloruro de metileno (4,0 ml) que contiene
diisopropiletilamina (300 \mul, 1,72 mmol) se le añadió
hidrocloruro de
(3-dimetilaminopropil)-3-3etil-carbodiimida
(480 mg, 2,5 mmol) y se dejó la reacción agitando durante 48 horas.
La reacción fue diluida con acetato de etilo y agua. Las capas
fueron separadas y la fase acuosa fue reextraída con acetato de
etilo. Los orgánicos fueron combinados, lavados con bicarbonato
sódico saturado, agua y salmuera, fueron secados sobre sulfato
magnésico anhidro, filtrados y concentrados a vacío. La
cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución con
metanol/cloruro de metileno al 5%) proporcionó el compuesto 4.
El compuesto 4 fue disuelto en cloruro de
metileno (10 ml) y fue tratado con ácido trifluoroacético (4,0 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, la reacción
fue concentrada a vacío. El residuo fue neutralizado con carbonato
potásico saturado y extraído con acetato de etilo (2X). Los
extractos fueron combinados, lavados con agua, secados sobre sulfato
magnésico anhidro, filtrados y concentrados a vacío para
proporcionar el Compuesto 5.
A una disolución del compuesto 5 (500 mg, 0,98
mmol) y de ácido 3,4,5-trimetoxibenciolfórmico (294
mg, 1,22 mmol) en cloruro de metileno (4,0 ml) que contiene
N,N-dimetilformamida (0,4 ml) se le añadió
hidrocloruro de
(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(235 mg, 1,22 mmol) y se dejó agitando la reacción durante 24 horas.
La reacción fue diluida con acetato de etilo y agua. Las capas
fueron separadas y la fase acuosa fue reextraída con acetato de
etilo. Los orgánicos fueron combinados, lavados con bicarbonato
sódico saturado, agua y salmuera, fueron secados sobre sulfato
magnésico anhidro, filtrados y concentrados a vacío. El residuo fue
cromatografiado sobre gel de sílice (elución con metanol/cloruro de
metileno al 5%) para proporcionar el producto deseado. ^{1}H RMN
como una mezcla de rotámeros (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,48-8,44 (m), 8,38 (dd), 7,36-7,33
(m), 7,28-7,18 (m), 7,13-7,02 (m),
6,97-6,87 (m), 6,58 (d), 6,00 (dt), 5,81 (t), 4,97
(br, s), 4,81 (d), 4,23-4,16 (m), 3,93 (s), 3,90
(S), 3,85 (s), 3,76 (s), 3,59 (dd), 3,28 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s),
3,04-2,96 (m), 3,02 (s), 3,01 (s), 2,94 (dd), 2,63
(dt), 2,53-2,37 (m), 1,92-1,78 (m),
1,72-1,62 (m), 1,52-1,42 (m).
El compuesto 7 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 3 a 6, sustituyendo la
4-fluorobencilamina por bencilamina. ^{1}H RMN
como una mezcla de rotámeros (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,48
(dd), 8,53 (dd), 8,43 (dd), 8,35 (dd), 7,38 (d),
7,30-7,18 (m), 7,17-7,02 (m), 6,93
(s), 6,89 (d), 6,54 (d), 6,03 (dd), 5,86 (t), 5,08 (br, d), 4,88
(d), 4,32-4,18 (m), 3,95 (s), 3,89 (dd), 3,86 (s),
3,73 (s), 3,63 (dd), 3,23-3,19 (m), 3,09 (dd), 3,05
(s), 3,03 (s), 2,97 (dd), 2,63 (dt), 2,57-2,37 (a),
2,24 (dt), 2,06 (m), 1,95-1,76 (m),
1,74-1,63 (m), 1,54-1,44 (m).
El compuesto 8 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 3 a 6, sustituyendo la
4-fluorobencilamina por
4-clorobencilamina. ^{1}H RMN como una mezcla de
rotámeros (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,49 (dt), 8,45 (dd), 8,40
(dd), 7,69 (d), 7,31-7,14 (m), 7,12 (s),
7,08-7,03 (m), 6,98 (s), 6,94-6,91
(m), 6,85 (d), 6,02 (dd), 5,79 (t), 4,99 (br, d), 4,83 (d),
4,22-4,16 (m), 3,96 (m), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87
(s), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,61 (dd), 3,33 (dd), 3,21 (s), 3,17 (s),
3,04 (s), 3,03 (s), 3,03-3,00 (m), 2,95 (dd), 2,65
(dt), 2,56-2,40 (m), 2,28 (dt),
1,90-1,80 (m), 1,75-1,66 (m),
1,52-1,43 (m).
El compuesto 9 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 3 a 6, sustituyendo la
4-fluorobencilamina por bencilamina y la
(L)-BOC-N-metilfenilalanina
por
(L)-BOC-N-metil-4-clorofenilalanina.
^{1}H RMN como una mezcla de rotámeros (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,48 (dd), 8,45 (dt), 8,38 (dd), 7,32-6,87
(m), 6,58 (d), 5,94 (dd), 5,78 (t), 5,05 (br, d), 4,83 (d), 4,26
(dd), 4,15 (m), 3,97 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,75 (s), 3,57 (dd),
3,20 (s), 3,15 (s), 3,15-3,09 (m),
3,05-2,96 (m), 3,01 (s), 3,00 (s), 2,91 (dd),
2,65-2,38 (m), 2,26 (dt), 1,94-1,47
(m).
El compuesto 10 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 3 a 6, sustituyendo la
4-fluorobencilamina por
4-fenilbutilamina y el compuesto 2 por
4-piridincarboxaldehído. ^{1}H RMN como una mezcla
de rotámeros (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,46 (dd), 8,42 (dd),
7,30-7,23 (m), 7,18-7,11 (m), 7,11
(s), 7,10 (s), 6,90 (d), 6,77 (d), 5,88 (t), 5,60 (dd), 4,85 (d),
4,50 (d), 4,28 (d), 3,93 (s), 3,83 (s), 3,81 (s), 3,80 (s),
3,65-3,50 (m), 3,37 (m), 3,20-3,15
(m), 3,08-3,06 (m), 3,06 (s), 3,05 (s), 2,92 (dd),
2,60 (m), 2,54 (m), 1,60-1,48 (m),
1,38-1,28 (m).
A una disolución de
1,7-di(piridin-4-il)-heptan-4-ol
(4,1 g, 15,2 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) a 0ºC, se le
añadió bromuro potásico (180 mg) y
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre (71 mg). A la mezcla resultante se le añadió gota a
gota una disolución de bicarbonato sódico (510 mg) en hipoclorito
sódico (65 ml). Después de que se completase la adición, la mezcla
de reacción fue calentada hasta temperatura ambiente y fue agitada
durante 30 minutos. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y
agua. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue reextraída con
acetato de etilo. Los orgánicos fueron combinados, lavados con agua
y salmuera, secados sobre sulfato magnésico anhidro, filtrados y
concentrados a vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de
sílice (la elución con metanol/cloruro de metileno al 5%)
proporcionó el compuesto 11.
El compuesto 12 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 3 a 6, sustituyendo la
4-fluorobencilamina por bencilamina y el compuesto 2
por el compuesto 11. ^{1}H RMN como una mezcla de rotámeros (500
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,43-8,38 (m), 8,30 (m),
8,16 (m), 7,53-7,45 (m), 7,34 (m), 7,32 (m),
7,26-7,22 (m), 7,19-7,07 (m),
7,00-6,83 (m), 5,89 (dd), 5,72 (t), 4,90 (d), 4,72
(d), 4,10 (d), 4,00 (d), 3,93 (s), 3,91 (s), 3,85 (s), 3,74 (s),
3,52 (dd), 3,16-3,10 (m), 3,04 (s), 2,99 (dd), 2,93
(s), 2,84 (dd), 2,67-2,38 (m), 2,30 (m), 2,22 (m),
1,63-1,12 (m), 0,94 (m).
A una mezcla de hidrocloruro de metilamina (1,7
g, 25,4 mmol) y de acetato de sodio (2,5 g, 30,48 mmol) en metanol
(20 ml) se le añadió una disolución del compuesto 2 (1,21 g, 5,08
mmol) en metanol (5 ml). La mezcla resultante fue tratada con una
disolución de cianoborohidruro de sodio (370 mg, 6,09 mmol) en
metanol (5 ml) y fue calentada hasta 80ºC. Después de 1 h a 80ºC, la
reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y fue concentrada a
vacío. El residuo fue llevado a cloruro de metileno e hidróxido
sódico 2N. Las capas fueron separadas y la fase orgánica fue lavada
con salmuera, secada sobre sulfato magnésico anhidro, filtrada y
concentrada a vacío para proporcionar el Compuesto 13.
El compuesto 14 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 4 a 6, sustituyendo el compuesto 3 por el
compuesto 13. ^{1}H RMN como una mezcla de rotámeros (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,50-8,46 (m), 8,37 (d),
7,32-7,26 (m), 7,21-7,16 (m),
7,10-7,06 (m), 6,97 (dd), 6,93 (d), 5,93 (d), 5,54
(t), 4,72 (br, s), 4,17 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,84 (s), 3,82 (s),
3,51 (dd), 3,38 (dd), 3,29 (s), 3,11 (dd), 3,06 (s), 3,00 (s), 2,97
(dd), 2,86 (s), 2,82 (s), 2,49 (m), 2,37-2,23 (m),
2,17-1,98 (m), 1,85-1,55 (m).
El compuesto 15 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 13 y 14, sustituyendo el compuesto 2 por
el compuesto 11. ^{1}H RMN como una mezcla de rotámeros (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,44-8,38 (m),
8,37-8,30 (m), 7,50-7,43 (m),
7,38-7,08 (m), 7,04 (s), 7,03-6,98
(m), 6,90-6,86 (m), 5,83 (dd), 5,74 (t), 4,75 (t),
4,65 (m), 3,94-3,93 (m), 3,92 (s), 3,90 (s), 3,84
(s), 3,83 (s), 3,44 (dd), 3,32 (dd), 3,20 (s), 3,01 (dd), 3,00 (s),
2,95 (s), 2,91 (s), 2,87 (dd), 2,59 (s), 2,58-2,37
(m), 1,68-1,00 (m).
El compuesto 16 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 3 a 6, sustituyendo la
4-fluorobencilamina por bencilamina y la
(L)-BOC-N-metilfenilalanina
por
(S)-BOC-N-metilleucina.
El compuesto 17 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 4 a 6, sustituyendo la
(L)-BOC-N-metilfenilalanina
por
(S)-BOC-N-metilleucina.
^{1}H RMN como una mezcla de rotámeros (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,48 (m), 8,45 (d), 7,32 (m), 7,18 (s), 7,12 (s),
7,09-6,92 (m), 6,84 (d), 5,72 (dd), 5,48 (dd), 4,99
(br, d), 4,68 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,29 (m), 3,94 (s), 3,91 (s),
3,87 (s), 3,83 (s), 3,20 (s), 2,96 (dd), 2,92 (s), 2,69 (dt),
2,62-2,55 (m), 2,52-2,44 (m),
2,12-1,73 (m), 1,63-1,57 (m),
1,48-1,39 (m), 1,23 (m), 1,03 (t), 0,90 (d), 0,69
(d).
El compuesto 18 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 3 a 6, sustituyendo la
4-fluorobencilamina por
4-clorobencilamina y la
(L)-BOC-N-metilfenilalanina
por
(S)-BOC-N-metilleucina.
^{1}H RMN como una mezcla de rotámeros (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,50 (m), 8,47 (d), 7,38 (d), 7,30-7,26
(m), 7,19 (s), 7,13 (s), 7,10 (d), 7,04 (d), 6,98 (d), 6,84 (d),
5,73 (dd), 5,47 (dd), 5,03 (br, d), 4,69 (d), 4,42 (d), 4,36 (d),
4,31 (m), 3,95 (s), 3,93 (s), 3,88 (s), 3,84 (s), 2,97 (s), 2,94
(s), 2,70 (dt), 2,63-2,43 (m),
2,12-1,56 (m), 1,48-1,40 (m), 1,25
(m), 1,04 (t), 0,91 (d), 0,70 (d).
El compuesto 19 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 4 a 6, sustituyendo la
(L)-BOC-N-metilfenilalanina
por
(S)-BOC-N-metilleucina.
^{1}H RMN como una mezcla de rotámeros (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,49-9,41 (m), 7,34 (s),
7,28-7,20 (m), 7,10-6,90 (m), 6,64
(d), 5,92 (dd), 5,74 (t), 4,95 (br, d), 4,74 (d),
4,24-4,13 (m), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,86 (s), 3,77
(s), 3,54 (dd), 3,23-3,17 (m), 2,99 (s), 2,98 (s),
2,90 (d), 2,63 (dt), 2,59-2,37 (m), 2,28 (dt),
1,94-1,70 (m), 1,57-1,47 (m).
A una disolución de
1-(3-aminopropil)imidazol (2,1 g, 16,8 mmol),
diisopropil-etilamina (3,5 ml, 20,0 mmol) y
4-N,N-dimetil-aminopiridina
(200 mg, 1,7 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) a 0ºC se le añadió
gota a gota cloruro de 4-clorobenzoilo (2,1 ml,
16,8 mmol). A continuación se dejó que la reacción se calentara
hasta temperatura ambiente. Después de 5 horas, la reacción fue
diluida con cloruro de metileno, lavada con hidróxido de sodio 1N, y
con salmuera, fue secada sobre sulfato magnésico anhidro, filtrada y
concentrada a vacío para proporcionar un sólido blanco. Este
material fue lavado con dietiléter para proporcionar
N-(3-imidazol-1-il-propil)-4-clorobenzamida.
A una mezcla de la anterior amida (1,58 g, 6,0 mmol) en
tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió lentamente hidruro de aluminio
y litio (456 mg, 12,0 mmol) con lo que la reacción se volvió
exotérmica. La mezcla fue calentada hasta 80ºC, fue agitada durante
1 h, enfriada hasta 0ºC y fue detenida por adición de agua (0,5 ml),
hidróxido sódico al 15% (0,5 ml) y otros 1,5 ml adicionales de agua.
La reacción fue diluida con acetato de etilo, secada sobre sulfato
magnésico anhidro, filtrada y concentrada a vacío para proporcionar
el compuesto 20.
El compuesto 21 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 4 a 6, sustituyendo el compuesto 3 por el
compuesto 20. ^{1}H RMN como una mezcla de rotámeros (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,48 (m), 7,44 (br, s), 7,37 (br, s),
7,30-7,16 (m), 7,10-7,02 (m), 6,95
(d), 6,83 (m), 5,78 (t), 5,72 (t), 4,77 (d), 4,57 (d), 4,26 (dd),
3,94 (s), 3,93 (s), 3,88-3,77 (m), 3,80 (s), 3,48
(dt), 3,42-3,33 (m), 3,19-3,14 (m),
3,13 (s), 2,59-2,37 (m), 3,12 (s),
3,13-2,97 (m), 2,89 (t), 2,80 (m), 2,74 (t), 2,65
(m), 2,09-1,98 (m), 1,90 (m),
1,80-1,60 (m).
A una disolución de
1,5-Difenilpentan-3-ona
(5,26 g, 22,1 mmol), acetato de amonio (8,52 g, 110,5 mmol) y
acetato de sodio (9,06 g, 110,5 mmol) en metanol (80 ml) se le
añadió una disolución de cianoborohidruro de sodio (1,67 g, 26,52
mmol) en metanol (20 ml) y la reacción fue calentada a reflujo.
Después de agitar a reflujo durante 30 minutos, la reacción fue
enfriada y concentrada hasta sequedad. El residuo fue dividido entre
cloruro de metileno e hidróxido de sodio 2N. La fase orgánica fue
separada, lavada con salmuera, secada sobre sulfato magnésico
anhidro, filtrada y concentrada a vacío. La cromatografía del
residuo sobre gel de sílice (elución con metanol/cloruro de metileno
al 2-5%) proporcionó
N-(1-fenetil-3-fenilpropil)amina.
A una disolución de la anterior amina (2,1 g, 8,82 mmol) en etanol
(50 ml), se le añadió
2-imidazol-carboxaldehído (813 mg,
8,47 mmol) y la reacción se calentó hasta 50ºC. Después de agitar
durante 2 horas, la disolución homogénea resultante fue tratada con
borohidruro de sodio (400 mg, 10,58 mmol) y se dejó agitando toda la
noche. La reacción fue concentrada hasta sequedad y el residuo fue
dividido entre cloruro de metileno e hidróxido de sodio 2N. La fase
orgánica fue separada, lavada con salmuera, secada sobre sulfato
magnésico anhidro, filtrada y concentrada a vacío. La cromatografía
del residuo sobre gel de sílice (elución con metanol/cloruro de
metileno al 5%) proporcionó el compuesto 22.
El compuesto 23 fue preparado de acuerdo con los
protocolos de los Ejemplos 4 a 6, sustituyendo el compuesto 3 por el
compuesto 22. ^{1}H RMN como una mezcla de rotámeros (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,40-7,00 (m),
6,95-6,87 (m), 5,95 (t), 5,69 (t), 4,66 (d), 4,46
(d), 4,12 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,82 (s), 3,81 (s), 3,80 (s),
3,47 (s), 3,43 (dd), 3,34 (dd), 3,22 (s), 3,15 (s), 3,03 (dd), 3,00
(s), 2,60 (dt), 2,45-2,22 (m),
1,80-1,78 (m).
Con el objetivo de determinar directamente la
actividad neurotrófica de los compuestos descritos en esta
invención, el ensayo del crecimiento de neuritas se llevó a cabo con
células de feocromocitoma PC12 como se describe en Lyons y col.
(1994).
Las células PC12 son mantenidas a 37 grados y con
un 5% de CO_{2} en un Medio Eagle's modificado de Dulbecco (DMEM)
suplementado con un 10% de suero de caballo caloríficamente
desactivado, un 5% de suero fetal bovino (FBS) caloríficamente
desactivado, y un 1% de glutamato. A continuación las células son
colocadas en placa a una concentración de 10^{5} por pocillo en
placas de 96 pocillos recubiertas con 5\mug/cm^{2} de colágeno
de cola de rata y se las deja uniéndose a lo largo de la noche. A
continuación el medio es sustituido por DMEM, un 2% de suero de
caballo caloríficamente desactivado, un 1% de glutamato,
1-5 ng/ml de NGF (Sigma) y concentraciones variantes
del compuesto (de 0,1 nM a 10 nM). El cultivo de fondo para el
control es administrado con 105 ng/ml de NGF solo, sin el compuesto.
Los cultivos de control positivo son administrados con una elevada
concentración de NGF (50 ng/ml).
Los compuestos descritos aquí en esta invención
causan un incremento significativo en el crecimiento de neuritas en
comparación con los cultivos de fondo para el control.
Aunque con anterioridad hemos presentado un
número de realizaciones de esta invención, es evidente que mi
construcción básica puede ser alterada para proporcionar otras
realizaciones que utilicen métodos de esta invención. Por tanto, se
apreciará que el alcance de esta invención será definido por las
reivindicaciones anexas más que las realizaciones específicas que
han sido presentadas anteriormente a modo de ejemplo.
Claims (25)
1. Una composición farmacéuticamente aceptable
que comprende:
- a)
- una cantidad neurotrófica de un compuesto que tiene la fórmula (I):
o derivados suyos farmacéuticamente aceptables,
en la
que:
R_{1}, B y D son de forma independiente:
hidrógeno, Ar, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
alquenilo o alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado,
cicloalquilo (C5-C7) sustituido con alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo
(C5-C7) sustituido con alquenilo o alquinilo
(C3-C6) lineal o ramificado, cicloalquenilo
(C5-C7) sustituido con alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquenilo
(C5-C7) sustituido con alquenilo o alquinilo
(C3-C6) lineal o ramificado, alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con Ar, o
alquenilo o alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado
sustituido con Ar;
siempre que R_{1} no sea hidrógeno, alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado o alquenilo o alquinilo
(C2-C6) lineal o ramificado; y
en la que cualquiera de los grupos CH_{2} de
dichas cadenas de alquilo en R_{1}, B y D es opcionalmente
sustituido por O, S, SO, SO_{2} o NR;
en la que R es hidrógeno, alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo
(C3-C4) lineal o ramificado, o alquilo puente
(C1-C4) en el que se forma un puente entre el átomo
de nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo para
formar un anillo, y en el que dicho anillo está opcionalmente
condensado a Ar;
en la que cada Ar se selecciona de forma
independiente entre fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo,
antracenilo, 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo,
pirazolidinilo, isoxazolilo, isotriazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, 1,3,5-triazinilo,
1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo,
isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo,
benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo,
1H-indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo,
purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, cinnolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
1,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo,
acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo; y
en la que cada Ar puede estar opcionalmente
sustituido de forma independiente con de uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno,
hidroxilo, nitro, -SO_{3}H, trifluorometilo, trifluorometoxi,
alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, O-(alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado),
O-bencilo, O-fenilo,
1,2-metilendioxi, -NR_{5}R_{6}, carboxilo,
N-(alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o alquenilo
(C3-C5) lineal o ramificado)carboxamida,
N,N-di-(alquilo (C1-C6) lineal o
ramificado o alquenilo (C3-C5) lineal o ramificado)
carboxamida, morfolinilo, piperidinilo, O-M,
CH_{2}-(CH_{2})_{q}-M,
O-(CH_{2})_{q}-M,
(CH_{2})_{q}-O-M, y
CH=CH-M;
en la que R_{3} y R_{6} son seleccionados de
forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo
(C2-C6) lineal o ramificado, bencilo o R_{5} y
R_{6} son tomados conjuntamente para formar un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros;
M es seleccionado del grupo que consiste en
4-metoxifenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo,
quinolilo, 3,5-dimetilisoxazoilo,
2-metiltioazoilo, tiazoilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
4-tienilo y pimidilo; y
q es 0-2;
J es seleccionado del grupo que consiste en
alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo o
alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado, alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con Ar, y
alquenilo o alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado
sustituido con Ar, y ciclohexilmetilo;
K es seleccionado del grupo que consiste en
alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con Ar,
alquenilo o alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, y
alquenilo o alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado
sustituido con Ar; o
J y K son tomados conjuntamente con los átomos de
nitrógeno y de carbono a los que están respectivamente unidos para
formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que puede contener
un heteroátomo seleccionado entre O, S, SO y SO_{2};
X es seleccionado del grupo que consiste en Ar,
-OR_{2}, y -N-(R_{3})R_{4};
en el que R_{2} tiene la misma definición que
R_{1};
R_{3} y R_{4} independientemente tienen las
mismas definiciones que B y D; ó R_{3} y R_{4} son tomados
conjuntamente para formar un anillo heterocíclico aromático o
alifático de 5 a 7 miembros; y
m es 0 ó 1;
- b)
- un factor neurotrófico; y
- c)
- un vehículo farmacéuticamente adecuado.
2. La composición farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto tiene la
fórmula:
en la
que:
J y K son de forma independiente alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, o alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con Ar; y
w es 1 ó 2.
3. La composición farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que al menos uno de B o D
está independientemente representado por la fórmula
-(CH_{2})_{r}-(Z)-(CH_{2})_{s}-Ar,
en la que:
r es 1-4;
s es 0-1; y
cada Z es seleccionado de forma independiente del
grupo que consiste en O, S, SO, SO_{2} y NR; en el que R es
seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
(C1-C4) lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo
(C3-C4) lineal o ramificado, y alquilo puente
(C1-C4) en el que se forma un puente entre el
nitrógeno y Ar.
4. La composición farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho compuesto tiene la
fórmula:
en la
que:
J y K son independientemente alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, o alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con Ar.
5. La composición farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que:
cada Ar es seleccionado de forma independiente
entre fenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, imidazolilo,
indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; y
opcionalmente, cada Ar contiene
independientemente de uno a tres sustituyentes seleccionados de
forma independiente entre hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, O-(alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado), halógeno, SO_{3}H, ó
-NR_{3}R_{4}.
6. La composición farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho compuesto es
seleccionado de uno cualquiera de los compuestos
6-10, 12, 16-19, 21 ó 23, como se
definen en la siguiente Tabla I:
TABLA I
7. La composición farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicho compuesto es
seleccionado del grupo que consiste en:
(S)-N-Metil-2-(metil-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)
acetil)amino)-3-fenil-N-(3-piridin-4-il-1-(2-piridin-4-il-etil)propil)propionamida
(compuesto 7);
(S)-N-Metil-2-(metil-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)
acetil)amino)-3-fenil-N-(3-piridin-3-il-1-(2-piridin-3-il-propil)butil)propionamida
(Compuesto 8);
(S)-N-Metil-2-(metil-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)
acetil)amino)-3-(4-clorofenil)-N-(3-piridin-4-il-1-(2-piridin-4-il-etil)propil)propionamida;
y
(S)-N-Metil-2-(metil-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)
acetil)amino)-3-(4-clorofenil)-N-(3-piridin-3-il-1-(2-piridin-3-il-propil)butil)propionamida.
8. La composición farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho factor neurotrófico
es seleccionado entre factor de crecimiento nervioso (NGF), factor
de crecimiento insulínico (IGF) y sus derivados activos truncados,
factor de crecimiento de fibroblastos ácido (aFGF), factor de
crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factores de crecimiento
derivados de plaquetas (PDGF), factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF), factores neurotróficos ciliares (CNTF), factor
neurotrófico derivado de células gliales (GDNF), neurotrofina 3
(NT-3) y neurotrofina 4/5
(NT-4/5).
9. La composición farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicho factor neurotrófico
es factor de crecimiento nervioso (NGF).
10. Un método para estimular el crecimiento de
neuritas en una célula nerviosa ex vivo que comprende la
etapa de administrar a dicho nervio una cantidad neurotrófica de un
compuesto que tiene la fórmula (I):
o sus derivados farmacéuticamente aceptables, en
la
que:
R_{1}, B, D, J, K, X y m se definen como en la
reivindicación 1.
11. El uso de un compuesto como el definido en la
reivindicación 10 para la preparación de una composición
farmacéutica para estimular el crecimiento de neuritas en un
paciente.
12. El método o uso de acuerdo con las
reivindicaciones 10 u 11, en el que dicho compuesto tiene la
fórmula:
en la
que:
J, K y w se definen como en la reivindicación
2.
13. El método o uso de acuerdo con las
reivindicaciones 10 u 11, en el que al menos uno de B o D está
representado independientemente por la fórmula
-(CH_{2})_{r}-(Z)-(CH_{2})_{s}-Ar,
en la que:
r, s y Z se definen como en la reivindicación
3.
14. El método o uso de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
en la
que:
J y K se definen como en la reivindicación 4.
15. El método o uso de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 10 a 14, en el que:
cada Ar es seleccionado de forma independiente
entre fenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, imidazolilo,
indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, ó
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; y
opcionalmente, cada Ar contiene
independientemente de uno a tres sustituyentes seleccionados de
forma independiente entre hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado, O-(alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado), halógeno, SO_{3}H, ó
-NR_{3}R_{4}.
16. El método o uso de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 10 a 15, en el que dicho compuesto es
seleccionado entre uno cualquiera de los compuestos
6-10, 12, 16-19, 21 ó 23, como se
definen en la Tabla I.
17. El método o uso de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que dicho compuesto es seleccionado del
grupo que consiste en:
(S)-N-Metil-2-(metil-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)
acetil)amino)-3-fenil-N-(3-piridin-4-il-1-(2-piridin-4-il-etil)propil)propionamida
(compuesto 7);
(S)-N-Metil-2-(metil-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)
acetil)amino)-3-fenil-N-(3-piridin-3-il-1-(2-piridin-3-il-propil)butil)propionamida
(Compuesto 8);
(S)-N-Metil-2-(metil-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)
acetil)amino)-3-(4-clorofenil)-N-(3-piridin-4-il-1-(2-piridin-4-il-etil)propil)propionamida;
y
(S)-N-Metil-2-(metil-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)
acetil)amino)-3-(4-clorofenil)-N-(3-piridin-3-il-1-(2-piridin-3-il-propil)butil)propionamida.
18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 17, en el que dicho compuesto es para ser
administrado a un paciente y es formulado junto con un vehículo
farmacéuticamente adecuado en una composición farmacéuticamente
aceptable.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
en el que dicho método es usado para tratar a un paciente que padece
la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, ALS,
esclerosis múltiple, ataques de apoplejía e isquemia asociada a
ataques de apoplejía, paropatía neural, otras enfermedades
degenerativas neurales, enfermedades de neurón motor, lesiones
ciáticas, neuropatía periférica, neuropatía diabética, lesiones de
la espina dorsal o lesiones de nervios faciales.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19,
en el que dicho paciente padece diabetes asociada a neuropatía
periférica.
21. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 20, en el que en una etapa adicional se
administra un factor neurotrófico, en el que dicho factor
neurotrófico es formulado junto con dicho compuesto para formar una
forma de dosificación única que los contiene a ambos, o dicho factor
neurotrófico y dicho compuesto son administrados en formas de
dosificación separadas.
22. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 10 ó 12 a 16, en el que dicho método es usado
para estimular la regeneración de nervios ex vivo.
23. El método de acuerdo con la reivindicación
22, que comprende la etapa adicional de poner en contacto dicha
célula nerviosa con un factor neurotrófico.
24. El método o uso de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 21 a 23, en el que dicho factor neurotrófico
es seleccionado entre factor de crecimiento nervioso (NGF), factor
de crecimiento insulínico (IGF) y sus derivados activos truncados,
factor de crecimiento de fibroblastos ácido (aFGF), factor de
crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factores de crecimiento
derivados de plaquetas (PDGF), factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF), factores neurotróficos ciliares (CNTF), factor
neurotrófico derivado de células gliales (GDNF), neurotrofina 3
(NT-3) y neurotrofina 4/5
(NT-4/5).
25. El método o uso de acuerdo con la
reivindicación 24, en el que dicho factor neurotrófico es factor de
crecimiento nervioso (NGF).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/748,447 US5840736A (en) | 1996-11-13 | 1996-11-13 | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US748447 | 1996-11-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2206753T3 true ES2206753T3 (es) | 2004-05-16 |
Family
ID=25009484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97947533T Expired - Lifetime ES2206753T3 (es) | 1996-11-13 | 1997-11-13 | Metodos y composicionespara estimular el crecimiento de neuritas. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5840736A (es) |
| EP (1) | EP0946190B1 (es) |
| JP (1) | JP2001504470A (es) |
| KR (1) | KR100544451B1 (es) |
| CN (1) | CN1168442C (es) |
| AP (1) | AP9901518A0 (es) |
| AR (1) | AR011278A1 (es) |
| AT (1) | ATE250424T1 (es) |
| AU (1) | AU724833B2 (es) |
| BG (1) | BG64670B1 (es) |
| BR (1) | BR9712765A (es) |
| CA (1) | CA2270634A1 (es) |
| CO (1) | CO4930260A1 (es) |
| CZ (1) | CZ296058B6 (es) |
| DE (1) | DE69725169T2 (es) |
| DK (1) | DK0946190T3 (es) |
| EA (1) | EA004247B1 (es) |
| ES (1) | ES2206753T3 (es) |
| HK (1) | HK1022851A1 (es) |
| HU (1) | HU226728B1 (es) |
| IL (1) | IL129555A (es) |
| IN (1) | IN183740B (es) |
| IS (1) | IS2057B (es) |
| NO (1) | NO328030B1 (es) |
| NZ (1) | NZ335394A (es) |
| PL (1) | PL190903B1 (es) |
| PT (1) | PT946190E (es) |
| SK (1) | SK284535B6 (es) |
| TR (1) | TR199901034T2 (es) |
| TW (1) | TW513302B (es) |
| UA (1) | UA63926C2 (es) |
| WO (1) | WO1998020891A1 (es) |
| ZA (1) | ZA9710256B (es) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US6242468B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
| US6514686B2 (en) | 1997-04-28 | 2003-02-04 | The University Of British Columbia | Method and composition for modulating amyloidosis |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
| US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| CN1295561A (zh) | 1998-06-03 | 2001-05-16 | Gpinil控股公司 | N－杂环羧酸或羧酸等排物的n－结合氨磺酰 |
| PT1098897E (pt) | 1998-07-17 | 2004-10-29 | Agouron Pharma | Compostos composicoes e metodos para estimular o crescimento e a elongacao neuronal |
| GB9815880D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
| ATE289800T1 (de) * | 1998-12-09 | 2005-03-15 | Chiron Corp | Verwendung eines neurologischen wirkstoffes zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems |
| AU2407400A (en) * | 1999-01-08 | 2000-07-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for the formation of intermediates useful for the preparation of pharmaceuticals |
| AU6073300A (en) | 1999-07-06 | 2001-01-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-heterocyclic derivatives with neuronal activity |
| US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
| CA2379993A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Acyclic and cyclic amine derivatives |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| AR034103A1 (es) * | 1999-11-12 | 2004-02-04 | Alcon Inc | Composicion farmaceutica que comprende ligandos de neurofilina para el tratamiento de condiciones oculares |
| US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
| US7060676B2 (en) * | 1999-12-20 | 2006-06-13 | Trustees Of Tufts College | T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor |
| AU1464101A (en) | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same |
| US6555573B2 (en) | 2000-12-21 | 2003-04-29 | The Quigley Corporation | Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy |
| EP1575477B1 (en) * | 2001-05-25 | 2012-04-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | HIGH AFFINITY LIGAND FOR p75 NEUROTROPHIN RECEPTOR |
| FR2825273B1 (fr) * | 2001-05-29 | 2006-11-24 | Oreal | Composition pour le traitement des signes cutanes du vieillissement |
| EP1404325A2 (en) * | 2001-05-29 | 2004-04-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Method for treating nerve injury caused by surgery |
| US20030105027A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
| US7435725B2 (en) * | 2001-11-06 | 2008-10-14 | The Quigly Corporation | Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
| US20030118536A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-26 | Rosenbloom Richard A. | Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation |
| AU2002363800A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-26 | Loi Tran | Therapeutic agent composition and method of use |
| US7232798B2 (en) | 2001-11-13 | 2007-06-19 | Tran Loi H | Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine |
| US20100247483A1 (en) * | 2001-11-13 | 2010-09-30 | Tran Loi H | Therapeutic agent composition and method of use |
| US7083813B2 (en) * | 2002-11-06 | 2006-08-01 | The Quigley Corporation | Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments |
| US8841326B2 (en) | 2004-02-12 | 2014-09-23 | Stc.Unm | Therapeutic curcumin derivatives |
| BRPI0707482A2 (pt) * | 2006-02-02 | 2011-05-03 | Rinat Neuroscience Corp | métodos para tratar perda indesejada de peso ou distúbios de alimentação por administração de um agonista de trkb, bem como uso de nt-4/5 e de um agonista de trkb |
| WO2007088479A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist |
| RU2009123491A (ru) * | 2006-12-20 | 2010-12-27 | Ринат Ньюросайенс Корпорейшн (Us) | АГОНИСТЫ TrkB ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ |
| US20090018151A1 (en) * | 2007-02-23 | 2009-01-15 | Ezekiel Fink | Topical Treatment of Peripheral diabetic complications |
| US11090303B2 (en) | 2018-05-15 | 2021-08-17 | Lloyd Hung Loi Tran | Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild congnitive impairment, depression, and psychological disorders |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798355A (en) | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
| IL115685A (en) * | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5614547A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
| US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5801197A (en) | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| WO2014051091A1 (ja) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Dic株式会社 | α－アルミナ微粒子及びその製造方法 |
-
1996
- 1996-11-13 US US08/748,447 patent/US5840736A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-13 ES ES97947533T patent/ES2206753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 IN IN2149CA1997 patent/IN183740B/en unknown
- 1997-11-13 BR BR9712765-5A patent/BR9712765A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 HU HU0001219A patent/HU226728B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 CO CO97066755A patent/CO4930260A1/es unknown
- 1997-11-13 CN CNB971802467A patent/CN1168442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-13 SK SK628-99A patent/SK284535B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 NZ NZ335394A patent/NZ335394A/en unknown
- 1997-11-13 EA EA199900464A patent/EA004247B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 PL PL333270A patent/PL190903B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 DE DE69725169T patent/DE69725169T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 PT PT97947533T patent/PT946190E/pt unknown
- 1997-11-13 ZA ZA9710256A patent/ZA9710256B/xx unknown
- 1997-11-13 TR TR1999/01034T patent/TR199901034T2/xx unknown
- 1997-11-13 UA UA99063268A patent/UA63926C2/uk unknown
- 1997-11-13 JP JP52286598A patent/JP2001504470A/ja active Pending
- 1997-11-13 AR ARP970105318A patent/AR011278A1/es unknown
- 1997-11-13 AU AU52589/98A patent/AU724833B2/en not_active Ceased
- 1997-11-13 KR KR1019997004186A patent/KR100544451B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 AP APAP/P/1999/001518A patent/AP9901518A0/en unknown
- 1997-11-13 AT AT97947533T patent/ATE250424T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 EP EP97947533A patent/EP0946190B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 DK DK97947533T patent/DK0946190T3/da active
- 1997-11-13 TW TW086116911A patent/TW513302B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 IL IL12955597A patent/IL129555A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 CZ CZ0168399A patent/CZ296058B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 WO PCT/US1997/020866 patent/WO1998020891A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-13 CA CA002270634A patent/CA2270634A1/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-11-23 US US09/198,175 patent/US6172086B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-21 IS IS5032A patent/IS2057B/is unknown
- 1999-05-03 NO NO19992138A patent/NO328030B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 BG BG103429A patent/BG64670B1/bg unknown
-
2000
- 2000-04-05 HK HK00102067A patent/HK1022851A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-03 US US09/678,265 patent/US6284778B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2206753T3 (es) | Metodos y composicionespara estimular el crecimiento de neuritas. | |
| AU741186B2 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for FKBP12 in combination with neurotrophic factors | |
| US6716860B2 (en) | Azo amino acids derivatives | |
| JP2003503500A (ja) | 神経学的疾患の治療のためのキヌクリジン誘導体 | |
| US6552041B2 (en) | Cyclized amide derivatives | |
| JP2003506356A (ja) | 神経学的疾患の治療のための環状アミン誘導体 | |
| US20020111347A1 (en) | Amino-alkyl derivatives | |
| MXPA99004419A (es) | Metodos y composiciones para estimular el crecimiento de neuritas | |
| MXPA99004421A (es) | Metodos y composiciones para estimular el crecimiento de neuritas utilizando compuestos con afinidad por fkbp12 en combinacion con factores neurotroficos | |
| US20050065339A1 (en) | Amino-alkyl derivatives |