JP2001503777A - 神経栄養因子と組み合わせてｆｋｂｐ１２に関するアフィニティを有する化合物を用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物 - Google Patents

神経栄養因子と組み合わせてｆｋｂｐ１２に関するアフィニティを有する化合物を用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物

Info

Publication number
JP2001503777A
JP2001503777A JP52286698A JP52286698A JP2001503777A JP 2001503777 A JP2001503777 A JP 2001503777A JP 52286698 A JP52286698 A JP 52286698A JP 52286698 A JP52286698 A JP 52286698A JP 2001503777 A JP2001503777 A JP 2001503777A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
growth factor
hydrogen
pharmaceutically acceptable
neurotrophic factor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP52286698A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001503777A5 (ja
Inventor
イー． ゼル，ロバート
ス，マイケル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25009490&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2001503777(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2001503777A publication Critical patent/JP2001503777A/ja
Publication of JP2001503777A5 publication Critical patent/JP2001503777A5/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、神経細胞中の神経突起の成長を刺激するための方法および薬学的組成物に関する。この組成物は、神経栄養量の化合物および神経栄養因子（例えば、神経成長因子（ＮＧＦ））を含む。この方法は、神経細胞を上記組成物または神経栄養因子なしの化合物を含む組成物で処置する工程を包含する。本発明の方法は、疾患または物理的外傷によって起こった神経細胞損傷の再生を促進するために使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】 神経栄養因子と組み合わせてFKBP12に関するアフィニティを有する化合物を 用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物 発明の分野 本発明は、神経細胞の神経突起（neurite）の成長を刺激する方法および薬学 的組成物に関する。組成物は、神経栄養量の化合物および神経栄養因子、例えば 神経成長因子(nerve growth factor)（NGF）を含有する。この方法は、神経細胞 を、上記の組成物または向神経性因子を含まない化合物を含む組成物で処置する 工程を包含する。本発明の方法は、疾患または身体的外傷により生じたニューロ ンの損傷の回復を促進するために使用され得る。 発明の背景 神経性疾患は、ニューロン細胞の細胞死または傷害を伴う。黒質中のドーパミ ン作動性ニューロンの損失は、パーキンソン病の病因学的原因である。アルツハ イマー病における神経変性の分子機構は未だ確立されていないが、脳炎、ならび にβ-アミロイドタンパク質および他のそのような薬剤の沈着が、ニューロンの 生存を阻害し、そしてニューロン間の伝達のために使用される神経突起の成長を 抑制し得ることは明らかである。脳虚血または脊髄の損傷を被っている患者にお いて、多数のニューロン細胞死が観察される。現在、これらの疾患のための満足 のいく処置は存在しない。 神経性疾患の代表的な処置は、ニューロン細胞死を阻害し得る薬物を含む。よ り最近のアプローチは、神経突起の伸長を促進することによる神経再生の促進を 含む。 神経突起の伸長（これはニューロンの生存のために必須である）は、神経成長 因子（NGF）によりインビトロで刺激される。例えば、グリア細胞株由来の神経 栄養因子（GDNF）は、神経栄養活性をインビボおよびインビトロの両方で示し、 そして現在パーキンソン病の処置のために研究されている。インスリンおよびイ ンスリン様成長因子は、ラット褐色細胞腫PC12細胞、ならびに培養した交感ニュ ーロンおよび感覚ニューロンにおいて神経突起の成長を刺激することを示してい る[Recio-Pintoら、J ．Neurosci.、６、1211-1219頁(1986)]。インスリンおよび インスリン様成長因子はまた、損傷した運動神経の再生をインビボおよびインビ トロで刺激する[Nearら、PNAS、89頁、11716-11720(1992)；およびEdbladhら、B rain Res. 、641、76-82頁(1994)]。同様に、線維芽細胞成長因子（FGF）は、神 経増殖[D．Gospodarowiczら、Cell Differ.、19、１頁(1986)]および神経成長[M .A．Walterら、Lymphokine Cytokine Res.、12、135頁(1993)]を刺激する。 しかしながら、神経学的疾患を処置するために神経成長因子を使用することは いくつかの不利な点を伴う。それらは、容易には血液脳関門を通過しない。それ らは、血漿中で不安定である。そして、それらは薬物送達性において劣っている 。 近年、小分子がインビボで神経突起の伸長を刺激することが示されている。神 経性疾患を被っている個体において、この神経突起の伸長の刺激はニューロンを さらなる変性から保護し、そして神経細胞の再生を加速する。例えば、エストロ ゲンは、発達中または損傷した成人脳において、軸索および樹状突起（これらは 、互いに伝達するために神経細胞から送り出される神経突起である）の成長を促 進することが示されている[(C．Dominique Toran-Allerandら、J ．Steroid Bioc hem．Mol．Biol. 、56、169-78(1996)；およびB．S．McEwenら、Brain Res ．Dev ．Brain．Res. 、87、91-95頁(1995)]。アルツハイマー病の進行は、エストロゲ ンを持つ女性においてゆっくりとなる。エストロゲンは、NGFおよび他のニュー ロトロフィン(neurotrophins)を補完し、そしてそれによりニューロンの分化お よび生存を助けると仮定される。 タクロリムス（tacrolimus）（免疫抑制性薬物）は、PC12細胞ならびに知覚神 経節における神経突起の伸長刺激において、NGFと共同的に作用することが示さ れている[Lyonsら、PNAS、91、3191-3195頁(1994)]。この化合物はまた、焦点大 脳虚血において神経保護的であること[J．SharkeyおよびS．P．Butcher、Nature 、371、336-339頁(1994)]および損傷した座骨神経において軸索の再生速度を増 加すること[Goldら、J ．Neurosci.、15、7509-16頁(1995)]を示している。 広範な種々の神経学的変性傷害が神経突起の伸長を刺激することによって処置 され得るが、これらの性質を有すると知られている薬剤は、相対的に少ない。従 って、新規の薬学的に受容可能な化合物、および患者の神経突起伸長を刺激する 能力を有する組成物に対する大きな要求が残されている。 発明の要旨 出願人らは、共同出願人の１人によって多剤耐性の逆転に使用するために以前 発明された化合物が驚くべきことに、かつ予期せぬことに向神経活性を有するこ とを発見することによって上記の課題を解決した。これらのテトラリン誘導体は 、同時係属中の米国特許出願第08/444,567号に開示されており、この開示は本明 細書中で参考として援用される。 これらの化合物は、外因性または内因性のNGFの存在下、神経突起の伸長(outg rowth)を刺激する。本明細書で開示される組成物は、上記の分類の化合物と、ニ ューロン成長因子とを含む。本明細書に開示される神経突起の伸長を刺激する方 法は、上記のアミノ酸誘導体を単独で、またはニューロン成長因子との組み合わ せのいずれかで用いる。この方法は、種々の神経学的疾患および身体的外傷によ って引き起こされる神経損傷、そしてエクスビボでの神経再生を処置するのにも 有用である。 発明の詳細な説明 本発明は、３つの成分を含む薬学的組成物を提供する。第１の成分は、以下の 式（Ｉ）を有する化合物： およびその薬学的に受容可能な誘導体であり、ここで、Ａ、Ｂ、およびＣは独立 して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）− 直線または分岐アルキル、（ＣＨ2）nＡｒ、Ｙ（ＣＨ2）n−Ａｒまたはハロゲン から選択され；ここで、 ｎは０〜４である； ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ1である； Ｒ1は（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキルまたは水素である； ここで、各Ａｒは、以下から選択される：フェニル、１−ナフチル、２−ナフ チル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、およびアントラセニル、２−フ リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル 、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキ ソリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリ ル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４− チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリ アジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソイン ドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル 、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ ル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナ フチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェ ノチアジニル、またはフェニキサジニル； ここで、各Ａｒは必要に応じて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｓ Ｏ3Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−直線ま たは分岐アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキル、Ｏ−ベンジ ル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、カルボキシ、モルホリニル、ピ ペリジニル、ＮＲ2Ｒ3またはＮＲ2Ｒ3カルボキサミドから独立して選択される、 １個〜３個の置換基を含む；ここで、Ｒ2およびＲ3は、水素、（Ｃ１−Ｃ５）− 直線または分岐アルキルまたはベンジルから独立して選択される； ここで、Ｄは、水素または（ＣＨ2）m−Ｅから選択される；ここで、Ｅは、Ａ ｒまたはＮＲ4Ｒ5である；ここで、ｍは、１〜３である；そしてＲ4およびＲ5 の各々は、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ５直線または分岐）、あるいは（ＣＨ2） Ａｒから独立して選択されるか、または一緒になって５または６員のヘテロ環式 環を形成し得る； ここで、ＸはＯまたはＮＲ6である；ここで、Ｒ6は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）− 直線または分岐アルキル、あるいは（ＣＨ2）m−Ａｒから選択される；ここで、 ｍは、１〜３である； ここで、ＪおよびＫは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキル 、あるいは（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキルで置換されたＡｒであるか 、またはＪおよびＫは、一緒になって５または６員環あるいは５または６員のベ ンゾ縮合環を形成する； ここで、Ｍは、（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキルあるいはＡｒである ；そして ここで、炭素１および炭素２における立体化学は、独立してＲまたはＳである 。 本明細書中で規定されるように、本発明の化合物は、すべての光学異性体およ びラセミ異性体を含む。 本明細書中で使用される「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物の 任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩、ある いは患者に投与する際に本発明の化合物を（直接または間接的に）提供し得る任 意の他の化合物、あるいはそれらの代謝物または残渣（神経突起伸長を促進また は増強し得ることにより特徴付けられる）を指す。 好ましい実施態様によれば、本発明の薬学的組成物は、以下の式（ＩＩ）を有 する化合物： およびその薬学的に受容可能な誘導体を含み、ここで、Ｍ、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｃおよ びＤは、上記に規定された通りである。 別の好ましい実施態様によれば、本発明の薬学的組成物は、以下の式（ＩＩＩ ）を有する化合物： およびその薬学的に受容可能な誘導体を含み、ここで、Ｍ、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｃおよ びＤは、上記に規定された通りである。 さらに別の好ましい実施態様によれば、本発明の薬学的組成物は、以下の式（ ＩＶ）を有する化合物： およびその薬学的に受容可能な誘導体を含み、ここで、Ｍ、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｃおよ びＤは、上記に規定された通りである； Ｊは、メチルまたは水素である；そして Ｋは、（ＣＨ2）m−Ａｒまたは（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキルであ る。より好ましくは、式（ＩＶ）の化合物において、Ｋは置換または非置換の ベンジルである。最も好ましくは、Ｋは式（ＩＶ）の化合物においてベンジルま たは４−ハロベンジルである。 本発明の式（Ｉ）の範囲内の薬学的化合物の例は、以下の表１で示される。 表Ｉ 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩が使用される場合、これらの塩は好ま しくは無機または有機の酸および塩基から誘導される。このような酸塩としては とりわけ、以下の塩が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩(bisulfate)、酪 酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタン プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩 、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩(glucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘ ミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化 水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンス ル ホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、シュウ酸、パモエート(pal moate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、 ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラ ートおよびウンデカン酸塩。塩基性塩としてはアンモニア塩、ナトリウムおよび カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなア ルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミンのよう な有機塩基の塩、およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸の塩などが挙げら れる。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル 、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；スルホン 酸ジアルキル、例えばスルホン酸ジメチル、スルホン酸ジエチル、スルホン酸ジ ブチルおよびスルホン酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル 、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハ ロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などの試剤よって四級化 され得る。これにより、水溶性または油溶性あるいは水または油に分散可能な生 成物が得られる。 本発明の組成物および方法中で使用される化合物は、選択的な生物学的特性を 増強するための追加の適切な官能基によっても修飾され得る。このような修飾は 当該分野で公知であり、そして所与の生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中 枢神経系)への生物学的浸透を高める修飾、経口アベイラビリティを高める修飾 、注射による投与を可能とするために溶解性を高める修飾、代謝を変化させる修 飾および排泄の速度を変化させる修飾が挙げられる。 上記の薬学的組成物の各第2の成分は、神経栄養性組成物である。用語「神経 栄養因子」は本明細書で使用される場合、神経組織の成長または増殖を刺激する ことができる化合物をいう。本出願で使用される場合、用語「神経栄養因子」は ここで記載の化合物を除外する。 多くの神経栄養因子が当該分野で同定されており、そしてこれらの因子のいず れもが本発明の組成物で使用され得る。これらの神経栄養因子としては、神経成 長因子(NGF)、インスリン成長因子(IGF-1)、およびその活性短縮型誘導体、例え ばgIGF-1、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子(各々、aFGFおよびbFGF)、血小 板由来成長因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF) 、グリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)、ニューロトロフィン-3(NT-3)およびニ ューロトロフィン4/5(NT-4/5)が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の 組成物における最も好ましい神経栄養因子はNGFである。 本発明の薬学的に受容可能な組成物の第3の成分は、薬学的に受容可能な担体 である。これらの薬学的組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体としては イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク 質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝剤物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソ ルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水 、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水 素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウ ム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール 、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエ チレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよ び羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。 本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、頬、膣 を介して投与され得、あるいは移植されたリザーバによって投与され得る。用語 「非経口」は本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜 内、胸骨内、包膜内、肝臓内、病巣内および頭蓋内に注入または灌流する技術を 包含する。好ましくは、組成物は経口、腹腔内、または静脈内投与される。 本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。 これらの懸濁液は当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤お よび懸濁剤を用いて処方され得る。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に受 容可能な希釈剤または溶媒(例えば1,3-ブタンジオール中の溶液)中の滅菌注射用 溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中 でもとりわけ、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに 、滅菌された不揮発性油が従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目 的のために、任意のブレンドされた(bland)不揮発性油が使用され得、これには 合成のモノまたはジ-グリセリドが包含される。脂肪酸、例えばオレイン酸およ び そのグリセリド誘導体が注射剤の調製に有用である(例えば、天然の薬学的に受 容可能な油(例えば、オリーブ油またはヒマシ油)、特にそのポリオキシエチル化 体である)。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または 分散剤、例えば、Ph．Helvまたは同様のアルコールを含み得る。 本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な剤形で経口投与され得る 。この剤形としては、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液が挙げられるが これらに限定されない。経口的に使用される錠剤の場合、通常使用される担体と しては乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのよ うな潤滑剤もまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のためには、 有用な希釈剤としては乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液 が経口的使用のために必要とされる場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み 合わされる。所望であれば、特定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた添加され 得る。 あるいは、本発明の薬学的組成物は直腸投与のための坐剤の形態で投与され得 る。これらは薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸 内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調 製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチ レングリコールが挙げられる。 本発明の薬学的組成物はまた、特に処置の標的が局所適用で容易に接近可能な 領域または器官を含む場合、局所投与され得る。この処置の標的は、眼、皮膚、 または下部消化管の疾患を包含する。適切な局所的処方物は、各々のこのような 領域または器官のために容易に調製される。 下部消化管のための局所適用は、直腸座薬処方物(上記を参照)または適切な浣 腸処方物で達成され得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。 局所適用のために、薬学的組成物は適切な軟膏として処方され得、これは1つ またはそれ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む。本発明の化合物の 局所投与のための担体としては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピ レングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワッ クスおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は 適切なローションまたはクリームとして処方され得、これは１つまたはそれ以上 の薬学的に受容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む。適切な担 体としては鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエ ステルワックス、セテアリール(cetearyl)アルコール、2-オクチルドデカノール 、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。 眼科的使用のためには、薬学的組成物は等張性のpH調節された滅菌生理食塩水 中の微細化された(micronized)懸濁液、または好ましくは等張性のpH調節された 滅菌生理食塩水中の溶液として処方され得る。これらは塩化ベンジルアルコニウ ムのような防腐剤を含むまたは含まない。あるいは、眼科的使用のために、薬学 的組成物はワセリンのような軟膏として処方され得る。 本発明の薬学的組成物はまた経鼻エーロゾルまたは吸入によって投与され得る 。このような組成物は薬剤処方の分野で周知の技術によって調製され、そして生 理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオア ベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または従来 の可溶化剤または分散剤を用いて調製され得る。 担体物質と組み合わされて単一剤形を産生し得る化合物および神経栄養因子の 両方の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変化する。本発明の薬学 的組成物の2つの活性成分は相乗的に作用して中枢神経の伸長を刺激する。従っ て、このような組成物中の神経栄養因子の量は、この因子のみを用いる単独療法 で必要とされる量より少ない。好ましくは、組成物は、これらの組成物を受容す る患者に、0.01〜100mg/kg体重/日の間の用量の化合物が投与され、そして0.01 〜100mg/kg体重/日の間の用量の神経栄養因子が投与されるように処方されるべ きである。 任意の特定の患者のための特定の用量および処置療法は、種々の因子(使用さ れる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食餌、投与時間、 排泄速度、薬剤の組み合わせ、ならびに処置する医師の判定および処置される特 定の疾患の重篤度を包含する)に依存することが理解されるべきである。活性成 分の量はまた組成物中の個別の化合物および神経栄養因子に依存する。 他の実施態様によれば、本発明は神経突起の伸長を刺激するための方法を提供 する。この実施態様の１つの局面では、この方法は患者の神経突起の伸長を刺激 するために使用され、そして患者に、上記の任意の化合物および薬学的に受容可 能な担体を含む薬学的組成物を投与することによって達成される。これらの方法 で使用される化合物の量は、約0.01mg/kg体重/日と100mg/kg体重/日との間であ る。 この実施態様の他の局面では、この方法はエクスビボでの神経の成長を刺激す るために使用される。この局面のために、上記の化合物は、培養中の神経細胞に 直接適用され得る。本発明のこの局面はエクスビボでの神経再生のために有用で ある。 別の実施態様によれば、神経突起の伸長の刺激方法は、患者または培養中のエ クスビボ神経細胞を神経栄養因子(例えば、上記の本発明の薬学的組成物中に含 まれる神経栄養因子)で処置するさらなる工程を含む。この実施態様は、化合物 および神経栄養性剤を、患者に投与すべきときに、単一剤形または分離した多回 剤形で投与する工程を包含する。分離した剤形が利用される場合、これらの剤形 は同時、継続的、または互いに約5時間未満以内で投与され得る。 本発明の方法および組成物は、広範囲の疾患または肉体的外傷によって引き起 こされる神経損傷を処置するために使用され得る。これには、アルツハイマー病 、パーキンソン病、ALS、多発性硬化症、脳卒中および脳卒中に関連する虚血、 神経周囲疾患(neural paropathy)、他の神経変性性疾患、運動神経疾患、座骨挫 滅、末梢神経障害、特に糖尿病に関連する神経障害、脊髄損傷および顔面神経挫 滅が挙げられるがそれらに限定されない。 本明細書に記載される発明をより完全に理解し得るために、以下の実施例を記 述する。これらの実施例は例示のみの目的のためであり、本発明をいかなる様式 にも限定すると解釈されるべきではない。 実施例 全般的方法 プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを500MHZで、Bruker AMX 500で記録し た。化学シフトはMe4Si(δ0.0)に対するppm(δ)で報告される。分析的高性能液 体クロマトグラフィーはWaters 600EまたはHewlett Packard 1050液体クロマト グラフィーのいずれかで行われた。 実施例１ 7-( ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン(化合物 1)： 7-ヒドロキシ-1-テトラロン(15.0g、92.59mmol)のジメチルスルホキシド(150m L)溶液に粉末炭酸カリウム(30.66g、0.11mol)を少しずつ加え、次に4-ピコイル( pycoyl)クロリド塩酸塩(18.22g、0.22mol)を加えた。得られた混合物を50iCで30 分間加熱した。得られた暗褐色の混合物を水(200mL)で希釈し、そして酢酸エチ ル(500mL)で抽出した。水相を酢酸エチル(300mL)で再抽出し、そして抽出物を合 わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した。残渣をシリカ ゲルのクロマトグラフィー(40-60％酢酸エチル：ヘキサンで溶出)にかけ、20.82 gの化合物1を油状物として得、これは放置すると結晶化した。 実施例2 7-( ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール(化合 物2)： 0iCの化合物1(16.41g、64.9mmol)のテトラヒドロフラン(75mL)溶液にトルエン (97.3mL)中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1M溶液を滴下した。1時間後、 反応を水性酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、そして酢酸エチルで希釈し 、次に室温まで温めた。さらに1時間攪拌した後、層を分離し、そして水相を酢 酸エチル(2×)で再抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグ ラフィー(酢酸エチルで溶出)にかけ、12.96gの化合物2を油状物として得、これ は放置すると結晶化した。 実施例2(S)および3(R) 7-( ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1(S)-オール ( 化合物2(S))および1(R)-アセトキシ-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テ トラヒドロナフタレン(化合物3(R))： 化合物2(12.96、50.82mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液をtert-ブチルメ チルエーテル(260mL)で希釈し、次いで酢酸ビニル(19.1mL、0.21mol)およびアミ ノPS-30リパーゼ(13.0g)を加えた。8時間攪拌した後、反応系を濾過および減圧 濃縮して、油状物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー(20％アセトン：ヘ キサンで溶出)によって7.41gのアセテート3(R)を結晶性物質として得た。60％ア セトン：ヘキサンでさらに溶出して6.1gの化合物2(S)を白色結晶性物質として得 た。化合物2(S)のエナンチオマー純度はChiralpak ODカラムを用いたHPLCによっ て、＞99.8％eeと確証された。 実施例2(R) 7-( ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1(R)-オール( 化合物2(R)) 化合物3(R)(6.1g、20.9mmol)のメタノール(35mL)溶液に粉末炭酸カリウム(2.8 8g、20.9mmol)を加えた。45分間攪拌した後、反応系を減圧濃縮した。残渣を塩 化メチレンおよび50％ブライン中に取った。層を分離し、そして水相を塩化メチ レンで再抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過および減圧濃縮して4.7gの化台物2(R)を白色結晶性物質として得 た。化合物2(S)のエナンチオマー純度はChiralpak ODカラムを用いたHPLCによっ て、＞99.4％eeと確証された。 実施例4 (S)- ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-アリルエステル(2-(7-ピリジン-4-イルメト キシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)エステル(化合物4)： 化合物2(663mg、2.6mmol)、Alloc-(S)-ピペコリン酸(610mg、2.86mmol)および ジメチルアミノピリジン(32mg、0.26mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に(3-ジメチ ルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド(548mg、2.86mmol) を加えた。24時間攪拌した後、反応系を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分 離し、そして水相を酢酸エチルで再抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナト リウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および減 圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(20％アセトン：ヘキサン で溶出)にかけ、940mgの化合物4をジアステレオマーの混合物として得た。 実施例5 (S)- ピペリジン-2-カルボン酸(2-(7-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラ ヒドロナフタレン-1-イル)エステル(化合物5)： 化合物4(940mg、2.09mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)の溶液にモルホリン( 1.1mL、12.6mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(pallidi un)(0)(241mg、0.21mmol)を加えた。1時間後、この不均一混合物を酢酸エチルで 希釈し、50％ブライン、5％重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグ ラフィー(50-100％アセトン：ヘキサンで溶出)にかけ、510mgの化合物5を得た。 実施例6および7 1-(2- オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-アセチル)-ピペリジン-2(S)-カ ルボン酸2-((7-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1( S)-イル)エステル(化合物6)および1-(2-オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル )-アセチル)-ピペリジン-2(S)-カルボン酸2-((7-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2 ,3,4-テトラヒドロナフタレン-1(R)-イル)エステル(化合物7) 化合物5(510mg、1.4mmol)および3,4,5-トリメトキシベンゾイルギ酸(505mg、2 .1mmol)の塩化メチレン(6mL)溶液に、(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カ ルボジイミド塩酸塩(400mg、2.1mmol)を加えた。24時間攪拌した後、反応系を酢 酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、そして水相を酢酸エチルで再抽出し た。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマト グラフィー(25％アセトン：ヘキサンで溶出)にかけ、558mgの生成物をジアステ レオマーの混合物として得た。逆相MPLCによってジアステレオマー的に純粋な化 合物6および7を得た。 あるいは、実施例4-5および上記実施例において化合物2を分割した化合物2(S) で置き換えて、化合物6を直接得、一方、化合物2(R)から化合物7を得た。 化合物6：回転異性体の混合物としての1H NMR化合物7：回転異性体の混合物としての1H NMR 実施例8 1-(2- オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-アセチル)-ピペリジン-2(S)-カ ルボン酸2-((6-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル)エステル(化合物8) 化合物8を、実施例1-2および4-6に記載のようにして、6-ヒドロキシ-1-テトラ ロンを7-ヒドロキシ-1-テトラロンの代わりに用いて調製して、化合物8をジアス テレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーおよび回転異性体の混合物と しての1H NMR 実施例9 1-(2- オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-アセチル)-ピペリジン-2(S)-カ ルボン酸2-((5-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1- イル)エステル(化合物9) 化合物9を、実施例1-2および4-6に記載のようにして、5-ヒドロキシ-1-テトラ ロンを7-ヒドロキシ-1-テトラロンの代わりに用いて調製して、化合物9をジアス テレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーおよび回転異性体としての1H NMR 実施例10 1- アミノ-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(化合 物10)： 化合物1(1.71g、6.75mmol)および塩酸メトキシアミン(845mg．10.12mmol)の無 水エタノール(20mL)溶液に、粉末炭酸カリウム(2.25g、16.88mmol)を加え、そし て反応系を還流まで加熱した。2時間後、反応系を冷却し、そして減圧濃縮した 。残渣を酢酸エチルで希釈し、5％重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのク ロマトグラフィー(40％酢酸エチル：ヘキサンで溶出)にかけ、1.9gのオキシムを 得た。 上記オキシムのテトラヒドロフラン(5mL)溶液に1Mホウ素のテトラヒドロフラ ン(20.25mL)溶液を加え、そして反応系を還流まで加熱し、18時間攪拌した。反 応系を冷却し、そして飽和メタノール性塩酸(20mL)でクエンチし、そして反応系 を還流まで再加熱し、そしてさらに30分間攪拌した。反応系を冷却し、そして乾 固するまで濃縮した。残渣を水(10mL)中に取り、そしてジエチルエーテル(3×20 mL)で洗浄した。水相を飽和重炭酸ナトリウムでpH8.0に調節し、そして酢酸エチ ル(3×50mL)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮して945mgの化合物10を得た。 実施例11Aおよび11B 1-(2- オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-アセチル)-ピペリジン-2(S)-カ ルボン酸2-((7-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1( R)-イル)アミドおよび1-(2-オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-アセチル) -ピペリジン-2(S)-カルボン酸2-((7-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラ ヒドロナフタレン-1(S)-イル)アミド(化合物11Aおよび11B)： 化合物11Aおよび11Bを、実施例4-6に記載のようにして、化合物2を化合物10で 置き換えて調製して、ジアステレオマーの混合物を得た。残渣をシリカゲルのク ロマトグラフィー(20％アセトン：ヘキサンで溶出)にかけ、化合物11Aを得た。 さらに溶出して化合物11Bを得た。 化合物11A：ジアステレオマーおよび回転異性体としての1H NMR 化合物11B：ジアステレオマーおよび回転異性体としての1H NMR 実施例12 N- ベンジル-1-アミノ-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフ タレン(化合物12)： 化合物1(820mg、3.24mmol)およびベンジルアミン(354L、3.24mmol)のベンゼン (10mL)溶液を共沸条件下還流まで加熱した。計算量の水を回収した後、反応系を 冷却し、そして減圧濃縮した。残渣をエタノール(5mL)中に取り、そしてエタノ ール(15mL)中ホウ水素化ナトリウム(246mg、6.48mmol)のスラリーに加えた。反 応系を80iCに加熱し、30分間攪拌し、冷却し、そして減圧濃縮した。残渣を酢酸 エチルで希釈し、1N塩酸をゆっくりと添加した。層を分離した。水相を2Nの水酸 化ナトリウムでpH7に調節し、そして塩化メチレン(2×)で抽出した。有機相を合 わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮 した。シリカゲルのクロマトグラフィー(5％メタノール：塩化メチレンで溶出) により、1.09gの化合物12を油状物として得た。 実施例13Aおよび13B (S)- ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2(-N-ベンジル-(7-ピ リジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1(R)-イル)アミドお よび(S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2(-N-ベンジル-(7 -ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1(S)-イル)アミ ド(化合物13Aおよび13B)： 化合物12(1.09g、3.16mmol)およびBoc-(S)-ピペコリン酸(868mg、3.79mmol)の 塩化メチレン(10mL)溶液に、(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイ ミド塩酸塩(725mg、3.79mmol)を加えた。72時間攪拌した後、反応系を酢酸エチ ルおよび水で希釈した。層を分離し、そして水相を酢酸エチルで再抽出した。抽 出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフ ィー(40％アセトン：ヘキサンで溶出)にかけ、601mgの化合物13Aを得た。さらに 溶出して181mgの化合物13Bを白色固体として得た。 実施例14 (S)- ピペリジン-2-ジカルボン酸2-(-N-ベンジル-(7-ピリジン-4-イルメトキシ)- 1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1(R)-イル)アミド(化合物14)： 化合物13A(601mg、1.08mmol)の塩化メチレン(10mL)の溶液にトリフルオロ酢酸 (1mL)を加えた。1.5時間攪拌した後、反応系を減圧濃縮した。残渣を飽和炭酸カ リウムで中和し、そして酢酸エチル(2×)で抽出した。抽出物を合わせ、ブライ ンで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮して、450mg の化合物14を得た。 実施例15 1-(2- オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-アセチル)-ピペリジン-2(S)-カ ルボン酸2-(N-ベンジル(7-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナ フタレン-1-イル)アミド(化合物15)： 化合物15を、実施例6に従い、ただし化合物5を化合物14で置き換えて調製した 。回転異性体の混合物としての1H NMR 実施例16 1-(2- オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-アセチル)-ピペリジン-2(S)-カ ルボン酸(2-N-ベンジル(7-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナ フタレン-1-イル)アミド(化合物16)： 化合物16を、実施例14-15に従い、ただし化合物13Aを化合物13Bで置き換えて 調製した。回転異性体の混合物としての1H NMR 実施例17 2-(2- オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒド ロイソキノリン-3(S)-カルボン酸2-((7-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テ トラヒドロナフタレン-1(R)-イル)エステル(化合物17)： 化合物17を、実施例4-6に従い、ただし(S)-Alloc-ピペコリン酸を(S)-Alloc-3 -カルボキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンで置き換えそして化合物2(R) を用いて調製した。回転異性体の混合物としての1H NMR 実施例18 2-(2- オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒド ロイソキノリン-3(S)-カルボン酸2-((7-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テ トラヒドロナフタレン-1(S)-イル)エステル(化合物18)： 化合物18を、実施例4-6に従い、ただし(S)-Alloc-ピペコリン酸を(S)-Alloc-3 -カルボキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンで置き換え、そして化合物2( S)を用いて調製した。回転異性体の混合物としての1H NMR 実施例19 3- ベンジル-2(S)-((2-オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセチル)アミノ )プロパン酸((7-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 (R)-イル)エステル(化合物19)： 化合物19を、実施例4-6に従い、ただし(S)-Alloc-ピペコリン酸を(S)-Alloc- フェニルアラニンで置き換え、そして化合物2(R)を用いて調製した。回転異性体 の混合物としての1H NMR 実施例20 3- ベンジル-2(S)-(メチル-(2-オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセチル )アミノ)プロパン酸((7-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフ タレン-1(R)-イル)エステル(化合物20)： 化合物20を、実施例4-6に従い、ただし(S)-Alloc-ピペコリン酸を(S)-Alloc-N -メチル-フェニルアラニンで置き換え、そして化合物2(R)を用いて調製した。回 転異性体の混合物としての1H NMR 実施例21 3- ベンジル-2(S)-(メチル-(2-オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセチル )アミノ)プロパン酸((7-ピリジン-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフ タレン-1(S)-イル)エステル(化合物21)： 化合物21を、実施例4-6に従い、ただし(S)-Alloc-ピペコリン酸を(S)-Alloc-N -メチル-フェニルアラニンで置き換え、そして化合物2(S)を用いて調製した。回 転異性体の混合物としての1H NMR 実施例22 4-(6- メチル-5,7-ジメトキシフェニル)酪酸(化合物22)： 2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(5.1g、28.3mmol)およびプロパノイックトリ フェニルホスホニウムブロミド(propanoic triphenylphosphonium bromide)(14. 4g、34.9mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に0iCで、テトラヒドロフラン(70mmol) 中の1.0Mのカリウムt-ブトキシドを加えた。反応系を室温まで温め、そして2時 間攪拌した。反応を2N塩酸を添加することによってクエンチし、そして酢酸エチ ル(2×)で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (5％メタノール：塩化メチレンで溶出)にかけ、5.81gの黄色油状物を得た。この 物質を酢酸エチル(20mL)に溶解し、炭素担持10％パラジウム(581mg)で処理し、 そして40psiで水素化した。12時間後、水素を窒素で置換し、反応系を濾過およ び減圧濃縮して5.73gの化合物22を得た。 実施例23 6- メチル-5,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン(化合物23) ： 化合物22(5.73g、24.07mmol)および85％リン酸(2.36g、24.7mmol)のアセトニ トリル(50mL)溶液に50iCで、無水トリフルオロ酢酸(3.5mL、25・mol)を加えた。 15分後、反応系を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水、10％重炭酸ナトリウ ム、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮し た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(5％酢酸エチル：ヘキサンで溶出) にかけ、3.54gの化合物23を得た。実施例24 6- メチル-5,7-ジプロポキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン(化合物24 )： 化合物23(3.54g、16.1mmol)のトルエン(50mL)溶液に、塩化アルミニウム(10.7 g、80.5mmol)を少しずつ加えた。添加が完了したら、混合物を加熱還流し、30分 間攪拌し、そして0℃に冷却した。反応を、1N塩酸の添加によってクエンチし、 そして生成物を酢酸エチル(2×)で抽出した。抽出物を合わせ、水、ブラインで 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した。残渣をシリ カゲルのプラグに通して(20％酢酸エチル：ヘキサンで溶出)、2.78gのジオール を得た。この物質を2-ブタノン(25mL)に溶解し、1-ブロモプロパン(6.6mL、72.6 mmol)および粉末炭酸カリウム(9.68g、72.6mmol)で処理し、そして加熱還流した 。12時間後、反応系を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。抽出 物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過およ び 減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(10％酢酸エチル：ヘキ サンで溶出)にかけ、3.42gの化合物24を得た。 実施例25 7-( ピリジン-4-イルメトキシ)-2-ピリジン-3-イルメチレン-3,4-ジヒドロ-2H-ナ フタレン-1-オン(化合物25)： 化合物24(3.42g、12.4mmol)および3-ピリジンカルボキシアルデヒド(1.59g、1 4.9mmol)の無水エタノール(25mL)溶液に、水酸化カリウム(350mg、6.2mmmol)を 加え、そして反応系を15分間攪拌した。反応系を濃縮し、そして残渣を酢酸エチ ルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過およ び減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(50％酢酸エチル：ヘ キサンで溶出)にかけ、4.26gの化合物25をオフホワイト色の固体として得た。 実施例26 6- メチル-5,7-ジプロポキシ-2-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ ナフタレン-1-オン(化合物26)： 化合物25(3.96g、10.8mmol)および炭素担持の10％パラジウム(600mg)の無水メ タノール(100mL)混合物を、1atmで12時間水素化した。水素を窒素で置換し、反 応系を濾過し、そして減圧乾燥した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(2 0％酢酸エチル：ヘキサンで溶出)にかけ、2.72gの化合物26を得た。 実施例27および28 syn-6- メチル-5,7-ジプロポキシ-2-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒ ドロナフタレン-1-オール化合物(27)およびanti-6-メチル-5,7-ジプロポキシ-2- (ピリジン-3-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール(化合物28 )： 化合物26(1.10g、2.98mmol)の無水メタノール(10mL)溶液に、ホウ水素化ナト リウム(226mg、2.98mmol)をゆっくりと加えた。1時間攪拌した後、反応系を濃縮 し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、そして有機相 をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した 。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(10％酢酸エチル：ヘキサンで溶出)に かけ、502mgの化合物27を得た。さらに溶出して、475mgの化合物28を得た。 実施例29Aおよび29B 1-(2- オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセチル)ピペリジン-2(S)-カル ボン酸(7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-2(R)-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1(S)-イル)エステルおよび1-(2-オキソ-2-(3,4,5-トリ メトキシフェニル)-アセチル)ピペリジン-2(S)-カルボン酸(7-(ピリジン-4-イル メトキシ)-2(S)-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1( R)-イル)エステル(化合物29Aおよび29B)： 実施例29Aおよび29Bを実施例4-6に記載のようにして、ただし化合物2を化合物 28で置き換えて調製して、ジアステレオマー混合物を得た。混合物をシリカゲル のクロマトグラフィー(10％アセトン：ヘキサンで溶出)にかけ、化合物29Aを得 た。さらに溶出して化合物29Bを得た。 化合物29A：回転異性体の混合物としての1H NMR化合物29B：回転異性体の混合物としての1H NMR 実施例30Aおよび30B 1-(2- オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセチル)ピペリジン-2(S)-カル ボン酸(7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-2(R)-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン-1(R)-イル)エステルおよび1-(2-オキソ-2-(3,4,5-トリ メトキシフェニル)アセチル)ピペリジン-2(S)-カルボン酸(7-(ピリジン-4-イル メトキシ)-2(S)-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1( S)-イル)エステル(化合物30Aおよび30B)： 実施例30Aおよび30Bを実施例4-6に記載のようにして、ただし化合物2を化合物 29で置き換えて調製して、ジアステレオマー混合物を得た。混合物をシリカゲル のクロマトグラフィー(10％アセトン：ヘキサンで溶出)にかけ、化合物30Aを得 た。さらに溶出して化合物30Bを得た。 化合物30A：回転異性体の混合物としての1H NMR化合物30B：回転異性体の混合物としての1H NMR 実施例31 本発明に記載の化合物の神経栄養活性を直接決定するため、神経突起伸長アッ セイを褐色細胞腫PC12細胞で、Lyonsら（1994）に記載されるように行った。 PC12細胞を37度、５％のCO2において、10％の熱不活化ウマ血清、５％の熱不 活性化胎仔ウシ血清(FBS)、および１％のグルタメートで補充したDulbecco改変E agle培地（DMEM）で維持する。次に、細胞を５μg/cm2のラット尾コラーゲンで コートした96個のウェルプレートに、１個のウェル当たり105でプレートし、そ して一晩放置する。次に、培地を、DMEM、２％の熱不活性化ウマ血清、１％のグ ルタメート、１〜５ng/mlのNGF（Sigma）および種々の濃度の化合物（0.1nM〜10 nM）に換える。バックグラウンドコントロール培養は、化合物無しの105ng/mlの NGFのみで投与する。ポジティブコントロール培養は、高濃度のNGF（50ng/ml） で投与する。 本明細書中の本発明で記載の化合物は、バックグラウンドコントロール培養に 比べ、神経突起伸長に有意な増加を引き起こす。 本発明者らが、本明細書前記で、多数の本発明の実施態様を示した一方で、本 発明者らの基礎解釈は変化し得、本発明の方法を利用する他の実施様態を提供す ることは明白である。それ故、本発明の範囲は、本明細書前記で実施例によって 示された特定の実施態様よりも、以下に添付した請求の範囲によって定義される べきであることが理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．薬学的に受容可能な組成物であって、以下のａ）、ｂ）、およびｃ）を含有 する組成物： ａ）神経栄養量の、以下の式（Ｉ）を有する化合物： およびその薬学的に受容可能な誘導体であって、ここで、Ａ、Ｂ、およびＣは独 立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６） −直線または分岐アルキル、（ＣＨ2）n−Ａｒ、Ｙ（ＣＨ2）n−Ａｒまたはハロ ゲンであり、ここで： ｎは０〜４である； ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ1である； Ｒ1は（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキルまたは水素である； ここで、各Ａｒは独立して、以下から選択される：フェニル、１−ナフチル、 ２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、２− フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジ ル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラ キソリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾ リル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４ −チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−ト リアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソイ ンドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、べンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾ リル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８ −ナフチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、 フェノチアジニル、またはフェニキサジニル； ここで、各Ａｒは必要に応じて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｓ Ｏ3Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−直線ま たは分岐アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキル、Ｏ−ベンジ ル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、カルボキシル、モルホリニル、 ピペリジニル、およびＮＲ2Ｒ3またはＮＲ2Ｒ3カルボキシアミドから独立して選 択される、１個〜３個の置換基を含む； ここで、Ｒ2およびＲ3は、水素、（Ｃ１−Ｃ５）−直線または分岐アルキルま たはベンジルから独立して選択される； ここで、Ｄは、水素または（ＣＨ2）m−Ｅから選択される； ここで： Ｅは、ＡｒまたはＮＲ4Ｒ5である； ｍは、１〜３である；そして Ｒ4およびＲ5は、水素、アルキル、（Ｃ１−Ｃ５直線または分岐）あるいは（ ＣＨ2）Ａｒから独立して選択されるか、または一緒になって５または６員のヘ テロ環式環を形成し得る； ここで、ＸはＯまたはＮＲ6である；ここで： Ｒ6は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキル、あるいは（ＣＨ2）m −Ａｒから選択される； ｍは、１〜３である； ここで、ＪおよびＫは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキル 、あるいは（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキルで置換されたＡｒであるか 、またはＪおよびＫは、一緒になって５または６員環あるいは５または６員のベ ンゾ縮合環を形成する； ここで、Ｍは、（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキル、あるいはＡｒであ る；そして ここで、炭素１および炭素２における立体化学は、ＲまたはＳである； ｂ）向神経性因子；および ｃ）薬学的に適切なキャリア。 ２．前記化合物が以下の式を有する、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成 物： ここで、Ｍ、Ｘ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、上記に規定された通りである。 ３．前記化合物が以下の式を有する、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成 物： ここで、Ｍ、Ｘ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、上記に規定された通りである。 ４．前記化合物が以下の式を有する、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成 物：ここで、Ｍ、Ｘ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、上記に規定された通りである； Ｊは、メチルまたは水素である；そして Ｋは、（ＣＨ2）m−Ａｒまたは（Ｃ１−Ｃ６）−直線または分岐アルキルであ る。 ５．Ｊは、置換または非置換ベンジルである、請求項４に記載の薬学的に受容可 能な組成物。 ６．請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的に受容可能な組成物であって： ＡおよびＣは、−Ｏ−ＣＨ2−４−ピリジン、−Ｏ−プロピル、または水素か ら独立して選択される； Ｂは、−Ｏ−ＣＨ2−４−ピリジン、−Ｏ−プロピル、または水素から選択さ れる；そして Ｄは、−ＣＨ2−３−ピリジンまたは水素から選択される、組成物。 ７．Ｍは、３，４，５−トリメトキシフェニルである、請求項１〜５のいずれか 一項に記載の薬学的に受容可能な組成物。 ８．Ｘは、酸素、ＮＨ2、またはＮ−ベンジルから選択される、請求項１〜５の いずれか一項に記載の薬学的に受容可能な組成物。 ９．前記神経栄養因子は、以下から選択される、請求項１に記載の薬学的に受容 可能な組成物：神経成長因子、インスリン成長因子およびその活性短縮誘導体、 酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、脳 由来神経栄養因子、毛様体向神経性因子、グリア細胞由来向神経性因子、ニュー ロトロフィン−３またはニューロトロフィン４／５。 １０．前記神経栄養因子は神経成長因子である、請求項９に記載の薬学的に受容 可能な組成物。 １１．患者またはエキソビボ神経細胞で神経突起成長を刺激するための方法であ って、該患者または該神経に、以下の式（Ｉ）： を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体の神経栄養量を投与する工 程を包含し、ここで、Ｍ、Ｊ、Ｋ、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、請求項１で規 定される通りである、方法。 １２．前記化合物が以下の式を有する、請求項１１に記載の方法： ここで、Ｍ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、請求項１に規定される通りである。 １３．前記化合物が以下の式を有する、請求項１１に記載の方法： ここで、Ｍ、Ｘ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、請求項１に規定される通りである。 １４．前記化合物が以下の式を有する、請求項１１に記載の方法： ここで、Ｍ、Ｊ、Ｋ、Ｘ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、請求項４に規定される通りで ある。 １５．Ｊは、置換または非置換ベンジルである、請求項１４に記載の方法。 １６．請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法であって： ＡおよびＣは、−Ｏ−ＣＨ2−４−ピリジン、−Ｏ−プロピル、または水素か ら独立して選択される； Ｂは、−Ｏ−ＣＨ2−４−ピリジン、−Ｏ−プロピル、または水素から選択さ れる；そして Ｄは、−ＣＨ2−３−ピリジンまたは水素から選択される、方法。 １７．Ｍは、３，４，５−トリメトキシフェニルである、請求項１１〜１５に記 載の方法。 １８．Ｘは、酸素、ＮＨ2、またはＮ−ベンジルから選択される、請求項１１〜 １５のいずれか一項に記載の方法。 １９．前記化合物は、以下に示される化合物のいずれか１つから選択される、請 求項１２に記載の方法：２０．前記化合物は、化合物１７または１８から選択される、請求項１３に記載 の方法： ２１．前記化合物は、以下に示されるような化合物１９、２０、または２１のい ずれか１つから選択される、請求項１４に記載の方法： ２２．請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法であって、前記化合物は患 者に投与され、かつ薬学的に受容可能な組成物に薬学的に適切なキャリアととも に処方される、方法。 ２３．請求項２２に記載の方法であって、以下を罹患している患者を処置するた めに使用される方法：アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、多発性硬化 症、脳卒中および脳卒中に関連の虚血、神経周囲疾患、他の神経変性疾患、運動 神経疾患、坐骨挫傷、末梢神経障害、糖尿病神経障害、脊髄損傷、または顔面神 経挫傷。 ２４．請求項２３に記載の方法であって、前記患者に、前記化合物を有する多回 投与形態の一部として、または個別投与形態として、のいずれかで、神経栄養因 子を投与する、さらなる工程を包含する、方法。 ２５．前記神経栄養因子は、以下から選択される、請求項２４に記載の方法：神 経成長因子、インスリン成長因子およびその活性短縮誘導体、酸性線維芽細胞成 長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、脳由来神経栄養因子 、毛様体向神経性因子、グリア細胞由来向神経性因子、ニューロトロフィン−３ またはニューロトロフィン４／５。 ２６．前記神経栄養因子は神経成長因子である、請求項２５に記載の方法。 ２７．前記患者は糖尿病関連末梢神経障害を罹患している、請求項２３〜２６の いずれか１項に記載の方法。 ２８．エキソビボ神経再生を刺激するために使用される、請求項１１〜１８のい ずれか１項に記載の方法。 ２９．前記神経細胞を神経栄養因子と接触させるさらなる工程を包含する、請求 項２８に記載の方法。 ３０．前記神経栄養因子は以下から選択される、請求項２９に記載の方法：神経 成長因子（ＮＧＦ）、インスリン成長因子（ＩＧＦ）およびその活性短縮誘導体 、酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様 体向神経性因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞由来向神経性因子（ＧＤＮＦ）、ニュ ーロトロフィン−３（ＮＴ−３）またはニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／ ５）。 ３１．前記神経栄養因子は神経成長因子（ＮＧＦ）である、請求項３０に記載の 方法。
JP52286698A 1996-11-13 1997-11-13 神経栄養因子と組み合わせてｆｋｂｐ１２に関するアフィニティを有する化合物を用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物 Ceased JP2001503777A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/748,448 US5811434A (en) 1996-11-13 1996-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth
US08/748,448 1996-11-13
PCT/US1997/020867 WO1998020892A1 (en) 1996-11-13 1997-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001503777A true JP2001503777A (ja) 2001-03-21
JP2001503777A5 JP2001503777A5 (ja) 2005-07-14

Family

ID=25009490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52286698A Ceased JP2001503777A (ja) 1996-11-13 1997-11-13 神経栄養因子と組み合わせてｆｋｂｐ１２に関するアフィニティを有する化合物を用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5811434A (ja)
EP (1) EP0941112B1 (ja)
JP (1) JP2001503777A (ja)
KR (1) KR20000068963A (ja)
CN (1) CN1239435A (ja)
AR (1) AR013873A1 (ja)
AT (1) ATE232395T1 (ja)
AU (1) AU5439698A (ja)
BR (1) BR9712947A (ja)
CA (1) CA2270629A1 (ja)
CO (1) CO4920219A1 (ja)
DE (1) DE69719063T2 (ja)
DK (1) DK0941112T3 (ja)
EA (1) EA199900462A1 (ja)
ES (1) ES2187832T3 (ja)
IL (1) IL129556A0 (ja)
IN (1) IN183279B (ja)
NZ (1) NZ335395A (ja)
PL (1) PL333242A1 (ja)
WO (1) WO1998020892A1 (ja)
ZA (1) ZA9710258B (ja)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133456A (en) * 1994-08-18 2000-10-17 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Synthetic multimerizing agents
US6150527A (en) * 1994-08-18 2000-11-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Synthetic multimerizing agents
US20030036654A1 (en) * 1994-08-18 2003-02-20 Holt Dennis A. Synthetic multimerizing agents
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US6242468B1 (en) 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
US6514686B2 (en) 1997-04-28 2003-02-04 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
BR9815882A (pt) 1998-06-03 2002-09-17 Gpi Nil Holding Inc Sulfonamidas ligadas por n de ácido carboxìlicos n-heterocìclicos ouou de isósteros de ácidos carboxìlicos
AP2001002052A0 (en) 1998-07-17 2001-03-31 Agouron Pharma Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) * 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
AU6073300A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
WO2001004090A2 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
CA2383086A1 (en) 1999-09-08 2001-03-15 Joseph P. Steiner Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
WO2001035948A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-25 Alcon Universal Ltd. Neurophilin ligands for treating ocular conditions
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
DE60026568D1 (de) 1999-12-21 2006-05-04 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
CN1210274C (zh) * 2000-02-11 2005-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 哌嗪和哌啶衍生物
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
EP1360173A2 (en) 2001-01-25 2003-11-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US20030203890A1 (en) * 2001-05-29 2003-10-30 Steiner Joseph P. Method for treating nerve injury caused as a result of surgery
US6635892B2 (en) * 2002-01-24 2003-10-21 Pei Electronics, Inc. Compact integrated infrared scene projector
KR20040011237A (ko) * 2002-07-29 2004-02-05 김윤희 Ｐｄｇｆ, 그의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을함유하는 신경세포 보호 및 재생용 조성물
US20040034019A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Ronald Tomlinson Piperazine and piperidine derivatives
DE60326742D1 (de) * 2002-10-03 2009-04-30 Vertex Pharma Piperazin und piperadin-derivate für die behandlung von neurologischen krankheiten

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR013873A1 (es) 2001-01-31
ES2187832T3 (es) 2003-06-16
PL333242A1 (en) 1999-11-22
IN183279B (ja) 1999-10-30
IL129556A0 (en) 2000-02-29
EA199900462A1 (ru) 2000-02-28
US5811434A (en) 1998-09-22
CA2270629A1 (en) 1998-05-22
EP0941112B1 (en) 2003-02-12
DE69719063D1 (de) 2003-03-20
CO4920219A1 (es) 2000-05-29
KR20000068963A (ko) 2000-11-25
EP0941112A1 (en) 1999-09-15
BR9712947A (pt) 2000-03-28
DK0941112T3 (da) 2003-05-19
DE69719063T2 (de) 2003-07-31
ZA9710258B (en) 1998-05-28
CN1239435A (zh) 1999-12-22
ATE232395T1 (de) 2003-02-15
NZ335395A (en) 1999-07-29
AU5439698A (en) 1998-06-03
WO1998020892A1 (en) 1998-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001503777A (ja) 神経栄養因子と組み合わせてｆｋｂｐ１２に関するアフィニティを有する化合物を用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物
US5840736A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
JP2003503482A (ja) 環化アミノ酸誘導体
US6660748B2 (en) Bicyclic derivatives
JP2003503484A (ja) アミノアルキル誘導体
MXPA99004420A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
JP2003503480A (ja) ニューロン活性を有するｎ−ヘテロ環誘導体
MXPA99004421A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
MXPA99004419A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
MXPA00002100A (en) Compounds possessing neuronal activity

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20041112

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20041112

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080722

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20081021

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20081201

A313 Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313

Effective date: 20090303

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090519