CZ168399A3 - Způsoby a prostředky pro stimulaci růstu neuritů - Google Patents

Způsoby a prostředky pro stimulaci růstu neuritů Download PDF

Info

Publication number
CZ168399A3
CZ168399A3 CZ991683A CZ168399A CZ168399A3 CZ 168399 A3 CZ168399 A3 CZ 168399A3 CZ 991683 A CZ991683 A CZ 991683A CZ 168399 A CZ168399 A CZ 168399A CZ 168399 A3 CZ168399 A3 CZ 168399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
straight
branched
carbon atoms
pyr
Prior art date
Application number
CZ991683A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296058B6 (cs
Inventor
Robert E. Zelle
Michael Su
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25009484&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ168399(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ168399A3 publication Critical patent/CZ168399A3/cs
Publication of CZ296058B6 publication Critical patent/CZ296058B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobů a farmaceutických prostředků pro stimulaci růstu neuritů v nervových buňkách. Prostředky obsahují neurotrofní množství sloučeniny a neurotrofní faktor, jako je nervový růstový faktor (NGF). Způsoby zahrnují léčbu nervových buněk výše uvedenými prostředky obsahujícími sloučeninu bez neurotrofního faktoru. Způsoby podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro podporu obnovy po poškození neuronů způsobeného onemocněním nebo fyzickým traumatem.
Dosavadní stav techniky
Neurologická onemocnění jsou spojená se smrtí nebo poškozením nervových buněk. Ztráta dopaminergních nervových buněk v substantia nigra je ethiologickým důvodem Parkinsonovy nemoci. Ačkoli již byl stanoven molekulární mechanismus degenrace nervových buněk při Alzheimerově nemoci, je zřejmé, že zánět mozku a ukládání beta-amyloidnho proteinu a jiných takových činidel může inhibovat přežití nervových buněk a zpomalit růst neuritů používaných pro komunikaci mezi neurony. U pacientů trpících mozkovou ischémií nebo poškozením míchy lze pozorovat rozsáhlé smrti nervových buněk. V současné době neexistuje uspokojivá léčba takovýchto onemocnění.
Typický způsob léčby neurologických onemocnění zahrnuje léčiva schopná inhibovat buněčnou smrt neuronů. Nedávné přístupy zahrnuj í podporu nervové regenerace pomocí podpory růstu neuritů.
• · · • · ·
177022/HK
Růst neuritů, který je kritický pro přežití neuronů, se stimuluje in vivo pomocí nervových růstových faktorů (NGF). Například neurotrofní faktor odvozený od gliálního buněčného kmene (GDNF) demonstruje neurotrofní aktivitu jak in vivo, tak in vitro a v současné době se zkoumá jeho použití při léčbě Parkinsonovy nemoci. Insulinový růstová faktor a růstový faktor podobný insulinovému faktoru vykazuje stimulaci růstu neuritů u feochromocytomových buněk PC12 u krys a u kultivovaných sympatetických a senzorových neuronů [Recio-Pinto a kol., J. Neurosci., 6, str. 1211-1219 (1986)]. Insulinový a insulinu podobný růstový faktor také stimuluje regeneraci poškozených motorických nervů in vivo a in vitro [Near a kol., PNAS, str. 89, 11716-11720 (1992); a Edbladh a kol., Brain Res., 641, str. 7682 (1994)]. Podobně fibroblastový růstový faktor (FGF) stimuluje nervovou proliferaci [D. Gospodarowicz a kol., Cell Differ., 19, str. 1 (1986)] a růst [M. A. Walter a kol., Lymphokine Cytokine Res., 12, str. 135 (1993)] .
Existuje však několik nevýhod spojených s použitím nervových růstových faktorů při léčbě neurologických onemocnění. Tyto faktory nesnadno přecházejí přes bariéru mozek-krevní oběh. Jsou nestabilní v plasmě. A mají špatné vlastnosti pokud jde o dodání léku.
Nedávno bylo zjištěno, že malé molekuly stimulují obnovu neuritů in vivo. U pacientů trpících neurologickými onemocněními tato stimulace obnovy neuritů chrání neurony před další degenerací a zrychluje regeneraci nervových buněk. Například se ukázalo, že estrogen podporuje růst axonů a dendritů, což jsou neurity vysílané nervovými buňkami pro vzájemnou komunikaci při vývoji nebo při poškození mozku dospělých [(C. Dominique ToranAllerand a kol., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, str. 16978 (1996); a B. S. McEwen a kol., Brain Res. Dev. Brain. Res.,
177022/HK
87, str. 91-95 (1995)). Postup Alzheimerovy nemoci se u žen také zpomaluje pomoci estrogenu. Estrogen je pravděpodobně komplementem NGF a jiných neurotrofinu, a proto pomáhá neuronům diferencovat se a přežít.
Tacrolimus, imunosupresivní léčivo, působí synergisticky s NGF při stimulaci obnovy neuritů v PC12 buňkách stejně jako v senzorových gangliích [Lyons a kol., PNAS, 91, str. 3191-3195 (1994)]. Tato sloučenina také vykazuje neuroprotektivní vlastnosti při fokální mozkové ischémii [J. Sharkey a S. P. Butcher, Nátuře, 371, str. 336-339 (1994)) a zvyšuje rychlost axonální regenerace poškozených sciatických nervů [Gold a kol., J. Neurosci., 15, str. 7509-16 (1995)].
Přesto, že mnoho neurologických degenerativních poruch může být léčeno pomocí stimulace obnovy neuritů, existuje relativně malé množství známých činidel, které by měly takové vlastnosti. Existuje tedy velká potřeba nových farmaceuticky přijatelných sloučenin a prostředků, které by byly schopné stimulovat obnovu neuritů u pacientů.
Podstata vynálezu
Přihlašovatelé vyřešili výše uvedený problém tím, že zjistili, že sloučeniny objevené jedním ze spoluautorů původně pro použití při potlačení vícenásobné resistence vůči lékům, mají také překvapivou a neočekávanou neurotropni aktivitu. Tyto deriváty aminokyselin jsou popsány v US patentu 5,543,423.
Tyto sloučeniny stimulují obnovu neuritů v přítomnosti exogenního nebo endogenního NGF. Prostředky zde uvedené zahrnuji sloučeninu ze skupiny popsané výše a neuronový růstový faktor. Způsoby pro stimulaci obnovy neuritů podle vynálezu využívají výše uvedené deriváty aminokyselin buď samotné nebo v kombinaci * 6 • · · ·
177022/HK • · · · · · ♦ • ···· · ·· · t · ·· ·«· · ·· « · · · · ·· ··· · · · · s neuronovým růstovým faktorem. Způsoby jsou vhodné při léčbě poškození nervu způsobeného různými neurologickými onemocněními a fyzickými traumaty a také při ex vivo nervové regeneraci.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují tři složky. První složka je sloučenina obecného vzorce I :
a její farmaceuticky přijatelné deriváty, kde Rlř B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoři atom vodíku, skupina Ar, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až δ atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až δ atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; pod podmínkou, že Rx není atom vodíku.
•177022/HK • · ··· · · · • · · · · · • · · · · · ·· • · · » · » · • « · · · ·· ··· · · · ·
Jakákoli skupina CH2 v alkylových řetězcích skupiny Rlř B a D je popřípadě nahrazena heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry skupina SO, skupina S02 nebo skupina NR; kde R je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo přemosťující alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Přemosťující alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, společně s atomem dusíku a atomem uhlíku jmenovaného řetězce obsahujícího heteroato, tvoři kruh. Tento kruh muže být také popřípadě spojen se skupinou Ar.
S výhodou jsou B a D nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina 3-Pyr-(CH2) 3-, skupina 4-Pyr(CH2)2~, skupina 3-Im-(CH2)2- a skupina Ph-(CH2)2-. R: je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH3-, skupina PhCH2-, skupina 4-Cl-PhCH2-, skupina 4-F-PhCH2-, skupina 4PyCHz-ř a skupina 1H-Im-CH2-.
Každá skupina Ar je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina a anthracenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyraxolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, isotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5triazinylová skupina, 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, 3H• · · ·
-177022/HK ca* indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, IH-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, fthalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina nebo fenoxazinylová skupina.
Výhodné skupiny Ar podle předkládaného vynálezu jsou fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, a 1,2,3,4tetrahydrochinolinylová skupina.
Jakákoli skupina Ar může být popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO3H, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-benzylová skupina, O-fenylová skupina,
1,2-methylendioxyskupina, skupina -NRSRS, karboxylová skupina, přímá nebo rozvětvená N-alkylkarboxamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená Nalkenylkarboxamidová skupina obsahující v alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N,N-dialkylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N,N-dialkenylkarboxamidová . skupina • · · · • » a ···· ·· 9 9 9 www
177022/HK 7 I ..... · obsahující v každé alkenylové části 3 až 5 atomu uhlíku, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, skupina 0-M, skupina CH2-(CH2) q-M, skupina O-(CH2)q-M, skupina (CH2)q-O-M, nebo skupina CH=CH-M. Rs a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo benzylová skupina. Alternativně, Rs a Rg mohou dohromady tvořit pětičlenny až sedmičlenný heterocyklický kruh. M je vybráno ze skupiny, kterou tvoří 4-methoxyfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrazylová skupina, chinolylová skupina, 3,5dimethylisoxazoylová skupina, 2-methylthioazoylová skupina, thiazoylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 4-thienylová skupina nebo pyrimidylová skupina; a q je 0 až 2 .
Výhodnými skupinami Ar jsou atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO3H, trifluormethylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina -NRSRS.
Složka J ve vzorci (I) je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cyklohexylmethylová skupina. S výhodou je J methylová skupina.
•177022/HK • · e ·· ···· · · · · • · · · · · · • ···· · · · · • · · · ··· ··· • « « · · • · · · · · · · ·
K je vybráno ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku. S výhodou je K vybráno ze skupiny, kterou tvoří fenylmethylová skupina, 4-chlorfenylmethylová skupina a isopropylová skupina.
Alternativně J a K společně s atomem dusíku a atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO a skupina S02;
X je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina Ar, skupina -0R2, nebo skupina -NR3R4; kde R2 je definováno stejně jako R1Z- a R3 a R4mají nezávisle stejnou definici jako B a D. Alternativně R3 a R4 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický alifatický nebo aromatický kruh. S výhodou je X 3,4,5trimethoxyfenylová skupina.
Složka m je 0 nebo 1, s výhodou 0.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují všechny optické a racemické izomery.
Termín „farmaceuticky přijatelný derivát znmená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo sůl takového esteru, sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jakékoli jiné sloučeniny, která je po podání pacientovi schopná poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu • ·
177022/HK 9 nebo metabolit nebo jeho zbytek, charakterizovaný schopností podporovat nebo rozšířit obnovu neuritu.
Podle výhodného provedení farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeninu obecného vzorce II:
a její farmaceuticky přijatelné deriváty, kde J a K jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a w je 1 nebo 2.
Jiné výhodné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeninu obecného vzorce I, kde nejméně jedna skupina B nebo D má obecný vzorec - (CH2) r-Z- (CHZ) S-Ar, kde každá skupina Z je nezávisle vybraná z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny SO, skupiny S02 nebo skupiny NR; a R je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, a přemosťující alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde můstek je vytvořen mezi atomem dusíku a skupinou Ar.
Jiné výhodné provedení obecného vzorce III:
těchto prostředků zahrnuje sloučeniny
Ar
(III) • · · · • ·
177022/HK • · a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, kde J a K jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoři přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a w je 1 nebo 2.
Tabulka I obsahuje příklady výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Tabulka I
K Rx
Sl. B D K Ri
6 4-Pyr-(CH2)r 4-Pyr-(CH2)r PhCHr 4-F-PhCH2-
7 4-Pyr-(CH3)r 4-Pyr-(CH2)2- PhCHr PhCHr
8 4-Pyr-(CH2)r 4-Pyr-(CH2)r PhCHr 4-CI-PhCHr
9 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-CI-PhCHr PhCHr
10 H Ph-tCHjb- PhCHr 4-PyCHr
12 S-Pyr-ÍCHxh- S-Pyr-ÍCH^r PhCHr PhCHr
14 4-Pyr-(CH2)r 4-Pyr-(CH2)r PhCHr ch3-
15 3-Pyr-(CH2)r 3-Pyr-(CH2)3- PhCHr CHr
18 4-Pyr-(CHj)r 4-Pyr-(CH2)r (CH3)2CH-CHr PhCHr
17 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- · 4-F-PhCH2-
18 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CHr 4-CI-PhCH2-
19 4-Pyr-(CH2)r 4-Pyr-(CH2)2- 4-CI-PhCH2- 4-F-PhCHr
21 H 3-lm-(CH2)r PhCHr PhCH2-
23 Ph-(CH2)r Ph-(CH2)r PhCHr 1H-lm-CH2-
• · · ·
177022/HK • ···· · · · · • · « « · · · · · * • · · · · • · ··· «· ··
Pokud se použijí farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu, jsou tyto soli s výhodou odvozeny od anorganických nebo organických kyselin a baží. Mezi takové soli kyselin patří: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Mezi soli baží patří amonné soli, soli alkalických kovů, jako jsou soli sodíku a draslíku, soli kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápníku a hořčíku, soli s organickými bázemi, jako je dicyklohexylamin, N-methyl-Dglukamin, a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin, a tak dále. Také mohou být bazické skupiny obsahující atom dusíku kvarternizovány činidly, jako jsou alkylhalogenidy, jako je methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl sulfatáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, arylalkylhalogenidy, jako jsou benzylbromidy a fenethylbromidy a jiné. Takto se mohou získat produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné v oleji nebo ve vodě.
Sloučeniny použité v prostředcích a způsobech podle předkládaného vynálezu mohou být také modifikovány připojením vhodných funkčních skupin, čímž se zlepší selektivní biologické vlastnosti. Takové modifikace jsou odborníkům v této oblasti známé a patří mezi ně takové modifikace, které zvýší biologickou průchodnost do daného biologického systému (například krve, • ·
177022/HK lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvýší orální využitelnost, zvýší rozpustnost, čímž se umožní injekční podávání, změní metabolismus a změní rychlost vylučování.
Druhou složkou každého farmaceutického prostředku popsaného výše je neurotrofní faktor. Termín „neurotrofní faktor znamená sloučeninu, která je schpná stimulovat růst nebo proliferaci nervové tkáně. Podle předkládaného vynálezu zahrnuje termín „neurotrofní faktor sloučeniny popsané podle vynálezu.
Dosud bylo již identifikováno mnoho neurotofních faktorů a některé z těchto faktorů mohou být využity v prostředcích podle předkládaného vynálezu. Mezi tyto neurotrofní faktory patří nervový růstový faktor (NGF), insulinový růstový faktor (IGF-1) a jeho aktivní zkrácené deriváty jako je gIGF-1, kyselý nebo bazický fibroblastový růstový faktor (aFGF a bFGF), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktory odvozené od mozku (BDNF), ciliární neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktory odvozené od gliálního buněčného kmene (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) a neurotrofin 4/5 (NT-4/5). Nejvýhodnějším neurotrofním faktorem v prostředcích podle předkládaného vynálezu je NGF, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Třetí složkou farmaceuticky přijatelných prostředků podle předkládaného vynálezu je farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceuticky přijatelné nosiče, který mohou být použity v těchto farmaceutických prostředcích, zahrnují iontoměniče, aluminu, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselinu sorbovou, sorban draselný, částečné glyceridové směsi nasycených rostlinných mastných kyselin, soli a elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, • ·
177022/HK 13 koloidní oxid křemičitý, trisilikát-hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylenglykol, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylen-polyoxypropylen, polyethylenglykol a lanolin, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Termín „parenterální zahrnuje podkožní, nitrožilní, mezisvalové, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, intrathekální, intrahepatické, intralesionální a intrakraniální injekční nebo infuzní techniky. S výhodou se prostředky podávají orálně, intraperitoneálně nebo nitrožilně.
Sterilní injektovatelné formy prostředků podle předkládaného vynálezu mohou být vodné nebo olejové suspenze. Tyto suspenze mohou být upraveny podle známých postupů za použití vhodných dispergujících a suspendujících činidel. Sterilní injekční prostředky mohou být také sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými rozpouštědly a vehikuly mohou být použity voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědla nebo suspendující média používají sterilní stabilizované oleje. Pro tyto účely se mohou použít jakékoli nedráždivé stabilizované oleje včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro přípravu injektovatelných forem jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jako jsou olivový olej nebo ricínový olej, zejména jejich polyoxyethylované formy. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo dispergující • · · · • ·
177022/HK 14 činidlo alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je Ph. Helv. nebo podobné alkoholy.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být orálně podávány v jakékoli orálně přijatelné dávkovači formě včetně tobolek, tablet, vodných suspenzí nebo roztoků, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. V případě tablet pro orální použití jsou běžně používanými nosiči laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se také mohou přidat mazadla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a sušený kukuřičný škrob. Pokud se požadují pro orální použití vodné suspenze, aktivní složka se kombinuje s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to vhodné, mohou se také přidat určitá sladidla, příchutě nebo barvící činidla.
Alternativně mohou být farmaceutické prostředky podle vynálezu podávány ve formě čípků pro rektální podávání. Takové čípky mohou být připraveny smísením činidla s vhodnou nedráždivou přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě, a tedy taje v rektu za uvolnění léčiva. Mezi takové materiály patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány místně, zejména pokud jsou cílem léčby místa nebo orgány snadno dostupné pro místní podávání, včetně onemocnění očí, pokožky nebo dolní části trávicího trkatu. Vhodné prostředky pro místní použití se snadno připraví pro všechna taková místa nebo orgány.
Místní aplikace do spodní části trávicího trkatu může být provedena pomocí rektálních čípků (viz, výše) nebo pomocí • ·
177022/HK 15 vhodného klystýrového prostředku. Mohou transdermální náplasti.
• · · · · • · · · · · · « · · · · ·
A A ·
AAA A A se také použít
Pro místní aplikaci mohou být farmaceutické prostředky upraveny ve vhodné masti obsahující aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládanéhé vynálezu zahrnují minerální olej, kapalnou vazelínu, bílou vazelínu, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylenové sloučeniny, emulgující vosk a vodu, vynález se však neomezuje pouze na uvedené příklady. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky upraveny do formy vhodného prostředku pro omývání nebo krému obsahujícího aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Mezi vhodné nosiče patří minerální olej, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, vynález se však neomezuje pouze na uvedené, příklady.
Pro oční použití mohou být farmaceutické prostředky upraveny jako mikronizované suspenze v isotonickém, sterilním solném roztoku s upraveným pH nebo s výhodou roztoky v isotonickém, sterilním solném roztoku s upraveným pH, buď s nebo bez konzervačních látek, jako je benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou být pro oční použití farmaceutické prostředky upraveny do formy masti, jako je vazelína.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány pomocí aerosolu pro nosní použití nebo inhalačně. Takové prostředky se připraví podle známých postupů pro přípravu farmaceutických prostředků a mohou se připravit jako roztoky v solance, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek podporujících absorpci pro • · · · • · • · · · · · · • ···· · ·· · • · · · · · · ··· * · · · · • · ··· ·· ··
177022/HK 16 zvýšení biologocké využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo běžných solubilizujících nebo dispergujících činidel.
Množství sloučeniny a neurotrofního faktoru, které může být smíseno s nosičem za vzniku jednotliví dávkovači formy, se bude měnit v závoslosti na léčeném pacientovi, způsobu podávání. Dvě aktivní složky farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu působí synergisticky pro stimulaci obnovy neuritů. Proto množství neurotrofního faktoru v těchto prostředcích bude nižší než množství potřebné pro monoterapii za použití pouze tohoto faktoru. S výhodou se prostředek připraví tak, že se může podávat dávka 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den sloučeniny a dávka 0,01 až 100 pg/kg tělesné hmotnosti/den neurotrofního faktoru pacientovi, který se léčí těmito prostředky .
Je třeba také poznamenat, že specifická dávka a léčebný režim pro konkrétního pacienta bude záviset na mnoha faktorech, včetně aktivity specifické použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci s jinými léky a rozhodnutí lékaře a závažnosti konkrétního léčeného onemocnění. Množství aktivní složky bude také záviset na sloučenině a neurotrofním faktoru použitém v prostředku.
Podle dalšího provedení vynález poskytuje způsob stimulace obnovy neuritů. V jednom aspektu tohoto provedení se způsob použije pro stimulaci obnovy neuritů u pacientů a dosáhne se jej podáváním farmaceutického prostředku obsahujícího jakoukoli sloučeninu popsanou výše a farmaceuticky přijatelný nosič pacientovi. Množství sloučeniny použité v těchto způsobech se pohybuje mezi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
177022/HK 17
V jiném aspektu tohoto provedení se způsob použije pro stimulaci růstu nervu ex vivo. V tomto aspektu se sloučeniny popsané výše mohou aplikovat přímo na nervové buňky v médiu. Tento aspekt podle vynálezu je vhodný pro regeneraci nervu ex vivo.
Podle alternativního provedení způsob stimulace obnovy neuritu zahrnuje další krok léčby pacienta nebo ex vivo nervových buněk v médiu s meurotrofním faktorem, jako jsou faktory obsažené ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu uvedených výše. Toto provedení zahrnuje podávání sloučeniny a neurotrofního činidla v jednotné dávkovači formě nebo v oddělených, mnohočetných dávkovačích formách podávaných pacientovi. Pokud se použijí oddělené dávkovači formy, mohou se podávat současně, za sebou nebo se zpožděním menším než 5 hodin.
Způsoby a prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčbu poškození nervů způsobeného mnoha onemocněními a fyzickými traumaty. Patří mezi ně Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS, mnohočetná skleróza, mrtvice nebo ischémie spojená s mrtvicí, nervová paropathie, jiná nervová degenerativní onemocnění, motorická nervová onemocnění, sciatické rozmačkání, periferní neuropathie, zvláště neuropathie spojená s cukrovkou, zranění míchy a poškození obličejového nervu, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, jsou přiloženy následující příklady. Je třeba poznamenat, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a v žádném ohledu nemohou předkládaný vynález omezovat.
Příklady provedení vynálezu
Obecné způsoby • · · ·
177022/HK 18 ...............
Spektra protonové nukleární magnetické resonance (ΧΗ NMR) se měřila při 500 MHz na přístroji Bruker AMX 500. Chemické posuny jsou zaznamenány v dílech milionů (δ) vzhledem k Me4 Si (δ 0,0). Analytická vysokotlaká kapalinová chromatografie se prováděla buď na přístroji Waters 600E nebo na kakaplinovém chromatografu Hewlett Packard 1050.
Příklad 1
1, 5-Di(pyridin-4-yl)-pent-1, 4-dien-3-on (Sloučenina 1):
K roztoku 1,3-acetondikarboxylové kyseliny (21,0 g, 0,144 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se přikape 4-pyridinkarboxaldehyd (30,8 g, 0,288 mmol). Během přidávání se uvolňuje plyn. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs reaguje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a zahřívá se na 80 °C přičemž se pomalu tvoří žlutá sraženina. Přidá se dalších 500 mi ethanolu a umožní se tak míchání suspenze. Po 1 hodině při 80 °C se sraženina odfiltruje, promyje se ethanolem a suší se ve vakuu za získání požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky. Vzniklý dihydrochlorid se rekrytalizuje z aichlormethanu za vzniku čisté sloučeniny 1.
Příklad 2
1,5-Di (pyridin-4-yl)-pentan-3-on (Sloučenina 2):
K suspenzi sloučeniny 1 (21,3 g, 67,4 mmol) v 1,4-dioxanu (40 ml) se přidá triethylamin (48,1 ml, 0,346 mol), kyselina mravenčí (6,54 ml, 0,145 mol) a 10% palladium na uhlí (0,7 g) a vzniklá směs se zahřívá k varu. Po 1 hodině míchání za varu se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání požadované látky.
• · · '177022/HK
Příklad 3 • · · · · (4 -Fluorbenzyl) - (3- (pyridin-4-yl) -1- (2- (pyridin-4 -yl) ethyl) propyl)amin (Sloučenina 3):
Do baňky opatřené Dean-Starkovou jímací nádobou se přidá sloučenina 2 (12,46 g, 51,91 mmol), 4-fluorbenzylamin (5,93 ml,
51,91 mmol) a benzen (50 ml) a vzniklá směs se zahřívá k varu. Když se získá 930 μΐ vody, reakční směs se ochladí za zahustí. Zbytek se převede do ethanolu (50 ml) a přidá se k suspenzi borhydridu sodného (2,96 g, 77,8 mmol) v ethanolu (50 ml) a směs se zahřívá na 80 °C a míchá 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a odpaří. Zbytek se převede do vody, 6N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 3,0. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (dvakrát). pH vodné vrstvy se pomocí hydroxidu sodného upraví na bazické (pH 10) a produkt se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání sloučeniny 3.
Příklad 4 (S) -N- (4 -Fluorbenzyl) -2- (N-methyl-N-terc.butylkarbamoyl)amino3-fenyl-N- (3- (pyridin-4-yl) -1- (2- (pyridin-4 -yl) -ethyl) propyl) propionamid (Sloučenina 4):
K roztoku sloučeniny 3 (550 mg, 1,66 mmol) a (L)-BOC-N-methylfenylalaninu (700 mg, 2,5 mmol) v methylenchloridu (4,0 ml) obsahujícímu diisopropylethylamin (300 μΐ, 1,72 mmol) se přidá hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (480 mg, 2,5 mmol) a reakční směs se nechá míchat 48 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná • · φ · «
177022/HK « · φ • · φφφ vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spoji, promyji se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomoci chromatografie, na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání sloučeniny 4.
Příklad 5 (S) -N- (4 - Fluorbenzyl) -2-methylamino-3 - fenyl -N- (3 - (pyridin-4 yl) -1-(2-(pyridin-4 -yl) -ethyl) propyl) propionamid (Sloučenina 5)
Sloučenina 4 se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a reaguje se s kyselinou trifluoroctovou (4,0 ml). Po 1,5 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se neutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyj£ se vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu za získání sloučeniny 5.
Příklad 6 (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2- (methyl -(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyf enyl) ace tyl) amino) -3 - fenyl -N- (3 - (pyridin-4-yl) -1- (2- (pyridin4-yl) -ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 6)
K roztoku sloučeniny 5 (500 mg, 0,98 mmol) a 3,4,5-trimethoxybenzyolmravenčí kyseliny acid (294 mg, 1,22 mmol) v methylenchloridu (4,0 ml) obsahujícím N,N-dimethylformamid (0,4 ml) se přidá hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (235 mg, 1,22 mmol) a reakční směs se míchá 24 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují • ·
177022/HK ·· »··· #· ·· « * · · · · • · « « · « · · « · « < · · · · · • · · · H 9 99 9 9 99 se a odpaří se ve vakuu. Zbytek na silikagelu (eluce směsí 5 získání požadovaného produktu, deuterochloroform) δ 8,48-8,44 7,28-7,18 (m) , 7,13-7,02 (m) , (dt), 5,81 (t), 4,97 (š, s), 4,
3,90 (s), 3,85 (s) , 3,76 (s) ,
3,15 (s) , 3,04-2,96 (m) , 3, 02 (dt) , 2,53-2,37 (m) , 1,92-1,78 (m) .
se čistí pomocí chromatografie % methanol/methylenchlorid) za
1H NMR směsi rotamerů (500 MHz,
(m) , 8,38 (dd) , 7,36 -7,33 (m) ,
6,97-6,87 (m) , 6,58 (d) , 6,00
81 (d) , 4,23-4,16 (m) , 3,93 (s) ,
3,59 (dd) , 3,28 (dd) , 3,20 (s) ,
(s) , 3,01 (s), 2,94 (dd) , 2,63
(m) , 1,72-1,62 5 (m) , 1,52 -1,42
Příklad 7 (S)-N-Benzyl-2-(methyl - (2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino) - 3-f enyl -N- (3- (pyridin-9-yl) -1- (2-pyridin-4-yl-ethyl) propyl)propionamid (Sloučenina 7) :
Sloučenina 7 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, ale 4 -fluorbenzylamin se nahradí benzylaminem. XH NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) 5 8,48 (dd), 8,53
(dd) , 8,43 (dd) , 8,35 (dd) , 7,38 (d) , 7,30-7,18 (m) , 7,17 -7,02
(m) , 6,93 (s) , 6,89 (d) , 6,54 (d) , 6,03 (dd) , 5,86 (t) , 5,08
(š, d), 4,88 (d), 4,32-4,18 (m), 3,95 (s), 3,89 (s) , 3,86 (s) ,
3,73 (s) , 3,63 (dd) , 3,23-3,19 (m) , 3,09 (dd), 3 , 05 (s) , 3 , 03
(s) , 2,97 (dd) , 2,63 (dt) , 2,57-2,37 (m), 2,24 (dt) , 2,06 (m) ,
1,95-1,76 (m), 1,74-1,63 (m), 1,54-1,44 (m).
Příklad 8 (S)-N-(4-Chlorbenzyl) -2 -(methyl -(2-oxo-2 -(3,4,5-trimethoxyfenyl ) acetyl) amino) - 3 - feny 1 -N- (3 - (pyridin-4 -yl) -1- (2- (pyridín4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 8):
Sloučenina 8 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až*6, ale nahrazením 4-fluorbenzylaminu 9-chlorbenzylaminem. XH
4' ···· ·· ·· » · 9 9 9 9
9 999 · * · · • 9 9 444 *··
4 · »
177022/HK 22 .i • 4 · • 444 ·· 44 • • »4 4 4 4 4
NMR směsi rotamerú (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,49 (dt) ,
8,45 (dd), 8,40 (dd), 7,69 (d), 7,31-7,14 (m), 7,12 (s) , 7,08-
7,03 (m) , 6,98 (s) , 6,94-6,91 (m) , 6,85 (d), 6,02 (dd) , 5,79
(t) , 4,99 (šd) 4,83 (d) , 4,22-4,16 (m) , 3,96 (m) , 3,91 (s) ,
3,88 (s) , 3,87 (s), 3,81 (s) , 3,78 (s), 3 , 61 (dd) , 3,33 (dd) ,
3,21 (s) , 3,17 (s) , 3,04 (s) , 3,03 (s) , 3,03-3,00 (m) , 2 , 95
(dd) , 2,65 (dt) , 2,56-2,40 (m), 2,28 (dt), 1,90-1,80 (m) , 1,75-
1, 66 (m), 1,52- 1,43 (m),
Příklad 9 (S)-N-Benzyl-3-(4-chlorfenyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl) acetyl) amino) -N- (3 - (pyridin-4 -yl) -1 - (2 - (pyridin-4 yl)-ethyl) propyl) propionamid (Sloučenina .9) :
Sloučenina 9 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, ale nahrazením 4-fluorbenzylaminu benzylaminem a (L)-BOCN-methylfenylalaninu (L)-BOC-N-methyl-4-chlcrfenylalaninem. XH
NMR 8,45 směsi 15 ( rotamerú dt), 8,38 (500 (dd) , MHz, deuterochloroform) δ 8,48 5,94 (dd) , (dd) ,
7,32-6,87 (m) , 6,58 (d) ,
5,78 (t) , 5,05 (šd) , 4,83 (d), 4,26 (dd) , 4,15, (m) , 3,97 (s) ,
3,89 (s) , 3,86 (s), 3,75 (s) , 3,57 (dd) , 3,20 (s), 3,15 (s) ,
3 , 15 -3,09 (m) , 3,05 -2,96 (m) , 3,01 (s) , 3,00 (s), 2,91 (dd) ,
2,65 -2,38 (m) , 2,26 (dt) , 1,94-1,47 (m) .
Příklad 10 (S)-2-1-Methyl -(2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3fenyl -N- (4 - feny lbu tyl) -N- [ (pyridin - 9 -yl) methyl ] propionamid (Sloučenina 10) :
Sloučenina 10 se připraví podle postupu uvedeného v příkladech 3 až 6, náhradou 4 -fluorbenzylaminu 4 -fenylbutylaminem a sloučeniny 2 4-pyridinkarboxaldehydem. ’Ή NMR směsi rotamerú (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,46 (dd) , 8,42 (dd) , 7,30-7,23 • · · ·
177022/HK 2
(m) , 7,18 -7,11 (m) , 7,11 (s) ,
5,88 (t) , 5,60 (dd), 4,85 (d)
3,83 (s) , 3,81 (s), 3,80 (s) ,
3, 15 (m) , 3,08 -3,06 (m) , 3,06
(m) , 2,54 (m) , 1,60-1,48 (m) , :
·· · v · · · · · · · • · ····· · · « · • · ·· · · · ······ • · · · · · · ··· «r.» ·· «·· ·· ··
7,10 (s) , 6,90 (d) , 6,77 (d) ,
4,50 (d) , 4,28 (d) , 3,93 (s) ,
3,65- 3 , 50 (m) , 3,37 (m) , 3,20-
(s) , 3,05 (s) , 2,92 (dd) , 2,60
38-1,28 (m).
Příklad 11
1,7-Di (pyridin-4-yl)-heptan-4-on (Sloučenina 11)
K roztoku 1,7-di(pyridin-4-yl)-heptan-4-olu (4,1 g, 15,2 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se při 0 °C přidá bromid draselný (180 mg) a 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxylový, volný zbytek (71 mg). Vzniklá směs se přikape k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (510 mg) v chlornanu sodném (65 ml) . Po dokončení přidávání se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) za získání sloučeniny 11.
Příklad 12 (S)-N-Benzyl-2-(methyl - (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino) -3 -fenyl-N- (3- (pyridin-4-yl) -1- (2 (pyridin-9-yl) -propyl) butyl)propionamid (Sloučenina 12)
Sloučenina 12 se připraví podle postupu uvedeného v příkladech 3 až 6, náhradou 9-fluorbenzylaminu benzylaminem a sloučeniny 2 sloučeninou 11. ΤΗ NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,43-8,38 (m) , 8,30 (m) , 8,16 (m) , 7,53-7,45 (m) , 7,34 (m) , 7,32 (m) , 7,26-7,22 (m) , 7,19-7,07 (m) , 7,00-6,83 (m) ,
177022/HK 24 • · • « • • · C '» 4 4 4 · 4 4 e 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 * 4 4 4 4 « 4
5, 89 (dd) 5,72 (t) , 4,90 (d) , 4, 72 (d) , 4 , 10 (d) , 4,00 (d) ,
3,93 (s) , 3,91 (s), 3 , 85 (s) , 3,74 (s) , 3 , 52 (dd) , 3,16- 3 , 10
(m) , 3 , 04 (s) , 2,99 (dd) , 2 , 93 (s) f 2,84 (dd) , 2 , 67 -2,38 (m) ,
2,30 (m), 2Z22 (m)/ 1,63-1 , 12 (m) , 0, 94 (m ) .
Příklad 13
Methyl - (3- (pyridin-4-yl) -1- (2- (pyridin-4 -yl) -ethyl) propyl) amin (Sloučenina 13)
K suspenzi hydřochloridu methylaminu (1,7 g, 25,4 mmol) a octanu sodného (2,5 g, 30,48 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá roztok sloučeniny 2 (1,21 g, 5,08 mmol) v methanolu (5 ml).
Vzniklá směs se reaguje s roztokem kyanoborohydridu sodného (370 mg, 6,09 mmol) v methanolu (5 ml) a zahřívá se na 80 °C. Po 1 hodině při 80 °C se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Zbytek se převede do dichlormethanu a 2N hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a organický vrstva se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se ve vakuu za získání sloučeniny 13.
Příklad 14 (S)-N-Methyl-2 -(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5 -trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 14)
Sloučenina 14 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 4 až 6, náhradou sloučeniny 3 sloučeninou 13. 1H NMR směsi
rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,50- 8,46 (m) , 8,37
(d) , 7,32-7,26 (m) , 7,21 -7,16 (m) , 7,10- -7,06 (m) , 6,97 (dd) ,
6,93 (d), 5,93 (d) , 5,54 (t) , 4,72 (š, s) , 4,17 (m) , 3,94 (s) ,
3,92 (s), 3,84 (s) , 3,82 (s) , 3,51 (dd) , 3,38 (dd) , 3,29 (s) ,
• · · • · · • ·
177022/HK
3, 11 (dd) , 3,06 (s)
2,49 (m), 2,37-2,23 , 00 (m) , 2 , (s) , 2,97. (dd) , 2,86
17-1,98 (m), 1,85-1,55 (s) , (m) .
2,82 (s) ,
Příklad 15 (S)-N-Methyl-2-(methyl - (2-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino) -3-fenyl -N- (3- (pyridin - 4-yl) -1- (2 (pyridin-9-yl) -propyl) butyl)propionamid (Sloučenina 15)
Sloučenina 15 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 13 a 14, náhradou sloučeniny 2 sloučeninou 11. NMR směsi rotamerů (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,44-8,38 (m) , 8,37-
8,30 (m) , 7,50- -7,43 (m) , 7,38-7,08 (m) , 7,04 (s) , 7,03 -6,98
(m) , 6,90-6,86 (m) , 5,83 (dd), 5,74 (t) 4,75 (t) , 4,65 (m) ,
3,94- 3,93 (m) , 3,92 (s) , 3,90 (s), 3,84 (s) , 3,83 (s) , 3,44
(dd) , 3,32 (dd) , 3,20 15 (s) , 3,01 (dd) , 2,95 (s) , 2,91 (s) ,
2,87 (dd) , 2,59 (s), 2,58- 2,37, (m), 1,68- 1,00 (m) .
Příklad 16
Benzyl -(3-(pyridin-4 -yl) -1 - (2 - (pyridin-4 -yl) ethyl)propyl) amid kyseliny (S)-4-methyl-2-(methyl - (2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)pentanové (Sloučenina 16)
Sloučenina 16 se připraví podle postupu popsaného v příkladech 3 až 6, náhradou 4-fluorbenzylaminu benzylaminem a (L)-BOC-Nmethylfenylalaninu (S)-BOC-N-methylleucinem.
Příklad 17
-Fluorbenzyl- (3 -pyridin-4 -yl -1 - (2 -pyridin-4 -ylethyl) proplyDamid kyseliny (S)-4-methyl-2 - (methyl-(2-oxo-2-(3,4, 5 trimethoxyfenyl)acetyl)amino)pentanové (Sloučenina 17)
Sloučenina 17 se připraví podél postupu popsaného v příkladech 4 až 6, náhradou (L)-Boc-N-methylfenylalaminu (S)-Boc-N• · • · · ·
177022/HK 26 methylleucinem. :H NMR směsi rotamerú (500 MHz, form) δ 8,48 (m) , 8,45 (d) , 7,32 (m) , 7,18 (s), • · * · · * « • ···· * · · · • · · f> ··· · · · • · · · · · » · · · · · · » deuterochloro7,12 (s), 7,09-
6,92 (m) , 6,84 (d), 5,72 (dd) , 5,48 (dd) , 4,99 (š d), 4,68 (d),
4,42 (d) , 4,36 (d) , 4,29 (m) , 3,94 (s) , 3,91 (s), 3,87 (s),
3,83 (s) , 2,96 (s), 2,92 (s) , 2,69 (dt) , 2,62-2,55 (m), 2,52-
2,44 (m) , 2,12 -1,73 (m) , , 1,6 3-1,57 (m) , 1,48-1,39 (m), 1,23
(m) , 1,03 (t) , 0,90 (d), 0,69 (d) .
Příklad 18
-Chlorbenzyl (3 -pyridin-4 -yl -1 - (2 -pyridin-4 -ylethyl)propy 1) amid kyseliny (S) - 4 -methyl - 2- (methyl - (2-oxo-2- (3,4,5- trimethoxyfenyl) acetyl) amino) pentanové (Sloučenina 18)
Sloučenina 18 se připraví podle postupu uvedeného v příkladech 3 až 6, záměnou 4-fluorbenzylaminu za 4-chlorbenzylamin a (L) Boc-N-methylfenylalaninu za (S)-Boc-N-methylleucin. 1H NMR smě-
si rotamerú (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,50 (m), 8,47 z d>
7,38 (d), 7,30- -7,26 (m), 7,19 (s) , 7 ,13 (s) , 7,10 (d) , 7,04
(d) , 6,98 (d) , 6,84 (d), 5,73 (dd), 5,47 (dd), 5,03 (š d), 4,69
(d), 4,42 (d) , 4,36 (d) , 4,31 (m) , 3,95 (s) , 3,93 (s) , 3 , 88
(s), 3,84 (s) , 2,97 (s), 2 , 94 (s) , 2,70 (dt), 2,63-2,43 (m) ,
2,12-1,56 (m) , 1,48-1,40 (m) , 1,25 (m) , 1,04 (t) , 0,91 (d) ,
0,70 (d).
Příklad 19 (S)-N- (4-fluorbenzyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-(methyl-(2oxo-2(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-N-(3-pyridin 30 4-yl-l-(2pyridin-4-yl-ethyl)propyl)propionamid (Sloučenina 19)
Sloučenina 19 se připraví podle postupů z příkladů 4 až 6, nahrazením (L)-Hoc-N-methylfenylalaninu (L)-Boc-N-methyl-4chlorf enylalaninem. XH NMR jako směs rotamerú (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,49-8,41 (m) , 7,34 (s) , 7,28-7,20 (m) ,
177022/HK • * ··«»«· ·· · · • · «· ··· ···· • · ····· · ·· · 9 · · * ♦ ♦· ···»·· • · · · · · · ··· · · * · » · · · « · · ·
7, 10- 6,90 (m), 6,64 (d) , 5, 92 (dd) 5,74 (t) , 4,95 (šd), 4,74
(d) , 4,24-4,13 (m) , 3 , 94 (s) , 3 , 90 (s) , 3 , 86 (s) , 3,77 (s),
3,54 (dd), 3,23-3,17 (m) , 2,99 (s) , 2,98 (s) , 2 , 90 (d), 2,63
(dt) , 2,59-2,37 (m), 2,28 (dt) , 1,94-1,70 (m) , 1,57-1 ,47 (m).
Příklad 20 (4-Chlorbenzyl)-(3-imidazol-1-yl-propyl)amin (Sloučenina 20)
K roztoku 1-(3-amino-propyl)imidazolu (2,1 g, 16,8 mmol), diisopropylethylaminu (3,5 ml, 20,0 mmol) a 4-N,N-dimethyi-aminopyridin (200 mg, 1,7 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se při 0 °C přikape 4-chlorbenzoylchlorid (2,1 ml, 16,8 mmol). Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 5 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se IN roztokem hydroxidu sodného,, solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za získání bílé pevné látky. Tato látka se promyje diethyletherem za získání N(3-imidazol-1-yl-propyl)-4-chlorbenzamidu. K suspenzi výše uvedeného amidu (1,58 g, 6,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se pomalu přidá lithiumaluminumhydrid (456 mg, 12,0 mmol) přičemž probíhá exotermní reakce. Směs se zahřeje na 80 °C, míchá se 1 hodinu, ochladí se na 0 °C a rozloží se přidáním vody (0,5 ml), 15% roztoku hydroxidu sodného (0,5 ml) a dalších 1,5 ml vody. Reakční směs se zředí ethylacetátem, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu za zíksání sloučeniny 20.
Příklad 21 (S)-N-(4-Chlorbenzyl)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-2 (methyl -(2oxo-2-(3,4,5 -trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenylpropionamid (Sloučenina 21) • · • · · ·
177022/HK 28 « • • · » · « · • · · • ··· · · ··« * · « · · ♦ « • « » · · « • ·
Sloučenina 21 se připraví podle postupu popsaného v příkladech
4 az 6, náhradou sloučeniny 3 sloučeninou 2 0. XH NMR směsi ro-
tamerů (500 MHz deuterochloroform) č 8,48 (m), 7,44 (šs) , 7,37
(šs), 7,30-7,16 (m) , 7,10 -7,02 (m) , 6,95 (d) , 6,83 (m) , 5,78
(t), 5,72 (t), 4,77 (d), 4,57 (d), 4,26 (dd), 3,94 (s) , 3,93
(s), 3,88-3,77 (m), 3,80 (s), 3,48 (dt) , 3,42-3,33 (m), 3,19-
3,14 (m) , 3,13 (s) , 3,12 (s) , 3,13 -2,97 (m) , 2,89 (t) , 2,80
(m) , 2,74 (t) , 2,65 (m) , 2,08-1,98 (m) , 1, 90 (m) , 1,80- 1,60
(m) .
Příklad 22
N- (1H-Imidazol -2-yl -methyl) -N- (1 - fenethyl-3-fenylpropyl) amin (Sloučenina 22)
K roztoku 1,5 difenylpentan-3-onu (5,26 g, 22,1 mmol), octanu amonného (8,52 g, 110,5 mmol) a octanu sodného (9,06 g, 110,5 mmol) v methanolu (80 ml) se přidá roztok kyanoborohydridu sodného (1,67 g, 26,52 mmol) v methanolu (20 ml) a reakční směs se zahřívá k varu. Po 30 minutách zahřívání k varu se reakční směs ochladí a odpaří se do sucha. Zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a 2N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí 2-5 % methanol/methylenchlorid) za získání N-(1-fenethyl-3-fenylpropyl) aminu . K roztoku výše uvedeného aminu (2,1 g, 8,82 mmol) v ethanoiu (50 ml), se přidá 2-imidazol-karboxaldehyd (813 mg, 8,47 mmol) a reakční směs se zahřívá na 50 °C. Po 2 hodinách míchání se vzniklý homogenní roztok reaguje s borhydridem sodným (400 mg, 10,58 mmol) a nechá se míchat přes noc. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a 2N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem • ·
A A · ·
A A A A
A A · A
A A » A AAA
A A
A · · A
177022/HK 29 horečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Po chromatografií zbytku na silikagelu (eluce směsí 5 % methanol/methylenchlorid) se získá sloučenina 22.
Příklad 23 (S) -N- (lH-Imidazol-2-yl-methyl) -2- (methyl- (2-oxo-2 - (3,4,5trímethoxyfenyl)acetyl)amino)-N-(1 -fenethyl-3-fenylpropyl)-3fenylpropionamid (Sloučenina 23)
Sloučenina 23 se připraví podle postupu z příkladů 4 až 6,
náhradou sloučeniny 3 za sloučeninu 22 . 2Η NMR směsi rot amerů
(500 MHz, deuterochloroform) δ 7,40 -7,00 (m) , 6,95-6,87 (m) ,
5,95 (t) , 5,69 (t) , 4,66 (d) , 4,46 (d) , 4,12 (m) , 3,94 (s) ,
3,92 (s) , 3,82 (s), 3,81 (s) , , 3,80 (s) , 3,47 (s), 3,43 (dd) ,
3,34 (dd) , 3,22 (s), 3,15 (s) , 3,03 (dd) , 3,00 (s), 2,60 (dt) ,
2,45 -2,22 (m), 1,80-1,78 (m) .
Příklad 24
Aby se určila neurotrofní aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu, provedl se následující test obnovy neuritu s buňkami feochromocytoma PC12, jak je popsáno v Lyons a kol.,
1994.
Buňky PC12 se udržují při 37 °C a v atmosféře 5 % oxidu uhličitého v Eagleově (DMEM) médiu modifikovaném podle Dulbecco doplněném 10% teplem deaktivovaným koňským sérem, 5% teplem deaktivovaným fetálním sérem telat (FBS) a 1% glutamátem. Buňky se potom rozdělí v množství 105 na jamku do 96jamkové destičky potažené 5 gg/cm2 krysího šlachového kolagenu a nechá se v klidu přes noc. Médium se potom nahradí DMEM, 2% teplem deaktivovaným koňským sérem, 1% glutamátem, 1-5 ng/ml NGF (Sigma) a různými koncentracemi sloučeniny (0,1 až 10 nM) . Kontrolní vzorek se naplní 105 ng/ml NGF bez sloučeniny.
• · • · · · · « k · O > · · · · ► « I ► « 1 • · · · ·
177022/HK 30
Pozitivní kontrolní kultivační vzorek se naplní koncentrací NGF (50 ng/ml).
vysokou
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu způsobují významný vzrůst obnovování neuritů ve srovnání s kontrolnímu kulturami.
Protože jsme výše uvedli mnoho provedení podle předkládaného vynálezu, je zřejmé, že naše základní konstrukce mohou být pozměněny za získání jiných provedení, které využívají způsoby podle předkládaného vynálezu. Proto bude rozsah podle předkládaného vynálezu definován pomocí připojených nároků, spíše než specifickými provedeními uvedenými výše pouze formou příkladů.
· • · · ·
177022/HK

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY • · ► · · « ► · · · • · · · · • ·
    1. Farmaceuticky přijatelný prostředek vyznačuj £cí se t £ m , . že obsahuje:
    neurotrofní množství sloučeniny obecného vzorce I 0 K R, B (I) a jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, kde
    Rlf B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ar, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
    pod podmínkou, že Rx není atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a • ·
    177022/HK 32 ·ϊ. ...........
    kde jakákoli skupina CH2 v alkylových řetězcích skupiny R;, B a D je popřípadě nahrazena heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina S02 nebo skupina NR;
    kde R je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo přemosťující alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde můstek je tvořen mezi atomem dusíku a atomem uhlíku jmenovaného alkylového řetězce za vzniku kruhu, a kde tento kruh může být také popřípadě spojen se skupinou Ar;
    kde každá skupina Ar je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, anthracenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazoiyiová skupina, pyraxolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, isotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina,
    1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, IH-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, cinnoli177022/HK • · · · · · ·· ·· • · · · · · · * · · · · · · · · ·· · · · · · · · · · • * · · · • · · · a · · · «· nylová skupina, fthalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina nebo fenoxazinylová skupina;
    kde jakákoli skupina Ar je popřípadě a nezávisle substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO3H, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo. rozvětvená 0alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, O-benzylová skupina, 0-fenylová skupina, 1,2-methylendioxyskupina, skupina -NRSR6, karboxylová skupina, přímá nebo rozvětvená N-alkylkarboxamidová skupina obsahující v alkylová části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebe rozvětvená N-alkenylkarboxamidová skupina obsahující v alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N, N-dialkylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkylová části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N,Ndialkenylkarboxamidová skupina obsahující v každé alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, skupina 0-M, skupina CH2-(CH2) -M, skupina 0(CH2)q-M, skupina (CH2)q-0-M, nebo skupina CH=CH-M;
    kde Rs a Rs jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, benzylová skupina nebo Rs a R6 mohou dohromady tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh;
    M je vybráno ze skupiny, kterou tvoří 4-methoxyfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyri• ·
    177022/HK 34 dylová skupina, pyrazylová skupina, chinolylová skupina, 3,5dimethylisoxazoylová skupina, 2-methylthioazoylová skupina, thiazoylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 4-thienylová skupina a pyrimidylová skupina; a q j e 0 až 2.
    J ve vzorci (I) je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cyklohexylmethylová skupina;
    K je vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; nebo
    J a K společně s atomem dusíku a atomem uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina SO a skupina S02;
    X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina Ar, skupina -0R2, nebo skupina -NR3R4;
    kde R2 je definováno stejně jako Rlz• · · · · · • · ·
    177022/HK
    R3 a R4mají nezávisle stejnou definici jako B a D; nebo R3 a R4 mohou společně tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický alifatický nebo aromatický kruh; a m je 0 nebo 1;
    b) neurotropní faktor; a
    c) farmaceuticky přijatelný nosič.
    2. Farmaceuticky přijatelný prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina má obecný vzorec II:
    kde
    Ar
    J a K jsou nezávisle na sobě přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a w je 1 nebo 2.
    3. Farmaceuticky přijatelný prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že nejméně jedna skupina B nebo D má nezávisle vzorec - (CH2) r-Z-(CHZ) a-Ar, kde r je 1 až 4;
    s je 0 až 1; a každá skupina Z je nezávisle vybraná z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny SO, skupiny S02 nebo skupiny NR; kde R je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku a přemosťující alkylová skupina obsa36 • · · · · · · · • · · · · • · · · · · · * · · 4» · · · • · · · • · · · · · ·
    177022/HK hující 1 až 4 atomy uhlíku, dusíku a skupinou Ar.
    kde můstek je vytvořen mezi atomem
    4. Farmaceuticky přijatelný prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že sloučenina má obecný vzorec III kde J a K jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinou Ar substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a w j e 1 nebo 2.
    5. Farmaceuticky přijatelný prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že každá skupina Ar je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina,
    4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, isoindoylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, 1,2,3,4 -tetrahydroisochinolinylová skupina nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina; a každá skupina Ar popřípadě a nezávisle obsahuje jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, přímá nebo rozvěcvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina SO3H nebo skupina -nr3r4.
    • · · ·
    9 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 99 99 9 9
    177022/HK
    6. Farmaceuticky vyznačuj nina je vybrána z 21 nebo 23, které přijatelný prostředek podle nároku 2 ící se tím, že jmenovaná sloučejakýchkoli sloučenin 6 až 10, 12, 14 až 19, jsou definovány v tabulce I níže:
    Tabulka I
    ď)
    Sl. B D K R, 6 4-Pyr-(CH2)r X-Pyr-íCH^r PhCHr 4-F-PhCH2- 7 4-Pyr-(CH2)r X-Pyr-fCHzJj- PhCHr PhCHr 8 4-Pyr-<CH2)r 4-Pyr-(CH2)r PhCHr 4-CI-PhCHr 9 4-Pyr-(CH2)r 4-Pyr-(CH2)2- 4-CI-PhCHr PhCHr 10 H PMCHjJr PhCHr 4-PyCHr 12 S-Pyr-ÍCH^- S-Pyr-íCHJr PhCHr PhCHr 14 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)r PhCHr ch3- 15 3-Pyr-(CH2)3- 3-Pyr-(CH2)3- PhCHr CHr 18 4-Pyr-(CH2)r X-Pyr-íCHjJj- (CH3)2CH-CHr PhCHr 17 4-Pyr-(CH2)r X-Pyr-íCH^r (CH3)2CH-CH2- · 4-F-PhCHr 18 4-Pyr-(CH2)r X-Pyr-íCHÚr (CH3)2CH-CHr 4-CI-PhCHr 19 4-Pyr-(CH2)2- X-Pyr-ÍCHÚr 4-CI-PhCHr 4-F-PhCH2- 21 H 3-lm-(CH2)r PhCHr PhCH2- 23 Ph-(CH2)r Ph-(CH2)r PhCHr 1H-lm-CHr
    • 9
    177022/HK
    9» ·9·9 99
    9 9 9 9 9 • 9999 9 99 9
    7. Farmaceuticky přijatelný prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že je vybrán ze skupiny, kterou tvoří:
    (S)-N-Methyl-2 -(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-ylethyl)propyl)propionamid - sloučenina 7;
    (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3-pyridin-3-yl-1-(2-pyridin-3-ylpropyl)butyl)propionamid - sloučenina 8;
    (S)-N-Methyl-2 -(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-(4-chlorfenyl)-N-(3-pyridin-4-yl-1-(2-pyridin4-yl-ethyl)propyl)propionamid; nebo (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3 -(4-chlorfenyl)-N-(3-pyridin-3-yl-1-(2 -pyridin3-yl-propyl)butyl)propionamid.
    8. Farmaceuticky přijatelný prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že neurotrofní faktor je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nervový růstový faktor (NGF), insulinový růstový faktor (IGF) a jeho aktivní zkrácené deriváty, kyselý fibroblastový růstový faktor (aFGF), bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktor odvozený od mozkových buněk (BDNF), cililární neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktor odvozený od gliálních buněk (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) a neurotrofin 4/5 (NT-4/5).
    9. Farmaceuticky přijatelný prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že neurotrofní faktor je nervový růstový faktor (NGF).
    • · • · • · ·· ··· ···· • · ····· · · 4 · • · ·· · ·· ······ • · · · · ··· ··· ·· ··· 4· 4·
    177022/HK 39
    10. Způsob stimulace růstu neuritu buněk ex vivo vyznačuj ící krok podávání neurotrofního množství u pacienta nebo nervových se tím, že zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) a jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, kde R1Z B, D, J, K, X a m jsou definovány v nároku 1, pacientovi nebo jmenované nervové tkáni.
    11. Způsob podle nároku lOvyznačující se tím, že sloučenina má obecný vzorec II kde
    J, K a w jsou definovány v nároku 2.
    . Způsob podle nároku lOvyznačující se tím, že nejméně jedna ze skupin B nebo D má nezávisle vzorec - (CH2)r-(Z) - (CH2)S-Ar, kde r, s Z jsou definovány v nároku 3.
    13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se že sloučenina má obecný vzorec III
    Ar tím, kde
    J, K a w jsou definovány v nároku 4.
    • · · ·· · · • · · · • · <
    » · · í • · · · · I • 1 • · · · jící se tím, skupiny, kterou tvoří 3-pyridylová skupina,
    177022/HK 40
    14. Způsob podle nároku 10 vyznaču že každá skupina Ar je nezávisle vybraná ze fenylová skupina, 2-pyridylová skupina,
    4-pyridylová skupina, imidazoiyiová skupina, indolylová skupina, isoindoylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyiová skupina; a každá skupina Ar popřípadě a nezávisle obsahuje jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená 0-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina SO3H, nebo skupina -NR3R4.
    15. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že sloučenina je vybraná z jakýchkoli sloučenin 5 až 10, 12, 14 až 19, 21 nebo 23 definovaných v tabulce I.
    16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
    (S)-N-Methyl- 2 -(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5 -trimethoxyfenyl)acetyl)amino) - 3 -fenyl-N-(3-pyridin-4-yl-1-(2-pyridin-4-yl ethyl)propyl)propionamid - sloučenina 7;
    (S)-N-Methyl-2 -(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3 -fenyl-N-(3-pyridin-3yl-1-(2-pyridin-3-yl propyl)butyl)propionamid - sloučenina 8;
    (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)-3-(4-chlorfenyl)-N-(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin4-ylethyl)propyl)propionamid; nebo
    177022/HK • « · · » · · · » · · · • · · · · · (S)-N-Methyl-2 -(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethaxyfenyl)acetyl)amino) - 3 -(4 -chlorfenyl) -N-(3-pyridin-3-yl-1-(2 -pyridin3-yl-propyl)butyl)propionamid.
    17. Způsob podle kteréhokoli z nároků 10 až 16 vyznačující se tím, že sloučenina podávaná pacientovi je upravena společně s farmaceuticky přijatelným nosičem do farmaceuticky přijatelného prostředku.
    . Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že se použije pro léčbu pacienta trpícího Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou, ALS, mnohočetnou sklerózou, mrtvicí a ischémií spojenou s mrtvicí, nervovou paropathií, jinými nervovými degenerativními onemocněními, motorickými nervovými onemocněními, sciatickým poškozením, periferní neuropathií, diabetickou neuropathií, poškozením míchy nebo poškozením obličejového nervu.
    19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že zahrnuje další krok podávání neurotrofního faktoru pacientovi, kde neurotrofní faktor je upraven společně se sloučeninou za vzniku jednotlivé dávkovači formy nebo se neurotrofní faktor a jmenovaná sloučenina podávají v oddělených dávkovačích formách.
    20. Způsob podle nároku 19 vyznačující se tím, že neurotrofní faktor je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nervový růstový faktor (NGF), insulinový růstový faktor (IGF) a jeho aktivní zkrácené deriváty, kyselý fibroblastový růstový faktor (aFGF), bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF) , růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktor odvozený od mozkových buněk (BDNF), cililární neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktor odvozený od
    177022/HK • · « · ·* · · · -» · · « · • · 9 · · · · • «··· · ·· ·
    A · · · A «·« · · t
    A · · · · • · * r · · ·· · * gliálních buněk (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) a neurotrofin 4/5 (NT-4/5).
    21. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že neurotrofní faktor je nervový růstový faktor (NGF).
    22. Způsob podle kteréhokoli z nároků 18 až 21 vyznačující se tím, že pacient trpí periferní neuropathií spojenou s cukrovkou.
    23. Způsob podle kteréhokoli z nároků 10 až 16 vyznačující se tím, že způsob se použije pro stimulaci nervové regenerace ex vivo.
    24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že zahrnuje další krok kontaktování nervových buněk s neurotrofním faktorem.
    25. Způsob podle nároku 24 v y z n a č u j í c í se tím, že neurotrofní faktor je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nervový růstový faktor (NGF), insulinový růstový faktor (IGF) a jeho aktivní zkrácené deriváty, kyselý fibroblastový růstový faktor (aFGF), bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktor odvozený od mozkových buněk (BDNF), cililární neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktor odvozený od gliálních buněk (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) a neurotrofin 4/5 (NT-4/5).
    26. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že neurotrofní faktor je nervový růstový faktor (NGF).
CZ0168399A 1996-11-13 1997-11-13 Farmaceutické prostredky pro stimulaci rustu neuritu CZ296058B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/748,447 US5840736A (en) 1996-11-13 1996-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth
PCT/US1997/020866 WO1998020891A1 (en) 1996-11-13 1997-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ168399A3 true CZ168399A3 (cs) 1999-08-11
CZ296058B6 CZ296058B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=25009484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0168399A CZ296058B6 (cs) 1996-11-13 1997-11-13 Farmaceutické prostredky pro stimulaci rustu neuritu

Country Status (32)

Country Link
US (3) US5840736A (cs)
EP (1) EP0946190B1 (cs)
JP (1) JP2001504470A (cs)
KR (1) KR100544451B1 (cs)
CN (1) CN1168442C (cs)
AP (1) AP9901518A0 (cs)
AR (1) AR011278A1 (cs)
AT (1) ATE250424T1 (cs)
AU (1) AU724833B2 (cs)
BG (1) BG64670B1 (cs)
BR (1) BR9712765A (cs)
CA (1) CA2270634A1 (cs)
CO (1) CO4930260A1 (cs)
CZ (1) CZ296058B6 (cs)
DE (1) DE69725169T2 (cs)
DK (1) DK0946190T3 (cs)
EA (1) EA004247B1 (cs)
ES (1) ES2206753T3 (cs)
HU (1) HU226728B1 (cs)
IL (1) IL129555A (cs)
IN (1) IN183740B (cs)
IS (1) IS2057B (cs)
NO (1) NO328030B1 (cs)
NZ (1) NZ335394A (cs)
PL (1) PL190903B1 (cs)
PT (1) PT946190E (cs)
SK (1) SK284535B6 (cs)
TR (1) TR199901034T2 (cs)
TW (1) TW513302B (cs)
UA (1) UA63926C2 (cs)
WO (1) WO1998020891A1 (cs)
ZA (1) ZA9710256B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US6242468B1 (en) 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
US6514686B2 (en) 1997-04-28 2003-02-04 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
CA2334002A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Mark H. Norman N-linked sulphonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
EA200100149A1 (ru) 1998-07-17 2001-08-27 Агурон Фармасьютикалз, Инк. Соединения, композиции и способы стимуляции роста и удлинения нейронов
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6228872B1 (en) * 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP2002531490A (ja) * 1998-12-09 2002-09-24 カイロン コーポレイション 中枢神経系に薬剤を投与するための方法
WO2000040557A1 (en) * 1999-01-08 2000-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the formation of intermediates useful for the preparation of pharmaceuticals
AU6073300A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
EP1207882A4 (en) * 1999-07-30 2003-03-19 Vertex Pharma DERIVATIVES OF ACYCLIC AND CYCLIC AMINES
ATE335524T1 (de) * 1999-11-12 2006-09-15 Alcon Inc Verwendung von neurophilin liganden zur behandlung von augenerkrankungen
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US7060676B2 (en) * 1999-12-20 2006-06-13 Trustees Of Tufts College T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor
WO2001046195A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
US6555573B2 (en) * 2000-12-21 2003-04-29 The Quigley Corporation Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy
US7507799B2 (en) * 2001-05-25 2009-03-24 Cornell Research Foundation, Inc. High affinity ligand for p75 neurotrophin receptor
FR2825273B1 (fr) * 2001-05-29 2006-11-24 Oreal Composition pour le traitement des signes cutanes du vieillissement
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
US20030118536A1 (en) * 2001-11-06 2003-06-26 Rosenbloom Richard A. Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation
US20030105027A1 (en) * 2001-11-06 2003-06-05 Rosenbloom Richard A. Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US7435725B2 (en) * 2001-11-06 2008-10-14 The Quigly Corporation Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US20100247483A1 (en) * 2001-11-13 2010-09-30 Tran Loi H Therapeutic agent composition and method of use
AU2002363800A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-26 Loi Tran Therapeutic agent composition and method of use
US7232798B2 (en) 2001-11-13 2007-06-19 Tran Loi H Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine
US7083813B2 (en) * 2002-11-06 2006-08-01 The Quigley Corporation Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments
US8841326B2 (en) 2004-02-12 2014-09-23 Stc.Unm Therapeutic curcumin derivatives
WO2007088479A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
DOP2007000021A (es) * 2006-02-02 2007-08-31 Rinat Neuroscience Corp Procedimientos para tratar pérdida de peso no deseada o trastornos alimentarios administrando un agonista de trkb
CA2672750A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Rinat Neuroscience Corporation Trkb agonists for treating autoimmune disorders
US20090018151A1 (en) * 2007-02-23 2009-01-15 Ezekiel Fink Topical Treatment of Peripheral diabetic complications
AU2019271189A1 (en) 2018-05-15 2021-01-07 Lloyd Hung Loi TRAN Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild cognitive impairment, depression, and psychological disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
CN104718162B (zh) * 2012-09-28 2017-11-21 Dic株式会社 α‑氧化铝微粒以及其制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
BG103429A (en) 2000-04-28
AP9901518A0 (en) 1999-06-30
TR199901034T2 (xx) 1999-07-21
ES2206753T3 (es) 2004-05-16
HU226728B1 (en) 2009-08-28
PT946190E (pt) 2004-02-27
IS5032A (is) 1999-04-21
KR20000068962A (ko) 2000-11-25
US6172086B1 (en) 2001-01-09
BR9712765A (pt) 1999-10-26
NZ335394A (en) 2000-06-23
JP2001504470A (ja) 2001-04-03
HUP0001219A2 (hu) 2000-11-28
DK0946190T3 (da) 2003-12-08
BG64670B1 (bg) 2005-11-30
EP0946190B1 (en) 2003-09-24
CN1168442C (zh) 2004-09-29
US5840736A (en) 1998-11-24
CN1239433A (zh) 1999-12-22
CO4930260A1 (es) 2000-06-27
CA2270634A1 (en) 1998-05-22
HUP0001219A3 (en) 2001-12-28
PL190903B1 (pl) 2006-02-28
SK284535B6 (sk) 2005-06-02
KR100544451B1 (ko) 2006-01-24
SK62899A3 (en) 2000-04-10
US6284778B1 (en) 2001-09-04
EP0946190A1 (en) 1999-10-06
DE69725169D1 (de) 2003-10-30
EA004247B1 (ru) 2004-02-26
DE69725169T2 (de) 2004-07-15
CZ296058B6 (cs) 2006-01-11
IS2057B (is) 2005-10-14
AU5258998A (en) 1998-06-03
NO328030B1 (no) 2009-11-16
NO992138D0 (no) 1999-05-03
IN183740B (cs) 2000-04-01
NO992138L (no) 1999-07-13
AU724833B2 (en) 2000-09-28
IL129555A0 (en) 2000-02-29
HK1022851A1 (en) 2000-08-25
EA199900464A1 (ru) 2000-02-28
ATE250424T1 (de) 2003-10-15
UA63926C2 (uk) 2004-02-16
WO1998020891A1 (en) 1998-05-22
IL129555A (en) 2005-08-31
TW513302B (en) 2002-12-11
ZA9710256B (en) 1998-05-28
PL333270A1 (en) 1999-11-22
AR011278A1 (es) 2000-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ168399A3 (cs) Způsoby a prostředky pro stimulaci růstu neuritů
KR100537866B1 (ko) Ｆｋｂｐ12에 대해 친화성 있는 화합물과 향신경성 인자를 함께 사용하여 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 조성물
EP0941112B1 (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
US6716860B2 (en) Azo amino acids derivatives
JP2003503500A (ja) 神経学的疾患の治療のためのキヌクリジン誘導体
US6552041B2 (en) Cyclized amide derivatives
HK1022851B (en) Methods and compositions for stimulating neurite outgrowth
MXPA99004419A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
MXPA99004421A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
HK1094309A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
JP2003503478A (ja) 神経学的疾患の治療のためのβ−アミノ酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091113