KR20000068963A - Ｆｋｂｐ12에 대해 친화성 있는 화합물과 향신경성 인자를 함께사용하여 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신경 세포내의 신경 돌기 성장을 자극하는 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 화합물과 신경 성장 인자(NGF)와 같은 향신경성 인자를 향신경성양만큼 포함한다. 이 방법은 상기 조성물이나 향신경성 인자를 갖지 않는 화합물을 포함하는 조성물로 신경 세포를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 질병 또는 신체적 외상에 의해 발생된 뉴런 손상의 치유를 증진시키는데 사용될 수 있다.

Description

ＦＫＢＰ12에 대해 친화성 있는 화합물과 향신경성 인자를 함께 사용하여 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR STIMULATING NEURITE GROWTH USING COMPOUNDS WITH AFFINITY FOR FKBP12 IN COMBINATION WITH NEUROTROPHIC FACTORS}
신경학상의 질병은 신경원 세포의 괴사 또는 손상에 관련되어 있다. 흑질에 있는 도파민성 뉴런의 손실은 파킨슨 병의 병인학적 원인이다. 알츠하이머병에 있어서 신경 퇴행의 분자 메카니즘이 아직 확립되고 있는 중이지만, 뇌의 염증 및 베타-아밀로이드 단백질과 기타 그러한 작용물(약제)의 침착이 뉴런의 생존을 저해하고, 뉴런 간의 전달에 사용되는 신경 돌기의 성장을 경감시킬 수도 있다는 것은 명백하다. 뇌허혈이나 척수 손상을 앓고 있는 환자에게서, 광범위한 신경원 세포의 괴사가 관찰된다. 현재, 이러한 질병에 대한 만족할 만한 치료법은 없다.
신경학상의 질병에 대한 전형적인 치료는 신경원 세포의 괴사를 저해할 수 있는 약물을 포함한다. 보다 최근의 연구는 신경 돌기의 성장을 촉진함으로써 신경의 재생을 촉진시키는 것을 포함한다.
신경 성장 인자(NGF)는 생체외에서(in-vitro) 신경의 생존에 중요한 신경 돌기의 성장을 자극한다. 예를 들면, 신경교 세포계에서 유래한 향신경성 인자(GDNF)(Glial Cell Line-Perived Neutrophic Factor)는 생체 내 및 생체 외 양자에서 향신경성 활성을 나타내며, 현재 파킨슨병의 치료를 위해 이를 연구하고 있다. 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자들은 래트의 크롬 친화성 세포종 PC12 세포 및 배양된 교감 신경의 뉴런과 감각 뉴런에서 신경 돌기의 성장을 자극한다 [Recio-Pinto et al., J. Neurosci., 6, pp. 1211-1219 (1986)]. 또한 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자들은 생체 내외에서 손상된 운동 신경의 재생을 자극한다 [Near et al., PNAS, pp 89, 11716-11720 (1992); and Edbladh et al., Brain Res., 641, pp. 76-82 (1994)]. 유사하게도, 섬유아세포 성장 인자(FGF)는 신경의 증식 [D. Gospodarowicz et al., Cell Differ., 19, p. 1 (1986)] 및 성장 [M. A. Walter et al., Lymphokine Cytokine Res., 12, p. 135 (1993)]을 자극한다.
그러나, 신경학상의 질병을 치료하기 위해 신경 성장 인자를 사용하는 것과 관련하여 몇가지 단점이 있다. 그들은 혈액-뇌 관문을 용이하게 통과할 수 없다. 그들은 혈장에서 불안정하며, 열등한 약물 송달성을 지닌다.
최근, 작은 분자들이 생체 내에서 신경 돌기의 성장을 자극한다는 것이 밝혀졌다. 신경학적인 질병을 앓고 있는 사람들에 있어서, 신경 돌기의 성장에 대한 이러한 자극은 더 심한 퇴행으로부터 뉴런을 보호하며, 신경 세포의 재생을 가속화한다. 예를 들어, 에스트로겐은 병에 걸리거나, 또는 손상된 성인의 뇌에서 상호 연락을 위해 신경 세포에서 나온 신경 돌기인 축삭 돌기와 수상 돌기의 성장을 촉진한다 [(C. Dominique Toran Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, pp. 169-78 (1996); and B. S. McEwen et al., Brain Res, dev. Brain. Res., 87, pp. 91-95 (1995)]. 에스트로겐을 복용하는 여성에서는 알츠하이머 병의 진행이 느려진다. 에스트로겐이, NGF 및 기타 뉴로트로핀(neurotrophin)을 보충함으로써 뉴런의 분화와 생존을 돕는다고 가정된다.
면역 억제제인 타크로리무스(Tacrolimus)는 감각 신경절뿐 아니라 PC12 세포에서 신경 돌기의 성장을 자극하는 데 있어서 NGF와 상승적으로 작용함이 밝혀졌다 [Lyons et al., PNAS, 91, pp. 3191-3195 (1994)]. 이 화합물은 또한 소상의 뇌허혈(focal cerebral ischemia)에서 신경 보호 [J. Sharkey and S. P. Butcher, Nature, 371, pp. 336-339 (1994)] 및 손상된 좌골 신경에서 축삭 돌기의 재생율 증가를 나타내었다 [Gold et al., J. Neurosci., 15, pp. 7509-16 (1995)].
신경 돌기의 성장을 자극하여, 광범위한 신경학상의 퇴행성 질병을 치료할 수 있다 하더라도, 이런 성질을 가지고 있음이 공지된 약제는 거의 없는 편이다. 따라서, 환자에서 신경 돌기의 성장을 자극하는 능력을 가진 신규의 약학적 허용 화합물 및 조성물에 대한 상당한 필요성이 남아 있다.
본 발명은 신경 세포내의 신경 돌기 성장을 자극하는 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 화합물과 신경 성장 인자(NGF)와 같은 향(向)신경성 인자(neurotropic factor)를 향신경성양만큼 포함한다. 이 방법은 상기 조성물이나 향신경성 인자를 갖지 않는 화합물을 포함하는 조성물로 신경 세포를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 질병 또는 신체적 외상에 의해 발생된 뉴런 손상의 치유를 증진시키는데 사용될 수 있다.
본 출원인들은, 여러 약물의 내성을 역전시킬 용도로 본 공동 출원인 중의 한 명이 이전에 발명한 화합물이 놀랍게도 또한 의외로 향신경성 활성도 소유하고 있음을 발견함으로써 상기 문제점을 해결했다. 이 테트랄린(tetralin) 유도체는 계류중인 미국 특허 출원 제08/444,567호에 개시되어 있으며, 이 개시 내용은 본 명세서에서 참고자료로 인용된다.
이 화합물은 외인성 또는 내인성 NGF의 존재하에 신경 돌기의 성장을 자극한다. 본원에 개시된 조성물들은 전술한 속(屬, genera)으로부터의 화합물 및 신경원의 성장 인자를 포함한다. 본원에 개시된 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법은 상기 화합물을 단독으로, 또는 신경원의 성장 인자와 함께 사용한다. 이 방법은 다양한 신경학상의 질병과 신체적 외상에 의한 신경 손상의 치료, 및 생체외(ex-vivo) 신경 재생에 있어서 유용하다.
본 발명은 3개의 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 제1성분은 화학식 1을 갖는 화합물:
및 그 약학적 허용가능 유도체이다. 여기서, 상기 A, B, C는 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nAr, Y(CH2)n-Ar 또는 할로겐으로부터 각각 선택되고; 상기 n=0-4이며;
상기 Y=O, S 또는 NR1이고, 상기 R1= (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 수소이며;
상기 Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐,
2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 페리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 또는 페녹사지닐로부터 선택되며;
상기 Ar은 선택적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 카르복실, 모르폴리닐, 피페리디닐, NR2R3, 또는 NR2R3카르복사미드로부터 각각 선택된 1 내지 3 치환체를 포함한다, 상기 R2와 R3는 수소, (C1-C5)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질로부터 각각 선택되며;
상기 D는 수소 또는 (CH2)m-E로부터 선택된다; 상기에서 E는 Ar 또는 NR4R5이고, m=1-3이며, R4와 R5는 각각 수소, 알킬(C1-C5 직쇄 또는 분지쇄), 또는 (CH2)Ar로부터 선택되거나, 또는 함께 선택되어 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
상기 X는 O 또는 NR6이고; 여기서 R6은 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (CH2)m-Ar로부터 선택되며, 상기에서 m=1-3이고;
상기 J와 K는 각각 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (C1-C6)-직쇄, 또는 분지쇄 알킬로 치환된 Ar이거나, 또는 상기 J와 K는 함께 선택되어 5 또는 6원 고리 또는 벤조-융합된(benxo-fused)된 고리를 형성할 수 있으며;
상기 M은 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 Ar이고;
상기 제1탄소와 제2탄소에서 입체 화학은 각각 R 또는 S이다.
본 명세서에서 정의된 것처럼, 본 발명의 화합물은 모든 광학 이성질체 및 라세미 이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 '약학적 허용가능 유도체'는 신경돌기 외적 성장을 증진시키거나 증대시키는 능력을 특징으로 하는, 환자에게 투여하여, 본 발명의 화합물 또는 그 대사물질 또는 그 잔류물을 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물 또는 임의의 다른 화합물의, 임의의 약학적 허용가능 염, 에스테르 또는 그 에스테르의 염을 가르킨다.
바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 약학적 조성물은 하기 화학식 2를 갖는 화합물:
및 그 약학적 허용가능 유도체을 포함하며, 상기 M, X, A, B, C 및 D는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 약학적 조성물은 하기 화학식 3
및 그 약학적 허용가능 유도체을 포함하며, 상기 M, X, A, B, C 및 D는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 약학적 조성물은 하기 화학식 4를 갖는 화합물:
및 그 약학적 허용가능 유도체를 포함하며, 상기 M, X, A, B, C 및 D는 상기에서 정의된 바와 같고;
J는 메틸 또는 수소이며;
K는 (CH2)m-Ar 또는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. 보다 바람직하게는, 화학식 4의 화합물에서, K는 치환된 또는 치환되지 않은 벤질이다. 가장 바람직하게는, 화학식 4의 화합물에서, K는 벤질 또는 4-할로벤질이다.
본 발명의 화학식 1의 범위내에서의 약학적 화합물의 예시는 하기의 표1에 나타나있다.
Cpd A B C D J K X
6 OCH2-4Pyr H H H
7 OCH2-4Pyr H H H
9 H H OCH2-4Pyr H
11A OCH2-4Pyr H H H NH
11B OCH2-4Pyr H H H NH
15 OCH2-4Pyr H H H N-벤질
16 OCH2-4Pyr H H H N-벤질
17 OCH2-4Pyr H H H
18 OCH2-4Pyr H H H
19 OCH2-4Pyr H H H H 벤질
20 OCH2-4Pyr H H H CH3 벤질
21 OCH2-4Pyr H H H CH3 벤질
29A O-프로필 메틸 O-프로필 (CH2)-3-Pyr
29B O-프로필 메틸 O-프로필 (CH2)-3-Pyr
30A O-프로필 메틸 O-프로필 (CH2)-3-Pyr
30B O-프로필 메틸 O-프로필 (CH2)-3-Pyr
본 화합물의 약학적 허용염을 사용한다면, 그런 염들은 무기산 및 무기염기 또는 유기산 및 유기염기에서 유도되는 것이 바람직하다. 그러한 산 염에 포함되는 것으로 하기의 염: 아세테이트, 아디파이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄퍼레이트, 캄퍼 설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염, 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 염 및 마그네슘 염), 유기 염기를 가진 염(예: 디사이클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염) 및 아미노 산(예:아르기닌, 리신, 등)을 가진 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소를 함유하는 기는 저급 할로겐화 알킬(예: 염화, 브롬화, 및 요오드화(된) 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트), 긴 쇄의 할로겐화물(예: 염화, 브롬화, 및 요오드화(된) 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴), 할로겐화 아랄킬(예: 브롬화 벤질 및 브롬화 페네틸), 및 기타와 같은 시약으로 4차염화될 수 있다. 그것에 의해서, 물 또는 오일에 가용성 또는 분산성인 생성물을 수득한다.
적절한 기능(성)을 추가함으로써, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물을 개질하여 선택적인 생물학적 특성을 향상시킬 수도 있다. 그러한 개질은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 계(예:혈액계, 림프계, 중추 신경계)로의 생물학적인 투과를 증가시키는 것, 경구의 이용성을 증가시키는 것, 주사 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키는 것, 대사를 변경시키는 것 및 배설 속도를 변경시키는 것을 포함한다.
전술한 각 약학적 조성물에 있어서, 제 2의 성분은 향신경성 인자이다. 본원에 사용된 “향신경성 인자(neurotrophic factor)”라는 용어는 신경 조직의 성장과 증식을 자극할 수 있는 화합물을 의미한다. 본 출원에 사용된 “향신경성 인자”라는 용어는 본원에 기재된 화합물을 배제한다.
많은 향신경성 인자들이 당해 기술 분야에서 확인되었고, 임의의 그 인자들은 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 이 향신경성 인자들은 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF-1) 및 그의 활성 불완전 유도체(예: gIGF-1), 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF 및 bFGF, 각각), 혈소판에서 유래한 성장 인자(PDGF), 뇌에서 유래한 향신경성 인자(BDNF), 모양체의 향신경성 인자(CNTF), 신경교 세포계에서 유래한 향신경성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)를 포함한다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에서 가장 바람직한 향신경성 인자는 NGF이다.
본 발명의 약학적 허용가능 조성물이 제3성분은 약학적 허용가능 담체이다. 이 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 약학적 허용가능 담체는 이온 교환기 , 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인체 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 식물성 포화 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 황산 칼륨과 같은 전해질, 수소 인산 2나트륨, 수소 인산 칼륨, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스를 기초로한 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리프로필렌-차단 단백질, 폴리에틸렌 글리콜 및 울(wool) 지방을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 분사로, 국소적으로, 경장적으로, 비강으로, 협(頰)으로, 질(膣)로 또는 이식 저장소를 경유하여 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 '비경구적'이라는 용어는 피하의, 정맥내의, 근육내의, 동맥내의, 활액(滑液)내의, 흉골(胸骨)내의, 척추강내의, 간내의, 인트라레조날(intralesional) 및 두개(頭蓋)내의 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 조성물은 경구적으로, 복강(腹腔)내로 또는 정맥내로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사적 형태는 수용성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 당업계에서 공지된 기법에 따라 조제될 수 있다. 또한 이 멸균 주사 제제로는 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성, 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사액 또는 현탁액을 들 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제와 용매 중에는 물, 링거액 및 염화 나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균, 고정된 오일이 통상 용매 또는 분산 매체로 사용된다. 이런 목적을 위해서, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 자극성 없는 임의의 고정된 오일이 사용될 수 있다. 올레산과 그 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 주사가능한 제제로서 유용하고, 올리브 오일 또는 카스터 오일과 같은 약학적으로 허용가능한 천연 오일은, 특히 그것의 폴리옥시에틸레이트된 형태에서 유용하다. 또한 이 오일 용액 또는 현탁액은 Ph. Helv 또는 유사 알콜과 같은 긴-사슬 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 수용성 현탁액 또는 수용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 임의의 허용가능한 투약량 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체로는 락토오스와 콘 스타치(corn starch)를 들 수 있다. 또한 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해서, 유용한 희석제는 락토오스와 건조 콘 스타치를 포함한다. 수용성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 결합시킨다. 또한 필요한 경우, 약간의 감미료, 향료 또는 색소를 첨가할 수도 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이것은 실온에서 고체이지만 직장내 온도에서 액체인, 따라서 직장 내에서 용해되어 약물을 방출시킬 수 있는 무자극성 부형제와 약제를 혼합시켜 제조할 수 있다. 이런 물질로는 코코아 버터, 비스왁스(beeswax) 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은, 특히 치료의 목적이 눈, 피부 또는 하부 장관(腸管)의 질환과 같이, 국소적 적용에 의해 쉽게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소적 제형은 각 영역 또는 기관을 위해 쉽게 조제될 수 있다.
하부 장관에 대한 국소적 적용은 직장의 좌약 형태(상기 참조) 또는 적합한 관장제 형태에 영향을 받을 수 있다. 또한 국소적-경피적 패취(patch)를 사용할 수도 있다.
국소적 적용을 위해서, 약학적 조성물은 하나 이상의 담체 내에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 조제될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소적 투여를 위한 담체로는 미네랄 오일, 액체 광유(petrolatum), 백색 광유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 그 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적 허용가능 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 조제될 수 있다. 적합한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
눈에 사용하기 위해서, 그 약학적 조성물은 염화 벤질알코늄과 같은 보존액없이 또는 함께, 등장(等張)의 pH 조정된 멸균 식염수 중의 미세 현탁액, 또는, 바람직하게는, 등장의 pH 조정된 멸균 식염수 중의 용액으로 제조할 수 있다. 또한, 대안적으로, 눈에 사용하기 위해서, 약학적 조성물은 광유와 같은 연고로 조제될 수도 있다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 비강 분무 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그런 조성물은 약학적 조제 기술 분야에서 잘 알려진 기법에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체 효율성을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상의 용해제 또는 분산제를 사용하여, 식염수 중의 용액으로 제조될 수도 있다.
단일 투약량 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 결합될 수 있는 화합물 및 향신경성 인자, 양쪽의 양은 치료될 수용자, 특정 투여 방식에 의존하여 다양하다. 본 발명의 약학적 조성물의 두 활성 성분은 신경 돌기 성장을 자극하는데 상승적으로 작용한다. 따라서, 그런 조성물 중의 향신경성 인자의 양은 그 인자만을 이용하는 단일치료법에서 필요한 것보다 적다. 바람직하게는, 그 조성물은 화합물의 투약량이 0.01-100 mg/kg 체중/1일 범위의 투약량으로 투여될 수 있도록, 향신경성 인자의 투약량은 0.01-100 μg/kg 체중/1일 범위의 투약량으로 이 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있도록 조제되어야만 한다.
또한 임의의 특정한 환자를 위한 특정 투약량과 치료 섭생(攝生)은 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식성, 투여 시간, 배설율, 약의 조합, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료될 특정 질병의 심각성을 포함하여, 인자의 다양성에 의존한다. 또한 활성 성분의 양은 그 조성물 중의 특정 화합물과 향신경성 인자에 의존한다.
다른 구체예에 따라, 본 발명은 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에서, 이 방법은 환자의 내부의 신경 돌기 성장을 자극하는데 사용되고 전술된 임의의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 환자에게 투여하는 것에 의해 수행된다. 이 방법에 사용되는 화합물의 양은 약 0.01과 100 mg/kg 체중/1일 범위이다.
이 구체예의 다른 측면에서, 이 방법은 생체외 신경 성장을 자극하는데 사용된다. 이런 측면에 대해서, 전술된 화합물은 배양중인 신경 세포에 직접 적용될 수 있다. 본 발명의 이런 측면은 생체외 신경 재생에 유용하다.
다른 구체예에 따라, 신경 돌기 성장을 자극하는 방법은 환자를 치료하는 추가 단계 또는 전술된 본 발명의 화합물의 약학적 조성물 중에 포함된 것들과 같은, 향신경성 인자를 갖는 배양중인 생체외 신경 세포와 환자 치료의 추가 단계를 포함한다. 이 구체예는 화합물과 향신경성 인자가 환자에게 투여되어야 할 경우, 단일 투약량 형태 또는 분할하여, 복수 투약량 형태로 투여하는 것을 들 수 있다. 분할적인 투약량 형태가 사용되면, 이것들은 동시에, 연속적으로 또는 서로 약 5시간 이내에 투여될 수 있다.
본 발명의 방법과 조성물은 질병 또는 신체적인 외상의 광범위한 다양성에 의해 발생되는 신경 손상을 치료하는데 사용될 수 있다. 이에는 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 다발성 경화증, 발작 또는 발작과 관련된 국소 빈혈, 신경 파로파티(paropathy), 다른 신경 퇴행성 질환, 운동 뉴론 질환, 좌골 좌상, 말초 신경 질환, 특히 당뇨병, 척수 손상 및 안면 신경 좌상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 본 발명을 보다 완전히 이해하기 위해서, 하기의 실시예가 제시된다. 이 실시예들은 오직 예시적인 목적으로 이해되어야하며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
일반적 방법들
양성자 핵자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) AMX 500을 사용하여 500MHz에서 기록되었다. 화학적 이동은 Me4Si(δ0.0)에 대하여 백만분(δ)의 일단위로 기록된다. 분석용 고성능 액체 크로마토그래피는 워터스(Waters) 600E 또는 휴렛 펙커드(Hewlett Packard) 1050 액체 크로마토그래피 중 어느 하나에서 수행되었다.
실시예 1
7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온 (화합물1):
디메틸설폭사이드(150mL) 중의 7-히드록시-1-테트라론(15.0g, 92.59mmol) 용액에 분말된 탄산 칼륨(30.66g, 0.11mol)을 분할하여 첨가하고, 4-피코일 클로라이드 히드로클로라이드(18.22g, 0.22mol)를 첨가했다. 그 결과 혼합물을 50℃에서 30분간 가열했다. 결과물인 짙은 갈색 혼합물을 물(200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(500mL)로 추출했다. 수용액층을 에틸 아세테이트(300mL)로 추출하고, 그 추출물을 결합시켜 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후, 여과시켜 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(40%-60% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)로 분리시켜 고정상에서 결정화된 오일 형태의 화합물1을 20.82g 생성했다.
실시예 2
7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올 (화합물2):
0℃에서 테트라히드로퓨란(75mL) 중의 화합물1(16.41g, 64.9mmol) 용액에 톨루엔(97.3mL) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1M 용액을 적가했다. 1시간 후에, 그 반응을 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액으로 중단시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 실온까지 가열한다. 추가로 1시간동안 교반시킨 후에, 층을 분리시키고, 수용액 층을 에틸 아세테이트(2x)로 재추출했다. 추출물을 결합시켜, 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시키고, 여과시켜 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트로 용리)로 분리시켜 고정상에서 결정화된 오일 형태의 화합물2를 12.96g 생성했다.
실시예 2(S) 및 3(R)
7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-올 (화합물2(S)) 및
1(R)-아세톡시-7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (화합물3(R)) :
테트라히드로퓨란(20mL) 중의 화합물2(12.96g, 50.82mmol)의 용액을 t-부틸메틸 에테르(260mL)로 희석시킨 후, 비닐 아세테이트(19.1mL, 0.21mol)와 아마노 (Amano) PS-30 리파제(Lipase)(13.0g)를 첨가했다. 8시간동안 교반시킨 후에, 그 반응물을 여과시키고 진공하에서 농축시켜 오일을 생성했다. 실리카겔상의 크로마토그래피(20% 아세톤:헥산으로 용리)로 분리시켜 백색 결정 물질 형태의 아세테이트3(R) 7.41g을 생성했다. 60% 아세톤:헥산으로 추가 용리시켜 백색 결정 물질 형태로서 화합물2(S) 6.1g을 생성했다. 화합물 2(S)의 거울상 이성질체적 순도는 키랄파크(Chiralpak) OD 칼럼을 사용하는 HPLC에 의해 99.8% ee 이상으로 확인되었다.
실시예 2 (R)
7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-올 (화합물 2 (R)) :
메탄올(35mL) 중의 화합물3(R)(6.1g, 20.9mmol)의 용액에 분말 탄산 칼륨(2.88g, 20.9mmol)를 첨가했다. 45분동안 교반시킨 후에, 그 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물에 염화 메틸렌과 50% 염수를 흡수시켰다. 층을 분리시키고 수용액상은 염화 메틸렌으로 재추출했다. 그 유기물을 결합시키고, 염수로 세척하여, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 백색 결정 물질 형태의 화합물2(R) 4.7g을 생성했다. 화합물 2(S)의 거울상 이성질체적 순도는 키랄파크 OD 칼럼을 사용하는 HPLC에 의해 99.4% ee 이상으로 확인되었다.
실시예 4
(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-알릴 에스테르 (2-(7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 에스테르 (화합물4):
염화 메틸렌 중의 화합물2(663mg, 2.6mmol), 알로크-(S)-피페콜산(610mg, 2.86mmol) 및 디메틸아미노피리딘(32mg, 0.26mmol) 용액에 (3-디메틸아미노프로필) -3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드(548mg, 2.86mmol)를 첨가했다. 24시간동안 교반시킨 후에, 그 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출했다. 그 추출물을 결합시키고, 포화 탄산수소 나트륨, 물, 염수로 세척하여, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(20% 아세톤:헥산으로 용리)로 분리시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 940mg의 화합물을 생성했다.
실시예 5
(S)-피페리딘-2-카르복실산 (2-(7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 에스테르 (화합물5):
테트라히드로퓨란(5.0mL) 중의 화합물4(940mg, 2.09mmol)용액에 모르폴린 (1.1mL, 12.6mmol)과 테트라키스트리페닐포스핀 팔리디운(tetrakisphenylphosphine pallidiun)(O)(241mg, 0.21mmol)을 첨가했다. 1시간 후에, 그 헤테로 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 50% 염수, 5% 탄산수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(50-100% 아세톤:헥산으로 용리)로 분리시켜 510mg의 화합물5를 생성했다.
실시예 6 과 7
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 에스테르 (화합물6) 및 1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 에스테르 (화합물7):
염화 메틸렌 중의 화합물5(510mg, 1.4mmol)와 3,4,5-트리메톡시벤조일포름산 (505mg, 2.1mmol) 용액에 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드(400mg, 2.1mmol)를 첨가했다. 24시간동안 교반시킨 후에, 그 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 재추출했다. 그 추출물을 결합시키고, 포화 탄산수소 나트륨, 물, 염수로 세척하여, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(25% 아세톤:헥산으로 용리)로 분리시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 558mg의 생성물을 생성했다. 역상 MPLC로 분리시켜 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물6과 화합물7을 생성했다.
다른 방법으로, 화합물2를 실시예 4-5 중의 용해된 화합물2(S)로 대체시켜 상기 실시예와 같이 실시하면 직접적으로 화합물 6을 생성하고, 한편 화합물2(R)로 대체시키면 화합물7을 생성한다.
화합물 6: 로토머(rotomer)의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.53 (d), 8.55 (d), 7.38 (s), 7.34-7.28 (m), 7.17 (s), 7.05 (d), 7.01 (d), 6.88-6.79 (m), 6.64 (d), 6.00 (t), 5.93 (t), 5.39 (br d), 5.05-5.00 (m), 4.58 (br d), 4.34 (br d), 3.93-3.88 (m), 3.79 (s), 3.49 (br d), 3.28 (dt), 3.02 (dt), 2.80 (dt), 2.73-2.60 (m), 2.36-2.28 (m), 2.08-1.49 (m), 1.37-1.27 (m).
화합물 7: 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.56-8.54 (m), 7.35 (s), 7.29-7.28 (m), 7.16 (s), 7.05 (d), 7.00 (d), 6.86-6.81 (m), 6.73 (d), 6.00 (t), 5.87 (t), 5.35 (br d), 5.07-4.93 (m), 4.58 (br d), 4.34 (m), 3.94-3.89 (m), 3.84 (s), 3.45 (br d), 3.22 (dt), 3.09 (dt), 2.79 (dt), 2.72-2.60 (m), 2.25 (m), 2.10 (m), 2.03-1.47 (m), 1.40-1.30 (m), 1.27-1.17 (m).
실시예 8
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-((6-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 에스테르 (화합물8)
7-히드록시-1-테트랄론을 6-히드록시-1-테트랄론으로 대체시켜 사용하여 실시예 1-2 및 4-6에서 기재된 바에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로서 화합물8을 제조했다. 부분입체이성질체와 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.59 (d), 7.38 (s), 7.37 (s), 7.33 (m), 7.22 (d), 7.18 (dd), 7.04 (d), 6.77 (dt), 6.70 (m), 6.64 (m), 6.04 (m), 5.92 (t), 5.88 (t), 5.35 (m), 5.06 (s), 5.05 (s), 5.03 (s), 4.58 (m), 4.31 (dd), 3.94 (s), 3.93 (s), 3.92 (s), 3.87 (s), 3.86 (s), 3.47 (br d), 3.27 (dq), 3.13 (dt), 3.07 (dt), 2.87-2.61 (m), 2.34 (br d), 2.26 (br d), 2.18-1.18 (m).
실시예 9
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-((5-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 에스테르 (화합물9)
7-히드록시-1-테트랄론을 5-히드록시-1-테트랄론으로 대체시켜 사용하여 실시예 1-2 및 4-6 에서 기재된 바에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로서 화합물9를 제조했다. 부분입체이성질체와 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.64 (m), 7.39 (m), 7.27 (s), 7.20 (d), 7.17 (q), 6.98 (d), 6.92 (d), 6.80 (t), 6.73 (dd), 6.40 (d), 6.10 (q), 5.99 (t), 5.95 (t), 5.40 (m), 5.12 (m), 5.12 (s), 5.08 (d), 4.60 (m), 4.35 (m), 3.96 (s), 3.85 (s), 3.94E (s), 3.90 (s), 3.89 (s), 3.50 (br d), 3.30 (dq), 3.19-3.08 (m), 3.0-2.86 (m), 2.74-2.58 (m), 2.38 (m), 2.30 (m), 2.10-1.50 (m), 1.45-1.25 (m).
실시예 10
1-아미노-7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4 테트라히드로나프탈렌 (화합물10):
순수 에탄올(20mL) 중의 화합물1(1.71g, 6.75mmol)과 메톡시아민 히드로클로라이드(845mg, 10.12mmol) 용액에 분말 탄산 칼륨(2.25g, 16.88mmol)을 첨가하고, 그 반응물을 가열하여 환류시켰다. 2시간 후에, 그 반응물을 냉각시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 5% 탄산수소 나트륨, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후, 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)로 분리시켜 옥심(oxime) 1.9g을 생성했다.
테트라히드로퓨란(15mL) 중의 상기 옥심 용액에 테트라히드로퓨란(20.25mL) 중의 보레인(borane) 1M 용액을 첨가하고 그 반응물을 가열하여 환류시킨 후 18시간동안 교반했다. 그 반응물을 냉각시키고 포화 메탄올성 염산(20mL)으로 반응을 중단시킨 후 그 반응물을 재가열하여 환류시키고 추가로 30분간 교반했다. 이 반응물을 냉각시키고 농축시켜 건조시켰다. 그 잔류물에 물(10mL)을 흡수시키고 디에틸 에테르(3x20mL)로 세척했다. 수용액상을 포화 탄산수소 나트륨으로 pH 8.0으로 조정하고 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 그 추출물을 결합시켜, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘하에 건조시키고, 여과시킨 후 진공하에서 농축시켜 945mg의 화합물10을 생성했다.
실시예 11A 및 11B
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 아미드 및 1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 아미드 (화합물11A 및 11B):
화합물2를 화합물10으로 대체시켜 실시예 4-6에서 기재된 바에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로서 화합물11A와 11B를 제조했다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(20% 아세톤:헥산으로 용리)로 분리시켜 화합물11A를 생성했다. 추가로 용리시켜 화합물11B를 생성했다.
화합물11A: 부분입체이성질체와 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.57 (m), 7.36 (d), 7.34 (s), 7.30 (d), 7.13 (s), 7.02 (t), 6.97 (d), 6.82 (dd), 6.79 (dd), 6.73 (d), 6.11 (d), 5.21 (m), 5.18-5.08 (m), 5.02 (s), 4.66 (br d), 4.18 (d), 3.92 (s), 3.87 (s), 3.81 (s), 3.60 (br d), 3.32 (dt), 2.81-2.64 (m), 2.40 (br d), 2.26 (m), 2.11-2.01 (m), 1.84-1.65 (m), 1.51-1.42 (m).
화합물11B: 부분입체이성질체와 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.58 (m), 8.48 (m), 7.34 (s), 7.33 (m), 7.29 (m), 7.21 (d), 7.17 (s), 7.02 (t), 6.86 (d), 6.86-6.76 (m), 6.01 (d), 5.19-5.10 (m), 5.02 (m), 4.99 (q), 4.58 (br d), 4.18 (d), 3.93 (s), 3.89 (s), 3.86 (s), 3.48 (br d), 3.41 (dt), 2.80-2.62 (m), 2.41 (br d), 2.21 (br d), 2.12-2.00 (m), 1.88-1.40 (m).
실시예 12
N-벤질-1-아미노-7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (화합물12) :
벤젠(10mL) 중의 화합물1(820mg, 3.24mmol)과 벤질 아민(354L, 3.24mmol) 용액을 가열하여 아조트로픽(azeotropic) 조건하에서 환류시켰다. 계산된 양의 물을 수집한 후에, 반응물을 냉각시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물에 에탄올(5mL)를 흡수시키고, 에탄올(15mL) 중의 나트륨 보로이드라이드(246mg, 6.48mmol) 슬러리(slurry)에 첨가했다. 그 반응물을 80℃까지 가열시키고, 30분간 교반시킨 후, 냉각시켜 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 1N 염산을 서서히 첨가했다. 층을 분리시켰다. 수용액층을 2N 수산화 나트륨을 사용하여 pH 7로 조정하고 염화 메틸렌(2x)으로 추출했다. 유기물을 결합시켜, 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시키고, 여과시켜 진공하에서 농축시켰다. 실리카겔상의 크로마토그래피(5% 메탄올:염화 메틸렌으로 용리)로 분리시켜 1.09g의 오일 형태의 화합물12를 생성했다.
실시예 13A 및 13B
(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 2(-N-벤질-(7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 아미드 및 (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 2-(N-벤질-(7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 아미드 (화합물13A 및 13B):
염화 메틸렌(10mL) 중의 화합물12(1.09g, 3.16mmol) 및 보크-(S)-피페콜산 (Boc-(S)-pipecolic acid)(868mg, 3.79mmol) 용액에 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 히드로클로라이드(725mg, 3.79mmol)를 첨가했다. 72시간동안 교반시킨 후에, 그 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시켰다. 각 층을 분리시키고 수용액층을 에틸 아세테이트로 재추출했다. 추출물을 결합시키고, 포화 탄산수소 나트륨, 물, 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후, 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)로 분리시켜 601mg의 화합물13A를 생성하고 추가로 용리시켜 181mg의 백색 고체 형태의 화합물 13B을 생성했다.
실시예 14
(S)-피페리딘-2-디카르복실산 2-(N-벤질-(7-피리딘-4-일케톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 아미드 (화합물14):
염화 메틸렌(10mL) 중의 화합물13A(601mg, 1.08mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가했다. 1.5시간동안 교반시킨 후에, 그 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산 칼륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트(2x)로 추출했다. 그 추출물을 결합시켜 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 다음, 여과시키고 진공하에서 농축시켜 450mg의 화합물14를 생성했다.
실시예 15
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-(N-벤질 (7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미드 (화합물15):
화합물5를 화합물14로 대체시켜, 실시예 6에 따라 화합물15를 제조했다. 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.52 (d), 8.39 (dd), 7.51 (m), 7.44 (s), 7.37 (s), 7.37 (t), 7.30-7.15 (m), 7.09 (d), 7.05 (d), 6.99 (d), 6.89 (dd), 6.74 (m), 6.39 (m), 5.69 (d), 5.41 (m), 5.21 (m), 5.15 (q), 4.90 (q), 4.72 (d), 4.64 (d), 3.95-3.86 (m), 3.70-3.67 (m), 3.57 (br d), 3.54 (d), 3.48 (m), 2.74-2.64 (m), 2.20-1.58 (m).
실시예 16
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 (2-(N-벤질 (7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미드 (화합물16):
화합물13A를 화합물13B로 대체시켜, 실시예 14-15에 따라 화합물16을 제조했다. 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.63 (d), 7.37-7.33 (m), 7.30-7.22 (m), 7.13-7.10 (m), 7.03 (dd), 6.87 (br s), 6.79 (dt), 5.83 (m), 5.06 (q), 4.96 (q), 4.90 (d), 4.83 (q), 4.38 (d), 4.13 (d), 3.94 (s), 3.90 (s), 3.87 (s), 3.85 (s), 2.70-2.62 (m), 2.14 (m), 1.91 (m), 1.88-1.68 (m), 1.54-1.44 (m), 1.35-1.22 (m).
실시예 17
2-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3(S)-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 에스테르 (화합물17):
화합물 (S)-알로크-피페콜산((S)-Alloc-pipecolic acid)을 (S)-알로크-3-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로 대체시키고, 화합물2(R)을 사용하여, 실시예 4-6에 따라 화합물17을 제조했다. 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.62 (d), 8.54 (d), 7.44 (s), 7.33 (d), 7.27 (d), 7.26-7.08 (m), 7.05 (d), 7.01 (d), 6.98 (d), 6.88-6.78 (m), 6.43 (d), 5.93 (t), 5.77 (t), 5.32 (t), 5.08 (d), 5.02 (q), 4.90 (s), 4.83 (q), 4.67 (d), 4.57 (q), 3.96-3.82 (m), 3.34-3.20 (m), 2.80 (dt), 2.77-2.57 (m), 1.88-1.82 (m), 1.79-1.64 (m).
실시예 18
2-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3(S)-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 에스테르 (화합물18):
(S)-알로크-피페콜산을 (S)-알로크-3-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로 대체시키고, 화합물2(S)를 사용하여, 실시예 4-6에 따라 화합물18을 제조했다. 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.61 (m), 7.41 (s), 7.40 (s), 7.31-6.96 (m), 6.88-6.80 (m), 6.47 (m), 5.88 (m), 5.74 (m), 5.39 (m), 5.07 (d), 4.87-4.74 (m), 4.60 (q), 3.98-3.82 (m), 3.28-3.18 (m), 2.02-1.62 (m), 1.53-1.45 (m).
실시예 19
3-벤질-2(S)-((2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)프로파노산 ((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 에스테르 (화합물19):
(S)-알로크-피페콜산을 (S)-알로크-페닐알라닌으로 대체시키고, 화합물2(R)를 사용하여, 실시예 4-6에 따라 화합물19을 제조했다. 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.57 (dd), 7.66 (s), 7.52 (d), 7.32-7.23 (m), 7.19 (d), 7.05 (d), 6.87 (m), 6.86 (s), 6.00 (t), 5.03 (q), 4.88 (q), 3.94 (s), 3.88 (s), 3.20 (dq), 2.78 (dt), 2.69-2.63 (m), 1.97-1.73 (m).
실시예 20
3-벤질-2(S)-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)프로파노산 ((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 에스테르 (화합물
20):
(S)-알로크-피페콜산을 (S)-알로크-N-메틸-페닐알라닌으로 대체시키고, 화합물2(R)을 사용하여 실시예 4-6에 따라 화합물20을 제조했다. 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.55 (d), 8.52 (d), 7.34 (s), 7.31-7.19 (m), 7.12 (m), 7.06-6.99 (m), 6.94-6.82 (m), 6.06 (t), 5.94 (t), 5.05 (q), 4.99 (q), 4.56 (q), 3.90 (s), 3.91 (s), 3.82 (s), 3.75 (s), 3.37 (dd), 3.28 (dd), 3.16 (dd), 3.08 (s), 2.99 (dd), 2.82-2.62 (m), 2.76 (s), 2.05-1.74 (m).
실시예 21
3-벤질-2(S)-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)아미노)프로파노산 ((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 에스테르 (화합물 21):
(S)-알로크-피페콜산을 (S)-알로크-N-메틸-페닐알라닌으로 대체시키고, 화합물2(S)를 사용하여 실시예 4-6에 따라 화합물21을 제조했다. 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.58 (dd), 8.53 (dd), 7.36 (d), 7.31-7.20 (m), 7.14 (s), 7.13-7.08 (m), 7.04 (d), 6.97 (dd), 6.88-6.84 (m), 6.04 (m), 5.18 (t), 5.13 (q), 4.98 (q), 4.53 (q), 3.89 (s), 3.88 (s), 3.78 (s), 3.67 (s), 3.44 (dd), 3.22 (dd), 3.19 (dd), 3.03 (s), 2.98 (dd), 2.82-2.62 (m), 2.78 (s), 2.01-1.87 (m), 1.83-1.73 (m).
실시예 22
4-(6-메틸-5,7-디메톡시페닐) 부티르산 (화합물22):
0℃에서 염화 메틸렌(40mL) 중의 2,4-디메톡시벤즈알데히드(5.1g, 28.3mmol) 및 프로파노익 트리페닐포스포늄 브로마이드(14.4g, 34.9mmol) 용액에 테트라히드로퓨란(70mmol) 중의 1.0M 칼륨 t-부톡사이드를 첨가했다. 그 반응물을 실온까지 가열되도록 방치한 후 2시간동안 교반했다. 그 반응을 2N 염산을 첨가하여 중단(quench)시키고 에틸 아세테이트(2x)로 추출했다. 그 추출물을 결합시키고, 염수로 세척하여, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(5% 메탄올:염화 메틸렌으로 용리)로 분리시켜 황색 오일 5.81g을 생성했다. 이 물질을 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시키고, 탄소상의 10% 팔라듐(581mg)으로 처리한 다음 40psi에서 수소화시켰다. 12시간 후에, 수소를 질소로 대체시키고, 그 반응물을 여과시키고 진공하에서 농축시켜 5.73g의 화합물22를 생성했다.
실시예 23
6-메틸-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온 (화합물23):
50℃에서 아세토니트릴(acetonitirle)(50mL) 중의 화합물22(5.73g, 24.07 mmol) 및 85% 인산(2.36g, 24.07mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(3.5mL, 25mmol)을 첨가했다. 15분 후에, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 물, 10% 탄산수소 나트륨, 염수로 세척하여, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)로 분리시켜 3.54g의 화합물23을 생성했다.
실시예 24
6-메틸-5,7-디프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온 (화합물24):
톨루엔(50mL) 중의 화합물23(3.54g, 16.1mmol) 용액에 염화 알루미늄(10.7g, 80.5mmol)을 분할하여 첨가했다. 일단 첨가를 완결시킨 후, 그 혼합물을 가열시켜 환류시키고, 30분동안 교반시킨 후 0℃까지 냉각시켰다. 이 반응을 1N 염산을 첨가하여 중단시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출했다. 이 추출물을 결합시키고, 물, 염수로 세척하여, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시키고, 여과시켜, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플러그(plug)(20% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)를 통과시켜 2.78g의 디올을 생성했다. 이 물질을 2-부탄온(25mL)에 용해시키고, 1-브로모프로판(6.6mL, 72.6mmol)과 분말 탄산 칼륨(9.68g, 72.6mmol)으로 처리한 다음 가열시켜 환류시켰다. 12시간 후에 그 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 후 에틸 아세테이트(2x)로 추출했다. 이 추출물을 결합시켜, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후, 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)로 분리시켜 3.42g의 화합물24를 생성했다.
실시예 25
7-(피리딘-4-일메톡시)-2-피리딘-3-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (화합물25):
순수 에탄올(25mL) 중의 화합물24(3.42g, 12.4mmol) 및 3-피리딘카르복스알데히드(1.59g, 14.9mmol) 용액에 수산화 칼륨(350mg, 6.2mmol)을 첨가하고, 그 반응물을 15분간 교반시켰다. 그 반응물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 물, 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘하에서 건조시키고, 여과시키켜 진공하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)로 분리시켜 4.26g의 화합물25를 생성했다.
실시예 26
6-메틸-5,7-디프로폭시-2-(피리딘-3-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온 (화합물26):
순수 메탄올(100mL) 중의 화합물25(3.96g, 10.8mmol)와 10% 탄소상의 팔라듐 (600mg)의 혼합물을 1기압하에서 12시간동안 수소화시켰다. 이 수소를 질소로 대체시키고, 그 반응물을 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)로 분리시켜 2.72g의 화합물26을 생성했다.
실시예 27 및 28
Syn-6-메틸-5,7-디프로폭시-2-(피리딘-3-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올 (화합물27) 및 Anti-6-메틸-5,7-디프로폭시-2-(피리딘-3-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올 (화합물28):
순수 메탄올(10mL) 중의 화합물26(1.10g, 2.98mmol)에 나트륨 보로하이드라이드(226mg, 2.98mmol)를 서서히 첨가했다. 1시간동안 교반시킨 후에, 그 반응물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 각 층을 분리시키고 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시키고, 여과시켜 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)로 분리시켜 502mg의 화합물27을 생성했다. 추가로 용리시켜 475mg의 화합물28을 생성했다.
실시예 29A 및 29B
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)피페리딘-2(S)-카르복실산 (7-(피리딘-4-일메톡시)-2(R)-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 에스테르 및 1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)피페리딘-2(S)-카르복실산 (7-(피리딘-4-일메톡시)-2(S)-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 에스테르 (화합물29A 및 29B):
화합물2를 화합물28로 대체시켜 실시예 4-6에서 기재된 바에 따라, 부분입체이성질체의 혼합물로서 화합물29A와 29B를 제조했다. 그 혼합물을 실리카겔상의 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산으로 용리)로 분리시켜 화합물29A를 생성했다. 추가로 용리시켜 화합물 29B를 생성했다.
화합물 29A: 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.54-8.43 (m), 7.60 (d), 7.41 (s), 7.31 (s), 7.30-7.28 (m), 6.61 (s), 6.57 (s), 5.97 (d), 5.93 (d), 5.40 (d), 4.63 (br d), 4.43 (d), 3.98 (s), 3.97-3.68 (m), 3.93 (s), 3.89 (s), 3.50 (br d), 3.32 (dt), 3.22 (dt), 3.01 (dt), 2.91 (m), 2.78 (dq), 2.56 (quintet), 2.44 (m), 2.23-2.10 (m), 2.17 (s), 1.85-1.71 (m), 1.69-1.49 (m), 1.1 (t), 1.03 (t), 1.00 (t).
화합물 29B: 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.49 (s), 8.47 (s), 7.54 (m), 7.36 (s), 7.38-7.21 (m), 6.62 (s), 6.53 (s), 6.03 (d), 5.39 (d), 4.55 (br d), 4.38 (d), 3.96 (s), 3.95 (s), 3.93 (s), 3.90 (s), 3.83 (dt), 3.69 (dt), 3.48 (q), 3.44 (br d), 3.16 (dt), 3.00 (br d), 2.83 (dd), 2.72-2.49 (m), 2.45 (br d), 2.18 (m), 2.15 (s), 2.14 (s), 1.94-1.68 (m), 1.61 (m), 1.49 (m), 1.35 (m), 1.20 (t), 1.04 (t), 0.97 (t).
실시예 30A 및 30B
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)피페리딘-2(S)-카르복실 산 (7-(피리딘 -4-일메톡시)-2(R)-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 에스테르 및 1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸)피페리딘-2(S)-카르복실산 (7-(피리딘-4-일메톡시)-2(S)-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1(S)-일) 에스테르 (화합물30A 및 30B):
화합물2를 화합물29로 대체시켜 실시예 4-6에서 기재된 바에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로서 화합물30A와 30B를 제조했다. 그 혼합물을 실리카겔상의 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산으로 용리)로 분리시켜 화합물30A를 생성했다. 추가로 용리시켜 화합물 30B를 생성했다.
화합물 30A: 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.48 (m), 7.57 (m), 7.37 (s), 7.33-7.27 (m), 7.20 (s), 6.51 (s), 6.49 (s), 5.85 (d), 5.38 (d), 4.60 (br d), 4.39 (d), 3.97 (s), 3.95-3.28 (m), 3.94 (s), 3.87 (s), 3.73 (t), 3.50 (dd), 3.30 (dt), 2.98 (dt), 2.84-2.65 (m), 2.51 (dd), 2.42 (br d), 2.32 (m), 2.17 (t), 1.98 (m), 1.87-1.73 (m), 1.68-1.50 (m), 1.47 (m), 1.09 (t), 1.07 (t), 1.04 (t), 0.99 (t).
화합물 30B: 로토머의 혼합물로서1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.49 (m), 8.43 (d), 8.32 (d), 7.57 (m), 7.36 (s), 7.35 (s), 7.30-7.25 (m), 7.18 (s), 6.63 (s), 6.48 (s), 6.35 (s), 6.02 (d), 5.87 (d), 5.77 (d), 5.38 (m), 4.66 (br d), 4.44 (d), 3.98-3.67 (m), 3.52 (br d), 3.44 (br d), 3.33 (dt), 3.26 (dt), 3.14 (dt), 3.01 (br d), 2.88-2.49 (m), 2.32 (m), 2.17 (s), 2.16 (s), 2.12 (s), 2.01 (m), 1.87-1.72 (m), 1.68-1.53 (m), 1.09 (t), 1.04 (t), 1.02 (t), 0.98 (t).
실시예 31
본 발명에 기재된 화합물의 향신경성 활성을 직접적으로 결정할 목적으로, 라이온스 등(Lyons et al, 1994)에 의해 기재된 것과 같이, 크롬 친화성 세포종 PC12를 가지고 신경 돌기의 성장 분석을 수행했다.
10%의 열 불활성화된 말의 혈청, 5%의 열 불활성화된 태아 소의 혈청(FBS), 및 1%의 글루타메이트를 보충한 둘베코의 개질 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium; DMEM)내, 37℃, 5%의 이산화탄소에서 PC12 세포를 유지시킨다. 이어서 그 세포를, 5μ/cm2의 래트(rat) 꼬리 콜라겐으로 코팅된 96개의 웰(well) 플레이트에서 웰당 105으로 플레이트하고, 밤새 방치하여 부착시켰다. 이어서 이 배지를 DMEM, 2%의 열 불활성화된 말의 혈청, 1%의 글루타메이트, 1 내지 5 ng/ml의 NGF(시그마) 및 다양한 농도의 화합물(0.1 nM 내지 10 nM)로 대체했다. 백그라운드 대조 배양(background control culture)에는 화합물 없이, 105 ng/ml의 NGF만을 단독으로 투여했다. 양성 대조 배양에는 고농도(50 ng/ml)의 NGF를 투여했다.
본원 발명에 기재된 화합물은 백그라운드 대조 배양에 비해, 신경 돌기의 성장을 상당히 증가시켰다.
본 발명의 많은 구체예들을 제시했으나, 기본적인 해석은 본 발명의 방법을 사용하는 다른 구체예들을 제공하기 위해 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위가, 예시의 목적으로 여기서 제시된 특별한 구체예들이 아닌 첨부된 청구항들에 의해 한정되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (31)

  1. 하기 a), b), c)를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물:
    a) 화학식 1을 갖는 향신경성양의 화합물:
    화학식 1
    및 그 약학적 허용가능 유도체,
    여기서, 상기 A, B, C는 각각;
    수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nAr, Y(CH2)n-Ar 또는 할로겐으로부터 선택되고, 상기에서;
    n은 0-4이고;
    Y는 O, S 또는 NR1이며;
    R1은 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 수소이고;
    상기 각 Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐,
    2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 1,8-나프티리디닐, 페리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 또는 페녹사지닐로부터 각각 선택되며;
    상기 각 Ar은 선택적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 카르복실, 모르폴리닐, 피페리디닐, NR2R3, 또는 NR2R3카르복사미드로부터 각각 선택된 1 내지 3 치환체를 포함하고;
    상기 R2와 R3는 수소, (C1-C5)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질로부터 각각 선택되며;
    상기 D는 수소 또는 (CH2)m-E로부터 선택되고,
    상기에서;
    E는 Ar 또는 NR4R5이고;
    m=1-3이며;
    R4와 R5는 각각 수소, 알킬(C1-C5 직쇄 또는 분지쇄), 또는 (CH2)Ar로부터 선택되거나, 또는 함께 선택되어 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    상기 X는 O 또는 NR6이며, 상기에서;
    R6은 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (CH2)m-Ar로부터 선택되고;
    m=1-3이며;
    상기 J와 K는 각각 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (C1-C6)-직쇄, 또는 분지쇄 알킬로 치환된 Ar이거나, 또는 상기 J와 K는 함께 선택되어 5 또는 6원 고리 또는 5 또는 6원 벤조-융합된(benzo-fused)된 고리를 형성할 수 있고;
    상기 M은 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 Ar이며;
    상기 제1탄소와 제2탄소에서 입체 화학은 R 또는 S이다;
    b) 향신경성 인자; 및
    c) 약학적으로 적합한 담체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물인 약학적으로 허용가능한 조성물:
    화학식 2
    상기 M, X, A, B, C 및 D는 상기에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 3를 갖는 화합물인 약학적으로 허용가능한 조성물:
    화학식 3
    상기 M, X, A, B, C 및 D는 상기에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 4를 갖는 화합물인 약학적으로 허용가능한 조성물:
    화학식 4
    상기 M, X, A, B, C 및 D는 상기에서 정의된 바와 같고;
    J는 메틸 또는 수소이며;
    K는 (CH2)m-Ar 또는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 J가 치환된 또는 치환되지 않은 벤질인 약학적으로 허용가능한 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 A와 C는 각각 -O-CH2-4-피리딘, -O-프로필 또는 수소로부터 선택되고;
    B는 -O-CH2-4-피리딘, -O-프로필 또는 수소로부터 선택되며;
    D는 -CH2-3-피리딘 또는 수소로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 M이 3,4,5-트리메톡시페닐인 약학적으로 허용가능한 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 산소, NH2또는 N-벤질로부터 선택된 것인 약학적으로 허용가능한 조성물
  9. 제1항에 있어서, 상기 향신경성 인자가 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 그것의 활성 불완전(truncated) 유도체, 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판에서 유래한 성장 인자(PDGF), 뇌에서 유래한 향신경성 인자(BDNF), 모양체의 향신경성 인자(CNTF), 신경교 세포계에서 유래한 향신경성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)로부터 선택된 인자인 약학적으로 허용가능한 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 향신경성 인자가 신경 성장 인자(NGF)인 약학적으로 허용가능한 조성물.
  11. 환자 또는 신경에 화학식 1을 갖는 향신경성양의 화합물과 그 약학적 허용가능 유도체을 투여하는 단계를 포함하는 환자 또는 생체외 신경 세포 내에서 신경 돌기 성장을 자극하는 방법:
    화학식 1
    상기 M, J, K, X, A, B, C 및 D는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 2을 갖는 화합물인 방법:
    화학식 2
    상기 M, A, B, C 및 D는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 3을 갖는 화합물인 방법:
    화학식 3
    상기 M, J, K, X, A, B, C 및 D는 제4항에서 정의된 바와 같다.
  14. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 4을 갖는 화합물인 방법:
    화학식 4
    상기 M, J, K, X, A, B, C 및 D는 제4항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 J가 치환된 또는 치환되지 않은 벤질인 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 A와 C는 각각 -O-CH2-4-피리딘, -O-프로필 또는 수소로부터 선택되고;
    B는 -O-CH2-4-피리딘, -O-프로필 또는 수소로부터 선택되며;
    D는 -CH2-3-피리딘 또는 수소로부터 선택되는 방법.
  17. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 M이 3,4,5-트리메톡시페닐인 방법.
  18. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 산소, NH2또는 N-벤질로부터 선택되는 방법.
  19. 제12항에 있어서, 상기 화합물이 표1에서 정의된, 화합물6 내지 화합물9, 11A, 11B, 15, 16, 29A, 30A 또는 30B 중 어느 하나로부터 선택된 화합물인 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 화합물이 표1에서 정의된, 화합물17 또는 화합물18 중 어느 하나로부터 선택된 화합물인 방법.
  21. 제14항에 있어서, 상기 화합물이 표1에서 정의된, 화합물19, 20 또는 21 중 어느 하나로부터 선택된 화합물인 방법.
  22. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 환자에게 투여하고 약학적으로 허용가능한 조성물내로 적절한 약학적 담체와 함께 조제하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 방법이 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 다발성 경화증, 발작 또는 발작과 관련된 국소 빈혈, 신경 파로파티(paropathy), 다른 신경 퇴행성 질환, 운동 뉴런 질환, 좌골 좌상, 말초 신경 질환, 특히 당뇨병, 척수 손상 및 안면 신경 좌상을 앓는 환자를 치료하는데 사용되는 방법인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 화합물을 갖는 복수 투약량 형태의 일부 또는 분할된 투약량 형태 중 한 형태로 향신경성 인자를 상기 환자에게 투여하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 향신경성 인자가 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 그것의 활성 불완전 유도체, 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판에서 유래한 성장 인자(PDGF), 뇌에서 유래한 향신경성 인자(BDNF), 모양체의 향신경성 인자(CNTF), 신경교 세포계에서 유래한 향신경성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)로부터 선택된 인자인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 향신경성 인자가 신경 성장 인자(NGF)인 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 말초 신경과 관련된 당뇨병을 앓고 있는 환자인 방법.
  28. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 생체외 신경 재생을 자극하는데 사용되는 방법인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 신경 세포와 향신경성 인자를 접촉시키는 추가 단계를 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 향신경성 인자들이 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 그것의 활성 불완전 유도체, 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판에서 유래한 성장 인자(PDGF), 뇌에서 유래한 향신경성 인자(BDNF), 모양체의 향신경성 인자(CNTF), 신경교 세포계에서 유래한 향신경성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)로부터 선택된 인자인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 향신경성 인자가 신경 성장 인자(NGF)인 방법.
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