KR100537866B1

KR100537866B1 - Ｆｋｂｐ12에 대해 친화성 있는 화합물과 향신경성 인자를 함께 사용하여 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR100537866B1
Application number: KR10-1999-7004194A
Authority: KR
Inventors: 젤리로버트이; 수마이클
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 1996-11-13
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2005-12-21
Also published as: EA199900463A1; EP1666053A1; EA003530B1; BR9713037A; AR015105A1; AU5439798A; IL129557A0; US5780484A; WO1998020893A1; UA61090C2; TW509572B; ZA9710248B; KR20000068964A; PL191249B1; JP2001503778A; IN183409B; AU741186B2; CN1168443C; PL333286A1; CO5080733A1

Abstract

본 발명은 신경 세포에서 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 향신경성 양의 화합물 및 향신경성 인자, 예를 들어, 신경 성장 인자(NGF)를 포함한다. 이 방법은 상기 조성물, 또는 향신경성 인자 없이 상기 화합물을 포함하는 조성물로 신경 세포를 치료하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 질병 또는 신체적 외상에 의한 뉴런 손상을 복구하는 데 사용될 수 있다.

Description

ＦＫＢＰ12에 대해 친화성 있는 화합물과 향신경성 인자를 함께 사용하여 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR STIMULATING NEURITE GROWTH USING COMPOUNDS WITH AFFINITY FOR FKBP12 IN COMBINATION WITH NEUROTROPHIC FACTORS}

본 발명은 신경 세포 내의 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 향신경성 양(neurotrophic amount)의 화합물 및 향신경성 인자, 예를 들어, 신경 성장 인자(NGF)를 포함한다. 이 방법은 상기 조성물, 또는 향신경성 인자 없이 이 화합물을 포함하는 조성물로 신경 세포를 치료하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 질병이나 신체적 외상에 의한 뉴런의 손상을 복구하는 데 사용될 수 있다.

신경학상의 질병은 뉴런의 괴사 또는 손상에 관련되어 있다. 흑질에 있는 도파민성 뉴런의 손실은 파킨슨 병의 병인학적 원인이다. 알츠하이머 병에 있어서 신경 퇴행의 분자 메카니즘이 아직 확립되고 있는 중이지만, 뇌의 염증 및 베타-아밀로이드 단백질과 기타 그러한 작용물(약제)의 침착이 뉴런의 생존을 저해하고, 뉴런 간의 연결(연락)에 사용되는 신경 돌기의 성장을 경감시킬 수도 있다는 것은 명백하다. 뇌허혈이나 척수 손상을 앓고 있는 환자에게서, 광범위한 뉴런의 괴사가 관찰된다. 현재, 이러한 질병에 대한 만족할 만한 치료법은 없다.

신경학상의 질병에 대한 전형적인 치료는 뉴런의 괴사를 저해할 수 있는 약물을 포함한다. 보다 최근의 연구는 신경 돌기의 성장을 촉진함으로써 신경의 재생을 촉진시키는 것을 포함한다.

신경 성장 인자(NGF)는 생체 외에서 신경의 생존에 중요한 신경 돌기의 성장을 자극한다. 예를 들면, 신경교 세포계에서 유래한 향신경성 인자(Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor, GDNF)는 생체 내 및 생체 외 양자에서 향신경성 활성을 나타내며, 현재 파킨슨 병의 치료를 위해 연구되고 있다. 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자들은 래트의 크롬 친화성 세포종 PC12 세포 및 배양된 교감 신경의 뉴런과 감각 뉴런에서 신경 돌기의 성장을 자극한다 [Recio-Pinto et al., J. Neurosci., 6, pp. 1211-1219 (1986)]. 또한 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자들은 생체 내외에서 손상된 운동 신경의 재생을 자극한다 [Near et al., PNAS, pp 89, 11716-11720 (1992); and Edbladh et al., Brain Res., 641, pp. 76-82 (1994)]. 유사하게도, 섬유아세포 성장 인자(FGF)는 신경의 증식 [D. Gospodarowicz et al., Cell Differ., 19, p. 1 (1986)] 및 성장 [M. A. Walter et al., Lymphokine Cytokine Res., 12, p. 135 (1993)]을 자극한다.

그러나, 신경학상의 질병을 치료하기 위해 신경 성장 인자를 사용하는 것과 관련하여 몇가지 단점이 있다. 이들은 혈액-뇌 관문을 용이하게 통과할 수 없다. 이들은 혈장에서 불안정하며, 불량한 약물 송달성을 지닌다.

최근, 작은 분자들이 생체 내에서 신경 돌기의 성장을 자극한다는 것이 밝혀졌다. 신경학적인 질병을 앓고 있는 사람들에 있어서, 신경 돌기의 성장에 대한 이러한 자극은 더 심한 퇴행으로부터 뉴런을 보호하며, 신경 세포의 재생을 가속화한다. 예를 들어, 에스트로겐은 진행성(developing), 또는 손상된 성인의 뇌에서 상호 연락을 위해 신경 세포에서 나온 신경 돌기인 축삭 돌기와 수상 돌기의 성장을 촉진한다 [(C. Dominique Toran Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, pp. 169-78 (1996); and B. S. McEwen et al., Brain Res, dev. Brain. Res., 87, pp. 91-95 (1995)]. 에스트로겐을 복용하는 여성에서는 알츠하이머 병의 진행이 느려진다. 에스트로겐이, NGF 및 기타 뉴로트로핀(neurotrophin)을 보충함으로써 뉴런의 분화와 생존을 돕는다고 가정한다.

면역 억제제인 타크로리무스(Tacrolimus)는 감각 신경절뿐 아니라 PC12 세포에서 신경 돌기의 성장을 자극하는 데 있어서 NGF와 상승적으로 작용함이 밝혀졌다 [Lyons et al., PNAS, 91, pp. 3191-3195 (1994)]. 이 화합물은 또한 소상의 뇌허혈(focal cerebral ischemia)에서 신경 보호 [J. Sharkey and S. P. Butcher, Nature, 371, pp. 336-339 (1994)] 및 손상된 좌골 신경에서 축삭 돌기의 재생율 증가를 나타내었다 [Gold et al., J. Neurosci., 15, pp. 7509-16 (1995)].

신경 돌기의 성장을 자극하여, 광범위한 신경학상의 퇴행성 질병을 치료할 수 있다 하더라도, 이런 성질을 가지고 있음이 공지된 약제는 거의 없는 편이다. 따라서, 환자에서 신경 돌기의 성장을 자극하는 능력을 가진 신규의 약학적 허용 화합물 및 조성물에 대한 상당한 필요성이 남아 있다.

발명의 개요

본 출원인들은, 다약제 내성을 역전시킬 용도로 본 공동 출원인 중의 한 명이 이전에 발명한 화합물이 놀랍게도 또한 의외로 향신경성 활성도 소유하고 있음을 발견함으로써 상기 문제점을 해결했다. 이 화합물들은 미국 특허 번호 제 5,543,423 및 함께 계류 중인 미국 출원 일련 번호 제 08/377,283에 개시되어 있으며, 이들의 개시물은 본원에서 참고로 인용된다.

이 화합물은 외인성 또는 내인성 NGF의 존재하에 신경 돌기의 성장을 자극한다. 본원에 개시된 조성물들은 전술한 속(屬, genera)의 화합물 및 뉴런 성장 인자를 포함한다. 본원에 개시된 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법은 상기 화합물을 단독으로, 또는 뉴런 성장 인자와 함께 사용한다. 이 방법은 다양한 신경학상의 질병과 신체적 외상에 의한 신경 손상의 치료, 및 생체 외의(ex-vivo) 신경 재생에 있어서 유용하다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 3가지 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 제 1의 성분은 화학식 1을 가진 화합물 및 그것의 약학적 허용 유도체이다:

삭제

상기에서, A는 CH₂, 산소, NR₁;

R₁, B, 및 D는 독립적으로:

Ar, (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C₂-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, (C₅-C₇)-시클로알킬 치환된 (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C₅-C₇)-시클로알킬 치환된 (C₃-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, (C₅-C₇)-시클로알케닐 치환된 (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C₅-C₇)-시클로알케닐 치환된 (C₃-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, Ar-치환된 (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 Ar-치환된 (C₃-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐이며,

상기 알킬 쇄의 CH₂기 중 임의의 하나는 O, S, SO, SO₂, 및 NR로 구성된 군에서 선택된 헤테로 원자로 선택적으로 치환되며, 상기 R은 수소, (C₁-C₄)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C₃-C₄)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 또는 (C₁-C₄)-가교(bridging) 알킬에서 선택되며, 상기 브릿지는 상기 헤테로 원자를 함유하는 쇄의 탄소 원자와 질소 원자 사이에 형성되어 고리를 형성하고, 상기 고리는 Ar과 선택적으로 융합되며;

J는 수소, (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C₃-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 -CH₂Ar에서 선택되며;

K는 (C₁-C₄)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, -CH₂Ar 또는 시클로헥실메틸에서 선택되거나;

또는 J 및 K는 함께 선택되어, O, S, SO,또는 SO₂에서 선택된 헤테로 원자를 선택적으로 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;

Z는 O 또는 S이며;

Y는 O 또는 N이며, 상기에서,

Y가 O일 때, R₁은 고립 (전자) 쌍(본원에서 사용된 “고립 전자 쌍”이라는 용어는, 2가의 산소에 존재하는 고립된 전자의 쌍과 같은 고립된 전자의 쌍을 의미함)이고, R₂는 Ar, (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 (C₃-C ₆)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐에서 선택되며; 및

Y가 N일 때, R₁ 및 R₂는 Ar, (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 (C₃-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R₁ 및 R₂는 함께 선택되어, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 또는 피페라진에서 선택되는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

Ar는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 또는 안트라세닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 또는 페녹사지닐에서 선택되며;

Ar은 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, -SO₃H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C₂-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐, O-[(C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬], O-[(C₃-C₄)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, -NR₃R₄, 카르복실, N-(C₁-C₅-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C₃-C₅-직쇄 또는 분지쇄 알케닐) 카르복스아미드, N,N-디-(C₁-C₅-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C₃-C₅-직쇄 또는 분지쇄 알케닐) 카르복스아미드, 모르폴리닐, 피페리디닐, O-Z', CH₂-(CH₂)_q-Z', O-(CH₂)_q-Z', (CH₂)_q-Z'-O-Z' 또는 CH=CH-Z'에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 선택적으로 함유하며;

R₃ 및 R₄는 (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C₃-C ₆)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 수소 또는 벤질에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R₃ 및 R₄는 함께 선택되어, 5 내지 6원의 또는 8 내지 11원의 헤테로사이클릭 고리(예: 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐)를 형성하며;

상기 Z'는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이속사졸릴, 이속사졸릴, 2-메틸티아졸릴, 티아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 또는 피리미딜에서 선택되며;

상기 q는 0 내지 2이며; 및

n은 0 또는 1이다.

R₃ 및 R₄에 대해 본원에서 사용된 “헤테로사이클릭”이라는 용어는 포화된 또는 불포화된 안정한 5 내지 6원의 모노사이클릭 또는 8 내지 11원의 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미하며, 만약 모노사이클릭이라면 이것은 선택적으로 벤조융합될 수 있다. 각 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자들 및 탄소 원자들로 구성된다.

본원에 사용된 “질소 및 황 헤테로 원자들”이라는 용어는 질소 및 황의 임의의 산화형 및 임의의 염기성 질소의 4차염화형을 포함한다. 환(cycle)의 헤테로 원자는 헤테로사이클릭 고리에 부착하여 안정한 구조를 형성한다. 이러한 헤테로사이클의 전형적인 예는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐을 포함한다.

바람직하게는, B 또는 D중 적어도 하나는 독립적으로, 아릴기로 끝나는 직쇄이다. 예를 들면, 구조식 -(CH₂)_r-(X)-(CH₂)_s-Ar로 표현되는 기로서, 상기에서

r은 1 내지 4이며;

s는 0 내지 1이며;

Ar은 앞서 정의된 바와 같고; 및

각 X는 CH₂, O, S, SO, SO₂ 또는 NR에서 독립적으로 선택되며, 상기 R은 수소, (C₁-C₄)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C₃-C₄)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 또는 (C₁-C₄) 가교 알킬(브릿지는 질소 원자와 Ar기 사이에서 형성됨) 중에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 바람직한 Ar기는 페닐, 2-피리딜, 3- 피리딜, 4-피리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐을 포함한다. Ar기는 수소, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-[(C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬], 할로겐, SO₃H 또는 NR₃R₄(R₃ 및 R₄는 앞서 정의된 바와 같음)에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 모든 광학적 이성질체 및 라세미 이성질체를 포함한다.

본원에 사용된 “약학적 허용 유도체”는 본 발명의 화합물 또는 환자에게 투여시 본 발명의 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 다른 화합물의 임의의 약학적 허용염, 에스테르 또는 그러한 에스테르의 염, 또는 신경 돌기의 성장을 촉진시키거나 증가시키는 능력에 의해 특성화된 그것의 대사물 또는 나머지(residue)를 나타낸다.

바람직한 구체예에 의하면, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 2를 가진 화합물:

및 그것의 약학적 허용 유도체를 포함하며, 상기 화학식에서 R₁, R₂, Y, w, 및 Ar은 앞서 정의된 바와 같다.

또 다른 바람직한 구체예에 의하면, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 3의 화합물:

또 다른 바람직한 구체예에 의하면, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 4의 화합물:

및 그것의 약학적 허용 유도체를 포함하며, 상기 화학식에서 R₁, R₂, Y, w, 및 Ar은 앞서 정의된 바와 같고, J는 수소, (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 (C₃-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐이다.

또 다른 바람직한 구체예에 의하면, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 5의 화합물:

본 화합물의 약학적 허용염을 사용한다면, 그런 염들은 무기산, 무기염기, 유기산 또는 유기염기로부터 유도되는 것이 바람직하다. 그러한 산 염에 포함되는 것으로 하기의 염: 아세테이트, 아디파이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄퍼레이트, 캄퍼 설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염, 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 염 및 마그네슘 염), 유기 염기를 가진 염(예: 디사이클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염) 및 아미노 산(예:아르기닌, 리신, 등)을 가진 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소를 함유하는 기는 저급 할로겐화 알킬(예: 염화, 브롬화, 및 요오드화(된) 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트), 긴 쇄의 할로겐화물(예: 염화, 브롬화, 및 요오드화(된) 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴), 할로겐화 아랄킬(예: 브롬화 벤질 및 브롬화 펜에틸), 및 기타와 같은 시약으로 4차염화될 수 있다. 그것에 의해서, 물 또는 오일에 가용성 또는 분산성인 생성물을 수득한다.

적절한 기능(성)을 추가함으로써, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물을 개질하여 선택적인 생물학적 특성을 향상시킬 수도 있다. 그러한 개질은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 계(예: 혈액계, 림프계, 중추 신경계)로의 생물학적인 투과를 증가시키는 것, 경구 이용성을 증가시키는 것, 주사 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키는 것, 대사를 변경시키는 것 및 배설 속도를 변경시키는 것을 포함한다.

전술한 각 약학적 조성물에 있어서, 제 2의 성분은 향신경성 인자이다. 본원에 사용된 “향신경성 인자(neurotrophic factor)”라는 용어는 신경 조직의 성장과 증식을 자극할 수 있는 화합물을 의미한다. 본 출원에 사용된 “향신경성 인자”라는 용어는 본원에 기재된 화합물을 제외한다.

많은 향신경성 인자들이 당해 기술 분야에서 확인되었고, 임의의 그 인자들은 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 이 향신경성 인자들은 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF-1) 및 그의 활성 불완전 유도체(예: gIGF-1), 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF 및 bFGF, 각각), 혈소판에서 유래한 성장 인자(PDGF), 뇌에서 유래한 향신경성 인자(BDNF), 모양체의 향신경성 인자(CNTF), 신경교 세포주에서 유래한 향신경성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)를 포함한다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에서 가장 바람직한 향신경성 인자는 NGF이다.

본 발명의 약학적 허용가능 조성물이 제3성분은 약학적 허용가능 담체이다. 이 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 약학적 허용가능 담체는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인체 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 황산 칼륨과 같은 전해질, 수소 인산 2나트륨, 수소 인산 칼륨, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리프로필렌-블록 단백질, 폴리에틸렌 글리콜 및 울(wool) 지방을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 분사로, 국소적으로, 직장내로, 비강으로, 협(頰)으로, 질(膣)로 또는 이식 저장소를 경유하여 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 '비경구적'이라는 용어는 피하의, 정맥내의, 근육내의, 동맥내의, 활액(滑液)내의, 흉골(胸骨)내의, 척추강내의, 간내의, 병소내의(intralesional) 및 두개(頭蓋)내의 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 조성물은 경구적으로, 복강(腹腔)내로 또는 정맥내로 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물의 멸균 주사적 형태는 수용성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 당업계에서 공지된 기법에 따라 조제될 수 있다. 또한 이 멸균 주사 제제로는 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성, 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사액 또는 현탁액을 들 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제와 용매 중에는 물, 링거액 및 염화 나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균된 불휘발성 오일이 통상 용매 또는 분산 매질로 사용된다. 이런 목적을 위해서, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 자극성 없는 임의의 불휘발성 오일이 사용될 수 있다. 올레산과 그 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 주사가능한 제제로서 유용하고, 올리브 오일 또는 카스터 오일과 같은 약학적으로 허용가능한 천연 오일은, 특히 그것의 폴리옥시에틸레이트된 형태로서 유용하다. 또한 이 오일 용액 또는 현탁액은 Ph. Helv 또는 유사 알콜과 같은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 수용성 현탁액 또는 수용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 허용가능한 투여량 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체로는 락토오스와 콘 스타치(corn starch)를 들 수 있다. 또한 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해서, 유용한 희석제는 락토오스와 건조 콘 스타치를 포함한다. 수용성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 결합시킨다. 또한 필요한 경우, 약간의 감미료, 향료 또는 색소를 첨가할 수도 있다.

대안적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이것은 실온에서 고체이지만 직장내 온도에서 액체인, 따라서 직장 내에서 용해되어 약물을 방출시킬 수 있는 무자극성 부형제와 약제를 혼합시켜 제조할 수 있다. 이런 물질로는 코코아 버터, 밀랍(beeswax) 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.

또한 본 발명의 약학적 조성물은, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관(腸管)의 질환과 같이, 국소적 적용에 의해 쉽게 접근 가능한 부위 또는 장기를 포함하는 경우, 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제제는 각 부위 또는 장기를 위해 쉽게 조제될 수 있다.

하부 장관에 대한 국소적 적용은 직장의 좌약 형태(상기 참조) 또는 적합한 관장제 형태에 영향을 받을 수 있다. 또한 국소적-경피적 패취(patch)를 사용할 수도 있다.

국소적 적용을 위해서, 약학적 조성물은 하나 이상의 담체 내에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 조제될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소적 투여를 위한 담체로는 미네랄 오일, 액체 광유(petrolatum), 백색 광유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 그 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적 허용가능 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 조제될 수 있다. 적합한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

눈에 사용하기 위해서, 그 약학적 조성물은 염화 벤질알코늄과 같은 보존액없이 또는 함께, 등장액인 pH 조정된 멸균 식염수 중의 미세 현탁액, 또는, 바람직하게는, 등장액인 pH 조정된 멸균 식염수로 제조할 수 있다. 또한, 대안적으로, 눈에 사용하기 위해서, 약학적 조성물은 광유와 같은 연고로 조제될 수도 있다.

또한 본 발명의 약학적 조성물은 비강 분무 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그런 조성물은 약학적 조제 기술 분야에서 잘 알려진 기법에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체 효율성을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상의 용해제 또는 분산제를 사용하여, 식염수 중의 용액으로 제조될 수도 있다.

단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 결합될 수 있는 화합물 및 향신경성 인자, 양쪽의 양은 치료되어야 할 피검체, 특정 투여 방식에 따라 다양하다. 본 발명의 약학적 조성물의 두가지 활성 성분은 신경 돌기 성장을 자극하는데 상승적으로 작용한다. 따라서, 그런 조성물 중의 향신경성 인자의 양은 그 인자만을 이용하는 단일치료법에서 필요한 것보다 적은 양이다. 바람직하게는, 그 조성물은 화합물의 투여량이 0.01-100 mg/kg(체중)/1일 범위의 투여량으로 투여될 수 있도록, 향신경성 인자의 투여량이 0.01-100 μg/kg(체중)/1일 범위의 투여량으로 이 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 조제되어야만 한다.

또한 임의의 특정한 환자를 위한 특정 투여량과 치료 섭생(regimen)은 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식성, 투여 시간, 배설 속도, 약의 병용, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료될 특정 질병의 심각성을 포함하여, 인자의 다양성에 의존한다. 또한 활성 성분의 양은 그 조성물 중의 특정 화합물과 향신경성 인자에 의존한다.

다른 구체예에 따라, 본 발명은 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에서, 이 방법은 환자에서 신경 돌기의 성장을 자극하는데 사용되고 전술된 임의의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 환자에게 투여하는 것에 의해 수행된다. 이 방법에 사용되는 화합물의 양은 약 0.01과 100 mg/kg(체중)/일 범위이다.

이 구체예의 다른 측면에서, 이 방법은 생체 외에서 신경 성장을 자극하는 데 사용된다. 이런 측면에 대해서, 전술된 화합물은 배양중인 신경 세포에 직접 적용될 수 있다. 본 발명의 이런 측면은 생체 외의 신경 재생에 유용하다.

다른 구체예에 따라, 신경 돌기 성장을 자극하는 방법은 환자를 치료하는 추가 단계 또는 전술된 본 발명의 화합물의 약학적 조성물 중에 포함된 것들과 같은, 향신경성 인자를 갖는 배양중인 생체 외의 신경 세포와 환자 치료의 추가 단계를 포함한다. 이 구체예는 화합물과 향신경성 인자가 환자에게 투여되어야 할 경우, 단일 투여 형태 또는 분할하여, 다중 투여 형태로 투여하는 것을 들 수 있다. 개별 투여 형태가 사용되면, 이것들은 동시에, 연속적으로 또는 서로 약 5시간 이내에 투여될 수 있다.

본 발명의 방법과 조성물은 질병 또는 신체적인 외상의 광범위한 다양성에 의해 발생되는 신경 손상을 치료하는데 사용될 수 있다. 이에는 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 다발성 경화증, 발작 또는 발작과 관련된 국소 빈혈, 신경 파로파티(paropathy), 다른 신경 퇴행성 질환, 운동 뉴론 질환, 좌골 좌상, 말초 신경 질환, 특히 당뇨병, 척수 손상 및 안면 신경 좌상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 명세서에 기재된 본 발명을 보다 완전히 이해하기 위해서, 하기의 실시예가 제시된다. 이 실시예들은 오직 예시적인 목적으로 이해되어야하며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

일반적 방법들

양성자 핵자기 공명 (¹H NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) AMX 500을 사용하여 500MHz에서 기록되었다. 화학적 이동은 Me₄Si(δ0.0)에 대하여 백만분(δ)의 일단위로 기록된다. 분석용 고성능 액체 크로마토그래피는 워터스(Waters) 600E 또는 휴렛 펙커드(Hewlett Packard) 1050 액체 크로마토그래피 중 어느 하나에서 수행되었다.

실시예 1

1,7-디피리딘-3-일-헵트-1,6-디인-4-올 (1):

가스를 제거한 트리에틸아민(300 ml)중에 1,6-헵타디인-4-올(25 g, 0.231 mol), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(2.6 g, 11.0 mmol), 요오드화 구리(Ⅰ)(3.3 g, 11.0 mmol) 및 트리페닐포스핀(9.1 g, 35.0 mmol)을 첨가한 혼합물을 3-브로모피리딘(77 g, 0.49 mol)으로 처리했다. 실온에서 24시간동안 교반한 뒤, 이 반응을 셀라이트(celite)의 플러그를 통해 여과하고 셀라이트를 에틸 아세테이트(EtOAc)로 세척했다. 이 여액을 농축해서 암갈색의 오일을 수득했다. 이 물질을 2 N의 염산(HCl)에 용해시키고, EtOAc로 2회 세척했다. 3 N의 수산화 나트륨(NaOH)을 첨가해서 수층의 pH가 8보다 커지도록 조정한 뒤, EtOAc로 2회 추출했다. 이 추출물을 합쳐서, 절반 포화된 염화나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘(MgSO₄) 상에서 건조시켜 여과, 농축했다. 이 잔류물을 실리카겔(SiO₂)의 플러그(용출제: EtOAc)를 통과시켜 건조하여 화합물 1을 고형물로서 수득했다.

실시예 2

1,7-디피리딘-3-일-헵탄-4-올 (2):

무수 에탄올(1 ml)중에 산화 백금(280 mg)을 현탁시킨 현탁액을 무수 메탄올(10 ml)로 희석하여, 화합물 1(2.81 g, 10.73 mmol)을 첨가했다. 이 현탁액을 40 psi의 수소 기체하에 두었다. 수소의 소모가 그친 후, 수소를 질소로 치환하고 반응물을 여과, 농축하여 2.87 g의 화합물 2를 점성의 오일로서 수득했다.

실시예 3

(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르2-(1-(3-피리딘-3-일-프로필)-4-피리딘-3-일)-부틸 에스테르 (3):

염화 메틸렌(CH₂Cl₂, 50 ml)중에 화합물 2(9.5 g, 35.18 mmol), (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르(12.1 g, 52.78 mmol), 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(427 mg, 3.5 mmol)을 0℃에서 용해시킨 용액에 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(10.1 g, 52.78 mmol)을 첨가했다. 이 반응물을 실온으로 가온하고 16시간동안 교반했다. 이 반응물을 EtOAc로 희석하고 물, 5% 중탄산 나트륨(NAHCO₃) 수용액, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘(MgSO₄) 상에서 건조, 농축하여 16.67 g의 화합물 3을 점성의 오일로서 수득했다.

실시예 4

(S)-피페리딘-2-카르복실산 2-(1-(3-피리딘-3-일-프로필)-4-피리딘-3-일) -부틸 에스테르 (4):

CH₂Cl₂(40 ml)중에 화합물 3(16.67 g, 34.66 mmol)을 0℃에서 용해시킨 용액에 트리플루오로아세트산(40 ml)을 첨가했다. 첨가가 완결되면, 반응물을 실온으로 가온하고 4시간동안 교반했다. 반응물을 농축하고 잔류물을 물에 용해시켜, 고형의 K₂CO₃를 가해서 염기성화 했다. 이 생성물을 CH₂Cl₂으로 2회 추출했다. 추출물을 합쳐서 MgSO₄상에서 건조, 여과, 농축시켜 13.20 g의 화합물 4를 점성의 오일로서 수득했다.

실시예 5

(S)-1-((3,4,5-트리메톡시페닐)-메틸-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸 에스테르 (5):

염화 메틸렌(CH₂Cl_2,1ml)중에 N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린(130 mg, 0.66 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (i-Pr₂NEt, 215 ㎕, 1.2 mmol)을 첨가한 혼합물에 1.2 M의 포스겐의 톨루엔 용액(1.65 ml)을 첨가했다. 2시간동안 교반한 뒤, 이 반응물을 농축하고, 잔류하는 포스겐을 제거하기 위해 진공하에 두었다. i-Pr₂EtN(215㎕, 1.2 mmol)을 함유하는 CH₂Cl₂(1.5 ml)중에 화합물 4(225 mg, 0.59 mmol)를 용해시킨 용액에, 미리 형성된 염화 아실의 CH₂Cl₂용액(1.5 ml)을 첨가했다. 1시간동안 교반한 후, 이 반응물을 에틸 아세테이트(EtOAc)로 희석하고 5%의 NaHCO₃수용액, 염수로 세척, MgSO₄상에서 건조, 여과, 진공 농축시켜 점성의 오일을 수득했다. SiO₂상에서 잔류물을 크로마토그래피(용출제로 30 내지 60%의 아세톤:헥산을 사용)하여 238 mg (67%)의 화합물 5를 점성의 오일로서 수득했다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.44-840 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.43 (br s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.84 (s, 9H), 3.42 (br s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 5H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.70-1.53 (m, 15H).

실시예 6

(S)-1-((3-트리플루오로메틸페닐)-메틸-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸 에스테르 (6):

N-메틸 3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 N-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5의 프로토콜에 따라 화합물 6을 제조했다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.42-8.39 (m, 4H), 7.50-6.16 (m, 10H), 4.99 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.69-1.53 (m, 13H).

실시예 7

(S)-1-((4-t-부틸페닐)-메틸-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸 에스테르 (7):

N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 N-메틸-4-t-부틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5의 프로토콜에 따라 화합물 7을 제조했다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.40 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.84 (dt, 1H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.70-1.48 (m, 11H), 1.27 (s, 9H), 1.20-1.02 (m, 2H).

실시예 8

(S)-1-((4-이소프로필페닐)-메틸-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸 에스테르 (8):

N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 N-메틸-4-이소-프로필아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5의 프로토콜에 따라 화합물 8을 제조했다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.42-8.39 (m, 4H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.35 (br d, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 11H), 1.21 (d, 6H), 1.20-1.02 (m, 2H).

실시예 9

(S)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-2-카르복실산 4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸 에스테르 (9):

N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 N-피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5의 프로토콜에 따라 화합물 9를 제조했다.

¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ8.42-8.39 (m, 4H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.67 (t, 1H), 3.32-3.09 (m, 8H), 2.64-2.52 (m, 6H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.80-1.30 (m, 15H).

실시예 10

(S)-1-((3,4,5-트리메톡시페닐)-메틸-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 4-피리딘-1-일-1-(3-피리딘-1-일-프로필)-부틸 에스테르 (10):

3-브로모피리딘 대신에 1-브로모피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 5의 프로토콜에 따라 화합물 10을 제조했다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.50 (t, 2H), 7.56 (dq, 2H), 7.18-7.08 (m, 4H), 6.43 (s, 2H), 4.97 (q, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.83 (s, 9H), 3.44 (br d, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.89 (dt, 1H), 2.82-2.73 (m, 4H), 2.07 (br d, 1H), 1.81-1.52 (m, 12H).

실시예 11

(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-(3,4,5-트리메톡시페닐) 에스테르 2-(4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸) 에스테르 (10):

N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 3,4,5-트리메톡시페놀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5의 프로토콜에 따라 화합물 11을 제조했다. 화합물 11은 회전체(rotomer)들의 혼합물로 수득되었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.42-8.35 (m), 7.50-7.32 (m), 7.28-7.18 (m), 6.34 (s), 6.27 (s), 5.34-4.90 (m), 4.19-4.01 (m), 3.78 (s), 3.75 (s), 3.22 (br dt), 3.14 (5중선), 3.05-2.90 (m), 2.65-2.53 (m), 2.27-2.21 (m), 2.02 (s), 1.80-1.45 (m).

실시예 12

(S)-피페리딘-2-카르복실산 2-(1-(2-페닐-에틸)-3-페닐-프로필 에스테르 (12):

실시예 3의 화합물 2 대신에 1,5-디페닐펜탄-3-올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 내지 4의 프로토콜에 따라 화합물 12를 제조했다.

실시예 13

(S)-1-((3,4,5-트리메톡시페닐)-메틸-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 1-(2-페닐-에틸)-3-페닐-프로필 에스테르 (13):

화합물 4 대신에 화합물 12를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5의 프로토콜에 따라 화합물 13을 제조했다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.27 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 6H), 6.47 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (br d, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.94 (dt, 1H), 2.72-2.44 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 2H).

실시예 14

4-(메틸-(2-(1-펜에틸-3-페닐-프로폭시카르보닐)-피페리딘-1-카르보닐)-아미노)-벤젠설폰산 (14):

N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 N-메틸-4-아미노페닐 설폰산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 13의 프로토콜에 따라 화합물 14를 제조했다.

실시예 15

(S)-피페리딘-2-카르복실산 1-벤질옥시메틸-2-벤질옥시에틸 에스테르 (15):

실시예 3의 화합물 2 대신에 1,3-디벤질옥시프로판-2-올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 내지 4의 프로토콜에 따라 화합물 15를 제조했다.

실시예 16

(S)-1-(메틸-(4-모르폴린-1-일-페닐)-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 2-벤질옥시-1-(벤질옥시-메틸)-에틸 에스테르 (16):

화합물 4 대신에 화합물 15를 사용하고, N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 N-메틸-4-모르폴리노아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5의 프로토콜에 따라 화합물 16을 제조했다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.34-7.11 (m, 10H), 7.09 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.29 (5중선, 1H), 4.81 (br t, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.49 (dd, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.40 (br d, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (t, 4H), 2.86 (dt, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.60-1.44 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 3H).

실시예 17

(S)-1-(메틸-(4-피페리딘-1-일-페닐)-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 2-벤질옥시-1-(벤질옥시-메틸)-에틸 에스테르 (17):

N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 N-메틸-4-피페리디노아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 16의 프로토콜에 따라 화합물 17을 제조했다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.36-7.25 (m, 10H), 7.06 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.29 (5중선, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.55-4.48 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 3.41 (br d, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.87 (dt, 1H), 2.05 (br d, 1H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.25-1.08 (m, 3H).

실시예 18

(s)-피페리딘-1,2-디카르복실산 2-(2-벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)-에틸) 에스테르 1-퀴놀린-5-일 에스테르 (18):

N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 5-히드록시퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 16의 프로토콜에 따라 화합물 18을 제조했다. 화합물 18은 회전체(rotomer)들의 혼합물이었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.89 (dd), 8.86 (dd), 8.90 (d), 8.24 (d), 7.89 (t), 7.67 (t), 7.63 (t), 7.36-7.18 (m), 5.44 (5중선), 5.36 (5중선), 5.20 (d), 5.02 (d), 4.56-4.44 (m), 4.34 (br d), 4.14 (br d), 3.72-3.56 (m), 3.39 (dt), 3.09 (dt), 2.38 (br t), 1.90-1.49 (m), 1.40-1.29 (m).

실시예 19

(s)-피페리딘-1,2-디카르복실산 2-(2-벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)-에틸) 에스테르 1-피리딘-3-일 에스테르 (19):

N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 3-히드록시피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 16의 프로토콜에 따라 화합물 19를 제조했다. 화합물 19는 회전체(rotomer)의 혼합물이었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ8.46-8.41 (m), 7.48 (dt), 7.43 (dt), 7.34-7.24 (m), 7.18 (dd), 5.40-5.33 (m), 5.03 (dd), 4.57-4.47 (m), 4.17 (br d), 3.69-3.66 (m), 3.27 (dt), 3.05 (dt), 2.33 (br d), 1.81-1.71 (m), 1.69-1.64 (m), 1.56-1.43 (m), 1.35-1.27 (m).

실시예 20

2-(1,3-디메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레이도)-3-페닐-프로파논산 4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸 에스테르 (20):

화합물 (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 내지 5의 프로토콜에 따라 화합물 20을 제조했다.

실시예 21

2-(1,3-디메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레이도)-3-(페닐)-프로파논산 3-피리딘-3-일-1-(2-피리딘-3-일-에틸)-프로필 에스테르 (21):

화합물 (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌을 사용하고, 1,7-디피리딘-3-일-헵탄-4-올을 대신에 1,5-디피리딘-3-일-펜탄-3-올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 내지 5의 프로토콜에 따라 화합물 21을 제조했다.

실시예 22

N-메틸-2-페닐에틸아민-1,2-디카르복실산 1-(3,4,5-트리메톡시페닐) 에스테르 2-(4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)부틸) 에스테르 (22):

N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 3,4,5-트리메톡시페놀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20의 프로토콜에 따라 화합물 22를 제조했다.

실시예 23

N-메틸-2-페닐에틸아민-1,2-디카르복실산 1-(3,4,5-트리메톡시페닐) 에스테르 2-(3-피리딘-3-일-1-(2-피리딘-3-일-에틸)프로필) 에스테르 (23):

N-메틸-3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 3,4,5-트리메톡시페놀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21의 프로토콜에 따라 화합물 23을 제조했다.

실시예 24

본 발명에 기재된 화합물의 향신경성 활성을 직접적으로 측정할 목적으로, 라이온스 등(Lyons et al, 1994)에 의해 기재된 것과 같이, 크롬 친화성 세포종 PC12를 가지고 신경 돌기의 성장 분석을 수행했다.

10% 열 불활성화된 말의 혈청, 5% 열 불활성화된 태아 소의 혈청(FBS), 및 1%의 글루타메이트를 보충한 둘베코의 개질 이글스 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium; DMEM)내, 37℃, 5% 이산화탄소에서 PC12 세포를 유지시킨다. 이어서 그 세포를, 5μ/cm²의 래트 꼬리 콜라겐으로 코팅된 96개의 웰 플레이트에서 웰당 10⁵으로 플레이트하고, 밤새 방치하여 부착시켰다. 이어서 이 배지를 DMEM, 2%의 열 불활성화된 말의 혈청, 1%의 글루타메이트, 1 내지 5 ng/ml의 NGF(시그마) 및 다양한 농도의 화합물(0.1 nM 내지 10 nM)로 대체했다. 백그라운드 대조 배양(backg벤질옥시ound cont벤질옥시ol cultu벤질옥시e)에는 화합물 없이, 1-5 ng/ml의 NGF만을 단독으로 투여했다. 양성 대조 배양에는 고농도(50 ng/ml)의 NGF를 투여했다.

본원 발명에 기재된 화합물은 백그라운드 대조 배양에 비해, 신경 돌기의 성장을 상당히 증가시켰다.

본 발명의 많은 구체예들을 제시했으나, 기본적인 해석은 본 발명의 방법을 사용하는 다른 구체예들을 제공하기 위해 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위가, 예시의 목적으로 여기서 제시된 특별한 구체예들이 아닌 첨부된 청구항들에 의해 한정되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

하기 (a), (b) 및 (c)를 포함하고, 환자 또는 생체외 신경 세포에서 신경돌기의 성장을 자극하기 위한 약학적 허용 조성물:

(a) 향신경성 양(neurotrophic amount)의 화학식 1을 가진 화합물 및 그것의 약학적 허용 유도체

(b) 향신경성 인자; 및

(c) 약학적으로 적합한 담체.

[화학식 1]

상기 화학식에서,

A는 산소이고;

R₁, B, 및 D는 독립적으로 Ar, (C₁-C₆) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, Ar-치환된 (C₁-C₆) 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;

R_1,B 및 D내에 있는 상기 알킬 쇄의 CH₂기 중 임의의 하나는 O로 치환될 수 있고;

J는 (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;

K는 -CH₂Ar 이거나; 또는

J 및 K는 이들이 각각 결합되어 있는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하며;

Z는 O 이고;

Y는 O 또는 N이고;

여기서 Y가 O일 때, R₁은 고립 (전자) 쌍이고, R₂는 Ar 이며; 또

Y가 N일 때, R₁ 및 R₂는 Ar 및 (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R₁ 및 R₂는 함께 피페리딘을 형성하고;

Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐로 구성된 군에서 선택되며;

Ar은 수소, -SO₃H, 트리플루오로메틸, (C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-[(C₁-C₆)-직쇄 또는 분지쇄 알킬] 또는 모르폴리닐에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있으며; 또

n은 0 또는 1이다.
제1항에 있어서,

화학식 1의 화합물에서, B 또는 D중 적어도 하나는 화학식 -(CH₂)_r-(X)-(CH₂)_s-Ar로서 독립적으로 표현되고, 여기서

r은 1 내지 4이며;

s는 0 내지 1이고; 또

각 X는 CH₂또는 O에서 독립적으로 선택되는 것인 약학적 허용 조성물.
제1항에 있어서,

상기 화합물이 화학식 2 또는 화학식 3을 가지는 것인 약학적 허용 조성물:

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식에서,

Y, R₁,R₂, 및 Ar은 제1항에서 정의된 바와 동일하며, w는 1 또는 2이다.
제1항에 있어서,

상기 화합물이 화학식 4 또는 화학식 5를 가지는 것인 약학적 허용 조성물:

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 화학식에서,

J, Y, R₁,R₂, 및 Ar은 제1항에서 정의된 바와 동일하며, 또 w는 1 또는 2이다.
삭제
제1항에 있어서,

상기 화합물이

(S)-1-((3,4,5-트리메톡시페닐)-메틸-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸 에스테르;

(S)-1-((3-트리플루오로메틸페닐)-메틸-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸 에스테르;

(S)-1-((4-t-부틸페닐)-메틸-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸 에스테르;

(S)-1-((4-이소프로필페닐)-메틸-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸 에스테르;

(S)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-2-카르복실산 4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸 에스테르;

(S)-1-((3,4,5-트리메톡시페닐)-메틸-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 4-피리딘-1-일-1-(3-피리딘-1-일-프로필)-부틸 에스테르;

(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에스테르-2-(4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸)에스테르;

(S)-1-((3,4,5-트리메톡시페닐)-메틸-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 1-(2-페닐-에틸)-3-페닐-프로필 에스테르;

4-(메틸-(2-(1-펜에틸-3-페닐-프로폭시카르보닐)-피페리딘-1-카르보닐)-아미노)-벤젠설폰산;

(S)-1-(메틸-(4-모르폴린-4-일-페닐)-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 2-벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)-에틸 에스테르;

(S)-1-(메틸-(4-피페리딘-1-일-페닐)-카르바모일)-피페리딘-2-카르복실산 2-벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)-에틸 에스테르;

(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 2-(2-벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)-에틸) 에스테르-1-퀴놀린-5-일 에스테르;

(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 2-(2-벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)-에틸)에스테르-1-피리딘-3-일 에스테르;

2-(1,3-디메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레이도)-3-페닐-프로파논산 4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-부틸 에스테르;

2-(1,3-디메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레이도)-3-(페닐)-프로파논산 3-피리딘-3-일-1-(2-피리딘-3-일-에틸)-프로필 에스테르; 및 그의 약학적 허용 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 허용 조성물.
제1항에 있어서,

상기 향신경성 인자가 신경 성장 인자(NGF)인 것인 약학적 허용 조성물.
삭제
청구항 제1-4 및 6항 중 어느 하나의 항에 따른 향신경성 양의 화합물을 사람을 제외한 동물 또는 생체외 신경 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 사람을 제외한 동물 또는 생체외 신경 세포에서 신경돌기의 성장을 자극하는 방법:
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제9항에 있어서,

상기 방법은 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 다발성 경화증, 졸증 및 졸증과 관련된 허혈, 신경 파로파티(paropathy), 다른 신경 퇴행성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 좌상, 말초 신경 질환, 당뇨성 신경 질환, 척수 외상 및 안면 신경 좌상을 앓고 있는 사람을 제외한 동물을 치료하는 데 사용되는 것인 방법.
제15항에 있어서,

상기 사람을 제외한 동물에게 향신경성 인자를 상기 화합물과의 단일 투여 형태로서, 또는 상기 화합물과는 별도 투여 형태로서 투여하는 추가 단계를 포함하는 것인 방법.
제16항에 있어서,

상기 향신경성 인자가 신경 성장 인자(NGF)인 것인 방법.
삭제
제15항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서,

상기 사람을 제외한 동물이 말초 신경 질환과 관련된 당뇨병을 앓고 있는 것인 방법.
제9항에 있어서,

상기 방법이 생체 외에서 신경의 재생을 자극하는 데 사용되는 것인 방법.
제20항에 있어서,

상기 신경 세포를 향신경성 인자에 접촉시키는 추가 단계를 포함하는 것인 방법.
제21항에 있어서,

상기 향신경성 인자는 신경 성장 인자(NGF)인 것인 방법.
삭제