PL191249B1

PL191249B1 - Farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja do stymulowania wzrostu neurytów i zastosowanie pochodnych mocznika lub karbaminianu

Info

Publication number: PL191249B1
Application number: PL333286A
Authority: PL
Inventors: Robert E. Zelle; Michael Su
Original assignee: Vertex Pharma
Priority date: 1996-11-13
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2006-04-28
Also published as: EA199900463A1; EP1666053A1; EA003530B1; BR9713037A; AR015105A1; AU5439798A; IL129557A0; US5780484A; WO1998020893A1; UA61090C2; TW509572B; ZA9710248B; KR20000068964A; KR100537866B1; JP2001503778A; IN183409B; AU741186B2; CN1168443C; PL333286A1; CO5080733A1

Abstract

1. Farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja do stymulowania wzrostu neurytów, znamienna tym, ze zawiera: a) neurotroficzn a ilo sc pochodnej mocznika lub karbaminianu o wzorze (I): lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, w którym: A oznacza CH 2 , tlen lub NR 1 ; R 1 , B i D niezale znie oznaczaj a: wodór, Ar, prosty lub rozgaleziony (C1-C6)-alkil, prosty lub rozga leziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub roz- galeziony (C1-C6)-alkil podstawiony (C5-C7}-cykloalkilem, prosty lub rozga leziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozga leziony (C1-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem, prosty lub rozga leziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem, prosty lub rozga leziony (C1-C6)-alkil podstawiony Ar albo prosty lub rozga leziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawiony Ar, przy czym dowolna z grup CH 2 w la ncuchach alkilowych R 1 , B i D jest ewentualnie zast apiona O, S, SO, SO 2 lub NR, R jest wybrany z grupy obejmuj acej wodór, prosty lub rozgaleziony (C1-C4)-alkil, prosty lub rozga leziony (C3-C4)-al- kenyl lub alkinyl albo (C1-C4)-alkil mostkuj acy, przy czym mostek jest utworzony pomi edzy azotem i atomem w egla w wy- mienionym la ncuchu alkilowym, tworz ac pier scie n, który ewentualnie jest skondensowany z Ar; ........... PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja do stymulowania wzrostu neurytów w komórkach nerwowych i zastosowanie pochodnych mocznika lub karbaminianu. Kompozycję według wynalazku można stosować do promowania naprawy uszkodzeń neuronów spowodowanych chorobą bądź urazem fizycznym.

Choroby neurologiczne prowadzą do śmierci lub uszkodzenia komórek nerwowych. Utrata neuronów dopaminergicznych w istocie szarej stanowi etiologiczną przyczynę choroby Parkinsona. Aczkolwiek nie ustalono jeszcze mechanizmu molekularnego neurodegeneracji w chorobie Alzheimera, jest jasne, że zapalenie mózgu, odkładanie się białka amyloidowego β i inne podobne czynniki mogą hamować przeżycie neuronów i zmniejszać wzrost neurytów wykorzystywanych do komunikacji pomiędzy neuronami. U pacjentów cierpiących na niedokrwienie mózgu lub uszkodzenia rdzenia kręgowego obserwuje się ekstensywną śmierć komórek nerwowych. W chwili obecnej brak jest zadowalającego leczenia takich chorób.

Typowe leczenie chorób neurologicznych jest związane z lekami zdolnymi do hamowania śmierci komórek nerwowych. Najnowsze podejścia obejmują pobudzanie regeneracji nerwu poprzez promowanie wzrostu neurytu.

Wzrost neurytu, który jest kluczowy dla przeżycia neuronów, jest stymulowany in vitro przez czynniki wzrostu nerwu (NGF). Przykładowo, czynnik neurotroficzny pochodzący z gleju (GDNF) wykazuje aktywność neurotroficzną zarówno in vivo, jak i in vitro, i jest obecnie badany w leczeniu choroby Parkinsona. Wykazano, że insulina i insulino-podobne czynniki wzrostowe stymulują wzrost neurytów w szczurzych komórkach pheo-chromocytoma PC12 i w hodowanych neuronach współczulnych i czuciowych [Recio-Pinto i in., J. Neurosci., 6, str. 1211-1219 (1986)]. Insulina i insulino-podobne czynniki wzrostowe stymulują również regenerację uszkodzonych nerwów ruchowych in vivo i in vitro [Near i in., PNAS, str. 11716-11720 (1992); i Edblach i in., Brain Res., 641, str. 76-82 (1994)]. Podobnie, czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) stymuluje proliferację neuronów [D. Gospodarowicz i in., Cell Differ., 19, str. 1 (1986)] i wzrost [M.A. Walter i in., Lymphokine Cytokine Res., 12, str. 135 (1993)].

Jednakże, ze stosowaniem do leczenia chorób neurologicznych czynników wzrostu nerwu wiąże się kilka niedogodności. Nie pokonują one łatwo bariery krew-mózg. Są nietrwałe w osoczu. Mają słabe własności związane z dostępnością leku.

Stwierdzono ostatnio, że małe cząsteczki stymulują wzrost neurytu in vivo. U pacjentów cierpiących na choroby neurologiczne takie stymulowanie wzrostu neurytu chroni neurony przed dalszą degeneracją i przyspiesza regenerację komórek nerwowych. Przykładowo, wykazano, że estrogen pobudza wzrost aksonów i dendrytów, które są neurytami wysyłanymi przez komórki nerwowe w celu komunikacji w rozwijającym się lub uszkodzonym mózgu dorosłego człowieka [(C. Dominique Toran-Allerand i in., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, str. 169-78 (1996); i B.S. McEven i in., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, str. 91-95 (1995)]. U kobiet przyjmujących estrogen postęp w chorobie Alzheimera jest spowolniony. Zgodnie z hipotezą estrogen uzupełnia NGF i inne neurotrofiny, wspomagając tym samym różnicowanie się i przeżycie neuronów.

Wykazano, że lek immunosupresyjny, takrolimus, działa synergistycznie z NGF w stymulowaniu wzrostu neurytu w komórkach PC12, jak również w zwojach czuciowych [Lyons i in., PNAS, 91, str. 3191-3195 (1994)]. Stwierdzono również, że związek ten ma działanie neuroochronne w ogniskowym niedokrwieniu mózgu [J. Sharkey i S.P. Butcher, Nature, 371, str. 336-339 (1994)] i zwiększa szybkość regeneracji aksonu w uszkodzonym nerwie kulszowym [Gold i in., J. Neurosci., 15, str. 7509-16 (1995)].

W opisie patentowym Republiki Południowej Afryki nr ZA 9604852 opisano też serię związków, które stymulują wzrost neurytów w obecności NGF.

Aczkolwiek, wiele zwyrodnieniowych chorób neurologicznych można leczyć poprzez stymulowanie wzrostu neurytu, znanych jest niewiele środków wykazujących takie własności. Tak więc, nadal istnieje ogromne zapotrzebowanie na nowe farmaceutycznie dopuszczalne związki i kompozycje, które mają zdolność do stymulowania wzrostu neurytów u pacjentów.

Zgłaszający rozwiązali powyższy problem przez odkrycie, że związki wynalezione wcześniej przez jednego z twórców wynalazku do stosowania w leczeniu oporności wielolekowej, wykazują również nieoczekiwaną i niespodziewaną aktywność neurotroficzną. Te pochodne aminokwasów ujawniono w opisie patentowym USA nr 5,543,423 oraz w równolegle rozpatrywanym zgłoszeniu patentowym USA Nr seryjny 08/377,283, których ujawnienia powołuje się tu jako literaturę.

PL 191 249 B1

Związki te stymulują wzrost neurytu w obecności egzogennego lub endogennego NGF. Ujawnione tu kompozycje zawierają związek opisanego powyżej typu oraz czynnik wzrostu nerwu. Do stymulowania wzrostu neurytu stosuje się opisane powyżej związki same lub w kombinacji z czynnikiem wzrostu nerwu. Sposoby te są użyteczne do leczenia uszkodzeń nerwu spowodowanych różnymi chorobami neurologicznymi i urazami fizycznymi, jak również do regeneracji nerwu ex vivo.

Kompozycja według wynalazku zawiera:

a) neurotroficzną ilość pochodnej mocznika lub karbaminianu o wzorze (I):

lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, w którym:

A oznacza CH2, tlen lub NR1;

R1, B i D niezależnie oznaczają:

wodór, Ar, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil podstawiony Ar albo prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawiony Ar, przy czym dowolna z grup CH2 w łańcuchach alkilowych R1, B i D jest ewentualnie zastąpiona O, S, SO, SO2 lub NR,

R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub alkinyl albo (C1-C4)-alkil mostkujący, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy azotem i atomem węgla w wymienionym łańcuchu alkilowym, tworząc pierścień, który ewentualnie jest skondensowany z Ar;

J jest wybrany z grupy obejmują cej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl albo -CH2Ar;

K jest wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C1-C4)-alkil, -CH2Ar lub cykloheksylometyl;

albo J i K razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi odpowiednio są związane, tworzą 5-7-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać heteroatom wybrany spośród O, S, SO i SO₂;

Z oznacza O lub S;

Y oznacza O lub N, przy czym gdy Y oznacza O, wówczas R1 oznacza wolną parę, a R2 jest wybrany z grupy obejmującej Ar, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil i prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl; a gdy Y oznacza N, wówczas R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej Ar, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl; albo R1 i R2 razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pierścień pirolidynowy, imidazolidynowy, pirazolidynowy, piperydynowy lub piperazynowy;

Ar jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl lub antracenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotriazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, 1H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl,

PL 191 249 B1

4H-chinolizynyl, chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, cinolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;

przy czym Ar ewentualnie jest podstawiony jednym do trzech podstawnikami, niezależnie wybranymi z grupy obejmującej wodór, fluorowiec, hydroksyl, grupę nitrową, -SO3H, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, 1,2-metylenodioksyl, -NR3R4, karboksyl, N-(prosty lub rozgałęziony C1-C5-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony C3-C5-alkenylo)karboksamid, N,N-di-(prosty lub rozgałęziony C1-C5-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony C3-C5-alkenylo)karboksamid, morfolinyl, piperydynyl, O-Z', CH2-(CH2)q-Z', O-(CH2)q-Z', (CH2)q-Z'-O-Z' lub CH=CH-Z';

gdzie R5 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl, wodór lub benzyl; albo R3 i R4 razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;

Z' jest wybrany z grupy obejmującej 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5-dimetyloizoksazolil, izoksazolil, 2-metylotiazolil, tiazolil, 2-tienyl, 3-tienyl lub pirymidyl;

q oznacza 0-2; a n oznacza 0 lub 1;

b) czynnik neurotroficzny; oraz

c) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Stosowane tu w odniesieniu do podstawników R3 i R4 określenie „heterocykliczny” odnosi się do trwałego 5-6-członowego monocyklicznego układu heterocyklicznego, który jest nasycony lub nienasycony, i który może być ewentualnie skondensowany z benzenem. Każdy układ heterocykliczny składa się z atomów węgla i od jednego do czterech heteroatomów wybranych spośród azotu, tlenu i siarki. Stosowane tu określenie „heteroatomy tlenu i siarki obejmują też dowolną utlenioną postać azotu lub siarki oraz czwartorzędowaną postać dowolnego zasadowego azotu. Pierścień heterocykliczny może być związany poprzez dowolny heteroatom w układzie cyklicznym, co prowadzi do powstania trwałej struktury. Typowe przykłady takich układów heterocyklicznych obejmują piperydynyl, morfolinyl lub pirolidynyl.

Korzystnie, co najmniej jeden spośród B i D niezależnie stanowi prosty łańcuch zakończony grupą arylową, tj. grupę przedstawioną wzorem -(CH2)r- (X) - (CH2)s-Ar, w której r oznacza 1-4; s oznacza 0-1;

Ar ma wyżej podane znaczenie; a każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH2, O, S, SO, SO2 lub NR, gdzie R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub alkinyl, albo (C1-C4)-alkil mostkujący, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i grupą Ar.

Korzystne grupy Ar w związku o wzorze (I) obejmują fenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, indolil, izoindolil, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl i 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl. Grupy Ar mogą zawierać jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, O-[prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil], fluorowiec, SO3H i NR3R4, gdzie R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia.

W zakres zwią zków o wzorze (I), które są składnikiem kompozycji według wynalazku, wchodzą wszystkie izomery optyczne i racemiczne.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalna pochodna” oznacza dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester lub sól takiego estru związku o wzorze (I) lub innego dowolnego związku, który po podaniu pacjentowi jest zdolny do dostarczenia mu (bezpośrednio lub pośrednio) związku o wzorze (I), jego metabolitu lub reszty, które charakteryzują się zdolnością do promowania lub zwiększania wzrostu neurytu.

Zgodnie z korzystnym wykonaniem kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek o wzorze (II) lub (III)

PL 191 249 B1

w którym R1, R2, Y i Ar mają wyż ej podane znaczenia, a w oznacza 1 lub 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.

Zgodnie z jeszcze innym korzystnym wykonaniem, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek o wzorze (IV) lub (V):

w którym R1, R2, Y, w i Ar mają wyż ej podane znaczenia, J oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl, a w oznacza 1 lub 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego; ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((3-trifluorometylofenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego; ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((4-tert-butylofenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((4-izopropylofenylo)metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-(piperydyno-1-karbonylo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-1-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 1-(3,4,5-trimetoksyfenylowo)-2-(4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-piperydyno-1, 2-dikarboksylowego;

ester 1-(2-fenylo-etylo)-3-fenylo-propylowy kwasu (S)-1-((3,4,5-trimetoksyfenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowy;

ester 1-(2-fenylo-etylo)-3-fenylo-propylowy kwasu (S)-piperydyno-2-karboksylowego;

kwas 4-(metylo-(2-(1-fenetylo-3-fenylo-propoksykarbonylo)-piperydyno-1-karbonylo)-amino)-benzenosulfonowy;

ester 1-benzyloksy-metylo-2-benzyloksyetylowy kwasu (S)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 2-benzyloksy-1-(benzyloksymetylo)-etylowy kwasu (S)-1-(metylo-(4-morfolin-1-ylo-fenylo)karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

PL 191 249 B1 ester 2-benzyloksy-1-(benzyloksymetylo)-etylowy kwasu (S)-1-(metylo-(4-piperydyn-1-ylo-fenylo)-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 2-(2-benzyloksy-1-(benzyloksymetylo)-etylowo)-(1-chinolin-5-ylowy) kwasu (S)-piperydyno-1,2-dikarboksylowego;

ester 2-(2-benzyloksy-1-(benzyloksymetylo)-etylowo)-(1-pirydyn-3-ylowy) kwasu (S)-piperydyno1,2-dikarboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu 2-(1,3-dimetylo-3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-ureido)-3-fenylo-propanowego;

ester 3-pirydyn-3-ylo-1-(2-pirydyn-3-ylo-etylo)-propylowy kwasu 2-(1,3-dimetylo-3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-ureido)-3-(fenylo)-propanowego;

ester 1-(3,4,5-trimetoksyfenylowo)-2-(4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu N-metylo-2-fenyloetyloamino-1,2-dikarboksylowego; albo ester 1-(3,4,5-trimetoksyfenylowo)-2-(3-pirydyn-3-ylo-1-(2-pirydyn-3-ylo-etylo)propylowy kwasu N-metylo-2-fenyloetyloamino-1, 2-dikarboksylowego;

i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.

Gdy stosuje się farmaceutycznie dopuszczalne sole związków, korzystnie pochodzą one od nieorganicznych lub organicznych kwasów i zasad. W zakres soli z kwasami wchodzą następujące sole: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Sole z zasadami obejmują sole amonowe, sole z metalami alkalicznymi, takie jak sole sodu i potasu, sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i magnezu, sole z organicznymi zasadami, takie jak sole dicykloheksyloaminy, N-metylo-D-glukaminy, oraz sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna, itd. Grupy zawierające zasadowy azot można również czwartorzędować środkami takimi jak halogenki niższego alkilu, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; dialkilosiarczany, takie jak dimetylosiarczan, dietylosiarczan, dibutylosiarczan i diamylosiarczan, długołańcuchowe halogenki, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; halogenki aralkilu, takie jak bromek benzylu i fenetylu, i inne. W ten sposób uzyskuje się produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w oleju.

Związki stosowane w kompozycjach według wynalazku można modyfikować przez wprowadzanie odpowiednich grup funkcyjnych w celu poprawienia ich własności biologicznych. Modyfikacje takie są znane w technice i obejmują modyfikacje, które zwiększają przenikanie do danego układu biologicznego (np. do krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększają dostępność przy podawaniu doustnym, zwiększają rozpuszczalność, umożliwiając podawanie przez iniekcję, zmieniają metabolizm lub szybkość wydalania.

W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku drugim składnikiem jest czynnik neurotroficzny. Stosowane tu określenie „czynnik neurotroficzny” odnosi się do związków, które są zdolne do stymulowania wzrostu lub proliferacji tkanki nerwowej.

W technice znanych jest wiele czynników neurotroficznych i w kompozycjach według wynalazku można stosować dowolny z nich. Korzystnie, kompozycja według wynalazku jako czynnik neurotroficzny zawiera czynnik wzrostu nerwu (NGF), insulinowy czynnik wzrostu (IGF-1) i jego aktywne przycięte pochodne, takie jak gIGF-1, kwasowy i zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (aFGF i bFGF, odpowiednio), czynniki wzrostowe pochodzenia płytkowego (PDGF), czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z gleju (GDNF), neurotrofinę-3 (NT-3) i neurotrofinę 4/5 (NT-4/5). W kompozycjach według wynalazku najkorzystniejszym czynnikiem neurotroficznym jest NGF.

Trzecim składnikiem farmaceutycznie dopuszczalnych kompozycji według wynalazku jest farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które można stosować w tych kompozycjach obejmują, ale nie wyłącznie, wymieniacze jonów, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforujące, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole i elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionka koloidalna, trikrzemian magnezu,

PL 191 249 B1 poliwinylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolinę .

Kompozycje według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez wdmuchiwanie do nosa, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub z wszczepionego zbiornika. Stosowany tu termin „pozajelitowe” obejmuje wstrzykiwanie podskórne, śródskórne, dożylne, domięśniowe, dostawowe, domaziówkowe, domostkowe, dokomorowe, dowątrobowe, do miejsca chorobowo zmienionego i doczaszkowe lub podawanie technikami wlewów. Korzystnie, kompozycje podaje się doustnie, dootrzewnowo lub dożylnie.

Sterylne nadające się do wstrzyknięć postaci użytkowe kompozycji według wynalazku mogą być wodnymi lub olejowymi zawiesinami. Zawiesinę taką wytwarza się znanymi w technice sposobami przy użyciu odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających oraz środków zawieszających. Sterylne preparaty do wstrzyknięć mogą być również w postaci sterylnego nadającego się do wstrzyknięć roztworu lub zawiesiny w nietoksycznym dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Jako dopuszczalne rozcieńczalniki i rozpuszczalniki można stosować wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozcieńczalnik lub środek zawieszający korzystnie stosuje się również sterylne, ciekłe oleje. Do tych celów stosować można dowolną mieszankę ciekłych olejów, łącznie z syntetycznymi mono- lub diglicerydami. Do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć przydatne są także kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy, i ich glicerydowe pochodne, oraz naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, szczególnie w ich polietoksylowanych wersjach.

Takie olejowe roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać jako rozcieńczalnik lub czynnik dyspergujący długołańcuchowy alkohol, taki jak opisane w Ph. Helv. lub podobny.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie w dowolnej postaci użytkowej odpowiedniej do takiego podawania, obejmującej, ale nie wyłącznie, kapsułki, tabletki, wodne zawiesiny lub roztwory. W przypadku tabletek do podawania doustnego jako nośniki stosuje się zwykle laktozę i skrobię kukurydzianą. Zazwyczaj dodaje się również środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. W kapsułkach do podawania doustnego użyteczne nośniki obejmują laktozę i suchą skrobię kukurydzianą. W wodnych zawiesinach do podawania doustnego składnik czynny łączy się ze środkami emulgującymi lub zawieszającymi. W razie potrzeby, można również dodawać substancje słodzące, smakowo-zapachowe lub barwniki.

Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Czopki takie wytwarza się przez zmieszanie składnika czynnego z odpowiednim niedrażniącym nośnikiem, który jest stały w temperaturze pokojowej, ale ciekły w temperaturze odbytu, a zatem topi się w odbycie, uwalniając lek. Substancje takie obejmują, ale nie wyłącznie, masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać miejscowo, zwłaszcza, gdy żądane leczenie obejmuje obszary lub narządy łatwo dostępne dla takiego podawania, na przykład przy chorobach oczu, skóry lub dolnych odcinków przewodu pokarmowego. Odpowiednie preparaty do podawania na takie obszary i narządy wytwarza się łatwo znanymi sposobami.

Przy podawaniu do dolnego odcinka przewodu pokarmowego można stosować preparaty w postaci czopków (patrz powyżej) lub odpowiednich wlewów doodbytniczych. Można również stosować plastry do podawania przezskórnego.

Kompozycje farmaceutyczne do podawania miejscowego można formułować w postaci odpowiedniej maści zawierającej składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub więcej niż jednym nośniku. Nośniki do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, parafinę ciekłą, wazelinę białą, glikol propylenowy, polioksyetylen, polioksypropylen, wosk emulgujący i wodę. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci lotionu lub kremu zawierającego składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub więcej niż jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Do odpowiednich nośników należą, ale nie wyłącznie, olej mineralny, monostearynian sorbitanu, polysorbate 60, woski typu estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i woda.

Przy zastosowaniu w preparatach do oczu kompozycje farmaceutyczne sporządza się w postaci mikronizowanych zawiesin w izotonicznym, sterylnym roztworze solanki o ustalonym pH, lub korzystnie jako roztwory w izotonicznym, sterylnym roztworze solanki o ustalonym pH, które nie zawierają

PL 191 249 B1 lub zawierają środek konserwujący, taki jak chlorek benzalkoniowy. Alternatywnie, przy zastosowaniu w preparatach do oczu kompozycje moż na formuł ować w maś ci, takiej jak wazelina.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać przez rozpylanie do nosa lub inhalację. Kompozycje takie wytwarza się technikami znanymi w farmacji i mogą być one sporządzone jako roztwory w soli fizjologicznej, z zastosowaniem alkoholu benzylowego lub innych odpowiednich środków konserwujących, promotorów absorpcji w celu zwiększenia biodostępności, fluorowęglowodorów i/lub innych konwencjonalnych środków solubilizujących lub dyspergujących.

Ilość zarówno związku, jak i czynnika neurotroficznego, które można połączyć z nośnikiem, uzyskując dawkę jednostkową, będzie zmieniać się w zależności od leczonego pacjenta i konkretnego sposobu podawania. W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku dwa wymienione składniki czynne działają synergistycznie, stymulując wzrost neurytu. Tak więc, ilość czynnika neurotroficznego w takich kompozycjach będzie mniejsza niż wymagana w monoterapii, gdy stosuje się tylko ten czynnik. Korzystnie, kompozycje sporządza się tak, aby związek mógł być podany pacjentowi w dawce w zakresie 0,01 -100 mg/kg wagi ciała/dzień, a czynnik neurotroficzny w dawce w zakresie

0,01 - 100 μg/kg wagi ciała/dzień.

Należy rozumieć, że konkretne dawkowanie i schemat leczenia dla danego pacjenta będzie zależeć od różnych czynników, obejmujących działanie konkretnego stosowanego związku, wiek, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, częstość podawania, szybkość wydzielania, połączenie z innymi lekami, ocenę lekarza prowadzącego i zaawansowanie konkretnej leczonej choroby. Ilość składników czynnych będzie również zależna od konkretnego związku i czynnika neurotroficznego zawartych w kompozycji.

W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie pochodnych mocznika lub karbaminianu o wzorze I, korzystnie o wzorze II, III, IV lub V określonych powyżej, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych do wytwarzania leku do stymulowania wzrostu neurytów u pacjenta lub ex vivo w komórkach nerwowych. Lek wytwarzany zgodnie z zastosowaniem związków o wzorze (I) według wynalazku korzystnie obejmuje ponadto czynnik neurotroficzny jako część dawki wieloskładnikowej wraz z wymienionym związkiem, lub w postaci oddzielnej dawki. Gdy stosuje się oddzielne dawki, można je podawać razem, kolejno lub w odstępach czasowych mniejszych niż 5 godzin. Lek ten jest przeznaczony do leczenia pacjenta cierpiącego na chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, ALS, stwardnienie rozsiane, udar i niedokrwienie związane z udarem, neuroparopatię, inne zwyrodnieniowe zaburzenia neurologiczne, choroby nerwów ruchowych, rwę kulszową, neuropatię obwodową, neuropatię cukrzycową, uszkodzenia rdzenia kręgowego i urazy nerwów twarzy.

Stymulowanie wzrostu neurytu u pacjenta polega na podawaniu pacjentowi farmaceutycznie dopuszczalnej kompozycji zawierającej dowolny z opisanych powyżej związków oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Ilość związku stosowanego w takich sposobach mieści się w zakresie pomiędzy

0,01 i 100 mg/kg wagi ciała/dzień.

Kompozycję według wynalazku lub lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku stosuje się także do stymulowania wzrostu nerwu ex vivo. Wówczas można je podawać bezpośrednio do komórek nerwowych w hodowli. Sposób taki jest użyteczny do regeneracji nerwu ex vivo.

Kompozycje według wynalazku można stosować do leczenia uszkodzeń nerwów spowodowanych wieloma różnymi chorobami lub urazami fizycznymi. Choroby te obejmują, ale nie wyłącznie, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, ALS, stwardnienie rozsiane, udar i niedokrwienie związane z udarem, neuroparopatię, inne zwyrodnieniowe zaburzenia neurologiczne, choroby nerwów ruchowych, rwę kulszową, neuropatię obwodową, a zwłaszcza związaną z cukrzycą, uszkodzenia rdzenia kręgowego i urazy nerwów twarzy.

W celu lepszego zrozumienia wynalazku poniżej zamieszczono następujące przykłady. Należy jednak rozumieć, że przykłady te mają jedynie charakter ilustracyjny i w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.

P r z y k ł a d y

Metody ogólne

Widma protonów magnetycznego rezonansu jądrowego (¹H N-MR) rejestrowano aparatem Bruker AMX 500 przy częstotliwości 500 MHz. Przesunięcia chemiczne podano w częściach na milion (δ) w stosunku do Me4Si (δ 0,0). Analityczną wysokosprawną chromatografię cieczową prowadzono na kolumnie Waters 600E lub przy użyciu chromatografu cieczowego Hewlett Packard 1050.

PL 191 249 B1

P r z y k ł a d 1

1,7-dipirydyn-3-ylo-hepta-1,6-diyn-4-ol (1):

Mieszaninę 1,6-heptadiyn-4-olu (25 g, 0,231 mola), octanu palladu (II) (2,6 g, 11,0 mmola), jodku miedzi (3,3 g, 11,0 mmola) i trifenylofosfiny (9,1 g, 35,0 mmola) w odgazowanej trietyloaminie (300 ml) potraktowano 3-bromopirydyną (77 g, 0,49 mmola). Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkładkę Celite i Celite przemyto octanem etylu (EtOAc). Przesącz zatężono i otrzymano ciemnobrązowy olej. Materiał ten rozpuszczono w 2N kwasie solnym (HCl) i przemyto EtOAc (2x). pH warstwy wodnej doprowadzono do wartości > 8 dodatkiem 3N wodorotlenku sodu (NaOH), a następnie ekstrahowano EtOAc (2x). Ekstrakty połączono, przemyto półnasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość przepuszczono przez wkładkę z żelem krzemionkowym (SiO4), (eluując EtOAC) i po wysuszeniu otrzymano 33,1 g związku 1 w postaci substancji stałej.

P r z y k ł a d 2

1,7-dipirydyn-3-ylo-heptan-4-ol (2):

Zawiesinę tlenku platyny (280 mg) w absolutnym etanolu (1 ml) rozcieńczono absolutnym metanolem (10 ml), po czym dodano związku 1 (2,81 g, 10,73 mmola). Zawiesinę umieszczono pod ciśnieniem 40 psi gazowego wodoru. Po zużyciu wodoru, wodór zastąpiono azotem i mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono, uzyskując 2,87 g związku 2 w postaci lepkiego oleju.

P r z y k ł a d 3

Ester 1-tert-butylowo-2-(1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-4-pirydyn-3-ylo)-butylowy kwasu (S)-piperydyno-1, 2-dikarboksylowego (3):

Do roztworu związku 2 (9,5 g, 35,18 mmola), estru 1-tert-butylowego kwasu (S)-piperydyno-1,2-dikarboksylowego (12,1 g, 52,78 mmola) i N,N-dimetylo-4-aminopirydyny (427 mg, 3,5 mmola) w chlorku metylenu (CH2Cl2, 50 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)3-etylo-karbodiimidu (10,1 g, 52,78 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc, przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (NaHCO3) i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu (MgSO₄) i zatężono, uzyskując 16,67 g związku 3 w postaci lepkiego oleju.

P r z y k ł a d 4

Ester 2-(1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-4-pirydyn-3-ylo)-butylowy kwasu (S)-piperydyno-2-karboksylowego (4):

Do roztworu związku 3 (16,67 g, 34,66 mmola) w CH₂Cl₂ (40 ml) w temperaturze 0°C dodano kwasu trifluorooctowego (40 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość pochłonięto w wodzie i zalkalizowano stałym K2CO3. Produkt ekstrahowano CH2Cl2 (2x). Ekstrakty połączono, wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono, uzyskując 13,20 g związku 4 w postaci lepkiego oleju.

P r z y k ł a d 5

Ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((3,4,5-trimetoksyfenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego (5)

Do mieszaniny N-metylo-3,4,5-trimetoksyaniliny (130 mg, 0,66 mmola) i diizopropyloetyloaminy (i-Pr₂NEt, 215 gl, 1,2 mmola) w chlorku metylenu (CH₂Cl₂, 1 ml) dodano 1,2 M fosgenu w toluenie (1,65 ml). Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono i umieszczono pod próżnią, aby usunąć resztkowy fosgen. Do roztworu związku 4 (225 mg, 1,2 mmola) w CH₂Cl₂ (1,5 ml) zawierającego i-Pr₂EtN (215 gl, 1,2 mmola) dodano powyższego wytworzonego wcześniej chlorku acylu w CH2Cl2 (1,5 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (EtOAc), przemyto 5% wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując lepki olej. Po chromatografii pozostałości na SiO2 (z eluowaniem układem 30 do 60% aceton:heksany) otrzymano 238 mg (67%) związku 5 w postaci lepkiego oleju.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,44-8,40 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,43 (br s, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,84 (s, 9H), 3,42 (br s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 5H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,70-1,53 (m, 15H).

P r z y k ł a d 6

Ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((3-trifluorometylofenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego (6):

PL 191 249 B1

Związek 6 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tą różnicą, że N-metylo-3,4,5-trimetoksyanilinę zastąpiono N-metylo-3-trifluorometyloaniliną.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,42-8,39 (m, 4H), 7,50-6,16 (m, 10H), 4,99 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,67-2,53 (m, 4H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,69-1,53 (m, 13H).

P r z y k ł a d 7

Ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((4-tert-butylofenylo)metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego (7)

Związek 7 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tą różnicą, że N-metylo-3,4,5-trimetoksyanilinę zastąpiono N-metylo-4-tert-butyloaniliną.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,40 (m, 4H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,84 (dt, 1H), 2,64-2,52 (m, 4H),

2,00-1,95 (m, 1H), 1,70-1,48 (m, 11H), 1,27 (s, 9H), 1,20-1,02 (m, 2H).

P r z y k ł a d 8

Ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((4-izopropylofenylo)metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego (8):

Związek 8 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tą różnicą, że N-metylo-3,4,5-trimetoksyanilinę zastąpiono N-metylo-4-izopropyloaniliną.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,42-8,39 (m, 4H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,35 (br d, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,59 (m, 4H), 1,97 (m, 1H), 1,70-1,49 (m, 11H), 1,21 (d, 6H), 1,20-1,02 (m, 2H).

P r z y k ł a d 9

Ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-(piperydyno-1-karbonylo)-piperydyno-2-karboksylowego (9)

Związek 9 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tą różnicą, że N-metylo-3,4,5-trimetoksyanilinę zastąpiono N-piperydyną.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,42-8,39 (m, 4H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,67 (t, 1H), 3,32-3,09 (m, 8H), 2,64-2,52 (m, 6H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,80-1,30 (m, 15H).

P r z y k ł a d 10

Ester 4-pirydyn-1-ylo-1-(3-pirydyn-1-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-((3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego (10):

Związek 9 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 1-5, ale 3-bromopirydynę zastąpiono 1-bromopirydyną.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 (t, 2H), 7,56 (dq, 2H), 7,18-7,08 (m, 4H), 6,43 (s, 2H), 4,97 (q, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,83 (s, 9H), 3,44 (br d, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,89 (dt, 1H), 2,82-2,73 (m, 4H), 2,07 (br d, 1H), 1,81-1,52 (m, 12H).

P r z y k ł a d 11

Ester 1-(3,4,5-trimetoksyfenylowo)-2-(4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-piperydyno-1,2-dikarboksylowego (11):

Związek 11 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tą różnicą, że N-metylo-3,4,5-trimetoksyanilinę zastąpiono 3,4,5-trimetoksyfenolem. Związek 11 otrzymano jako mieszaninę rotomerów:

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,42-8,35 (m), 7,50-7,32 (m), 4,19-4,01 (m), 3,78 (s), 3,75 (s), 3,22 (br, dt), 3,14 (kwintet), 3,05-2,90 (m), 2,65-2,53 (m), 2,27-2,21 (m), 2,02 (s), 1,80-1,45 (m).

P r z y k ł a d 12

Ester 2-(1-(2-fenylo-etylo)-3-fenylo-propylowy kwasu (S)-piperydyno-2-karboksylowego (12):

Związek 12 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 3-4, ale stosowany w przykładzie 3 związek 2 zastąpiono 1,5-difenylopentan-3-olem.

P r z y k ł a d 13

Ester 1-(2-fenylo-etylo)-3-fenylo-propylowy kwasu (S)-1-((3,4,5-trimetoksyfenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego

Związek 13 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 5, ale związek 4 zastąpiono związkiem 12.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,27 (m, 4H), 7,20-7,14 (m, 6H), 6,47 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,48 (br d, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,94 (dt, 1H), 2,72-2,44 (m, 4H), 2,17-2,10 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 4H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,30-1,18 (m, 2H).

PL 191 249 B1

P r z y k ł a d 14

Kwas 4-(metylo-(2-(1-fenetylo-3-fenylo-propoksykarbonylo)-piperydyno-1-karbonylo)-amino)benzenosulfonowy (14):

Związek 14 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 13, ale N-metylo-3,4,5-trimetoksyanilinę zastąpiono kwasem N-metylo-4-aminofenylosulfonowym.

P r z y k ł a d 15

Ester 1-benzyloksymetylo-2-benzyloksyetylowy kwasu (S)-piperydyno-2-karboksylowego (15):

Związek 15 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 3-4, ale stosowany w przykładzie 3 związek 2 zastąpiono 1,3-dibenzyloksypropan-2-olem.

P r z y k ł a d 16

Ester 2-benzyloksy-1-(benzyloksymetylo)-etylowy kwasu (S)-1-(metylo-(4-morfolin-1-ylo-fenylo)-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego (16):

Związek 16 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 5, z tą różnicą, że związek 4 zastąpiono związkiem 15, a N-metylo-3,4,5-trimetoksyanilinę zastąpiono N-metylo-4-morfolino-aniliną.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,34-7,11 (m, 10H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,29 (kwintet, 1H), 4,81 (br t, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,49 (dd, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,40 (br d, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,09 (t, 4H), 2,86 (dt, 1H), 2,08-2,05 (m, 1H), 1,60-1,44 (m, 2H), 1,27-1,08 (m, 3H).

P r z y k ł a d 17

Ester 2-benzyloksy-1-(benzyloksy-metylo)-etylowy kwasu (S)-(metylo-(4-piperydyn-1-ylo-fenylo)-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego (17):

Związek 17 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 16, z tą różnicą, że N-metylo-3,4,5-trimetoksyanilinę zastąpiono N-metylo-4-piperydynoaniliną.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,25 (m, 10H), 7,06 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,29 (kwintet, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,55-4,48 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 3,41 (br d, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,87 (dt, 1H), 2,05 (br d, 1H), 1,73-1,67 (m, 4H), 1,61-1,45 (m, 4H), 1,25-1,08 (m, 3H).

P r z y k ł a d 18

Ester 2-(2-benzyloksy-1-(benzyloksymetylo)-etylowo-1-chinolin-5-ylowy kwasu (S)-piperydyno-1,2-dikarboksylowego (18)

Związek 18 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 16, z tą różnicą, że N-metylo-3,4,5-trimetoksyanilinę zastąpiono 5-hydroksychinoliną. Związek 18 był mieszaniną rotomerów.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,89 (dd), 8,86 (dd), 8,90 (d), 8,24 (d), 7,89 (t), 7,67 (t), 7,63 (t), 7,36-7,18 (m), 5,44 (kwintet), 5,36 (kwintet), 5,20 (d), 5,02 (d), 4,56-4,44 (m), 4,34 (br d), 4,14 (br d), 3,72-3,56 (m), 3,39 (dt), 3,09 (dt), 2,38 (brt), 1,90-1,49 (m), 1,40-1,29 (m).

P r z y k ł a d 19

Ester 2-(2-benzyloksy-1-(benzyloksymetylo)-etylowo-1-pirydyn-3-ylowy kwasu (S)-piperydyno1,2-dikarboksylowego (19):

Związek 19 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 16, z tą różnicą, że N-metylo-3,4,5-trimetoksyanilinę zastąpiono 3-hydroksypirydyną. Związek 19 był mieszaniną rotomerów.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,46-8,41 (m), 7,48 (dt), 7,43 (dt), 7,34-7,24 (m), 7,18 (dd), 5,40-5,33 (m), 5,03 (dd), 4,57-4,47 (m), 4,17 (br d), 3,69-3,66 (m), 3,27 (dt), 3,05 (dt), 2,33 (br d), 1,81-1,71 (m), 1,69-1,64 (m), 1,56-1,43 (m), 1,35-1,27 (m).

P r z y k ł a d 20

Ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu 2-(1,3-dimetylo-3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)ureido)-3-fenylo-propanowego (20):

Związek 20 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 3-5, zastępując ester 1-tert-butylowy kwasu (S)-piperydyno-1,2-dikarboksylowego N-(tert-butoksykarbonylo)-L-fenylo-alaniną.

P r z y k ł a d 21

Ester 3-pirydyn-3-ylo-1-(2-pirydyn-3-ylo-etylo)-propylowy kwasu 2-(1,3-dimetylo-3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)ureido)-3-(fenylo)-propanowego (21):

Związek 21 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 3-5, zastępując ester 1-tert-butylowy kwasu (S)-piperydyno-1,2-dikarboksylowego N-(tert-butoksykarbonylo)-L-fenylo-alaniną, a 1,7-dipirydyn-3-ylo-heptan-4-ol zastąpiono 1,5-dipirydyn-3-ylo-pentan-3-olem.

P r z y k ł a d 22

Ester 1-(3,4,5-trimetoksyfenylowo)-2-(4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)butylowy kwasu N-metylo-2-fenyloetylo-amino-1,2-dikarboksylowego (22):

PL 191 249 B1

Związek 22 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 20, zastępując N-metylo-3,4,5-trimetoksyanilinę 3,4,5-trimetoksyfenolem.

P r z y k ł a d 23

Ester 1-(3,4,5-trimetoksyfenylowo)-2-(3-pirydyn-3-ylo-1-(2-pirydyn-3-ylo-etylo)propylowy kwasu N-metylo-2-fenyloetyloamino-1,2-dikarboksylowego (23):

Związek 23 wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 21, zastępując N-metylo-3,4,5-trimetoksyanilinę 3,4,5-trimetoksyfenolem.

P r z y k ł a d 24

W celu bezpośredniej oceny aktywności neurotroficznej związków opisanych w niniejszym wynalazku prowadzono badania wzrostu neurytu, stosując komórki pheochromocytoma PC12, jak opisali Lyons i in. (1994).

Komórki PC12 utrzymywano w temperaturze 37°C i w warunkach 5% CO2 w pożywce Eagle w modyfikacji Dulbecco (DMEM), uzupełnionej 10% inaktywowaną ciepłem surowicą końską, 5% inaktywowaną ciepłem płodową surowicą bydlęcą (PBS) i 1% glutaminianem. Następnie komórki wysiano na 96-studzienkowych płytkach w ilości 10⁵ na studzienkę, pokrytych 5 μg/cm² kolagenu z ogona szczura i pozostawiono, aby przyczepiły się do płytek przez noc. Następnie pożywkę zastąpiono DMEM, z 2% inaktywowaną ciepłem surowicą końską, 1% glutaminianem, 1-5 ng/ml NGF (Sigma) i różnymi stężeniami związku (0,1 nM - 10 nM). Hodowlę kontrolną traktowano 1-5 ng/ml samego NGF bez związku. Dodatnie hodowle kontrolne traktowano wysokim stężeniem NGF (50 ng/ml).

Związki opisane w niniejszym wynalazku powodują znaczące zwiększenie wzrostu neurytu w porównaniu z hodowlami kontrolnymi.

Aczkolwiek przedstawiono tu wiele wykonań niniejszego wynalazku, oczywiste jest, że jego podstawową konstrukcję można zmieniać, uzyskując nowe wykonania, w których wykorzystuje się sposoby według wynalazku. Tak więc, należy rozumieć, że zakres wynalazku jest określony załączonymi zastrzeżeniami, a nie konkretnymi wykonaniami, które zaprezentowano jedynie przykładowo.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja do stymulowania wzrostu neurytów, znamienna tym, że zawiera:

a) neurotroficzną ilość pochodnej mocznika lub karbaminianu o wzorze (I):

lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, w którym:

A oznacza CH2, tlen lub NR1;

R1, B i D niezależnie oznaczają:

wodór, Ar, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil podstawiony Ar albo prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawiony Ar, przy czym dowolna z grup CH2 w łańcuchach alkilowych R1, B i D jest ewentualnie zastąpiona O, S, SO, SO2 lub NR,

PL 191 249 B1

R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub alkinyl albo (C1-C4)-alkil mostkujący, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy azotem i atomem węgla w wymienionym łańcuchu alkilowym, tworząc pierścień, który ewentualnie jest skondensowany z Ar;

J jest wybrany z grupy obejmują cej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl albo -CH2Ar;

K jest wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C1-C4)-alkil, -CH2Ar lub cykloheksylometyl;

albo J i K razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi odpowiednio są związane, tworzą 5-7-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać heteroatom wybrany spośród O, S, SO i SO2;

Z oznacza O lub S;

Y oznacza O lub N, przy czym gdy Y oznacza O, wówczas R1 oznacza wolną parę, a R2 jest wybrany z grupy obejmującej Ar, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil i prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl; a gdy Y oznacza N, wówczas R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej Ar, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl; albo R1 i R2 razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pierścień pirolidynowy, imidazolidynowy, pirazolidynowy, piperydynowy lub piperazynowy;

Ar jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl lub antracenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotriazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, 1H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, cinolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;

przy czym Ar ewentualnie jest podstawiony jednym do trzech podstawnikami, niezależnie wybranymi z grupy obejmującej wodór, fluorowiec, hydroksyl, grupę nitrową, -SO3H, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, 1,2-metylenodioksyl, -NR3R4, karboksyl, N-(prosty lub rozgałęziony C1-C5-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony C3-C5-alkenylo)karboksamid, N,N-di-(prosty lub rozgałęziony C1-C5-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony C3-C5-alkenylo)karboksamid, morfolinyl, piperydynyl, O-Z', CH2-(CH2)q-Z', O-(CH2)q-Z', (CH2)q-Z'-O-Z' lub CH=CH-Z';

gdzie R3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub alkinyl, wodór lub benzyl; albo R3 i R4 razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;

Z' jest wybrany z grupy obejmującej 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5-dimetyloizoksazolil, izoksazolil, 2-metylotiazolil, tiazolil, 2-tienyl, 3-tienyl lub pirymidyl;

q oznacza 0-2; a n oznacza 0 lub 1;

b) czynnik neurotroficzny; oraz

c) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
2. Farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w związku o wzorze (I), co najmniej jeden spośród B i D jest niezależnie przedstawiony wzorem -(CH2)r-(X)-(CH2)s-Ar, w którym r oznacza 1-4; s oznacza 0-1; a każdy X jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH2, O, S, SO, SO2 lub NR, gdzie R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub alkinyl, albo (C1-C4)-alkil mostkujący, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i grupą Ar.
3. Farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (II) lub o wzorze (III):

PL 191 249 B1 w którym

Y, R1, R2 i Ar mają znaczenia podane w zastrz. 1, a w oznacza 1 lub 2.
4. Farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (IV) lub o wzorze (V):

w którym

Y, R1, R2 i Ar mają znaczenia podane w zastrz. 1, w oznacza 1 lub 2, a J jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil i prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl.
5. Farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że Ar jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, indolil, izoindolil, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-izochinolinyl i 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, i ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, O-[prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil], fluorowiec, SO3H i NR3R4.
6. Farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((3,4,5-trimetoksyfenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((3-trifluorometylofenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((4-tert-butylofenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((4-izopropylofenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-(piperydyno-1-karbonylo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-1-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 1-(3,4,5-trimetoksyfenylowo)-2-(4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-piperydyno-1,2-dikarboksylowego;

PL 191 249 B1 ester 1-(2-fenylo-etylo)-3-fenylo-propylowy kwasu (S)-1-((3,4,5-trimetoksyfenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowy;

ester 1-(2-fenylo-etylo)-3-fenylo-propylowy kwasu (S)-piperydyno-2-karboksylowego;

kwas 4-(metylo-(2-(1-fenetylo-3-fenylo-propoksykarbonylo)-piperydyno-1-karbonylo)-amino)-benzenosulfonowy;

ester 1-benzyloksy-metylo-2-benzyloksyetylowy kwasu (S)-piperydyno-2-karboksylowego; ester 2-benzyloksy-1-(benzyloksy-metylo)-etylowy kwasu (S)-1-(metylo-(4-morfolin-1-ylo-fenylo)-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 2-benzyloksy-1-(benzyloksy-metylo)-etylowy kwasu (S)-1-(metylo-(4-piperydyn-1-ylo-fenylo)-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 2-(2-benzyloksy-1-(benzyloksy-metylo)-etylowo)-(1-chinolin-5-ylowy) kwasu (S)-piperydyno-1,2-dikarboksylowego;

ester 2-(2-benzyloksy-1-(benzyloksy-metylo)-etylowo)-(1-pirydyn-3-ylowy) kwasu (S)-piperydyno-1,2-dikarboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu 2-(1,3-dimetylo-3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-ureido)-3-fenylo-propanowego;

ester 3-pirydyn-3-ylo-1-(2-pirydyn-3-ylo-etylo)-propylowy kwasu 2-(1,3-dimetylo-3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-ureido)-3-(fenylo)-propanowego;

ester 1-(3,4,5-trimetoksyfenylowo)-2-(4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu N-metylo-2-fenyloetyloamino-1,2-dikarboksylowego; albo ester 1-(3,4,5-trimetoksyfenylowo)-2-(3-pirydyn-3-ylo-1-(2-pirydyn-3-ylo-etylo)propylowy kwasu N-metylo-2-fenyloetyloamino-1,2-dikarboksylowego;

i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
7. Farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera czynnik neurotroficzny wybrany z grupy obejmującej czynnik wzrostu nerwu (NGF), insulinowy czynnik wzrostu (IGF) i jego aktywne przycięte pochodne, kwasowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (aFGF), zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (bFGF), czynniki wzrostowe pochodzenia płytkowego (PDGF), czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z gleju (GDNF), neurotrofinę-3 (NT-3) i neurotrofinę 4/5 (NT-4/5).
8. Farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako czynnik neurotroficzny zawiera czynnik wzrostu nerwu (NGF).
9. Zastosowanie pochodnych mocznika lub karbaminianu o wzorze (I):

i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, w którym R1, R2, B, D, J, K, A, Y, Z i n mają znaczenia podane w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stymulowania wzrostu neurytów u pacjenta lub ex vivo w komórkach nerwowych.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że w związku o wzorze I, co najmniej jeden spośród B lub D jest niezależnie przedstawiony wzorem -(CH2)r-(X)-(CH2)s-Ar, w którym r, s i X mają znaczenia podane w zastrz. 2.

PL 191 249 B1
11. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że związek jest przedstawiony wzorem (II) lub (III):

w którym R1, R2, Y i Ar mają znaczenia podane w zastrz. 1, a w oznacza 1 lub 2.
12. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że związek jest przedstawiony wzorem (IV) w którym R1, R2, Y i Ar mają znaczenia podane w zastrz. 1, w oznacza 1 lub 2, a J jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil i prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl.
13. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że Ar jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, indolil, izoindolil, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl lub 1,2,3,4-tetrahydro-chinolinyl, i ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, O-[prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil], chlorowiec, SO3H i NR3R4.
14. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że związek jest wybrany z grupy obejmującej:

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((3,4,5-trimetoksyfenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((3-trifluorometylofenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((4-tert-butylofenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((4-izopropylofenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-(piperydyno-1-karbonylo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-1-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-1-((3,4,5-trimetoksyfenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 1-(3,4,5-trimetoksyfenyIowo)-2-(4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu (S)-piperydyno-1,2-dikarboksylowego;

PL 191 249 B1 ester 1-(2-fenylo-etylo)-3-fenylo-propylowy kwasu (S)-1-((3,4,5-trimetoksyfenylo)-metylo-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowy;

ester 1-(2-fenylo-etylo)-3-fenylo-propylowy kwasu (S)-piperydyno-2-karboksylowego;

kwas 4-(metylo-(2-(1-fenetylo-3-fenylo-propoksykarbonylo)-piperydyno-1-karbonylo)-amino)-benzenosulfonowy;

ester 1-benzyloksy-metylo-2-benzyloksyetylowy kwasu (S)-piperydyno-2-karboksylowego; ester 2-benzyloksy-1-(benzyloksy-metylo)-etylowy kwasu (S)-1-(metylo-(4-morfolin-1-ylo-fenylo)-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 2-benzyloksy-1-(benzyloksy-metylo)-etylowy kwasu (S)-1-(metylo-(4-piperydyn-1-ylo-fenylo)-karbamoilo)-piperydyno-2-karboksylowego;

ester 2-(2-benzyloksy-1-(benzyloksy-metylo)-etylowo)-(1-chinolin-5-ylowy) kwasu (S)-piperydyno-1,2-dikarboksylowego;

ester 2-(2-benzyloksy-1-(benzyloksy-metylo)-etylowo)-(1-pirydyn-3-ylowy) kwasu (S)-piperydyno-1,2-dikarboksylowego;

ester 4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu 2-(1,3-dimetylo-3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-ureido)-3-fenylo-propanowego;

ester 3-pirydyn-3-ylo-1-(2-pirydyn-3-ylo-etylo)-propylowy kwasu 2-(1,3-dimetylo-3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-ureido)-3-(fenylo)-propanowego;

ester 1-(3,4,5-trimetoksyfenylowo)-2-(4-pirydyn-3-ylo-1-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-butylowy kwasu N-metylo-2-fenyloetyloamino-1,2-dikarboksylowego; albo ester 1-(3,4,5-trimetoksyfenylowo)-2-(3-pirydyn-3-ylo-1-(2-pirydyn-3-ylo-etylo)propylowy kwasu N-metylo-2-fenyloetyloamino-1,2-dikarboksylowego;

i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
15. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do leczenia pacjenta cierpiącego na chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, ALS, stwardnienie rozsiane, udar i niedokrwienie związane z udarem, neuroparopatię, inne zwyrodnieniowe zaburzenia neurologiczne, choroby nerwów ruchowych, rwę kulszową, neuropatię obwodową, neuropatię cukrzycową, uszkodzenia rdzenia kręgowego i urazy nerwów twarzy.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że lek obejmuje ponadto czynnik neurotroficzny jako część dawki wieloskładnikowej wraz z wymienionym związkiem, lub w postaci oddzielnej dawki.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że czynnik neurotroficzny jest wybrany z grupy obejmującej czynnik wzrostu nerwu (NGF), insulinowy czynnik wzrostu (IGF) i jego aktywne przycięte pochodne, kwasowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (aFGF), zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (bFGF), czynniki wzrostowe pochodzenia płytkowego (PDGF), czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z gleju (GDNF), neurotrofinę-3 (NT-3) i neurotrofinę 4/5 (NT-4/5).
18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że czynnikiem neurotroficznym jest czynnik wzrostu nerwu (NGF).
19. Zastosowanie według zastrz. 15 albo 16, znamienne tym, że lek stosuje się do leczenia pacjenta cierpiącego na cukrzycę związaną z neuropatią obwodową.
20. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że lek stosuje się do stymulowania wzrostu nerwu ex vivo.
21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że lek obejmuje dodatkowo czynnik neurotroficzny.
22. Zastosowanie według zastrz. 21, znamienne tym, że czynnik neurotroficzny jest wybrany z grupy obejmującej czynnik wzrostu nerwu (NGF), insulinowy czynnik wzrostu (IGF) i jego aktywne przycięte pochodne, kwasowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (aFGF), zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostowy (bFGF), czynniki wzrostowe pochodzenia płytkowego (PDGF), czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z gleju (GDNF), neurotrofinę-3 (NT-3) i neurotrofinę 4/5 (NT-4/5).
23. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że czynnikiem neurotroficznym jest czynnik wzrostu nerwu (NGF).