KR20000068962A - Ｆｋｂｐ12에 대한 친화성이 있는 화합물과 신경 영양 인자를 병용하여 신경 돌기 성장을 촉진하는 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신경 세포의 신경 돌기의 성장을 촉진하는 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 신경 영양에 유효한 양의 화합물과 신경 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자(NGF)를 포함한다. 본 발명의 방법은, 전술한 조성물 또는 신경 영양 인자를 포함하지 않고 화합물만 포함하는 조성물을 사용하여 신경 세포를 치료하는 것으로 이루어진다. 본 발명의 방법은, 질병 또는 신체적 외상에 의해 유발된 신경원 손상의 회복을 촉진하는 데 사용할 수 있다.

Description

ＦＫＢＰ12에 대한 친화성이 있는 화합물과 신경 영양 인자를 병용하여 신경 돌기 성장을 촉진하는 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR STIMULATING NEURITE GROWTH USING COMPOUNDS WITH AFFINITY FOR FKBP12 IN COMBINATION WITH NEUROTROPHIC FACTORS}
신경학적인 질병은 신경원 세포의 사멸 또는 손상과 관련되어 있다. 흑질에 있는 도파민 작용성 신경원의 손실은 파킨슨 병에 대한 병인이 된다. 알츠하이머 벙에 있어서의 신경 변성에 관한 분자적인 메카니즘은 아직 확정되지 않았지만, 뇌의 염증과 베타-아밀로이드 단백질 및 기타 화학 물질의 부착은 신경원의 생존을 저해하고 신경원들 사이를 연결하는 데 사용되는 신경 돌기의 성장을 저하시킨다는 사실은 분명하다. 뇌 국소 빈혈증에 걸려 있거나 척수 손상을 입은 환자에 있어서는, 막대한 신경원 세포의 사멸이 관찰된다. 현재, 이러한 질병에 대해서는 만족할 만한 치료 방법이 없는 실정이다.
전형적인 신경학적 질병의 치료 방법에서는 신경원 세포 사멸을 억제할 수 있는 약물을 사용한다. 최근에 개발된 방법으로서 신경 돌기의 성장을 촉진함으로써 신경 재생을 촉진하는 방법이 있다.
신경원의 생존에 있어서 중요한 신경 돌기의 성장은 신경 성장 인자(NGF)에 의해 시험관내에서 촉진된다. 예를 들면 신경교 세포주로부터 유도된 신경 영양 인자(GDNF)는 생체내 및 시험관내에서 모두 신경 영양 활성을 나타내며, 현재 파킨슨 병의 치료제로서 연구되고 있다. 인슐린 및 인슐린과 유사한 성장 인자는 래트 크롬 친화성 세포종 PC12 세포 및 배양된 교감 신경계 신경원과 감각 신경원에 있어서 신경 돌기의 성장을 촉진하는 것으로 밝혀진 바 있다[Recio-Pinto et al., J. Neurosci., 6, pp. 1211-1219 (1986)]. 또한, 인슐린 및 인슐린과 유사한 성장 인자는 생체내 및 시험관내에서 손상된 운동 신경원의 재생을 촉진한다[Near et al., PNAS, pp. 89, 11716-11720 (1992) 및 Edbladh et al., Brain Res., 641, pp. 76-82 (1994)]. 유사하게, 섬유 아세포 성장 인자(FGF)는 신경의 증식을 촉진하고[D. Gospodarowicz et al., Cell Differ., 19, p.1 (1986)], 신경의 성장을 촉진한다[M.A. Walter et al., Lymphokine Cytokine Res., 12, p. 135 (1993)].
그러나, 신경학적 질병을 치료하는 데 신경 성장 인자를 사용하는 것과 관련하여 몇가지 단점이 있다. 신경 성장 인자는 혈액-뇌 장벽을 쉽게 교차하지 못한다. 또한, 신경 성장 인자는 혈장에서 불안정하며, 약물 전달성도 나쁘다.
최근에는, 저분자량의 분자가 생체내에서 신경 돌기 성장을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 신경학적 질병에 걸린 피검체에서, 이와 같이 신경 돌기 성장을 촉진하면, 신경원이 더 이상 변성되는 것이 방지되며, 신경 세포의 재생이 촉진된다. 예를 들면, 에스트로겐은 축삭과 수상 돌기의 성장을 촉진하는데, 축삭과 수상 돌기는 신경 세포에 의해 송출되어 발육중이거나 손상된 성인의 뇌에서 서로 연결되는 신경 돌기이다[C. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, pp. 196-78 (1996) 및 B.S. McEwen et al., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, pp. 91-95 (1995)]. 에스트로겐을 섭취한 여성에 있어서는 알츠하이머 병의 진행이 느려진다. 가정하건대, 에스트로겐은 NGF와 기타 신경 영양 물질을 보충함으로써, 신경원이 분화하여 생존하는 데 도움을 주는 것으로 생각된다.
면역 억제 약물인 타크롤리무스(tacrolimus)는 PC12 세포와 감각 신경절에서 신경 돌기의 성장을 촉진시키는 데 있어서 NGF와 상승적으로 작용하는 것으로 입증되었다[Lyons et al., PNAS, 91, pp. 3191-3195 (1994)]. 또한, 이 화합물은 소상 대뇌 허혈증에 있어서 신경 보호성이 있고[J. Sharkey and S. P. Butcher, Nature, 371, pp. 336-339 (1994)], 손상된 좌골 신경에서 축삭의 재생 속도를 증가시키는 것으로 밝혀졌다[Gold et al., J. Neurosci., 15, pp. 7509-16 (1995)].
이와 같이 신경 돌기 성장을 촉진시킴으로써 다양한 신경학적 변성 장애를 치료할 수 있지만, 이러한 특성을 갖는 것으로 알려진 약제는 비교적 소수이다. 따라서, 환자의 신경 돌기 성장을 촉진할 수 있는 능력이 있는 약학적으로 허용되는 신규한 화합물과 조성물에 대한 필요성이 크다.
발명의 개요
본 발명에 따라서, 종래 다약물 내성(multi-drug resistance)을 전환시키는 데 유용한 것으로서 본 발명의 공동 발명자 중 1인이 발명한 화합물이 의외로 예기치 않게 향신경 활성을 갖는다는 사실을 발견함으로써, 전술한 바와 같은 과제를 해결하였다. 이러한 아미노산 유도체는 미국 특허 제5,543,423호에 개시되어 있다.
이 화합물은 외인성 또는 내인성 EGF의 존재하에서 신경 돌기 성장을 촉진한다. 본 발명에 의한 조성물은 전술한 바와 같은 부류에 속하는 화합물과 신경 성장 인자를 포함한다. 신경 돌기 성장을 촉진하기 위한 본 발명의 방법은 상기 아미노산 유도체를 단독으로, 또는 신경 성장 인자와 함께 사용한다. 이와 같은 방법은 각종 신경학적 질병과 신체적 외상에 의해 유발되는 신경 장해를 치료하는 데, 그리고 생체외에서 신경을 재생시키는 데 유용하다.
본 발명은 신경 세포의 신경 돌기의 성장을 촉진하는 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 신경 영양에 유효한 양의 화합물과 신경 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자(NGF)를 포함한다. 본 발명의 방법은, 전술한 조성물 또는 신경 영양 인자를 포함하지 않고 화합물만 포함하는 조성물을 사용하여 신경 세포를 치료하는 것으로 이루어진다. 본 발명의 방법은, 질병 또는 신체적 외상에 의해 유발된 신경원 손상의 회복을 촉진하는 데 사용할 수 있다.
본 발명은 다음의 3가지 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 제1 성분은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 유도체이다.
상기 식 중, R1, B 및 D는 각각 수소 원자, Ar, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, (C5-C7) 시클로알킬로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7) 시클로알킬로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C5-C7) 시클로알킬로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, (C5-C7) 시클로알케닐로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7) 시클로알케닐로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C5-C7) 시클로알케닐로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, Ar로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 Ar로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 다만 R1이 수소 원자가 아님을 조건으로 한다.
R1, B 및 D로서의 알킬 사슬내의 CH2기 중 어느 하나는 경우에 따라서 O, S, SO, SO2및 NR로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 원자에 의해 치환되는데, 여기서 R은 수소 원자, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C3-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 또는 (C1-C4) 브리징(bridging) 알킬이다. (C1-C4) 브리징 알킬은 상기 헤테로 원자 함유 사슬의 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 고리를 형성한다. 또한, 이와 같은 고리는 경우에 따라서 Ar기에 축합될 수도 있다.
B와 D는 각각 H, 3-Pyr-(CH2)3-, 4-Pyr-(CH2)2-, 3-Im-(CH2)2- 및 Ph-(CH2)2-로부터 선택되는 것이 바람직하다. R1은 CH3-, PhCH2-, 4-Cl-Ph-CH2-, 4-F-PhCH2-, 4-PyCH2- 및 1H-Im-CH2로부터 선택되는 것이 바람직하다.
Ar은 각각 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아즐레닐, 플루오레닐과 안트라세닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피릴미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 또는 페녹사지닐로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 Ar기는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐이다.
Ar은 경우에 따라서 할로겐, 히드록시, 니트로, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-((C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬), O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -NR5R6, 카르복시, N-((C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬), N-((C3-C5) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐)카르복사미드, N,N-디-((C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬), N,N-디((C3-C5) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐), 카르복사미드, 모르폴리닐, 피페리디닐, O-M, CH2-(CH2)q-M, O-(CH2)q-M, (CH2)q-O-M 또는 CH=CH-M으로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다. R5와 R6는 각각 수소 원자, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 또는 벤질로부터 선택된다. 다른 화합물에서, R5와 R6는 함께 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. M은 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사졸릴, 2-메틸티오아졸릴, 티아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-티에닐 또는 피리미딜이며, q는 0 내지 2이다.
바람직한 Ar 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, -SO3H, 트리플루오로메틸, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-((C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬) 및 -NR5R6이다.
화학식 I에서 부분 J는 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, Ar로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, Ar로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 또는 시클로헥실메틸로부터 선택된다. J 는 메틸인 것이 바람직하다.
K는 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, Ar로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 또는 Ar로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐로부터 선택된다. K는 페닐메틸, 4-클로로페닐메틸 및 이소프로필로부터 선택되는 것이 바람직하다.
다른 화합물에서, J와 K는 그들이 각각 결합되어 있는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
X는 Ar, -OR2또는 -NR3R4로부터 선택되는데, 여기서 R2는 R1과 동일한 정의를 갖고, R3및 R4는 각각 B 및 D와 동일한 정의를 갖는다. 다른 화합물에서 R3와 R4는 함께 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있다. X는 3,4,5-트리메톡시페닐인 것이 바람직하다.
부분 m은 0 또는 1, 바람직하게는 0이다.
본 발명의 화합물에는 모든 광학 이성질체와 라세미 이성질체도 포함된다.
본 명세서에서 사용한 "약학적으로 허용되는 유도체"라는 용어는, 본 발명의 화합물 또는 환자에게 투여하였을 때 본 발명의 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 기타 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 당해 에스테르의 염, 또는 신경 돌기의 성장을 촉진하거나 증가시키는 능력이 있다는 것이 특징인 이들의 대사 산물이나 잔기를 의미한다.
바람직한 실시 양태에 의하면, 본 발명의 약학 조성물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
상기 식에서, J와 K는 각각 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 Ar로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되고, w는 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 또 다른 약학 조성물은, B 또는 D 중 하나 이상이 화학식 -(CH2)r-Z-(CH2)s-Ar(여기서, Z는 각각 O, S, SO, SO2또는 NR로부터 선택됨)로 표시되는 것이고, R이 수소 원자, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C3-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 및 (C1-C4) 브리징 알킬(여기서, 브리지는 질소 원자와 Ar기 사이에 형성됨)로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 양태에 따른 조성물은 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
상기 식에서, J와 K는 각각 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 Ar로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, w는 1 또는 2이다.
하기 표 I에는 본 발명의 바람직한 화합물의 예를 기재하였다.
화합물 B D K R1
6 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- 4-F-PhCH2-
7 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- PhCH2-
8 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- 4-Cl-PhCH2-
9 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-Cl-PhCH2- PhCH2-
10 H Ph-(CH2)3- PhCH2- 4-PyCH2-
12 3-Pyr-(CH2)3- 3-Pyr-(CH2)3- PhCH2- PhCH2-
14 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- CH3-
15 3-Pyr-(CH2)2- 3-Pyr-(CH2)3- PhCH2- CH3-
16 4-Pyr-(CH2)3- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- PhCH2-
17 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-F-PhCH2-
18 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-Cl-PhCH2-
19 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-Cl-PhCH2- 4-F-PhCH2-
21 H 3-Im-(CH2)2- PhCH2- PhCH2-
23 Ph-(CH2)2- Ph-(CH2)2- PhCH2- 1H-Im-CH2-
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 사용할 경우, 이러한 염들은 무기 또는 유기 산과 염기로부터 유도되는 것이 바람직하다. 이와 같은 산 염의 예로서는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 중황산염, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 들 수 있다. 염기 염으로서는, 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염과 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염과 마그네슘염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민염, n-메틸-D-글루카민 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 들 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유 기는, 저급 알킬 할라이드, 예를 들면 메틸 클로라이드, 에틸 클로라이드, 프로필 클로라이드, 부틸 클로라이드, 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, 프로필 브로마이드, 부틸 브로마이드, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 프로필 요오다이드 및 부틸 요오다이드, 디알킬 설페이트, 예를 들면 디메틸 설페이트, 디에틸 설페이트, 디부틸 설페이트 및 디아밀 설페이트, 고급 할라이드, 예를 들면 데실 클로라이드, 라우릴 클로라이드, 미리스틸 클로라이드, 스테아릴 클로라이드, 데실 브로마이드, 라우릴 브로마이드, 미리스틸 브로마이드, 스테아릴 브로마이드, 데실 요오다이드, 라우릴 요오다이드, 미리스틸 요오다이드 및 스테아릴 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예를 들면 벤질 브로마이드, 페네틸 브로마이드 등과 같은 시약을 사용하여 4급염화시킬 수 있다. 이로써, 수용성 또는 유용성(油溶性) 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 제조된다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 증가시킬 수 있도록 적합한 작용기를 결합시킴으로써 더 개질할 수 있다. 이와 같은 개질법은 당분야에 알려져 있는데, 그 예로서는 주어진 생물학적 계(예: 혈액, 림프계, 중추 신경계)내로의 생물학적 침투를 증가시키는 방법, 경구 이용율을 증가시키는 방법, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키는 방법, 신진 대사를 변경시키는 방법 및 배설 속도를 변경시키는 방법을 들 수 있다.
전술한 바와 같은 본 발명의 약학 조성물내의 제2 성분은 신경 영양 인자이다. 본 명세서에서 사용한, "신경 영양 인자"라는 용어는, 신경 조직의 성장 또는 증식을 촉진시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 사용한, 용어 "신경 영양 인자"의 의미로부터 본 명세서에 개시된 화합물은 제외된다.
다수의 신경 영양 인자가 당해 기술 분야에서 이미 동정된 바 있으며, 이러한 인자들 중 어느 것이라도 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 이러한 신경 영양 인자로서는, 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF-1) 및 이의 활성 절단형 유도체, 예컨대 gIGF-1, 산성 및 염기성 섬유 아세포 성장 인자(각각, aFGF 및 bFGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 뇌 유도 신경 영양 인자(BDNF), 섬모 영양 인자(CNTF), 신경교 세포주 유도 신경 영양 인자(GDNF), 신경 영양 인자-3(NT-3) 및 신경 영양 인자 4/5(NT-4/5)를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에서 가장 바람직한 신경 영양 인자는 NGF이다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물의 제3 성분은 약학적으로 허용되는 담체이다. 본 발명의 약학 조성물에 사용할 수 있는 약학적으로 허용되는 담체로서는, 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드질 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다,
본 발명의 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 분무에 의한 투여, 국소 투여, 직장 투여, 비강 투여, 협측 투여, 질내 투여 또는 삽입된 저장소를 통한 투여 방식으로 투여할 수 있다. 본 명세서에 사용한 "비경구"라는 용어는, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 초내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함하는 의미이다. 본 발명의 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사 제형은 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 당업자에게 알려진 기법에 따라서 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 제제화할 수 있다. 또한, 멸균 주사 제제는 비독성 비경구 투여 가능한 희석제 또는 용매중의 주사 가능한 멸균 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올중에 용해된 용액일 수 있다. 사용 가능한 허용되는 부형제와 용매로서는, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액을 들 수 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일을 용매 또는 현탁 매체로서 사용하는 것도 용이하다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 적합한 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 지방산, 예를 들면 올레인산과 이의 글리세라이드 유도체가 주사 가능한 제제를 제조하는 데 유용한데, 천연의 약학적으로 허용되는 오일, 예를 들면 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리에톡실화된 형태가 유용하다. 이와 같은 오일 용액 또는 현탁액은 고급 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면 Ph. Helv. 또는 유사한 알코올을 더 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 투여 가능한 투여 제형으로서 경구 투여할 수 있으며, 이러한 제형의 예로서는 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 수용액을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 경구용 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체로서는 락토오스와 옥수수 전분을 들 수 있다. 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘도 통상 첨가된다. 캡슐 제형으로 경구 투여함에 있어서, 유용한 희석제로서는 락토오스와 건조된 옥수수 전분을 들 수 있다. 경구용 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 필요에 따라서는, 특정의 감미제, 방향제 또는 착색제를 더 첨가할 수 있다.
별법으로서, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 좌약은, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체로 존재함으로써 직장에서 용해되어 약물을 방출할 수 있는 적합한 비자극성 담체와 약제를 혼합하는 방식으로 제조할 수 있다. 이와 같은 물질로서는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은, 특히 치료 방법의 표적이 국소 도포에 의해 용이하게 접근할 수 있는 영역 또는 기관, 예를 들면 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함하는 것일 경우에, 국소 투여할 수도 있다. 적합한 국소 투여 제제는 당해 영역 또는 기관 각각에 적합하도록 용이하게 제조된다.
하부 장관에 적합한 국소 투여는 직장 좌약 제제(전술한 바와 같음) 또는 적합한 관장 제제의 형태로 실시할 수 있다. 국소 경피 첩부 패취도 사용할 수 있다.
국소 투여의 경우에, 약학 조성물은 1종 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고의 형태로 제제화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로서는, 미네랄 오일, 액상 와셀린, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 다른 예로서, 약학 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로숀 또는 크림으로 제제화할 수 있다. 적합한 담체로서는, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
안과용으로 사용할 경우에, 약학 조성물은 등장성의 pH 조정된 멸균 염수중의 미분쇄된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 함유하거나 함유하지 않는 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중의 용액으로서 제제화할 수 있다. 다른 예로서, 안과용으로 사용할 경우, 약학 조성물은 와셀린과 같은 연고로 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 비강용 에어로졸 또는 흡입에 의해서 투여할 수 있다. 이와 같은 조성물은 제약 기술 분야에 잘 알려진 기법에 따라 제조하며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 방부제, 생체 이용율을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수중의 용액 형태로 제조할 수 있다.
담체 물질과 혼합하여 1회 투여 제형을 제조하는 데 사용되는 본 발명의 화합물 및 신경 영양 인자의 양은 치료 대상인 숙주와 구체적인 투여 방식에 따라서 달라질 것이다. 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 2가지 활성 성분은 상승 작용하여 신경 돌기의 성장을 촉진한다. 그러므로, 본 발명의 조성물내의 신경 영양 인자의 양은 당해 인자만을 사용하는 단일 요법인 경우에 필요한 양보다 더 작을 것이다. 본 발명의 조성물은 당해 조성물을 수용하는 환자에게, 본 발명의 화합물 0.01∼100 mg/kg 체중/1일 및 신경 영양 인자 0.01∼100 ㎍/kg 체중/1일의 용량을 투여할 수 있도록 제제화하는 것이 바람직하다.
또한, 특정 환자에 대한 구체적인 용량과 치료 섭생은, 사용된 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별, 식이, 투여 기간, 배설 속도, 약물의 조합 및 치료 전문의의 판단과 치료하고자 하는 특정 질병의 정도를 비롯한 다양한 인자에 좌우됨은 물론이다. 또한, 활성 성분의 양은 조성물내의 특정한 화합물과 신경 영양 인자에 따라서도 달라질 것이다.
또 다른 실시 양태에 의하면, 본 발명은 신경 돌기의 성장을 촉진시키는 방법을 제공한다. 이러한 실시 양태의 한 특징에 의하면, 본 발명의 방법은 환자에 있어서 신경 돌기 성장을 촉진하는 데 사용되는데, 이 방법은 환자에게 전술한 바와 같은 본 발명의 화합물과 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 것으로 이루어진다. 이 방법에 사용되는 화합물의 양은 약 0.1∼100 mg/kg 체중/1일이다.
상기 실시 양태의 또 다른 특징에 의하면, 본 발명의 방법은 생체외에서 신경 성장을 촉진하는 데 사용된다. 이 경우에, 전술한 바와 같은 화합물은 배양물내의 신경 세포에 직접 첨가할 수 있다. 이러한 특징에 의하면, 본 발명의 방법은 생체외에서 신경을 재생시키는 데 유용하다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에 의하면, 신경 영양 인자, 예를 들면 전술한 바와 같은 본 발명의 약학 조성물에 함유된 신경 영양 인자를 사용해서 환자를 치료하거나 배양물내의 신경 세포를 생체외에서 치료하는 단계를 더 포함하여, 신경 돌기의 성장을 촉진시키는 방법이 제공된다. 이러한 실시 양태는, 본 발명의화합물과 신경 영양제를 환자에게 투여하고자 할 때 1회 투여 제형으로, 또는 별개의 복수회 투여 제형으로 투여하는 것으로 이루어진다. 별개의 투여 제형을 사용할 경우에, 이들은 동시에 투여하거나, 연속적으로 또는 서로 약 5 시간 이하의 간격 이내에 투여할 수 있다.
본 발명의 방법과 조성물은, 각종의 질병 또는 신체 외상에 의해 유발된 신경 손상을 치료하는 데 사용할 수 있다. 이러한 신경 손상으로서는, 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 다발성 경화증, 졸중 및 졸중 관련 국소 빈혈, 신경 주위 질병, 기타 신경 변성 질병, 운동 신경원 질병, 좌골 파열, 말초 신경병, 특히 당뇨병 관련 말초 신경병, 척수 손상 및 안면 신경 파열을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 더욱 완전하게 이해할 수 있도록, 실시예에 따라 본 발명을 설명하고자 한다. 후술하는 실시예는 단지 예시적인 것일 뿐, 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 결코 아니다.
일반적인 방법
양성자 핵자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은, Bruker AMX 500상에서 500 MHz하에 기록하였다. 화학적 이동은 Me4Si(δ 0.0)에 대한 ppm(δ) 단위로 기재하였다. 분석용 고성능 액체 크로마토그래피는 Waters 600E 또는 Hewlett Packard 1050 액체 크로마토그래프상에서 수행하였다.
실시예 1
1,5-디(피리딘-4-일)-펜트-1,4-디엔-3-온(화합물 1)
무수 에탄올(200 mL)중에 용해된 1,3-디아세톤 디카르복실산(21.0 g, 0.144 mmol)의 용액에 4-피리딘 카르복시알데히드(30.8 g, 0.288 mmol)을 적가하였다. 첨가하는 동안에 기체 발포 현상이 일어났다. 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진한 염산(100 mL)으로 처리하고, 80℃로 가열하자, 황색 침전이 서서히 형성되었다. 에탄올 500 mL를 더 첨가하여, 현탁액을 교반시켰다. 80℃에서 1 시간이 경과한 후에, 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 진공하에 건조시켜서 목적 생성물을 황색 고체로서 얻었다. 형성된 2염산염을 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화하여 순수한 화합물 1을 얻었다.
실시예 2
1,5-디(피리딘-4-일)-펜탄-3-온(화합물 2)
1,4-디옥산(40 mL)중의 화합물 1(21.3 g, 67.4 mmol)의 슬러리에 트리에틸아민(48.1 mL, 0.346 몰), 포름산(6.54 mL, 0.145 몰) 및 10% 팔라듐/탄소(0.7 g)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 가열 환류시켰다. 환류하에 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 진공중에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출함), 목적 생성물을 얻었다.
실시예 3
(4-플루오로벤질)-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)에틸)프로필)아민(화합물 3)
딘 스타크 트랩을 구비한 플라스크에, 화합물 2(12.46 g, 51.91 mmol), 4-플루오로벤질아민(5.93 mL, 51.91 mmol) 및 벤젠(50 mL)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 가열 환류시켰다. 물 930 ㎕를 수집한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(50 mL)에 용해시키고, 에탄올(50 mL)중의 나트륨 보로하이드라이드(2.96 g, 77.8 mmol) 슬러리에 첨가한 다음, 혼합물을 80℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 6N 염산을 사용하여 pH 3.0으로 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다(2회). 수성 상을 수산화나트륨을 사용해서 pH 10이 될때까지 염기성으로 만든 후에, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(2회). 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 여과하고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출함), 화합물 3을 얻었다.
실시예 4
(S)-N-(4-플루오로벤질)-2-(N-메틸-N-t-부틸카르바모일)아미노-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 4)
디이소프로필에틸아민(300 ㎕, 1.72 mmol)을 함유한 메틸렌 클로라이드(4.0 mL)중에 용해된 화합물 3(550 mg, 1.66 mmol)과 (L)-BOC-N-메틸페닐알라닌(700 mg, 2.5 mmol)의 용액에 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(480 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 층을 합쳐서, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 여과하고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출함) 화합물 4를 얻었다.
실시예 5
(S)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸아미노-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-피리딘-4-일)-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 5)
화합물 4를 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4.0 mL)으로 처리하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산칼륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 추출물을 합쳐서 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 여과하고, 진공중에서 농축시켜서 화합물 5를 얻었다.
실시예 6
(S)-N-(4-플루오로벤질)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 6)
N,N-디메틸포름아미드(0.4 mL)를 함유한 메틸렌 클로라이드(4.0 mL)에 용해된 화합물 5(500 mg, 0.98 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시벤조일포름산(294 mg, 1.22 mmol)의 용액에 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(235 mg, 1.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 여과하고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출함), 목적 생성물을 얻었다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.44(m), 8.38(dd), 7.36-7.33(m), 7.28-7.18(m), 7.13-7.02(m), 6.97-6.87(m), 6.58(d), 6.00(dt), 5.81(t), 4.97(br,s), 4.81(d), 4.23-4.16(m), 3.93(s), 3.90(s), 3.85(s), 3.76(s), 3.59(dd), 3.28(dd), 3.20(s), 3.15(s), 3.04-2.96(m), 3.02(s), 3.01(s), 2.94(dd), 2.63(dt), 2.53-2.37(m), 1.92-1.78(m), 1.72-1.62(m), 1.52-1.42(m).
실시예 7
(S)-N-벤질-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-피리딘-4-일-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 7)
4-플루오로벤질아민 대신에 벤질아민을 사용하여 실시예 3∼6의 절차에 따라 화합물 7을 제조하였다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.48(dd), 8.53(dd), 8.43(dd), 8.35(dd), 7.38(d), 7.30-7.18(m), 7.17-7.02(m), 6.93(s), 6.89(d), 6.54(d), 6.03(dd), 5.86(t), 5.08(br,d), 4.88(d), 4.32-4.18(m), 3.95(s), 3.89(s), 3.86(s), 3.73(s), 3.63(dd), 3.23-3.19(m), 3.09(dd), 3.05(s), 3.03(s), 2.97(dd), 2.63(dt), 2.57-2.37(m), 2.24(dt), 2.06(m), 1.95-1.76(m), 1.74-1.63(m), 1.54-1.44(m).
실시예 8
(S)-N-(4-클로로벤질)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 8)
4-플루오로벤질아민 대신에 4-클로로벤질아민을 사용하여 실시예 3∼6의 절차에 따라 화합물 8을 제조하였다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.49(dt), 8.45(dd), 8.40(dd), 7.69(d), 7.31-7.14(m), 7.12(s), 7.08-7.03(m), 6.98(s), 6.94-6.91(m), 6.85(d), 6.02(dd), 5.79(t), 4.99(br,d), 4.83(d), 4.22-4.16(m), 3.96(m), 3.91(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.81(s), 3.78(s), 3.61(dd), 3.33(dd), 3.21(s), 3.17(s), 3.04(s), 3.03(s), 3.03-3.00(m), 2.95(dd), 2.65(dt), 2.56-2.40(m), 2.28(dt), 1.90-1.80(m), 1.75-1.66(m), 1.52-1.43(m).
실시예 9
(S)-N-벤질-3-(4-클로로페닐)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 9)
4-플루오로벤질아민 대신에 벤질아민을 사용하고, (L)-BOC-N-메틸페닐알라닌 대신에 (L)-BOC-N-메틸-4-클로로알라닌을 사용하여, 실시예 3∼6의 절차에 따라 화합물 9를 제조하였다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.48(dd), 8.45(dt), 8.38(dd), 7.32-6.87(m), 6.58(d), 5.94(dd), 5.78(t), 5.05(br,d), 4.83(d), 4.26(dd), 4.15(m), 3.97(s), 3.89(s), 3.86(s), 3.75(s), 3.57(dd), 3.20(s), 3.15(s), 3.15-3.09(m), 3.05-2.96(m), 3.01(s), 3.00(s), 2.91(dd), 2.65-2.38(m), 2.26(dt), 1.94-1.47(m).
실시예 10
(S)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)-아미노)-3-페닐-N-(4-페닐부틸)-N-[(피리딘-4-일)-메틸]프로피온아미드(화합물 10)
4-플루오로벤질아민 대신에 4-페닐부틸아민을 사용하고 화합물 2 대신에 4-피리딘카르복시알데히드를 사용하여, 실시예 3∼6의 절차에 따라 화합물 10을 제조하였다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.46(dd), 8.42(dd), 7.30-7.23(m), 7.18-7.11(m), 7.11(s), 7.10(s), 6.90(d), 6.77(d), 5.88(t), 5.60(dd), 4.85(d), 4.50(d), 4.28(d), 3.93(s), 3.83(s), 3.81(s), 3.80(s), 3.65-3.50(m), 3.37(m), 3.20-3.15(m), 3.08-3.06(m), 3.06(s), 3.05(s), 2.92(dd), 2.60(m), 2.54(m), 1.60-1.48(m), 1,38-1.28(m).
실시예 11
1,7-디(피리딘-4-일)-헵탄-4-온(화합물 11)
메틸렌 클로라이드(50 mL)중에 용해된 1,7-디(피리딘-4-일)-헵탄-4-올(4.1 g, 15.2 mmol)의 용액에 브롬화칼륨(180 mg) 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼(71 mg)을 첨가하였다. 형성된 혼합물에 차아염소산나트륨(65 mL)중의 중탄산나트륨(510 mg) 용액을 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 층을 합쳐서, 물과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출함) 화합물 11을 얻었다.
실시예 12
(S)-N-벤질-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-프로필)부틸)프로피온아미드(화합물 12)
4-플루오로벤질아민 대신에 벤질아민을 사용하고, 화합물 2 대신에 화합물 11을 사용하여 실시예 3∼6의 절차에 따라 화합물 12를 제조하였다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.38(m), 8.30(m), 8.16(m), 7.53-7.45(m), 7.34(m), 7.32(m), 7.26-7.22(m), 7.19-7.07(m), 7.00-6.83(m), 5.89(dd), 5.72(t), 4.90(d), 4.72(d), 4.10(d), 4.00(d), 3.93(s), 3.91(s), 3.85(s), 3.74(s), 3.52(dd), 3.16-3.10(m), 3.04(s), 2.99(dd), 2.93(s), 2.84(dd), 2,67-2.38(m), 2.30(m), 2.22(m), 1.63-1.12(m), 0.94(m).
실시예 13
메틸-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-에틸)-프로필)아민(화합물 13)
메탄올(20 mL)중의 메틸아민 염산염(1.7 g, 25.4 mmol)과 아세트산나트륨(2.5 g, 30.48 mmol)의 슬러리에 메탄올(5 mL)중에 용해된 화합물 2(1.21 g, 5.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 메탄올(5 mL)중의 나트륨 시아노보로하이드라이드(370 mg, 6.09 mmol)의 용액으로 처리하고, 80℃로 가열하였다. 80℃에서 1 시간 경과한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 2N 수산화나트륨에 용해시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 염수로 세척한 후에, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공중에서 농축시켜 화합물 13을 얻었다.
실시예 14
(S)-N-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 14)
화합물 3 대신에 화합물 13을 사용하여 실시예 4∼6의 절차에 따라, 화합물 14를 제조하였다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.46(m), 8.37(d), 7.32-7.26(m), 7.21-7.16(m), 7.10-7.06(m), 6.97(dd), 6.93(d), 5.93(d), 5.54(t), 4.72(br,s), 4.17(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.84(s), 3.82(s), 3.51(dd), 3.38(dd), 3.29(s), 3.11(dd), 3.06(s), 3.00(s), 2.97(dd), 2.86(s), 2.82(s), 2.49(m), 2.37-2.23(m), 2.17-1.98(m), 1.85-1.55(m).
실시예 15
(S)-N-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-(피리딘-4-일)_-1-(2-(피리딘-4-일)-프로필)부틸)프로피온아미드(화합물 15)
화합물 2 대신에 화합물 11을 사용하여 실시예 13 및 실시예 14의 절차에 따라 화합물 15를 제조하였다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.38(m), 8.37-8.30(m), 7.50-7.43(m), 7.38-7.08(m), 7.04(s), 7.03-6.98(m), 6.90-6.86(m). 5.83(dd), 5.74(t), 4.75(t), 4.65(m), 3.94-3.93(m), 3.92(s), 3.90(s), 3.84(s), 3.83(s), 3.44(d), 3.32(dd), 3.20(s), 3.01(dd), 2.95(s), 2.91(s), 2.87(dd), 2.59(s), 2.58-2.37(m), 1.68-1.00(m).
실시예 16
(S)-4-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)펜탄산 벤질(3-피리딘-4-일)-1-(2-(피리딘-4-일)에틸)프로필)아미드(화합물 16)
4-플루오로벤질아민 대신에 벤질아민을 사용하고, (L)-BOC-N-메틸페닐알라닌 대신에 (S)-BOC-N-메틸로이신을 사용하여, 실시예 3∼6의 절차에 따라 화합물 16을 제조하였다.
실시예 17
(S)-4-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)펜탄산 4-플루오로벤질(3-피리딘-4-일-1-(2-피리딘-4-일-에틸)프로필)아미드(화합물 17)
(L)-NOC-N-메틸페닐알라닌 대신에 (S)-BOC-N-메틸로이신을 사용하여, 실시예 4∼6의 절차에 따라 화합물 17을 제조하였다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.48(m), 8.45(d), 7.32(m), 7.18(s), 7.12(s), 7.09-6.92(m), 6.84(d), 5.72(dd), 5.48(dd), 4.99(br,d), 4.68(d), 4.42(d), 4.36(d), 4.29(m), 3.94(s), 3.91(s), 3.87(s), 3.83(s), 2.96(s), 2.92(s), 2.69(dt), 2.62-2.55(m), 2.52-2.44(m), 2.12-1.73(m), 1.63-1.57(m), 1.48-1.39(m), 1.23(m), 1.03(t), 0.90(d), 0.69(d).
실시예 18
(S)-4-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)펜탄산 4-클로로벤질(3-피리딘-4-일-1-(2-피리딘-4-일-에틸)프로필)아미드(화합물 18)
4-플루오로벤질아민 대신에 4-클로로벤질아민을 사용하고, (L)-Boc-N-메틸페닐알라닌 대신에 (S)-Boc-N-메틸로이신을 사용하여, 실시예 3∼6의 절차에 따라 화합물 18을 제조하였다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.50(m), 8.47(d), 7.38(d), 7.30-7.26(m), 7.19(s), 7.13(s), 7.10(d), 7.04(d), 6.98(d), 6.84(d), 5.73(dd), 5,47(dd), 5.03(br,d), 4.69(d), 4.42(d), 4.36(d), 4.31(m), 3.95(s), 3.93(s), 3.88(s), 3.84(s), 2.97(s), 2.94(s), 2.70(dt), 2.63-2.43(m), 2.12-1.56(m), 1.48-1.40(m), 1.25(m), 1,04(t), 0.91(d), 0.70(d).
실시예 19
(S)-N-(4-플루오로벤질)-3-(4-클로로페닐)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노-N-(3-피리딘-4-일-1-(2-피리딘-4-일에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 19)
(L)-Boc-N-메틸페닐알라닌 대신에 (L)-Boc-N-메틸-4-클로로페닐알라닌을 사용하여 실시예 4∼6의 절차에 따라 화합물 19를 제조하였다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.41(m), 7.34(s), 7.28-7.20(m), 7.10-6.90(m), 6.64(d), 5.92(dd), 5.74(t), 4.95(br,d), 4.74(d), 4.24-4.13(m), 3.94(s), 3.90(s), 3.86(s), 3.77(s), 3.54(dd), 3.23-3.17(m), 2.99(s), 2.98(s), 2.90(d), 2.63(dt), 2.59-2.37(m), 2.28(dt), 1.94-1.70(m), 1.57-1.47(m).
실시예 20
(4-클로로벤질)-(3-이미다졸-1-일-프로필)아민(화합물 20)
메틸렌 클로라이드(15 mL)중에 용해된 1-(3-아미노프로필)이미다졸(2.1 g, 16.8 mmol), 디이소프로필에틸아민(3,5 mL, 20.0 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(200 mg, 1.7 mmol)의 용액에 0℃에서 4-클로로벤조일 클로라이드(2.1 mL, 16.8 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 5 시간 경과후에, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1N 수산화나트륨과 염수로 세척한 후에, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공중에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 이 물질을 디에틸 에테르로 세척하여 N-(3-이미다졸-1-일프로필)-4-클로로벤즈아미드를 얻었다. 테트라히드로푸란(30 mL)중의 상기 아미드(1.58 g, 6.0 mmol)의 슬러리에 리튬 알루미늄 하이드라이드(456 mg, 12.0 mmol)를 서서히 첨가하자, 발열 반응이 일어났다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반시킨 후에, 0℃로 냉각시키고, 물(0.5 mL), 15% 수산화나트륨(0.5 mL) 및 추가량의 물 1.5 mL를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 화합물 20을 얻었다.
실시예 21
(S)-N-(4-클로로벤질)-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐프로피온아미드(화합물 21)
화합물 3 대신에 화합물 20을 사용하여 실시예 4∼6의 절차에 따라 화합물 21을 제조하였다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.48(m), 7.44(br,s), 7.37(br,s), 7.30-7.16(m), 7.10-7.02(m), 6.95(d), 6.83(m), 5.78(t), 5.72(t), 4.77(d), 4.57(d), 4.26(dd), 3.94(s), 3.93(s), 3.88-3.77(m), 3.80(s), 3.48(dt), 3.42-3.33(m), 3.19-3.14(m), 3.13(s), 3.12(s), 3.13-2.97(m), 2.89(t), 2.80(m), 2.74(t), 2.65(m), 2.08-1.98(m), 1.90(m), 1.80-1.60(m).
실시예 22
N-(1H-이미다졸-2-일-메틸)-N-(1-페네틸-3-페닐프로필)아민(화합물 22)
메탄올(80 mL)중에 용해된 1,5-디페닐펜탄-3-온(5.26 g, 22.1 mmol), 아세트산암모늄(8.52 g, 110.5 mmol) 및 아세트산나트륨(9.06 g, 110.5 mmol)의 용액에 메탄올(20 mL)중의 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.67 g, 26.52 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 환류하에 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 2N 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리시켜서 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음에, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여(2∼5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출함) N-(1-페네틸-3-페닐프로필)아민을 얻었다.
상기 아민(2.1 g, 8.82 mmol)을 에탄올(50 mL)에 용해시킨 용액에 2-이미다졸-카르복시알데히드(813 mg, 8.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 2 시간 동안 교반시킨 후에, 형성된 균질한 용액을 나트륨 보로하이드라이드(400 mg, 10.58 mmol)로 처리하고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 2N 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리시키고 염수로 세척한 후에, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피상에서 정제하여(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출함) 화합물 22를 얻었다.
실시예 23
(S)-N-(1H-이미다졸-2-일-메틸)-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-N-(1-페네틸-3-페닐프로필)3-페닐프로피온아미드(화합물 23)
화합물 3 대신에 화합물 22를 사용하여 실시예 4∼6의 절차에 따라 화합물 23을 제조하였다.
회전 이성질체 혼합물로서의1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.00(m), 6.95-6.87(m), 5.95(t), 5.69(t), 4.66(d), 4.46(d), 4.12(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.82(s), 3.81(s), 3.80(s), 3.47(s), 3.43(dd), 3.34(dd), 3.22(s), 3.15(s), 3.03(dd), 3.00(s), 2.60(dt), 2.45-2.22(m), 1.80-1.78(m).
실시예 24
본 발명의 화합물의 신경 영양 활성을 직접 조사하기 위해서, Lyons 등의 문헌(1994)에 기재된 바와 같이 크롬 친화성 세포종 PC12 세포를 사용해서 신경 돌기 성장 분석을 실시하였다.
PC12 세포는 37℃에서, 열 불활성화된 말의 혈청 10%, 열 불활성화된 태내 소 혈청 5% 및 글루타메이트 1%가 보충된 둘베코(Dulbecco)의 변형된 이글 배지(DMEM)에서 CO25%하에 유지시켰다. 이어서, 세포를 래트 꼬리 콜라겐 5 ㎍/cm2으로 피복된 96웰 평판에 1웰당 105의 비율로 평판 배양하고 밤새 부착시켰다. 이어서, 배지를 DMEM, 열 불활성화된 말의 혈청 2%, 글루타메이트 1%, NGF 1∼5 ng/ml(시그마 제품) 및 다양한 농도의 화합물(0.1 nM∼10 nM)으로 교체하였다. 배경 대조군 배양액으로서 화합물없이 NGF만을 105 ng/ml로 투여하였다. 양성 대조군 배양액으로서, 고농도의 NGF(50 ng/ml)를 투여하였다.
본 발명의 화합물은 배경 대조군 배양액에 비해서 신경 돌기 성장면에서 현저한 증가를 나타내었다.
이상, 본 발명을 여러 가지 실시 양태에 따라 설명하였지만, 기본적인 구성을 변경시켜서 본 발명의 방법을 이용하는 다른 실시 양태를 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 앞에서 구체적인 예로서 설명한 특정의 실시 양태에 의해 한정되는 것이 아니라, 첨부된 특허 청구의 범위에 의해 정하여진다.

Claims (26)

  1. a) 신경 영양에 유효한 양의 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 유도체와,
    b) 신경 영양 인자와,
    c) 약학적으로 적합한 담체
    를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물:
    화학식 I
    상기 식 중,
    R1, B 및 D는 각각 수소 원자, Ar, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, (C5-C7) 시클로알킬로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7) 시클로알킬로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C5-C7) 시클로알킬로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, (C5-C7) 시클로알케닐로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C5-C7) 시클로알케닐로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C5-C7) 시클로알케닐로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, Ar로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 Ar로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 다만 R1이 수소 원자가 아니라는 것을 조건으로 하고,
    R1, B 및 D로서의 상기 알킬 사슬내의 CH2기 중 어느 하나는 경우에 따라서 O, S, SO, SO2또는 NR에 의해 치환되는데, 여기서 R은 수소 원자, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C3-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 또는 (C1-C4) 브리징(bridging) 알킬로서, (C1-C4) 브리징 알킬의 경우에는 상기 알킬 사슬의 탄소 원자와 질소 원자 사이에 브리지를 형성하여 고리를 형성하고, 상기 고리는 경우에 따라서 Ar기에 축합되며,
    Ar은 각각 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아즐레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피릴미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐로부터 선택되고,
    각각의 Ar은 경우에 따라서 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 니트로, -SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-((C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬), O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -NR5R6, 카르복시, N-((C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬)카르복사미드, N-((C3-C5) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐)카르복사미드, N,N-디-((C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬), N,N-디((C3-C5) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐), 카르복사미드, 모르폴리닐, 피페리디닐, O-M, CH2-(CH2)q-M, O-(CH2)q-M, (CH2)q-O-M 또는 CH=CH-M으로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있으며,
    R5와 R6는 각각 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐 또는 벤질로부터 선택되거나, R5와 R6가 함께 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    M은 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사졸릴, 2-메틸티오아졸릴, 티아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-티에닐 및 피리미딜로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    q는 0 내지 2이며,
    J는 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, Ar로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, Ar로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 및 시클로헥실메틸로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    K는 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C2-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, Ar로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 또는 Ar로 치환된 (C3-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐로부터 선택되거나, J와 K가 그들이 각각 결합되어 있는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    X는 Ar, -OR2및 -NR3R4(여기서 R2는 R1과 동일한 정의를 갖고, R3및 R4는 각각 B 및 D와 동일한 정의를 갖거나, R3와 R4가 함께 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있음)로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    m은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II로 표시되는 것인 약학 조성물:
    화학식 II
    상기 식에서, J와 K는 각각 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 Ar로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되고,
    w는 1 또는 2이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물에서 B 또는 D 중 하나 이상이 화학식 -(CH2)r-Z-(CH2)s-Ar(여기서, r은 1 내지 4이고, s는 0 내지 1이며, Z는 각각 O, S, SO, SO2또는 NR로부터 선택됨)로 표시되는 것이고, R이 수소 원자, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, (C3-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 및 (C1-C4) 브리징 알킬(여기서, 브리지는 질소 원자와 Ar기 사이에 형성됨)로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 III으로 표시되는 것인 약학 조성물:
    화학식 III
    상기 식에서, J와 K는 각각 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 Ar로 치환된 (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, w는 1 또는 2이다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물에서 Ar이 각각 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐이며, 각각의 Ar은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-((C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬), 할로겐, SO3H 또는 -NR3R4로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체를 임의로 함유하는 것인 약학 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 명세서의 표 I에 기재된 화합물 6∼10, 12, 14∼19, 21 또는 23으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물이
    (S)-N-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-피리딘-4-일-1-(2-피리딘-4-일-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 7),
    (S)-N-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-피리딘-3-일-1-(2-피리딘-3-일-프로필)부틸)프로피온아미드(화합물 8),
    (S)-N-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-(4-클로로페닐)-N-(3-피리딘-4-일-1-(2-피리딘-4-일-에틸)프로필)프로피온아미드, 또는
    (S)-N-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-(4-클로로페닐)-N-(3-피리딘-3-일-1-(2-피리딘-3-일-프로필)부틸필)프로피온아미드로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 신경 영양 인자가 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 이의 활성 절단형 유도체, 산성 섬유 아세포 성장 인자(aFGF), 염기성 섬유 아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 뇌 유도 신경 영양 인자(BDNF), 섬모 영양 인자(CNTF), 신경교 세포주 유도 신경 영양 인자(GDNF), 신경 영양 인자-3(NT-3) 및 신경 영양 인자 4/5(NT-4/5)로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 신경 영양 인자가 신경 성장 인자(NGF)인 약학 조성물.
  10. 환자 또는 생체외 신경 세포에서 신경 돌기 성장을 촉진시키는 방법으로서, 상기 환자 또는 상기 신경 세포에 신경 영양에 유효한 양의 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 것이 특징인 방법:
    화학식 I
    상기 식중, R1, B, D, J, K, X 및 m은 각각 제1항에 기재된 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II로 표시되는 것인 방법:
    화학식 II
    상기 식 중, J, K 및 W는 각각 제2항에 기재된 바와 같다.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화합물에서 B 또는 D 중 하나 이상이 화학식 -(CH2)r-Z-(CH2)s-Ar(여기서, r, s 및 Z는 각각 제3항에 기재된 바와 같음)로 표시되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 III으로 표시되는 것인 방법:
    화학식 III
    상기 식 중, J, K 및 W는 각각 제4항에 기재된 바와 같다.
  14. 제10항에 있어서, 상기 화합물에서 Ar이 각각 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐로부터 선택되며, 각각의 Ar은 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-((C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬), 할로겐, SO3H 또는 -NR3R4로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체를 임의로 함유하는 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 명세서의 표 I에 기재된 화합물 6∼10, 12, 14∼19, 21 또는 23으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화합물이
    (S)-N-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-피리딘-4-일-1-(2-피리딘-4-일-에틸)프로필)프로피온아미드(화합물 7),
    (S)-N-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-페닐-N-(3-피리딘-3-일-1-(2-피리딘-3-일-프로필)부틸)프로피온아미드(화합물 8),
    (S)-N-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-(4-클로로페닐)-N-(3-피리딘-4-일-1-(2-피리딘-4-일-에틸)프로필)프로피온아미드, 또는
    (S)-N-메틸-2-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)-3-(4-클로로페닐)-N-(3-피리딘-3-일-1-(2-피리딘-3-일-프로필)부틸필)프로피온아미드로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물을 환자에게 투여하며, 상기 화합물을 약학적으로 적합한 담체를 사용해서 약학적으로 허용되는 조성물로 제제화하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 다발성 경화증, 졸중 및 졸중 관련 국소 빈혈, 신경 주위 질병, 기타 신경 변성 질병, 운동 신경원 질병, 좌골 파열, 말초 신경병, 특히 당뇨병 관련 말초 신경병, 척수 손상 또는 안면 신경 파열 질병에 걸린 환자를 치료하는 데 사용하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 환자에게 상기 화합물과 함께 복수회 투여 제형의 일부로서, 또는 별개의 투여 제형으로서, 신경 영양 인자를 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 신경 영양 인자가 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 이의 활성 절단형 유도체, 산성 섬유 아세포 성장 인자(aFGF), 염기성 섬유 아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 뇌 유도 신경 영양 인자(BDNF), 섬모 영양 인자(CNTF), 신경교 세포주 유도 신경 영양 인자(GDNF), 신경 영양 인자-3(NT-3) 및 신경 영양 인자 4/5(NT-4/5)로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 신경 영양 인자가 신경 성장 인자(NGF)인 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 환가 당뇨병 관련 말초 신경병에 걸린 환자인 방법.
  23. 제10항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 생체외에서 신경 재생을 촉진시키는 데 사용하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 신경 세포를 신경 영양 인자와 접촉시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 신경 영양 인자가 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 이의 활성 절단형 유도체, 산성 섬유 아세포 성장 인자(aFGF), 염기성 섬유 아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 뇌 유도 신경 영양 인자(BDNF), 섬모 영양 인자(CNTF), 신경교 세포주 유도 신경 영양 인자(GDNF), 신경 영양 인자-3(NT-3) 및 신경 영양 인자 4/5(NT-4/5)로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 신경 영양 인자가 신경 성장 인자(NGF)인 방법.
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