HU226728B1 - Pharmaceutical compositions containing compounds of neurotrophic effect - Google Patents

Pharmaceutical compositions containing compounds of neurotrophic effect Download PDF

Info

Publication number
HU226728B1
HU226728B1 HU0001219A HUP0001219A HU226728B1 HU 226728 B1 HU226728 B1 HU 226728B1 HU 0001219 A HU0001219 A HU 0001219A HU P0001219 A HUP0001219 A HU P0001219A HU 226728 B1 HU226728 B1 HU 226728B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
straight
pyridyl
pyr
compound
phch
Prior art date
Application number
HU0001219A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Su
Robert E Zelle
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25009484&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226728(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of HUP0001219A2 publication Critical patent/HUP0001219A2/hu
Publication of HUP0001219A3 publication Critical patent/HUP0001219A3/hu
Publication of HU226728B1 publication Critical patent/HU226728B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgyát az idegsejtek nyúlványai, a neuritok fejlődését serkentő eljárások és gyógyszerkészítmények képezik. A készítmények egy vegyület neurotrofikus hatást kifejteni képes mennyiségével együtt egy neurotrofikus faktort, például idegnövekedési faktort (NGF) tartalmaznak, az eljárások pedig abból állnak, hogy az idegsejteket a fenti készítményekkel, vagy a vegyületet neurotrofikus faktor nélkül tartalmazó készítményekkel kezeljük. A találmány szerinti eljárásokkal elősegíthetjük a betegség vagy fizikai sérülések okozta neuronális károsodások helyreállítását.
A neurológiai betegségek kapcsolatba hozhatók az idegsejtek elhalásával vagy sérülésével. A Parkinsonkór etiológiai oka a dopaminerg neuronok elvesztése a substancia nigrában. Bár a neurodegeneráció molekuláris mechanizmusa az Alzheimer-kórban még nem tisztázott, annyit már tudunk, hogy az agyban zajló gyulladásos folyamatok, valamint a béta-amiloid fehérje és hasonló anyagok lerakódása gátolja a neuronok túlélését, és csökkenti a neuritok fejlődését, amelyek a neuronok közötti kommunikációt szolgálják. Az agyi ischaemiában vagy gerincagyi sérülésben szenvedő betegekben kiterjedt neuronális sejthalál figyelhető meg. Jelenleg ezeket a betegségeket nem tudjuk kielégítő módon kezelni.
A neurológiai betegségek tipikus kezeléséhez olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyek képes gátolni az idegsejtek elhalását. Legújabban próbálkozások történtek abban az irányban, hogy a neuritok kinövésének serkentésével segítsék elő az idegi regenerációt.
A neuritkinövés, amely az idegsejtek túlélésének kritikus mozzanata, in vitro körülmények között idegnövekedési faktorral (NGF) stimulálható. Például a gliasejt-eredetű növekedési faktor (GDNF) neurotrofikus aktivitást mutat mind in vivő, mind in vitro körülmények között, és jelenleg azt vizsgálják, hogy hasznosítható-e a Parkinson-kór kezelésében. Az inzulinról és az inzulinhoz hasonló növekedési faktorokról kimutatták, hogy patkány pheochromocytoma PC12 sejtekben és tenyésztett szimpatikus vagy szenzoros idegsejtekben serkentik a neuritok növekedését [Recio-Pinto et al.: J. Neurosci. 6, 1211-1219 (1986)]. Az inzulin és az inzulinhoz hasonló növekedési faktorok azonfelül in vivő és in vitro körülmények között egyaránt serkentik a sérült motoros idegek regenerációját is [Near et al.: PNAS 89, 11 716-11 720 (1992); és Edbladh et al.: Brain Rés. 641, 76-82 (1994)]. Hasonlóképpen, a fibroblaszt növekedési faktor (FGF) stimulálja a neurális proliferációt [D. Gospodarowicz et al.: Cell Differ. 19, 1 (1986)] és növekedést [M. A. Walter et al.: Lyphokine Cytokine Rés. 12, 135 (1993)].
Mindazonáltal az idegi növekedési faktorok néhány hátrányos tulajdonsága miatt ezek neurológiai betegségek kezelésére való alkalmazásának komoly akadályai vannak. Például nehezen jutnak át a vér-agy gáton, a plazmában elbomlanak, és nagyon rosszak a felszívódási tulajdonságaik.
Mostanában kis molekulákról mutatták ki, hogy in vivő körülmények között serkentik a neuritkinövést.
Neurológiai betegségekben szenvedő egyedekben a neuritkinövés stimulálása megvédi a neuronokat a további degenerációtól, és gyorsítja az idegsejtek regenerálódását. Például az ösztrogének előmozdítják az axonok és dendritek - ezeket a neuritokat a fejlődő vagy sérült agy idegsejtjei azért növesztik, hogy egymással kommunikáljanak - növekedését [C. Dominique Toran-Allerand et al.: J. Steroid Biochem. Mól. Bioi. 56, 169-78 (1996); és B. S. McEwen et al.: Brain Rés. Dev. Brain. Rés. 87, 91-95 (1955)]. Az Alzheimer-kór progressziója lelassul olyan nőkben, akik ösztrogént szednek. Azt feltételezik, hogy az ösztrogének az NGF és más neurotrofikus anyagok kiegészítőiként fejtik ki hatásukat, így segítik elő a neuronok differenciálódását és túlélését.
Egy immunszuppresszív hatóanyagról, a takrolimuszról bebizonyosodott, hagy az NGF-fel szinergetikusan hat, amikor stimulálja a neuritkinövést PC12 sejtekben és érzőganglionokban [Lyons et al.: PNAS 91, 3191-3195 (1994)]. Ugyanerről a hatóanyagról megállapították továbbá, hogy fokális agyi ischaemiában neuroprotektív hatású [J. Sharkey and S. P. Butcher: Natúré 371, 336-339 (1994)], és sérült ülöidegben növeli az axonális regeneráció sebességét [Gold et al.: J. Neurosci. 15, 7509-7516 (1995)].
Annak ellenére, hogy a degeneratív neurológiai betegségek meglehetősen széles körét kezelni lehetne a neuritkinövés stimulálásával, viszonylag kevés ilyen tulajdonságú hatóanyagot ismerünk. így természetes, hogy óriási az igény új, gyógyszerészetileg elfogadható vegyületekre vagy kompozíciókra, amely betegekben stimulálni képesek a neuritkinövést.
A feltalálók a fenti problémát megoldani vélik azáltal, hogy felismerték, miszerint az egyik társfeltaláló által felfedezett és a többszörös gyógyszer-rezisztencia (multidrug-rezisztencia) visszafordításában korábban hatásosnak talált vegyületek teljesen váratlanul és meglepő módon neurotrofikus hatást is mutatnak. Ezeket az aminosavszármazékokat az U.S. 5,543,423 számú szabadalmi iratban közölték.
A szóban forgó vegyületek exogén vagy endogén NGF jelenlétében stimulálják a neuritkinövést. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy, a fenti szabadalmi iratban közölt vegyületcsaládba tartozó vegyületet és egy idegi növekedési faktort tartalmaz. A találmány szerinti eljárások a neuritkinövés stimulálására a már említett aminosavszármazékokat alkalmazzák, akár önmagukban, akár egy idegi növekedési faktorral kombinációban. A találmány szerinti eljárásokat hasznosíthatjuk a különféle neurológiai betegségek és fizikai sérülések okozta idegi károsodások kezelésében, de alkalmazhatjuk ex vivő idegregenerálás céljára is.
A találmány tárgyát tehát olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek három komponensből állnak. Az első komponens egy (I) általános képletű vegyület a képletben Rh B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -Ar általános képletű csoport,
1- 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-,
2- 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilvagy alkinil-, 5-7 szénatomos cíkloaikilcsoporttal
HU 226 728 Β1 szubsztituált, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinil-, 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoporttal szubsztituált, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinil-, Ar-szubsztituált, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy Ar-szubsztituált, 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 hidrogénatomtól eltérő jelentésű - vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható származéka.
Az Rh B és D jelentésének megfelelő alkilláncokban adott esetben bármely metiléncsoportot felcserélhetjük egy heteroelemre, így oxigén- vagy kénatomra, szulfinil- vagy szulfonilcsoportra vagy -NR- általános képletű csoportra, amelyben R hidrogénatomot, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, 3 vagy 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinilcsoportot, valamint
1- 4 szénatomos hídképző alkiléncsoportot jelenthet. Az 1-4 szénatomos hídképző alkiléncsoport a nitrogénatommal, és a szóban forgó heteroelemet tartalmazó lánc valamely szénatomjával együttesen gyűrűt képez, amely gyűrű adott esetben egy, az Ar jelentésének megfelelő gyűrűvel kondenzált gyűrűrendszerré kapcsolódhat össze.
Előnyösen B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 3-(3-piridil)-propil-, 2-(4-piridil)-etil-,
2- (3-imidazolil)-etil- vagy fenetilcsoport. R·, előnyös jelentése metil-, benzil-, 4-klór-benzil-, 4-fluor-benzil-, (4-piridil)-metil- vagy (1 H-imidazolil)-metil-csoport.
Árjelentése - több Ar esetén egymástól függetlenül -fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, indenil-, azulenil-, fluorenil-, antril-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, pirrolil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, 2-pirazolinil-, pirazolidinil-, izoxazolil-, izotriazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, 1,3,5-triazinil-, 1,3,5-tritianil-, indolizinil-, indolil-, izoindolil-, 3H-indolil-, indolinil-, benzo/fo/furanil-, benzo/bjtiofenil-, 1 Η-indazolil-, benzimidazolil-, benztiazolil-, purinil-, 4H-kinolizinil-, kinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil-, izokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, cinnolinil-, ftalazinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, 1,8-naftiridinil-, pteridinil-, karbazolil-, akridiniI-, fenaziηiI-, fentiazinil- vagy fenoxazinilcsoport.
A találmány szerint előnyös -Ar általános képletű csoportok a következők: fenil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, imidazolil-, indolil-, izoindolil-, kinolinil-, izokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil- és 1,2,3,4-tetrahidrokinolinilcsoport.
Az -Ar általános képletű csoportok bármelyike
1-3 szubsztituenst hordozhat, és ezek az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, nitro-, szulfo-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, benzil-οχι-, fenoxi-, metilén-dioxi- vagy karboxicsoport,
-NR5R6 általános képletű csoport, N-(1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil)-karbamoil-, N,N-di(1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil)- vagy N,N-di(3—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil)-karbamoil-, morfolinil- vagy piperidinilcsoport, valamint -O-M, -CH2-(CH2)q-M, -O-(CH2)q-M, -(CH2)q-O-M vagy -CH=CH-M általános képletű csoport, ahol az általános képletekben R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1- 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-,
2- 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilvagy alkinilcsoport vagy benzilcsoport; vagy R5 és R@ együttesen 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt képez; M jelentése 4-metoxi-fenil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, pirazil-, kinolil-, 3,5-dimetil-izoxazolil-, 2-metil-tiazolil-, tiazolil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 4-tienil- vagy pirimidinilcsoport; és q értéke 0-2.
Előnyösen az -Ar általános képletű csoport szubsztituensei halogénatom, hidroxi-, nitro-, szulfo-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, valamint -NR5R6 általános képletű csoport közül kerülnek ki.
Az (I) általános képletben J jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinil-, Ar-szubsztituált, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, Ar-szubsztituált, 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinil- vagy ciklohexil-metil-csoport. Előnyösen J metilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletben K jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, Ar-szubsztituált, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinil- vagy Ar-szubsztituált, 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinilcsoport. Előnyösen K benzil-, 4-klór-benzil- vagy izopropilcsoportot jelent.
Azonfelül J és K együttesen a nitrogénatommal és a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt képezhet, amely gyűrűheteroelemként oxigén- vagy kénatomot, valamint szulfinil- vagy szulfonilcsoportot foglalhat magában.
Az (I) általános képletben X jelentése -Ar, -OR2, vagy -NR3R4 általános képletű csoport, amelyekben R2 jelentése azonos az R1 jelentéseként megadottakkal, R3 és R4 pedig egymástól függetlenül a B és D jelentéseként felsoroltakat jelentheti. R3 és R4 azonfelül együttesen 5-7 tagú, heterociklusos alifás vagy aromás gyűrűt is képezhet. Előnyösen X 3,4,5-trimetoxibenzil-csoportot jelent.
Végül az (I) általános képletben m értéke 0 vagy 1, előnyösen 0.
Értelmezésünk szerint a találmány szerinti vegyületek körébe beletartoznak az összes lehetséges optikai izomerek és racemátok.
Gyógyszerészetileg elfogadható származék alatt itt a leírásban a találmány szerinti vegyületek, vagy bár3
HU 226 728 Β1 mely más olyan vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóit, észtereit, vagy ezen észterek sóit értjük, amelyből a páciensnek beadva közvetve vagy közvetlenül egy találmány szerinti vegyület vagy annak egy, a neuritkinövést előmozdítani vagy a neurit méretét növelni képes metabolitja vagy molekulatöredéke keletkezhet.
A találmány egyik előnyös megvalósítása szerint a gyógyszerkészítmény egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben J és K jelentése egymástól függetle- 10 nül 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilvagy Ar-szubsztituált, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és w értéke 1 vagy 2 - vagy annak valamely gyógyszerészetileg elfogadható származékát tartalmazó készítmény.
Egy másik előnyös megvalósítást tekintve a találmány szerinti gyógyszerkészítmény olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelynek a képletében B és D legalább egyike egy -(CH2)-Z-(CH2)S-Ar általános képletű csoportot jelent, amelyben Z jelentése min- 20 dentől függetlenül oxigén- vagy kénatom, szulfinilvagy szulfonilcsoport, vagy -NR- általános képletű csoport, és R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3 vagy 5 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkinilcsoport, vagy olyan 1-4 szénatomos hídképző alkiléncsoport, amely a nitrogénatomot és az -Ar általános képletű csoportot köti össze.
Egy még további előnyös megvalósításban a találmány szerinti gyógyszerkészítmény egyik összetevője egy (Ili) általános képletű vegyület - amely képletben J és K jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy Ar-szubsztituált, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú al15 kilcsoport, és w értéke 1 vagy 2.
Az 1. táblázatban további példákat találunk olyan vegyületekre, amelyek a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyös komponensei. Ezek a vegyületek az (I’) általános képlettel ábrázolhatok, amelyben B, D, Kés R1 az 1. táblázatban megadott jelentésűek.
1. táblázat
A vegyület száma B D K Rí
6 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- 4-F-PhCH2-
7 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- PhCH2-
8 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- 4-CI-PhCH2-
9 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-CI-PhCH2- PhCH2-
10 H Ph-(CH2)3- PhCH2- 4-Pyr-CH2-
12 3-Pyr-(CH2)3- 3-Pyr-(CH2)3- PhCH2- PhCH2-
14 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- ch3-
15 3-Pyr-(CH2)3- 3-Pyr-(CH2)3- PhCH2- ch3-
16 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- PhCH2-
17 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-F-PhCH2-
18 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-CI-Ph-CH2-
19 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-CI-PhCH2- 4-F-PhCH2-
21 H 3-lm-(CH2)2- PhCH2- PhCH2-
23 Ph-(CH2)2- Ph-(CH2)2- PhCH2- 1H-lm-CH2-
A táblázatban Pyr jelentése piridilcsoport.
Olyan esetben, amikor a vegyületek gyógyszeré- 45 szetileg elfogadható sóit használjuk fel, akkor ezek a sók egyaránt lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal képzett sók. A savakkal képzett sók közül említhetjük az acetátot, adipátot, alginátot, aszpartátot, benzoátot, benzolszulfonátot, hidrogén-szul- 50 fátot, butirátot, citrátot, kámforsavas sót, kámforszulfonátot, (ciklopentil-propionát)-ot, diglukonátot, dodecilszulfátot, etánszulfonátot, fumarátot, glukoheptanoátot, glicerofoszfátot, hemiszulfátot, heptanoátot, hexanoátot, hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, (2-hidro- 55 xi-etánszulfonát)-ot, laktátot, maleátot, metánszulfonátot, 2-naftalinszulfonátot, nikotinátot, oxalátot, pamoátot, pektinátot, perszulfátot, (3-fenil-propionát)-ot, pikrátot, pivalátot, propionátot, szukcinátot, tartarátot, tiocianátot, toluolszulfonátot és undekanoátot. A bázissal 60 képzett sók közül idesorolhatjuk a következőket: ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- vagy káliumsók, az alkáliföldfémek sói, így a kalcium- és magnéziumsók, bizonyos szerves bázisok sói, így a diciklohexil-aminnal vagy az N-metil-D-glukaminnal képzett sók, az aminosavak, például arginin, lizin és hasonlók sói. A bázisos nitrogénatomot tartalmazó csoportok azonfelül kvaternerezhetők is, például rövid szénláncú alkil-halogenidekkel, így metil-, etil-, propil- vagy butilkloriddal, -bromiddal vagy-jodiddal, dialkil-szulfátokkal, például dimetil-, dietil-, dibutil- vagy dipentil-szulfáttal, hosszú szénláncú halogenidekkel, így decil-, lauril-, mirisztil- vagy sztearil-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal, valamint aralkil-halogenidekkel, így benzil-vagy fenetil-bromiddal és hasonlókkal. Ilyen módon olajban oldódó vagy diszpergálható termékeket kaphatunk.
HU 226 728 Β1
A találmány szerinti vegyületeket megfelelő funkciós csoportok beépítésével úgy módosíthatjuk, hogy ezáltal bizonyos biológiai tulajdonságaik szelektív megváltoztatásával előnyösebb vegyületekhez jussunk. Ilyenféle módosítások jól ismertek a szakirodalomban, és ezek segítségével elérhetjük például, hogy a vegyületek fokozott mértékben bejussanak egyes biológiai rendszerekbe, például a vérbe, a nyirokrendszerbe vagy a központi idegrendszerbe, megnövelve ezáltal az orálisan adott hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét, azonfelül javíthatjuk a vegyületek oldhatóságát, ami az injekció formájában történő alkalmazást teheti lehetővé, továbbá megváltoztathatjuk a vegyületek metabolizmusát, illetve a kiürülés sebességét.
A találmány tárgyát képező, itt tárgyalt gyógyszerkészítmények második komponense egy neurotrofikus faktor. A neurotrofikus faktor elnevezés értelmezésünk szerint olyan vegyületeket jelent, amelyek képesek az idegrendszer szöveteinek fejlődését vagy proliferációját stimulálni. Itt a leírásban a neurotrofikus faktor kifejezést úgy használjuk, hogy az itt leírt vegyületeket kizárjuk ebből a körből.
A szakirodalomból már számos neurotrofikus faktort ismerünk, és ezek bármelyikét alkalmazhatjuk a találmány szerinti gyógyszerkészítmények összetevőiként. Ilyen neurotrofikus faktorok, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, például a következők: idegnövekedési faktor (NGF), inzulinhoz hasonló növekedési faktor (IGF-1) és annak aktív, kisebb molekulájúvá átalakított származékai, így a glGF-1, savas és bázisos fibroblaszt növekedési faktor (aFGF és bFGF), vérlemezkeeredetű növekedési faktor (PDGF), agyi eredetű neurotrofikus faktor (BDNF), ciliáris neurotrofikus faktor (CNTF), gliasejt-eredetű növekedési faktor (GDNF), neurotrofin 3 (NT-3) és neurotrofin 4/5 (NT-4/5). A találmány szerinti gyógyszerkészítmények összetevőiként legelőnyösebb neurotrofikus faktornak az idegnövekedési faktort (NGF) tartjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények harmadik komponense egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, például a következő gyógyszerészeti vivő-, hígító- és egyéb segédanyagokat vagy hatásjavító adalékokat alkalmazhatjuk: ioncserélők, alumínium-oxid, alumínium-sztearát, lecitin, szérumfehérjék, így humán szérumalbumin, pufferanyagok, például foszfátok, glicin, szorbinsav, kálium-szorbát, növényi eredetű, telített zsírsavak parciális gliceridjeinek keverékei, víz, sók és elektrolitek, például protamin-szulfát, dinátrium-hidrogén-foszfát, kálium-dihidrogén-foszfát, nátrium-klorid, cinksók, kolloid szilícium-dioxid, magnézium-triszilikát, poli(vinil-pirrolidon) cellulóz bázisú anyagok, polietilénglikol, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-só, poliakrilátok, viaszok, polietilén-poli(oxi-propilén) blokkpolimerek és lanolin.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk orálisan, parenterálisan, inhalációs permet formájában, helyileg, rektálisan, nazálisán, bukkálisan, vaginálisan vagy implantátum formájában. Parenterális alkalmazás alatt itt a szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intraartikuláris, intraszinoviális, intraszternális, intrahepatikus, intralezionális és intrakranális injekció vagy infúzió formájában történő alkalmazást értjük.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények gyógyszerforma szerint csoportosítva lehetnek steril, injekcióként beadható készítmények, ilyenek például a steril, injekciós célra alkalmas vizes vagy olajos szuszpenziók. Ezeket a szuszpenziókat a gyógyszerészeiben jól ismert technológiai módszerekkel, megfelelő diszpergáló-, nedvesítő- és szuszpendálószerek alkalmazásával állíthatjuk elő. Ugyancsak a steril, injekcióként beadható készítmények közé tartoznak a steril, injekciós célra alkalmas, különféle nem toxikus, parenterálisan alkalmazható hígító- vagy oldószerekkel, például 1,3-butándiollal készült oldatok és szuszpenziók. A gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok és oldószerek közül megemlíthetjük még a vizet, a Ringerféle oldatot és az izotóniás nátrium-klorid-oldatot. Ezeken kívül hagyományosan alkalmaznak oldószerként vagy szuszpendálószerként a gyógyszerészetben steril, fixált olajokat. Ilyen célra bármely ártalmatlan fixált olaj alkalmas lehet, beleértve a szintetikus mono- és diglicerideket is. Zsírsavak, például az olajsav és gliceridjeik szintén felhasználhatók injekciós készítmények előállításához, akárcsak a természetes eredetű, gyógyszerészetileg elfogadható olajok, például az olívaolaj, vagy a ricinusolaj, de különösen jól alkalmazhatjuk ezek polioxi-etilezett származékait. Az olajos készítmények, így az oldatok és szuszpenziók tartalmazhatnak azonfelül hígítószerként hosszú szénláncú alkoholokat is (például Ph. Helv vagy hasonlók).
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek orálisan alkalmazható gyógyszerformák, például anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - kapszula, tabletta, vizes oldat vagy szuszpenzió. Orális tabletta készítése esetén a legáltalánosabban használt vivőanyagok közé tartoznak például a laktóz és a kukoricakeményítő, de rendszerint alkalmaznak ezeken kívül lubrikánsokat, például magnézium-sztearátot is. Egy másik orális gyógyszerforma, a kapszula esetében alkalmazható hígítószerek között szintén megtaláljuk például a laktózt és kukoricakeményítőt. Az orálisan alkalmazható vizes szuszpenziók esetében a hatóanyagot emulgeáló- és szuszpendálószerekkel kombináljuk. Ezek a készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak édesítőszereket, ízjavító anyagokat vagy színezékeket is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények további változataként a rektális alkalmazásra szánt kúpokat említhetjük, amelyek előállítása úgy történhet, hogy a hatóanyagot olyan nem irritáló, a célnak megfelelő hordozóval keverjük össze, amely szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú, de a végbél hőmérsékletén folyadék, következésképpen a végbélben megolvad, és a hatóanyag a szervezet számára hozzáférhetővé válik. Ilyen hordozóként ismeretesek például a kakaóvaj, a méhviasz és a polietilénglikolok.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek továbbá helyileg alkalmazható gyógyszerformák is,
HU 226 728 Β1 és ezek különösen alkalmasak a helyileg könnyen hozzáférhető területek vagy szervek, például a szem, a bőr és az alsó béltraktus betegségeinek kezelésére. Mindezen területek vagy szervek kezelésére megfelelő, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket minden nehézség nélkül előállíthatunk a találmány szerinti vegyületekből.
Az alsó béltraktus helyi kezelésére alkalmazhatunk kúpokat (lásd fentebb), valamint beöntéshez megfelelő készítményeket. A helyi kezelést megvalósíthatjuk továbbá transzdermális tapaszokkal is.
A helyi alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények jellegzetes gyógyszerformája a kenőcs, amely a hatóanyagot egy vagy több vivőanyagban feloldva vagy szuszpendálva tartalmazza. Anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, az ilyen típusú helyileg alkalmazható gyógyszerformák vivőanyagaiként említhetjük többek között az ásványi olajokat, a paraffinolajat és a paraffint, a propilénglikolt, a poli(oxi-etilén)-t, a poli(oxi-propilén)származékokat, az emulgeálóviaszt és a vizet. A helyileg alkalmazandó gyógyszerkészítmények sorába tartoznak továbbá a lemosószerek és krémek, amelyek szintén oldott vagy szuszpendált formában tartalmazhatják a hatóanyagot, és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó felhasználásával készülhetnek. A hordozók közül a korlátozás szándéka nélkül elsősorban az ásványi olajokat, a szorbitán-monosztearátot, a poliszorbát 60 néven ismert anyagot, a cetil-észter-viaszt, a cetearil-alkoholt, a 2-oktil-dodekanolt, a benzil-alkoholt és a vizet említhetjük példaként.
A szemészetben alkalmazható gyógyszerkészítményt a találmány szerinti vegyületekből úgy állíthatunk elő, hogy a mikronizált hatóanyagot adott pH-értékre beállított, steril, izotóniás nátrium-klorid-oldatban szuszpendáljuk, illetve - előnyösen - adott pH-értékre beállított, steril, izotóniás nátrium-klorid-oldatban feloldjuk, akár valamilyen tartósítószerrel, például benzalkónium-kloriddal együtt, akár anélkül. A szemészetben alkalmazható gyógyszerkészítmény lehet továbbá kenőcs, amely például vazelinnel készülhet.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények körébe tartoznak azonfelül a nazális vagy inhalációs alkalmazásra szánt aeroszolok. Ezek előállítása ugyancsak jól ismert technológiai folyamat a gyógyszerkészítésben, és rendszerint úgy járunk el, hogy a hatóanyagot megfelelő tartósítószerekkel, például benzil-alkohollal, továbbá a biológiai hozzáférhetőség javítása végett a felszívódást elősegítő anyagokkal, fluorozott szénhidrogénekkel és/vagy egyéb hagyományos szolubilizálóvagy diszpergálószerekkel együtt fiziológiás nátriumklorid-oldatban feloldjuk.
A hordozóval kombinált hatóanyagok, tehát mind a vegyület, mind a neurotrofikus faktor egyetlen dózisnak megfelelő mennyisége a kezelendő betegtől és a kezelés módjától függően különböző lehet. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények két hatóanyaga szinergetikus hatást fejt ki, így stimulálja a neuritkinövést, következésképpen a neurotrofikus faktor mennyisége ezekben a készítményekben kisebb, mint amikor monoterápiás szerként csak a faktort alkalmazzák. Előnyösen olyan gyógyszerkészítményt állítunk elő, hogy a vegyületet testtömegkilogrammonként és naponta 0,01 és 100 mg közötti dózisban, a neurotrofikus faktort pedig testtömegkilogrammonként és naponta 0,01 és 100 pg közötti dózisban kaphassa az ilyen kezelésnek alávetett beteg.
Könnyen belátható azonban, hogy egy adott beteg részére a speciális adagolási és kezelési forma megállapítása során saját megítélésén kívül még számos tényezőt kell a kezelőorvosnak figyelembe vennie, így mindenekelőtt az alkalmazandó vegyület hatásosságát, a páciens korát, testtömegét, általános egészségi állapotát, nemét és étrendjét, a gyógyszer beadásának az idejét és a hatóanyag kiürülésének a sebességét, az adott gyógyszer-kombinációt, valamint a kezelést szükségessé tevő betegség súlyosságát. A hatóanyagok mennyisége függ még attól is, hogy melyik speciális vegyületet és neurotrofikus faktort tartalmazza a készítmény.
A találmány tárgyát képezik azonfelül a neuritkinövés serkentésére szolgáló eljárások. Ez alatt egyfelől a találmány olyan megvalósítását értjük, amikor a neuritkinövést egy beteg szervezetében stimuláljuk, és ilyenkor úgy járunk el, hogy a páciensnek az előzőekben tárgyalt vegyületek bármelyikét és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmazó, gyógyszerészetileg elfogadható készítményt adunk be. A vegyület mennyisége ebben az esetben naponta és testtömegkilogrammonként 0,01 és 100 mg között lehet.
Másfelől a találmány szerinti eljárást alkalmazhatjuk idegnövekedés stimulálására ex vivő. Ilyen megvalósítás esetén a fenti vegyületekkel tenyészetben közvetlenül a idegsejteket kezeljük. A találmány hasznosításának ez a módja ex vivő idegregenerálásra alkalmazható.
A találmány egy másik megvalósítása szerint a neuritkinövés serkentésére szolgáló eljárás egy további lépést is magában foglal, mégpedig azt a lépést, amelyben a pácienst vagy ex vivő tenyészetben az idegsejteket egy neurotrofikus faktorral kezeljük, például azok valamelyikével, amelyeket mint a találmány szerinti gyógyszerkészítmények komponensét fentebb már felsoroltuk. Ebben a megvalósításban a vegyületet és a neurotrofikus faktort, ha betegnek adjuk be, alkalmazhatjuk egyetlen gyógyszer-adagolási formában, vagy külön-külön gyógyszerkészítmény formájában. Olyan esetben, amikor külön-külön gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk a hatóanyagokat, az alkalmazás történhet egyszerre, közvetlenül egymást követően, vagy kevesebb mint 5 óra eltéréssel egymás után.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket és eljárásokat a legkülönbözőbb betegségek vagy fizikai sérülések okozta idegkárosodások esetén alkalmazhatjuk. Ezek a betegségek és sérülések anélkül, hogy csupán az itt felsoroltakra korlátoznánk, például a következők lehetnek: Alzheimer-kór, Parkinson-kór, ALS, sclerosis multiplex, stroke, ischaemiával társult stroke, pszichoneurózis, más neurális degeneratív betegségek, mozgatóideg-betegségek, ülőideg-zúzódás, peri6
HU 226 728 Β1 fériás neuropátia, különösen diabétesszel társult neuropátia, gerincagysérülések és arcidegzúzódás.
A találmány jobb megvilágítása végett az itt következő részben példákat adunk meg, azonban ezek a példák valóban csak a szemléltetést szolgálják, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek a találmány oltalmi körére vonatkozóan.
Az 1H-NMR-spektrumokat Bruker AMX 500 készülékkel, 500 MHz-nél vettük fel, és a kémiai eltolódásokat (δ) tetrametil-szilánra vonatkoztatva (δ=0,00) ppm egységekben adjuk meg. A nagynyomású-folyadékkromatográfiás analitikai vizsgálatokat vagy Waters 600E, vagy Hewlett Packard 1050 folyadékkromatográffal végeztük.
1. példa
1.5- Di(4-piridil)-1,4-pentadién-3-on (1)
21,0 g (0,144 mmol) 1,3-acetondikarbonsavat feloldunk 200 ml vízmentes etanolban, és cseppenként
30,8 g (0,288 mmol) 4-piridinkarbaldehidet adunk az oldathoz. A beadagolást végig gázfejlődés kíséri. A reakcióelegyet ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml tömény sósavat adunk hozzá, és felmelegítjük 80 °C-ra, amikor is lassan sárga csapadék kezd kiválni az oldatból. Újabb 500 ml etanolt adunk a reakcióelegyhez, hogy a szuszpenziót keverni tudjuk, és további 1 órányi 80 °C-on folytatott kevertetés után a csapadékot szűrőre gyűjtjük, etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. A sárga, szilárd termék a dihidrokloridsó, ezt metilén-dikloridból kristályosítjuk át, így megkapjuk a címben megnevezett 1 számú vegyületet.
2. példa
1.5- Di(4-piridil)-3-pentanon (2)
21,3 g (67,4 mmol) 1 számú vegyületet 40 ml 1,4dioxánban szuszpendálunk, azután 48,1 ml (0,346 mól) trietil-amint, 6,54 ml (0,145 mól) hangyasavat és 0,7 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és megszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület.
3. példa
N-(4-Fluor-benzil)-3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]propil-amin (3)
Egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel felszerelt lombikba bemérünk 12,46 g (51,91 mmol) 2 számú vegyületet, 5,93 ml (51,91 mmol) 4-fluor-benzil-amint és 50 ml benzolt, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Amikor a vízleválasztó feltétben 930 μΙ víz összegyűlt, az elegyet lehűtjük és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 50 ml etanolban, és hozzáadjuk 2,96 g (77,8 mmol) nátrium-[tetrahidridoborát] 50 ml etanollal készített szuszpenzióhoz. Az elegyet felmelegítjük 80 °C-ra, 1 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vízben felvesszük, 6 M sósavval 3-as pH-ra savanyítjuk, azután a vizes keveréket etil-acetáttal kétszer összerázzuk. A vizes fázist ezt követően nátriumhidroxiddal pH=10-re lúgosítjuk, és a terméket metiléndikloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a 3 számú vegyület.
4. példa (S)-2-{N-[(terc-Butoxi)-karbonil]-N-metil-amino}-3fenil-N-(4-fluor-benzil)-N-{3-(4-piridil)-1[2-(4-piridil)-etil]-propil}-propionsavamid (4)
550 mg (1,66 mmol) 3 számú vegyületet és 700 mg (2,5 mmol) N-BOC-N-metil-L-fenil-alanint feloldunk 4 ml, 300 μΙ (1,72 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint tartalmazó metilén-dikloridban, majd az oldathoz 480 mg (2,5 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, azután etil-acetáttal és vízzel meghígítjuk. A nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a 4 számú vegyület.
5. példa (S)-3-Fenil-N-(4-fluor-benzil)-2-(metil-amino)-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil}propionsavamid (5)
A 4 számú vegyületet feloldjuk 10 ml metiléndikloridban, 4,0 ml trifluor-ecetsavat adunk az oldathoz, majd a reakcióelegyet 1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot telített kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott termék az 5 számú vegyület.
6. példa (S)-3-Fenil-N-(4-fluor-benzil)-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil}propionsavamid (6)
500 mg (0,98 mmol) 5 számú vegyületet és 294 mg (1,22 mmol) (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-hangyasavat feloldunk 4,0 ml, 0,4 ml N,N-dimetil-formamidot
HU 226 728 Β1 tartalmazó metilén-dikloridban, és az oldathoz 235 mg (1,22 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 24 óra hosszáig keveredni hagyjuk, majd etil-acetáttal és vízzel meghígítjuk, a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal még egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és metiléndikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, így megkapjuk a címben megnevezett vegyületet.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,48-8,44 (m); 8,38 (dd); 7,36-7,33 (m); 7,28-7,18 (m); 7,13-7,02 (m); 6,97-6,87 (m);
6.58 (d); 6,00 (dt); 5,81 (t); 4,97 (széles s); 4,81 (d); 4,23^1,16 (m); 3,93 (s); 3,90 (s); 3,85 (s); 3,76 (s);
3.59 (dd); 3,28 (dd); 3,20 (s); 3,15 (s); 3,04-2,96 (m); 3,02 (s); 3,01 (s); 2,94 (dd); 2,63 (dt); 2,53-2,37 (m); 1,92-1,78 (m); 1,72-1,62 (m); 1,52-1,42 (m).
7. példa (S)-N-Benzil-3-fenil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-{3-(4-piridil)-1[2-(4-piridil)-etil]-propil}-propionsavamid (7)
A 7 számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban 4-fluor-benzil-amin helyett benzil-aminból indulunk ki.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,48 (dd); 8,53 (dd); 8,43 (dd); 8,35 (dd); 7,38 (d); 7,30-7,18 (m); 7,17-7,02 (m); 6,93 (s); 6,89 (d); 6,54 (d); 6,03 (dd); 5,86 (t); 5,08 (széles d); 4,88 (d); 4,32^1,18 (m); 3,95 (s); 3,89 (s); 3,86 (s); 3,73 (s); 3,63 (dd); 3,23-3,19 (m); 3,09 (dd); 3,05 (s); 3,03 (s); 2,97 (dd); 2,63 (dt); 2,57-2,37 (m); 2,24 (dt); 2,06 (m); 1,95-1,76 (m); 1,74-1,63 (m); 1,54-1,44 (m).
8. példa (S)-3-Fenil-N-(4-klór-benzil)-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil}propionsavamid (8)
A 8 számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban 4-fluor-benzil-amin helyett 4-klór-benzil-aminból indulunk ki.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,49 (dt); 8,45 (dd); 8,40 (dd); 7,69 (d); 7,31-7,14 (m); 7,12 (s); 7,08-7,03 (m); 6,98 (s); 6,94-6,91 (m); 6,85 (d); 6,02 (dd); 5,79 (t); 4,99 (széles d); 4,83 (d); 4,22-4,16 (m); 3,96 (m); 3,91 (s); 3,88 (s); 3,87 (s); 3,81 (s); 3,78 (s); 3,61 (dd); 3,33 (dd); 3,21 (s); 3,17 (s); 3,04 (s); 3,03 (s); 3,03-3,00 (m); 2,95 (dd); 2,65 (dt); 2,56-2,40 (m); 2,28 (dt); 1,90-1,80 (m); 1,75-1,66 (m); 1,52-1,43 (m).
9. példa (S)-N-Benzil-3-(4-klór-fenil)-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil}propionsavamid (9)
A 9 számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban 4-fluor-benzil-amin helyett benzil-aminból, és N-BOC-N-metil-L-fenil-alanin helyett N-BOC-4-klór-N-metil-L-fenil-alaninból indulunk ki. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,48 (dd); 8,45 (dt); 8,38 (dd);
7,32-6,87 (m); 6,58 (d); 5,94 (dd); 5,78 (t); 5,05 (széles d); 4,83 (d); 4,26 (dd); 4,15 (m); 3,97 (s);
3,89 (s); 3,86 (s); 3,75 (s); 3,57 (dd); 3,20 (s); 3,15 (s); 3,15-3,09 (m); 3,05-2,96 (m); 3,01 (s); 3,00 (s);
2,91 (dd); 2,65-2,38 (m); 2,26 (dt); 1,94-1,47 (m).
10. példa (S)-3-Fenil-N-(4-fenil-butil)-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-[(4-piridil)metil]-propionsavamid (10)
A 10 számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban 4-fluor-benzil-amin helyett 4-fenil-butil-aminból, és a 2 számú vegyület helyett 4-piridinkarbaldehidből indulunk ki.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,46 (dd); 8,42 (dd); 7,30-7,23 (m); 7,18-7,11 (m); 7,11 (s); 7,10 (s); 6,90 (d); 6,77 (d); 5,88 (t); 5,60 (dd); 4,85 (d); 4,50 (d); 4,28 (d); 3,93 (s); 3,83 (s); 3,81 (s); 3,80 (s); 3,65-3,50 (m); 3,37 (m); 3,20-3,15 (m); 3,08-3,06 (m); 3,06 (s); 3,05 (s); 2,92 (dd); 2,60 (m); 2,54 (m); 1,60-1,48 (m); 1,38-1,28 (m).
11. példa
1,7-Di(4-piridil)-4-heptanon (11)
4,1 g (15,2 mmol) 1,7-di(4-piridil)-4-heptanol 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0 °C-on 180 mg kálium-bromidot és 71 mg 2,2,6,6-tetrametil-piperidiniloxil szabad gyököt adunk. Ezt követően cseppenként beadagoljuk 500 mg nátrium-hidrogén-karbonát 65 ml nátrium-hipoklorittal készített oldatát. A beadagolás végeztével a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd etilacetáttal és vízzel meghígítjuk. A nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal még egyszer extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a 11 számú vegyület.
12. példa (S)-N-Benzil-3-fenil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-{4-(4-piridil)-1[3-(4-piridil)-propil]-butil}-propionsavamid (12)
A 12 számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban 4-fluor-benzil-amin helyett
HU 226 728 Β1 benzil-aminból és a 2 számú vegyület helyett a 11 számú vegyületből indulunk ki.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,43-8,38 (m); 8,30 (m); 8,16 (m); 7,53-7,45 (m); 7,34 (m); 7,32 (m); 7,26-7,22 (m); 7,19-7,07 (m); 7,00-6,83 (m); 5,89 (dd); 5,72 (t); 4,90 (d); 4,72 (d); 4,10 (d); 4,00 (d); 3,93 (s); 3,91 (s); 3,85 (s); 3,74 (s); 3,52 (dd); 3,16-3,10 (m); 3,04 (s); 2,99 (dd); 2,93 (s); 2,84 (dd); 2,67-2,38 (m); 2,30 (m); 2,22 (m); 1,63-1,12 (m); 0,94 (m).
13. példa
N-Metil-3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil-amin (13)
Bemérünk 1,7 g (25,4 mmol) metil-ammóniumkloridot, 2,5 g (30,48 mmol) nátrium-acetátot és 20 ml metanolt, majd az így kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk 1,21 g (5,08 mmol) 2 számú vegyület 5 ml metanollal készített oldatát. Ezt követően 5 ml metanolban oldva beadagolunk 370 mg (6,09 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot, a reakcióelegyet 1 óra hosszáig 80 °C-on keverjük, azután lehűtjük szobahőmérsékletre és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot metilén-diklorid és 2 M nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk, a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott termék a 13 számú vegyület.
14. példa (S)-3-Fenil-N-metil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-{3-(4-piridil)-1[2-(4-piridil)-etil]-propil}-propionsavamid (14)
A 14 számú vegyületet a 4-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban a 3 számú vegyület helyett a 13 számú vegyületből indulunk ki.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,50-8,46 (m); 8,37 (d); 7,32-7,26 (m); 7,21-7,16 (m); 7,10-7,06 (m); 6,97 (dd); 6,93 (d); 5,93 (d); 5,54 (t); 4,72 (széles s); 4,17 (m); 3,94 (s); 3,92 (s); 3,84 (s); 3,82 (s); 3,51 (dd); 3,38 (dd); 3,29 (s); 3,11 (dd); 3,06 (s); 3,00 (s); 2,97 (dd); 2,86 (s); 2,82 (s); 2,49 (m); 2,37-2,23 (m); 2,17-1,98 (m); 1,85-1,55 (m).
15. példa (S)-3-Fenil-N-metil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-{4-(4-piridil)-1[3-(4-piridil)-propil]-butil}-propionsavamid (15)
A 15 számú vegyületet a 13. és 14. példában leírtak szerint állítjuk elő, azonban a 2 számú vegyület helyett a 11 számú vegyületből indulunk ki.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,44-8,38 (m); 8,37-8,30 (m); 7,50-7,43 (m); 7,38-7,08 (m); 7,04 (s); 7,03-6,98 (m); 6,90-6,86 (m); 5,83 (dd); 5,74 (t); 4,75 (t); 4,65 (m); 3,94-3,93 (m); 3,92 (s); 3,90 (s); 3,84 (s); 3,83 (s); 3,44 (dd); 3,32 (dd); 3,20 (s); 3,01 (dd); 2,95 (s); 2,91 (s); 2,87 (dd); 2,59 (s); 2,58-2,37 (m); 1,68-1,00 (m).
16. példa (S)-N-Benzil-4-metil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trímetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-{3-(4-pirídil)-1[2-(4-pirídil)-etil]-propil}-valeríánsavamid (16)
A 16 számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban 4-fluor-benzil-amin helyett benzil-aminból, és N-BOC-N-metil-L-fenil-alanin helyett (S)-N-BOC-N-metil-leucinból indulunk ki.
17. példa (S)-N-(4-Fluor-benzil)-4-metil-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil}valeríánsavamid (17)
A 17 számú vegyületet a 4-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban N-BOC-N-metil-L-fenil-alanin helyett (S)-N-BOC-N-metil-leucinból indulunk ki. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,48 (m); 8,45 (d); 7,32 (m); 7,18 (s);
7,12 (s); 7,09-6,92 (m); 6,84 (d); 5,72 (dd); 5,48 (dd); 4,99 (széles d); 4,68 (d); 4,42 (d); 4,36 (d);
4,29 (m); 3,94 (s); 3,91 (s); 3,87 (s); 3,83 (s); 2,96 (s); 2,92 (s); 2,69 (dt); 2,62-2,55 (m); 2,52-2,44 (m); 2,12-1,73 (m); 1,63-1,57 (m); 1,48-1,39 (m);
1,03 (t); 0,90 (d); 0,69 (d).
18. példa (S)-N-(4-Klór-benzil)-4-metil-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-pirídil)-1-[2-(4-pirídil)-etil]-propil}valeríánsavamid (18)
A 18 számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban 4-fluor-benzil-amin helyett 4-klór-benzil—amint, és N-BOC-N-metil-L-fenil-alanin helyett (S)-N-BOC-N-metil-leucinból indulunk ki. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,50 (m); 8,47 (d); 7,38 (m); 7,30-7,26 (m); 7,19 (s); 7,13 (s); 7,10 (d); 7,04 (d); 6,98 (d);
6,84 (d); 5,73 (dd); 5,47 (dd); 5,03 (széles d); 4,69 (d); 4,42 (d); 4,36 (d); 4,31 (m); 3,95 (s); 3,93 (s);
3,88 (s); 3,84 (s); 2,97 (s); 2,94 (s); 2,70 (dt);
2,63-2,43 (m); 2,12-1,56 (m); 1,48-1,40 (m); 1,25 (m); 1,04 (t); 0,91 (d); 0,70 (d).
19. példa (S)-N-(4-Fluor-benzil)-3-(4-klór-fenil)-2-{N-metil-N[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil}propionsavamid (19)
A 19 számú vegyületet a 4-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban N-BOC-N-metil-L-fenilalanin helyett N-BOC-4-klór-N-metil-fenil-alaninból indulunk ki.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,49-8,41 (m); 7,34 (s); 7,28-7,20 (m); 7,10-6,90 (m); 6,64 (d); 5,92 (dd); 5,74 (t); 4,95 (széles d); 4,74 (d); 4,24-4,13 (m); 3,94 (s); 3,90 (s); 3,86 (s); 3,77 (s); 3,54 (dd); 3,23-3,17 (m); 2,99 (s); 2,98 (s); 2,90 (d); 2,63 (dt); 2,59-2,37 (m); 2,28 (dt); 1,94-1,70 (m); 1,57-1,47 (m).
HU 226 728 Β1
20. példa
3-(1-lmidazolil)-N-(4-klór-benzil)-propil-amin (20)
2,1 g (16,8 mmol) 1-(3-amino-propil)-imidazol,
3,5 ml (20,0 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és 200 mg (1,7 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin 15 ml metiléndikloriddal készített, 0 °C-ra hűtött oldatához cseppenként 2,1 ml (16,8 mmol) 4-klór-benzoil-kloridot adunk. A beadagolást követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 5 óra múlva metiléndikloriddal meghígítjuk, 1 M nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, az így kapott termék az N-[3-(1 -imidazolil)-propil]-4-klór-benzamid.
1,58 g (6,0 mmol) fenti savamidot 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd lassan beadagolunk 456 mg (12,0 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot, aminek következtében exoterm reakció megy végbe. A beadagolás végeztével a reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük, 1 óra hosszat keverjük, azután lehűtjük 0 °C-ra, és 0,5 ml víz, 0,15 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldat, valamint további 1,5 ml víz hozzáadásával megbontjuk. Ezt követően etil-acetáttal meghígítjuk az elegyet, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk, és így megkapjuk a 20 számú vegyületet.
21. példa (S)-3-Fenil-N-[3-(1-imidazolil)-propil]-N-(4-klórbenzil)-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)acetil]-amino}-propionsavamid (21)
A 21 számú vegyületet a 4-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban a 3 számú vegyület helyett a 20 számú vegyületből indulunk ki.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,48 (m); 7,44 (széles s); 7,37 (széles s); 7,30-7,16 (m); 7,10-7,02 (m); 6,95 (d); 6,83 (m); 5,78 (t); 5,72 (t); 4,77 (d); 4,57 (d); 4,26 (dd); 3,94 (s); 3,93 (s); 3,88-3,77 (m); 3,80 (s); 3,48 (dt); 3,42-3,33 (m); 3,19-3,14 (m); 3,13 (s); 3,12 (3); 3,13-2,97 (m); 2,89 (t); 2,80 (m); 2,74 (t); 2,65 (m); 2,08-1,98 (m); 1,90 (m); 1,80-1,60 (m).
22. példa
1-Fenetil-3-fenil-N-[(1H-imidazol-2-il)-metil]-propilamin (22)
5,26 g (22,1 mmol) 1,5-difenil-3-pentanont, 8,52 g (110,5 mmol) ammónium-acetátot és 9,06 g (110,5 mmol) nátrium-acetátot feloldunk 80 ml metanolban, majd beadagoljuk 1,67 g (26,52 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát] 20 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük és szárazra pároljuk. A párlási maradékot metilén-diklorid és 2 M nátriumhidroxid-oldat között megoszlatjuk, azután a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 2-5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék az 1 -fenetil-3-fenil-propil-amin.
2,1 g (8,82 mmol) fenti amin 50 ml etanollal készített oldatához 813 mg (8,47 mmol) 2-imidazolkarbaldehidet adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig 50 °C-on keverjük, azután a keletkezett homogén oldathoz hozzáadunk 400 mg (10,58 mmol) nátrium-[tetrahidridoborát]-ot, és éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap az elegyet szárazra pároljuk, majd a párlási maradékot metilén-diklorid és 2 M nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, így a 22 számú vegyületet kapjuk.
23. példa (S)-N-(1-Fenetil-3-fenil-propil)-3-fenil-N-[(1Himidazol-2-il)-metil]-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-propionsavamid (23)
A 23 számú vegyületet a 4-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban a 3 számú vegyület helyett a 22 számú vegyületből indulunk ki.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 7,40-7,00 (m); 6,95-6,87 (m); 5,95 (t);
5,69 (t); 4,66 (d); 4,46 (d); 4,12 (m); 3,94 (s); 3,92 (s); 3,82 (s); 3,81 (s); 3,80 (s); 3,47 (s); 3,43 (dd);
3,34 (dd); 3,22 (s); 3,15 (s); 3,03 (dd); 3,00 (s); 2,60 (dt); 2,45-2,22 (m); 1,80-1,78 (m).
24. példa
A találmány szerinti vegyületek neurotrofikus aktivitásának közvetlen meghatározását pheochromocytoma PC12 sejteken, a neuritkinövés Lyons és munkatársai (1994) szerint leírt vizsgálatával végeztük.
PC12 sejteket 37 °C-on, 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában, 10% hőinaktivált lószérummal, 5% hőinaktivált magzati borjúszérummal (FBS) és 1% glutamáttal adalékolt, Dulbecco-féle módosított Eagle-tápoldatban (DMEM) tartunk. A sejtszuszpenzióból ezután annyit viszünk fel egy 96 kísérleti helyes, 5 pg/cm2 egérfarok-kollagénnel bevont mikrotitrálótálcára, hogy lyukanként 105 sejtet tartalmazzon, majd éjszakán át hagyjuk, hogy a sejtek kitapadjanak. Másnap a tápoldatot lecseréljük, az új DMEM tápoldat 2% hőinaktivált lószérumot, 1% glutamátot, 1-4 ng/ml idegnövekedési faktort (NGF; Sigma) és különböző, 0,1 nM-tól 10 nM-ig terjedő koncentrációban egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A háttérkísérlet esetén a tenyészethez csak 105 ng/ml koncentrációnak megfelelő mennyiségű NGF-et adunk, a találmány szerinti vegyület nélkül, míg a pozitív kontrollkísérletnél nagy koncentrációban (50 ng/ml) tartalmazza a tápoldat az idegnövekedési faktort.
A találmány szerinti vegyületek, amelyekkel itt az előzőekben foglalkoztunk, a háttérkísérlethez viszonyítva szignifikánsan megnövelték a neuritkinövést.
HU 226 728 Β1
Mivel a fentiekben a találmányt több speciális megvalósítás leírásával ismertettük, magától értetődik, hogy ezeken kívül más megvalósítások is létezhetnek, amelyek szintén a találmány szerinti eljárások hasznosítását jelentik. Éppen ezért teljesen nyilvánvaló, hogy a találmány oltalmi körét az igénypontok által meghatározottak, és nem a speciális megvalósításokra közölt példák alapján kell figyelembe venni.

Claims (25)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza:
    a) egy (I) általános képletű vegyület - amely képletben
    R1( B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -Ar általános képletű csoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinil-, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinil-, 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinil-, Ar-szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy Ar-szubsztituált 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinilcsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy R1 hidrogénatomtól vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttól vagy 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinilcsoporttól eltérő jelentésű; és
    Rn B és D jelentésében előforduló alkilláncok bármely metiléncsoportját adott esetben oxigén- vagy kénatom, -SO-, -SO2 vagy -NR általános képletű csoport helyettesíti; ahol
    R hidrogénatomot, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, 3 vagy 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinilcsoportot, vagy 1-4 szénatomos alkilhidat jelent, ahol az alkilhíd egy szénatomja és a nitrogénatom együtt gyűrűt képez, amely adott esetben az Ar jelentésének megfelelő gyűrűvel kondenzált;
    Ar jelentése egymástól függetlenül fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, indenil-, azulenil-, fluorenil-, antril-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, pirrolil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazoΙΪΙ-, pirazolil-, 2-pirazolinil-, pirazolidinil-, izoxazolil-, izotriazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, 1,3,5-triazinil-, 1,3,5-tritianil-, indolizinil-, indolil-, izoindolil-, 3H-indolil-, indolinil-, benzo/öjfuranil-, benzo/öjtiofenil-, 1 H-indazolil-, benzimidazolil-, benztiazolil-, purinil-, 4H-kinolizinil-, kinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil-, izokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, cinnolinil-, ftalazinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, 1,8-naftiridinil-, pteridinil-, karbazolil-, akridinil-, fenazinil-, fentiazinil- vagy fenoxazinilcsoport; és mindegyik Ar adott esetben egymástól függetlenül 1-3 a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituenssel szubsztituált lehet: hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-, nitro-, -SO3H, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxicsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1,2metilén-dioxi- vagy karboxicsoport, -NR5R6 általános képletű csoport, N-(1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil)-karbamoil-, N,N-di(1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil)-karbamoil-, morfolinil- vagy piperidinilcsoport, valamint -O-M, -CH2-(CH2)q-M, -O-(CH2)q-M, -(CH2)q-O-M vagy-CH=CH-M általános képletű csoport; ahol az általános képletekben
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinil-, vagy benzilcsoport; vagy
    R5 és Rg együttesen 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt képez;
    M jelentése 4-metoxi-fenil-, 2-piridil-, 3-piridil-,
    4-piridil-, pirazil-, kinolil-, 3,5-dimetil-izoxazolil-, 2-metil-tiazolil-, tiazolil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 4-tienil- vagy pirimidinilcsoport; és q értéke 0-2;
    J jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinil-, Ar-szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, Ar-szubsztituált 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinilcsoport vagy ciklohexil-metil-csoport;
    K jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, Ar-szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinilvagy Ar-szubsztituált 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinilcsoport; vagy
    J és K együttesen a nitrogénatommal és a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely gyűrű heteroelemként oxigén- vagy kénatomot, valamint szulfinil- vagy szulfonilcsoportot foglalhat magában;
    X jelentése -Ar, -OR2 vagy -NR3R4 általános képletű csoport; amelyekben
    R2 jelentése azonos az R.| jelentéseként megadottakkal;
    HU 226 728 Β1
    R3 és R4 pedig egymástól függetlenül a B és D jelentéseként felsoroltakat jelentheti; vagy
    R3 és R4 együttesen 5-7 tagú, heterociklusos alifás vagy aromás gyűrűt képez; és m értéke 0 vagy 1 - 5 vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható származéka neurotrofikus mennyiségét;
    b) egy neurotrofikus faktort; és
    c) egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, 10 amelyben az (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyület egy (II) általános képletű vegyület, amelynek a képletében
    J és K jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 15 Ar-szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; és w értéke 1 vagy 2.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, 20 amelynek a képletében
    B és D legalább egyike mindentől függetlenül egy
    -(CH2)r-Z-(CH2)s-Ar általános képletű csoportot jelent, amelyben r értéke 1-4; 25 s értéke 0 vagy 1; és
    Z jelentése mindentől függetlenül oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, vagy -NR- általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elága- 30 zó láncú alkil- vagy 3 vagy 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil- vagy alkinilcsoport, vagy 1-4 szénatomos hídképző alkiléncsoport, amely a nitrogénatomot és az -Ar általános képletű csoportot köti össze.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (I) általános képletű vegyületnek megfelelő vegyület egy (III) általános képletű vegyület, amelynek a képletében
    J és K jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy Ar-szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelynek a képletében minden egyes
    Ar jelentése a többitől függetlenül fenil-, 2-piridil-,
    3-piridil-, 4-piridil-, imidazolil-, indolil-, izoindolil-, kinolinil-, izokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinilés 1,2,3,4-tetrahidrokinolinilcsoport; és minden egyes
    Ar adott esetben egymástól függetlenül 1-3 szubsztituenst hordoz, amely szubsztituensek egymástól függetlenül hidroxi-, nitro-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, halogénatom, -SO3H vagy -NR5R6 általános képletű csoport közül kerülhetnek ki.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely az alábbi 1. táblázat - a táblázatban Pyr jelentése piridilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport, lm jelentése imidazolilcsoport - szerint meghatározott (Γ) általános képletű vegyületek közül a 6—10, 12, 16—19, 21 vagy 23 számú vegyületek valamelyikét tartalmazza:
    1. táblázat
    A vegyület száma B D K Rt 6 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- 4-F-PhCH2- 7 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- PhCH2- 8 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- 4-CI-PhCH2- 8 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-CI-PhCH2- PhCH2- 10 H Ph-(CH2)3- PhCH2- 4-Pyr-CH2- 12 4-Pyr-(CH2)3- 4-Pyr-(CH2)3- PhCH2- PhCH2- 16 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- PhCH2- 17 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-F-PhCH2- 18 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-CI-PhCH2- 19 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-CI-PhCH2- 4-F-PhCH2- 21 H 3-lm-(CH2)2- PhCH2- PhCH2- 23 Ph-(CH2)2- Ph-(CH2)2- PhCH2- 1H-lm-CH2-
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészít- 55 mény, amely az alábbi vegyületek valamelyikét tartalmazza:
    (S)-3-fenil-N-benzil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5tri metoxi-fe η i I )-aceti I ]-ami n o}-N-{3-(4-pi ri d i I)-1 [2-(4-piridil)-etil]-propil}-propionsavamid (7); 60 (S)-N-benzil-3-fenil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5tri metoxi-fe η i I )-aceti l]-a m i no}-N-{4-(4-p i ri d i I)-1 [3-(4-piridil)-propil]-butil}-propionsavamid (12);
    (S)-3-fenil-N-(4-klór-benzil)-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-{3-(4-piridil)-1 [2-(4-piridil)-etil]-propil}-propionsavamid (8); vagy
    HU 226 728 Β1 (S)-N-benzil-4-metil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5tri metoxi-fe n i I )-aceti l]-ami no}-N-{3-(4-piri di I)-1 [2-(4-piridiI)-etil]-propil}-valeriánsavamid (16).
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a neurotrofikus faktor a következők valamelyike: idegnövekedési faktor (NGF), inzulin növekedési faktor (IGF) és azok aktív, kisebb molekulájúvá átalakított származékai, savas fibroblaszt növekedési faktor (aFGF), bázisos fibroblaszt növekedési faktor (bFGF), vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF), agyi eredetű neurotrofikus faktor (BDNF), ciliáris neurotrofikus faktorok (CNTF), gliasejt-eredetű növekedési faktor (GDNF), neurotrofin 3 (NT-3) és neurotrofin 4/5 (NT-4/5).
  9. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a neurotrofikus faktor idegnövekedési faktor (NGF).
  10. 10. Eljárás neuritnövekedés serkentésére egy ex vivő idegsejt esetében, azzal jellemezve, hogy az ideget egy (I) általános képletű vegyület - a képletben R1, B, D, J, K és X jelentése, valamint m értéke az 1. igénypontban megadottakkal azonos - vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható származéka neurotrofikus mennyiségével kezeljük.
  11. 11. A 10. igénypontban meghatározott vegyületek alkalmazása neuritnövekedés serkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás vagy a 11. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben J, K és w jelentése a 2. igénypontban megadottakkal azonos - használunk.
  13. 13. A 10. igénypont szerinti eljárás vagy a 11. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben B és D legalább egyike mindentől függetlenül -(CH2)r-Z-(CH2)s-Ar általános képletű csoportot jelent, amelyben r, s és Z jelentése a 3. igénypontban megadottakkal azonos - használunk.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás vagy alkalmazás, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben J és K jelentése a 4. igénypontban megadottakkal azonos - használunk.
  15. 15. A 10-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás vagy alkalmazás, azzal jellemezve, hogy egy (I), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet - a képletekben minden egyes Ar jelentése a többitől függetlenül fenil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, imidazolil-, indolil-, izoindolil-, kinolinil-, izokinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil- és 1,2,3,4-tetrahidrokinolinilcsoport; és minden egyes Ar adott esetben egymástól függetlenül 1-3 szubsztltuenst hordoz, amely szubsztituensek egymástól függetlenül hidroxi-, nitro-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilvagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, halogénatom, -SO3H vagy -NR5R6 általános képletű csoport - használunk.
  16. 16. A 10-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás vagy alkalmazás, azzal jellemezve, hogy egy, a 6. igénypont 1. táblázatában meghatározott 6-10, 12, 16-19, 21 vagy 23 számú vegyületet használunk.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás vagy alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a következő vegyületek valamelyikét használjuk:
    (S)-3-fenil-N-benzil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trim etoxi-feni I )-aceti l]-ami no}-N-{3-(4-pi rí d il)-1 [2-(4-piridil)-etil]-propil}-propionsavamid (7);
    (S)-N-benzil-3-fenil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trim etoxi-feni I )-aceti l]-ami no}-N-{4-(4-pi rí d il)-1 [3-(4-piridil)-propil]-butil}-propionsavamid (12);
    (S)-3-fenil-N-(4-klór-benzil)-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-{3-(4-piridil)-1 [2-(4-piridil)-etil]-propil}-propionsavamid (8); vagy (S)-N-benzil-4-metil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trim etoxi-feni I )-aceti l]-a m i no}-N-{3-(4-pi ri d il)-1 [2-(4-piridil)-etil]-propil}-valeriánsavamid (16).
  18. 18. A 11-17. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a vegyületeket egy farmakológiailag elfogadható hordozóval együtt egy páciensnek adagolható gyógyszerészetileg elfogadható készítménnyé alakítjuk.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy Alzheimer-kór, Parkinson-kór, ALS, sclerosis multiplex, stroke, ischaemiával társult stroke, pszichoneurózis, más neurális degeneratív betegség, mozgatóideg-betegség, ülőideg-zúzódás, perifériás neuropátia, diabétesszel társult neuropátia, gerincagysérülés vagy arcidegzúzódás kóros állapotoktól szenvedő páciens gyógyítására szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy diabétesszel társult neuropátia kóros állapottól szenvedő páciens gyógyítására szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  21. 21. A 18-20. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy egy további lépésként egy neurotrofikus faktor adagolására is szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő, amelynek során a neurotrofikus faktor és vegyület együttes adagolására alkalmas dózisformát, vagy a vegyület és a neurotrofikus faktor külön-külön adagolására alkalmas dózisformákat állítunk elő.
  22. 22. Az 10., 12. vagy 16. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ex vivő idegregenerációt serkentünk.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további lépésként az idegsejtet egy neurotrofikus faktorral hozzuk érintkezésbe.
  24. 24. A 21-23. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás vagy eljárás, azzal jellemezve, hogy a neurotrofikus faktor a következők valamelyike: idegnövekedési faktor (NGF), inzulin növekedési faktor (IGF) és azok aktív, kisebb molekulájúvá átalakított származékai, savas fibroblaszt növekedési faktor (aFGF), bázisos fibroblaszt növekedési faktor (bFGF), vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF), agyi eredetű neurotrofikus faktor (BDNF), ciliáris neurotrofikus faktorok (CNTF), gliasejt-eredetű növekedési faktor (GDNF), neurotrofin 3 (NT-3) és neurotrofin 4/5 (NT-4/5).
  25. 25. A 24. igénypont szerinti alkalmazás vagy eljárás, azzal jellemezve, hogy a neurotrofikus faktor idegnövekedési faktor (NGF).
HU0001219A 1996-11-13 1997-11-13 Pharmaceutical compositions containing compounds of neurotrophic effect HU226728B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/748,447 US5840736A (en) 1996-11-13 1996-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth
PCT/US1997/020866 WO1998020891A1 (en) 1996-11-13 1997-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0001219A2 HUP0001219A2 (hu) 2000-11-28
HUP0001219A3 HUP0001219A3 (en) 2001-12-28
HU226728B1 true HU226728B1 (en) 2009-08-28

Family

ID=25009484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001219A HU226728B1 (en) 1996-11-13 1997-11-13 Pharmaceutical compositions containing compounds of neurotrophic effect

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5840736A (hu)
EP (1) EP0946190B1 (hu)
JP (1) JP2001504470A (hu)
KR (1) KR100544451B1 (hu)
CN (1) CN1168442C (hu)
AP (1) AP9901518A0 (hu)
AR (1) AR011278A1 (hu)
AT (1) ATE250424T1 (hu)
AU (1) AU724833B2 (hu)
BG (1) BG64670B1 (hu)
BR (1) BR9712765A (hu)
CA (1) CA2270634A1 (hu)
CO (1) CO4930260A1 (hu)
CZ (1) CZ296058B6 (hu)
DE (1) DE69725169T2 (hu)
DK (1) DK0946190T3 (hu)
EA (1) EA004247B1 (hu)
ES (1) ES2206753T3 (hu)
HK (1) HK1022851A1 (hu)
HU (1) HU226728B1 (hu)
IL (1) IL129555A (hu)
IN (1) IN183740B (hu)
IS (1) IS2057B (hu)
NO (1) NO328030B1 (hu)
NZ (1) NZ335394A (hu)
PL (1) PL190903B1 (hu)
PT (1) PT946190E (hu)
SK (1) SK284535B6 (hu)
TR (1) TR199901034T2 (hu)
TW (1) TW513302B (hu)
UA (1) UA63926C2 (hu)
WO (1) WO1998020891A1 (hu)
ZA (1) ZA9710256B (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6242468B1 (en) 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
US6514686B2 (en) 1997-04-28 2003-02-04 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6852496B1 (en) * 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
AU756912B2 (en) 1998-07-17 2003-01-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
WO2000033814A2 (en) * 1998-12-09 2000-06-15 Chiron Corporation Method for administering agents to the central nervous system
EP1140844A1 (en) * 1999-01-08 2001-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the formation of intermediates useful for the preparation of pharmaceuticals
WO2001002368A1 (en) 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
WO2001008685A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Acyclic and cyclic amine derivatives
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
AR034103A1 (es) * 1999-11-12 2004-02-04 Alcon Inc Composicion farmaceutica que comprende ligandos de neurofilina para el tratamiento de condiciones oculares
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US7060676B2 (en) 1999-12-20 2006-06-13 Trustees Of Tufts College T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor
ATE319712T1 (de) 1999-12-21 2006-03-15 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
US6555573B2 (en) 2000-12-21 2003-04-29 The Quigley Corporation Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy
US7507799B2 (en) * 2001-05-25 2009-03-24 Cornell Research Foundation, Inc. High affinity ligand for p75 neurotrophin receptor
FR2825273B1 (fr) * 2001-05-29 2006-11-24 Oreal Composition pour le traitement des signes cutanes du vieillissement
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
US20030105027A1 (en) * 2001-11-06 2003-06-05 Rosenbloom Richard A. Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US20030118536A1 (en) * 2001-11-06 2003-06-26 Rosenbloom Richard A. Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation
US7435725B2 (en) * 2001-11-06 2008-10-14 The Quigly Corporation Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US7232798B2 (en) 2001-11-13 2007-06-19 Tran Loi H Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine
US20100247483A1 (en) * 2001-11-13 2010-09-30 Tran Loi H Therapeutic agent composition and method of use
WO2003041655A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Loi Tran Therapeutic agent composition and method of use
US7083813B2 (en) * 2002-11-06 2006-08-01 The Quigley Corporation Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments
US8841326B2 (en) 2004-02-12 2014-09-23 Stc.Unm Therapeutic curcumin derivatives
EP1988920A1 (en) * 2006-02-02 2008-11-12 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
CN101400367A (zh) * 2006-02-02 2009-04-01 瑞纳神经科学公司 施用trkb激动剂治疗不希望的重量减轻或进食障碍的方法
JP2010513461A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション 自己免疫障害を治療するためのＴｒｋＢアゴニスト
US20090018151A1 (en) * 2007-02-23 2009-01-15 Ezekiel Fink Topical Treatment of Peripheral diabetic complications
US11090303B2 (en) 2018-05-15 2021-08-17 Lloyd Hung Loi Tran Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild congnitive impairment, depression, and psychological disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
WO2014051091A1 (ja) * 2012-09-28 2014-04-03 Dic株式会社 α－アルミナ微粒子及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
AR011278A1 (es) 2000-08-16
UA63926C2 (uk) 2004-02-16
SK62899A3 (en) 2000-04-10
IS5032A (is) 1999-04-21
JP2001504470A (ja) 2001-04-03
IL129555A0 (en) 2000-02-29
US6284778B1 (en) 2001-09-04
EP0946190B1 (en) 2003-09-24
ES2206753T3 (es) 2004-05-16
SK284535B6 (sk) 2005-06-02
DE69725169T2 (de) 2004-07-15
TR199901034T2 (xx) 1999-07-21
IL129555A (en) 2005-08-31
AU5258998A (en) 1998-06-03
EP0946190A1 (en) 1999-10-06
TW513302B (en) 2002-12-11
EA004247B1 (ru) 2004-02-26
EA199900464A1 (ru) 2000-02-28
KR100544451B1 (ko) 2006-01-24
DK0946190T3 (da) 2003-12-08
BG64670B1 (bg) 2005-11-30
HUP0001219A3 (en) 2001-12-28
US5840736A (en) 1998-11-24
HK1022851A1 (en) 2000-08-25
NZ335394A (en) 2000-06-23
PL190903B1 (pl) 2006-02-28
NO992138L (no) 1999-07-13
PL333270A1 (en) 1999-11-22
CO4930260A1 (es) 2000-06-27
BG103429A (en) 2000-04-28
CN1239433A (zh) 1999-12-22
KR20000068962A (ko) 2000-11-25
WO1998020891A1 (en) 1998-05-22
AU724833B2 (en) 2000-09-28
US6172086B1 (en) 2001-01-09
NO992138D0 (no) 1999-05-03
IS2057B (is) 2005-10-14
CZ296058B6 (cs) 2006-01-11
CN1168442C (zh) 2004-09-29
ZA9710256B (en) 1998-05-28
DE69725169D1 (de) 2003-10-30
PT946190E (pt) 2004-02-27
HUP0001219A2 (hu) 2000-11-28
NO328030B1 (no) 2009-11-16
ATE250424T1 (de) 2003-10-15
IN183740B (hu) 2000-04-01
CA2270634A1 (en) 1998-05-22
BR9712765A (pt) 1999-10-26
AP9901518A0 (en) 1999-06-30
CZ168399A3 (cs) 1999-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226728B1 (en) Pharmaceutical compositions containing compounds of neurotrophic effect
KR100537866B1 (ko) Ｆｋｂｐ12에 대해 친화성 있는 화합물과 향신경성 인자를 함께 사용하여 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 조성물
US5811434A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth
JP2011006439A (ja) 神経学上の傷害および毛髪損失を治療するために使用されるａｚａ−複素環式化合物
JP2003503482A (ja) 環化アミノ酸誘導体
JP2003503500A (ja) 神経学的疾患の治療のためのキヌクリジン誘導体
JP2003505508A (ja) 非環式又は環式アミド誘導体
JP2003506356A (ja) 神経学的疾患の治療のための環状アミン誘導体
JP2003503484A (ja) アミノアルキル誘導体
MXPA99004419A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
JP2003503478A (ja) 神経学的疾患の治療のためのβ−アミノ酸誘導体
MXPA99004421A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees