PL190903B1

PL190903B1 - Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania wzrostu neurytu i zastosowanie pochodnych amidu N-(oksoacetylo)-aminokwasu

Info

Publication number: PL190903B1
Application number: PL333270A
Authority: PL
Inventors: Robert E. Zelle; Michael Su
Original assignee: Vertex Pharma
Priority date: 1996-11-13
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2006-02-28
Also published as: SK62899A3; ES2206753T3; CZ296058B6; DE69725169T2; BG103429A; BR9712765A; EA004247B1; US6284778B1; HUP0001219A3; CA2270634A1; IL129555A; AR011278A1; IS5032A; NZ335394A; EP0946190A1; CN1168442C; TW513302B; DK0946190T3; EP0946190B1; AP9901518A0

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania wzrostu neurytów, znamienna tym, ze zawiera a) neurotroficzna ilosc zwiazku o wzorze (I): lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, w którym: R 1, B i D niezaleznie oznaczaja: wodór, Ar, prosty lub rozgaleziony (C 1-C 6) alkil, prosty lub rozgaleziony (C 2-C 6) al- kenyl lub alkinyl, prosty lub rozgaleziony (C 1-C 6) alkil podstawiony (C 5-C 7) cykloalkilem, prosty lub rozgaleziony (C 3-C 6) alkenyl lub alkinyl podstawiony (C 5-C 7) cykloalkilem, prosty lub rozgaleziony (C 1-C 6) alkil podstawiony (C 5-C 7) cykloalkeny- lem, prosty lub rozgaleziony (C 3-C 6) alkenyl lub alkinyl podstawiony (C 5-C 7) cykloalkenylem, prosty lub rozgaleziony (C 1-C 6) alkil podstawiony Ar albo prosty lub rozgaleziony (C 3-C 6) alkenyl lub alkinyl podstawiony Ar; pod warunkiem, ze R 1 ma znaczenie inne niz wodór lub prosty lub rozgaleziony (C 1-C 6) alkil; i w którym dowolna sposród grup CH 2 w lancuchach alkilowych R 1, B i D jest ewentualnie zastapiona przez O, S, SO, SO 2 lub NR; gdzie R oznacza wodór, prosty lub rozgaleziony (C 1-C 6) alkil, prosty lub rozgaleziony (C 3-C 4) alkenyl lub alkinyl albo (C 1-C 4) alkil mostkujacy, przy czym mostek jest utworzony pomiedzy atomem azotu i atomem wegla w lancuchu alkilowym, tworzac pierscien, który ewentualnie jest skondensowany z Ar; …………………………………………………………………….. 10. Zastosowanie pochodnych amidu N-(oksoacetylo)-aminokwasu o wzorze (I):……………………………………….. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do stymulowania wzrostu neurytów w komórkach nerwowych i zastosowanie pochodnych amidu N-(oksoacetylo)-aminokwasu. Kompozycje według wynalazku przeznaczone są do leczenia komórek nerwowych, do promowania naprawy uszkodzeń neuronów spowodowanych chorobą bądź urazem fizycznym, jak również do regeneracji nerwu ex vivo.

Choroby neurologiczne prowadzą do śmierci lub uszkodzenia komórek nerwowych. Utrata neuronów dopaminergicznych w istocie szarej stanowi etiologiczną przyczynę choroby Parkinsona. Aczkolwiek nie ustalono jeszcze mechanizmu molekularnego neurodegeneracji w chorobie Alzheimera, jest jasne, że zapalenie mózgu, odkładanie się białka amyloidowego β i inne podobne czynniki mogą hamować przeżycie neuronów i zmniejszać wzrost neurytów wykorzystywanych do komunikacji pomiędzy neuronami. U pacjentów cierpiących na niedokrwienie mózgu lub uszkodzenia rdzenia kręgowego obserwuje się ekstensywną śmierć komórek nerwowych. W chwili obecnej brak jest zadowalającego leczenia takich chorób.

Typowe leczenie chorób neurologicznych jest związane z lekami zdolnymi do hamowania śmierci komórek nerwowych. Najnowsze podejścia obejmują pobudzanie regeneracji nerwu poprzez promowanie wzrostu neurytu.

Wzrost neurytu, który jest kluczowy dla przeżycia neuronów, jest stymulowany in vitro przez czynniki wzrostu nerwu (NGF). Przykładowo, czynnik neurotroficzny pochodzący z gleju (GDNF) wykazuje aktywność neurotroficzną zarówno in vivo, jak i in vitro, i jest obecnie badany w leczeniu choroby Parkinsona. Wykazano, że insulina i insulino-podobne czynniki wzrostowe stymulują wzrost neurytów w szczurzych komórkach pheochromocytoma PC12 i w hodowanych neuronach współczulnych i czuciowych [Recio-Pinto i in., J. Neurosci., 6, str. 1211-1219 (1986)]. Insulina i insulino-podobne czynniki wzrostowe stymulują również regenerację uszkodzonych nerwów ruchowych in vivo i in vitro [Near i in., PNAS, str. 11716-11720 (1992); i Edblach i in., Brain Res., 641, str. 76-82 (1994)]. Podobnie, czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) stymuluje proliferację neuronów [D. Gospodarowicz i in., Cell Differ., 19, str. 1 (1986)] i wzrost [M.A. Walter i in., Lymphokine Cytokine Res., 12, str. 135 (1993)].

Jednakże, ze stosowaniem do leczenia chorób neurologicznych czynników wzrostu nerwu wiąże się kilka niedogodności. Nie pokonują one łatwo bariery krew-mózg. Są nietrwale w osoczu. Mają słabe własności związane z dostępnością leku.

Stwierdzono ostatnio, że małe cząsteczki stymulują wzrost neurytu in vivo. U pacjentów cierpiących na choroby neurologiczne takie stymulowanie wzrostu neurytu chroni neurony przed dalszą degeneracją i przyspiesza regenerację komórek nerwowych. Przykładowo, wykazano, że estrogen pobudza wzrost aksonów i dendrytów, które są neurytami wysyłanymi przez komórki nerwowe w celu komunikacji w rozwijającym się lub uszkodzonym mózgu dorosłego człowieka [(C. Dominigue ToranAllerand i in., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, str. 169-78 (1996); i B.S. McEven i in., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, str. 91-95 (1995)]. U kobiet przyjmujących estrogen postęp w chorobie Alzheimera jest spowolniony. Zgodnie z hipotezą estrogen uzupełnia NGF i inne neurotrofiny, wspomagając tym samym różnicowanie się i przeżycie neuronów.

Wykazano, że lek immunosupresyjny, takrolimus, działa synergistycznie z NGF w stymulowaniu wzrostu neurytu w komórkach PC12, jak również w zwojach czuciowych [Lyons i in., PNAS, 91, str. 3191-3195 (1994)]. Stwierdzono również, że związek ten ma działanie neuroochronne w ogniskowym niedokrwieniu mózgu [J. Sharkey i S.P. Butcher, Nature, 371, str. 336-339 (1994)] i zwiększa szybkość regeneracji aksonu w uszkodzonym nerwie kulszowym [Gold i in., J. Neurosci., 15, str. 7509-16 (1995)].

W patencie ZA 9604852 opisano serie związków, które stymulują wzrost neurytów w obecności czynnika wzrostu neuronów.

Aczkolwiek, wiele zwyrodnieniowych chorób neurologicznych można leczyć poprzez stymulowanie wzrostu neurytu, znanych jest niewiele środków wykazujących takie własności. Tak więc, nadal istnieje ogromne zapotrzebowanie na nowe farmaceutycznie dopuszczalne związki i kompozycje, które mają zdolność do stymulowania wzrostu neurytów u pacjentów.

Zgłaszający rozwiązali powyższy problem, stwierdzając, że związki, które stanowią pochodne aminokwasów wynalezione wcześniej przez jednego ze współzgłaszających do stosowania w leczeniu

PL 190 903 B1 oporności wielolekowej, wykazują również nieoczekiwaną i niespodziewaną aktywność neurotroficzną. Te pochodne aminokwasów ujawniono w opisie patentowym USA nr 5,543,423.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera

a) neurotroficzną ilość związku o wzorze (I):

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, w którym R1, B i D niezależnie oznaczają: wodór, Ar, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6) alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil podstawiony (C5-C7) cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C3-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony (C5-C7) cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil podstawiony (C5-C7) cykloalkenylem, prosty lub rozgałęziony (C3-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony (C5-C7) cykloalkenylem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil podstawiony Ar albo prosty lub rozgałęziony (C3-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony Ar;

pod warunkiem, że R1 ma znaczenie inne niż wodór lub prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil; i w którym dowolna spo ś ród grup CH2 w łań cuchach alkilowych R1, B i D jest ewentualnie zastąpiona przez O, S, SO, SO2 lub NR; gdzie

R oznacza wodór, prosty lub rozgałę ziony (C1-C6) alkil, prosty lub rozgałę ziony (C3-C4) alkenyl lub alkinyl albo (C1-C4) alkil mostkujący, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i atomem wę gla w łań cuchu alkilowym, tworzą c pierś cień , który ewentualnie jest skondensowany z Ar;

każdy Ar jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotriazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, 1H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, cinolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl; oraz każdy Ar ewentualnie i niezależnie jest podstawiony jednym do trzech podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę nitrową, -SO3H, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, O-(prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, O-benzyl, O-fenyl, 1,2-metylenodioksyl, -NR5R6, karboksyl, N-(prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkiloalbo prosty lub rozgałęziony C3-C5 alkenylo-)karboksamid, N,N-di-(prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkilo- albo prosty lub rozgałęziony (C3-C5) alkenylo)karboksamid, morfolinyl, piperydynyl, O-M, CH2-(CH2)q-M, O-(CH2)q-M, (CH2)q-O-M lub CH=CH-M, gdzie R5 i R6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6) alkenyl lub alkinyl, benzyl albo R5 i R6 razem tworzą 5-7-członowy pierścień heterocykliczny;

M jest wybrany z grupy obejmuj ą cej 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5-dimetyloizoksazoil, 2-metylotioazoil, tiazoil, 2-tienyl, 3-tienyl, 4-tienyl i pirymidyl; a q oznacza 0-2;

J jest wybrany z grupy obejmują cej prosty lub rozgałę ziony (C1-C6) alkil, prosty lub rozgałę ziony (C3-C6) alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil podstawiony Ar, prosty lub rozgałęziony (C3-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony Ar i cykloheksylometyl;

K jest wybrany z grupy obejmują cej prosty lub rozgałę ziony (C1-C6) alkil, prosty lub rozgałę ziony (C1-C6) alkil podstawiony Ar, prosty lub rozgałęziony (C2-C6) alkenyl lub alkinyl i prosty lub rozgałęziony (C2-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony Ar; lub

J i K razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są związane, tworzą 5-7-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać heteroatom wybrany spośród O, S, SO i SO2

X jest wybrany spośród Ar, -OR2 lub -N(R3)R4; gdzie

PL 190 903 B1

R2 ma takie samo znaczenie jak R1;

R3 i R4 niezależnie mają takie same znaczenia jak B i D, albo R3 i R4 razem tworzą 5-7-członowy heterocykliczny pierścień alifatyczny lub aromatyczny; a m oznacza 0 lub 1;

b) czynnik neurotroficzny; oraz

c) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Zakresem wynalazku są objęte wszystkie optyczne i racemiczne izomery związków o wzorze I. Stosowane w niniejszym opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalna pochodna” oznacza dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester lub sól takiego estru związku, który jest składnikiem kompozycji według wynalazku lub innego dowolnego związku, która po podaniu pacjentowi jest zdolna do dostarczenia mu (bezpośrednio lub pośrednio) związku według wynalazku, jego metabolitu lub reszty, które charakteryzują się zdolnością do promowania lub zwiększania wzrostu neurytu.

Zgodnie z korzystnym wykonaniem kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek o wzorze (II)

w którym J i K niezale ż nie oznaczają prosty lub rozgałę ziony (C1-C6) alkil lub prosty lub rozgałę ziony (C1-C6) podstawiony Ar; a w oznacza 1 lub 2.

Inna korzystna kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek o wzorze (I), w którym co najmniej jeden spośród B i D jest przedstawiony wzorem - (CH2)r-Z-(CH2)s-Ar, w którym r oznacza 1-4; s oznacza 0-1, a każ dy Z jest niezależ nie wybrany spoś ród O, S, SO, SO2 lub NR; a R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C4) alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4) alkenyl lub alkinyl i (C1-C4) alkil mostkujący, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i grupą Ar.

W kolejnym korzystnym wykonaniu kompozycje według wynalazku zawierają związek o wzorze (III):

w którym J i K s ą niezale ż nie wybrane z grupy obejmują cej prosty lub rozgałę ziony (C1-C6) alkil lub prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil podstawiony Ar; a w oznacza 1 lub 2.

Korzystnie w związku o wzorze I każdy Ar jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej fenyl,

2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, imidazolil, indolil, izoindolil, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl lub 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl; oraz każdy Ar ewentualnie i niezależnie zawiera jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, O-(prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil), chlorowiec, SO3H lub -NR3R4.

PL 190 903 B1

Przykłady korzystnych związków, które stanowią składnik kompozycji według wynalazku zamieszczono w tabeli I.

Związek	B	D	K	R1
6	4-Pyr-(CH₂)2-	4-Pyr-(CH2)2-	PhCH2-	4-F-PhCH2-
7	4-Pyr-(CH₂)₂-	4-Pyr-(CH2)2-	PhCH2-	PhCH2-
8	4-Pyr-(CH2)2-	4-Pyr-(CH2)2-	PhCH2-	4-Cl-PhCH2-
9	4-Pyr-(CH2)2-	4-Pyr-(CH2)2-	4-Cl-PhCH2-	PhCH2-
10	H	Ph-(CH2)3-	PhCH2-	4-PyCH2-
12	4-Pyr-(CH2)3-	4-Pyr-(CH2)3-	PhCH2-	PhCH2-
16	4-Pyr-(CH2)2-	4-Pyr-(CH2)2-	(CH3)2CH-CH2-	PhCH2-
17	4-Pyr-(CH2)2-	4-Pyr-(CH2)2-	(CH3)2CH-CH2-	4-F-PhCH2-
18	4-Pyr-(CH2)2-	4-Pyr-(CH2)2-	(CH3)2CH-CH2-	4-Cl-PhCH2-
19	4-Pyr-(CH2)2-	4-Pyr-(CH2)2-	4-Cl-PhCH2-	4-F-PhCH2-
21	H	3-Im-(CH2)2-	PhCH2-	PhCH2-
23	Ph-(CH2)2-	Ph-(CH2)2-	PhCH2-	1H-Im-CH2-

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera jako związek o wzorze I (S)-N-benzylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-pirydyn-4-ylo)-1-(2-pirydyn-4-ylo-etylo)propylo)propionamid (związek 7) lub (S)-N-(4-chlorobenzylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksy-fenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-pirydyn-4-ylo-1-(2-pirydyn-4-ylo-etylo)propylo)propionamid (związek 8).

Gdy stosuje się farmaceutycznie dopuszczalne sole związków, korzystnie pochodzą one od nieorganicznych lub organicznych kwasów i zasad. W zakres soli z kwasami wchodzą następujące sole: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan,

3-fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Sole z zasadami obejmują sole amonowe, sole z metalami alkalicznymi, takie jak sole sodu i potasu, sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i magnezu, sole z organicznymi zasadami, takie jak sole dicykloheksyloaminy, N-metylo-D-glukaminy, oraz sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna, itd. Grupy zawierające zasadowy azot można również czwartorzędować środkami takimi jak halogenki niższego alkilu, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; dialkilosiarczany, takie jak dimetylosiarczan, dietylosiarczan, dibutylosiarczan i diamylosiarczan, długołańcuchowe halogenki, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; halogenki aralkilu, takie jak bromek benzylu i fenetylu, i inne. W ten sposób uzyskuje się produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w oleju.

Związki stosowane w kompozycjach i sposobach według wynalazku można modyfikować przez wprowadzanie odpowiednich grup funkcyjnych w celu poprawienia ich własności biologicznych. Modyfikacje takie są znane w technice i obejmują modyfikacje, które zwiększają przenikanie do danego

PL 190 903 B1 układu biologicznego (np. do krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększają dostępność przy podawaniu doustnym, zwiększają rozpuszczalność, umożliwiając podawanie przez iniekcję, zmieniają metabolizm lub szybkość wydalania.

W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku drugim składnikiem jest czynnik neurotroficzny. Stosowane tu określenie „czynnik neurotroficzny” odnosi się do związków, które są zdolne do stymulowania wzrostu lub proliferacji tkanki nerwowej.

W technice znanych jest wiele czynników neurotroficznych i dowolny z nich mo ż na stosować w kompozycjach według wynalazku. Czynniki te obejmują korzystnie czynnik wzrostu nerwu (NGF), insulinowy czynnik wzrostu (IGF-1) i jego aktywne przycięte pochodne, takie jak gIGF-1, kwasowy i zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (aFGF i bFGF, odpowiednio), czynniki wzrostowe pochodzenia płytkowego (PDGF), czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z gleju (GDNF), neurotrofina-3 (NT-3) i neurotrofina 4/5 (NT-4/5). W kompozycjach według wynalazku najkorzystniejszym czynnikiem neurotroficznym jest NGF.

Trzecim składnikiem farmaceutycznie dopuszczalnych kompozycji według wynalazku jest farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które można stosować w tych kompozycjach obejmują , ale nie wyłą cznie, wymieniacze jonów, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforujące, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole i elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionka koloidalna, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolinę .

Kompozycje według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez wdmuchiwanie do nosa, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub z wszczepionego zbiornika. Stosowany tu termin „pozajelitowo” obejmuje wstrzykiwanie podskórne, śródskórne, dożylne, domięśniowe, dostawowe, domaziówkowe, domostkowe, dokomorowe, dowątrobowe, do miejsca chorobowo zmienionego i doczaszkowe lub podawanie technikami wlewów. Korzystnie, kompozycje podaje się doustnie, dootrzewnowo lub dożylnie.

Sterylne nadające się do wstrzyknięć postaci użytkowe kompozycji według wynalazku mogą być wodnymi lub olejowymi zawiesinami. Zawiesinę taką wytwarza się znanymi w technice sposobami przy użyciu odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających oraz środków zawieszających. Sterylne preparaty do wstrzyknięć mogą być również w postaci sterylnego nadającego się do wstrzyknięć roztworu lub zawiesiny w nietoksycznym dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Jako dopuszczalne rozcieńczalniki i rozpuszczalniki można stosować wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozcieńczalnik lub środek zawieszający korzystnie stosuje się również sterylne, ciekłe oleje. Do tych celów stosować można dowolną mieszankę ciekłych olejów, łącznie z syntetycznymi mono- lub diglicerydami. Do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć przydatne są także kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy, i ich glicerydowe pochodne, oraz naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, szczególnie w ich polietoksylowanych wersjach. Takie olejowe roztwory lub zawiesiny mogą, również zawierać jako rozcieńczalnik lub czynnik dyspergujący długołańcuchowy alkohol, taki jak opisane w Ph. Hely. lub podobny.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie w dowolnej postaci użytkowej odpowiedniej do takiego podawania, obejmującej, ale nie wyłącznie, kapsułki, tabletki, wodne zawiesiny lub roztwory. W przypadku tabletek do podawania doustnego jako nośniki stosuje się zwykle laktozę i skrobię kukurydzianą. Zazwyczaj dodaje się również środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. W kapsułkach do podawania doustnego użyteczne nośniki obejmują laktozę i suchą skrobię kukurydzianą. W wodnych zawiesinach do podawania doustnego składnik czynny łączy się ze środkami emulgującymi lub zawieszającymi. W razie potrzeby, można również dodawać substancje słodzące, smakowo-zapachowe lub barwniki.

Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Czopki takie wytwarza się przez zmieszanie składnika czynnego z odpowiednim niedrażniącym nośnikiem, który jest stały w temperaturze pokojowej, ale

PL 190 903 B1 ciekły w temperaturze odbytu, a zatem topi się w odbycie, uwalniając lek. Substancje takie obejmują, ale nie wyłącznie, masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać miejscowo, zwłaszcza, gdy żądane leczenie obejmuje obszary lub narządy łatwo dostępne dla takiego podawania, na przykład przy chorobach oczu, skóry lub dolnych odcinków przewodu pokarmowego. Odpowiednie preparaty do podawania na takie obszary i narządy wytwarza się łatwo znanymi sposobami.

Przy podawaniu do dolnego odcinka przewodu pokarmowego można stosować preparaty w postaci czopków (patrz powyżej) lub odpowiednich wlewów doodbytniczych. Można również stosować plastry do podawania przezskórnego.

Kompozycje farmaceutyczne do podawania miejscowego można formułować w postaci odpowiedniej maści zawierającej składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub więcej niż jednym nośniku. Nośniki do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, parafinę ciekłą, wazelinę białą, glikol propylenowy, polioksyetylen, polioksypropylen, wosk emulgujący i wodę. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci lotionu lub kremu zawierającego składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub więcej niż jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Do odpowiednich nośników należą, ale nie wyłącznie, olej mineralny, monostearynian sorbitanu, polysorbate 60, woski typu estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i woda.

Przy zastosowaniu w preparatach do oczu kompozycje farmaceutyczne sporządza się w postaci mikronizowanych zawiesin w izotonicznym, sterylnym roztworze solanki o ustalonym pH, lub korzystnie jako roztwory w izotonicznym, sterylnym roztworze solanki o ustalonym pH, które nie zawierają lub zawierają środek konserwujący, taki jak chlorek benzalkoniowy. Alternatywnie, przy zastosowaniu w preparatach do oczu kompozycje można formułować w maści, takiej jak wazelina.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać przez rozpylanie do nosa lub inhalację. Kompozycje takie wytwarza się technikami znanymi w farmacji i mogą być one sporządzone jako roztwory w soli fizjologicznej, z zastosowaniem alkoholu benzylowego lub innych odpowiednich środków konserwujących, promotorów absorpcji w celu zwiększenia biodostępności, fluoroweglowodorów i/lub innych konwencjonalnych środków solubilizujących lub dyspergujących.

Ilość zarówno związku, jak i czynnika neurotroficznego, które można połączyć z nośnikiem, uzyskując dawkę jednostkową, będzie zmieniać się w zależności od leczonego pacjenta i konkretnego sposobu podawania. W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku dwa wymienione składniki czynne działają synergistycznie, stymulując wzrost neurytu. Tak więc, ilość czynnika neurotroficznego w takich kompozycjach będzie mniejsza niż wymagana w monoterapii, gdy stosuje się tylko ten czynnik. Korzystnie, kompozycje sporządza się tak, aby związek mógł być podany pacjentowi w dawce w zakresie 0,01 - 100 μg/kg wagi ciała/dzień, a czynnik neurotroficzny w dawce w zakresie 0,01 - 100 μg/kg wagi ciała/dzień.

Należy rozumieć, że konkretne dawkowanie i schemat leczenia dla danego pacjenta będzie zależeć od różnych czynników, obejmujących działanie konkretnego stosowanego związku, wiek, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, częstość podawania, szybkość wydzielania, połączenie z innymi lekami, ocenę lekarza prowadzącego i zaawansowanie konkretnej leczonej choroby. Ilość składników czynnych będzie również zależna od konkretnego związku i czynnika neurotroficznego zawartych w kompozycji.

W zakres wynalazku wchodzi także zastosowanie pochodnych amidu N-(oksoacetylo)-aminokwasu o wzorze I, określonym powyżej, do wytwarzania leku do stymulowania wzrostu neurytu u pacjenta lub ex vivo w komórkach nerwowych.

Sposób stymulowania wzrostu neurytu obejmuje dodatkowy etap leczenia pacjenta, lub ex vivo komórek nerwowych w hodowli, czynnikiem neurotroficznym, takim jak czynniki występujące w opisanych powyżej kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku. Sposób ten obejmuje podawanie pacjentowi związku i czynnika neurotroficznego w jednej dawce lub w oddzielnych dawkach. Gdy stosuje się pojedyncze dawki, można je podawać razem, kolejno lub w odstępach czasowych mniejszych niż 5 godzin.

Kompozycje według wynalazku i lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można stosować do leczenia uszkodzeń nerwów spowodowanych wieloma różnymi chorobami lub urazami fizycznymi. Choroby te obejmują, ale nie wyłącznie, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, ALS, stwardnienie rozsiane, udar i niedokrwienie związane z udarem, neuroparopatię, inne zwy8

PL 190 903 B1 rodnieniowe zaburzenia neurologiczne, choroby nerwów ruchowych, rwę kulszową, neuropatię obwodową, a zwłaszcza związaną z cukrzycą, uszkodzenia rdzenia kręgowego i urazy nerwów twarzy.

W celu lepszego zrozumienia wynalazku poniżej zamieszczono następujące przykłady. Należy jednak rozumieć, że przykłady te mają jedynie charakter ilustracyjny i w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.

Metody ogólne

Widma protonów magnetycznego rezonansu jądrowego (¹H NMR) rejestrowano aparatem Bruker AMX 500 przy częstotliwości 500 MHz. Przesunięcia chemiczne podano w częściach na milion (δ) w stosunku do Me4Si (δ 0,0). Analityczną wysokosprawną chromatografię cieczową prowadzono na kolumnie Waters 600E lub przy użyciu chromatografu cieczowego Hewlett Packard 1050.

P r z y k ł a d 1

1.5- di(pirydyn-4-ylo)-penta-1,4-dien-3-on (Związek 1):

Do roztworu kwasu 1,3-acetonodikarboksylowego (21,0 g, 0,144 mmola) w absolutnym etanolu (200 ml) wkroplono 4-pirydynokarboksyaldehyd (30,8 g, 0,288 mmola). Podczas dodawania zaobserwowano wydzielanie się gazu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym dodano stężonego kwasu solnego (100 ml) i ogrzewano do temperatury 80°C, w wyniku czego powoli wytworzył się żółty osad. W celu ułatwienia mieszania zawiesiny dodano jeszcze 500 ml etanolu. Po 1 godzinie w temperaturze 80°C osad zebrano przez odsączenie, przemyto etanolem i wysuszono pod próżnią, uzyskując żądany produkt w postaci żółtej substancji stałej. Otrzymany dichlorowodorek rekrystalizowano z chlorku metylenu i uzyskano czysty związek 1.

P r z y k ł a d 2

1.5- di(pirydyn-4-ylo)-pentan-3-on (Związek 2):

Do zawiesiny Związku 1 (21,3 g, 67,4 mmola) w 1,4-dioksanie (40 ml) dodano trietyloaminy (48,1 ml, 0,346 mola), kwasu mrówkowego (6,54 ml, 0,145 mola) i 10% palladu na węglu (0,7 g) otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po mieszaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod próżnią. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując układem 5% metanol/chlorek metylenu) i otrzymano żądany związek.

P r z y k ł a d 3 (4-fluorobenzylo)-(3-(pirydyn-4-ylo)-1-(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)amina (Związek 3); Do kolby wyposażonej w łapacz Deana-Starka dodano związku 2 (12,46 g, 51,91 mmola),

4-fluorobenzyloaminy (5,93 ml, 51,91 mmola) i benzenu (50 ml) i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zebraniu 930 μl wody mieszaninę reakcyjną oziębiono i zatężono. Pozostałość pochłonięto w etanolu (50 ml), dodano do zawiesiny borowodorku sodu (2,96 g, 77,8 mmola) w etanolu (50 ml) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i zatężono. Pozostałość pochłonięto w wodzie i zakwaszono do pH 3,0 6N kwasem solnym. Fazę wodną przemyto octanem etylu (2x). Warstwę wodną zalkalizowano wodorotlenkiem sodu do pH 10 i produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x). Substancje organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (z eluowaniem układem 5% metanol/chlorek metylenu) otrzymano związek 3.

P r z y k ł a d 4 (S)-N-(4-fluorobenzylo)-2-(N-metylo-N-tert-butylokarbamoilo)-amino-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-1-(2-(pirydyn-4-ylo)etylo)propylo)propionamid (Związek 4): Do roztworu związku 3 (550 mg, 1,66 mmola) i (L)-Boc-N-metylo-fenyloalaniny (700 mg, 2,5 mmola) w chlorku metylenu (4,0 ml) zawierającego diizopropyloetyloaminę (300 pi, 1,72 mmola) dodano chlorowodorku (3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (480 mg, 2,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin, a następnie rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu. Substancje organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (z eluowaniem układem 5% metanol/chlorek metylenu) otrzymano związek (4).

P r z y k ł a d 5 (S)-N-(4-fluorobenzylo)-2-metyloamino-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-1-(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (Związek 5); Związek 4 rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i potraktowano kwasem trifluorooctowym (4,0 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny

PL 190 903 B1 mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Pozostałość zobojętniono nasyconym roztworem węglanu potasu i ekstrahowano octanem etylu (2x). Ekstrakty połączono, przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując związek 5.

P r z y k ł a d 6 (S)-N-(4-fluorobenzylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-1-(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (Związek 6);

Do roztworu związku 5 (500 mg, 0,98 mmola) i kwasu 3,4,5-trimetoksybenzoilomrówkowego (294 mg, 1,22 mmola) w chlorku metylenu (4,0 ml) zawierającego N,N-dimetylo-formamid (0,4 ml) dodano chlorowodorku (3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (235 mg, 1,22 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny, a następnie rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano ponownie octanem etylu. Substancje organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując układem 5% metanol/chlorek metylenu) i otrzymano żądany produkt. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 8,48-8,44 (m), 8,38 (dd), 7,36-7,33 (m), 7,28-7,18 (m), 7,13-7,02 (m), 6,97-6,87 (m), 6,58 (d), 6,00 (dt), 5,81 ((t), 4,97 (br, s), 4,81 (d),

4.23- 4,16 (m), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,76 (s), 3,59 (dd), 3,28 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,04-2,96 (m), 3,02 (s), 3,01 (s), 2,94 (dd), 2,63 (dt), 2,53-2,37 (m), 1,92-1,78 (m), 1,72-1,62 (m), 1,52-1,42 (m).

P r z y k ł a d 7 (S)-N-benzylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-1-(2-pirydyn-4-ylo-etylo)propylo)propionamid(Związek 7):

Związek 7 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę benzyloaminą. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (dd), 8,53 (dd), 8,43 (dd), 8,35 (dd), 7,38 (d), 7,30-7,18 (m), 7,17-7,02 (m), 6,93 (s), 6,89 (d), 6,54 (d), 6,03 (dd), 5,86 (t), 5,08 (br, d), 4,88 (d), 4,32-4,18 (m), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,73 (s), 3,63 (dd),

3.23- 3,19 (m), 3,09 (dd), 3,05 (s), 3,03 (s), 2,97 (dd), 2,63 (dt), 2,57-2,37 (m), 2,24 (dt), 2,06 (m), 1,95-1,76 (m), 1,74-1,63 (m), 1,54-1,44 (m).

P r z y k ł a d 8 (S)-N-(4-chlorobenzylo)-2-(metylo-(2-okso-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-1-(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (Związek 8):

Związek 8 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę 4-chlorobenzyloaminą. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (dt), 8,45 (dd), 8,40 (dd), 7,69 (d), 7,31-7,14 (m), 7,12 (s), 7,08-7,03 (m), 6,98 (s), 6,94-6,91 (m), 6,85 (d), 6,02 (dd), 5,79 (t), 4,99 (br d), 4,83 (d), 4,22-4,16 (m), 3,96 (m), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,61 (dd), 3,33 (dd), 3,21 (s), 3,17 (s), 3,04 (s), 3,03 (s), 3,03-3,00 (m), 2,95 (dd), 2,65 (dt), 2,56-2,40 (m), 2,28 (dt), 1,90-1,80 (m), 1,75-1,66 (m), 1,52-1,43 (m).

P r z y k ł a d 9 (S)-N-benzylo-3-(4-chlorofenylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-1-(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (Związek 9):

Związek 9 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę benzyloaminą, a zamiast (L)-Boc-N-metylofenyloalaniny stosowano (L)-Boc-N-metylo-4-chlorofenyloalaninę. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (dd), 8,45 (dt), 8,38 (dd), 7,32-6,87 (m), 6,58 (d), 5,94 (dd), 5,78 (t), 5,05 (brd), 4,83 (d), 4,26 (dd), 4,15 (m),

3,97 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,75 (s), 3,57 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,15-3,09 (m), 3,05-2,96 (m), 3,01 (s), 3,00 (s), 2,91 (dd), 2,65-2,38 (m), 2,26 (dt), 1,94-1,47 (m).

P r z y k ł a d 10 (S)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)-amino)-3-fenylo-N-(4-fenylobutylo)-N-[(pirydyn-4-ylo)-metylo]propionamid (Związek 10):

Związek 10 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę 4-fenylobutyloaminą, a związek 2 zastąpiono 4-pirydynokarboksyaldehydem. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd), 8,42 (dd), 7,30-7,23 (m), 7,18-7,11 (m), 7,11 (s), 7,10 (s), 6,90 (d), 6,77 (d), 5,88 (t), 5,60 (dd), 4,85 (d), 4,50 (d), 4,28 (d), 3,93 (s), 3,83 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,65-3,50 (m), 3,37 (m), 3,20-3,15 (m), 3,08-3,06 (m), 3,06 (s), 3,05 (s),

2,92 (dd), 2,60 (m), 2,54 (m), 1,60-1,48 (m), 1,38-1,28 (m).

P r z y k ł a d 11

1,7-di(pirydyn-4-ylo)-heptan-4-on (Związek 11):

PL 190 903 B1

Do roztworu 1,7-di(pirydyn-4-ylo)-heptan-4-olu (4,1 g, 15,2 mmola) w chlorku metylenu (50 ml) w temperaturze 0°C dodano bromku potasu (180 mg) i wolnego rodnika 2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksy (71 mg). Do wytworzonej mieszaniny wkroplono roztwór wodorowęglanu sodu (510 mg) w podchlorynie sodu (65 ml). Po zakoń czeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano ponownie octanem etylu. Substancje organiczne połączono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (z eluowaniem układem 5% metanol/chlorek metylenu) otrzymano związek 11.

P r z y k ł a d 12 (S)-N-benzylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-acetylo)amino)-3-fenylo-N-(4-(pirydyn-4-ylo)-1-(3-(pirydyn-4-ylo)-propylo)butylo)propionamid (Związek 12):

Związek 12 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę benzyloaminą, a związek 2 - związkiem 11. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 8,43-8,38 (m), 8,30 (m), 8,16 (m), 7,53-7,45 (m), 7,34 (m), 7,32 (m), 7,26-7,22 (m), 7,19-7,07 (m), 7,00-6,83 (m), 5,89 (dd), 5,72 (t), 4,90 (d), 4,72 (d), 4,10 (d), 4,00 (d),

3,93 (s), 3,91 (s), 3,85 (s), 3,74 (s), 3,52 (dd), 3,16-3,10 (m), 3,04 (s), 2,99 (dd), 2,93 (s), 2,84 (dd), 2,67-2,38 (m), 2,30 (m), 2,22 (m), 1,63-1,12 (m), 0,94 (m).

P r z y k ł a d 13

Metylo-(3-(pirydyn-4-ylo)-1-(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)-propylo)amina (Związek 13): Do zawiesiny chlorowodorku metyloaminy (1,7 g, 25,4 mmola) i octanu sodu (2,5 g, 30,48 mmola) w metanolu (20 ml) dodano roztworu związku 2 (1,21 g, 5,08 mmola) w metanolu (5 ml). Wytworzoną mieszaninę potraktowano roztworem cyjanoborowodorku sodu (370 mg, 6,09 mmola) w metanolu (5 ml) i ogrzewano do temperatury 80°C. Po 1 godzinie w temperaturze 80°C mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Pozostałość pochłonięto w chlorku metylenu i 2N roztworze wodorotlenku sodu. Warstwy rozdzielono i fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując Związek 13.

P r z y k ł a d 14 (S)-N-metylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-1-(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (Związek 14):

Związek 14 wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładach 4-6, zastępując związek 3 związkiem 13. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 8,50-8,46 (m), 8,37 (d), 7,32-7,26 (m), 7,21-7,16 (m), 7,10-7,06 (m), 6,97 (dd), 6,93 (d), 5,93 (d), 5,54 (t), 4,72 (br, s), 4,17 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,84 (s), 3,82 (s), 3,51 (dd), 3,38 (dd), 3,29 (s), 3,11 (dd), 3,06 (s), 3,00 (s),

2,97 (dd), 2,86 (s), 2,82 (s), 2,49 (m), 2,37-2,23 (m), 2,17-1,98 (m), 1,85-1,55 (m).

P r z y k ł a d 15 (S)-N-metylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-1-(2-(pirydyn-4-ylo)-propylo)butylo)propionamid (Związek 15):

Związek 15 wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładach 13 i 14, zastępując związek 2 związkiem 11. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 8,44-8,38 (m), 8,37-8,30 (m), 7,50-7,43 (m), 7,38-7,08 (m), 7,04 (s), 7,03-6,98 (m), 6,90-6,86 (m), 5,83 (dd), 5,74 (t), 4,75 (t), 4,65 (m), 3,94-3,93 (m), 3,92 (s), 3,90 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,44 (dd), 3,32 (dd), 3,20 (s), 3,01 (dd), 2,95 (s), 2,91 (s), 2,87 (dd), 2,59 (s), 2,58-2,37 (m), 1,68-1,00 (m) .

P r z y k ł a d 16

Benzylo(3-(pirydyn-4-ylo)-1-(2-(pirydyn-4-ylo)etylo)propylo)-amid kwasu (S)-4-metylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)pentanowego (Związek 16):

Związek 16 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę benzyloaminą, a (L)-Boc-N-metylofenyloalaninę zastąpiono (S)-Boc-N-metyloleucyną.

P r z y k ł a d 17

4-fluorobenzylo(3-pirydyn-4-ylo-1-(2-pirydyn-4-ylo-etylo)-propylo)amid kwasu (S)-4-metylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)pentanowego (Związek 17):

Związek 17 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładów 4-6, zastępując (L)-Bocmetylofenyloalaninę (S)-Boc-N-metyloleucyną. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (m), 8,45 (d), 7,32 (m), 7,18 (s), 7,12 (s), 7,09-6,92 (m), 6,84 (d), 5,72 (dd), 5,48 (dd), 4,99 (br d), 4,68 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,29 (m), 3,94 (s), 3,91 (s), 3,87 (s), 3,83 (s), 2,96 (s), 2,92 (s),

PL 190 903 B1

2,69 (dt), 2,62-2,55 (m), 2,52-2,44 (m), 2,12-1,73 (m), 1,63-1,57 (m), 1,48-1,39 (m), 1,23 (m), 1,03 (t), 0,90 (d), 0,69 (d).

P r z y k ł a d 18

4-chlorobenzylo(3-pirydyn-4-ylo-1-(2-pirydyn-4-ylo-etylo)-propylo)amid kwasu (S)-4-metylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)pentanowego (Związek 18):

Związek 18 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminą 4-chlorobenzyloaminą, a (L)-Boc-N-metylofenyloalaninę zastąpiono (S)-Boc-N-metyloleucyną. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 (m), 8,47 (d), 7,38 (d), 7,30-7,26 (m), 7,19 (s), 7,13 (s), 7,10 (d), 7,04 (d), 6,98 (d), 6,84 (d), 5,73 (dd), 5,47 (dd), 5,03 (br d), 4,69 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,31 (m), 3,95 (s), 3,93 (s), 3,88 (s), 3,84 (s), 2,97 (s), 2,94 (s), 2,70 (dt), 2,63-2,43 (m), 2,12-1,56 (m), 1,48-1,40 (m), 1,25 (m), 1,04 (t), 0,91 (d), 0,70 (d).

P r z y k ł a d 19 (S)-N-(4-fluorobenzylo)-3-(4-chlorofenylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)-amino)-N-(3-pirydyn-4-ylo-1-(2-pirydyn-4-ylo-etylo)propylo)propionamid (Związek 19):

Związek 19 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładów 4-6, zastępując (L)-Boc-N-metylofenyloalaninę (L)-Boc-N-metylo-4-chlorofenyloalaniną. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 8,49-8,41 (m), 7,34 (s), 7,28-7,20 (m), 7,10-6,90 (m), 6,64 (d), 5,92 (dd), 5,74 (t), 4,95 (br d), 4,74 (d), 4,24-4,13 (m), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,86 (s), 3,77 (s), 3,54 (dd), 3,23-3,17 (m), 2,99 (s),

2,98 (s), 2,90 (d), 2,63 (dt), 2,59-2,37 (m), 2,28 (dt), 1,94-1,70 (m), 1,57-1,47 (m).

P r z y k ł a d 20 (4-chlorobenzylo)-(3-imidazol-1-ilo-propylo)amina (Związek 20): Do roztworu 1-(3-aminopropylo)imidazolu (2,1 g, 16,8 mmola), diizopropyloetyloaminy (3,5 ml, 20,0 mmola) i 4-N,N-dimetyloaminopirydyny (200 mg, 1,7 mmola) w chlorku metylenu (15 ml) w temperaturze 0°C wkroplono chlorek 4-chlorobenzoilu (2,1 ml, 16,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. Po 5 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N roztworem wodorotlenku sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując białą substancję stałą. Materiał ten przemyto eterem dietylowym i otrzymano N-(3-imidazol-1-ilo-propylo)-4-chlorobenzamid. Do zawiesiny tego amidu (1,58 g, 6,0 mmola) w tetrahydrofuranie (30 ml) powoli dodano wodorku litowo-glinowego (456 mg, 12,0 mmola), co spowodowało egzotermiczność reakcji. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C, mieszano przez 1 godzinę, oziębiono do temperatury 0°C i reakcję przerwano dodatkiem wody (0,5 ml), 15% roztworu wodorotlenku sodu (0,5 ml), a potem jeszcze 1,5 ml wody. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując związek 20.

P r z y k ł a d 21 (S)-N-(4-chlorobenzylo)-N-(3-imidazol-1-ilo-propylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylopropionamid (Związek 21):

Związek 20 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładów 4-6, zastępując związek 3 związkiem 20. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (m), 7,44 (br s), 7,37 (br s), 7,30-7,16 (m), 7,10-7,02 (m), 6,95 (d), 6,83 (m), 5,78 (t), 5,72 (t), 4,77 (d), 4,57 (d), 4,26 (dd), 3,94 (s),

3,93 (s), 3,88-3,77 (m), 3,80 (s), 3,48 (dt), 3,42-3,33 (m), 3,19-3,14 (m), 3,13 (s), 3,12 (s), 3,13-2,97 (m), 2,89 (t), 2,80 (m), 2,74 (t), 2,65 (m), 2,08-1,98 (m), 1,90 (m), 1,80-1,60 (m).

P r z y k ł a d 22

N-(1H-imidazol-2-ilo-metylo)-N-(1-fenetylo-3-fenylopropylo)-amina (Związek 22); Do roztworu

1,5-difenylopentan-3-onu (5,26 g, 22,1 mmola), octanu amonu (8,52 g, 110,5 mmola) i octanu sodu (9,06 g, 110,5 mmola) w metanolu (80 ml) dodano roztworu cyjanoborowodorku sodu (1,67 g, 26,52 mmola) w metanolu (20 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, po czym oziębiono i zatężono do suchości. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i 2N roztwór wodorotlenku sodu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (z eluowaniem układem 2-5% metanol/chlorek metylenu) otrzymano N-(1-fenetylo-3-fenylo-propylo)aminę. Do roztworu powyższej aminy (2,1 g, 8,82 mmola) w etanolu (50 ml) dodano 2-imidazolo-karboksyaldehydu (813 mg, 8,47 mmola) i całość ogrzewano do temperatury 50°C. Po mieszaniu przez 2 godziny uzyskany jednorodny roztwór potraktowano borowodorkiem sodu (400 mg, 10,58 mmola) i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchości, a pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek

PL 190 903 B1 metylenu i 2N roztwór wodorotlenku sodu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (z eluowaniem układem 5% metanol/chlorek metylenu) otrzymano związek 22.

P r z y k ł a d 23 (S)-N-(1H-imidazol-2-ilo-metylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-N-(1-fenetylo-3-fenylo-propylo)-3-fenylo-propionamid (Związek 23):

Związek 23 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładów 4-6, zastępując związek 3 związkiem 22. ¹H NMR w postaci mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,00 (m), 6,95-6,87 (m), 5,95 (t), 5,69 (6), 4,66 (d), 4,46 (d), 4,12 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,82 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,47 (s), 3,43 (dd), 3,34 (dd), 3,22 (s), 3,15 (s), 3,03 (dd), 3,00 (s), 2,60 (dt), 2,45-2,22 (m), 1,80-1,78 (m).

P r z y k ł a d 24

W celu bezpoś redniej oceny aktywnoś ci neurotroficznej zwi ą zków opisanych w niniejszym wynalazku prowadzono badania wzrostu neurytu, stosując komórki pheochromocytoma PC12, jak opisali Lyons i in. (1994).

Komórki PC12 utrzymywano w temperaturze 37°C i w warunkach 5% CO2 w pożywce Eagle w modyfikacji Dulbecco (DMEM), uzupełnionej 10% inaktywowaną ciepłem surowicą koń ską , 5% inaktywowaną ciepłem płodową surowicą bydlęcą (PBS) i 1% glutaminianem. Następnie komórki wysiano na 96-studzienkowych płytkach w ilości 10⁵ na studzienkę, pokrytych 5 pg/cm² kolagenu z ogona szczura i pozostawiono, aby przyczepiły się do płytek przez noc. Następnie pożywkę zastąpiono

DMEM, z 2% inaktywowaną ciepłem surowicą końską, 1% glutaminianem, 1-5 ng/ml NGF (Sigma) i różnymi stężeniami związku (0,1 nM - 10 nM). Hodowlę kontrolną traktowano 1-5 ng/ml samego NGF bez związku. Dodatnie hodowle kontrolne traktowano wysokim stężeniem NGF (50 ng/ml).

Związki opisane w niniejszym wynalazku powodują znaczące zwiększenie wzrostu neurytu w porównaniu z hodowlami kontrolnymi.

Aczkolwiek przedstawiono tu wiele wykonań niniejszego wynalazku, oczywiste jest, że jego podstawową konstrukcję można zmieniać, uzyskując nowe wykonania, w których wykorzystuje się sposoby według wynalazku. Tak więc, należy rozumieć, że zakres wynalazku jest określony załączonymi zastrzeżeniami, a nie konkretnymi wykonaniami, które zaprezentowano jedynie przykładowo.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania wzrostu neurytów, znamienna tym, że zawiera

a) neurotroficzną ilość związku o wzorze (I):

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, w którym:

R1, B i D niezależnie oznaczają: wodór, Ar, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6) alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil podstawiony (C5-C7) cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C3-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony (C5-C7) cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil podstawiony (C5-C7) cykloalkenylem, prosty lub rozgałęziony (C3-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony (C5-C7) cykloalkenylem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil podstawiony Ar albo prosty lub rozgałęziony (C3-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony Ar;

pod warunkiem, że R1 ma znaczenie inne niż wodór lub prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil; i w którym dowolna spośród grup CH2 w łańcuchach alkilowych R1, B i D jest ewentualnie zastąpiona przez O, S, SO, SO2 lub NR; gdzie

R oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4) alkenyl lub alkinyl albo (C1-C4) alkil mostkujący, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i atomem węgla w łańcuchu alkilowym, tworząc pierścień, który ewentualnie jest skondensowany z Ar;

PL 190 903 B1 każdy Ar jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotriazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, 1H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, cinolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl; oraz każdy Ar ewentualnie i niezależnie jest podstawiony jednym do trzech podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę nitrową, -SO3H, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, O-(prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil), O-benzyl, O-fenyl, 1,2-metylenodioksyl, -NR5R6, karboksyl, N-(prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkiloalbo prosty lub rozgałęziony C3-C5 alkenylo-)karboksamid, N,N-di-(prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkilo- albo prosty lub rozgałęziony (C3-C5) alkenylo)karboksamid, morfolinyl, piperydynyl, O-M, CH2-(CH2)q-M, O-(CH2)q-M, (CH2)q-O-M lub CH=CH-M, gdzie R5 i R6 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6) alkenyl lub alkinyl, benzyl albo R5 i R6 razem tworzą 5-7-członowy pierścień heterocykliczny;

J jest wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6) alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil podstawiony Ar, prosty lub rozgałęziony (C3-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony Ar i cykloheksylometyl;

K jest wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil podstawiony Ar, prosty lub rozgałęziony (C2-C6) alkenyl lub alkinyl i prosty lub rozgałęziony (C2-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony Ar; lub

J i K razem z atomem azotu i atomem wę gla, z którymi są zwią zane, tworzą 5-7-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać heteroatom wybrany spośród O, S, SO i SO2;

X jest wybrany spoś ród Ar, -OR2 lub -N(R3)R4; gdzie

R2 ma takie samo znaczenie jak R1;

b) czynnik neurotroficzny; oraz

c) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze:

J i K niezale ż nie oznaczają prosty lub rozgałę ziony (C1-C6) alkil lub prosty lub rozgałę ziony (C1-C6) alkil podstawiony Ar;

a w oznacza 1 lub 2.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej jeden spośród B i D jest niezależnie przedstawiony wzorem - (CH2)r-Z-(CH2)s-Ar, w którym:

r oznacza 1-4; s oznacza 0-1; a każdy Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej O, S, SO, SO2 i NR; gdzie R jest wybrany z grupy obejmują cej wodór, prosty lub rozgałę ziony (C1-C4) alkil, prosty lub rozgałę ziony (C3-C4) alke14

PL 190 903 B1 nyl lub alkinyl i (C1-C4) alkil mostkujący, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i grupą Ar.

w którym:

J i K są niezależnie wybrane z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil lub prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil podstawiony Ar.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w związku o wzorze I każdy Ar jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej fenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, imidazolil, indolil, izoindolil, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl lub 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl; oraz każdy Ar ewentualnie i niezależnie zawiera jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, O-(prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil), chlorowiec, SO3H lub -NR3R4.

6. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera dowolny związek wybrany spośród związków 6-10, 12, 16-19, 21 lub 23, jak przedstawiono poniżej w tabeli I:

Związek B D K R1 6 4-Pyr-(CH₂)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- 4-F-PhCH2- 7 4-Pyr-(CH₂)₂- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- PhCH2- 8 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- PhCH2- 4-Cl-PhCH2- 9 4-Pyr-(CH₂)- 4-Pyr-(CH2)2- 4-Cl-PhCH2- PhCH2- 10 H Ph-(CH2)3- PhCH2- 4-PyCH2- 12 4-Pyr-(CH2)3- 4-Pyr-(CH2)3- PhCH2- PhCH2- 16 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- PhCH2- 17 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)- (CH3)2CH-CH2- 4-F-PhCH2- 18 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-Cl-PhCH2- 19 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- 4-Cl-PhCH2- 4-F-PhCH2- 21 H 3-Im-(CH2)2- PhCH2 PhCH2- 23 Ph-(CH2)2- Ph-(CH2)2- PhCH2 - 1H-Im-CH2-

PL 190 903 B1

7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, ż e zawiera zwią zek wybrany z grupy obejmującej:

(S)-N-benzylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-pirydyn4-ylo)-1-(2-pirydyn-4-ylo-etylo)propylo)propionamid (związek 7);

(S)-N-(4-chlorobenzylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-pirydyn-4-ylo-1-(2-pirydyn-4-ylo-etylo)propylo)propionamid (związek 8).

8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e zawiera czynnik neurotroficzny wybrany z grupy obejmują cej czynnik wzrostu nerwu (NGF), insulinowy czynnik wzrostu (IGF) i jego aktywne przycięte pochodne, kwasowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (aFGF), zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (bFGF), czynniki wzrostowe pochodzenia płytkowego (PDGF), czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z gleju (GDNF), neurotrofinę-3 (NT-3) i neurotrofinę 4/5 (NT-4/5).

9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, ż e jako czynnik neurotroficzny zawiera czynnik wzrostu nerwu (NGF).

10. Zastosowanie pochodnych amidu N-(oksoacetylo)-aminokwasu o wzorze (I):

określonym w zastrz. 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych do wytwarzania leku do stymulowania wzrostu neurytu u pacjenta lub ex vivo w komórkach nerwowych.

11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że związek ma wzór:

w którym:

J, K i w mają znaczenia podane w zastrz. 2.

12. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że w związku o wzorze I co najmniej jeden spośród B lub D jest niezależnie przedstawiony wzorem -(CH2)r-Z-(CH2)s-Ar, w którym:

r, s i Z mają znaczenia podane w zastrz. 3.

13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że związek ma wzór:

J, K i w mają znaczenia podane w zastrz. 4.

PL 190 903 B1

14. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że każdy Ar jest niezależnie wybrany z grupy obejmują cej fenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, imidazolil, indolil, izoindolil, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl lub 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl; oraz każdy Ar ewentualnie i niezależnie zawiera jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, O-(prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil), chlorowiec, SO3H lub -NR3R4.

15. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się dowolny związek wybrany spośród związków 6-10, 12, 16-19, 21 lub 23, jak przedstawione w tabeli l przedstawionej w zastrz. 6.

16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej:

(S)-N-benzylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksy-fenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-pirydyn-4-ylo)-1-(2-pirydyn-4-ylo-etylo)propylo)propionamid (związek 7);

(S)-N-(4-chlorobenzylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksy-fenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-pirydyn-4-ylo-1-(2-pirydyn-4-ylo-etylo)propylo)propionamid (związek 8).

17. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że wytwarzany lek jest w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej kompozycji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.

18. Zastosowanie według zastrz, 17, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do leczenia pacjenta cierpiącego na chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, ALS, stwardnienie rozsiane, udar i niedokrwienie związane z udarem, neuroparopatię, inne zwyrodnieniowe zaburzenia neurologiczne, choroby nerwów ruchowych, rwę kulszową, neuropatię obwodową, neuropatię cukrzycową, uszkodzenia rdzenia kręgowego i urazy nerwów twarzy.

19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania pacjentowi wraz z czynnikiem neurotroficznym jako część dawki wieloskładnikowej lub w postaci oddzielnej dawki.

20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że czynnikiem neurotroficznym jest czynnik wybrany z grupy obejmującej czynnik wzrostu nerwu (NGF), insulinowy czynnik wzrostu (IGF-1) i jego aktywne przycię te pochodne, kwasowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (aFGF), zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (bFGF), czynniki wzrostowe pochodzenia płytkowego (PDGF), czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z gleju (GDNF), neurotrofinę-3 (NT-3) i neurotrofinę 4/5 (NT-4/5).

21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że czynnikiem neurotroficznym jest czynnik wzrostu nerwu (NGF).

22. Zastosowanie według zastrz. 18 albo 19, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do leczenia pacjenta cierpiącego na cukrzycę związaną z neuropatią obwodową.

23. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do stymulowania regeneracji nerwu ex vivo.

24. Zastosowanie według zastrz. 23, znamienne tym, że obejmuje dodatkowy etap kontaktowania komórek nerwowych z czynnikiem neurotroficznym.

25. Zastosowanie według zastrz. 24, znamienne tym, że czynnikiem neurotroficznym jest czynnik wybrany z grupy obejmującej czynnik wzrostu nerwu (NGF), insulinowy czynnik wzrostu (IGF-1) i jego aktywne przycię te pochodne, kwasowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (aFGF), zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (bFGF), czynniki wzrostowe pochodzenia płytkowego (PDGF), czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z gleju (GDNF), neurotrofinę-3 (NT-3) i neurotrofinę 4/5 (NT-4/5).

26. Zastosowanie według zastrz. 25, znamienne tym, że czynnikiem neurotroficznym jest czynnik wzrostu nerwu (NGF).