JP2001503778A - 神経栄養因子と組み合わせてfkbp12に関するアフィニティを有する化合物を用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物 - Google Patents
神経栄養因子と組み合わせてfkbp12に関するアフィニティを有する化合物を用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.以下を含有する薬学的に受容可能な組成物: a)神経栄養量の、以下の式(I)を有する化合物およびその薬学的に受容可能な 誘導体: ここで: ここで、AはCH2、酸素、またはNR1であり; ここで、R1、BおよびDは独立して: 水素、Ar、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C2-C6)−直鎖または分枝アル ケニルまたはアルキニル、(C5-C7)−シクロアルキル置換(C1-C6)−直鎖または分 枝アルキル、(C5-C7)−シクロアルキル置換(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニル またはアルキニル、(C5-C7)−シクロアルケニル置換(C1-C6)−直鎖または分枝ア ルキル、(C5-C7)−シクロアルケニル置換(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルま たはアルキニル、Ar−置換(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、またはAr−置換( C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルであり; ここで、R1、BおよびD中の該アルキル鎖のCH2基の任意の1つは、必要に応じ て、O、S、SO、SO2、またはNRにより置換され; ここでRは、水素、(C1-C4)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C4)−直鎖または 分枝アルケニルまたはアルキニル、あるいは(C1-C4)架橋アルキルであり、ここ で架橋は、該アルキル鎖の窒素と炭素原子との間に形成されて環を形成し、そし てここで該環は必要に応じてAr基と縮合され; Jは、水素、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C6)−直鎖または分枝ア ルケニル、または-CH2Arから選択され; Kは、(C1-C4)−直鎖または分枝アルキル、-CH2Ar、またはシクロヘキシルメチ ルから選択され;あるいは JおよびKは、それらがそれぞれ結合する窒素および炭素原子と一緒になって、 O、S、SOまたはSO2から選択されるヘテロ原子を含み得る5〜7員環ヘテロ環式 環を形成し; Zは、OまたはSであり; Yは、OまたはNであり;ここで、 YがOである場合、R1は非共有電子対であり、そしてR2は、Ar、(C1-C6)−直鎖 または分枝アルキル、および(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキ ニルから選択され;そして YがNである場合、R1およびR2は、独立して、Ar、(C1-C6)−直鎖または分枝ア ルキル、および(C3-C6)−直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニルからなる 群より選択されるか;あるいは、R1およびR2は一緒になって、ピロリジン、イミ ダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンからなる群より選択 されるヘテロ環式5〜6員環を形成し; ここで、Arは、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インデニル、アズレニル 、フルオレニル、アントラセニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニ ル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリ ル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾ リル、イソトリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3, 4-チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジ ニル、1,3,5-トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H -インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H- インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリ ジニル、キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル 、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリ ジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、またはフェノキサジニルからなる群 より 選択されるカルボン酸芳香族基であり; ここで、Arは、必要に応じて、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-SO3 H、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)−直鎖または分枝アル キル、(C2-C6)−直鎖または分枝アルケニル、O-[(C1-C6)−直鎖または分枝アル キル]、O-[(C3-C4)−直鎖または分枝アルケニル]、O-ベンジル、O-フェニル、1, 2-メチレンジオキシ、-NR3R4、カルボキシル、N-(C1-C5-直鎖または分枝アルキ ルあるいはC3-C5-直鎖または分枝アルケニル)カルボキサミド、N,N-ジ-(C1-C5- 直鎖または分枝アルキルあるいはC3-C5-直鎖または分枝アルケニル)カルボキサ ミド、モルホリニル、ピペリジニル、O-Z、CH2-(CH2)q-Z、O-(CH2)q-Z、(CH2)q- Z-O-Z、またはCH=CH-Zから独立して選択される1〜3の置換基で置換され; ここでR3およびR4は、独立して、(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C6) −直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、水素またはベンジルから選択さ れるか;あるいはここでR3およびR4は一緒になって、5〜6員環ヘテロ環式環を 形成し; ここで、Zは、4-メトキシフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、 ピラジル、キノリル、3,5-ジメチルイソキサゾリル、イソキサゾリル、2-メチル チアゾリル、チアゾリル、2-チエニル、3-チエニル、またはピリミジルから選択 され; ここでqは0〜2であり;そして nは0または1である; b)向神経性因子;および c)薬学的に受容可能なキャリア。 2.式(I)の化合物において、BまたはDの少なくとも1つが、独立して、式-(C H2)r-(X)-(CH2)s-Arにより表され、ここで、 rが1〜4であり; sが0〜1であり;そして 各Xが、独立して、CH2、O、S、SO、SO2、およびNRから選択され、ここでRが 、水素、(C1-C4)−直鎖または分枝アルキル、(C3-C4)−直鎖または分枝アルケニ ル またはアルキニル、あるいは(C1-C4)-架橋アルキルから選択され、ここで架橋が 、窒素原子とAr基との間に形成される、請求項1に記載の薬学的に受容可能な組 成物。 3.前記化合物が、以下の式(II)または式(III)を有し: ここで: Y、R1、R2、およびArが、請求項1で定義した通りであり、そしてwが1また は2である、請求項1に記載の薬学的に受容可能な組成物。 4.前記化合物が、以下の式(IV)または式(V)を有し: ここで: Y、R1、R2、およびArが、請求項1で定義した通りであり、そしてwが1また は2である、請求項1に記載の薬学的に受容可能な組成物。 5.Arが、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、インドリル、イソ インドリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニ ル、および1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルから選択され、そしてここでArが、 必要に応じて、水素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)− 直鎖または分枝アルキル、O-[(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル]、ハロゲン、S O3H、またはNR3R4から独立して選択される1〜3の置換基を含む、請求項1から 4のいずれか1項に記載の薬学的に受容可能な組成物。 6.前記化合物が以下からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的に受 容可能な組成物: (S)-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステ ル; (S)-1-((3-トリフルオロメチルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン- 2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエス テル; (S)-1-((4-Tert-ブチルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カル ボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル; (S)-1-((4-イソプロピルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カル ボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル; (S)-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-3-イ ル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル; (S)-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸4-ピリジン-1-イル-1-(3-ピリジン-1-イル-プロピル)-ブチルエステ ル; (S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エステル- 2-(4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル; (S)-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸1-(2-フェニル-エチル)-3-フェニル-プロピルエステル; (S)-ピペリジン-2-カルボン酸2-1-(2-フェニル-エチル)-3-フェニル-プロピル エステル; 4-(メチル-(2-(1-フェネチル-3-フェニル-プロポキシカルボニル)-ピペリジン -1-カルボニル)-アミノ)-ベンゼンスルホン酸; (S)-ピペリジン-2-カルボン酸1-ベンジルオキシ-メチル-2-ベンジルオキシエ チルエステル; (S)-1-(メチル-(4-モルホリン-1-イル-フェニル)-カルバモイル)-ピペリジン- 2-カルボン酸2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシ-メチル)-エチルエステル; (S)-1-(メチル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-カルバモイル)-ピペリジン- 2-カルボン酸2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシ-メチル)-エチルエステル; (S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸2-(2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメ チル)-エチル)エステル-1-キノリン-5-イルエステル; (S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸2-(2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメ チル)-エチル)エステル-1-ピリジン-3-イルエステル; 2-(1,3-ジメチル-3(3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイド)-3フェニル-プロ パン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル; 2-(1,3-ジメチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイド)-3-(フェニル)- プロパン酸3-ピリジン-3-イル-1-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-プロピルエステ ル; N-メチル-2-フェニルエチルアミン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシ フェニル)エステル; 2-(4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)ブチル)エステル; N-メチル-2-フェニルエチルアミン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシ フェニル)エステル;または 2-(3-ピリジン-3-イル-1-(2-ピリジン-3-イル-エチル)プロピル)エステル; ならびにそれらの薬学的に受容可能な誘導体。 7.前記神経栄養因子が、神経成長因子(NGF)、インスリン成長因子(IGF)および それらの活性短縮誘導体、酸性線維芽細胞成長因子(aFGF)、塩基性線維芽細胞成 長因子(bFGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体 向神経性因子(CNTF)、グリア細胞由来向神経性因子(GDNF)、ニューロトロフィン -3(NT-3)またはニューロトロフィン4/5(NT-4/5)から選択される、請求項1に記 載の薬学的に受容可能な組成物。 8.前記神経栄養因子が神経成長因子(NGF)である、請求項8に記載の薬学的に 受容可能な組成物。 9.患者またはエキソビボ神経細胞において神経突起成長を剌激する方法であっ て、以下の式(I)を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体の神経栄 養量を該患者または該神経に投与する工程を包含し: ここで: R1、R2、B、D、J、K、A、Y、Z、およびnが請求項1で定義した通りである、方 法。 10.式(I)の化合物において、BまたはDの少なくとも1つが、独立して、式- (CH2)r-(X)-(CH2)s-Arにより表され、ここで、r、s、およびXが、請求項2で 定義した通りである、請求項9に記載の方法。 11.前記化合物が、以下の式(II)または式(III)を有し: ここで: R1、R2、Y、およびArが、請求項1で定義した通りであり、そしてwが1また は2である、請求項9に記載の方法。 12.前記化合物が、以下の式(IV)または式(V)を有し:ここで: R1、R2、Y、およびArが、請求項1で定義した通りであり、そしてwが1また は2である、請求項9に記載の方法。 13.Arが、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、インドリル、イ ソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ ニル、または1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルから選択され、そしてここでArが 、必要に応じて、水素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)- 直鎖または分枝アルキル、O-[(C1-C6)−直鎖または分枝アルキル]、ハロゲン、S O3H、およびNR3R4から独立して選択される1〜3の置換基を含む、請求項9から 13のいずれか1項に記載の方法。 14.前記化合物が以下からなる群より選択される、請求項9に記載の方法: (S)-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステ ル; (S)-1-((3-トリフルオロメチルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン- 2-カルボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエス テル; (S)-1-((4-Tert-ブチルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カル ボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル; (S)-1-((4-イソプロピルフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2-カル ボン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル; (S)-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-2-カルボン酸4-ピリジン-3-イ ル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル; (S)-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸4-ピリジン-1-イル-1-(3-ピリジン-1-イル-プロピル)-ブチルエステ ル; (S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エステル- 2-(4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル; (S)-1-((3,4,5-トリメトキシフェニル)-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-2- カルボン酸1-(2-フェニル-エチル)-3-フェニル-プロピルエステル; (S)-ピペリジン-2-カルボン酸2-1-(2-フェニル-エチル)-3-フェニル-プロピル エステル; 4-(メチル-(2-(1-フェネチル-3-フェニル-プロポキシカルボニル)-ピペリジン -1-カルボニル)-アミノ)-ベンゼンスルホン酸; (S)-ピペリジン-2-カルボン酸1-ベンジルオキシ-メチル-2-ベンジルオキシエ チルエステル; (S)-1-(メチル-(4-モルホリン-1-イル-フェニル)-カルバモイル)-ピペリジン- 2-カルボン酸2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシ-メチル)-エチルエステル; (S)-1-(メチル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-カルバモイル)-ピペリジン- 2-カルボン酸2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシ-メチル)-エチルエステル; (S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸2-(2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメ チル)-エチル)エステル-1-キノリン-5-イルエステル; (S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸2-(2-ベンジルオキシ-1-(ベンジルオキシメ チル)-エチル)エステル-1-ピリジン-3-イルエステル; 2-(1,3-ジメチル-3(3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイド)-3フェニル-プロ パン酸4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)-ブチルエステル; 2-(1,3-ジメチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイド)-3-(フェニル)- プロパン酸3-ピリジン-3-イル-1-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-プロピルエステ ル; N-メチル-2-フェニルエチルアミン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシ フェニル)エステル; 2-(4-ピリジン-3-イル-1-(3-ピリジン-3-イル-プロピル)ブチル)エステル; N-メチル-2-フェニルエチルアミン-1,2-ジカルボン酸1-(3,4,5-トリメトキシ フェニル)エステル;または 2-(3-ピリジン-3-イル-1-(2-ピリジン-3-イル-エチル)プロピル)エステル; ならびにそれらの薬学的に受容可能な誘導体。 15.前記方法が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、多発性硬化症、 卒中および卒中に関連する虚血、神経周囲疾患、他の神経変性疾患、運動神経疾 患、坐骨損傷、末梢神経傷害、糖尿病神経障害、脊髄損傷または顔面神経損傷を 患う患者を処置するために使用される、請求項9に記載の方法。 16.前記化合物と共に多回投薬形態の一部として、または別の投薬形態として のいずれかで神経栄養因子を前記患者に投与するさらなる工程を包含する、請求 項15に記載の方法。 17.前記神経栄養因子が、神経成長因子(NGF)、インスリン成長因子(IGF)およ びそれらの活性短縮誘導体、酸性線維芽細胞成長因子(aFGF)、塩基性線維芽細胞 成長因子(bFGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様 体向神経性因子(CNTF)、グリア細胞由来向神経性因子(GDNF)、ニューロトロフィ ン-3(NT-3)またはニューロトロフィン4/5(NT-4/5)から選択される、請求項16 に記載の方法。 18.前記神経栄養因子が神経成長因子(NGF)である、請求項17に記載の方法 。 19.前記患者が糖尿病に関連する末梢神経障害を患っている、請求項15から 18のいずれか1項に記載の方法。 20.前記方法がエキソビボ神経再生を刺激するために使用される、請求項9に 記載の方法。 21.前記神経細胞を神経栄養因子と接触させるさらなる工程を包含する、請求 項20に記載の方法。 22.前記神経栄養因子が、神経成長因子(NGF)、インスリン成長因子(IGF)およ びそれらの活性短縮誘導体、酸性線維芽細胞成長因子(aFGF)、塩基性線維芽細胞 成長因子(bFGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様 体向神経性因子(CNTF)、グリア細胞由来向神経性因子(GDNF)、ニューロトロフィ ン-3(NT-3)またはニューロトロフィン4/5(NT-4/5)から選択される、請求項21 に記載の方法。 23.前記神経栄養因子が神経成長因子(NGF)である、請求項22に記載の方法 。
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