EA003530B1 - Способы и композиции для стимуляции роста невритов, использующие соединения с афинностью к fkbp12 в комбинации с нейротрофическими факторами - Google Patents

Способы и композиции для стимуляции роста невритов, использующие соединения с афинностью к fkbp12 в комбинации с нейротрофическими факторами Download PDF

Info

Publication number
EA003530B1
EA003530B1 EA199900463A EA199900463A EA003530B1 EA 003530 B1 EA003530 B1 EA 003530B1 EA 199900463 A EA199900463 A EA 199900463A EA 199900463 A EA199900463 A EA 199900463A EA 003530 B1 EA003530 B1 EA 003530B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridin
piperidine
ester
carboxylic acid
propyl
Prior art date
Application number
EA199900463A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900463A1 (ru
Inventor
Роберт Е. Зелле
Майкл Су
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25012320&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003530(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of EA199900463A1 publication Critical patent/EA199900463A1/ru
Publication of EA003530B1 publication Critical patent/EA003530B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

Настоящее изобретение относится к способам и фармацевтическим композициям для стимуляции роста невритов в нервных клетках. Такие композиции содержат нейротрофическое количество соединения и нейротрофического фактора, такого как фактор роста нервной ткани (ФРН). Способы по данному изобретению предусматривают обработку нервных клеток вышеуказанными композициями или композициями, содержащими соединение без нейротрофического фактора. Такие способы могут использоваться для восстановления нервных клеток после повреждений, вызванных патологическим процессом или физической травмой.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к способам и фармацевтическим композициям для стимуляции роста невритов в нервных клетках. Такие композиции включают нейротрофическое количество соединения и нейротрофический фактор, такой как фактор роста нервной ткани (ФРН). Способы предусматривают обработку нервных клеток вышеуказанными композициями или композициями, включающими соединение без нейротрофического фактора. Способы по данному изобретению могут использоваться для ускорения репарации повреждений нервных клеток, вызванных заболеваниями или физической травмой.
Предшествующий уровень техники
Неврологические болезни ассоциируются с гибелью или повреждением нервных клеток. Утрата допаминэргических нейронов в киЬк1аг1йа шдга является этиологической причиной болезни Паркинсона. Хотя молекулярный механизм нейродегенерации при болезни Альцгеймера пока не установлен, очевидным является то, что воспаление головного мозга и отложение бета-амилоидного протеина, а также других таких веществ, может подавлять выживаемость нейронов и замедлять рост невритов, выполняющих функцию коммуникации между нейронами. У пациентов, страдающих ишемией головного мозга или травмами спинного мозга, наблюдается экстенсивная гибель нервных клеток. В настоящее время не существует удовлетворительного лечения этих заболеваний.
Стандартное лечение неврологических болезней предусматривает использование препаратов, способных ингибировать гибель нервных клеток. Подход, разработанный в последнее время, предусматривает создание условий, способствующих регенерации нервов за счет ускорения роста невритов.
Рост невритов, который имеет решающее значение для выживания нейронов, стимулируется ίη νίίτο факторами роста нервной ткани (ФРН). Например, нейротрофический фактор, производный от линии глиальных клеток (НФПГК), демонстрирует нейротрофическую активность как ίη νίνο, так и ίη νίίτο и в настоящее время исследуется для применения в лечении болезни Паркинсона. Показано, что инсулиновый и инсулиноподобные факторы роста стимулируют рост невритов в клетках феохромоцитомы РС12 крысы, а также в культуре симпатических и сенсорных нейронов [Кесю-Ρίηίο е1 а1., 1. Ыешовс!., 6, рр. 1211-1219 (1986)]. Инсулиновый и инсулиноподобные факторы роста стимулируют также регенерацию поврежденных двигательных нервов ίη νίνο и ίη νίίτο [№аг е1 а1., ΡΝΑ8, рр. 89, 11716-11720 (1992); и ЕйЫайй еί а1., Вгаш Кек., 641, рр. 76-82 (1994)]. Подобным же образом фибробластный фактор роста (ФФР) стимулирует пролиферацию [Ό. Οο^οώ-ιго\\'1с/ еί а1., Се11 ЭШег., 19, р. 1 (1986)] и рост [М. Α. \Уа11ег еί а1., Еутр1юкше СуФкше Кек., 12, р. 135 (1993)] нервных клеток.
Однако существуют недостатки, связанные с использованием факторов роста нервной ткани для лечения неврологических заболеваний. Они с трудом преодолевают гематоэнцефалический барьер. Они нестабильны в плазме. И они обладают неудовлетворительными свойствами в отношении доставки лекарственного вещества.
В последнее время было показано, что маленькие молекулы стимулируют рост невритов ίη νίνο. У индивидуумов, страдающих неврологическими заболеваниями, такая стимуляция роста невритов защищает нейроны от дальнейшей дегенерации и ускоряет регенерацию нервных клеток. Например, показано, что эстроген способствует росту аксонов и дендритов, которые являются невритами, используемыми нервными клетками для коммуникации между собой в развивающемся или поврежденном взрослом головном мозге [(С. ^οт^η^^ие Το^аη-Α11е^аηά еί а1., 1. 8ίе^ο^й Вюсйет. Μο1. Βίο1., 56, рр. 169-78 (1996); и В.8. МсЕ\\сп еί а1., Вгаш Кек. Эеу. Вгаш Кек., 87, рр. 91-95 (1995)]. Прогрессировать болезни Альцгеймера замедляется у женщин, принимающих эстроген. Выдвигалось предположение о том, что эстроген дополняет ФРН и другие нейротрофины и тем самым помогает нейронам дифференцировать и выживать.
Было продемонстрировано, что такролимус, иммуносупрессивный препарат, действует синергически с ФРН в стимуляции роста невритов в клетках РС12, а также в сенсорных ганглиях |Ελόπκ еί а1., ΡΝΑ8, 91, рр. 3191-3195 (1994)]. Показано также, что это соединение является нейропротекторным при очаговой ишемии головного мозга [1. 8йагкеу & 8. Р. ВШсНег №1иге. 371, рр. 336-339 (1994)] и увеличивает скорость регенерации аксонов в поврежденном седалищном нерве [Οο1ώ еί а1., Т №игоксг, 15, рр. 7509-16 (1995)].
Несмотря на то, что посредством стимуляции роста невритов можно лечить широкий круг неврологических дегенеративных расстройств, известно относительно небольшое количество препаратов, обладающих такими свойствами. Таким образом, испытывается большая потребность в новых, фармацевтически приемлемых соединениях и композициях, которые обладают способностью стимулировать рост невритов у пациентов.
Сущность изобретения
Заявители решили вышеуказанную проблему, установив, что соединения, ранее разработанные одним из созаявителей для преодоления резистентности ко многим лекарственным препаратам, неожиданно и поразительно обладают также нейротропной активностью. Эти соединения описаны в патенте США № 5543423 и в находящейся на стадии рассмотрения заявке
США № 08/377283. Описание этих заявок включено в качестве ссылок.
Такие соединения стимулируют рост невритов в присутствии экзогенного или эндогенного ФРН. Композиции, описанные здесь, включают соединение из родов, описанных выше, и фактор роста нейронов. Способы для стимуляции роста невритов, описанные здесь, используют вышеуказанные соединения или отдельно, или в комбинации с фактором роста нейронов. Эти способы используются в лечении повреждения нервов, вызванного различными неврологическими болезнями и физическими травмами, а также в регенерации нервов ех νΐνο.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, которые включают три компонента. Первым компонентом является соединение, имеющее структурную формулу (I)
Формула (I) и его фармацевтически приемлемые производные, где А представляет собой кислород, где В и Ό независимо представляют Аг-замещенный линейный или разветвленный алкил (С1-С6) или Аг-замещенный линейный или разветвленный алкенил или алкинил (С3-С6), где любая из групп СН2 указанной алкильной цепи в В и Ό необязательно замещена О;
I выбирают из водорода или линейного или разветвленного алкила (С1-С6), линейного или разветвленного алкенила (С3-С6) или -СН2АГ;
К выбирают из линейного или разветвленного алкила (С1-С4) или -СН2Аг;
или I и К вместе с атомами азота и углерода, с которыми они соответственно связаны, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо;
Ζ представляет собой О;
Υ представляет собой О или Ν, где, если Υ представляет собой О, то К1 является неподеленной парой (термин неподеленная пара, как он используется здесь, относится к неподеленной паре электронов, присутствующей на двухвалентном кислороде), а
К2 представляет Аг, а если Υ представляет собой Ν, то К1 и К2 независимо выбирают из группы, включающей Аг, линейный или разветвленный алкил (С1-С6); или К1 и К2 вместе образуют гетероциклическое 5-6-членное кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидин и пиперидин; где Аг выбирают из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 2пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5триазинила, хинолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, изохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила;
где Аг необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, гидроксильной, нитро-, -8О3Н, трифторметила, трифторметоксигруппы, линейного или разветвленного алкила (С1-С6), линейного или разветвленного алкенила (С2-С6), О[прямого или разветвленного алкила (С1-С6)], О-[линейного или разветвленного алкенила (С3С4)], О-бензила, О-фенила, 1,2-метилендиокси-, -ΝΚ3Κ4, карбоксильной, ^(линейный или разветвленный алкил С1-С5 или линейный или разветвленный алкенил С3-С5)карбоксамидов, Ν,Ν-ди^ линейный или разветвленный алкил С1-С5 или линейный или разветвленный алкенил С3-С5)карбоксамида, морфолинила, пиперидинила, О-Ζ, СН2-(С1 Ρ/,-Ζ, О^СНД-Ζ, №)4-Ζ-Ο-Ζ или СН=СН^;
где К3 и К4 независимо выбирают из прямого или разветвленного алкила (С1-С6), линейного или разветвленного алкенила (С3-С6), водорода или бензила; или где К3 и Кд вместе образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, пиперидинил, морфолинил или пирролидинил;
Ζ выбирают из 4-метоксифенила, 2пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пиразила, хинолила, 3,5-диметилизоксазоила, изоксазоила, 2-метилтиазоила, тиазоила, 2-тиенила, 3тиенила или пиримидила;
где ц равно 0-2; и η равно 0 или 1.
Термин «гетероциклический», как он используется здесь в отношении К3 и К4, относится к стабильному 5-6-членному циклу и гетероциклу, который может быть насыщенным или ненасыщенным и который необязательно может быть конденсирован через бензольную группу. Каждый гетероцикл состоит из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Термин «гетероатомы азот и сера», как он используется здесь, включает любую окисленную форму азота и серы, а также кватернизированную форму любого основного азота. Такое гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому цикла, что приводит к созданию устойчивой структуры. Типичными примерами таких гетероциклов являются пиперидинил, морфолинил или пирролидинил.
Предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один из В или Ό, независимо представлял собой линейную цепочку, заканчивающуюся арильной группой, т.е. группой, представленной формулой -(СН2)г-(Х)-(СН2)3-Аг, где г равно 1-4; 8 равно 0-1; Аг - такой, как определено выше, и каждый X независимо выбирают из СН2, О, 8, 8О, 8О2 или ΝΚ, где К выбирают из водорода, линейного или разветвленного алкила (С1С4), линейного или разветвленного алкенила или алкинила (С3-С4) или соединительного алкила (С1-С4), в котором мостик находится между атомом азота и Аг-группой.
Предпочтительные Аг-группы по данному изобретению включают фенил, 2-пиридил, 3пиридил, 4-пиридил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил и 1,2,3,4тетрагидрохинолинил. Аг-группы могут содержать от 1 до 3 заместителей, которые независимо выбирают из водорода, гидроксильной группы, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного алкила (С1-С6), О[линейного или разветвленного алкила (С1-С6)], галогена, 8О3Н или ΝΚ3Κ4, где
К3 и Кд такие, как определено выше.
Соединения по данному изобретению включают все оптические и рацемические изомеры.
Термин «фармацевтически приемлемое производное», как он используется здесь, обозначает любую фармацевтически приемлемую соль, эфир или соль такого эфира соединения по данному изобретению или другого соединения, которое, будучи введенным пациенту, способно дать (прямо или косвенно) соединение по данному изобретению, его метаболит или остаток, характеризующиеся способностью способствовать росту невритов или усиливать его.
Согласно предпочтительному воплощению фармацевтические композиции по данному изобретению содержат соединение, имеющее структурную формулу (II)
Формула (II) и его фармацевтически приемлемые производные, где К1, К2, Υ и Аг являются такими, как определено выше, а равно 1 или 2.
Согласно другому предпочтительному воплощению фармацевтические композиции по данному изобретению содержат соединение со структурной формулой (III)
и его фармацевтически приемлемые производные, где К1, К2, Υ и Аг являются такими, как определено выше, а равно 1 или 2.
Согласно еще одному предпочтительному воплощению фармацевтические композиции по данному изобретению содержат соединение со структурной формулой (IV)
и его фармацевтически приемлемые производные, где К1, К2, Υ и Аг являются такими, как определено выше, а равно 1 или 2, а I представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил (С1-С6).
Согласно еще одному предпочтительному воплощению фармацевтические композиции по данному изобретению содержат соединение со структурной формулой (V)
и его фармацевтически приемлемые производные, где К1, К2, Υ и Аг являются такими, как определено выше, а равно 1 или 2, а I представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил (С1-С6).
Если используются фармацевтически приемлемые соли этих соединений, то эти соли предпочтительно являются производными от неорганических или органических кислот и оснований. В число таких кислотных солей входят следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, Ν-метил-В-глюкамин и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и тому подобное. Кроме этого, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы с такими агентами, как галогениды низших алкилов, такие как метил, этил, пропил и бутилхлорид, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепочкой, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил и фенетилбромиды, и другие. Таким способом получают водоили маслорастворимые или диспергирующиеся продукты.
Соединения, используемые в композициях и способах по данному изобретению, могут также модифицироваться за счет соответствующих функциональных групп с целью усиления избирательных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают те, которые увеличивают биологическое проникание в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают оральную биодоступность, повышают растворимость, что позволяет вводить их путем инъецирования, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции.
Вторым компонентом во всех фармацевтических композициях, описанных выше, является нейротрофический фактор. Термин «нейротрофический фактор», как он используется здесь, относится к соединениям, которые способны стимулировать рост и пролиферацию нервной ткани. Термин «нейротрофический фактор», как он используется в данной заявке, исключает те соединения, которые в ней описаны.
Идентифицированы многочисленные нейротрофические факторы, и любой из этих факторов может использоваться в композициях по данному изобретению. Такие нейротрофические факторы включают, не ограничиваясь ими, фактор роста нервной ткани (ФРН), инсулиновый фактор роста (ИФР-1) и его активные стволовые производные, такие как дИФР-1, кислотный и основный фибробластные факторы роста (аФРФ и ЬФРФ, соответственно), факторы роста, полученные из тромбоцитов (ФРПТ), нейротрофические факторы, полученные из головного мозга (НФПГМ), цилиарные нейротрофические факторы (ЦНТФ), нейротрофический фактор, полученный из линии глиальных клеток, (НФПГК), нейротрофин-3 (НТ-3) и нейротрофин 4/5 (НТ4/5). Самым предпочтительным нейротрофическим фактором в композициях по данному изобретению является ФРН.
Третьим компонентом фармацевтически приемлемых композиций по данному изобретению является фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут использоваться в этих фармацевтических композициях, включают, не ограничиваясь ими, ионообменные смолы, глинозем, алюминия стеарат, лецитин, сывороточные белки, такие как альбумин сыворотки человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, калия сорбат, смеси глицеридов, неполностью этерифицированных насыщенными растительными жирными кислотами, вода, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидро фосфат, натрия хлорид, соли цинка, коллоидный кремнезем, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блокполимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
Композиции по данному изобретению могут вводиться орально, парентерально, в виде аэрозоля для ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара. Термин «парентеральное введение», как он используется здесь, включает подкожное, внутривенное, внутримышечное, внутрисуставное, интрасиновиальное, интрастернальное, подоболочечное, внутрипеченочное, внутрь поражения и интракраниальное инъецирование или вливание. Предпочтительно эти композиции вводятся орально, интраперитонеально или внутривенно.
Стерильные инъецируемые формы композиций по данному изобретению могут представлять собой водные или маслянистые суспензии. Эти суспензии могут быть приготовлены в соответствии с методами, известными в данной области, с использованием соответствующих диспергирующих или увлажняющих агентов или суспендирующих агентов. Такой стерильный препарат, предназначенный для инъецирования, может также представлять собой стерильный раствор или суспензию в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например растворе 1,3-бутандиола.
Приемлемыми носителями и растворителями, которые могут использоваться, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Кроме этого, в качестве растворителя или среды для суспендирования широко используются стерильные жирные масла. Для этой цели может использоваться любое легкое жирное масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, используются при получении инъецируемых форм, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое и касторовое, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Такие масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель или диспергатор в виде спирта с длинной цепочкой, такого как Р11. Не1у или подобный спирт.
Фармацевтические композиции по данному изобретению, могут вводиться орально в любой орально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для орального использования широко используемыми наполнителями являются лактоза и кукурузный крахмал. Обычно добавляются также ингредиенты для смазки, такие как магния стеарат. Для орального введе ния в виде капсул используемые наполнители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для орального использования требуется приготовить водную суспензию, активный ингредиент комбинируется с эмульгирующими или суспендирующими агентами. По желанию могут добавляться подсластители, отдушки и красители.
Как вариант, фармацевтические композиции по данному изобретению могут вводиться в виде суппозиториев для ректального введения. Их можно приготовить путем смешивания лекарственного вещества с подходящим, не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре прямой кишки, где он будет плавиться, высвобождая лекарственное вещество. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут также вводиться местно, особенно когда объектом лечения являются участки или органы, легко доступные при местном нанесении препарата, например при заболеваниях глаз, кожи и нижнего отдела кишечного тракта. Соответствующие составы для местного применения легко готовятся для каждого из этих участков или органов.
Местное применение для нижнего отдела кишечного тракта можно осуществить с помощью ректальных суппозиториев (см. выше) или соответствующего состава для клизмы. Можно использовать и трансдермальные накладки.
Для местного применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде соответствующей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителей. Носители для местного введения соединений по данному изобретению включают, не ограничиваясь ими, минеральное масло, вазелиновое масло, вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду. Как вариант, фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде соответствующего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителей. Такие носители включают, не ограничиваясь ими, минеральное масло, сорбита моностеарат, полисорбат 60, цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмологического использования фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде суспензий, пропущенных через микронную коллоидную мельницу, в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным рН, к которым может добавляться консервант, такой как бензилалконийхлорид. Как вариант, для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде мази на основе вазелина.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут вводиться также в виде назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают методами, хорошо известными в данной области, в виде растворов в солевом растворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, веществ, способствующих всасыванию для усиления биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
Количество соединения и нейротрофического фактора, которые могут комбинироваться с носителями, для получения отдельных лекарственных форм может варьироваться в зависимости от пациента и конкретного способа введения. Два активных ингредиента в фармацевтических композициях по данному изобретению действуют синергически в стимуляции роста нейритов. Следовательно, количество нейротрофического фактора в таких композициях будет меньше того количества, которое требуется для монотерапии, использующей только этот фактор. Предпочтительно композиции должны готовиться таким образом, чтобы доза вводимого пациенту соединения составляла 0,01-100 мг/кг веса тела/день, а доза вводимого нейротрофического фактора - 0,01-100 мкг/кг веса тела/день.
Должно быть понятно, что конкретная доза и схема лечения для каждого отдельного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, рацион питания, время введения, скорость экскреции, сочетание с другими лекарственными препаратами, а также решения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество активных ингредиентов будет также зависеть от того, какие соединение и нейротрофический фактор использованы в данной фармацевтической композиции.
В соответствии с другим воплощением, данное изобретение касается способов стимуляции роста невритов. В соответствии с одним аспектом этого воплощения такой метод используется для стимуляции роста невритов у пациента и осуществляется путем введения этому пациенту фармацевтически приемлемой композиции, содержащей любое из вышеописанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Количество соединения, используемого в этих методах, находится между 0,01 и 100 мг/кг веса тела/день.
В соответствии с другим аспектом этого воплощения такой способ используется для стимуляции роста нервов ех νίνο. Для этой цели вышеописанные соединения могут вводиться непосредственно в культуру нервных клеток.
Этот аспект изобретения используется для регенерации нервов ех νίνο.
В соответствии с другим воплощением способ стимуляции роста невритов предусматривает дополнительную стадию лечения пациента или обработки нервных клеток в культуре ех νίνο нейротрофическим фактором, таким как те, которые содержатся в фармацевтических композициях по данному изобретению, описанных выше. Это воплощение предусматривает введение, пациенту такого соединения и такого нейротрофического средства в виде разовой лекарственной формы или нескольких отдельных лекарственных форм. Если используются отдельные лекарственные формы, их можно вводить одновременно, последовательно или с интервалом, не превышающим примерно 5 ч.
Способы и композиции по данному изобретению могут использоваться для лечения повреждения нервов, вызванных широким кругом заболеваний или физических травм. Они включают, не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, АЬ8, рассеянный склероз, инсульт и ассоциируемая с ним ишемия, невральная паропатия, другие невральные дегенеративные заболевания, болезни двигательных нейронов, раздавливание седалищного нерва, периферическая нейропатия, особенно нейропатия, ассоциирующаяся с диабетом, травмы спинного мозга и поражения лицевого нерва.
Чтобы описанное здесь изобретение было лучше понятно, ниже приведены конкретные примеры его воплощения. Должно быть понятно, что эти примеры служат только иллюстративным целям и никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.
Примеры Общие методы
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса ('Н ЯМР) были записаны при 500 МГц на приборе «Вгикег АМХ 500». Химические сдвиги приведены в частях на миллион (δ) по отношению к Ме481 (δ 0,0). Аналитическая высокоэффективная жидкостная хроматография осуществлялась на жидкостном хроматографе «\Уа1ег5 600Е» или «Не\\'1е11 Раекагб 1050».
Пример 1. 1,7-Дипиридин-3-ил-гепт-1,6диин-4-ол (1).
Смесь 1,6-гептадиин-4-ола (25 г; 0,231 моль), палладия (II) ацетата (2,6 г; 11,0 ммоль), меди (I) йодида (3,3 г; 11,0 ммоль) и трифенилфосфина (9,1 г; 35,0 ммоль) в дегазованном триэтиламине (300 мл) обрабатывалась 3бромпиридином (77 г; 0,49 моль). После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали через тампон из целита и промывали целит этилацетатом (Е1ОАе). Фильтрат концентрировали до получения темно-коричневого масла. Этот материал растворяли в 2Ν соляной кислоте (НС1) и промывали этилацетатом (2х). рН водного слоя регулировали до >8 с помощью добавления 3Ν гидроокиси натрия (№1ОН). а затем экстрагировали этилацетатом (2х). Экстракты объединяли, промывали полунасыщенным водным натрием хлоридом, соляным раствором, сушили над магнием сульфатом (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток пропускали через слой силикагеля (8Ю2, элюирование этилацетатом), чтобы после сушки получить 33,1 г соединения 1 в виде твердого вещества.
Пример 2. 1,7-Дипиридин-3-ил-гептан-4-ол (2).
Суспензию оксида платины (280 мг) в абсолютном этиловом спирте (1 мл) разбавляли абсолютным метиловым спиртом (10 мл), после чего добавляли соединение 1 (2,81 г; 10,73 ммоль). Эту суспензию помещали в атмосферу водорода под давлением 40 фунтов/кв.дюйм. После прекращения потребления водорода, водород заменяли на азот; реакционную смесь фильтровали и концентрировали, чтобы получить 2,87 г соединения 2 в виде вязкого масла.
Пример 3. (8)-Пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир-2-(1-(3пиридин-3-илпропил)-4-пиридин-3-ил)бутиловый эфир (3).
К раствору соединения 2 (9,5 г; 35,18 ммоль) и (8)-пиперидин-1,2 дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира (12,1 г; 52,78 ммоль) и ^№диметил-4-аминопиридина (427 мг; 3,5 ммоль) в метиленхлориде (СН2С12, 50 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида гидрохлорида (10,1 г; 52,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, 5% водным натрия бикарбонатом (ШНСОз), соляным раствором, сушили над безводным магния сульфатом (Мд8О4) и концентрировали, чтобы получить 16,67 г соединения 3 в виде вязкого масла.
Пример 4. (8)-Пиперидин-2-карбоновой кислоты 2-(1-(3-пиридин-3-ил-пропил)-4-пиридин-3-ил)бутиловый эфир (4).
К раствору соединения 3 (16,67 г; 34,66 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (40 мл). После окончания добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, а остаток растворяли в воде и делали основным с помощью твердого карбоната калия (К2СО3). Продукт экстрагировали метиленхлоридом (2х). Экстракты объединяли, сушили над (Мд8О4), фильтровали и концентрировали, чтобы получить 13,20 г соединения 4 в виде вязкого масла.
Пример 5. (8)-1-(3,4,5-Триметоксифенил) метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты 4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-ил-пропил)бутиловый эфир (5).
К смеси Ы-метил-3,4,5-триметоксианилина (130 мг; 0,66 ммоль) и диизопропилэтиламина (1-Рг2№1, 215 мкл; 1,2 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляли 1,2М фосгена в толуоле (1,65 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и помещали под вакуум, чтобы удалить остаточный фосген. К раствору соединения 4 (225 мг; 0,59 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл), содержащем ι-Ργ2№1 (215 мкл; 1,2 ммоль), добавляли ранее приготовленный ацилхлорид в СН2С12 (1,5 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным №1НСО3. соляным раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, чтобы получить вязкое масло. Хроматография остатка на 81О2 (элюирование 30-60% ацетоном:гексанами) дала 238 мг (67%) соединения 5 в виде вязкого масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8,44-8,40 (м, 4Н), 7,35 (м, 2Н), 7,22-7,18 (м, 2Н), 6,43 (ушир. с, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 3,84 (с, 9Н),
3,42 (ушир. с, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 2,92 (м, 1Н), 2,65-2,56 (м, 5Н), 2,06-1,98 (м, 1Н), 1,70-1,53 (м, 15Н).
Пример 6. (8)-1-((3-Трифторметилфенил) метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты 4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-илпропил)бутиловый эфир (6).
Соединение 6 было получено в соответствии с протоколом для примера 5 за исключением того, что Х-метил-3,4,5-триметоксианилин был заменен Ы-метил-3-трифторметиланилином.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 8,42-8,39 (м, 4Н), 7,50-6,16 (м, 10Н), 4,99 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 2,93 (м, 1Н), 2,67-
2,53 (м, 4Н), 2,03-1,99 (м, 1Н), 1,69-1,53 (м, 13Н).
Пример 7. (8)-1-((4-Трет-бутилфенил) метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты 4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-илпропил)бутиловый эфир (7).
Соединение 7 было получено в соответствии с протоколом для примера 5 за исключением того, что Х-метил-3,4,5-триметоксианилин был заменен Х-метил-4-трет-бутиланилином.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,40 (м, 4Н),
7,49-7,42 (м, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 7,17 (м, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,14 (с, 3Н), 2,84 (дт, 1Н), 2,64-2,52 (м, 4Н), 2,00-
1,95 (м, 1Н), 1,70-1,48 (м, 11Н), 1,27 (с, 9Н),
1,20-1,02 (м, 2Н).
Пример 8. (8)-1-((4-Изопропилфенил) метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты 4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-илпропил)бутиловый эфир (8).
Соединение 8 было получено в соответствии с протоколом для примера 5 за исключением того, что Х-метил-3,4,5-триметоксианилин был заменен Ы-метил-4-изопропиланилином.
'|| ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ 8,42-8,39 (м, 4Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 3,35 (ушир. д, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 2,85 (м, 2Н), 2,59 (м, 4Н), 1,97 (м, 1Н), 1,70-1,49 (м, 11Н), 1,21 (д, 6Н),
1,20-1,02 (м, 2Н).
Пример 9. (8)-1-(Пиперидин-1-карбонил) пиперидин-2-карбоновой кислоты 4-пиридин-3ил-1-(3-пиридин-3-ил-пропил)бутиловый эфир (9).
Соединение 9 было получено в соответствии с протоколом для примера 5 за исключением того, что Ы-метил-3,4,5-триметоксианилин был заменен Ν-пиперидином.
'|| ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ 8,42-8,39 (м, 4Н), 7,50-7,43 (м, 2Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 3,32-3,09 (м, 8Н), 2,64-2,52 (м, 6Н), 2,01-1,96 (м, 1Н), 1,80-1,30 (м, 15Н).
Пример 10. (8)-1-((3,4,5-Триметоксифенил)метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты 4-пиридин-1-ил-1-(3-пиридин-1-илпропил)бутиловый эфир (10).
Соединение 10 было получено в соответствии с протоколами для примеров 1-5 за исключением того, что 3-бромпиридин был заменен 1-бромпиридином.
'|| ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ 8,50 (т, 2Н),
7,56 (дкв, 2Н), 7,18-7,08 (м, 4Н), 6,43 (с, 2Н),
4,97 (кв, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 3,83 (с, 9Н), 3,44 (ушир. д, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 2,89 (дт, 1Н), 2,82-
2,73 (м, 4Н), 2,07 (ушир. д, 1Н), 1,81-1,52 (м, 12Н).
Пример 11. (8)-Пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-(3,4,5-триметоксифенил сложный эфир 2-(4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-илпропил)бутил сложный эфир (11).
Соединение 11 было получено в соответствии с протоколом для примера 5 за исключением того, что №метил-3,4,5-триметоксианилин был заменен 3,4,5-триметоксифенолом. Соединение 11 было получено как смесь ротомеров:
'|| ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ 8,42-8,35 (м),
7,50-7,32 (м), 7,28-7,18 (м), 6,34 (с), 6,27 (с), 5,34-4,90 (м), 4,19-4,01 (м), 3,78 (с), 3,75 (с), 3,22 (ушир. дт), 3,14 (квинтет), 3,05-2,90 (м), 2,65-
2,53 (м), 2,27-2,21 (м), 2,02 (с), 1,80-1,45 (м).
Пример 12. (8)-Пиперидин-2-карбоновой кислоты 2-(1-(2-фенилэтил)-3-фенилпропиловый эфир (12).
Соединение 12 было получено в соответствии с протоколами для примеров 3-4, за исключением того, что соединение 2 в примере 3 было заменено 1,5-дифенилпентан-3-олом.
Пример 13. (8)-1-((3,4,5-Триметоксифенил)метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты 1-(2-фенилэтил)-3-фенилпропиловый эфир (13).
Соединение 13 было получено в соответствии с протоколом для примера 5, за исключе нием того, что соединение 4 было заменено соединением 12.
Ή ЯМР (500 МГц, СПСГ) δ 7,27 (м, 4Н),
7,20-7,14 (м, 6Н), 6,47 (с, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 3,84 (с, 6Н), 3,83 (с, 3Н), 3,48 (ушир. д, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 2,94 (дт, 1Н), 2,72-2,44 (м, 4Н),
2,17-2,10 (м, 1Н), 2,00-1,85 (м, 4Н), 1,67-1,60 (м, 2Н), 1,45-1,40 (м, 1Н), 1,30-1,18 (м, 2Н).
Пример 14. 4-(Метил)-(2-(1-фенетил-3фенилпропоксикарбонил)пиперидин-1-карбонил)амино)бензолсульфоновой кислоты (14).
Соединение 14 было получено в соответствии с протоколом для примера 13, за исключением того, что Ы-метил-3,4,5-триметоксианилин был заменен Ы-метил-4-аминофенилсульфоновой кислотой.
Пример 15. (8)-Пиперидин-2-карбоновой кислоты 1 -бензилоксиметил-2-бензилоксиэтиловый эфир (15).
Соединение 15 было получено в соответствии с протоколами для примеров 3-4, за исключением того, что соединение 2 в примере 3 было заменено 1,3-дибензилоксипропан-2-олом.
Пример 16. (8)-1-(Метил-(4-морфолин-1илфенил)карбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты 2-бензилокси-1-(бензилоксиметил) этиловый эфир (16).
Соединение 16 было получено в соответствии с протоколом для примера 5, за исключением того, что соединение 4 было заменено соединением 15, а Ы-метил-3,4,5-триметоксианилин Ы-метил-4-морфолиноанилином.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,34-7,11 (м, 10Н), 7,09 (д, 2Н), 6,84 (д, 2Н), 5,29 (квинтет, 1Н), 4,81 (ушир. т, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 4,49 (дд, 2Н), 3,84 (т, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 3,40 (ушир. д, 1Н),
3,15 (с, 3Н), 3,09 (т, 4Н), 2,86 (дт, 1Н), 2,08-2,05 (м, 1Н), 1,60-1,44 (м, 2Н), 1,27-1,08 (м, 3Н).
Пример 17. (8)-1-(Метил-(4-пиперидин-1илфенил)карбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты 2-бензилокси-1-(бензилоксиметил) этиловый эфир (17).
Соединение 17 было получено в соответствии с протоколом для примера 16, за исключением того, что Ы-метил-3,4,5-триметоксианилин был заменен Ы-метил-4-пиперидинанилином.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,36-7,25 (м, 10Н), 7,06 (д, 2Н), 6,86 (д, 2Н), 5,29 (квинтет, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 4,55-4,48 (м, 4Н), 3,66 (м, 4Н),
3,41 (ушир. д, 1Н), 3,14 (с, 3Н), 3,10 (м, 4Н), 2,87 (дт, 1Н), 2,05 (ушир. д, 1Н), 1,73-1,67 (м, 4Н), 1,61-1,45 (м, 4Н), 1,25-1,08 (м, 3Н).
Пример 18. (8)-Пиперидин-2-карбоновой кислоты 2-(2-бензилокси-1-(бензилоксиметил) этил) сложный эфир 1-хинолин-5-иловый сложный эфир (18).
Соединение 18 было получено в соответствии с протоколом для примера 16, за исключением того, что Ы-метил-3,4,5-триметоксианилин был заменен 5-гидроксихинолином. Со единение 18 представляло собой смесь ротомеров.
' Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,89 (дд), 8,86 (дд), 8,90 (д), 8,24 (д), 7,89 (т), 7,67 (т), 7,63 (т), 7,36-7,18 (м), 5,44 (квинтет), 5,36 (квинтет), 5,20 (д), 5,02 (д), 4,56-4,44 (м), 4,34 (ушир. д), 4,14 (ушир. д), 3,72-3,56 (м), 3,39 (дт), 3,09 (дт), 2,38 (ушир. т), 1,90-1,49 (м), 1,40-1,29 (м).
Пример 19. (8)-Пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-(2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)этил) сложный эфир 1-пиридин-3-иловый сложный эфир (19).
Соединение 19 было получено в соответствии с протоколом для примера 16, за исключением того, что П-метил-3,4,5-триметоксианилин был заменен 3-гидроксипиридином. Соединение 19 представляло собой смесь ротомеров.
'|| ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8,46-8,41 (м),
7,48 (дт), 7,43 (дт), 7,34-7,24 (м), 7,18 (дд), 5,40-
5,33 (м), 5,03 (дд), 4,57-4,47 (м), 4,17 (ушир. д), 3,69-3,66 (м), 3,27 (дт), 3,05 (дт), 2,33 (ушир. д), 1,81-1,71 (м), 1,69-1,64 (м), 1,56-1,43 (м), 1,35-
1,27 (м).
Пример 20. 2-(1,3-Диметил-3-(3,4,5триметоксифенил)уреидо)-3-фенилпропановой кислоты 4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-илпропил)бутиловый эфир (20).
Соединение 20 было получено по протоколам примеров 3-5 с заменой (8)-пиперидин-1,2дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира на П-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-фенилаланин.
Пример 21. 2-(1,3-Диметил-3-(3,4,5триметоксифенил)уреидо)-3-(фенил)пропановой кислоты 3-пиридин-3-ил-1-(2-пиридин-3-илэтил)пропиловый эфир (21).
Соединение 21 было получено по протоколам примеров 3-5 с заменой (8)-пиперидин-1,2дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира на П-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-фенилаланин и 1,7-дипиридин-3-ил-гептан-4-ола на 1,5-дипиридин-3-ил-пентан-3-ол.
Пример 22. Ы-Метил-2-фенилэтиламин1,2-дикарбоновой кислоты 1-(3,4,5-триметоксифенил) сложный эфир 2-(4-пиридин-3ил-1-(3-пиридин-3-ил-пропил)бутил) сложный эфир (22).
Соединение 22 было получено в соответствии с протоколом для примера 20 с заменой П-метил-3,4,5-триметоксианилина на 3,4,5триметоксифенол.
Пример 23. Ы-Метил-2-фенилэтиламин1,2-дикарбоновой кислоты 1-(3,4,5-триметоксифенил) сложный эфир 2-(3-пиридин-3ил-1-(2-пиридин-3-ил-этил)пропил) сложный эфир (23).
Соединение 23 было получено в соответствии с протоколом для примера 21 с заменой П-метил-3,4,5-триметоксианилина на 3,4,5триметоксифенол.
Пример 24. Чтобы непосредственным образом определить нейротрофическую актив ность соединений, описанных в этом изобретении, проба на рост невритов выполнялась на клетках феохромоцитомы РС12, как описано Ьуопз е! а1. (1994).
Клетки РС12 поддерживались при 37°С и 5% СО2 в модифицированной Дульбекко среде Игля (МДСИ), дополненной 10% лошадиной сывороткой, инактивированной нагреванием, 5% фетальной бычьей сывороткой (ФБС), инактивированной нагреванием, и 1% глютамата. Затем клетки переносили по 105 на лунку на 96луночные пластины, покрытые 5 мкг/см2 коллагеном из хвоста крысы, и давали прикрепиться в течение ночи. Эта среда затем заменялась на МДСИ, 2% лошадиной сыворотки, инактивированной нагреванием, 1% глютамата, 1-5 нг/мл ФРН (81§ша) и различные концентрации соединения (0,1-10 нМ). В фоновую контрольную культуру вводили только 105 нг/мл ФРН без соединения. В положительные контрольные культуры вводили высокую концентрацию ФРН (50 нг/мл).
Соединения, описанные в этом изобретении, вызывают достоверное увеличение роста невритов по сравнению с фоновыми контрольными культурами.
Несмотря на то, что заявители представили здесь целый ряд воплощений данного изобретения, очевидно, что основной замысел можно изменить таким образом, чтобы получить другие воплощения, которые используют способы по данному изобретению. Следовательно, должно быть понятно, что объем данного изобретения определяется скорее прилагаемой формулой изобретения, чем представленными здесь конкретными воплощениями, которые служат только для целей иллюстрации.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтически приемлемая композиция, содержащая:
    а) нейротрофическое количество соединения, имеющего структурную формулу (I)
    На
    Формула (I) и его фармацевтически приемлемые производные, где А представляет собой кислород;
    где В и I) - независимо представляют Агзамещенный линейный или разветвленный алкил (С1-С6) или Аг-замещенный линейный или разветвленный алкенил или алкинил (С3-С6);
    где любая из групп СН2 указанной алкильной цепи в В и I) необязательно замещена на О;
    I выбирают из водорода или линейного или разветвленного алкила (С1-С6);
    К выбирают из линейного или разветвленного алкила (С1-С4) или -СН2Аг; или
    I и К вместе с атомами азота и углерода, с которыми они соответственно связаны, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо;
    Ζ представляет собой О;
    Υ представляет собой О или Ν, где, если Υ представляет собой О, то К1 является неподеленной парой, а К2 представляет Аг; а если Υ представляет собой Ν, то К1 и К2 независимо выбирают из группы, включающей Аг и линейный или разветвленный алкил (С1С6); или К1 и К2 вместе образуют гетероциклическое 5-6-членное кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидин и пиперидин;
    где Аг выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 2-пиридила, 3пиридила, 4-пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, хинолинила, изохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила;
    где Аг необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, гидроксильной, нитро-, -8О3Н, трифторметила, трифторметоксигруппы, линейного или разветвленного алкила (С1-С6), линейного или разветвленного алкенила (С2-С6), О[прямого или разветвленного алкила (С1-С6)], О-[линейного или разветвленного алкенила (С3С4)], О-бензила, О-фенила, 1,2-метилендиокси-, -ΝΚ3Κ4, карбоксила, N-(01-05-линейный или разветвленный алкил или С3-С5-линейный или разветвленный алкенил)карбоксамида, Ν,Νди(С1-С5-линейный или разветвленный алкил или С3-С5-линейный или разветвленный алкенил) карбоксамида, морфолинила, пиперидинила, О-Ζ, СН2-(СН2)^, ОДСНД-Ζ, (СНД-Ζ-Ο-Ζ или СН=СН^;
    где К3 и К4 независимо выбирают из линейного или разветвленного алкила (С1-С6), линейного или разветвленного алкенила или алкинила (С3-С6), водорода или бензила; или К3 и К4 вместе образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо;
    Ζ выбирают из 4-метоксифенила, 2пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пиразила, хинолила, 3,5-диметилизоксазоила, изоксазоила, 2-метилтиазоила, тиазоила, 2-тиенила, 3-тиенила или пиримидила;
    где ς равно 0-2; и η равно 0 или 1;
    б) нейротрофический фактор; и
    в) фармацевтически приемлемый носитель.
  2. 2. Фармацевтически приемлемая композиция по п.1, в которой в соединении со структурной формулой (I), по меньшей мере, один из В или Э независимо представлен формулой -(СН2)г-(Х)-(СН3)8-Аг, где г равно 1-4; 8 равно 01 и каждый X независимо выбирают из СН2 и О.
  3. 3. Фармацевтически приемлемая композиция по п.1, в которой указанное соединение имеет структурную формулу (II) или (III)
    Формула (II)
    Формула (III) где Υ, Κι, К2 и Аг являются такими, как определено в п.1, а \ν равно 1 или 2.
  4. 4. Фармацевтически приемлемая композиция по п.1, в которой указанное соединение имеет структурную формулу (IV) или (V) где Υ, Κ1, Κ2 и Аг являются такими, как определено в п.1, а ν равно 1 или 2 и I выбран из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6) алкила.
  5. 5. Фармацевтически приемлемая композиция по любому из пп.1-4, в которой Аг выбирают из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4пиридила, хинолинила, изохинолинила, 1,2,3,4тетрагидроизохинолинила и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила и в которой Аг необязательно может содержать от 1 до 3 заместителей, которые независимо выбирают из водорода, гидроксильной группы, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного алкила (С1-С6), О[линейного или разветвленного алкила (С1-С6)], галогена, 8О3Н или ΝΚ3Κ4.
  6. 6. Фармацевтически приемлемая композиция по п.1, в которой указанное соединение выбирают из группы, состоящей из
    4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-илпропил)бутилового эфира (8)-1-((3,4,5-триметоксифенил)метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-илпропил)бутилового эфира (8)-1-((3-трифторметилфенил)метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    4-пиридин-3 -ил-1 -(3-пиридин-3-илпропил) бутилового эфира (8)-1-((4-трет-бутилфенил) метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    4-пиридин-3 -ил-1 -(3-пиридин-3-илпропил) бутилового эфира (8)-1-((4-изопропилфенил)метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    4-пиридин-3 -ил-1 -(3-пиридин-3-илпропил)бутилового эфира (8)-1-(пиперидин-1карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    4-пиридин-1-ил-1-(3-пиридин-1-илпропил)бутилового эфира (8)-1-((3,4,5триметоксифенил)метилкарбамоил)пиперидин2-карбоновой кислоты;
    1-(3,4,5-триметоксифенил) эфир-2-(4пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-ил-пропил)бутил) эфир (8)-пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
    1- (2-фенилэтил)-3-фенилпропилового эфира (8)-1 -((3,4,5 -триметоксифенил)метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    2- 1-(2-фенилэтил)-3-фенилпропилового эфира (8)-пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    4-(метил-(2-(1-фенетил-3-фенилпропоксикарбонил)пиперидин-1-карбонил)амино)бензолсульфоновой кислоты;
    1- бензилоксиметил-2-бензилоксиэтилового эфира (8)-пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    2- бензилокси-1-(бензилоксиметил)этило- вого эфира (8)-1-(метил-(4-морфолин-1-илфенил)карбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)этилового эфира (8)-1-(метил-(4-пиперидин-1-илфенил)карбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    2-(2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)этил) эфир-1-хинолин-5-илового эфира (8)пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
    2- (2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)этил) эфир-1-пиридин-3-илового эфира (8)-пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
    4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-ил-пропил)бутилового эфира 2-(1,3-диметил-3-(3,4,5триметоксифенил)уреидо)-3-фенилпропановой кислоты;
    3- пиридин-3-ил-1-(2-пиридин-3-ил-этил) пропилового эфира 2-(1,3-диметил-3-(3,4,5триметоксифенил)уреидо)-3-фенилпропановой кислоты;
    1- (3,4,5-триметоксифенил)эфира Ν-метил2-фенилэтиламин-1,2-дикарбоновой кислоты;
    2- (4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-илпропил)бутил)эфира;
    1- (3,4,5-триметоксифенил)эфира Ν-метил2-фенилэтиламин-1,2-дикарбоновой кислоты или
    2- (3-пиридин-3-ил-1-(2-пиридин-3-илэтил)пропил)эфира; и их фармацевтически приемлемых производных.
  7. 7. Фармацевтически приемлемая композиция по п.1, в которой указанный нейротрофиче ский фактор выбирают из фактора роста нервной ткани (ФРН), инсулинового фактора роста (ИФР) и их активных стволовых производных, кислотного фибробластного фактора роста (аФФР), основного фибробластного фактора роста (ЬФФР), полученных из тромбоцитов факторов роста (ПТФР), полученного из головного мозга нейротрофического фактора (НФПГМ), цилиарных нейротропных факторов (ЦНТФ), полученного из глиальных клеток нейротропного фактора (НФПГК), нейротрофина-3 (НТ-3) или нейротрофина 4/5 (НТ-4/5).
  8. 8. Фармацевтически приемлемая композиция по п.7, в которой указанный нейротрофический фактор представляет собой фактор роста нервной ткани (ФРН).
  9. 9. Способ стимуляции роста невритов у пациента или в нервных клетках ех νΐνο, включающий стадию введения пациенту или в нервные клетки нейротрофического количества соединения, имеющего структурную формулу (I)
    Формула (I) и его фармацевтически приемлемых производных, в котором Κι, Κ2, В, Ό, I, К, А, Υ, Ζ и η являются такими, как определено в п.1.
  10. 10. Способ по п.9, в котором в соединении со структурной формулой (I), по меньшей мере, один из В или Ό независимо представлен формулой -(СН2)Г-(Х)-(СН2)8-Лг, где г, 8 и X являются такими, как определено в п.2.
  11. 11. Способ по п.9, в котором указанное соединение имеет структурную формулу (II) или (III)
    Формула (II)
    Формула (III) где Κ1, Κ2, Υ и Аг являются такими, как определено в п.1, а \ν равно 1 или 2.
  12. 12. Способ по п.9, в котором указанное соединение имеет структурную формулу (IV) или (V)
    Формула (IV)
    Формула (V) где Κ1, Κ2, Υ и Аг являются такими, как определено в п.1, а ν равно 1 или 2 и I выбран из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6) алкила.
  13. 13. Способ по любому из пп.9-13, в котором Аг выбирают из фенила, 2-пиридила, 3пиридила, 4-пиридила, хинолинила, изохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила или 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, где Аг необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, которые независимо выбирают из водорода, гидроксильной группы, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного алкила (С1-С6), О-[линейного или разветвленного алкила (С1С6)], галогена, 8О3Н или ΝΚ3Κ4.
  14. 14. Способ по п.9, в котором указанное соединение выбирают из
    4-пиридин-3 -ил-1 -(3-пиридин-3-ил-пропил)бутилового эфира (8)-1-((3,4,5-триметоксифенил)метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    4-пиридин-3 -ил-1 -(3-пиридин-3-ил-пропил)бутилового эфира (8)-1-((3-трифторметилфенил)метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    4-пиридин-3 -ил-1 -(3-пиридин-3-ил-пропил)бутилового эфира (8)-1-((4-трет-бутилфенил)метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    4-пиридин-3 -ил-1 -(3-пиридин-3-ил-пропил)бутилового эфира (8)-1-((4-изопропилфенил)метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    4-пиридин-3 -ил-1 -(3-пиридин-3-ил-пропил)бутилового эфира (8)-1-(пиперидин-1карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    4-пиридин-1-ил-1-(3-пиридин-1-ил-пропил)бутилового эфира (8)-1-((3,4,5-триметоксифенил)метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    1-(3,4,5-триметоксифенил) эфир-2-(4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-ил-пропил)бутил) эфир (8)-пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
    1-(2-фенилэтил)-3-фенилпропилового эфира (8)-1-((3,4,5-триметоксифенил )метилкарбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    2-1-(2-фенилэтил)-3 -фенилпропилового эфира (8)-пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    4-(метил-(2-(1-фенетил-3-фенилпропоксикарбонил)пиперидин-1 -карбонил)амино) бензолсульфоновой кислоты;
    1- бензилоксиметил-2-бензилоксиэтилового эфира (8)-пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    2- бензилокси-1-(бензилоксиметил)этило- вого эфира (8)-1-(метил-(4-морфолин-1-илфенил)карбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)этилового эфира (8)-1-(метил-(4-пиперидин-1-илфенил)карбамоил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    2-(2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)этил) эфир-1-хинолин-5-илового эфира (8)-пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
    2- (2-бензилокси-1-(бензилоксиметил)этил) эфир-1-пиридин-3-илового эфира (8)-пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
    4-пиридин-3 -ил-1 -(3-пиридин-3-ил-пропил)бутилового эфира 2-(1,3-диметил-3-(3,4,5триметоксифенил)уреидо)-3-фенилпропановой кислоты;
    3- пиридин-3 -ил-1 -(2-пиридин-3-ил-этил) пропилового эфира 2-(1,3-диметил-3-(3,4,5триметоксифенил)уреидо)-3-(фенил)пропановой кислоты;
    1- (3,4,5-триметоксифенил)эфира Ν-метил2-фенилэтиламин-1,2-дикарбоновой кислоты;
    2- (4-пиридин-3 -ил-1-(3-пиридин-3-илпропил)бутил)эфира;
    1- (3,4,5-триметоксифенил)эфира Ν-метил2-фенилэтиламин-1,2-дикарбоновой кислоты или
    2- (3 -пиридин-3 -ил-1-(2-пиридин-3-илэтил) пропил)эфира и их фармацевтически приемлемых производных.
  15. 15. Способ по п.9, в котором указанный способ используют для лечения пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, АЬ8, рассеянным склерозом, инсультом и ишемией, связанной с инсультом, невральной паропатией, другими невральными дегенеративными заболеваниями, заболеваниями двигательных нейронов, раздавленным седалищным нервом, периферической нейропатией, диабетической нейропатией, повреждением спинного мозга или поражением лицевого нерва.
  16. 16. Способ по п.15, включающий дополнительную стадию введения указанному пациенту нейротрофического фактора как части комбинированной лекарственной формы с указанным соединением или в виде отдельной лекарственной формы.
  17. 17. Способ по п.16, в котором указанный нейротрофический фактор выбирают из фактора роста нервной ткани (ФРН), инсулинового фактора роста (ИФР) и их активных стволовых производных, кислотного фибробластного фактора роста (аФФР), основного фибробластного фактора роста (ЬФФР), факторов роста, полученных из тромбоцитов (ФРПТ), нейротрофического фактора, полученного из головного мозга (НФПГМ), цилиарных нейротропных факторов (ЦНТФ), нейротропного фактора, полученного из глиальных клеток (НФПГК), нейротрофина-3 (НТ-3) и нейротрофина 4/5 (НТ-4/5).
  18. 18. Способ по п.17, в котором указанный нейротрофический фактор представляет собой фактор роста нервной ткани (ФРН).
  19. 19. Способ по любому из пп.15-18, в котором указанный пациент страдает от диабета, связанного с периферической нейропатией.
  20. 20. Способ по п.9, в котором указанный способ используют для стимуляции регенерации нервов ех νίνο.
  21. 21. Способ по п.20, включающий дополнительную стадию контактирования указанных нервных клеток с нейротрофическим фактором.
  22. 22. Способ по п.21, в котором указанный нейротрофический фактор выбирают из фактора роста нервной ткани (ФРН), инсулинового фактора роста (ИФР) и их активных стволовых производных, кислотного фибробластного фактора роста (аФФР), основного фибробластного фактора роста (ЬФФР), факторов роста, полученных из тромбоцитов (ФРПТ), нейротрофического фактора, полученного из головного мозга (НФПГМ), цилиарных нейротропных факторов (ЦНТФ), нейротропного фактора, полученного из глиальных клеток (НФПГК), нейротрофина-3 (НТ-3) и нейротрофина 4/5 (НТ-4/5).
  23. 23. Способ по п.22, в котором указанный нейротрофический фактор представляет собой фактор роста нервной ткани (ФРН).
EA199900463A 1996-11-13 1997-11-13 Способы и композиции для стимуляции роста невритов, использующие соединения с афинностью к fkbp12 в комбинации с нейротрофическими факторами EA003530B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/749,114 US5780484A (en) 1996-11-13 1996-11-13 Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
PCT/US1997/020868 WO1998020893A1 (en) 1996-11-13 1997-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900463A1 EA199900463A1 (ru) 2000-02-28
EA003530B1 true EA003530B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=25012320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900463A EA003530B1 (ru) 1996-11-13 1997-11-13 Способы и композиции для стимуляции роста невритов, использующие соединения с афинностью к fkbp12 в комбинации с нейротрофическими факторами

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5780484A (ru)
EP (2) EP1666053A1 (ru)
JP (1) JP2001503778A (ru)
KR (1) KR100537866B1 (ru)
CN (1) CN1168443C (ru)
AR (1) AR015105A1 (ru)
AU (1) AU741186B2 (ru)
BR (1) BR9713037A (ru)
CA (1) CA2270985A1 (ru)
CO (1) CO5080733A1 (ru)
EA (1) EA003530B1 (ru)
IL (1) IL129557A0 (ru)
IN (1) IN183409B (ru)
NZ (1) NZ335396A (ru)
PL (1) PL191249B1 (ru)
TW (1) TW509572B (ru)
UA (1) UA61090C2 (ru)
WO (1) WO1998020893A1 (ru)
ZA (1) ZA9710248B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030036654A1 (en) * 1994-08-18 2003-02-20 Holt Dennis A. Synthetic multimerizing agents
US6133456A (en) * 1994-08-18 2000-10-17 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Synthetic multimerizing agents
US6150527A (en) * 1994-08-18 2000-11-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Synthetic multimerizing agents
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6242468B1 (en) * 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US6514686B2 (en) 1997-04-28 2003-02-04 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
CN1295561A (zh) 1998-06-03 2001-05-16 Gpinil控股公司 N－杂环羧酸或羧酸等排物的n－结合氨磺酰
EA200001246A1 (ru) * 1998-06-03 2001-08-27 Джи Пи Ай Нил Холдингс, Инк. Карбамиды и карбаматы n-гетероциклических карбоновых кислот и изостер карбоновых кислот
PT1098897E (pt) 1998-07-17 2004-10-29 Agouron Pharma Compostos composicoes e metodos para estimular o crescimento e a elongacao neuronal
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US7338976B1 (en) * 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
AU6073300A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
CA2379149A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, and related compositions and methods
AU7353300A (en) * 1999-09-08 2001-04-10 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
AR034103A1 (es) * 1999-11-12 2004-02-04 Alcon Inc Composicion farmaceutica que comprende ligandos de neurofilina para el tratamiento de condiciones oculares
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
AU1464101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
JP2004532187A (ja) 2001-01-25 2004-10-21 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 三置換カルボサイクリックサイクロフィリン結合化合物とその用途
EP1404325A2 (en) * 2001-05-29 2004-04-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
US20040147433A1 (en) * 2001-06-14 2004-07-29 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
WO2003062773A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Pei Electronics, Inc. Compact integrated infrared scene projector
MXPA05003471A (es) * 2002-10-03 2005-07-01 Vertex Pharma Derivados de piperazina y piperadina para el tratamiento de enfermedades neurologicas.
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
JP2008524232A (ja) 2004-12-20 2008-07-10 ワイス ラパマイシン誘導体及び神経障害の治療におけるその使用
MX2007007408A (es) * 2004-12-20 2007-07-12 Wyeth Corp Analogos de rapamicina y los usos de los mismos en el tratamiento de trastornos neurologicos, proliferativos e inflamatorios.
KR101063663B1 (ko) 2005-02-17 2011-09-07 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 피리딜 비방향족 질소 함유 헤테로환-1-카르복실산에스테르유도체
BRPI0707482A2 (pt) * 2006-02-02 2011-05-03 Rinat Neuroscience Corp métodos para tratar perda indesejada de peso ou distúbios de alimentação por administração de um agonista de trkb, bem como uso de nt-4/5 e de um agonista de trkb
WO2007088479A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
WO2014051091A1 (ja) * 2012-09-28 2014-04-03 Dic株式会社 α－アルミナ微粒子及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US5780484A (en) 1998-07-14
EP0941113A1 (en) 1999-09-15
KR100537866B1 (ko) 2005-12-21
AR015105A1 (es) 2001-04-18
UA61090C2 (ru) 2003-11-17
IL129557A0 (en) 2000-02-29
BR9713037A (pt) 2000-04-11
EP1666053A1 (en) 2006-06-07
IN183409B (ru) 1999-12-25
ZA9710248B (en) 1998-05-28
AU741186B2 (en) 2001-11-22
EA199900463A1 (ru) 2000-02-28
CO5080733A1 (es) 2001-09-25
CN1168443C (zh) 2004-09-29
PL191249B1 (pl) 2006-04-28
KR20000068964A (ko) 2000-11-25
NZ335396A (en) 2000-11-24
TW509572B (en) 2002-11-11
JP2001503778A (ja) 2001-03-21
WO1998020893A1 (en) 1998-05-22
CA2270985A1 (en) 1998-05-22
AU5439798A (en) 1998-06-03
CN1239434A (zh) 1999-12-22
PL333286A1 (en) 1999-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003530B1 (ru) Способы и композиции для стимуляции роста невритов, использующие соединения с афинностью к fkbp12 в комбинации с нейротрофическими факторами
US5840736A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth
US6716860B2 (en) Azo amino acids derivatives
EP1007521A1 (en) Compounds possessing neuronal activity
US6849630B2 (en) Cyclized amino acid derivatives
US20040029912A1 (en) Bicyclic derivatives
US7105546B2 (en) Acyclic and cyclic amine derivatives
US6552041B2 (en) Cyclized amide derivatives
US20020123493A1 (en) Cyclic amine derivatives
US6677359B2 (en) N-substituted glycine derivatives
US20020111347A1 (en) Amino-alkyl derivatives
US20020123492A1 (en) Beta-amino acid derivatives
MXPA99004421A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
US20050065339A1 (en) Amino-alkyl derivatives
MXPA00002100A (en) Compounds possessing neuronal activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU